JP2016501901A - 6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オンおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(I):6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン
(II):6−クロロ−1−インダノン
(III):3−ブロモ−6−クロロインデン−1−オン
(IV):6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン
(V):5−クロロ−1−インダノン
(VI):(±)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン−1−オール
(VIa) 6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン−1−オール
(VII):(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン−1−オール
(VIII):(±)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン
(VIIIa):6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン
(IX):(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン
(X):(±)−cis−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オール
(Xa):(1S,3S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オール
(Xb):6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オール
(XI):(±)−cis−3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダン
(XIa):(1S,3S)−3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダン
(XIb):3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダン
(XII):マレイン酸(±)−trans−1−(6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジン
(XIIa):マレイン酸1−((1R,3S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジン
(XIIb):1−(6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジンの薬学的に許容される塩
(XIII):コハク酸(±)−trans−4−(6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−1(d3),2,2−トリメチルピペラジン
(XIIIa):4−(6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−1(d3),2,2−トリメチルピペラジン
(XIV):L−(+)−酒石酸4−((1R,3S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−1(d3),2,2−トリメチルピペラジン
(XV):フマル酸4−((1R,3S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−1(d3),2,2−トリメチルピペラジン
(XVa)4−((1R,3S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−1(d3),2,2−トリメチルピペラジンの薬学的に許容される塩
(XVI):ビス−2,2,2−トリフルオロ酢酸1(d3),2,2−トリメチルピペラジン
(XVII):2,2−ジメチルピペラジン
(XVIII):3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸ヘミ−D,L−酒石酸tert−ブチル
(XIX):(E)−1−(6−クロロ−3−フェニル(d5)−1H−インデン−1−イリデンメチル)−N,N−ジメチルアミン
(1)還元後、転位を行って化合物(VIII)を得る(下記のスキーム1の経路BおよびD2)
(2)エナンチオ選択的還元の後、転位を行って化合物(IX)を得る(下記のスキーム1の経路CおよびE1)
(3)水素化して化合物(VIII)を得る(下記のスキーム1の経路D1)
(4)有機触媒不斉水素移動を行って化合物(IX)を得る(下記のスキーム1の経路E2)
(5)不斉水素化を行って化合物(IX)を得る(下記のスキーム1の経路E3)。
特記しない限り、下記の実施形態の化合物のいずれかについて言及する場合、それは鏡像異性的に純粋な化合物または任意の比での鏡像異性体の混合物を包含する。例えば、化合物(VIIIa)6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オンは、(VIIIa)のラセミ混合物、即ち、(±)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン、および任意の比での(VIIIa)の鏡像異性体を指す。
1.例えば、2,2’−アゾビスイソブチロニトリルおよびN−ブロモスクシンイミドを、6−クロロ−1−インダノン(II)を含む溶液に添加することにより化合物(II)を臭素化する工程と、
2.例えば、トリエチルアミンなどの塩基を工程1の溶液に添加することにより塩基誘導脱離を行い、3−ブロモ−6−クロロインデン−1−オン(III)を得る工程と、
3.工程2で得られた3−ブロモ−6−クロロインデン−1−オン(III)を任意選択により分離し、フェニル−d5ボロン酸またはそのエステル、例えば、4,4,5,5−テトラメチル−2−d5−フェニル−[1,3,2]ジオキサボロランと、適切な触媒および塩基の存在下で反応させて化合物(I)を得る工程と、
を含む。
1.有機金属種(一ハロゲン化ベンゼン−d5から得られる)と5−クロロ−1−インダノン(V)とを反応させた後、脱水を行うことにより6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン(IV)を合成する工程と、
2.6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン(IV)を反応させて化合物(XIX)を得、さらにそれを酸化開裂して化合物(I)を得る工程と、
を含む。
1.ブロモベンゼン−d5、マグネシウムおよび5−クロロ−1−インダノン(V)のグリニャール反応の後、脱水を行うことにより6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン(IV)を合成する工程と、
2.6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン(IV)を1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンと反応させた後、生成した化合物(XIX)を酸化開裂して化合物(I)を得る工程と、
を含む方法により化合物(I)を得る。
鏡像体過剰率は、各鏡像異性体のモル分率の絶対差として定義される。
((R−S)/(R+S))*100%
(式中、RおよびSは混合物中の鏡像異性体の各モル分率であり、R+S=1となっている)。
一般的実験
特記しない限り、反応は全て窒素下で行った。反応は薄層クロマトグラフィー(TLC)分析および/またはLC−MSで監視した。試薬は全て購入し、さらに精製することなく使用した。スポットは、紫外(UV)光(254nm)を照射することにより、またはホスホモリブデン酸(PMA)の5%w/wエタノール溶液または塩基性過マンガン酸カリウム(KMnO4)水溶液を付けた後、加熱することにより可視化した。Merck C60(40〜63μm、230〜240メッシュ)シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行った。250、500または600MHz(1H NMR)でNMRスペクトルを記録し、残留溶媒ピークに対して較正を行った。NMRデータに関して次の略称を使用する:s、一重項;d、二重項;t、三重項;m、多重項。結合定数は、最も近い0.5Hz単位の数に丸めてある。鏡像体過剰率はキラルHPLCにより求めた。
Acquity UPLC BEH C18 1.7μmカラム;2.1×50mm、水+0.1%ギ酸(A)とアセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸(B)とからなる2液グラジエントの流量1.2mL/分で60℃にて操作。254nmでUV検出。
Phenomenex Lux 5μ Cellulose−2カラム;250×4.6mm、n−ヘキサン:イソプロパノール:ジエチレンアミン、90:10:0.1の流量0.5mL/分または1.0mL/分で30℃にて操作。220nmでUV検出。
方法1:Chromolith Performance Rp−18e 2μカラム;100×4.6mm、H3PO4でpH3に調節した、水:トリエチルアミン:アセトニトリル、1000:5.5:1000の流量2.0mL/分で30℃にて操作。254nmでUV検出。
Rtx−5アミン、0.5μ;30m×0.25mm、ヘリウムの流量1mL/分。FID検出(250℃)。勾配:0分:50℃;9分:140℃;11分:140℃:240℃;23分 240℃;26分:300℃;28分:300℃。
A.6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)の合成
スキーム3:
3−ブロモ−6−クロロインデン−1−オン(III)の合成
6−クロロ−1−インダノン(II)(100.0g、600.2mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.00L)溶液に2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(9.86g、60.0mmol)、続いて、N−ブロモスクシンイミド(224.3g、1.26mol)を添加した。反応混合物を急速に加熱還流した。30分還流した後、さらに2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(9.86g、60.0mmol)を添加した。反応混合物を4.5時間還流し続けた。その後、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(126mL、904mmol)を滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温に加熱した。水(1.0L)を添加した。混合物を15分間激しく撹拌した。撹拌を停止し、吸引により水層を除去した。新しい水(1.0L)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、吸引により水層を分離した。有機相を飽和食塩水(500mL)と共に分液漏斗でさらに振盪した。
上記の粗3−ブロモ−6−クロロインデン−1−オン(III)に、酢酸パラジウム(5.78g、25.8mmol)、トリフェニルホスフィン(13.5g、51.5mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−d5−フェニル−[1,3,2]ジオキサボロラン(116g、566mmol)、続いてTHF(1.50L)を室温で添加した。水(750mL)およびリン酸カリウム(115g、541mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間激しく撹拌した。暗色のほぼ黒色の溶液が生成した。ヘプタン(0.70L)を添加した。次いで、有機相を水(1.0L)および飽和食塩水(0.5L)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。これにより、粗6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)を暗色の固体として得た。粗6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)をヘプタン−EtOAc(2:1)混合物に溶解し、溶液をシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣を、沸騰ヘプタンに溶解し、熱濾過し、室温に徐冷することによりヘプタンから再沈殿させて、6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)(75.8g、52%)を暗色の橙色固体として得、LC−MS分析による純度は95%であった。
1H NMR(600MHz,CDCl3) δH 6.04(s,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.37(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.49(dd,J=0.5,2.0Hz,1H);13C NMR(150MHz,CDCl3) δC 122.7,123.1,123.5,127.2(t,J=23.5Hz),128.7(t,J=23.5Hz),130.6(t,J=23.5Hz),132.2,132.6,134.2,134.4(t,J=23.5Hz),135.7,142.1,162.8;LC−MS(APPI):C15H5D5ClO[M+H]+のm/e計算値246.1、実測値246.1.
実施例1:
6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン(IV)の合成
マグネシウム(4.43g、182mmol)のTHF(15.0mL)懸濁液にRed−Al(0.50mL、1.67mmol、トルエン中65%w/w)を添加した。ブロモベンゼン−d5(29.3g、181mmol)のTHF(100mL)溶液を少量(約5ml)、室温で添加した。混合物を穏やかに加熱する(40〜50℃)ことにより、反応を開始させた。反応の開始は発熱により検出され、安定した還流を維持するように残りのブロモベンゼン−d5溶液を滴下したが、その終了には35分かかった。その後、混合物を1.5時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷却し、過剰のマグネシウムから(カニューレを使用して)溶液をデカントした。溶液に5−クロロ−1−インダノン(V)(20.0g、120.0mmol)のTHF(100mL)溶液を30分間かけて添加し、それにより温度を50℃未満に保った(外部加熱または冷却なし)。添加終了後、反応混合物を1時間撹拌した(外部加熱または冷却なし)。反応混合物の温度を50℃未満に維持しながら、濃硫酸(13.3mL、96%w/w)を非常にゆっくり慎重に添加した。添加が終了した後、水(125mL)を添加した。THFの大部分を減圧蒸発させることにより除去した。残りの水性混合物をヘプタンで2回(2×100mL)抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(2×100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄した。有機相をMgSO4および活性炭と共に20分間激しく撹拌し、セライト層で濾過した。濾液を蒸発乾固した。残渣をエタノールと共に減圧下で乾固するまで共蒸発(co−evaporated)させて、大部分のヘプタンを共沸留去した。これにより粗6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン(IV)(26.7g)を固体として得た。粗生成物を、最小量の沸騰エタノールに溶解し、撹拌しながら5℃に徐冷することによりエタノールから再沈殿させて、6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン(IV)(20.5g、74%)を、黄色味を帯びた固体として得、LC−MS分析による純度は99%であった。
1H NMR(600MHz,CDCl3) δH 3.49(d,J=2.0Hz,2H),6.57(t,J=2.0Hz,1H),7.29(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.50(m,1H);13C NMR(150MHz,CDCl3) δC 38.1,121.2,124.6,126.5,127.3(t,J=24.0Hz),127.4(t,J=24.0Hz),128.3(t,J=24.0Hz),131.1,131.2,135.6,142.6,144.7,146.6;LC−MS(APPI):C15H6D5Cl(M+)のm/e計算値231.1、実測値231.1.
6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン(3.00g、12.9mmol)のTHF(30.0mL)溶液に、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(4.30mL、32.4mmol)を室温で添加した。混合物を45℃で2.5時間加熱した。水(15.0mL)、続いてメタ過ヨウ素酸ナトリウム(8.31g、38.8mmol)を添加した。混合物を激しく撹拌しながら60℃で1.5時間さらに加熱した。混合物をセライト層で濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで十分に洗浄した。合わせた濾液を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をヘプタン−EtOAc(20:1)混合物でカラムクロマトグラフィー溶出することにより精製し、6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)(2.86g、90%)を黄橙色固体として得、LC−MS分析による純度は97%であった。
(E)−1−(6−クロロ−3−フェニル(d5)−1H−インデン−1−イリデンメチル)−N,N−ジメチルアミン(XIX)の合成
削り状マグネシウム(5.60g、230mol)を2−MeTHF(21.3L)に懸濁した。イソプロピルマグネシウムクロライドのTHF溶液(25mL、50.0mmol、2M)を削り状マグネシウムに添加し、削り状マグネシウム懸濁液を撹拌しながら加熱還流した。ブロモベンゼン−d5(34.23kg、211mol)の2−MeTHF(79.6L)溶液を削り状マグネシウムに1時間3分かけて添加した。2−MeTHF(10.5L)を添加し、反応を38分間還流した。次いで、反応を22℃に冷却した後、2−MeTHF(198L)に溶解した5−クロロ−1−インダノン(V)(32.5kg、195mol)溶液を42分かけて添加し、その最高温度は44℃であった。2−MeTHF(10.5L)を添加し、反応を終夜撹拌した。HCl水溶液(80L、15%w/w)を反応に添加し、反応を2時間46分間撹拌した。相を分離し、有機相をNaCl水溶液(40L、15%w/w)で洗浄した。相を分離し、有機相の体積を蒸留により170Lに減少させた。反応を30℃に冷却した後、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(31.0kg、260mol)を添加した。反応を終夜撹拌した後、6℃に冷却した。生じた沈殿物を濾別し、ヘプタンで2回(2×38L)洗浄した。得られた固体を50℃の真空乾燥機で2日間乾燥し、(E)−1−(6−クロロ−3−フェニル(d5)−1H−インデン−1−イリデン)−N,N−ジメチルメタンアミン(XIX)(48.0g、86%)を得、そのHPLC分析(方法1)による純度は>99%であった。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δH 3.26(s,6H),7.11(s,1H),7.12(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H).
(E)−1−(6−クロロ−3−フェニル−1H−インデン−1−イリデンメチル)−N,N−ジメチルアミン(XIX)(803g、2.80mol)と、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.80g、8,40mol)と、THF(3.9L)と水(3.9L)との混合物を30℃で撹拌した。48分後、反応の発熱により混合物は36℃に昇温し、反応中、最高温度に達した。反応を30℃で終夜撹拌した後、21℃に冷却した。トルエン(280mL)、メタンスルホン酸(546mL)およびヘプタン(4.2L)を添加し、反応を29℃に昇温させた。相を分離し、有機相を水(2×4L)で洗浄した。ヘプタン(4L)を有機相に添加し、有機相の体積を減圧蒸留(最大45℃)により3Lに減少させた。THF(280mL)およびヘプタン(4L)を添加し、反応を終夜撹拌した。反応を5℃に2時間冷却した後、生じた沈殿物を濾別し、ヘプタン(2.5L)で洗浄した。固体を40℃の真空乾燥機で終夜乾燥し、6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)(508g、74%)を得、そのHPLC分析(方法1)による純度は>99%であった。
スキーム4:
1H NMR(600MHz,CDCl3) δH 5.18(dd,J=2.0,7.0Hz,1H),5.76(d,J=7.0Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),7.36(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.53(m,1H);13C NMR(150MHz,CDCl3) δC 74.8,121.7,124.3,127.0(t,J=24.0Hz),127.8,128.1(t,J=24.0Hz),128.6(t,J=24.0Hz),131.1,134.1,136.5,140.2,142.4,150.5;LC−MS(APPI):C15H7D5ClO[M+H]+のm/e計算値248.1、実測値248.2.
スキーム5:
D1.水素化による合成:
スキーム6:
6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)(200mg、0.814mmol)とトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライド(7.5mg、8.1μmol)との固体混合物に、溶媒(3.0mL、詳細については表1を参照)を添加した。得られた溶液を4barの水素ガスで、室温で22時間水素化した。反応混合物を蒸発させてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムにロードし、ヘプタン−EtOAc(20:1)で溶出することにより(±)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(VIII)を得た。得られた化合物(VIII)をLC−MSで分析したが、詳細については表1を参照されたい。
6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)(200mg、0.814mmol)とトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライド(7.5mg、8.1μmol)との固体混合物にEtOAc(3.0mL)を添加した。得られた溶液を4barの水素ガスで、室温で22時間水素化した。反応混合物を蒸発させてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムにロードし、ヘプタン−EtOAc(20:1)で溶出することにより(±)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(VIII)(164mg、81%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δH 2.72(dd,1H,J=4.0,19.5Hz),3.27(dd,1H,J=8.0,19.5Hz),4.55(dd,1H,J=4.0,8.0Hz),7.21(d,1H;J=8.0Hz),7.52(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),7.77(d,1H,J=2.0Hz);13C NMR(125MHz,CDCl3) δC 44.0,47.2,123.2,126.8(t,J=24.0Hz),127.3(t,J=24.0Hz),128.7(t,J=24.0Hz),134.4,135.1,138.2,142.9,156.0,206.4;LC−MS(APPI):C15H7D5ClO[M+H]+のm/e計算値248.1、実測値247.6.
スキーム7:
E1.転位による合成:
スキーム8:
スキーム9:
6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)(300mg)を溶媒に溶解した溶液に、触媒および還元剤を室温または60℃で添加した(詳細については表2を参照)。反応混合物を10〜24時間撹拌した。反応混合物を蒸発させてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムにロードし、ヘプタン−EtOAc(20:1)で溶出することにより(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(IX)を得た。
触媒4は、等モル量の(R)−TRIPとL−バニリンtert−ブチルエステルとをEt2O中で混合することにより製造した。生じた沈殿物を濾別し、減圧乾燥させて、触媒4を得た。
一般的方法:
金属前駆体と配位子との固体混合物、または触媒に、溶媒を添加した。混合物を室温で30分間激しく撹拌した後、6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)を溶媒に溶解した溶液を添加した(詳細については表3〜6を参照)。得られた混合物を撹拌しながら4barの水素ガスで、室温で18〜70時間水素化した。反応混合物をLC−MSおよびキラルHPLCで直接分析した。生成物(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(IX)の単離は、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ヘプタン−EtOAc(20:1)を用いてカラムクロマトグラフィー溶出することにより精製する、またはエタノールから再沈殿することにより行うことができた。
(NBD)2RhBF4(0.8mg、2μmol)と(S)−Phanephos(3.5mg、6.1μmol)との固体混合物に、EtOAc(酸素非含有、4.0mL)を添加した。混合物を30分間激しく撹拌した後、6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)(1.00g、4.07mmol)のEtOAc(酸素非含有、3.0mL)溶液を曇った溶液に添加した。得られた混合物を撹拌しながら4barの水素ガスで18時間水素化した。反応混合物のキラルHPLCにより分析すると、(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(IX)が生成し、それは86%eeであることが分かった。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣を最小量の沸騰エタノールに再溶解し、溶液を室温に徐冷した。生じた沈殿物を溶液から濾別し、減圧乾燥させて(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(IX)(712mg、71%)をオフホワイトの粉末として得、それはキラルHPLC分析により98%eeであった。濾液を冷凍室(−5℃)で冷却し、(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(IX)(64mg、6%)得ることにより2回目の収量を得ることができ、それはキラルHPLC分析により93%eeであった。
[(S)−Phanephos][NBD]RhBF4錯体(17mg、20μmol)と6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)(10.0g、40.7mmol)との固体混合物に、EtOAc(酸素非含有、100mL)を添加した。混合物を撹拌しながら4barの水素ガスで2時間水素化した。キラルHPLCによる反応混合物の分析から、(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(IX)が生成し、それは89%eeであることが分かった。反応混合物を活性炭(1g)と共に1時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、残渣を最小量の沸騰エタノールに再溶解し、溶液を室温に徐冷した。生じた沈殿物を溶液から濾別し、減圧乾燥させ、(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(IX)(7.1g、70%)を得、それはキラルHPLC分析により99%eeであった。
(NBD)2RhBF4(435mg、1.16mmol)と(S)−Phanephos(1.31g、2.27mmol)との固体混合物に、EtOAc(酸素非含有、300mL)を添加した。混合物を30分間激しく撹拌し、6−クロロ−3−(フェニル−d5)インデン−1−オン(I)(400g、1.63mol)のEtOAc(酸素非含有、2.7L)懸濁液に添加した。混合物を25Lオートクレーブに移し、4barの水素ガスで、室温で22時間水素化した。次いで、反応混合物を活性炭(56g)と混合し、1時間撹拌し、追加のEtOAc(200mL)を用いてArbocel BC 200(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、エタノール(1.2L)を添加した。混合物を80℃に加熱して、均質な溶液を形成し、その後、これを撹拌しながら室温に徐冷し、得られた懸濁液を氷水浴でさらに冷却し、濾過した。沈殿物を、氷冷したエタノール(200mL)で洗浄し、50℃で1日間減圧乾燥させて(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(IX)(339g、84%)を固体として得、これはキラルHPLC分析により99%ee、LC−MS分析による純度が>99%であった。
スキーム10:
1H NMR(600MHz,CDCl3) δH 1.96(ddd,J=8.0,13.0Hz,1H),2.06(d,J=8.0Hz,1H),3.03(dt,J=8.0,13.0Hz,1H),4.14(t,J=8.0Hz,1H),5.25(q,J=8.0Hz,1H),6.86(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.20(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H);13C NMR(150MHz,CDCl3) δC 47.3,47.8,74.7,124.1,126.3,126.4,128.0,128.5,129.3,133.2,143.6,144.1,147.2;LC−MS(APPI):C15H9D5ClO[M+H]+のm/e計算値250.1、実測値250.0.
スキーム11:
1H NMR(250MHz,DMSO−d6) δH 1.31(s,3H),1.33(s,3H),2.12(ddd,J=6.0,8.0,14.0Hz,1H),2.31(d,J=12.0Hz,1H),2.58−2.50(m,3H),2.77(bs,1H),3.16(bs,2H),3.37(bs,1H),4.48(dd,J=6.0,8.5Hz,1H),4.56(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),6.04(s,2H,マレイン酸),6.98(d,J=8.0Hz,1H),7.29(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.39(d,J=1.5Hz,1H),8.60(bs,2H).
スキーム12:
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δH 1.02(s,3H),1.04(s,3H),2.02(ddd,J=6.0,8.0,14.0Hz,1H),2.13(d,J=11.0Hz,1H),2.31(bs,1H),2.37(s,4H,コハク酸),2.46−2.41(m,1H),2.65−2.56(m,4H),4.46(dd,J=6.0,9.0Hz,1H),4.46(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),7.26(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H).
スキーム13:
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δH 1.18(s,3H),1.21(s,3H),2.04(ddd,J=6.0,8.0,14.0Hz,1H),2.31(d,J=12.0Hz,1H),2.61−2.50(m,3H),2.77(bs,1H),2.95(bs,1H),4.07(s,2H,酒石酸基),4.45(dd,J=6.0,8.5Hz,1H),4.50(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H).
スキーム14:
スキーム15:
スキーム16:
1H NMR(250MHz,CDCl3) δH 1.14(s,3H),1.16(s,3H),2.04(ddd,J=6.0,8.0,13.5Hz,1H),2.26(d,J=12.0Hz,1H),2.73−2.40(m,3H),2.86−2.75(m,1H),2.92−2.86(m,2H),4.52−4.41(m,2H),6.53(s,2H,フマル酸基),6.95(d,J=8.0Hz,1H),7.26(dd,J=2.5,8.0Hz,1H),7.34(d,J=2.5Hz,1H).
スキーム17:
1H NMR(250MHz,CDCl3) δH 1.35(s,6H),1.46(s,9H),3.10(bs,2H),3.42(bs,2H),3.63(bs,2H),4.29(s,1H,酒石酸基),7.60ppm(bs,3H);13C NMR(62.5MHz,CDCl3) δC 22.3,28.3,39.0,40.8,50.2,51.8,53.6,73.6(酒石酸基),80.6,154.2,178.3(酒石酸基).
スキーム18:
1H NMR(250MHz,D2O) δH 1.35(s,6H),3.16(d,J=14.5Hz,1H),3.31−3.21(m,1H),3.58−3.35ppm(m,4H);13C NMR(62.5MHz,D2O) δC 17.0,23.8,37.0,41.9,47.3,51.7,60.8,117.6(q,J=36Hz,TFA),164.0(q,J=291Hz,TFA).
Claims (17)
- 化合物(I)が3−ブロモ−6−クロロインデン−1−オンとアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルとの反応により得られる、化合物(I)の製造方法。
- 前記アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルが、4,4,5,5−テトラメチル−2−d5−フェニル−[1,3,2]ジオキサボロランである、請求項2に記載の方法。
- 次の工程、
a)2,2’−アゾビスイソブチロニトリルおよびN−ブロモスクシンイミドを、6−クロロ−1−インダノンを含む溶液に添加する工程と、
b)トリエチルアミンを前記工程a)の溶液に添加して、3−ブロモ−6−クロロインデン−1−オンを得る工程と、
c)3−ブロモ−6−クロロインデン−1−オンを分離し、4,4,5,5−テトラメチル−2−d5−フェニル−[1,3,2]ジオキサボロランと適切な触媒および塩基の存在下で反応させて化合物(I)を得る工程と、
を含む、請求項1または2に記載の方法。 - 酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンの存在下で工程c)を行う、請求項4に記載の方法。
- 3. 一ハロゲン化ベンゼン−d5から得られる有機金属種と5−クロロ−1−インダノン(V)とを反応させた後、脱水することにより6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン(IV)を合成する工程と、
4. 6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン(IV)を化合物(XIX)に反応させ、それをさらに酸化開裂して化合物(I)を得る工程と、
を含む、請求項1に記載の方法。 - a)ブロモベンゼン−d5と、マグネシウムと、5−クロロ−1−インダノンとのグリニャール反応を行った後、脱水することにより6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン(IV)を合成する工程と、
b)工程a)の6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデンを、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンと反応させた後、生成したエナミン中間体(XIX)を酸化開裂して化合物(I)を得る工程と、
を含む、請求項6に記載の方法。 - メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム、オゾン、二クロム酸カリウム、二クロム酸ナトリウム、一重項酸素およびm−クロロ過安息香酸からなる群から選択される酸化剤の使用により、前記工程b)の酸化開裂を行う、請求項6または7に記載の方法。
- a)請求項1に記載の化合物(I)を還元して、6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン−1−オール(VIa)を得る工程と、
b)化合物(VIa)を、塩基誘導転位により6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(VIIIa)に変換する工程と、
を含む方法。 - a)請求項1に記載の化合物(I)を、エナンチオ選択的触媒および還元剤の存在下でエナンチオ選択的還元することにより(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)−1H−インデン−1−オール(VII)に変換する工程と、
b)化合物(VII)を、塩基誘導転位により(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(IX)に変換する工程と、
を含む方法。 - 請求項1に記載の化合物(I)を、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライドなどの好適な触媒の存在下、酢酸エチルなどの好適な溶媒中で水素化することにより変換して6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(VIIIa)を得る工程を含む方法。
- 請求項1に記載の化合物(I)を、ロジウム塩およびキラルホスフィン配位子などの好適な触媒、および酢酸エチルなどの好適な溶媒の存在下、不斉水素化を行うことにより変換して(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(IX)を得る工程を含む方法。
- 請求項9〜12のいずれか一項で得られる化合物を、3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダン、特に(±)−cis−3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダンまたは(1S,3S)−3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダンに変換する方法であって、次の工程、
a)(±)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(VIII)、6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(VIIIa)、または(S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オン(IX)を、NaBH4などの好適な還元剤の存在下で還元して対応するインダノール、即ち、(±)−cis−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オール(X)、6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オール(Xb)または(1S,3S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−オール(Xa)を得る工程と;
b)例えば、塩化チオニルの存在下、工程a)で得られた前記化合物のいずれかを塩素化して、前記対応する塩素化インダン化合物(±)−cis−3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダン(XI)、3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダン(XIb)、または(1S,3S)−3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダン(XIa)を得る工程と、
を含む方法。 - 請求項13で得られた(±)−cis−3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダン(XI)、3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダン(XIb)、または(1S,3S)−3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダン(XIa)を、(±)−trans−1−(6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジン、1−(6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジンまたは1−((1R,3S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジンの薬学的に許容される塩に変換する方法であって、次の工程、
a)2,2−ジメチルピペラジン、または後で(±)−trans−1−(6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジン、1−(6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジン、もしくは1−((1R,3S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジンの3,3−ジメチルピペラジン部分に変化し得る化合物と反応させる工程と;
b)対応する酸を添加することにより、前記薬学的に許容される塩を生成し、任意選択により沈殿させる工程と;
を含む方法。 - 請求項14で得られる(±)−trans−1−(6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジン、1−(6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジンまたは1−((1R,3S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジンの薬学的に許容される塩を、4−((1R,3S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−1(d3),2,2−トリメチルピペラジンの薬学的に許容される塩に変換する方法であって、次の工程
a)ヨウ化メチル−d3などの活性メチル−d3供与体および水酸化カリウムなどの塩基の存在下でアルキル化する工程と、
b)沈殿させ、および、対応する酸を添加することによる、任意選択の前記薬学的に許容される塩の工程と;
を含む方法。 - 請求項13で得られた、前記3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダン、特に(±)−cis−3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダンまたは(1S,3S)−3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダンを、4−((1R,3S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−1(d3),2,2−トリメチルピペラジンの薬学的に許容される塩に変換する方法であって、
a)3,5−ジクロロ−1−(フェニル−d5)インダンをビス−2,2,2−トリフルオロ酢酸1(d3),2,2−トリメチルピペラジン、または後で4−((1R,3S)−6−クロロ−3−(フェニル−d5)インダン−1−イル)−1(d3),2,2−トリメチルピペラジンの1(d3),2,2−トリメチルピペラジン部分に変化し得る化合物と求核置換反応させる工程と;
b)沈殿させ、および、対応する酸を添加することによる、任意選択の前記薬学的に許容される塩の工程と;
を含む方法。 - 重水素(D)の代わりに水素(H)を含む前記化合物と前記反応を行い、このようにして対応する非重水素化化合物を得る、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
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