KR102212096B1 - 6-클로로-3-(페닐-ｄ5)-인덴-1-온 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)과, 이 화합물(I)을 얻기 위한 합성 경로들을 개시한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온을 합성하기 위한 화합물(I)의 용도를 개시한다.

Description

6-클로로-3-(페닐-ｄ5)-인덴-1-온 및 이의 용도{6-CHLORO-3-(PHENYL-D5)-INDEN-1-ONE AND USE THEREOF}
본 발명은 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온, 이 화합물의 용도, 그리고 이 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
조현병의 치료를 위한 중수소화 1-피페라지노-3-페닐-인단은 미국 출원 제13/527,364호에 개시되어 있다. 미국 출원 제13/527,364호는 또한 특이적 중수소화 1-피페라지노-3-페닐-인단이 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온을 거쳐 어떻게 얻어질 수 있는지에 대해서도 개시한다. 그러나 라세미체상 순수한 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온과 거울상 이성체상 순수한 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온 둘 다의 개시된 합성 경로들은 키랄 로듐 촉매 또는 키랄 팔라듐 촉매 중 어느 하나를 다량으로 로딩하는 비경제적인 사용을 필요로 한다. 따라서 라세미체상과 거울상 이성체상 순수한 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온의 새로운 합성 방법들이 바람직하며, 본원에는 화합물 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(I)을 거친 처리가 기술되어 있다.
문헌[Clark, W. M. et al in Organic Letter , 1999, Vol. 1, No. 11, pp. 1839-1842]은 스즈키(Suzuki) 방법을 사용하여 인데논 고리의 C(5) 또는 C(6) 위치에 전자 끄는 기(Cl, Br, NO2)를 포함하는 3-아릴인데논, 예를 들어 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(I)의 제조를 시도하였으나, 상당한 양의 원하는 생성물을 얻는 데 실패하였다. 이와는 대조적으로, 본 발명은 스즈키 방법을 통한 이와 같은 3-아릴인데논, 예를 들어 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(I)의 성공적 제조를 기술한다.
본 발명은 화합물 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)과,
[화학식 I]
Figure 112015057882516-pct00001
화합물(I)을 얻기 위한 합성 경로들을 개시한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 라세미체 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(VIII) 또는 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)을 얻기 위한, 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)의 용도를 개시한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 4-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸-피페라진 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염들을 얻기 위한, 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)의 용도를 개시한다.
화합물 목록
(I): 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온
(II): 6-클로로-1-인다논
(III): 3-브로모-6-클로로-인덴-1-온
(IV): 6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴
(V): 5-클로로-1-인다논
(VI): (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴-1-올
(VIa): 6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴-1-올
(VII): (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴-1-올
(VIII): (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온
(VIIIa): 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온
(IX): (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온
(X): (±)-시스 -6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올
(Xa): (1S,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올
(Xb): 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올
(XI): (±)-시스 -3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단
(XIa): (1S,3S)-3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단
(XIb): 3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단
(XII) (±)-트랜스-1-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 말레산염
(XIIa): 1-((1R, 3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 말레산염
(XIIb): 1-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진의 약학적으로 허용 가능한 염
(XIII): (±)-트랜스-4-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸-피페라진 숙신산염
(XIIIa): 4-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸-피페라진
(XIV): 4-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸-피페라진 L-(+)-타르타르산염
(XV): 4-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸-피페라진 푸마르산염
(XVa): 4-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸-피페라진의 약학적으로 허용 가능한 염
(XVI): 1(d3),2,2-트리메틸피페라진 비스-2,2,2-트리플루오로아세트산염
(XVII): 2,2-디메틸피페라진
(XVIII): tert-부틸 3,3-디메틸피페라진-1-카르복실산염 헤미-D,L-타르타르산염
(XIX): (E)-1-(6-클로로-3-페닐(d5)-1H-인덴-1-일리덴메틸)-N,N-디메틸아민
본 발명은 화합물(I)과,
[화학식 I]
Figure 112015057882516-pct00002
이 화합물의 제조를 위한 합성 경로들, 그리고 4-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸-피페라진 및 4-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸-피페라진의 약학적으로 허용 가능한 염들을 제조하기 위한, 화합물(I)의 용도를 제공한다.
본 발명은, 화합물(I)의 합성이, 화합물(III)의 합성을 포함하는 제1 단계 이후, 적절한 촉매, 예를 들어 팔라듐(II) 아세트산염과, 염기, 예를 들어 인산칼륨의 존재 하에서, 화합물(III)이 아릴보론산 또는 에스테르, 예를 들어 4,4,5,5-테트라메틸-2-d5-페닐-[1,3,2]디옥사보롤란과 반응하는 제2 단계에 의해 어떻게 달성될 수 있는지를 개시한다.
본 발명은 또한, 화합물(I)의 합성이, 예를 들어 과요오드산염의 존재 하에서 에나민(XIX)의 산화를 통해 화합물(IV)로부터 어떻게 달성될 수 있는지도 개시한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음과 같은 경로들 중 어느 하나에 의해 화합물(VIII) 또는 화합물(IX)을 제조하기 위한, 화합물(I)의 용도를 개시한다.
(1) 환원 후 자리 옮김되어 화합물(VIII)을 얻는 경로(이하 반응식 1의 경로 B 및 D2)
(2) 거울상 이성체 선택성 환원 후 자리 옮김되어 화합물(IX)을 얻는 경로(이하 반응식 1의 경로 C 및 E1)
(3) 수소화되어 화합물(VIII)을 얻는 경로(이하 반응식 1의 경로 D1)
(4) 유기 촉매 비대칭 이동 수소화되어 화합물(IX)을 얻는 경로(이하 반응식 1의 경로 E2)
(5) 비대칭 수소화되어 화합물(IX)을 얻는 경로(이하 반응식 1의 경로 E3).
이러한 본 발명의 합성 경로들은 다음과 같이 요약될 수 있다:
[반응식 1]
화합물(I), 화합물(VI)/화합물(VIa), 화합물(VII), 화합물(VIII)/화합물(VIIIa) 및 화합물(IX)의 제조
Figure 112015057882516-pct00003
추가의 양태에서, 본 발명은, 화합물(X), 화합물(XI), 화합물(XII) 및 화합물(XIII)을 거친 화합물(XIV)의 제조에 있어서 상기 개시된 바와 같이 얻은 화합물(VIII)의 용도를 개시한다(반응식 2의 경로 A 및 B).
추가의 양태에서, 본 발명은, 화합물(Xa) 및 화합물(XIa)을 거친 화합물(XV) 또는 화합물(XIV)의 제조에 있어서 상기 개시된 바와 같이 얻은 화합물(IX)의 용도를 개시한다(반응식 2의 경로 C).
추가의 양태에서, 본 발명은, 화합물(Xa), 화합물(XIa) 및 화합물(XIIa)을 거친 화합물(XV) 또는 화합물(XIV)의 제조에 있어서 상기 개시된 바와 같이 얻은 화합물(IX)의 용도를 개시한다(반응식 2의 경로 A 및 B).
다른 양태에서, 본 발명은 화합물(XVIII)을 거친, 화합물(XVII)로부터 화합물(XVI)의 제조를 개시한다(반응식 2).
본 발명의 합성 경로들은 다음과 같이 요약될 수 있다:
[반응식 2]
화합물(XIII), 화합물(XIV), 화합물(XV) 및 화합물(XVI)의 제조
Figure 112015057882516-pct00004
본 발명은 이하 비제한적 실시예들에서 예시될 것이다.
본 발명에 따른 구현예들
달리 지정되지 않는 한, 이하 구현예들의 화합물들 중 임의의 화합물에 대한 언급은 거울상 이성체상 순수한 화합물, 또는 거울상 이성체들의 임의의 비율의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 화합물(VIIIa)인 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온이란, 화합물(VIIIa), 즉 (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온과, 화합물(VIIIa)의 거울상 이성체들의 임의의 비율의 라세미 혼합물을 말한다.
제1 구현예(E1)에서, 본 발명은 화학식 I의 구조를 가지는 화합물(화학식 I의 화합물 또는 화합물(I)이라고도 칭하여짐)에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112015057882516-pct00005
E2에서, E1의 화합물(I)은 3-브로모-6-클로로-인덴-1-온(III)과 보론산 또는 페닐-d5의 에스테르의 반응으로부터 얻어진다.
E2의 추가 구현예(E3)에서, 화합물(III)은 출발 물질인 화합물(II)로부터 얻어진다.
E3의 추가 구현예(E4)에서, 화합물(I)의 합성은 다음과 같은 단계들을 포함한다:
1. 예를 들어, 6-클로로-1-인다논(II)을 포함하는 용액에 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴 및 N-브로모숙신이미드의 첨가에 의한, 화합물(II)의 브롬화 단계.
2. 단계 1의 용액에 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 첨가에 의한 염기 유도성 제거로, 3-브로모-6-클로로-인덴-1-온(III)을 얻는 단계.
3. 적절한 촉매 및 염기의 존재 하에서, 단계 2에서 얻은 3-브로모-6-클로로-인덴-1-온(III)이 선택적으로 분리되어, 페닐-d5 보론산 또는 에스테르, 예를 들어 4,4,5,5-테트라메틸-2-d 5-페닐-[1,3,2]디옥사보롤란과 반응함으로써, 화합물(I)을 얻는 단계.
E1의 하나의 구현예(E5)에서, 화합물(I)의 합성은 다음과 같은 단계들을 포함한다:
1. 유기 금속 종(모노할로겐화된 벤젠-d5로부터 얻음)과 5-클로로-1-인다논(V) 간 반응 후 탈수에 의한 6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴(IV)의 합성 단계.
2. 6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴(IV)과 화합물(XIX)의 반응 및 이것들의 추가 산화 절단으로 화합물(I)을 얻는 단계.
E5의 하나의 구현예(E6)에서, 화합물(I)은 다음과 같은 단계들을 포함하는 방법에 의해 얻어진다:
1. 브로모벤젠-d5, 마그네슘 및 5-클로로-1-인다논(V) 간 그리냐르 반응(Grignard reaction) 후 탈수에 의한 6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴(IV)의 합성 단계.
2. 6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴(IV)과 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민의 반응 후, 형성된 화합물(XIX)의 산화 절단으로 화합물(I)을 얻는 단계.
E5 및 E6의 추가 구현예(E7)에서, 화합물(I)의 합성시 산화 절단은, 메타과요오드산나트륨, 메타과요오드산칼륨, 오존, 중크롬산칼륨, 중크롬산나트륨, 일중항 산소 및 m-클로로과산화벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화제의 사용에 의해 수행된다.
E7의 특정 구현예(E8)에서, 산화 절단은 메타과요오드산나트륨의 사용에 의해 수행된다.
하나의 구현예(E9)에서, E1의 화합물(I)은 환원되어 화합물(VIa), 특히 (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴-1-올(VI)을 얻는다.
E9의 추가 구현예(E10)에서, 환원은 수소화붕소나트륨, 수소화붕소마그네슘, 수소화붕소칼슘, 수소화붕소리튬, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬, 중수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄 및 트리에틸수소화붕소리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 환원제의 존재 하에서 일어난다.
E10의 특정 구현예(E11)에서, 환원은 수소화디이소부틸알루미늄의 존재 하에서 일어난다.
하나의 구현예(E12)에서, E9의 화합물(VIa)은 염기 유도성 자리 옮김을 통하여 화합물(VIIIa), 특히 (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(VIII)으로 전환된다.
하나의 구현예(E13)에서, E1의 화합물(I)은 거울상 이성체 선택성 환원을 통하여 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴-1-올(VII)로 전환된다.
E13의 특정 구현예(E14)에서, 거울상 이성체 선택성 환원은, 거울상 이성체상 순수한 2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘, o-톨릴-CBS-옥사자보롤리딘, 2-부틸-CBS-옥사자보롤리딘, 알핀-보란(Alpine-Borane)® 및 B-클로로디이소피노캄페일보란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 거울상 이성체 선택성 촉매 및 환원제의 존재 하에서 일어난다.
E14의 특정 구현예(E15)에 있어서, 거울상 이성체 선택성 환원은 거울상 이성체상 순수한 2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘의 존재 하에 일어난다.
E13 내지 E15의 하나의 구현예(E16)에서, 화합물(VII)은 염기 유도성 자리 옮김을 통하여 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)으로 전환된다.
E12 및 E16 중 임의의 것의 추가 구현예(E17)에서, 염기 유도성 자리 옮김은, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적당한 염기의 존재 하에서 일어난다.
E17의 특정 구현예(E18)에서, 염기 유도성 자리 옮김은 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄의 존재 하에서 일어난다.
하나의 구현예(E19)에서, E1의 화합물(I)은 적당한 용매 중 적당한 촉매의 존재 하에서 수소화를 통해 전환되어 화합물(VIIIa), 특히 (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(VIII)을 얻는다.
E19의 특정 구현예(E20)에서, 화합물(I)은 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)의 존재 하에서 화합물(VIII)로 전환된다.
E19의 특정 구현예(E21)에서, 용매는 아세트산에틸이다.
하나의 구현예(E22)에서, E1의 화합물(I)은 적당한 용매 중 적당한 촉매의 존재 하에서 비대칭 수소화를 통해 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)으로 전환된다.
E22의 추가 구현예(E23)에서, 화합물(I)의 비대칭 수소화는 로듐 염의 존재 하에서 수행된다.
E22 및 E23 중 임의의 것의 추가 구현예(E24)에서, 화합물(I)의 비대칭 수소화는 키랄 포스핀 리간드의 존재 하에서 수행된다.
E23의 특정 구현예(E25)에서, 로듐 염은 트리플루오로메탄설폰산 비스(노르보르나디엔)로듐(I), 테트라플루오로보론산 비스(노르보르나디엔)로듐(I), 트리플루오로메탄설폰산 비스(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I), 테트라플루오로보론산 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 및 보론산 비스(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 테트라키스[(비스(3,5-트리플루오로메틸)페닐]로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E24의 특정 구현예(E26)에서, 키랄 포스핀 리간드는 (R)-(-)-5,5′-비스[디(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4′-비-1,3-벤조디옥솔((R)-DTBM-세그포스), (S)-(+)-4,12-비스(디페닐포스피노)-[2.2]-파라사이클로판((S)-파네포스) 및 (S)-(+)-4,12-비스[디(3,5-자일릴)포스피노]-[2.2]-파라사이클로판((S)-DM-파네포스)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E22의 특정 구현예(E27)에서, 용매는 아세트산에틸이다.
하나의 구현예(E28)에서, 구현예 E12 및 E19 중 임의의 것의 화합물(VIII)은 화합물(Xb), 특히 (±)-시스-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올(X)로 전환된다.
구현예들 E16 내지 E18 및 E22 내지 E27 중 임의의 것의 하나의 구현예(E29)에서, (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)은 (1S,3S)-시스-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올(Xa)로 전환된다.
E28의 하나의 구현예(E30)에서, 화합물(Xb)은 염소화에 의해 화합물(XIb)로 전환되고, 특히 (±)-시스-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올(X)은 염소화에 의해 (±)-시스-3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단(XI)으로 전환된다.
E29의 하나의 구현예(E31)에서, (1S,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올(Xa)은 염소화에 의해 (1S,3S)-3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단(XIa)으로 전환된다.
E30 및 E31 중 임의의 것의 추가 구현예(E32)에서, 염소화는 염화티오닐, 산염화인 및 5염화인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시약의 존재 하에서 일어난다.
E32의 특정 구현예(E33)에서, 염소화는 염화티오닐의 존재 하에서 일어난다.
E30의 하나의 구현예(E34)에서, 3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단(XIb)은 2,2-디메틸피페라진, 또는 추후 화합물(XIIb)의 3,3-디메틸피페라진부로 변형될 수 있는 화합물과의 친핵성 치환에 의해 화합물(XIIb)로 전환되는데; 특히 화합물(XI)은 2,2-디메틸피페라진, 또는 추후 화합물(XII)의 3,3-디메틸피페라진부로 변형될 수 있는 화합물과의 친핵성 치환에 의해 화합물(XII)로 전환된다. E31의 하나의 구현예(E35)에서, (1S,3S)-3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단(XIa)은 2,2-디메틸피페라진, 또는 추후 화합물(XIIa)의 3,3-디메틸피페라진부로 변형될 수 있는 화합물과의 친핵성 치환에 의해 화합물(XIIa)로 전환된다. E34 및 E35 중 임의의 것의 추가 구현예(E36)에서, 친핵성 치환은 염기의 존재 하에서 2,2-디메틸피페라진과 함께 수행된다.
E36의 특정 구현예(E37)에서, 염기는 탄산염, 예를 들어 탄산칼륨이다.
하나의 구현예(E38)에서, 화합물(XII)은 알킬화에 의해 화합물(XIII)로 전환된다.
하나의 구현예(E39)에서, 화합물(XIIa)은 알킬화에 의해 화합물(XVa), 예를 들어 화합물(XIV) 또는 화합물(XV)로 전환된다.
E38 및 E39 중 임의의 것의 추가 구현예(E40)에서, 알킬화는 활성 메틸-d3 공여체 및 염기의 존재 하에서 수행된다.
E40의 특정 구현예(E41)에서, 활성 메틸 공여체는 요오드화메틸-d3, 브롬화메틸-d3 및 황산디메틸-d6로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E40 및 E41 중 임의의 것의 특정 구현예(E42)에서, 활성 메틸 공여체는 요오드화메틸-d3이다.
E40의 특정 구현예(E43)에서, 염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 그리고 tert-부톡시화나트륨 및 tert-부톡시화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E40 및 E43 중 임의의 것의 특정 구현예(E44)에서, 염기는 수산화칼륨이다. 하나의 구현예(E45)에서, E31의 (1S,3S)-3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단(XIa)은 화합물(XVI) 또는, 추후 화합물(XIV) 또는 화합물(XV)의 1(d3),2,2-트리메틸피페라진부로 변형될 수 있는 화합물과의 친핵성 치환에 의해 화합물(XIV) 또는 화합물(XV)로 전환된다.
E45의 추가 구현예(E46)에서, 친핵성 치환은 염기의 존재 하에서 화합물(XVI)과 함께 수행된다.
E46의 특정 구현예(E47)에서, 염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 그리고 tert-부톡시화나트륨 및 tert-부톡시화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E47의 특정 구현예(E48)에서, 염기는 탄산칼륨이다.
E46의 특정 구현예(E49)에서, 화합물(XVI)은 화합물(XVIII)을 거쳐 화합물(XVII)로부터 얻어진다.
상기 구현예들 중 임의의 것의 하나의 구현예(E50)에서, 반응들은 중수소(D) 대신에 수소(H)를 포함하는 화합물들과 함께 수행되고, 따라서 상응하는 비중수소화 화합물들을 제공한다.
구현예들 E34, E35, E38, E39, E45 및 E50 중 임의의 것의 하나의 구현예(E51)에서, 반응들은 화합물(XII), 화합물(XIIa), 화합물(XIII), 화합물(XIV) 및 화합물(XV)의 기타 다른 임의의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻도록 수행될 수 있다.
정의
거울상 이성체 과량은, 각각의 거울상 이성체의 몰 분율간 절대차로서 정의된다.
거울상 이성체 과량(%)은 다음과 같이 산정되며,
((R-S)/(R+S))*100%
상기 식 중, R 및 S는 혼합물 중 거울상 이성체들의 각각의 몰분율들로서, R+S=1이다.
본 발명은 이하 비제한적 실시예들에서 예시될 것이다.
본원에 기술된 화합물들은 해당 화합물의 임의의 형태, 예를 들어 유리 염기, 이의 약학적으로 허용 가능한 염들, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 예를 들어 숙신산염, 타르타르산염, 특히 L-(+)-타르타르산염과 말론산염, 유리 염기 또는 이의 염의 수화물 또는 용매화물, 그리고 무수 형태, 비정질 형태, 결정질 형태 및 용액을 지칭하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염들을 포함한다. 산 부가염들은 무기산 및 유기산의 염들을 포함한다. 적당한 무기산의 대표적인 예로서는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 설팜산 및 질산 등을 포함한다. 적당한 유기산의 대표적인 예로서는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 젖산, 메탄설폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크린산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 테오필린아세트산, 그리고 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다.
달리 특정되지 않는 한, 본 출원에 개시된 화합물들 중 임의의 것에 대한 언급은 거울상 이성체상 순수한 화합물, 그리고 거울상 이성체들의 임의의 비율의 혼합물을 포함한다.
실험
일반적 실험
달리 진술되지 않는 한, 모든 반응들은 질소 대기 하에서 수행되었다. 반응들은 박층 크로마토그래피(TLC) 분석 및/또는 LC-MS에 의해 모니터링되었다. 모든 시약들은 구입되어 추가의 정제 없이 사용되었다. 점들은 자외선(UV)(254 ㎚)에의 노출, 또는 에탄올이나 염기성 수성 과망간산칼륨(KMnO4) 중 포스포몰리브덴산(PMA)의 5% w/w 용액으로 염색한 후 가열함으로써 가시화되었다. 컬럼 크로마토그래피는 머크(Merck) C60(40 ㎛ 내지 63 ㎛, 230 메쉬 내지 240 메쉬) 실리카 겔을 사용하여 수행되었다. NMR 스펙트럼은 250 MHz, 500 MHz 또는 600 MHz에서 기록되었으며(1H NMR), 잔류 용매 피크에 대해 보정되었다. 다음과 같은 축약어들이 NMR 데이터에 대해 사용되고 있다: s, 일중항; d, 이중항; t, 삼중항; m, 다중항. 결합 상수들은 0.5 Hz에 가장 가깝게 반올림되었다. 거울상 이성체 과량은 키랄 HPLC에 의해 측정되었다.
라세미 화합물들의 분할은, 예를 들어 제WO12/093165호 및 제WO11/003423호에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
LC - MS 방법
액쿼티(Acquity) UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 컬럼; 2.1 × 50 ㎜, 물 + 0.1% 포름산(A) 및 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.1% 포름산(B)으로 이루어진 2 원 구배의 유속 1.2 ㎖/분으로 60℃에서 작동, 254 ㎚에서 UV 검출.
키랄 HPLC 방법
페노메넥스 럭스(Phenomenex Lux) 5 μ 셀룰로스-2 컬럼; 250 × 4.6 ㎜, n-헥산:이소프로판올:디에틸아민 90:10:0.1의 유속 0.5 ㎖/분 또는 1.0 ㎖/분으로 30℃에서 작동, 220 ㎚에서 UV 검출.
HPLC 방법
방법 1: 크로모리스 퍼포먼스(Chromolith Performance) Rp-18e 2 μ 컬럼; 100 × 4.6 ㎜, 물:트리에틸아민:아세토니트릴 1000:5.5:1000의 유속 2.0 ㎖/분으로 30℃에서 작동, H3PO4로 pH3으로 맞춤, 254 ㎚에서 UV 검출.
방법 2: 애질런트 조르박스 SB-페닐(Agilent Zorbax SB-Phenyl) 3.5 μ 컬럼; 150 × 4.6 ㎜, 유속 1.0 ㎖/분으로 40℃에서 작동, 220 ㎚에서 UV 검출. 이동상 A: 물 + 트리플루오로아세트산 = 1000 ㎖ + 0.5 ㎖; 이동상 B: 아세토니트릴 + 트리플루오로아세트산 = 1000 ㎖ + 0.5 ㎖; 구배: 0 분: 90%A, 10%B; 20 분: 5%A, 95%B; 25 분: 5%A, 95%B; 25.1 분: 90%A, 10%B; 30 분: 90%A, 10%B.
방법 3: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 3.0μ 컬럼; 150 × 4.6 ㎜, 유속 1.0 ㎖/분으로 40℃에서 작동, 220 ㎚에서 UV 검출. 이동상 A: 25 mM 인산염 완충액(pH7.4):아세토니트릴 = 40:60; 이동상 B: 물:아세토니트릴 = 10:90. 구배: 0 분: 100%A, 0%B; 32 분: 100%A, 0%B; 35 분: 50%A, 50%B; 37 분: 50%A, 50%B; 39 분: 100%A, 0%B; 40 분: 100%A, 0%B.
GC 방법
Rtx-5 아민 0.5 μ; 30 m × 0.25 ㎜, 헬륨 유속 1 ㎖/분; FID 검출(250℃). 구배: 0 분: 50℃; 9 분: 140℃; 11 분: 140℃; 21 분: 240℃; 23 분: 240℃; 26 분: 300℃; 28 분: 300℃.
본 발명의 화합물들의 합성
A. 6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )- 인덴 -1-온(I)의 합성
[반응식 3]
Figure 112015057882516-pct00006
A1. 스즈키 반응을 통하는 방법(반응식 3의 A1 경로)
3- 브로모 -6- 클로로 - 인덴 -1-온( III )의 합성
1,2-디클로로에탄(1.00 ℓ) 중 6-클로로-1-인다논(II)(100.0 g, 600.2 mmol)의 용액에, 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴(9.86 g, 60.0 mmol)을 첨가한 다음, 여기에 다시 N-브로모숙신이미드(224.3 g, 1.26 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 신속히 가열 환류시켰다. 환류 30 분 경과시, 여기에 추가적으로 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴(9.86 g, 60.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5 시간 동안 환류 상태로 유지하였다. 이후 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각하고 나서, 여기에 트리에틸아민(126 ㎖, 904 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 이를 실온까지 가열하였다. 여기에 물(1.0 ℓ)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 격렬하게 교반하였다. 교반을 멈추고, 흡인에 의해 수성층을 제거하였다. 여기에 새로운 물(1.0 ℓ)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 수성층을 흡인에 의해 분리해냈다. 분리 깔때기 내에서 염수(500 ㎖)와 함께 유기상을 더 진탕하였다.
유기층이 분리되었는데, 이를 MgSO4 및 활성탄과 함께 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트(Celite) 층을 통해 여과하였다. 여과물을 진공 중에서 증발 건조하였다. 이로부터 미정제 3-브로모-6-클로로-인덴-1-온(III)(190 g)이 고체로서 수득되었는데, 이 고체는 추가의 정제 과정을 거치지 않고 다음 단계에서 사용되었다.
6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )- 인덴 -1-온(I)의 합성
실온에서 상기 단계에서 제조된 미정제 3-브로모-6-클로로-인덴-1-온(III)에, 아세트산팔라듐(5.78 g, 25.8 mmol), 트리페닐포스핀(13.5 g, 51.5 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-d5-페닐-[1,3,2]디옥사보롤란(116 g, 566 mmol)을 첨가한 다음, THF(1.50 ℓ)를 첨가하였다. 여기에 물(750 ㎖) 및 인산칼륨(115 g, 541 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 검정색에 가까운 어두운 색의 용액이 형성되었다. 여기에 헵탄(0.70 ℓ)을 첨가하였다. 그 다음, 유기상을 물(1.0 ℓ)과 염수(0.5 ℓ)로 세정하고 나서, 이를 MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 중에서 증발 건조하였다. 이로부터 미정제 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)이 어두운 색의 고체로서 수득되었다. 미정제 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)을 헵탄-EtOAc(2:1) 혼합물중에 용해하고, 이 용액을 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 증발 건조하였다. 잔류물을 비등 헵탄 중에 용해하고, 이 고온의 용액을 여과하고 나서, 실온까지 서서히 냉각하여 상기 잔류물을 헵탄으로부터 재침전시켜, LC-MS 분석에 따른 순도가 95%인 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)(75.8 g, 52%)이 어두운 오렌지색 고체로서 수득되었다.
6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δH 6.04 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.5, 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δC 122.7, 123.1, 123.5, 127.2 (t, J = 23.5 Hz), 128.7 (t, J = 23.5 Hz), 130.6 (t, J = 23.5 Hz), 132.2, 132.6, 134.2, 134.4 (t, J = 23.5 Hz), 135.7, 142.1, 162.8; LC-MS (APPI): C15H5D5ClO에 대한 m/e 산정치 [M+H]+ 246.1, 실측치 246.1.
A2. 산화를 통한 방법(반응식 3의 A2 경로)
실시예 1:
6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )-1 H - 인덴(IV)의 합성
THF(15.0 ㎖) 중 마그네슘(4.43 g, 182 mmol)의 현탁액에, 레드-Al(Red-Al)(0.50 ㎖, 1.67 mmol, 톨루엔 중 65% w/w)을 첨가하였다. 실온에서 여기에 THF(100 ㎖) 중 브로모벤젠-d5(29.3 g, 181 mmol) 용액 소량(약 5 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 조심스럽게 가열하여(40℃ 내지 50℃) 반응을 개시하였다. 반응의 개시는 발열에 의해 확인되었으며, 잔여 브로모벤젠-d5 용액을 적가하여 일정한 환류 상태를 유지시켰는데, 이 과정을 마치는데 35 분이 소요되었다. 그 다음, 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 이로부터 생성된 혼합물을 실온까지 냉각하였으며, (캐뉼러를 사용하여) 과량의 마그네슘으로부터 상기 용액을 따라내었다. 이 용액에, THF(100 ㎖) 중 5-클로로-1-인다논(V)(20.0 g, 120.0 mmol) 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였는데, 이때 온도는 50℃ 미만으로 유지하였다(외부 가열이나 냉각 처리는 하지 않음). 첨가를 마쳤을 때 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다(외부 가열이나 냉각 처리는 하지 않음). 진한 황산(13.3 ㎖, 96% w/w)을 매우 천천히 그리고 조심스럽게 첨가하였는데, 이때 반응 혼합물의 온도는 50℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 마쳤을 때, 여기에 물(125 ㎖)을 첨가하였다. 진공 중에서의 증발에 의해 대부분의 THF를 제거하였다. 잔여 수성 혼합물을 헵탄으로 2 회 추출하였다(2×100 ㎖). 합하여진 추출물들을 포화 NaHCO3 수용액(100 ㎖), 물(2×100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 및 활성탄과 함께 20 분 동안 격렬하게 교반하고 나서, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 증발 건조하였다. 잔류물을 진공 중에서 에탄올과 공증발 건조하여 공비 증류에 의해 대부분의 헵탄을 제거하였다. 이로부터 미정제 6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴(IV)(26.7 g)이 고체로서 수득되었다. 상기 미정제 생성물을 최소량의 비등 에탄올 중에 용해한 후, 이 용액을 교반하면서 5℃까지 서서히 냉각함으로써 에탄올로부터 재침전시켜, LC-MS 분석에 따른 순도가 99%인 6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴(IV)(20.5 g, 74%)이 황색 고체로서 수득되었다.
6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴(IV)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δH 3.49 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δC 38.1, 121.2, 124.6, 126.5, 127.3 (t, J = 24.0 Hz), 127.4 (t, J = 24.0 Hz), 128.3 (t, J = 24.0 Hz), 131.1, 131.2, 135.6, 142.6, 144.7, 146.6; LC-MS (APPI): C15H6D5Cl에 대한 m/e 산정치 (M+) 231.1, 실측치 231.1.
6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )- 인덴 -1-온(I)의 합성
실온에서 THF(30.0 ㎖) 중 6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴(3.00 g, 12.9 mmol)의 용액에, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(4.30 ㎖, 32.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 여기에 물(15.0 ㎖)을 첨가하고 나서, 메타과요오드산나트륨(8.31 g, 38.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 격렬하게 교반하면서 60℃에서 추가로 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 필터케이크를 디클로로메탄으로 철저히 세정하였다. 합한 여과물들을 염수로 세정하고 나서, MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하고, 진공 중에서 증발 건조하였다. 잔류물을 헵탄-EtOAc(20:1) 혼합물로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, LC-MS 분석에 따른 순도가 97%인 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)(2.86 g, 90%)이 황색-오렌지색 고체로서 수득되었다.
화합물(I)에 대한 분석 데이터(NMR 및 LC-MS)는 상기 보고된 분석 데이터들과 동일하였다.
실시예 2:
( E )-1-(6- 클로로 -3- 페닐 ( d 5 )-1 H - 인덴 -1- 일리덴메틸 )- N,N -디메틸아민( XIX )의 합성
마그네슘 터닝(magnesium turning)(5.60 ㎏, 230 mol)을 2-MeTHF(21.3 ℓ) 중에 현탁하였다. 상기 마그네슘 터닝에, THF 중 염화이소프로필마그네슘(25 ㎖, 50.0 mmol, 2 M)을 첨가하고 나서, 이 마그네슘 터닝 현탁액을 교반하면서 가온 환류시켰다. 2-MeTHF(79.6 ℓ) 중 브로모벤젠-d5(34.23 ㎏, 211 mol)의 용액을 1 시간 3 분에 걸쳐 상기 마그네슘 터닝에 첨가하였다. 여기에 2-MeTHF(10.5 ℓ)를 첨가한 다음, 반응물을 38 분 동안 환류시켰다. 그 다음, 상기 반응물을 22℃까지 냉각한 다음, 또 여기에 2-MeTHF(198 ℓ) 중에 용해된 5-클로로-1-인다논(V)(32.5 ㎏, 195 mol) 용액을 42 분에 걸쳐 첨가하였으며, 이때 최고 온도는 44℃였다. 여기에 2-MeTHF(10.5 ℓ)를 첨가한 다음, 반응물을 밤새 교반하였다. 상기 반응물에 HCl 수용액(80 ℓ, 15% w/w)을 첨가하고 나서, 반응물을 2 시간 46 분 동안 교반하였다. 상들이 분리되었는데, 유기상을 NaCl 수용액(40 ℓ, 15% w/w)으로 세정하였다. 상들이 분리되었는데, 증류에 의해 유기상은 부피를 170 ℓ로 줄였다. 반응물을 30℃까지 냉각한 다음, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(31.0 ㎏, 260 mol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 6℃까지 냉각하였다. 형성된 침전물을 여과로 걸러내고, 헵탄으로 2 회 세정하였다(2×38 ℓ). 생성된 고체를 50℃의 진공 오븐 내에서 2 일 동안 건조하여, HPLC 분석에 따른 순도가 99%를 초과하는 (E)-1-(6-클로로-3-페닐(d5)-1H-인덴-1-일리덴)-N,N-디메틸메탄아민(XIX)(48.0 ㎏, 86%)이 수득되었다(방법 1).
(E)-1-(6-클로로-3-페닐(d5)-1H-인덴-1-일리덴메틸)-N,N-디메틸아민(XIX)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δH 3.26 (s, 6H), 7.11 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )- 인덴 -1-온(I)의 합성
(E)-1-(6-클로로-3-페닐-1H-인덴-1-일리덴메틸)-N,N-디메틸아민(XIX)(803 g, 2.80 mol), 메타과요오드산나트륨(1.80 ㎏, 8.40 mol), THF(3.9 ℓ) 및 물(3.9 ℓ)의 혼합물을 30℃에서 교반하였다. 48 분 후 반응으로부터 발생한 열로 상기 혼합물을 36℃까지 가온시켰으며, 반응이 진행되는 동안 최고 온도에 도달하였다. 반응물을 30℃에서 밤새 교반한 다음, 21℃까지 냉각하였다. 여기에 톨루엔(280 ㎖), 메탄설폰산(546 ㎖) 및 헵탄(4.2 ℓ)을 첨가한 다음, 반응물을 29℃까지 가온시켰다. 상들이 분리되었으며, 유기상을 물로 세정하였다(2×4 ℓ). 헵탄(4 ℓ)을 유기상에 첨가한 다음, 진공 중에서의 증류(최고 온도 45℃)에 의해 유기상의 부피를 3 ℓ로 줄였다. 여기에 THF(280 ㎖) 및 헵탄(4 ℓ)을 첨가하고 나서, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 2 시간 동안 5℃까지 냉각한 후, 이때 형성된 침전물을 여과로 걸러내고 나서 헵탄(2.5 ℓ)으로 세정하였다. 고체를 40℃의 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여, HPLC 분석에 따른 순도가 99%를 초과하는 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)(508 g, 74%)이 수득되었다(방법 1).
화학식 I의 화합물에 대한 분석 데이터(NMR 및 LC-MS)는 상기 보고된 분석 데이터와 동일하였다.
B. (±)-6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )-1 H - 인덴 -1-올( VI )의 합성
[반응식 4]
Figure 112015057882516-pct00007
-10℃에서 45 분에 걸쳐 THF(10.0 ㎖) 중 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)(1.00 g, 4.07 mmol)의 용액에, THF(5.70 ㎖, 5.70 mmol, 1.0 M) 중 수소화디이소부틸알루미늄을 교반하면서 첨가하였다. 이때 생성된 반응 혼합물을 -10℃에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 메탄올(3.0 ㎖)을 -10℃에서 첨가하고 나서 냉각을 멈추었다. 5 분 후 여기에 포화 타르타르산나트륨칼륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 이때 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하고 나서, 여기에 포화 NH4Cl 수용액(5 ㎖)을 첨가한 다음, 다시 디클로로메탄(30 ㎖)을 첨가하였다. 유기층이 분리되었는데, 이 유기층을 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 나서, 여과한 다음, 진공 중에서 증발 건조하였다.
잔류물을 헵탄-EtOAc(4:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, LC-MS 분석에 따른 순도가 98%인 (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴-1-올(VI)(907 ㎎, 90%)이 회백색 고체로서 수득되었다.
(±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴-1-올(VI)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δH 5.18 (dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δC 74.8, 121.7, 124.3, 127.0 (t, J = 24.0 Hz), 127.8, 128.1 (t, J = 24.0 Hz), 128.6 (t, J = 24.0 Hz), 131.1, 134.1, 136.5, 140.2, 142.4, 150.5; LC-MS (APPI): C15H7D5ClO 에 대한 m/e 산정치 [M+H]+ 248.1, 실측치 248.2.
C. ( S )-6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )-1 H - 인덴 -1-올( VII )의 합성
[반응식 5]
Figure 112015057882516-pct00008
THF(61 ㎕, 61 μmol, 1.0 M) 중 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘의 용액에, THF(4.0 ㎖)를 첨가하고 나서, 여기에 THF(1.34 ㎖, 1.34 mmol, 1.0 M) 중 보란-THF 착체의 용액을 첨가하였다. 이때 생성된 용액을 -10℃까지 냉각하고 나서, 여기에 THF(4.0 ㎖) 중 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)(300 ㎎, 1.22 mmol) 용액을 1.5 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. -10℃에서 반응 혼합물을 45 분 추가로 교반하였다. 여기에 메탄올(5 ㎖)을 첨가하여 반응물을 급랭하고, 상기 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 실리카 겔과 함께 공증발시켰다. 얻은 물질을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 헵탄-EtOAc(4:1)로 용리하여, 키랄 HPLC 분석에 따른 ee(거울상 이성체 과량)가 97%인 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴-1-올(VII)(243 ㎎, 80%)이 백색 고체로서 수득되었다.
화합물(VII)에 대한 분석 데이터(NMR 및 LC-MS)는 화합물(VI)에 대해 상기 보고된 분석 데이터와 동일하였다.
D. (±)-6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )-인단-1-온( VIII )의 합성
D1 . 수소화를 통한 방법:
[반응식 6]
Figure 112015057882516-pct00009
일반적 방법:
6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)(200 ㎎, 0.814 mmol) 및 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)(7.5 ㎎, 8.1 μmol)의 고체 혼합물에 용매(3.0 ㎖, 더 자세히는 표 1 참조)를 첨가하였다. 이때 생성된 용액을 실온 및 4 bar의 수소 기체 하에서 22 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 증발시켰으며, 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 헵탄-EtOAc(20:1)로 용리하여, (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(VIII)이 수득되었다. 얻은 화합물(VIII)을 LC-MS에 의해 분석하였으며, 자세히는 표 1을 참조한다.
용매들의 스크리닝 1
도입 용매 LC - MS 수율/% 2
1 메탄올 15
2 톨루엔 25
3 EtOAc 70
1. 반응 조건들: (Ph3P)3RhCl(1 mol%), 수소 기체(4 bar), 실온, 22 시간
2. LC-MS에 있어서 UV 면적%
실시예 :
6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)(200 ㎎, 0.814 mmol) 및 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)(7.5 ㎎, 8.1 μmol)의 고체 혼합물에 EtOAc(3.0 ㎖)를 첨가하였다. 이때 생성된 용액을 실온 및 4 bar의 수소 기체 하에서 22 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 증발시켰으며, 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 헵탄-EtOAc(20:1)로 용리하여, (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(VIII)(164 ㎎, 81%)이 수득되었다.
(±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(VIII)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH 2.72 (dd, 1H, J = 4.0, 19.5 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 8.0, 19.5 Hz), 4.55 (dd, 1H, J = 4.0, 8.0 Hz), 7.21 (d, 1H ; J = 8.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δC 44.0, 47.2, 123.2, 126.8 (t, J = 24.0 Hz), 127.3 (t, J = 24.0 Hz), 128.7 (t, J = 24.0 Hz), 134.4, 135.1, 138.2, 142.9, 156.0, 206.4; LC-MS (APPI): C15H7D5ClO에 대한 m/e 산정치 [M+H]+ 248.1, 실측치 247.6.
D2 . 자리 옮김을 통한 방법:
[반응식 7]
Figure 112015057882516-pct00010
실온에서 THF(3.0 ㎖) 중 (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴-1-올(VI)(200 ㎎, 0.807 mmol) 및 DABCO(1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄)(45.3 ㎎, 0.404 mmol)의 용액에 트리에틸아민(281 ㎕, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 나서, 실리카 겔과 함께 공증발시켰다. 이때 얻은 물질을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 헵탄-EtOAc(10:1)로 용리하여, (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(VIII)(188 ㎎, 94%)이 수득되었다.
화합물(VIII)에 대한 분석 데이터(NMR 및 LC-MS)는 상기 보고된 분석 데이터와 동일하였다.
E. ( S )-6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )-인단-1-온( IX )의 합성
E1 . 자리 옮김을 통한 방법:
[반응식 8]
Figure 112015057882516-pct00011
실온에서 THF(3.0 ㎖) 중 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴-1-올(VII)(200 ㎎, 0.807 mmol, 97% ee) 및 DABCO(45.3 ㎎, 0.404 mmol)의 용액에 트리에틸아민(281 ㎕, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 나서, 실리카 겔과 함께 공증발시켰다. 이때 얻은 물질을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 헵탄-EtOAc(10:1)로 용리하여, 키랄 HPLC 분석에 따른 ee가 80%인 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)(188 ㎎, 94%)이 수득되었다.
화합물(IX)에 대한 분석 데이터(NMR 및 LC-MS)는 상기 화합물(VIII)에 대하여 보고된 분석 데이터와 동일하였다.
E2 . 유기 촉매 비대칭 이동 수소화를 통한 방법:
[반응식 9]
Figure 112015057882516-pct00012
일반적 방법:
실온 또는 60℃에서 용매 중 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)(300 ㎎) 용액에 촉매와 환원제를 첨가하였다(더 자세히는 표 2 참조). 반응 혼합물을 10 시간 내지 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 증발시켰으며, 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 헵탄-EtOAc(20:1)로 용리하여, (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)이 수득되었다.
반응 조건들의 스크리닝:
도입 조건들 1 ,2,3 분리 수율/% ee (감지)/% 4
1 1 (30 mol%), TCA (30 mol%), 5, Et2O, 실온5 65 10 (S)
2 2 (30 mol%), TCA (30 mol%), 5, Et2O, 실온5 65 6 (S)
3 3 (30 mol%), TCA (30 mol%), 5, Et2O, 실온5 44 8 (S)
4 4 (5 mol%), 6, Bu2O, 60℃6 95 46 (R)
1.TCA = 트리클로로아세트산; Et2O = 디에틸에테르; Bu2O = 산화디부틸
2.촉매들:
Figure 112015057882516-pct00013

3. 환원제들:
Figure 112015057882516-pct00014

4. 키랄 HPLC에 의한 반응 혼합물의 분석으로부터 유래
5. Jamison B. Tuttle et al, J. Am . Chem . Soc . 2006, 128, 12662-12663.
6. Nolwenn J. A. Martin et al, J. Am . Chem . Soc . 2006, 128, 13368-13369
실시예 :
동몰량의 (R)-TRIP와 L-발린 tert-부틸 에스테르를 Et2O 중에서 혼합하여 촉매 4를 제조하였다. 형성된 침전물을 여과로 걸러낸 다음, 진공 중에서 건조하여, 촉매 4가 수득되었다.
실온에서 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)(300 ㎎, 1.22 mmol), 환원제 6(402 ㎎, 1.59 mmol) 및 촉매 4(57 ㎎, 0.0610 mmol)의 고체 혼합물에 Bu2O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔과 함께 공증발시켰으며, 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 헵탄-EtOAc(20:1에서 10:1)로 용리하여, 키랄 HPLC 분석에 따른 ee가 46%인 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)(287 ㎎, 95%)이 수득되었다.
화합물(IX)에 대한 분석 데이터(NMR 및 LC-MS)는 상기 화합물(VIII)에 대하여 보고된 분석 데이터와 동일하였다.
E3 . 비대칭 수소화를 통한 방법(반응식 9):
일반적 방법:
금속 전구체 및 리간드, 또는 촉매의 고체 혼합물에 용매를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하고 나서, 용매 중 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)의 용액을 첨가하였다(더 자세히는 표 3 내지 표 6 참조). 이로부터 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 내지 70 시간 동안 교반하면서 4 bar의 수소 기체 하에서 수소화하였다. 이 반응 혼합물을 LC-MS 및 키랄 HPLC에 의해 직접 분석하였다. 진공 중에서 반응 혼합물을 증발시키고 나서, 헵탄-EtOAc(20:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하거나, 또는 에탄올로부터 재침전시켜, 생성물 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)이 분리될 수 있었다.
반응 조건들의 초기 스크리닝: 1
도입 금속 전구체 2 리간드 / 촉매 2 용매 6 LC - MS 수율/% 3 분리 수율/% 4 Ee (감지)/% 5
1 7 11 DCE 8 ND ND
2 7 12 DCE 미량 ND ND
3 7 13 DCE 45 59 21 (R)
4 7 14 DCE 52 ND 26 (R)
5 7 15 DCE 9 ND 19 (S)
6 7 16 DCE 미량 ND ND
7 7 17 DCE 20 47 <5
8 7 18 DCE 47 66 <5
9 7 19 DCE 40 50 <5
10 7 20 DCE 미량 ND ND
11 7 21 DCE 45 ND <5
12 7 22 DCE 33 ND <5
13 7 23 DCE 45 ND <5
14 7 24 DCE 24 ND <5
15 7 13 MeOH 7 ND ND
16 7 14 MeOH 3 ND ND
17 7 25 MeOH 4 ND ND
18 8 11 DCE 4 ND ND
19 8 12 DCE 3 ND ND
20 8 13 DCE 46 ND 34 (R)
21 8 14 DCE 7 ND ND
22 8 15 DCE 0 ND ND
23 8 16 DCE 0 ND ND
24 - 26 DCE 0 ND ND
25 - 27 DCE 0 ND ND
26 - 28 DCE 0 ND ND
27 8 20 DCE 0 ND ND
28 8 17 DCE 4 ND ND
29 8 22 DCE 3 ND ND
30 8 23 DCE 0 ND ND
31 8 24 DCE 0 ND ND
32 8 18 DCE 14 ND ND
32 8 21 DCE 0 ND ND
33 - 29 MeOH 0 ND ND
34 - 30 MeOH 0 ND ND
35 9 11 DCE 36 ND <5
36 9 12 DCE 64 ND <5
37 9 13 DCE 67 ND <5
38 9 14 DCE 88 ND <5
39 9 20 DCE 2 ND ND
40 9 17 DCE 9 ND ND
41 9 22 DCE 28 ND <5
42 9 23 DCE 16 ND <5
43 9 24 DCE 22 ND <5
44 9 15 DCE 14 ND <5
45 9 16 DCE 31 ND <5
46 9 18 DCE 6 ND ND
47 9 21 DCE 2 ND ND
48 9 11 MeOH 7 ND <5
49 9 12 MeOH 21 ND <5
50 9 13 MeOH 34 ND <5
51 9 14 MeOH 40 ND <5
52 9 20 MeOH 17 ND <5
53 9 17 MeOH 18 ND <5
54 9 22 MeOH 27 ND <5
55 9 23 MeOH 27 ND <5
56 9 24 MeOH 10 ND ND
57 9 15 MeOH 42 ND <5
58 9 16 MeOH 6 ND ND
59 9 18 MeOH 9 ND <5
60 9 21 MeOH 3 ND ND
61 9 11 TFE 67 ND <5
62 9 14 TFE 70 ND <5
63 10 11 MeOH 46 ND 10 (R)
64 10 12 MeOH 65 ND 22 (S)
65 10 13 MeOH 59 ND 20 (R)
66 10 14 MeOH 34 ND 22 (S)
67 10 15 MeOH 53 ND 12 (S)
68 10 16 MeOH 0 ND ND
69 10 17 MeOH 35 ND 16 (S)
70 10 18 MeOH 50 ND 41 (S)
71 10 20 MeOH 5 ND ND
72 10 21 MeOH 32 ND 24 (S)
73 10 22 MeOH 65 ND 9 (S)
74 10 31 MeOH 9 ND ND
75 10 23 MeOH 38 ND 12 (S)
76 10 24 MeOH 64 ND 26 (R)
77 10 32 MeOH 63 ND 5 (S)
78 10 33 MeOH 5 ND ND
79 10 25 MeOH 25 ND 29 (R)
80 10 34 MeOH 1 ND ND
81 10 35 MeOH 75 ND <5
82 10 36 MeOH 38 ND 60 (S)
83 10 37 MeOH 34 ND 28 (S)
84 10 38 MeOH 46 ND 29 (S)
85 10 11 MeOH 46 ND 10 (R)
86 10 11 DCE 51 57 30 (S)
87 10 12 DCE 33 ND 24 (R)
88 10 13 DCE 44 ND 28 (S)
89 10 14 DCE 61 50 48 (S)
90 10 15 DCE 11 ND ND
91 10 16 DCE 0 ND ND
92 10 17 DCE 20 ND 46 (R)
93 10 18 DCE 53 ND 49 (S)
94 10 20 DCE 60 34 62 (S)
95 10 21 DCE 38 ND 24 (S)
96 10 22 DCE 11 ND ND
97 10 39 DCE 17 55 18 (S)
98 10 23 DCE 51 ND 34 (S)
99 10 24 DCE 54 73 63 (R)
100 10 32 DCE 61 ND 37 (S)
101 10 33 DCE 6 ND ND
102 10 25 DCE 11 ND ND
103 10 34 DCE 3 ND ND
104 10 35 DCE 24 ND 62 (S)
105 10 36 DCE 22 ND 37 (S)
106 10 37 DCE 48 ND 33 (R)
107 10 38 DCE 13 ND ND
108 10 14 THF 11 ND 70 (S)
109 10 18 THF 36 ND ND
110 10 11 EtOAc 30 ND 32 (S)
111 10 12 EtOAc 34 ND <5
112 10 13 EtOAc 43 ND 23 (S)
113 10 14 EtOAc 59 ND 52 (S)
114 10 18 EtOAc 68 ND 57 (S)
115 10 39 EtOAc 73 ND 61 (R)
116 10 20 EtOAc 40 ND 89 (S)
117 10 21 EtOAc 40 ND 13 (S)
118 10 22 EtOAc 17 ND 26 (S)
119 10 23 EtOAc 58 ND 13 (S)
120 10 24 EtOAc 40 ND 57 (R)
121 10 32 EtOAc 54 ND 45 (S)
122 10 33 EtOAc 7 ND ND
123 10 25 EtOAc 21 ND 22 (S)
124 10 34 EtOAc 3 ND 30 (S)
125 10 35 EtOAc 75 ND 62 (S)
126 10 36 EtOAc 32 ND 48 (S)
127 10 37 EtOAc 45 ND <5
128 10 38 EtOAc 9 ND ND
129 10 40 EtOAc 5 ND ND
130 10 41 EtOAc 5 ND ND
1. 반응 조건들: 기질/Rh 몰비 = 50; 리간드/Rh 몰비 = 1; 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I) 200 ㎎; 용매 3 ㎖; 수소 기체 4 bar; 실온; 18 시간 내지 70 시간.
2. 금속 전구체들 및 리간드들/촉매들:
7: (COD)2IrBArF, cas # 666826-16-0.
8: (Me-알릴)2(COD)Ru, cas # 12289-94-0.
9: Pd(OCOCF3)2, cas # 42196-31-6.
10: (NBD)2RhBF4, cas # 36620-11-8.
11: (R)-비냅(BINAP), cas # 76189-55-4.
12: (S)-T-비냅, cas # 100165-88-6.
13: (R)-DM-비냅, cas # 137219-86-4.
14: (R)-DTBM-세그포스, cas # 566940-03-2.
15: (R)-모노포스, cas # 157488-65-8.
16: (S,R,R)-(+)-(3,5-디옥사-4-포스파사이클로헵타[2,1-a:3,4-a′]디나프탈렌-4-일)비스(1-페닐에틸)아민, cas # 415918-91-1.
17: ((1R,1'R,2S,2'S)-듀안포스, cas # 528814-26-8.
18: (S)-파네포스, cas # 192463-40-4.
19: [((4R,5R)-Ph2-우바폭스)Ir(COD)]BArF, cas # 880262-16-8.
20: (S)-Me-f-케탈포스, cas # 488760-58-3.
21: (R,R)-디오프(DIOP), cas # 32305-98-9.
22: (S,S)-Me-듀포스, cas # 136735-95-0.
23: (R)-프로포스, cas # 67884-32-6.
24: (S,S)-키라포스, cas # 64896-28-2.
25: (R)-C3-튜네포스, cas # 301847-89-2.
26: RuCl2[(R)-비냅][(S)-DAIPEN]
27: RuCl2[(S)-(DM-BINAP)][(S)-DAIPEN], cas # 220114-01-2.
28: RuCl(p-사이멘)[(S,S)-Ts-DPEN], cas # 192139-90-5.
29: [(R)-비냅]RuCl2 p-사이멘, cas # 145926-28-9.
30: [(S)-비냅]RuCl2 , cas # 134524-84-8.
31: (S,S)-Et-듀포스, cas # 136779-28-7.
32: (R)-Me-보포즈, cas # 406680-94-2.
33: (S)-비내핀(BINAPINE), cas # 528854-26-4.
34: (R,R)-Et-BPE, cas # 136705-62-9.
35: 타니아포스 SL-T001-1, cas # 1003012-96-1.
36: 월포스 SL-W001-1, cas # 387868-06-6.
37: 조시포스 SL-J001-1, cas # 155806-35-2.
38: (S,S′,R,R′)-탕포스, cas # 470480-32-1.
39: (R)-자일릴-파네포스, cas # 325168-89-6.
40: (R)-DM-세그포스, cas # 850253-53-1.
41: (R)-세그포스, cas # 244261-66-3.
3. LC-MS에서의 UV 면적%.
4. 생성물은 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었음. ND = 측정되지 않음.
5. 키랄 HPLC에 의한 반응 혼합물 분석 유래.
6. 사용된 용매들:
DCE = 1,2-디클로로에탄
MeOH = 메탄올
TFE = 2,2,2-트리플루오로에탄올
THF = 테트라하이드로푸란
EtOAc = 아세트산에틸
4개의 납 리간드를 사용한 최적화:
리간드 /로듐 비율의 영향 1
도입 리간드 2 리간드 /Rh 비율 LC - MS 수율/% 3 ee (감지)/% 4
1 18 1 65 69 (S)
2 18 2 70 84 (S)
3 18 3 70 86 (S)
4 39 5 1 73 61 (R)
5 39 2 74 73 (R)
6 39 3 76 74 (R)
7 35 1 71 70 (S)
8 35 2 64 71 (S)
9 35 3 60 74 (S)
10 14 1 59 52 (S)
11 14 3 6 ND
1. 반응 조건들: 1 mol% (NBD)2RhBF4; 리간드; 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I) 200 ㎎; EtOAc 3 ㎖; 수소 기체(4 bar); 실온; 18 시간.
2. 숫자들은 표 3에서의 번호 매김 방식을 적용.
3. LC-MS에서의 UV 면적%.
4. 키랄 HPLC에 의한 반응 혼합물 분석 유래.
5. 2 mol% (NBD)2RhBF4.
(S)- 파네포스를 사용한 최적화:
용매 스크린: 1
도입 용매 4 LC - MS 수율/% 2 ee (감지)/% 3
1 TBME 29 84 (S)
2 톨루엔 65 87 (S)
3 아세톤 ~43 74 (S)
4 i-PrOAc 64 84 (S)
5 EtOAc 70 84 (S)
1. 반응 조건들: 1 mol% (NBD)2RhBF4; 3 mol% (S)-파네포스; 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I) 200 ㎎; 용매 3 ㎖; 수소 기체(4 bar); 실온; 18 시간.
2. LC-MS에서의 UV 면적%.
3. 키랄 HPLC에 의한 반응 혼합물 분석 유래.
4. 사용된 용매들:
TBME = tert-부틸 메틸 에테르
i-PrOAc = 아세트산 이소-프로필
촉매 로딩의 영향: 1
도입 기질/촉매 비율 LC - MS 수율/% 2 ee (감지)/% 3
1 400 59 86 (S)
2 1000 59 87 (S)
3 2000 64 86 (S)
1. 반응 조건들: (NBD)2RhBF4; (S)-파네포스; 리간드/Rh = 3; 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I) 200 ㎎; EtOAc 3 ㎖; 수소 기체(4 bar); 실온; 18 시간.
2. LC-MS에서의 UV 면적%.
3. 키랄 HPLC에 의한 반응 혼합물 분석 유래
실시예 1:
(NBD)2RhBF4(0.8 ㎎, 2 μmol) 및 (S)-파네포스(3.5 ㎎, 6.1 μmol)의 고체 혼합물에 EtOAc(무산소, 4.0 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반하고 나서, EtOAc(무산소, 3.0 ㎖) 중 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)(1.00 g, 4.07 mmol)의 용액을 뿌옇게된 용액에 첨가하였다. 이때 생성된 혼합물을 4 bar 수소 기체 하에서 18 시간 동안 교반하면서 수소화하였다. 반응 혼합물의 키랄 HPLC에 의한 분석은, ee 86%인 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조하고, 잔류물을 최소 비등 에탄올 중에 다시 용해하고 나서, 이 용액을 실온까지 서서히 냉각하였다. 형성된 침전물을 이 용액으로부터 여과하고, 진공 중에서 건조하여, 키랄 HPLC 분석에 따른 ee가 98%인 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)(712 ㎎, 71%)이 회백색 분말로서 수득되었다. 키랄 HPLC 분석에 따른 ee가 93%인 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)(64 ㎎, 6%)을 얻기 위해서 여과물을 냉동고(-5℃) 내에서 냉각하여 제2 크롭(crop)을 얻었다.
화합물(IX)에 대한 분석 데이터(NMR 및 LC-MS)는 화합물(VIII)에 대해 상기 보고된 분석 데이터와 동일하였다.
실시예 2:
[(S)-파네포스][NBD]RhBF4 착체(17 ㎎, 20 μmol) 및 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)(10.0 g, 40.7 mmol)의 고체 혼합물에 EtOAc(무산소, 100 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 4 bar 수소 기체 하에서 2 시간 동안 교반하면서 수소화하였다. 반응 혼합물의 키랄 HPLC에 의한 분석은, ee 89%인 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)의 형성을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 활성탄(1 g)과 함께 1 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 중에서 증발 건조한 다음, 잔류물을 최소 비등 에탄올 중에 다시 용해하고 나서, 이 용액을 실온까지 서서히 냉각하였다. 형성된 침전물을 이 용액으로부터 여과하고, 진공 중에서 건조하여, 키랄 HPLC 분석에 따른 ee가 99%인 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)(7.1 g, 70%)이 수득되었다.
화합물(IX)에 대한 분석 데이터(NMR 및 LC-MS)는 화합물(VIII)에 대해 상기 보고된 분석 데이터와 동일하였다.
실시예 3:
(NBD)2RhBF4(435 ㎎, 1.16 mmol) 및 (S)-파네포스(1.31 g, 2.27 mmol)의 고체 혼합물에 EtOAc(무산소, 300 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반한 다음, 이 혼합물을 EtOAc(무산소, 2.7 ℓ) 중 6-클로로-3-(페닐-d5)-인덴-1-온(I)(400 g, 1.63 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25 ℓ들이 오토클레이브로 옮긴 다음, 실온 및 4 bar 수소 기체 하에서 22 시간 동안 수소화하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 활성탄(56 g)과 혼합하고 나서, 1 시간 동안 교반한 다음, 추가 EtOAc(200 ㎖)를 사용하여 아르보셀(Arbocel) BC 200®을 통해 여과하였다. 여과물을 진공 중에서 증발 건조하고 나서, 여기에 에탄올(1.2 ℓ)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃까지 가열하여 균질 용액을 형성하였는데, 추후 이 용액을 교반하면서 실온까지 서서히 냉각하였으며, 이때 생성된 현탁액을 얼음물 조에서 추가로 냉각한 다음, 여과하였다. 침전물을 얼음 냉각 에탄올(200 ㎖)로 세정한 다음, 이를 진공 중 및 50℃에서 하루 동안 건조하여, 키랄 HPLC 분석에 따른 ee가 99%이고, LC-MS 분석에 따른 순도가 99%를 초과하는 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)(339 g, 84%)이 고체로서 수득되었다.
화합물(IX)에 대한 분석 데이터(NMR 및 LC-MS)는 화합물(VIII)에 대해 상기 보고된 분석 데이터와 동일하였다.
F. (±)- 시스 -6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )-인단-1-올(X)의 합성
[반응식 10]
Figure 112015057882516-pct00015
-10℃에서 IPA(10.0 ㎖) 중 수소화붕소나트륨(443 ㎎, 11.7 mmol)의 현탁액에, IPA(10.0 ㎖) 및 THF(5.0 ㎖) 중 (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(VIII)(1.45 g, 5.85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 밤새 서서히 가온시켰다. 여기에 HCl 수용액(10 ㎖, 4 M)을 조심스럽게 첨가하면서, 이 반응 혼합물을 얼음물 조에서 냉각하여 이 혼합물의 온도를 실온 또는 실온보다 낮은 온도로 유지하였다. 이때 생성된 혼합물을 진공 중에서 증발시켜 농축한 다음, 여기에 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다(3×30 ㎖). 합한 추출물들을 염수(20 ㎖)로 세정하고 나서, MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였다. 여과물을 실리카 겔과 함께 공증발시켰다. 얻은 물질을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 헵탄-EtOAc(4:1)로 용리하여, 1H NMR 분석에 따른 시스:트랜스의 비율이 97:3이고, LC-MS 분석에 따른 순도가 97%인 (±)-시스-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올(X)(1.43 g, 98%)이 회백색 고체로서 수득되었다.
(±)-시스-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올(X)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δH 1.96 (ddd, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δC 47.3, 47.8, 74.7, 124.1, 126.3, 126.4, 128.0, 128.5, 129.3, 133.2, 143.6, 144.1, 147.2; LC-MS (APPI): C15H9D5ClO에 대한 m/e 산정치 [M+H]+ 250.1, 실측치 250.0.
G. (±)- 시스 -3,5- 디클로로 -1-( 페닐 - d 5 )-인단( XI )을 통한 (±)- 트랜스 -1-(6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 말레산염(XII)의 합성
[반응식 11]
Figure 112015057882516-pct00016
염화티오닐(2.01 ㎏, 16.9 mol) 및 THF(7.2 ㎏)를 혼합하고 나서, 이 혼합물을 10℃ 내지 15℃까지 냉각하였다. 여기에 THF(7.2 ㎏) 중 (±)-시스-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올(X)(2.76 ㎏, 11.1 mol)의 용액을 서서히 첨가한 다음, 완료 후 THF(5.9 ㎏)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 약 90 시간 동안 교반하였다. 물(16.7 ㎏)을 11℃까지 냉각한 다음, 반응 혼합물에 서서히 첨가하고 나서, NaOH 수용액(7.8 ㎏, 27.7% w/w)을 서서히 첨가한 후, EtOAc(10 ㎏)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20 분 내지 40 분 동안 교반하였다. 상들이 분리되었는데, 증류에 의해 유기상은 부피를 약 6 ℓ로 줄였다. 여기에 MIBK(16 ㎏)를 첨가한 후, 증류에 의해 부피를 약 8 ℓ로 줄여서, 화합물(XI)의 용액이 수득되었다. 탄산칼륨(1.58 ㎏, 11.4 mol), 2,2-디메틸피페라진(1.69 ㎏, 14.8 mol) 및 MIBK(13.6 ㎏)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 내지 95℃에서 35 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 여기에 물(11 ㎏)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 30 분 내지 60 분 동안 교반하였다. 상들이 분리되었다. 유기상에 물(13.7 ㎏)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 30 분 내지 60 분 동안 서서히 교반하였다. 상들이 분리되었으며, 유기상을 블랭크 여과(blank filtration)하였다. 여기에 MIBK(5 ㎏), 물(7.8 ㎏) 및 HCl 수용액(5.9 ㎏, 36% w/w)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 50℃에서 30 분 내지 60 분 동안 교반하였다. 상들이 분리되었는데, 이때 MIBK(8 ㎏)를 물 상에 첨가하고 나서, 혼합물을 10℃ 내지 15℃까지 냉각하였다. 이 혼합물에 MIBK(3.5㎏) 및 NH3 수용액(7.8 ㎏, 25% w/w)의 혼합물을 서서히 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 60 분 내지 90 분 동안 교반하였다. 상들이 분리되었으며, 유기상을 물(10.5 ㎏)로 세정하였다. 증류에 의해 유기상을 8 ℓ로 줄였다. 여기에 말레산(1.19 ㎏, 10.3 mol) 및 MIBK(9 ㎏)를 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 75℃ 내지 80℃까지 가온시켰다. 이 혼합물을 10℃ 내지 15℃까지 냉각한 다음, 침전물을 여과로 걸러내고 나서, MIBK(10 ㎏)로 세정하였다. 고체를 50℃의 진공 오븐에서 약 20 시간 동안 건조시켜, (±)-트랜스-1-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 말레산염(XII)(3.47 ㎏, 68%)을 제공하였다.
(±)-트랜스-1-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 말레산염(XII)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δH 1.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 2.12 (ddd, J = 6.0, 8.0, 14.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.77 (bs, 1H), 3.16 (bs, 2H), 3.37 (bs, 1H), 4.48 (dd, J = 6.0, 8.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H, 말레산), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (bs, 2H).
H. (±)- 트랜스 -1-(6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )-인단-1-일)-1( d 3 ),2,2- 트리메틸 -피페라진 숙신산염( XIII )의 합성
[반응식 12]
Figure 112015057882516-pct00017
화합물(XII)(1.1 ㎏, 2.38 mol), TBME(11 ℓ), 물(1.8 ℓ) 및 NH3 수용액(1 ℓ, 25% w/w)을 1 시간 내지 2 시간 동안 교반하였다. 상들이 분리되었는데, 유기상을 물로 세정하였다(2×2 ℓ). KOH 수용액(254 g, 3.85 mol, 85% w/w)과 물(1.5 ℓ)을 유기상에 첨가한 다음, 요오드화메틸-d3(450 g, 3.11 mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 16 시간 내지 24 시간 동안 교반하였다. 여기에 물(2 ℓ)을 첨가하고, 침전 중인 부산물들을 여과로 걸러냈다. 여과물에 물(0.8 ℓ)과 NH3 수용액(0.2 ℓ, 25% w/w)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 20 분 내지 40 분 동안 교반하였다. 상들이 분리되었는데, 유기상을 물(2 ℓ)로 세정하였다. 상들이 분리되었는데, 유기상에 염화아세틸(38 g, 0.48 mol)을 첨가하고 나서, 이를 20 분 내지 40 분 동안 교반하였다. 여기에 물(0.8 ℓ)과 NH3 수용액(0.2 ℓ, 25% w/w)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 20 분 내지 40 분 동안 교반하였다. 상들이 분리되었는데, 유기상을 물(2 ℓ)로 세정하였다. 유기상을 증발 건조하였다. 여기에 숙신산(225 g, 1.91 mol)과 아세톤을 첨가하여, 반응물 총 부피를 6 ℓ 내지 6.5 ℓ로 만들었다. 반응 혼합물을 가온 환류시키고 나서, 5℃ 내지 10℃까지 냉각하였다. 침전물을 여과로 걸러낸 후 아세톤(1 ℓ)으로 세정하였다. 고체를 50℃의 진공 오븐에서 16 시간 초과 동안 건조하여, 화합물(XIII)(630 g, 55%)을 제공하였다.
(±)-트랜스-1-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸-피페라진 숙신산염(XIII)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δH 1.02 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.02 (ddd, J = 6.0, 8.0, 14.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.31 (bs, 1H), 2.37 (s, 4H, 숙신산), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 4H), 4.46 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
I. 분할에 의한 4-((1 R ,3 S )-6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )-인단-1-일)-1( d 3 ),2,2- 트리메틸 -피페라진 L- (+)- 타르타르산염(XIV)의 합성
[반응식 13]
Figure 112015057882516-pct00018
화합물(XIII)(1.00 ㎏, 2.08 mol), EtOAc(8 ℓ), 물(2 ℓ) 및 NH3 수용액(1 ℓ, 25% w/w)을 0.5 시간 내지 1 시간 동안 교반하였다. 상들이 분리되었는데, 유기상을 물(2 ℓ)로 세정하였다. 증류에 의해 유기상을 약 1.5 ℓ로 줄였다. 여기에 아세톤(10 ℓ)과 L-(+)-타르타르산(312 g, 2.08 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가온 환류한 다음, 5℃ 내지 10℃까지 냉각하였다. 침전물을 여과로 걸러내고 나서, 아세톤(1.2 ℓ)으로 세정하였다. 습윤 필터케이크를 에탄올(11 ℓ)과 혼합하였다. 이 혼합물을 가온 환류한 다음, 5℃ 내지 10℃까지 냉각하였다. 침전물을 여과로 걸러낸 다음, 무수 에탄올(1.2 ℓ)로 세정하였다. 고체를 50℃의 진공 오븐에서 16 시간 초과 동안 건조하여, 화합물(XIV)(395 g, 수율 37%)을 제공하였다.
4-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸-피페라진 L-(+)-타르타르산염(XIV)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δH 1.18 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.04 (ddd, J = 6.0, 8.0, 14.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.61-2.50 (m, 3H), 2.77 (bs, 1H), 2.95 (bs, 1H), 4.07 (s, 2H, 타르타르산염), 4.45 (dd, J = 6.0, 8.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H).
J. ( 1S,3S )-6- 클로로 -3-( 페닐 - d 5 )-인단-1-올( Xa )의 합성
[반응식 14]
Figure 112015057882516-pct00019
수소화붕소나트륨(67 g, 1.77 mol)을 IPA(2.1 ℓ) 중에 용해한 다음, 이 용액을 -10℃까지 냉각하였다. (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)(438 g, 1.77 mol)을 THF(2.3 ℓ) 및 IPA(0.4 ℓ) 중에 용해하였다. (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)의 용액을 2 시간 24 분에 걸쳐 수소화붕소나트륨 용액에 첨가하였는데, 첨가 동안 최고 온도는 -4℃였다. 반응물을 밤새 교반하였는데, 이때 온도는 실온에 도달하였다. 반응물을 -2℃까지 냉각하고 나서, 여기에 HCl 수용액(1.55 ℓ, 4 M)을 1 시간 35 분에 걸쳐 첨가하였다. 진공 중에서의 증류에 의해 반응물의 부피를 약 2.5 ℓ로 줄였다. 여기에 물(2.5 ℓ) 및 톨루엔(4 ℓ)을 첨가하고, 반응물을 45℃에서 15 분 동안 교반하였다. 상들이 분리되었으며, 유기상을 NaCl 수용액(3 ℓ, 5% w/w)으로 세정하였다. 상들이 분리되었으며, 진공 중(최고 온도 70℃)에서의 증류에 의해 유기상을 약 1.4 ℓ로 줄였다. 유기상을 9 분에 걸쳐 헵탄(12.5 ℓ)에 첨가하였다. 반응물을 -5℃까지 냉각하였으며, 이때 형성된 침전물을 1 시간 20 분 후 여과로 걸러내었다. 침전물을 헵탄(1 ℓ)으로 세정하고 나서, 40℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여, HPLC 분석에 따른 순도가 99.5%인 (1S,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올(Xa)(377 g, 86%)이 회백색 고체로서 제조되었다(방법 2).
화합물(Xa)에 대한 분석 데이터(NMR 및 LC-MS)는 화합물(X)에 대해 상기 보고된 분석 데이터와 동일하였다.
K. (1 S ,3 S )-3,5- 디클로로 -1-( 페닐 - d 5 )-인단( XIa )을 통한 4-((1 R ,3 S )-6- 클로로 -3-(페닐- d 5 )-인단-1-일)-1( d 3 ),2,2- 트리메틸 -피페라진 L- (+)- 타르타르산염(XIV)의 합성
[반응식 15]
Figure 112015057882516-pct00020
10 분에 걸쳐 2-MeTHF(80 ㎖) 중 화합물(Xa)(25 g, 100 mmol)의 얼음 냉각 용액을, 2-MeTHF(60 ㎖) 중 염화티오닐(11.0 ㎖, 152 mmol)의 얼음 냉각 용액에 첨가하였는데, 이때 최고 온도는 1℃였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 2℃까지 냉각하고 나서, 여기에 물(180 ㎖)을 25 분에 걸쳐 첨가하였는데, 이때 온도는 18℃ 미만으로 유지되었다. NH3 수용액(34 ㎖, 25% w/w)의 첨가에 의해 pH를 7로 맞추었더니, 상들이 분리되었다. 유기상을 진공 중에서 증발시키고, 이때 생성된 오일을 MIBK(50 ㎖)로 1회 스트립핑(stripping)하여, 미정제 화합물(XIa)이 수득되었다. 여기에 MIBK(160 ㎖), 탄산칼륨(42.8 g, 310 mmol) 및 화합물(XVI)(43.1 g, 120 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 24 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각한 다음, 여기에 물(300 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반하였더니, 상들이 분리되었는데, 유기상을 물(300 ㎖)로 세정하였다. 상들이 분리되었으며, 유기상에 염화아세틸(1.0 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반한 다음, 여기에 물(20 ㎖)과 NH3 수용액(6 ㎖, 25% w/w)을 첨가하였다. 상들이 분리되었으며, 유기상을 물(130 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 아르보셀 BC-200을 통해 여과한 다음, 여기에 HCl 수용액(240 ㎖, 1.08 mol, 4.5 M)을 첨가하였다. 반응물을 50℃까지 가온시켰더니, 상들이 분리되었으며, 물 상에 MIBK(300 ㎖)를 첨가한 후, NH3 수용액(180 ㎖, 25% w/w)을 첨가하였다. 상들이 분리되었으며, 유기상을 물(300 ㎖)로 세정하고 나서, 진공 중에서의 증류에 의해 부피를 줄였다. 생성된 오일을 아세톤(100 ㎖)으로 스트립핑하였다. 그 다음, 오일을 에탄올(300 ㎖)에 용해하고 나서, 여기에 L-(+)-타르타르산(15.0 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 가온 환류시킨 다음, 실온까지 냉각하였다. 이때 생성된 침전물을 여과로 걸러낸 다음, 고체를 아세톤(50 ㎖)으로 세정하였다. 고체를 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여, HPLC 분석에 따른 순도가 97.8%인 화합물(XIV)(29.8 g, 58%)이 수득되었다(방법 3).
화합물(XIV)에 대한 분석 데이터(NMR 및 LC-MS)는 상기 보고된 분석 데이터와 동일하였다.
L. (1 S ,3 S )-3,5- 디클로로 -1-( 페닐 - d 5 )-인단( XIa )을 통한 4-((1 R ,3 S )-6- 클로로 -3-(페닐- d 5 )-인단-1-일)-1( d 3 ),2,2- 트리메틸 -피페라진 푸마르산염(XV)의 합성
[반응식 16]
Figure 112015057882516-pct00021
10 분에 걸쳐 2-MeTHF(80 ㎖) 중 화합물(Xa)(23.7 g, 94.9 mmol)의 얼음 냉각 용액을, 2-MeTHF(60 ㎖) 중 염화티오닐(10.3 ㎖, 142 mmol)의 얼음 냉각 용액에 첨가하였는데, 이때 최고 온도는 1℃였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 3℃까지 냉각하고 나서, 여기에 물(180 ㎖)을 25 분에 걸쳐 첨가하였는데, 이때 온도는 16℃ 미만으로 유지되었다. NH3 수용액(35 ㎖, 25% w/w)의 첨가에 의해 pH를 7로 맞추었더니, 상들이 분리되었다. 유기상을 진공 중에서 증발시키고, 이때 생성된 오일을 MIBK(50 ㎖)로 1회 스트립핑(stripping)하여, 미정제 화합물(XIa)이 수득되었다. 여기에 MIBK(160 ㎖), 탄산칼륨(40.7 g, 295 mmol) 및 화합물(XVI)(40.9 g, 114 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 68 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 39℃까지 냉각한 다음, 여기에 물(270 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반하였더니, 상들이 분리되었는데, 유기상을 물(270 ㎖)로 세정하였다. 상들이 분리되었으며, 유기상에 염화아세틸(0.9 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 72 시간 동안 교반한 다음, 여기에 물(25 ㎖)과 NH3 수용액(7 ㎖, 25% w/w)을 첨가하였다. 상들이 분리되었으며, 유기상을 NaCl 수용액(100 ㎖, 7.5% w/w)으로 세정한 다음, 물(100 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 아르보셀 BC-200을 통해 여과한 다음, 여기에 HCl 수용액(250 ㎖, 1.0 mol, 4.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 55℃까지 가온시켰더니, 상들이 분리되었으며, 물 상에 MIBK(300 ㎖)를 첨가한 후, NH3 수용액(100 ㎖, 25% w/w)을 첨가하였다. 상들이 분리되었으며, 유기상을 물(300 ㎖)로 세정하고 나서, 진공 중에서의 증류에 의해 부피를 줄였다. 생성된 오일을 아세톤(200 ㎖)으로 스트립핑한 후, 에탄올(200 ㎖)로 스트립핑하였다. 그 다음, 오일을 에탄올(200 ㎖)에 용해하고 나서, 여기에 푸마르산(9.75 g, 84.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55℃까지 가온시킨 다음, 실온까지 냉각하였다. 이때 생성된 침전물을 여과로 걸러낸 다음, 고체를 에탄올로 2 회 세정하였다(2×25 ㎖). 고체를 50℃의 진공 오븐에서 2 일 동안 건조하여, HPLC 분석에 따른 순도가 99.2%인 화합물(XV)(26.4 g, 58%)이 수득되었다(방법 3).
4-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸-피페라진 푸마르산염(XV)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δH 1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 2.04 (ddd, J = 6.0, 8.0, 13.5 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.73-2.40 (m, 3H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 4.52-4.41 (m, 2H), 6.53 (s, 2H, 푸마르산염), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
M. tert -부틸 3,3-디메틸피페라진-1- 카르복실산염 헤미 - D , L -타르타르산염( XVIII )의 합성
[반응식 17]
Figure 112015057882516-pct00022
2,2-디메틸피페라진(11.5 ㎏, 101 mol)을 에탄올(48.5 ℓ) 중에 용해하고 나서, 이 용액을 약 9℃까지 냉각하였다. 중탄산 디-tert-부틸(21.9 ㎏, 100 mol)을 에탄올(41.7 ℓ) 중에 용해하였다. 중탄산 디-tert-부틸 용액을 2 시간 30 분에 걸쳐 디메틸피페라진 용액에 첨가하였는데, 이때 이 반응물의 온도는 15℃ 미만으로 유지되었다. 여기에 에탄올(12.4 ℓ)을 첨가한 다음, 용액을 밤새 12℃ 내지 25℃의 온도에서 교반하였다. 반응물을 가온 환류시키고, 75 ℓ를 증류로 모았다. 에탄올(76 ℓ)을 상기 반응물에 첨가한 후, 용액을 52℃까지 가열한 다음, 이를 에탄올(25.2 ℓ) 중 D,L-타르타르산(7.5 ㎏, 50.0 mol)의 현탁액에 옮기고 나서, 51℃까지 가온시켰다. 여기에 에탄올(25.3 ℓ)을 첨가한 다음, 반응물을 밤새 20℃에 방치하였다. 침전물을 여과로 걸러낸 다음, 에탄올(28.1 ℓ)로 세정하였다. 고체를 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여, GC 분석에 따른 순도가 99%인 화합물(XVIII)(27.1 ㎏, 93%)이 수득되었다.
tert-부틸 3,3-디메틸피페라진-1-카르복실산염 헤미-D,L-타르타르산염(XVIII)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δH 1.35 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 3.10 (bs, 2H), 3.42 (bs, 2H), 3.63 (bs, 2H), 4.29 (s, 1H, 타르타르산염), 7.60 ppm (bs, 3H); 13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δC 22.3, 28.3, 39.0, 40.8, 50.2, 51.8, 53.6, 73.6 (타르타르산염), 80.6, 154.2, 178.3 (타르타르산염).
N. 1( d 3 ),2,2- 트리메틸피페라진 비스 -2,2,2- 트리플루오로아세트산염(XVI)의 합성
[반응식 18]
Figure 112015057882516-pct00023
화합물(XVIII)(23.0 ㎏, 79.5 mol)을 톨루엔(133 ℓ) 중에 현탁하고 나서, 여기에 물(85.2 ℓ)과 NaOH 수용액(14.1 ㎏, 27.7% w/w)을 첨가한 다음, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 상 분리 후, 유기상을 탄산칼륨(11.1 ㎏, 80.3 mol)에 첨가하였다. 여기에 N-메틸피롤리딘(7.0 ㎏)을 첨가하였다. 요오도메탄-d3(12.7 ㎏, 87.6 mol)을 톨루엔(11.5 ℓ) 중에 용해한 다음, 이 용액을 반응물에 첨가하고 나서, 여기에 톨루엔(11.5 ℓ)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 공정내 대조군(in-process control)이 화합물(XVIII)이 5.7% 남았음을 나타낸 후, 요오도메탄-d3(0.9 ㎏, 6.21 mol)과 톨루엔(12.7 ℓ)을 첨가하고, 반응물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 여기에 물(85 ℓ)과 NH3 수용액(3.5 ㎏, 25% w/w)을 첨가한 다음, 반응물을 40 분 동안 교반하였다. 상들이 분리되었으며, 진공 중에서의 증류에 의해 유기상을 약 20 ℓ로 줄였다. 반응물을 0℃까지 냉각한 다음, 여기에 트리플루오로아세트산(38.0 ㎏, 333 mol)을 36 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 39℃에서 밤새 교반한 다음, 이를 13℃까지 냉각하였다. 여기에 디에틸에테르(77.1 ℓ)를 첨가한 다음, 반응물을 약 22℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 8℃까지 냉각하고 나서, 3.5 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터케이크를 디에틸에테르(44.9 ℓ)로 세정한 다음, 디에틸에테르(30.8 ℓ)로 추가 세정하였다. 이때 생성된 고체를 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여, GC 분석에 따른 순도가 93.2%인 화합물(XVI)(23.4 ㎏, 82%)가 수득되었다.
1(d3),2,2-트리메틸피페라진 비스-2,2,2-트리플루오로아세트산염(XVI)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (250 MHz, D2O) δH 1.35 (s, 6H), 3.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.58-3.35 ppm (m, 4 H); 13C NMR (62.5 MHz, D2O) δC 17.0, 23.8, 37.0, 41.9, 47.3, 51.7, 60.8, 117.6 (q, J = 36 Hz, TFA), 164.0 (q, J = 291 Hz, TFA).

Claims (17)

  1. 하기 화학식으로 나타내는 화합물 (I) 의 제조 방법으로서,
    Figure 112020068971861-pct00025

    3-브로모-6-클로로-인덴-1-온과 4,4,5,5-테트라메틸-2-d 5-페닐-[1,3,2]디옥사보롤란과의 반응을 통해 얻어지는 화합물(I)의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    a) 6-클로로-1-인다논을 포함하는 용액에 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴 및 N-브로모숙신이미드가 첨가되는 단계;
    b) 단계 a)의 용액에 트리에틸아민이 첨가되어, 3-브로모-6-클로로-인덴-1-온을 얻는 단계;
    c) 적절한 촉매 및 염기의 존재 하에서, 3-브로모-6-클로로-인덴-1-온이 분리되고, 4,4,5,5-테트라메틸-2-d 5-페닐-[1,3,2]디옥사보롤란과 반응함으로써, 제1항의 화합물(I)을 얻는 단계
    를 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 단계 c)는 아세트산팔라듐과 트리페닐포스핀의 존재 하에서 수행되는 방법.
  4. a) 제1항의 방법에 의해 얻어지는 화합물(I)이 환원되어 6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴-1-올(VIa)을 얻는 단계;
    b) 화합물(VIa)이 염기 유도성 자리 옮김을 통해 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(VIIIa)으로 전환되는 단계
    를 포함하는 방법.
  5. a) 거울상 이성체 선택성 촉매 및 환원제의 존재 하에서 거울상 이성체 선택성 환원을 통해 제1항의 방법에 의해 얻어지는 화합물(I)이 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-1H-인덴-1-올(VII)로 전환되는 단계;
    b) 염기 유도성 자리 옮김을 통해 화합물(VII)이 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)으로 전환되는 단계
    를 포함하는 방법.
  6. 용매 중 촉매의 존재 하에서, 제1항의 방법에 의해 얻어지는 화합물(I)이 수소화를 통해 전환되어 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(VIIIa)을 얻는 단계를 포함하는 방법.
  7. 촉매와 키랄 포스핀 리간드, 그리고 용매의 존재 하에서, 제1항의 방법에 의해 얻어지는 화합물(I)이 비대칭 수소화를 통해 전환되어 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)을 얻는 단계를 포함하는 방법.
  8. a) 환원제의 존재 하에서, (±)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(VIII), 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(VIIIa) 또는 (S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-온(IX)이 환원되어, 상응하는 인다놀, 즉 (±)-시스-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올(X), 6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올(Xb) 또는 (1S,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-올(Xa)을 얻는 단계;
    b) 염화티오닐의 존재 하에서, 단계 a)에서 얻은 화합물들 중 임의의 것이 염소화되어, 상응하는 염소화 인단 화합물인 3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단(XI)을 얻는 단계
    를 포함하는, 제4항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에서 얻은 화합물들이 3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단으로 전환되는 방법.
  9. a) 2,2-디메틸피페라진 또는, 추후 (±)-트랜스-1-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진, 1-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진 또는 1-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진의 3,3-디메틸피페라진부로 변형될 수 있는 화합물과 반응하는 단계;
    b) 상응하는 산의 부가에 의한 약학적으로 허용 가능한 염의 형성 및 선택적으로는 침전 단계
    를 포함하는, 제8항에서 얻은 3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단(XI)이 (±)-트랜스-1-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진, 1-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 또는 1-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환되는 방법.
  10. a) 활성 메틸-d3 공여체와, 염기의 존재 하에서의 알킬화 단계; 및
    b) 상응하는 산의 부가에 의한 약학적으로 허용 가능한 염의 형성 및 선택적 침전 단계
    를 포함하는, 제9항에서 얻은 (±)-트랜스-1-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진, 1-(6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 또는 1-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진의 약학적으로 허용 가능한 염이, 4-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸피페라진의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환되는 방법.
  11. a) 3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단의, 1(d3),2,2-트리메틸피페라진 비스-2,2,2-트리플루오로아세트산염, 또는 추후 4-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸피페라진의 1(d3),2,2-트리메틸피페라진부로 변형될 수 있는 화합물과의 친핵성 치환 단계;
    b) 상응하는 산의 부가에 의한 약학적으로 허용 가능한 염의 형성 및 선택적 침전 단계
    를 포함하는, 제8항에서 얻은 3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단이 4-((1R,3S)-6-클로로-3-(페닐-d5)-인단-1-일)-1(d3),2,2-트리메틸피페라진의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환되는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단은 (±)-시스-3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단 또는 (1S,3S)-3,5-디클로로-1-(페닐-d5)-인단을 포함하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 환원제는 NaBH4 를 포함하는 방법.
  14. 제6항에 있어서, 상기 촉매는 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)을 포함하고, 상기 용매는 아세트산에틸을 포함하는 방법.
  15. 제7항에 있어서, 상기 촉매는 로듐염을 포함하고, 상기 용매는 아세트산에틸을 포함하는 방법.
  16. 제10항에 있어서, 상기 활성 메틸-d3 공여체는 요오드화메틸-d3을 포함하고, 상기 염기는 수산화칼륨을 포함하는 방법.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응들은 중수소(D) 대신 수소(H)를 포함하는 화합물들과 함께 수행되고, 따라서 상응하는 비중수소화 화합물들을 제공하는 방법.
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