CN104955796B - 6‑氯‑3‑(苯基‑d5)‑茚‑1‑酮及其用途 - Google Patents

6‑氯‑3‑(苯基‑d5)‑茚‑1‑酮及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明披露了化合物6‑氯‑3‑(苯基‑d5)‑茚‑1‑酮(I)以及用于获得(I)的合成途径。在一个另外的方面中，本发明披露了(I)用于合成(S)‑6‑氯‑3‑(苯基‑d5)‑茚满‑1‑酮的用途。

Description

6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮及其用途
发明领域
本发明涉及6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮、该化合物的用途以及用于制备该化合物的方法。
发明背景
用于治疗精神分裂症的氘化的1-哌嗪基-3-苯基-茚满已经被披露于美国申请号13/527,364中。美国申请号13/527,364还披露了可以如何经由6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮获得特定的氘化的1-哌嗪基-3-苯基-茚满。然而，用于合成外消旋的和对映异构体纯的6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮的披露的途径依赖于不经济地使用高负载的手性铑催化剂或手性钯催化剂。因此，用于合成外消旋的和对映异构体纯的6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮的新方法是令人希望的，并且在此描述为经由化合物6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)而进行。
Clark(克拉克)，W.M.等人在Organic Letter(有机快报)，1999，第1卷，第11期，第1839-1842页中尝试使用铃木(Suzuki)方法制备在茚酮环的C(5)-或C(6)-位处具有吸电子基团(Cl、Br、NO2)的3-芳基茚酮，例如6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(I)，但是未能获得可估量的希望的产物。相比之下，本发明描述了经由铃木方法成功地制备了此类3-芳基茚酮，例如6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(I)。
发明概述
本发明披露了化合物6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)
以及用于获得(I)的合成途径。在一个另外的方面中，本发明披露了6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)用于获得外消旋的6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIII)或(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)的用途。
另外，本发明披露了6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)用于获得4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪及其药学上可接受的盐的用途。
发明详述
化合物清单
(I)：6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮
(II)：6-氯-1-茚满酮
(III)：3-溴-6-氯-茚-1-酮
(IV)：6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚
(V)：5-氯-1-茚满酮
(VI)：(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇
(VIa)6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇
(VII)：(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇
(VIII)：(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮
(VIIIa)：6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮
(IX)：(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮
(X)：(±)-顺式-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇
(Xa)：(1S,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇
(Xb)：6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇
(XI)：(±)-顺式-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满
(XIa)：(1S,3S)-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满
(XIb)：3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满
(XII)：(±)-反式-1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪马来酸盐
(XIIa)：1-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪马来酸盐
(XIIb)：1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪的药学上可接受的盐
(XIII)：(±)-反式-4-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪琥珀酸盐
(XIIIa)：4-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪
(XIV)：4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪
L-(+)-酒石酸盐
(XV)：4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪富马酸盐
(XVa)4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪的药学上可接受的盐
(XVI)：1(d3),2,2-三甲基哌嗪双-2,2,2-三氟乙酸盐
(XVII)：2,2-二甲基哌嗪
(XVIII)：叔丁基3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-D,L-酒石酸盐
(XIX)：(E)-1-(6-氯-3-苯基(d5)-1H-茚-1-亚基甲基)-N,N-二甲基胺
本发明提供了化合物(I)
和用于制备该化合物的合成途径以及该化合物用于制备4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪和4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪的药学上可接受的盐的用途。
本发明披露了如何通过以下方式完成化合物(I)的合成：第一步，包括合成化合物(III)；随后是第二步，其中(III)与芳基硼酸或酯(例如4,4,5,5-四甲基-2-d5-苯基-[1,3,2]二氧硼戊环)在适当的催化剂(例如乙酸钯(II))和碱(例如磷酸钾)的存在下发生反应。
本发明进一步披露了如何经由烯胺(XIX)的氧化(例如在高碘酸盐的存在下)完成从化合物(IV)合成化合物(I)。
在一个另外的方面中，本发明披露了化合物(I)用于通过以下任一路线制备化合物(VIII)或(IX)的用途。
(1)还原，随后重排，以获得化合物(VIII)(下文的方案1中的路线B和D2)
(2)对映选择性还原，随后重排，以获得化合物(IX)(下文的方案1中的路线C和E1)
(3)氢化，以获得化合物(VIII)(下文的方案1中的路线D1)
(4)有机催化的不对称转移氢化，以获得化合物(IX)(下文的方案1中的路线E2)
(5)不对称氢化，以获得化合物(IX)(下文的方案1中的路线E3)。
本发明的这些合成路线可以概述如下：
方案1：化合物(I)、(VI)/(VIa)、(VII)、(VIII)/(VIIIa)以及(IX)的制备
在一个另外的方面中，本发明披露了如上所披露获得的化合物(VIII)用于经由化合物(X)、(XI)、(XII)以及(XIII)制备化合物(XIV)的用途(方案2中的路线A和B)。
在一个另外的方面中，本发明披露了如上所披露获得的化合物(IX)用于经由化合物(Xa)和(XIa)制备化合物(XV)或化合物(XIV)的用途(方案2中的路线C)。
在一个另外的方面中，本发明披露了如上所披露获得的化合物(IX)用于经由化合物(Xa)、(XIa)和(XIIa)制备化合物(XV)或化合物(XIV)的用途(方案2中的路线A和B)。
在另一个方面中，本发明披露了经由化合物(XVIII)从化合物(XVII)制备化合物(XVI)(方案2)。
本发明的合成路线可以概述如下：
方案2：化合物(XIII)、(XIV)、(XV)以及(XVI)的制备
将在以下非限制性实例中说明本发明。
根据本发明的实施例
除非另外说明，提及以下实施例中的任何化合物都涵盖对映异构体纯的化合物或处于任何比例的对映异构体的混合物。例如，化合物(VIIIa)6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮是指(VIIIa)的外消旋混合物，即(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮，以及处于任何比例的(VIIIa)的对映异构体。
在第一实施例(E1)中，本发明涉及具有结构(I)的化合物(亦称具有化学式(I)的化合物或化合物(I))
在(E2)中，(E1)的化合物(I)获得自3-溴-6-氯-茚-1-酮(III)与苯基-d5的硼酸或酯的反应。
在(E2)的一个另外的实施例(E3)中，化合物(III)获得自作为起始材料 的(II)。
在(E3)的一个另外的实施例(E4)中，化合物(I)的合成包括以下步骤：
1.化合物(II)的溴化，例如通过向包含6-氯-1-茚满酮(II)的溶液中添加2,2’-偶氮-双-异丁腈和N-溴代琥珀酰亚胺。
2.碱诱导的消去反应，通过向步骤1的溶液中添加碱(例如三乙胺)，以获得3-溴-6-氯-茚-1-酮(III)。
3.将步骤2中获得的3-溴-6-氯-茚-1-酮(III)任选地分离并与苯基-d5硼酸或酯(例如，4,4,5,5-四甲基-2-d5-苯基-[1,3,2]二氧硼戊环)在适当的催化剂和碱的存在下发生反应，以获得化合物(I)。
在(E1)的一个实施例(E5)中，化合物(I)的合成包括以下步骤：
1. 6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚(IV)的合成，这是通过有机金属种类(获得自单卤化的苯-d5)与5-氯-1-茚满酮(V)之间的反应，随后脱水。
2.将6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚(IV)反应为化合物(XIX)并且进一步将其氧化断裂，以获得化合物(I)。
在(E5)的一个实施例(E6)中，通过以下方法获得化合物(I)，该方法包括：
1. 6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚(IV)的合成，这是通过溴苯-d5、镁与5-氯-1-茚满酮(V)之间的格氏(Grignard)反应，随后脱水。
2. 6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚(IV)与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺发生反应，随后将形成的化合物(XIX)氧化断裂，以获得化合物(I)。
在(E5)和(E6)的一个另外的实施例(E7)中，通过使用选自下组的氧化剂进行化合物(I)的合成中的氧化断裂，该组由以下各项组成：偏高碘酸钠、偏高碘酸钾、臭氧、重铬酸钾、重铬酸钠、单线态氧以及间氯过苯甲酸。
在(E7)的一个具体实施例(E8)中，通过使用偏高碘酸钠进行氧化断 裂。
在实施例(E9)中，将(E1)的化合物(I)还原，以获得(VIa)，具体而言是(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇(VI)。
在(E9)的一个另外的实施例(E10)中，还原在选自下组的还原剂的存在下发生，该组由以下各项组成：硼氢化钠、硼氢化镁、硼氢化钙、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化锂、氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)铝二氢化钠、氢化二异丁基铝以及三乙基硼氢化锂。
在(E10)的一个具体实施例(E11)中，还原在氢化二异丁基铝的存在下发生。
在实施例(E12)中，经由碱诱导的重排将(E9)的化合物(VIa)转化为(VIIIa)，具体而言是(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIII)。
在实施例(E13)中，经由对映选择性还原将(E1)的化合物(I)转化为(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇(VII)。
在(E13)的一个具体实施例(E14)中，对映选择性还原在选自下组的对映选择性催化剂和还原剂的存在下发生，该组由以下各项组成：对映异构体纯的2-甲基-CBS-氧氮杂硼啶、o-甲苯基-CBS-氧氮杂硼啶、2-丁基-CBS-氧氮杂硼啶、以及B-二异松蒎基氯硼烷。
在(E14)的一个具体实施例(E15)中，对映选择性还原在对映异构体纯的2-甲基-CBS-氧氮杂硼啶的存在下发生。
在(E13)至(E15)的一个实施例(E16)中，经由碱诱导的重排将化合物(VII)转化为(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)。
在(E12)和(E16)中任一项的一个另外的实施例(E17)中，碱诱导的重排在选自下组的适合的碱的存在下发生，该组由以下各项组成：1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂。
在(E17)的一个具体实施例(E18)中，碱诱导的重排在1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的存在下发生。
在实施例(E19)中，在适合的溶剂中在适合的催化剂的存在下经由氢化来转化(E1)的化合物(I)，以获得(VIIIa)，具体而言是(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIII)。
在(E19)的一个特定实施例(E20)中，在三(三苯基膦)氯化铑(I)的存在下将化合物(I)转化为化合物(VIII)。
在(E19)的一个特定实施例(E21)中，该溶剂是乙酸乙酯。
在实施例(E22)中，在适合的溶剂中在适合的催化剂的存在下经由不对称氢化将(E1)的化合物(I)转化为(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)。
在(E22)的一个另外的实施例(E23)中，在铑盐的存在下进行化合物(I)的不对称氢化。
在(E22)和(E23)中任一项的一个另外的实施例(E24)中，在手性膦配体的存在下进行(I)的不对称氢化。
在(E23)的一个特定实施例(E25)中，该铑盐选自下组，该组由以下各项组成：双(降冰片二烯)三氟甲磺酸铑(I)、双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I)、双(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)、双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I)以及双(1,5-环辛二烯)四[(双(3,5-三氟甲基)苯基]硼酸铑(I)。
在(E24)的一个特定实施例(E26)中，该手性膦配体选自下组，该组由以下各项组成：(R)-(-)-5,5′-双[二(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并间二氧杂环戊烯((R)-DTBM-SEGPHOS)、(S)-(+)-4,12-双(二苯基膦基)-[2.2]-对环芳烷((S)-Phanephos)以及(S)-(+)-4,12-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-[2.2]-对环芳烷((S)-DM-Phanephos)。
在(E22)的一个特定实施例(E27)中，该溶剂是乙酸乙酯。
在实施例(E28)中，将实施例(E12)和(E19)中任一项的化合物(VIII)转化为(Xb)，具体而言是(±)-顺式-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(X)。
在实施例(E16)至(E18)和(E22)至(E27)中任一项的一个实施例(E29)中，将(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)转化为(1S,3S)-顺式-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(Xa)。
在(E28)的一个实施例(E30)中，通过氯化将(Xb)转化为(XIb)，具体而言通过氯化将(±)-顺式-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(X)转化为(±)-顺式-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(XI)。
在(E29)的一个实施例(E31)中，通过氯化将(1S,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(Xa)转化为(1S,3S)-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(XIa)。
在(E30)和(E31)中任一项的一个另外的实施例(E32)中，氯化在选自下组的试剂的存在下发生，该组由以下各项组成：亚硫酰氯、氧氯化磷和五氯化磷。
在(E32)的一个具体实施例(E33)中，氯化在亚硫酰氯的存在下发生。
在(E30)的一个实施例(E34)中，通过用2,2-二甲基哌嗪或随后可以被转化为(XIIb)的3,3-二甲基哌嗪部分的化合物进行亲核取代而将3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(XIb)转化为(XIIb)；具体而言，通过用2,2-二甲基哌嗪或随后可以被转化为(XII)的3,3-二甲基哌嗪部分的化合物进行亲核取代而将(XI)转化为(XII)。在(E31)的一个实施例(E35)中，通过用2,2-二甲基哌嗪或随后可以被转化为化合物(XIIa)的3,3-二甲基哌嗪部分的化合物进行亲核取代而将(1S,3S)-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(XIa)转化为化合物(XIIa)。在(E34)和(E35)中任一项的一个另外的实施例(E36)中，在一种碱的存在下用2,2-二甲基哌嗪进行亲核取代。
在(E36)的一个具体实施例(E37)中，该碱是一种碳酸盐，例如碳酸 钾。
在实施例(E38)中，通过烷基化将化合物(XII)转化为化合物(XIII)。
在实施例(E39)中，通过烷基化将化合物(XIIa)转化为化合物(XVa)，例如(XIV)或(XV)。
在(E38)和(E39)中任一项的一个另外的实施例(E40)中，在一种活泼的甲基-d3供体和一种碱的存在下进行烷基化。
在(E40)的一个特定实施例(E41)中，该活泼的甲基供体选自下组，该组由以下各项组成：甲基碘-d3、甲基溴-d3和硫酸二甲酯-d6。
在(E40)和(E41)中任一项的一个具体实施例(E42)中，该活泼的甲基供体是甲基碘-d3。
在(E40)的一个特定实施例(E43)中，该碱选自下组，该组由以下各项组成：氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾以及叔丁醇钠和叔丁醇钾。
在(E40)和(E43)中任一项的一个具体实施例(E44)中，该碱是氢氧化钾。在实施例(E45)中，通过用化合物(XVI)或随后可以被转化为化合物(XIV)或化合物(XV)的1(d3),2,2-三甲基哌嗪部分的化合物进行亲核取代而将(E31)的(1S,3S)-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(XIa)转化为化合物(XIV)或(XV)。
在(E45)的一个另外的实施例(E46)中，在一种碱的存在下用化合物(XVI)进行亲核取代。
在(E46)的一个特定实施例(E47)中，该碱选自下组，该组由以下各项组成：氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾以及叔丁醇钠和叔丁醇钾。
在(E47)的一个具体实施例(E48)中，该碱是碳酸钾。
在(E46)的一个具体实施例(E49)中，经由化合物(XVIII)从化合物(XVII)获得化合物(XVI)。
在前述实施例中任一项的一个实施例(E50)中，用包含氢(H)而非氘 (D)的化合物进行这些反应，从而提供对应的非氘化的化合物。
在实施例(E34)、(E35)、(E38)、(E39)、(E45)以及(E50)中任一项的一个实施例(E51)中，进行这些反应，以获得化合物(XII)、(XIIa)、(XIII)、(XIV)以及(XV)的任何其他药学上可接受的盐。
定义
对映异构体过量被定义为每种对映异构体的摩尔分数之间的绝对差。
对映异构体过量百分比被计算为
((R-S)/(R+S))*100％
其中R和S是混合物中的对映异构体的各自的摩尔分数，这样使得R+S＝1。
将在以下非限制性实例中说明本发明。
在此描述的化合物旨在表示该化合物的任何形式，如游离碱、其药学上可接受的盐(例如药学上可接受的酸加成盐，如琥珀酸盐、酒石酸盐(特别是L-(+)-酒石酸盐)和丙二酸盐)、游离碱或其盐的水合物或溶剂化物，连同无水形式、非晶形式、结晶形式以及溶液。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及类似物。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫(pamoic)酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲 酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱以及类似物。
除非另外说明，提及在本申请中披露的任何化合物都涵盖对映异构体纯的化合物以及处于任何比例的对映异构体的混合物。
实验
通用实验
除非另行说明，在氮下进行所有反应。通过薄层层析(TLC)分析和/或LC-MS监测反应。购买所有试剂并且不经进一步纯化而使用。通过暴露于紫外(UV)光(254nm)或通过用乙醇或碱性水性高锰酸钾(KMnO4)中的磷钼酸(PMA)的5％w/w溶液染色并且然后加热而将斑点可视化。使用Merck C60(40-63μm，230-240目)硅胶进行柱层析。在250、500或600MHz下记录NMR光谱(1H NMR)，并且相对于残余溶剂峰加以校准。将以下缩写用于NMR数据：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰。将偶联常数四舍五入至最接近0.5Hz。通过手性HPLC确定对映异构体过量。
如披露于例如WO 12/093165和WO 11/003423中的进行外消旋化合物的拆分。
LC-MS方法
Acquity UPLC BEH C181.7μm柱；2.1x50mm，在60℃下操作，其中二元梯度的流速为1.2mL/分钟，该二元梯度由水+0.1％甲酸(A)和乙腈+5％水+0.1％甲酸(B)组成。在254nm处检测UV。
手性HPLC方法
Phenomenex Lux 5μCellulose-2柱；250x4.6mm，在30℃下操作，其中正己烷:异丙醇:二乙胺，90:10:0.1的流速为0.5或1.0mL/分钟。在220nm处检测 UV。
HPLC方法
方法1：Chromolith Performance Rp-18e 2μ柱；100x4.6mm，在30℃下操作，其中水:三乙胺:乙腈，1000:5.5:1000的流速为2.0mL/分钟，用H3PO4调节至pH 3。在254nm处检测UV。
方法2：Agilent Zorbax SB-Phenyl 3.5μ柱；150x4.6mm，在40℃下操作，其中流速为1.0mL/分钟。在220nm处检测UV。流动相A：水+三氟乙酸＝1000+0.5mL；流动相B：乙腈+三氟乙酸＝1000+0.5mL。梯度：0min：90％A，10％B；20min：5％A，95％B；25min：5％A，95％B；25.1min：90％A，10％B；30min：90％A，10％B。
方法3：Phenomenex Luna C18 3.0μ柱；150x4.6mm，在40℃下操作，其中流速为1.0mL/分钟。在220nm处检测UV。流动相A：25mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4):乙腈＝40:60；流动相B：水:乙腈＝10:90。梯度：0min：100％A，0％B；32min：100％A，0％B；35min：50％A，50％B；37min：50％A，50％B；39min：100％A，0％B；40min：100％A，0％B。
GC方法
Rtx-5胺0.5μ；30m x0.25mm，其中氦的流速为1mL/分钟。FID检测(250℃)。梯度：0min：50℃；9min：140℃；11min：140℃；21min：240℃；23min 240℃；26min：300℃；28min：300℃。
本发明的化合物的合成
A. 6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)的合成
方案3：
A1.经由铃木反应(方案3，途径A1)：
3-溴-6-氯-茚-1-酮(III)的合成
向1,2-二氯乙烷(1.00L)中的6-氯-1-茚满酮(II)(100.0g，600.2mmol)的溶液里添加2,2’-偶氮-双-异丁腈(9.86g，60.0mmol)，随后添加N-溴代琥珀酰亚胺(224.3g，1.26mol)。将反应混合物迅速加热至回流。在回流下30min后，添加更多的2,2’-偶氮-双-异丁腈(9.86g，60.0mmol)。将反应混合物在回流下保持4.5h。之后，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并且滴加三乙胺(126mL，904mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，并且然后允许加热至室温。添加水(1.0L)。将混合物剧烈搅拌15min。停止搅拌，并且通过抽吸除去水层。添加淡水(1.0L)，并且将混合物搅拌15min。然后，通过抽吸将水层分离。将有机相在分液漏斗中进一步用盐水(500mL)振荡。
将有机层分离并与MgSO4和活性炭搅拌30min。将混合物通过硅藻土层过滤。将滤液在真空中蒸发至干燥。这产生呈固体的粗品3-溴-6-氯-茚-1-酮(III)(190g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)的合成
在室温下，向来自以上的粗品3-溴-6-氯-茚-1-酮(III)中添加乙酸钯(5.78 g，25.8mmol)、三苯基膦(13.5g，51.5mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-d5-苯基-[1,3,2]二氧硼戊环(116g，566mmol)，随后添加THF(1.50L)。添加水(750mL)和磷酸钾(115g，541mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2h。形成深色的几乎黑色的溶液。添加庚烷(0.70L)。然后，将有机相用水(1.0L)和盐水(0.5L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发至干燥。这产生呈深色固体的粗品6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)。将粗品6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)溶解于庚烷-EtOAc(2:1)混合物中并且将溶液通过硅胶过滤。将滤液在真空中蒸发至干燥。通过溶解于煮沸的庚烷中，热过滤并允许缓慢冷却至室温而从庚烷中再沉淀残余物，以产生呈深橙色固体的6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)(75.8g，52％)，其中根据LC-MS分析纯度为95％。
6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)的分析数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δH 6.04(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝0.5,2.0Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δC 122.7,123.1,123.5,127.2(t,J＝23.5Hz),128.7(t,J＝23.5Hz),130.6(t,J＝23.5Hz),132.2,132.6,134.2,134.4(t,J＝23.5Hz),135.7,142.1,162.8；LC-MS(APPI):m/e针对C15H5D5ClO[M+H]+计算的为246.1，发现是246.1。
A2.经由氧化(方案3，途径A2)：
实例1：
6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚(IV)的合成
向THF(15.0mL)中的镁(4.43g，182mmol)的悬浮液里添加Red-Al(0.50mL，1.67mmol，65％w/w，在甲苯中)。在室温下，添加THF(100mL)中的溴苯-d5(29.3g，181mmol)的少量(大约5ml)溶液。将混合物轻轻加热(40℃-50℃)，这使得反应启动。通过放热检测反应的启动并且滴加剩余的溴苯-d5溶液，以便维持稳定的回流，这花费35min完成。之后，将混合物在回流下加热1.5h。将所得混合物冷却至室温，并且将该溶液与过量 的镁滗析开(使用插管)。经30min的时间，向该溶液中添加THF(100mL)中的5-氯-1-茚满酮(V)(20.0g，120.0mmol)的溶液，将温度保持低于50℃(没有外部加热或冷却)。完成添加后，允许将反应混合物搅拌1h(没有外部加热或冷却)。非常缓慢且小心地添加浓硫酸(13.3mL，96％w/w)同时维持反应混合物中的温度低于50℃。一旦完成添加，便添加水(125mL)。通过在真空中蒸发除去大部分的THF。将剩余的水性混合物用庚烷萃取两次(2x100mL)。将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相与MgSO4和活性炭剧烈搅拌20min，并且通过硅藻土层过滤。将滤液蒸发至干燥。将残余物与乙醇在真空中共蒸发至干燥，以通过共沸物蒸馏除去大部分庚烷。这产生呈固体的粗品6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚(IV)(26.7g)。通过溶解于最少量的沸腾乙醇中并在搅拌下缓慢冷却至5℃而从乙醇中再沉淀粗产物，以提供呈浅黄色固体的6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚(IV)(20.5g，74％)，其中根据LC-MS分析纯度为99％。
6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚(IV)的分析数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δH 3.49(d,J＝2.0Hz,2H),6.57(t,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δC38.1,121.2,124.6,126.5,127.3(t,J＝24.0Hz),127.4(t,J＝24.0Hz),128.3(t,J＝24.0Hz),131.1,131.2,135.6,142.6,144.7,146.6；LC-MS(APPI):m/e针对C15H6D5Cl(M+)计算的是231.1，发现是231.1。
6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)的合成
在室温下，向在THF(30.0mL)中的6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚(3.00g，12.9mmol)的溶液里添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4.30mL，32.4mmol)。将混合物在45℃下加热2.5h。添加水(15.0mL)，随后添加偏高碘酸钠(8.31g，38.8mmol)。伴随剧烈搅拌将混合物在60℃下进一步加热1.5 h。将混合物通过硅藻土层过滤。将滤饼用二氯甲烷充分洗涤。将合并的滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发至干燥。通过柱层析纯化残余物(用庚烷-EtOAc(20:1)混合物洗脱)，以提供呈黄橙色固体的6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)(2.86g，90％)，其中根据LC-MS分析纯度为97％。
化合物(I)的分析数据(NMR和LC-MS)与以上报告的那些相同。
实例2：
(E)-1-(6-氯-3-苯基(d5)-1H-茚-1-亚基甲基)-N,N-二甲基胺(XIX)的合成
将镁屑(5.60kg，230mol)悬浮于2-MeTHF(21.3L)中。向镁屑中添加THF中的异丙基氯化镁(25mL，50.0mmol，2M)并且将镁屑悬浮液在搅拌下加温至回流。经1h 3min的时间，将2-MeTHF(79.6L)中的溴苯-d5(34.23kg，211mol)的溶液添加至镁屑中。添加2-MeTHF(10.5L)并将反应回流38min。然后将反应冷却至22℃，之后经42min的时间，添加溶解于2-MeTHF(198L)中的5-氯-1-茚满酮(V)(32.5kg，195mol)的溶液，其中最高温度为44℃。添加2-MeTHF(10.5L)并将反应搅拌过夜。将HCl水溶液(80L，15％w/w)添加至反应中，并且将反应搅拌2h 46min。将各相分离并且将有机相用NaCl水溶液(40L，15％w/w)洗涤。将各相分离并且通过蒸馏而将有机相的体积减少至170L。将反应冷却至30℃并且然后添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(31.0kg，260mol)。将反应搅拌过夜并且然后冷却至6℃。将形成的沉淀物滤出并用庚烷洗涤两次(2x38L)。将所得固体在真空烘箱中于50℃下干燥两天，以产生(E)-1-(6-氯-3-苯基(d5)-1H-茚-1-亚基)-N,N-二甲基甲胺(XIX)(48.0kg，86％)，其中根据HPLC分析(方法1)纯度>99％。
(E)-1-(6-氯-3-苯基(d5)-1H-茚-1-亚基甲基)-N,N-二甲基胺(XIX)的分析数据：
1H NMR(250MHz,CDCl3)δH 3.26(s,6H),7.11(s,1H),7.12(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H)。
6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)的合成
在30℃下搅拌(E)-1-(6-氯-3-苯基-1H-茚-1-亚基甲基)-N,N-二甲基胺(XIX)(803g，2.80mol)、偏高碘酸钠(1.80kg，8,40mol)、THF(3.9L)以及水(3.9L)的混合物。48min后，来自反应的放热已将混合物加温至36℃，在反应过程中达到最高温度。将反应在30℃下搅拌过夜并且然后冷却至21℃。添加甲苯(280mL)、甲磺酸(546mL)和庚烷(4.2L)并将反应加温至29℃。将各相分离并将有机相用水洗涤(2x4L)。将庚烷(4L)添加至有机相中并且通过在真空中蒸馏(最高45℃)将有机相的体积减少至3L。添加THF(280mL)和庚烷(4L)，并且将反应搅拌过夜。将反应冷却至5℃持续2h，之后将形成的沉淀物滤出并用庚烷(2.5L)洗涤。将固体在真空烘箱中于40℃下干燥过夜，以产生6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)(508g，74％)，其中根据HPLC分析(方法1)纯度>99％。
化合物(I)的分析数据(NMR和LC-MS)与以上报告的那些相同。
B.(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇(VI)的合成
方案4：
在搅拌下，在-10℃下，经45min的时间，向THF(10.0mL)中的6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)(1.00g，4.07mmol)的溶液里添加THF中的氢化二异丁基铝(5.70mL，5.70mmol，1.0M)。将所得反应混合物在-10℃下搅拌30min。在-10℃下添加甲醇(3.0mL)，并且除去冷却。5min后，添加饱和酒 石酸钾钠水溶液(10mL)。将所得混合物搅拌15min，并添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)，随后添加二氯甲烷(30mL)。将有机层分离，并用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发至干燥。
通过柱层析纯化残余物(用庚烷-EtOAc(4:1)洗脱)，以提供呈灰白色固体的(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇(VI)(907mg，90％)，其中根据LC-MS分析纯度为98％。
(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇(VI)的分析数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δH 5.18(dd,J＝2.0,7.0Hz,1H),5.76(d,J＝7.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δC 74.8,121.7,124.3,127.0(t,J＝24.0Hz),127.8,128.1(t,J＝24.0Hz),128.6(t,J＝24.0Hz),131.1,134.1,136.5,140.2,142.4,150.5；LC-MS(APPI):m/e针对C15H7D5ClO[M+H]+计算的为248.1，发现是248.2。
C.(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇(VII)的合成
方案5：
向THF中的(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼啶的溶液(61μL，61μmol，1.0M)里添加THF(4.0mL)，随后添加THF中的硼烷-THF复合物的溶液(1.34mL，1.34mmol，1.0M)。将所得溶液冷却至-10℃，并且经1.5h的时间，缓慢添加THF(4.0mL)中的6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)(300mg，1.22mmol)的溶液。将反应混合物在-10℃下进一步搅拌45min。添加甲醇(5mL)，以淬灭反应，并且允许将混合物加温至室温。将混合物与硅胶共蒸发。将获得的材料装载到硅胶柱上并用庚烷-EtOAc(4:1)洗脱，提供呈白色固体的(S)- 6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇(VII)(243mg，80％)，其中根据手性HPLC分析97％ee。
化合物(VII)的分析数据(NMR和LC-MS)与以上针对化合物(VI)报告的那些相同。
D.(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIII)的合成
D1.经由氢化：
方案6：
通用方法：
向6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)(200mg，0.814mmol)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(7.5mg，8.1μmol)的固体混合物中添加溶剂(3.0mL，对于细节参见表1)。在室温下，将所得溶液在4巴氢气下氢化22h。将反应混合物在硅胶上蒸发，装载到硅胶柱上并用庚烷-EtOAc(20:1)洗脱，提供(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIII)。通过LC-MS分析获得的化合物(VIII)，对于细节参见表1。
表1.溶剂的筛选：1
条目 溶剂 LC-MS收率/％2
1 甲醇 15
2 甲苯 25
3 EtOAc 70
1.反应条件：(Ph3P)3RhCl(1mol％)，氢气(4巴)，室温，22h。
2. LC-MS中的UV面积百分比。
实例：
向6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)(200mg，0.814mmol)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(7.5mg，8.1μmol)的固体混合物中添加EtOAc(3.0mL)。在室温下，将所得溶液在4巴氢气下氢化22h。将反应混合物在硅胶上蒸发，装载到硅胶柱上并用庚烷-EtOAc(20:1)洗脱，提供(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIII)(164mg，81％)。
(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(VIII)的分析数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δH 2.72(dd,1H,J＝4.0,19.5Hz),3.27(dd,1H,J＝8.0,19.5Hz),4.55(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz),7.21(d,1H；J＝8.0Hz),7.52(dd,1H,J＝2.0,8.0Hz),7.77(d,1H,J＝2.0Hz)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δC 44.0,47.2,123.2,126.8(t,J＝24.0Hz),127.3(t,J＝24.0Hz),128.7(t,J＝24.0Hz),134.4,135.1,138.2,142.9,156.0,206.4；LC-MS(APPI):m/e针对C15H7D5ClO[M+H]+计算的为248.1，发现是247.6。
D2.经由重排：
方案7：
在室温下，向在THF(3.0mL)中的(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇(VI)(200mg，0.807mmol)和DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)(45.3mg，0.404mmol)的溶液里添加三乙胺(281μL，2.02mmol)。将反应混合物在60℃下加热1h。将反应混合物冷却并与硅胶共蒸发。将获得的材料装载到硅胶柱上并用庚烷-EtOAc(10:1)洗脱，提供(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIII)(188mg，94％)。
化合物(VIII)的分析数据(NMR和LC-MS)与以上报告的那些相同。
E.(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)的合成
E1.经由重排：
方案8：
在室温下，向在THF(3.0mL)中的(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇(VII)(200mg，0.807mmol，97％ee)和DABCO(45.3mg，0.404mmol)的溶液里添加三乙胺(281μL，2.02mmol)。将反应混合物在60℃下加热1h。将反应混合物冷却并与硅胶共蒸发。将获得的材料装载到硅胶柱上并用庚烷-EtOAc(10:1)洗脱，提供(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)(188mg，94％)，其中根据手性HPLC分析80％ee。
化合物(IX)的分析数据(NMR和LC-MS)与以上针对化合物(VIII)报告的那些相同。
E2.经由有机催化的不对称转移氢化：
方案9：
通用方法：
在室温或60℃下，向在溶剂中的6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)(300mg)的溶液里添加催化剂和还原剂(对于细节参加表2.)。将反应混合物搅拌10-24h。将反应混合物在硅胶上蒸发，装载到硅胶柱上并用庚烷-EtOAc(20:1)洗脱，提供(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)。
表2.反应条件的筛选：
1. TCA＝三氯乙酸；Et2O＝二乙醚；Bu2O＝二丁基氧化物
2.催化剂：
3.还原剂：
4.来自通过手性HPLC进行的反应混合物的分析。
5. Jamison(詹姆森)B.Tuttle(塔特尔)等人，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)2006,128,12662-12663。
6. Nolwenn(诺尔文)J.A.Martin(马丁)等人，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)2006,128,13368-13369。
实例：
通过将等摩尔量的(R)-TRIP和L-缬氨酸叔丁酯混合于Et2O中而制得催化剂4。将形成的沉淀物滤出并在真空中干燥，以产生催化剂4。
在室温下，向6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)(300mg，1.22mmol)、还原剂6(402mg，1.59mmol)和催化剂4(57mg，0.0610mmol)的固体混合物中添加Bu2O。将反应混合物在60℃下加热10h。将反应混合物与硅胶共蒸发，装载到硅胶柱上并用庚烷-EtOAc(20:1至10:1)洗脱，提供(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)(287mg，95％)，其中根据手性HPLC分析46％ee。
化合物(IX)的分析数据(NMR和LC-MS)与以上针对化合物(VIII)报告的那些相同。
E3.经由不对称氢化(方案9)：
通用方法：
向金属前体和配体或催化剂的固体混合物中添加溶剂。将混合物在室温下剧烈搅拌30min，之后添加在溶剂中的6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)的溶液(对于细节参见表3-6.)。在室温下，伴随搅拌，将所得混合物在4巴氢气下氢化18-70h。通过LC-MS和手性HPLC直接分析反应混合物。可以通过在真空中蒸发反应混合物并通过柱层析纯化(用庚烷-EtOAc(20:1)洗脱)或从乙醇中再沉淀而分离产物(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)。
表3.反应条件的初始筛选：1
1.反应条件：底物/Rh摩尔比＝50；配体/Rh摩尔比＝1；200mg 6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)；3mL溶剂；4巴氢气；室温；18-70h。
2.金属前体和配体/催化剂：
7：(COD)2IrBArF，cas#666826-16-0。
8：(Me-烯丙基)2(COD)Ru，cas#12289-94-0。
9：Pd(OCOCF3)2，cas#42196-31-6。
10：(NBD)2RhBF4，cas#36620-11-8。
11：(R)-BINAP，cas#76189-55-4。
12：(S)-T-BINAP，cas#100165-88-6。
13：(R)-DM-BINAP，cas#137219-86-4。
14：(R)-DTBM-SEGPHOS，cas#566940-03-2。
15：(R)-Monophos，cas#157488-65-8。
16：(S,R,R)-(+)-(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚[2,1-a:3,4-a′]联萘-4-基)双(1-苯乙 基)胺，cas#415918-91-1。
17：((1R,1’R,2S,2’S)-Duanphos，cas#528814-26-8。
18：(S)-Phanephos，cas#192463-40-4。
19：[((4R,5R)-Ph2-Ubaphox)Ir(COD)]BArF，cas#880262-16-8。
20：(S)-Me-f-Ketalphos，cas#488760-58-3。
21：(R,R)-DIOP，cas#32305-98-9。
22：(S,S)-Me-Duphos，cas#136735-95-0。
23：(R)-Prophos，cas#67884-32-6。
24：(S,S)-Chiraphos，cas#64896-28-2。
25：(R)-C3-TunePhos，cas#301847-89-2。
26：RuCl2[(R)-BINAP][(S)-DAIPEN]
27：RuCl2[(S)-(DM-BINAP)][(S)-DAIPEN]，cas#220114-01-2。
28：RuCl(对伞花烃)[(S,S)-Ts-DPEN]，cas#192139-90-5。
29：[(R)-BINAP]RuCl2p-伞花烃，cas#145926-28-9。
30：[(S)-BINAP]RuCl2，cas#134524-84-8。
31：(S,S)-Et-Duphos，cas#136779-28-7。
32：(R)-Me-BoPhoz，cas#406680-94-2。
33：(S)-BINAPINE，cas#528854-26-4。
34：(R,R)-Et-BPE，cas#136705-62-9。
35：Taniaphos SL-T001-1，cas#1003012-96-1。
36：Walphos SL-W001-1，cas#387868-06-6。
37：Josiphos SL-J001-1，cas#155806-35-2。
38：(S,S′,R,R′)-Tangphos，cas#470480-32-1。
39：(R)-Xylyl-Phanephos，cas#325168-89-6。
40：(R)-DM-SEGPHOS，cas#850253-53-1。
41：(R)-SEGPHOS，cas#244261-66-3。
3. LC-MS中的UV面积百分比。
4.通过硅胶柱层析分离产物。ND＝未确定。
5.来自通过手性HPLC进行的反应混合物的分析。
6.使用的溶剂：
DCE＝1,2-二氯乙烷
MeOH＝甲醇
TFE＝2,2,2-三氟乙醇
THF＝四氢呋喃
EtOAc＝乙酸乙酯
用四种前导配体进行优化：
表4.配体/铑比率的影响：1
1.反应条件：1mol％(NBD)2RhBF4；配体；200mg 6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)；3mL EtOAc；氢气(4巴)；室温；18h。
2.编号是指表3中的编号。
3. LC-MS中的UV面积百分比。
4.来自通过手性HPLC进行的反应混合物的分析。
5. 2mol％(NBD)2RhBF4。
用(S)-Phanephos进行优化：
表5.溶剂筛选：1
条目 溶剂4 LC-MS收率/％2 ee(方向)/％3
1 TBME 29 84(S)
2 甲苯 65 87(S)
3 丙酮 ～43 74(S)
4 i-PrOAc 64 84(S)
5 EtOAc 70 84(S)
1.反应条件：1mol％(NBD)2RhBF4；3mol％(S)-Phanephos；200mg 6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)；3mL溶剂；氢气(4巴)；室温；18h。
2. LC-MS中的UV面积百分比。
3.来自通过手性HPLC进行的反应混合物的分析。
4.使用的溶剂：
TBME＝叔丁基甲基醚
i-PrOAc＝乙酸异丙酯
表6.催化剂装载的影响：1
条目 底物/催化剂比率 LC-MS收率/％2 ee(方向)/％3
1 400 59 86(S)
2 1000 59 87(S)
3 2000 64 86(S)
1.反应条件：(NBD)2RhBF4；(S)-Phanephos；配体/Rh＝3；200mg 6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)；3mL EtOAc；氢气(4巴)；室温；18h。
2. LC-MS中的UV面积百分比。
3.来自通过手性HPLC进行的反应混合物的分析。
实例1：
向(NBD)2RhBF4(0.8mg，2μmol)和(S)-Phanephos(3.5mg，6.1μmol)的固体混合物中添加EtOAc(无氧的，4.0mL)。将混合物剧烈搅拌30min，之后将EtOAc(无氧的，3.0mL)中的6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)(1.00g，4.07mmol)的溶液添加至该浑浊溶液中。伴随搅拌，将所得混合物在4巴氢气下氢化18h。通过手性HPLC分析反应混合物显示形成具有86％ee的(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)。将反应混合物在真空中蒸发至干燥，并且将残余物再溶解于最少的沸腾乙醇中，并且允许将溶液缓慢冷却至室温。将形成的沉淀物从溶液中滤出并在真空中干燥，以产生呈灰白色粉末的(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)(712mg，71％)，其中根据手性HPLC分析，具有98％ee。可以通过在冷冻机(-5℃)中冷却滤液而获得第二批，以获得(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)(64mg，6％)，其中根据手性HPLC分析，具有93％ee。
化合物(IX)的分析数据(NMR和LC-MS)与以上针对化合物(VIII)报告的那些相同。
实例2：
向[(S)-Phanephos][NBD]RhBF4络合物(17mg，20μmol)和6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)(10.0g，40.7mmol)的固体混合物中添加EtOAc(无氧的，100mL)。伴随搅拌，将混合物在4巴氢气下氢化2h。通过手性HPLC分析反应混合物显示形成具有89％ee的(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)。将反应混合物与活性炭(1g)搅拌1h，并通过硅藻土过滤。将滤液在真空中蒸发至干燥，并且将残余物再溶解于最少的沸腾乙醇中，并且允许将溶液缓慢冷却至室温。将形成的沉淀物从溶液中滤出并在真空中干燥，以产生(S)-6-氯-3-(苯 基-d5)-茚满-1-酮(IX)(7.1g，70％)，其中根据手性HPLC分析，具有99％ee。
化合物(IX)的分析数据(NMR和LC-MS)与以上针对化合物(VIII)报告的那些相同。
实例3：
向(NBD)2RhBF4(435mg，1.16mmol)和(S)-Phanephos(1.31g，2.27mmol)的固体混合物中添加EtOAc(无氧的，300mL)。将混合物剧烈搅拌30min，并添加至在EtOAc(无氧的，2.7L)中的6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮(I)(400g，1.63mol)的悬浮液里。将混合物转移至25L高压釜中并在室温下于4巴氢气下氢化22h。然后，将反应混合物与活性炭(56g)混合并搅拌1h，并且使用另外的EtOAc(200mL)通过Arbocel BC过滤。将滤液在真空中蒸发至干燥，并添加乙醇(1.2L)。将混合物加热至80℃，以形成均质溶液，随后允许将其在搅拌下缓慢冷却至室温，并且将所得悬浮液进一步在冰水浴中冷却，并过滤。将沉淀物用冰冷冻乙醇(200mL)洗涤，并在真空中于50℃下干燥一天，以产生呈固体的(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)(339g，84％)，其中根据手性HPLC分析具有99％ee并且根据LC-MS分析纯度>99％。
化合物(IX)的分析数据(NMR和LC-MS)与以上针对化合物(VIII)报告的那些相同。
F.(±)-顺式-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(X)的合成
方案10：
在-10℃下，向IPA(10.0mL)中的硼氢化钠(443mg，11.7mmol)的悬浮液里添加在IPA(10.0mL)和THF(5.0mL)中的(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIII)(1.45g，5.85mmol)的溶液。允许将混合物缓慢加温至室温过夜。小心地添加HCl水溶液(10mL，4M)同时将反应混合物在冰水浴中冷却，以将温度保持在室温或低于室温。通过在真空中蒸发将所得混合物浓缩，并添加水(20mL)。将水性混合物用EtOAc萃取三次(3x30mL)。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。将滤液与硅胶共蒸发。将获得的材料装载到硅胶柱上并用庚烷-EtOAc(4:1)洗脱，提供呈灰白色固体的(±)-顺式-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(X)(1.43g，98％)，其中根据1H NMR分析顺反比为97:3，并且根据LC-MS分析纯度为97％。
(±)-顺式-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(X)的分析数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δH 1.96(ddd,J＝8.0,13.0Hz,1H),2.06(d,J＝8.0Hz,1H),3.03(dt,J＝8.0,13.0Hz,1H),4.14(t,J＝8.0Hz,1H),5.25(q,J＝8.0Hz,1H),6.86(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δC 47.3,47.8,74.7,124.1,126.3,126.4,128.0,128.5,129.3,133.2,143.6,144.1,147.2；LC-MS(APPI):m/e针对C15H9D5ClO[M+H]+计算的为250.1，发现是250.0。
G.经由(±)-顺式-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(XI)合成(±)-反式-1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪马来酸盐(XII)
方案11：
将亚硫酰氯(2.01kg，16.9mol)与THF(7.2kg)混合并将混合物冷却至10℃-15℃。缓慢添加在THF(7.2kg)中的(±)-顺式-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(X)(2.76kg，11.1mol)的溶液并且完成后，添加THF(5.9kg)。将反应混合物在15℃下搅拌大约90h。将水(16.7kg)冷却至11℃并缓慢添加至反应混合物中，之后缓慢添加NaOH水溶液(7.8kg，27.7％w/w)，随后添加EtOAc(10kg)。将混合物搅拌20-40min。将各相分离并且通过蒸馏将有机相减少至大约6L的体积。添加MIBK(16kg)并且通过蒸馏将体积减少至大约8L，以产生化合物(XI)的溶液。添加碳酸钾(1.58kg，11.4mol)、2,2-二甲基哌嗪(1.69kg，14.8mol)和MIBK(13.6kg)。将反应混合物在90℃-95℃下搅拌35h。冷却至室温后，添加水(11kg)并将混合物搅拌30-60min。将各相分离。将水(13.7kg)添加至有机相中并将混合物缓慢搅拌30-60min。将各相分离并将有机相空滤。添加MIBK(5kg)、水(7.8kg)和HCl水溶液(5.9kg，36％w/w)并将混合物在50℃下搅拌30至60min。将各相分离，并且将MIBK(8kg)添加至水相中并将混合物冷却至10℃-15℃。将MIBK(3.5kg)和NH3水溶液(7.8kg，25％w/w)的混合物缓慢添加至该混合物中并将反应混合物在20℃-25℃下搅拌60-90min。将各相分离并将有机相用水(10.5kg)洗涤。通过蒸馏将有机相减少至8L。添加马来酸(1.19kg，10.3mol)和MIBK(9kg)并且之后将反应混合物加温至75℃-80℃。冷却至10℃-15℃后，将沉淀物滤出并用MIBK(10kg)洗涤。将固体在真空烘箱中于50℃下干燥大约20h，以给出(±)-反式-1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪马来酸盐(XII)(3.47kg，68％)。
(±)-反式-1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪马来酸盐(XII)的分析数据：
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δH 1.31(s,3H),1.33(s,3H),2.12(ddd,J＝6.0,8.0,14.0Hz,1H),2.31(d,J＝12.0Hz,1H),2.58-2.50(m,3H),2.77(bs,1H), 3.16(bs,2H),3.37(bs,1H),4.48(dd,J＝6.0,8.5Hz,1H),4.56(dd,J＝5.0,8.0Hz,1H),6.04(s,2H,马来酸),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),8.60(bs,2H)。
H.(±)-反式-1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪琥珀酸盐(XIII)的合成
方案12：
将化合物(XII)(1.1kg，2.38mol)、TBME(11L)、水(1.8L)以及NH3水溶液(1L，25％w/w)搅拌1-2h。将各相分离并将有机相用水洗涤(2x2L)。将KOH水溶液(254g，3.85mol，85％w/w)和水(1.5L)添加至有机相中，随后添加甲基碘-d3(450g，3.11mol)。将反应混合物在20℃-25℃下搅拌16-24h。添加水(2L)并将沉淀的副产物滤出。将水(0.8L)和NH3水溶液(0.2L，25％w/w)添加至滤液中并将混合物搅拌20-40min。将各相分离并将有机相用水(2L)洗涤。将各相分离并且将乙酰氯(38g，0.48mol)添加至有机相中，将其搅拌20-40min。添加水(0.8L)和NH3水溶液(0.2L，25％w/w)并将混合物搅拌20-40min。将各相分离并将有机相用水(2L)洗涤。将有机相蒸发至干燥。添加琥珀酸(225g，1.91mol)和丙酮，以便达到6-6.5L的总反应体积。将反应混合物加温至回流并且之后冷却至5℃-10℃。将沉淀物滤出并用丙酮(1L)洗涤。将固体在真空烘箱中于50℃下干燥超过16h，以给出化合物(XIII)(630g，55％)。
(±)-反式-1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪琥珀酸盐(XIII)的分析数据：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δH 1.02(s,3H),1.04(s,3H),2.02(ddd,J＝6.0,8.0,14.0Hz,1H),2.13(d,J＝11.0Hz,1H),2.31(bs,1H),2.37(s,4H,琥珀酸),2.46-2.41(m,1H),2.65-2.56(m,4H),4.46(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),4.46(dd,J＝5.0,8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H)。
I.通过拆分合成4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐(XIV)
方案13：
将化合物(XIII)(1.00kg，2.08mol)、EtOAc(8L)、水(2L)以及NH3水溶液(1L，25％w/w)搅拌0.5-1h。将各相分离并将有机相用水(2L)洗涤。通过蒸馏将有机相减少至大约1.5L。添加丙酮(10L)和L-(+)-酒石酸(312g，2.08mol)。将混合物加温至回流并且之后冷却至5℃-10℃。将沉淀物滤出，并用丙酮(1.2L)洗涤。将湿滤饼与乙醇(11L)混合。将混合物加温至回流并且之后冷却至5℃-10℃。将沉淀物滤出，并用无水乙醇(1.2L)洗涤。将固体在真空烘箱中于50℃下干燥超过16h，以给出化合物(XIV)(395g，37％收率)。
4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸 盐(XIV)的分析数据：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δH 1.18(s,3H),1.21(s,3H),2.04(ddd,J＝6.0,8.0,14.0Hz,1H),2.31(d,J＝12.0Hz,1H),2.61-2.50(m,3H),2.77(bs,1H),2.95(bs,1H),4.07(s,2H,酒石酸盐),4.45(dd,J＝6.0,8.5Hz,1H),4.50(dd,J＝5.0,8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H)。
J.(1S,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(Xa)的合成
方案14：
将硼氢化钠(67g，1.77mol)溶解于IPA(2.1L)中并将溶液冷却至-10℃。将(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)(438g，1.77mol)溶解于THF(2.3L)和IPA(0.4L)中。经2h24min的时间，将(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)的溶液添加至硼氢化钠溶液中，其中添加过程中的最高温度为-4℃。当温度达到室温时，将反应搅拌过夜。将反应冷却至-2℃并且经1h 35min的时间，添加HCl水溶液(1.55L，4M)。通过在真空中蒸馏将反应体积减少至大约2.5L。添加水(2.5L)和甲苯(4L)并且将反应在45℃下搅拌15min。将各相分离并且将有机相用NaCl水溶液(3L，5％w/w)洗涤。将各相分离并且通过在真空中蒸馏(最高70℃)将有机相减少至大约1.4L。经9min的时间，将有机相添加至庚烷(12.5L)中。将反应冷却至-5℃并且1h 20min后，将形成的沉淀物滤出。将沉淀物用庚烷(1L)洗涤并且然后在真空烘箱中于40℃下干燥过夜，以产生呈灰白色固体的(1S,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(Xa)(377g，86％)，其中根据HPLC分析(方法2)纯度为99.5％。
化合物(Xa)的分析数据(NMR和LC-MS)与以上针对化合物(X)报告的那些相同。
K.经由(1S,3S)-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(Xia)合成4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐(XIV)
方案15：
经10min的时间，将2-MeTHF(80mL)中的化合物(Xa)(25g，100mmol)的冰冷溶液添加至2-MeTHF(60mL)中的亚硫酰氯(11.0mL，152mmol)的冰冷溶液中，其中最高温度为1℃。将反应在室温下搅拌过夜，然后冷却至2℃，之后经25min的时间添加水(180mL)，将温度保持低于18℃。通过添加NH3水溶液(34mL，25％w/w)将pH调节至7并且之后将各相分离。将有机相在真空中蒸发并且将所得油用MIBK(50mL)汽提一次，以产生粗化合物(XIa)。添加MIBK(160mL)、碳酸钾(42.8g，310mmol)和化合物(XVI)(43.1g，120mmol)并且将反应在90℃下加热24h。将反应冷却至室温并且然后添加水(300mL)。将反应搅拌15min，将各相分离并且将有机相用水(300mL)洗涤。将各相分离并且将乙酰氯(1.0ml)添加至有机相中。将反应搅拌3h，然后添加水(20mL)和NH3水溶液(6mL，25％w/w)。将各相分离并将有机相用水(130mL)洗涤。将有机相通过Arbocel BC-200过滤并且然后添加HCl水溶液(240mL，1.08mol，4.5M)。将反应加温至50℃，将各相分离并且向水相中添加MIBK(300mL)并 且然后添加NH3水溶液(180mL，25％w/w)。将各相分离并且将有机相用水(300mL)洗涤并且之后通过在真空中蒸发减少体积。将所得油用丙酮(100mL)汽提。然后，将油溶解于乙醇(300mL)中并添加L-(+)-酒石酸(15.0g，100mmol)。将反应加温至回流并且然后冷却至室温。将所得沉淀物滤出并且将固体用丙酮(50mL)洗涤。将固体在真空烘箱中于50℃下干燥过夜，以产生化合物(XIV)(29.8g，58％)，其中根据HPLC分析(方法3)纯度为97.8％。
化合物(XIV)的分析数据(NMR和LC-MS)与以上报告的那些相同。
L.经由(1S,3S)-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(Xia)合成4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪富马酸盐(XV)
方案16：
经10min的时间，将2-MeTHF(80mL)中的化合物(Xa)(23.7g，94.9mmol)的冰冷溶液添加至2-MeTHF(60mL)中的亚硫酰氯(10.3mL，142mmol)的冰冷溶液中，其中最高温度为1℃。将反应在室温下搅拌过夜，然后冷却至3℃，之后经25min的时间添加水(180mL)，将温度保持低于16℃。通过添加NH3水溶液(35mL，25％w/w)将pH调节至7并且之后将各相分离。将有机相在真空中蒸发并且将所得油用MIBK(50mL)汽提一次，以产生粗化合物(XIa)。添加MIBK(160mL)、碳酸钾(40.7g，295mmol)和化合物(XVI)(40.9g，114mmol)并且将反应在80℃下加热68h。将反应 冷却至39℃并且然后添加水(270mL)。将反应搅拌15min，将各相分离并且将有机相用水(270mL)洗涤。将各相分离并且将乙酰氯(0.9ml)添加至有机相中。将反应搅拌72h，然后添加水(25mL)和NH3水溶液(7mL，25％w/w)。将各相分离并且将有机相用NaCl水溶液(100mL，7.5％w/w)洗涤并且随后用水(100mL)洗涤。将有机相通过Arbocel BC-200过滤并且然后添加HCl水溶液(250mL，1.0mol，4.0M)。将反应加温至55℃，将各相分离并且向水相中添加MIBK(300mL)并且然后添加NH3水溶液(100mL，25％w/w)。将各相分离并且将有机相用水(300mL)洗涤并且之后通过在真空中蒸发减少体积。将所得油用丙酮(200mL)汽提并且然后用乙醇(200mL)汽提。然后，将油溶解于乙醇(200mL)中并添加富马酸(9.75g，84.0mmol)。将反应加温至55℃并且然后冷却至室温。将所得沉淀物滤出并且将固体用乙醇洗涤两次(2x25mL)。将固体在真空烘箱中于50℃下干燥两天，以产生化合物(XV)(26.4g，58％)，其中根据HPLC分析(方法3)纯度为99.2％。
4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪富马酸盐(XV)的分析数据：
1H NMR(250MHz,CDCl3)δH 1.14(s,3H),1.16(s,3H),2.04(ddd,J＝6.0,8.0,13.5Hz,1H),2.26(d,J＝12.0Hz,1H),2.73-2.40(m,3H),2.86-2.75(m,1H),2.92-2.86(m,2H),4.52-4.41(m,2H),6.53(s,2H,富马酸盐),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(dd,J＝2.5,8.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H)。
M.叔丁基3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-D,L-酒石酸盐(XVIII)的合成
方案17：
将2,2-二甲基哌嗪(11.5kg，101mol)溶解于乙醇(48.5L)中并且将溶液冷却至大约9℃。将二碳酸二叔丁酯(21.9kg，100mol)溶解于乙醇(41.7L)中。经2h 30min的时间，将二碳酸二叔丁酯的溶液添加至二甲基哌嗪的溶液中，将反应温度保持低于15℃。添加乙醇(12.4L)并且将溶液在12℃-25℃之间的温度下搅拌过夜。将反应加温至回流并馏出75L。将乙醇(76L)添加反应中并且将溶液加热至52℃并转移至在乙醇(25.2L)中的D,L-酒石酸(7.5kg，50.0mol)的悬浮液中，并加温至51℃。添加乙醇(25.3L)并且将反应保持在20℃下过夜。将沉淀物滤出并用乙醇(28.1L)洗涤。将固体在真空烘箱中于50℃下干燥过夜，以产生化合物(XVIII)(27.1kg，93％)，其中根据GC分析纯度为99％。
叔丁基3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-D,L-酒石酸盐(XVIII)的分析数据：
1H NMR(250MHz,CDCl3)δH 1.35(s,6H),1.46(s,9H),3.10(bs,2H),3.42(bs,2H),3.63(bs,2H),4.29(s,1H,酒石酸盐),7.60ppm(bs,3H)；13C NMR(62.5MHz,CDCl3)δC 22.3,28.3,39.0,40.8,50.2,51.8,53.6,73.6(酒石酸盐),80.6,154.2,178.3(酒石酸盐)。
N.1(d3),2,2-三甲基哌嗪双-2,2,2-三氟乙酸盐(XVI)的合成
方案18：
将化合物XVIII(23.0kg，79.5mol)悬浮于甲苯(133L)中，添加水(85.2L)和NaOH水溶液(14.1kg，27.7％w/w)并将反应搅拌1h。将各相分离后，将有机相添加至碳酸钾(11.1kg，80.3mol)中。添加N-甲基吡咯烷(7.0kg)。将碘甲烷-d3(12.7kg，87.6mol)溶解于甲苯(11.5L)中并且然后添加至该反应中，随后添加甲苯(11.5L)。将该反应在23℃下搅拌过夜。过程中控制显示剩余5.7％化合物(XVIII)后，添加碘甲烷-d3(0.9kg，6.21mol)和甲苯(12.7L)并且将反应在23℃下搅拌过夜。添加水(85L)和NH3水溶液(3.5kg，25％w/w)并将反应搅拌40min。将各相分离并且通过在真空中蒸馏将有机相减少至大约20L。将反应冷却至0℃并且经36min的时间，添加三氟乙酸(38.0kg，333mol)。将反应在39℃下搅拌过夜并且然后冷却至13℃。添加二乙醚(77.1L)并且将反应在大约22℃下搅拌过夜。将反应冷却至8℃，在此搅拌3.5h并且然后过滤。将滤饼用二乙醚(44.9L)洗涤并且然后用更多的二乙醚(30.8L)洗涤。将所得固体在真空烘箱中于50℃下干燥过夜，以产生化合物(XVI)(23.4kg，82％)，其中根据GC分析纯度为93.2％。
1(d3),2,2-三甲基哌嗪双-2,2,2-三氟乙酸盐(XVI)的分析数据：
1H NMR(250MHz,D2O)δH 1.35(s,6H),3.16(d,J＝14.5Hz,1H),3.31-3.21(m,1H),3.58-3.35ppm(m,4H)；13C NMR(62.5MHz,D2O)δC 17.0,23.8,37.0,41.9,47.3,51.7,60.8,117.6(q,J＝36Hz,TFA),164.0(q,J＝291Hz,TFA)。

Claims (24)

1.一种具有结构(I)的化合物
2.一种用于产生化合物(I)的方法，其中经由3-溴-6-氯-茚-1-酮与芳基硼酸或芳基硼酸酯的反应获得化合物(I)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中该芳基硼酸或芳基硼酸酯是4,4,5,5-四甲基-2-d5-苯基-[1,3,2]二氧硼戊环。
4.如权利要求2所述的方法，该方法包括以下步骤
a)将2,2’-偶氮-双-异丁腈和N-溴代琥珀酰亚胺添加至包含6-氯-1-茚满酮的溶液中
b)将三乙胺添加至步骤a)的溶液中，以获得3-溴-6-氯-茚-1-酮
c)将3-溴-6-氯-茚-1-酮分离并与4,4,5,5-四甲基-2-d5-苯基-[1,3,2]二氧硼戊环在适当的催化剂和碱的存在下发生反应，以获得化合物(I)。
5.如权利要求4所述的方法，其中在乙酸钯和三苯基膦的存在下进行步骤c)。
6.一种用于产生化合物(I)的方法，该方法包括以下步骤
a)6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚(IV)的合成，这是通过获得自单卤化的苯-d5的有机金属种类与5-氯-1-茚满酮(V)之间的反应，随后脱水；
b)将6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚(IV)反应为(E)-1-(6-氯-3-苯基(d5)-1H-茚-1-亚基甲基)-N,N-二甲基胺(XIX)并且进一步将其氧化断裂，以获得化合物(I)。
7.根据权利要求6所述的方法，该方法包括以下步骤
a)6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚(IV)的合成，这是通过溴苯-d5、镁与5-氯-1-茚满酮之间的格氏反应，随后脱水；
b)步骤a)的6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺发生反应，随后将形成的烯胺中间体(XIX)氧化断裂，以获得化合物(I)。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中通过使用选自下组的氧化剂进行步骤b)中的氧化断裂，该组由以下各项组成：偏高碘酸钠、偏高碘酸钾、臭氧、重铬酸钾、重铬酸钠、单线态氧以及间氯过苯甲酸。
9.一种用于制备6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIIIa)的方法，该方法包括以下步骤
a)将如权利要求1所述的化合物(I)还原，以获得6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇(VIa)；
b)经由碱诱导的重排将化合物(VIa)转化为6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIIIa)。
10.一种用于制备(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)的方法，该方法包括以下步骤
a)在对映选择性催化剂和还原剂的存在下，经由对映选择性还原将如权利要求1所述的化合物(I)转化为(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-1H-茚-1-醇(VII)
b)经由碱诱导的重排将化合物(VII)转化为(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)。
11.一种用于制备6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIIIa)的方法，该方法包括在适合的溶剂中，在适合的催化剂的存在下，经由氢化来转化如权利要求1所述的化合物(I)，以获得6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIIIa)。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述催化剂是三(三苯基膦)氯化铑(I)。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。
14.一种用于制备(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)的方法，该方法包括在适合的催化剂和手性膦配体以及适合的溶剂的存在下，经由不对称氢化来转化如权利要求1所述的化合物(I)，以获得(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述催化剂是铑盐。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。
17.一种用于制备3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满的方法，其中将权利要求9至16的任一项中获得的这些化合物转化为3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满，具体而言是(±)-顺式-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满或(1S,3S)-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满，该方法包括以下步骤
a)在适合的还原剂的存在下，还原(±)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIII)、6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(VIIIa)或(S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-酮(IX)，以获得对应的茚满醇：
(±)-顺式-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(X)、6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(Xb)或(1S,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-醇(Xa)；
b)氯化步骤a)中获得的这些化合物中的任一项，以获得对应的氯化的茚满化合物(±)-顺式-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(XI)、3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(XIb)或(1S,3S)-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(XIa)。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述还原剂是NaBH4。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述氯化在亚硫酰氯的存在下进行。
20.一种用于制备(±)-反式-1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪、1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪或1-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪的药学上可接受的盐的方法，其中将权利要求17中获得的该(±)-顺式-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(XI)、3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(XIb)或(1S,3S)-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满(XIa)转化为(±)-反式-1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪、1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪或1-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪的药学上可接受的盐，该方法包括以下步骤
a)与2,2-二甲基哌嗪或一种随后可以被转化为(±)-反式-1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪、1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪或1-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪的3,3-二甲基哌嗪部分的化合物反应；
b)通过添加对应的酸来形成并任选地沉淀该药学上可接受的盐。
21.一种用于制备4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪的药学上可接受的盐的方法，其中将权利要求20中获得的(±)-反式-1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪、1-(6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪或1-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪的药学上可接受的盐转化为4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪的药学上可接受的盐，该方法包括以下步骤
a)在活泼的甲基-d3供体和碱的存在下进行烷基化，并且
b)通过添加对应的酸来沉淀并任选地该药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述甲基-d3供体是甲基碘-d3。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述碱是氢氧化钾。
24.一种用于制备4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪的药学上可接受的盐的方法，其中将权利要求17中获得的该3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满，具体而言是(±)-顺式-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满或(1S,3S)-3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满转化为4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪的药学上可接受的盐，该方法包括以下步骤
a)用1(d3),2,2-三甲基哌嗪双-2,2,2-三氟乙酸盐或一种随后可以被转化为4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-茚满-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌嗪的1(d3),2,2-三甲基-哌嗪部分的化合物对3,5-二氯-1-(苯基-d5)-茚满进行亲核取代
b)通过添加对应的酸来沉淀并任选地该药学上可接受的盐。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104628630B (zh) * 2015-03-16 2017-01-18 哈尔滨工业大学 一种茚衍生物1‑吡啶基‑2‑溴茚及其合成方法
CN104892492A (zh) * 2015-06-18 2015-09-09 哈尔滨工业大学 一种茚衍生物1-吡啶基-6-甲基茚及其合成方法
CN111868041A (zh) * 2018-04-06 2020-10-30 H.隆德贝克有限公司 用于制备2,2-二甲基哌嗪的方法
WO2020089147A1 (en) * 2018-10-29 2020-05-07 H. Lundbeck A/S Amorphous compounds of formula (i) and amorphous compounds of formula (i) salts
JP2022509965A (ja) 2018-12-03 2022-01-25 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンのプロドラッグ
KR102051783B1 (ko) * 2019-09-02 2019-12-03 부산대학교 산학협력단 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 신규 합성방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1204313A (zh) * 1995-10-13 1999-01-06 拜尔公司 环戊烷－1,3－二酮衍生物
WO2005016900A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 H. Lundbeck A/S Succinate and malonate salt of trans-4-(ir,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
CN103649019A (zh) * 2011-06-20 2014-03-19 H.隆德贝克有限公司 用于治疗精神分裂症的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU198005B (en) * 1984-12-04 1989-07-28 Sandoz Ag Process for producing mevqlolakton, derivatives, its indene-analogues and pharmaceutical compositions containing them
JP2001517666A (ja) * 1997-09-23 2001-10-09 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール誘導体
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
RU2366654C2 (ru) * 2004-06-08 2009-09-10 ЭнЭсЭйБи, ФИЛИАЛ АФ НЕУРОСЕРЧ СВИДЕН АБ, СВЕРИЙЕ Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
CN101273024A (zh) * 2005-07-29 2008-09-24 康瑟特制药公司 新颖苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯衍生物
WO2008086158A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Smithkline Beecham Corporation Benzodihydroquinazoline as pi3 kinase inhibitors
TW201102370A (en) 2009-07-07 2011-01-16 Lundbeck & Co As H Manufacture of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl piperazine
KR101149529B1 (ko) * 2009-09-11 2012-05-25 한국화학연구원 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP5941410B2 (ja) 2010-11-09 2016-06-29 株式会社カネカ ハロゲン化インデノン類及びそれを用いた光学活性インダノン類又は光学活性インダノール類の製造方法
JP2014501771A (ja) 2011-01-07 2014-01-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンと１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン，１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとを分割するための方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1204313A (zh) * 1995-10-13 1999-01-06 拜尔公司 环戊烷－1,3－二酮衍生物
EP0854852B1 (de) * 1995-10-13 2001-10-17 Bayer Ag Cyclopentan-1,3-dion-derivate
WO2005016900A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 H. Lundbeck A/S Succinate and malonate salt of trans-4-(ir,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
CN103649019A (zh) * 2011-06-20 2014-03-19 H.隆德贝克有限公司 用于治疗精神分裂症的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Highly Enantioselective Conjugate Reduction of 3-Arylinden-1-ones Using Bakers’ Yeast for the Preparation of (S)-3-Arylinden-1-ones;William M. Clark等;《Org. Lett.》;19991231;第1卷(第11期);第1839-1842页 *

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Assignee: NHWA PHARMA. Corp.

Assignor: H.Lundbeck gmbh

Contract record no.: X2022990000498

Denomination of invention: 6-Chloro-3-(phenyl-d5)-inden-1-one and its use

Granted publication date: 20170524

License type: Exclusive License

Record date: 20220811

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