CN102250042A - 用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂，即式I或Ia的化合物或其药用酸加成盐，它们可用于治疗血管舒缩症状，特别是热潮红、盗汗和其它影响绝经前后的女性的症状。
Description
本申请是分案申请，原申请的申请号为200580002914.0，申请日为2005年1月18日，发明名称为“用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂”。
发明背景
“血管舒缩症状”即热潮红、盗汗、阴道干燥、睡眠障碍、恶心和心境不稳，其通常影响绝经前后的女性。实际上，大部分绝经后女性均会经历血管舒缩症状，这些女性中相当大的百分比持续患有这些症状达5年以上(Psychosom.Med.1965，27，266；Med.Gynecol.Soc.1969，4，268)。已经进行了双侧卵巢切除术、放疗或GnRH(促性腺激素释放激素)激动剂治疗的女性特别易于发生热潮红(Br.J.Obstet.Gynaecol.1977，84，769)。据报导，男性在用GnRH激动剂治疗后(N.Engl.J.Med.1981，305，663)或在睾丸切除术后(Urology 1980，16，620)也发生血管舒缩症状。
尽管被确定为绝经期疾病已有数百年，但是构成血管舒缩症状原因的确切机理仍不清楚。然而，与雌激素水平下降(因自然绝经或其它情况所致)的联系广泛被接受。有趣的是，因卵巢发育不全而具有低的雌激素水平的女性一般并不患有血管舒缩症状，除非她们首先被给予激素代替疗法(HRT)且然后将其中止(Clin.Endocrinol.(Oxf)1985，22，293)，这提示雌激素停药可能是血管舒缩不稳定的潜在原因。HRT是目前血管舒缩症状的优选标准疗法，在开始治疗的女性中有效率＞80％，这再次为雌激素在其病因学中的作用提供了支持。
热潮红(潮红)的特征在于开始于胸部并且向颈部和头部移动的温热感，并且通常伴有出汗、心悸和表皮潮红。发作持续30秒至10分钟。认 为热潮红事件本身是中枢介导的，由于下丘脑的温度调节设定点的短暂降低所致(关于综述，参见：Can.J.Physiol.Pharmacol.1987，65，1312)。温度调节过程的调节可能涉及儿茶酚胺类、雌激素、睾酮、阿片类和5-羟色胺等(关于综述，参见：Mayo.Clin.Proc.2002，77，1207)。实际上，已经在治疗热潮红方面对调节这些激素/神经递质中的每一种的信号传导途径的化合物进行了评价。例如，参见：Ann.Intern.Med.2000，132，788；Br.Med.J.1974，i，409；Maturitas，1978，1，21；Med.J.Aust.1986，144，369；Fertil.Steril.1985，43，401；Br.J.Obstet.Gynaecol.1981，88，919；J.Clin.Endocrinol.Metab.1984，58，578；Clin.Endocrinol.1985，22，293；Maturitas 2000，36，155；J.Clin.Oncol 2002，20，1583；JAMA 2003，289，2827；Lancet 2000，356，2059；N.Engl.J.Med.1994，331，347；Obstet.Gynecol.1984，63，1；Obstet.Gynecol.1999，94，225；Br.J.Obstet.Gynecol.1998，105，904；Neurology 2000，54，2161；Obstet.Gynecol.1998，72，688；J.Clin.Oncol.1998，16，495；J.Clin.Oncol.2001，19，2739；和J.Nutr.2001，131(11，增刊)，3095s。
尽管有相当大量的治疗可用于热潮红，但是目前所有的疗法均存在功效差的问题、存在不可接受的副作用或对某些患者群体有禁忌。例如，对有乳腺癌、子宫癌、卵巢癌或静脉血栓栓塞病史的女性不推荐使用HRT。近来的数据还表明HRT可能不适合用于患有冠状动脉疾病的女性。非激素治疗一般不十分有效(例如可乐定)和/或导致不良作用(例如文拉法辛、加巴喷丁)。
在过去的十年中已经出现了许多出版物，它们公开了选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如美国专利No.5,484,795、5,484,798、5,510,358、5,998,401和WO 96/09040。一般来说，已经发现这些SERM中有许多在骨和心血管系统中具有有益的雌激素激动剂活性，同时在乳腺中具有伴随的有益的雌激素拮抗剂活性。还发现这类化合物中特别有用的一小部分在子宫中具有雌激素拮抗作用或具有非雌激素作用。然而，SERM在治疗血管舒缩症状中的实际应用还受到功效问题的困扰，例如在雷洛昔芬用于治 疗/预防绝经后骨质疏松的III期临床研究中，与安慰剂相比，雷洛昔芬与热潮红的发生率轻度增加有关，并且已知他莫昔芬在50％以上的患者中诱发热潮红(Arch.Intern.Med.1991，151，1842)。
因此，对能克服现有治疗不足的血管舒缩症状疗法的医疗需求仍然没有得到满足。特别地，对具有之前所公开的SERM如雷洛昔芬的积极作用(即对骨、子宫、乳腺和心血管系统的积极作用)、而且可减轻血管舒缩症状的药物存在需求。
发明概述
本发明涉及式I化合物或其药用酸加成盐：
其中：
m为0、1或2；
n为1、2、3或4；
R为H或甲基，条件是：如果m为1或2，那么R必须为H，如果m为0，那么R必须为甲基；
R1为H、SO2(n-C4-C6烷基)或COR2；
X为O或NR3；
X1为O、CH2或C＝O；
R6为H或F，或者R6与X1结合形成下式的部分：
其中Y为O、S、SO或NR4；
R2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5R5a、苯氧基或任选地被卤素取代的苯基；
R3和R4独立地为H或C1-C6烷基；且
R5和R5a独立地为H、C1-C6烷基或苯基。
本发明还涉及包含式I化合物或其药用酸加成盐和药用载体的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以适用于治疗一种或多种血管舒缩症状。
本发明还涉及使用式I化合物或其药用酸加成盐治疗一种或多种血管舒缩症状的方法。
此外，本发明涉及用于治疗一种或多种血管舒缩症状的式I化合物或其药用酸加成盐。本发明进一步涉及式I化合物或其药用酸加成盐在制备用于治疗一种或多种血管舒缩症状的药物中的用途。
本发明还涉及式II化合物或其酸加成盐：
其中m、n、R和X1如上文式I化合物中所定义，且
R1a为H、SO2CH3、SO2(n-C4-C6烷基)、COR2、C1-C6烷基或苄基；
R6为H或F，或者R6与X1结合形成下式的部分：
其中Y如上文式I化合物中所定义；
X2为O或NR7；且
R7为H、C1-C6烷基或CO2(C1-C6烷基)；条件是：如果R1a为H、SO2(n-C4-C6烷基)或COR2，那么X2为NR7且R7为CO2(C1-C6烷基)；其可用作式I化合物的中间体。
本发明还涉及式III化合物或其酸加成盐：
其中m、n、R和R1a如上文式II化合物中所定义且其中：
X2为O或NR7；
R8为OH、O(C1-C6烷基)、S(C1-C6烷基)或NR4(CO2(C1-C6烷基))；
Z为C＝O或CHOH；且
R7为H、C1-C6烷基或CO2(C1-C6烷基)；其可用作其中R6与X1结合的式I化合物的中间体。
发明详述
除非另有说明，否则下文涉及的“式I化合物”包括其药用酸加成盐。
本发明的化合物具有一个或多个手性中心，可以以各种立体异构体构型存在。作为存在这些手性中心的结果，本发明的化合物可以以外消旋物、对映体混合物和单个对映体以及非对映体和非对映体混合物的形式存在。所有这类外消旋物、对映体和非对映体均属于本发明的范围。
对于本发明的目的而言，如本文所公开和要求保护的那样，下列术语的定义如下。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。术语“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链、支链或环状的烃部分，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基等。诸如环丁基亚甲基和环丙基亚甲基之类的部分也包括在C1-C6烷基的范围内。术语“C1-C4烷基”特别指甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基和环丁基。术语“n-C4-C6烷基”特别指正丁基、正戊基和正己基。“C1-C6烷氧基”为通过氧键连接的C1-C6烷基部分。
术语“药用”在本文中作为形容词使用时指的是基本上无害的。
药用“酸加成盐”是通过使游离碱形式的式I化合物与药用酸反应形成的盐，所述的药用酸例如在Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，James Swarbrick和James C.Boylan苄基，第13卷，1996“将药品保护成药物的盐形式和吸收(Preservation of Pharmaceutical Products to Salt Formsof Drugs and Absorption)”中有描述。具体的盐形式包括但不限于：乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、d-葡糖酸盐、d-葡糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、dl-乳酸盐、马来酸盐、d-苹果酸盐、l-苹果酸盐、丙二酸盐、d-扁桃酸盐、l-扁桃酸盐、甲磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、d-酒石酸盐、l-酒石酸盐和对-甲苯磺酸盐。
本文所用的名词或动词形式的术语“治疗”指的是减轻、改善、预防、阻止、抑制、减缓、停止或逆转本文所述的病理情况或其后遗症的进展或严重程度。术语“预防”意指减少式I化合物的接受者发生、进一步发生本文所述的任意病理情况或其后遗症或者其发展的可能性。
“血管舒缩症状”使选自下组的情况：热潮红、盗汗、阴道干燥、睡眠障碍、恶心和心境不稳；其中所述的情况是出现在由于天然、手术或其它 过程导致的月经停止或减少后的女性中的循环的内源性雌激素减少所致。
术语“有此需要的女性”是患有所述病理情况的女性或者有公认的发生所述病理情况风险的女性，其可通过医学诊断来确定，即由主治医师来确定。
本文所用的术语“有效量”意指能够治疗本文所述的情况的式I化合物的量。
本发明优选的化合物和实施方案
本发明的某些化合物是特别值得关注的并且是优选的。下文列出了几组优选的化合物。应当理解的是，所列化合物中的每一种均可以与其它所列的化合物合并成另外的优选化合物组。下列编号系统用于描述氟部分的优选位置：
a)m为1；
b)R6为H或F且n为1、2或3；
c)n为1、2或3；
d)n为1或2；
e)n为1；
f) n为2；
g)R6为H或与X1结合，n为1且相应的氟部分位于4-位上；
h)R6为H或与X1结合，n为2且相应的氟部分位于3，5-位上；
i)R1为H；
j)R1为H或COR2且R2为C1-C6烷基或苯基；
k)R1为H或COR2且R2为C1-C4烷基、NHCH3或苯基；
l)R3为H、甲基或乙基；
m)R3为H；
n)X为O；
o)X为NR3且R3为H或甲基；
p)X1为O；
q)R6为H或F；
r)R6与X1结合；
s)盐酸盐形式。
关于下文指定的手性中心：
优选大于90％的对映体过量(ee)，最优选大于95％的ee，尤其最优选大于99％的ee。本领域技术人员使用标准技术和操作步骤如具有手性柱的气相或高效液相色谱法可容易地测定对映体富集(例如，参见J.Jacques等，″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley and Sons，Inc.，1981；E.L.Eliel和S.H.Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，(Wiley-Interscience 1994)；和1998年4月29日公布的欧洲专利申请No.EP-A-838448)。当然，优选的对映体是在本文所公开的生物学试验中具有有利活性的那些。使用本文所公开的手性色谱技术，优选的对映体(具有有利活性的对映体)通常具有较慢的保留时间，即第二个洗脱。为了验证任意给定外消旋混合物中的优选对映体的鉴定，应当在本文所述的生物学试验中验证各异构体的活性。
式I化合物优选用于治疗热潮红。
优选在施用于接受女性之前将式I化合物配制成单位剂型，即单个递送媒介物，例如片剂或胶囊剂。
优选通过口服施用式I化合物。
合成
可以如以下流程式、制备例和实施例中所述的那样制备式I化合物(其中R8a为R8、H或F)。
流程式1
在流程式1中，使式V化合物与式IV化合物在通常的“Suzuki”或“Stille”反应条件下反应，即其中取代基“A”或“D”中的一个为硼酸/酯或烷基锡烷部分，另一个为离去基团，例如氯、溴或碘或磺酰氧基如三氟甲磺酰氧基，从而得到式VI化合物(当R8a为R8时，则为式III化合物)。当 在式VI化合物中X1为CO时，该酮基可以在标准条件下被还原，例如使用硼烷进行还原，得到相应的苄醇。该还原产物可以在标准条件下被环化，例如当R8a为F时，用叔丁醇钾进行碱催化，或当R8a不为F时，用HCl进行酸催化，得到相应的式I或II化合物。或者，可以在促进环化反应的条件下还原酮基，从而在“单罐”中进行这两个步骤(例如，参见下文的实施例96和108)。
当R1a为SO2CH3、C1-C6烷基或苄基(优选甲基、苄基或SO2CH3)时，所述的羟基保护基可以在标准条件下被除去(例如，参见下文的操作方法或者最新版的Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，New York，N.Y.)，得到其中R1为H的式I化合物。类似地，当X2为NR7且R7为CO2(C1-C6烷基)时，所述的氨基保护基也可以如Greene所教导的那样被除去。可以使用标准酰化或磺酰化方法将其中R1为H的式I化合物进一步衍生化以制备其中R1为COR2或SO2(n-C4-C6烷基)的式I化合物。
可以如下文所示或通过与本领域中可以找到的那些类似的操作步骤制备式IV化合物。一般来说，式V化合物是可商购获得的或者能通过合成有机化学领域普通技术人员可容易地获得的操作方法或如下文所示来制备。
制备例和实施例
手性分离条件：
所有的制备景件均使用Chiralpak AD柱。
条件A：3∶2庚烷/IPA w/0.2％二甲基乙基胺(DMEA)，8×30cm365nm，350mL/分钟。
条件B：3∶2庚烷/IPA w/0.2％DMEA，8×30cm，365nm，350mL/分钟。
条件C：80/10/10庚烷/3A/MeOH w/0.2％DMEA，8×34cm，260nm，375mL/分钟。
条件D：75/15/10庚烷/IPA/MeOH w/0.2％DMEA，8×34cm，260nm， 375mL/分钟。
条件E：70/30庚烷/IPA w/0.2％DMEA，8×34cm，260nm，375mL/分钟。
条件F：4∶1庚烷/IPA w/0.2％DMEA，8×30cm，350nm，350mL/分钟。
条件G：3∶1庚烷/IPA w/0.2％DMEA，8×33cm，340nm，375mL/分钟。
条件H：3∶1庚烷/IPA w/0.2％DMEA，8×33cm，340nm，375mL/分钟。
条件I：3∶1庚烷/IPA w/0.2％DMEA，8×33cm，360nm，375mL/分钟。
条件J：4∶1庚烷/IPA w/0.2％DMEA，8×30cm，260nm，350mL/分钟。
条件K：70/30庚烷/IPA w/0.2％DMEA，8×34cm，320nm，350mL/分钟。
条件L：100％3A w/0.2％DMEA，8×30cm，260nm，300mL/分钟。
条件M：70/30庚烷/IPA w/0.2％DMEA，8×30cm，260nm，350mL/分钟。
条件N：70/30庚烷/IPA w/0.2％DMEA，8×30cm，260nm，350mL/分钟。
条件O：65/353A/庚烷w/0.2％DMEA，8×30cm，260nm，350mL/分钟。
条件P：100％3A w/0.2％DMEA，8×30cm，260nm，350mL/分钟。
条件Q：70/30庚烷/IPA w/0.2％DMEA，8×30cm，260nm，350mL/分钟。
制备例1
三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基酯
在环境温度下，将6-甲氧基萘-2-醇(20g，114.8mmol)加入到二甲基甲 酰胺(DMF，250mL)中，随后历经30分钟加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS，21.5g，120mmol)。45分钟后，用水(800mL)稀释，收集并干燥沉淀，得到25.5g(87％)1-溴-6-甲氧基-萘-2-醇。
将1-溴-6-甲氧基-萘-2-醇(66.7g，264mmol)、碳酸钾(K2CO3，40.0g，290mmol)和苄基溴(49.6g，290mmol)加入到DMF(800mL)中。将该混合物在环境温度下搅拌1小时。加入水(400mL)以沉淀产物。收集沉淀并用庚烷(3×125mL)洗涤滤饼，然后干燥，得到83.7g 2-苄氧基-1-溴-6-甲氧基-萘(86.2％)。
合并甲苯(200mL)、2-苄氧基-1-溴-6-甲氧基-萘(30g，87.4mmol)、4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯酚(23.2g，105mmol)和碳酸铯(34.4g，105mmol)，将该混合物加热至回流。除去部分甲苯(100mL)。向反应混合物中加入乙酸乙酯(390mg，4.37mmol)和三氟甲磺酸铜苯复合物(2.20g，4.37mmol)并搅拌5分钟。通过蒸馏除去溶剂，将所得残余物加热至174℃达1.5小时。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)和HCl水溶液(1N，90mL)的混合物。将有机相分离并浓缩，得到残余物。对残余物进行柱色谱处理，得到12.4g 1-{2-[4-(2-苄氧基-6-甲氧基-萘-1-基氧基)-苯氧基]-乙基}-哌啶(30％)。
将1-{2-[4-(2-苄氧基-6-甲氧基-萘-1-基氧基)-苯氧基]-乙基}-哌啶(12.4g，25.5mmol)加入到甲醇/乙酸乙酯混合物(1∶1，490mL)中并加热以形成溶液。除去加热，加入甲酸铵(4.83g，76.6mmol)和在炭上的Pd(OH)2(20％ww，1.58g，1.12mmol)。回流50分钟，然后过滤该混合物。将滤液浓缩，得到9.9g 6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘2-醇(98.5％)。
将二氯甲烷(290mL)、三乙胺(3.08g，30.4mmol)和6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇(9.2g，23.4g)冷却至-50℃，加入三氟甲磺酸酐(7.26g，25.7mmol)。将所得混合物在-50℃下搅拌2小时，然后使该混合物温热至环境温度，此后再搅拌1小时。加入盐水(150mL)并分离有机相。用NaHCO3洗涤有机相，然后干燥，此后浓缩，得到残余物。用乙醚-己烷使残余物结晶，得到11.2g标题化合物(90.9％)。
实施例1
1-(2-{4-[2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基酯(1.0gm.，1.9mmoles)溶于20mL DMF。向该溶液中加入2，6-二氟苯基硼酸(0.6gm.，3.8mmoles)、磷酸钾(2.42gm.，11.4mmoles)和四(三苯膦)钯(0)(0.44gm.，0.38mmoles)并且加热至100℃达18小时。冷却并过滤该混合物，在SCX柱上纯化，用甲醇洗脱杂质，然后用2N氨/甲醇洗脱产物。在硅胶柱上进一步纯化，用含有1％异丙胺的50-100％二氯甲烷/己烷梯度洗脱，得到300mg(32％)标题化合物。
实施例2
6-(2，6-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐
将1-(2-{4-[2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(300mg.，0.61mmoles)溶于20mL二氯甲烷并且在冰中冷却。在涡旋同时向其中加入2.0mL三溴化硼，使其温热至室温。将该混合物倾入由饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇混合物组成的两相混合物。用盐水洗涤有机层并用3A分子筛干燥。使用反相色谱法进一步纯化，得到138mg标题化合物(48％)。转化成盐酸盐并且冻干。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；7.59(d，J＝8.4Hz，1H)；7.35(d，J＝8.4Hz，1H)；7.20-7.17(m，2H)；7.03(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)；6.85-6.80(m，2H)；6.52(s，4H)；3.95(t，J＝5.7Hz，2H)；2.73(t，J＝6.0Hz，2H)；2.52-2.52(m，4H)；1.64-1.59(m，4H)；1.46-1.44(m，2H)。
实施例3
1-(2-{4-[2-(2-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶盐酸盐
向烘干的100mL圆底烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基酯(300mg，0.57mmol.)并且置于氮气下。将固体溶于乙腈(10mL)并加入2-氟苯基硼酸(240mg，1.71mmol)、三环己基膦(48mg，0.17mmol)、乙酸钯(38mg，0.17mmol)和氟化铯(780mg，5.14mmol)。使该溶液达到85℃并搅拌1小时。用硅藻土垫过滤该溶液，用乙腈冲洗并在真空中浓缩。使用径向色谱法纯化粗产物，得到295mg(110％)游离碱形式的标题化合物。将该游离碱溶于3mL乙醚并加入0.8mL 1N HCl。即刻干燥，得到305mg标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝472(M-Cl)。
实施例4
6-(2-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐
向100mL圆底烧瓶中加入在5mL无水CH2Cl2中的1-(2-{4-[2-(2-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶盐酸盐(290mg，0.57mmol)并在氮气下冷却至0℃。加入2.90mL(2.90mmol)1M BBr3的CH2Cl2溶液并通过ES-MS监测反应。在搅拌1小时后，将该反应倾入冷的饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(150mL)中。用硫酸钠干燥有机层并在真空中浓缩。使用径向色谱法纯化粗产物，用8％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到137mg(52％)游离碱形式的标题化合物。通过加入0.8mL 1N HCl的Et2O溶液制备盐酸盐：质谱(离子喷雾)m/z＝458(M-Cl)。
实施例5
1-(2-{4-[2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶盐酸盐
合并三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基酯(2.99g，5.70mmol)、2，4-二氟-苯硼酸(2.70g，17.09mmol)、乙酸钯(II)(0.13g，0.57mmol)、三环己基膦(240mg，0.85mmol)、氟化铯(7.79g，51.25mmol)和乙腈(70mL)并且在90℃下加热。10分钟后，冷却至环境温度，过滤并在真空中除去溶剂。溶于二氯甲烷并且用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中除去溶剂。将混合物在硅胶上进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，加入1M氯化氢的乙醚溶液(10mL)，得到3.0g(100％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝488(M-Cl)。
实施例6
6-(2，4-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐
将1-(2-{4-[2-(3，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶盐酸盐(3.00g，5.70mmol)溶于二氯甲烷(90mL)并且在冰浴中冷却。加入三溴化硼(1M在二氯甲烷中，18.0mL，18.0mmol)并搅拌2.5小时。加入甲醇(20mL)，温热至环境温度并在真空中除去溶剂。溶于含有少量甲醇的二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯/二氯甲烷进行结晶，过滤固体，得到游离碱形式的标题化合物。将该游离碱溶于二氯甲烷/甲醇，加入1M氯化氢的乙醚溶液(10mL)并在真空中除去溶剂，得到2.68g(92％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝476(M-Cl)。
实施例7
1-(2-{4-[2-(2，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶盐酸盐
合并三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基酯(154mg，0.29mmol)、2，5-二氟苯基硼酸(139mg，0.88mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(239mg，0.29mmol)、氟化铯(400mg，2.63mmol)和乙腈(6mL)，搅拌并在90℃下加热。4小时后，冷却至环境温度并在真空中除去溶剂。将残余物混悬在乙醚中并进行声处理，过滤并在真空中除去溶剂。将粗混合物在硅胶上进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，合并含有产物的级分，加入1M氯化氢的乙醚溶液(1mL)并在真空中除去溶剂，得到140mg标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝490(M-Cl)。
实施例8
6-(2，5-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐
将1-(2-{4-[2-(2，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶盐酸盐(133mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在冰浴中冷却并加入三溴化硼(1M在二氯甲烷中，0.76mL，0.76mmol)。历经18小时使其缓慢温热至环境温度，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用硫酸镁干燥有机层，过滤并用二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶上进行色谱处理。合并含有产物的级分，加入1M氯化氢的乙醚溶液(1mL)并在真空中除去溶剂，得到108mg(83％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝476(M-Cl)。
实施例9
1-(2-{4-[6-甲氧基-2-(3，4，5-三氟-苯基)-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
向烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基酯(800mg，1.52mmol)、3，4，5-三氟苯硼酸(804mg，4.57mmol)和氟化铯(1.1g，7.6mmol)并用氮气净化。在单独的烧瓶中，加入乙酸钯(II)(34mg，0.15mmol)和三环己基膦(64mg，0.23mmol)并用氮气净化。加入脱气的乙腈并在氮气下进行声处理10分钟。向固体中加入催化剂溶液，插入80℃油浴中达10分钟。冷却至室温并通过硅藻土过滤。浓缩并重新溶于二氯甲烷。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离，干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化残余物，用0-5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱，得到720mg(93％)标题化合物：质谱(离子喷雾)508.3(M+H)。
实施例10
6-(3，4，5-三氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐
将1-(2-{4-[6-甲氧基-2-(3，4，5-三氟-苯基)-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(720mg，1.4mmol)溶于二氯甲烷(15mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(1.4mL，2.8mmol)并在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(15mL)，在0℃、氮气下滴加三溴化硼(0.53mL，5.6mmol)。45分钟后倾入冷的饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。浓缩有机层并在硅胶上纯化残余物，用0-12％在二氯甲烷中的甲醇洗脱，得到554mg(80％)游离碱形式的标题化合物。将该游离碱(554mg，1.1mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)和乙醚(12mL)。加入2MHCl的乙醚溶液(1.1mL，2.2mmol)并收集沉淀。于50℃下在真空干燥箱内干燥过夜，得到467mg(79％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝494.3(M-Cl)。
实施例11
1-(2-{4-[2-(2，3-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
使用实施例9中所述的操作步骤，使三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基酯(800mg，1.52mmol)、2，3-二氟苯硼酸(720mg，4.57mmol)、氟化铯(2.1g，13.7mmol)、乙酸钯(II)(34mg，0.15mmol)和三环己基膦(64mg，0.23mmol)反应，得到622mg(84％)标题化合物：质谱(离子喷雾)490.4(M+H)。
实施例12
6-(2，3-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐
使用实施例10中所述的操作步骤，使1-(2-{4-[2-(2，3-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(622mg，1.27mmol)、2M HCl的乙醚溶液(1.3mL，2.6mmol)和三溴化硼(0.60mL，6.4mmol)反应，得到309mg(48％)标题化合物：质谱(离子喷雾)476.4(M-Cl)。
实施例13
1-(2-{4-[2-(3，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
使用实施例9中所述的操作步骤，使三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基酯(3.5g，6.67mmol)、3，5-二氟苯硼酸(3.1g，19.6mmol)、氟化铯(9.2g，60.4mmol)、乙酸钯(II)(145mg，0.64mmol)和三环 己基膦(290mg，1.03mmol)反应，得到3.3g(100％)标题化合物：质谱(离子喷雾)490.3(M+H)。
实施例14
6-(3，5-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐
使用与对6-(3，4，5-三氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐相同的操作步骤，使1-(2-{4-[2-(3，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(3.8g，7.9mmol)、2M HCl的乙醚溶液(7.9mL，15.8mmol)和三溴化硼(3.7mL，39.2mmol)反应，进行硅胶色谱处理后得到2.6g(64％)标题化合物：质谱(离子喷雾)476.3(M-Cl)。
实施例15
6-(3，4-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐
按照与实施例7和8中相似的方式制备6-(3，4-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐，得到1.79g标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝476(M-Cl)。
制备例2
4-[2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯酚
向烘干的250mL圆底烧瓶中加入6-甲氧基-1-四氢萘酮(3.0g，17.0mmol.)并置于氮气下。将固体溶于甲苯(30mL)并加入1-溴-3-氟苯 (4.7mL，42.6mmol)、叔丁醇钠(6.5g，68.1mmol)、乙酸钯(76mg，0.34mmol)和外消旋BINAP(212mg，0.34mmol)。将该溶液加热至115℃并搅拌18小时。用冷的5N HCl(50mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释该溶液。分离有机层并用硫酸钠干燥，用硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。使用径向色谱法纯化粗产物，得到3.4g(74％)标题化合物。在不进一步纯化的情况下使用该物质：质谱(离子喷雾)m/z＝267(M-H)。
将2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-醇(3.36g，12.5mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(10mL)并在室温下加入氢化钠(500mg，60％油分散物，12.5mmol)。在搅拌1小时后，将该溶液加入到已经加热至185℃的4-氟苯甲醛(2.4mL，22.5mmol)在NMP(10mL)中的溶液中。继续搅拌2.5小时。将该反应冷却至室温并加入pH 7的缓冲液(50mL)，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水洗涤有机萃取物并通过硅胶填料过滤。使用径向色谱法纯化粗产物，得到2.50g(54％)标题化合物，在不进行进一步纯化的情况下使用该化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝371(M-H)。
向100mL圆底烧瓶中加入4-[2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯甲醛(2.5g，6.71mmol)和乙酸乙酯(5mL)。在室温下加入2mL 35％过氧化氢。向该溶液中缓慢加入2mL浓硫酸。将该混合物温热至约40℃，使其在2小时的搅拌中恢复到室温。用水和乙酸乙酯(100mL)稀释反应并用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。使用径向色谱法纯化粗产物，用CH2Cl2洗脱，得到540mg(22％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝359(M-H)。
实施例16
1-(2-{4-[2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶盐酸盐
向在10mL无水DMF中的4-[2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯酚(180mg，0.50mmol)中加入氢化钠(60mg，60％油分散物，1.50mmol)并将该溶液在室温下搅拌30分钟。加入1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(138mg，0.75mmol)并搅拌3天。用二氯甲烷稀释该反应，用饱和碳酸氢钠(1×)、盐水(1×)洗涤，萃取有机层并用硫酸钠干燥。使用径向色谱法纯化粗产物，用4％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到234mg(99％)游离碱形式的标题化合物。通过加入0.8mL 1N HCl的Et2O溶液形成盐酸盐：质谱(离子喷雾)m/z＝472(M-Cl)。
实施例17
6-(3-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐
向100mL圆底烧瓶中加入1-(2-{4-[2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶盐酸盐(245mg，0.48mmol)并在氮气下冷却至0℃。加入1.45mL 1M BBr3的CH2Cl2溶液并通过ES-MS监测反应。在搅拌1小时后，将该反应倾入冷的饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(150mL)中。用硫酸钠干燥有机层并在真空中浓缩。使用径向色谱法纯化粗产物，用4％MeOH/CH2洗脱，得到139mg(63％)游离碱形式的标题化合物。通过加入0.8mL 1N HCl的Et2O溶液形成盐酸盐：质谱(离子喷雾)m/z＝458(M-Cl)。
制备例3
4-[6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-基氧基]-苯酚
在5℃下，历经1.5小时将溴(107mL，2.08mol)加入到6-苄氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(250g，0.99mol)在氯仿(2L)中的溶液中。在0℃下加入硫代硫酸钠溶液(250mL)以猝灭反应。加入乙酸乙酯(1L)并分离各层。用CH2Cl2 (500mL)萃取水层，合并有机层，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过加入10％乙酸乙酯的己烷溶液(600mL)研磨残余物而得到固体。过滤并干燥该固体，得到405g(100％)6-苄氧基-2，2-二溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
将1M甲醇钠(215mL，0.99mol)加入到6-苄氧基-2，2-二溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(205g，0.5mol)在甲醇(1.3L)中的溶液中。将该混悬液加热至溶解。将该反应混合物冷却至0℃并加入1N HCl(540mL)。加入H2O(3L)并冷却至3℃，得到固体。过滤并干燥该固体，得到152g(92％)6-苄氧基-2-溴-萘-1-醇。
在0℃下，将氢化钠(24g，0.6mmol)分批加入到6-苄氧基-2-溴-萘-1-醇(179g，0.54mol)在THF(3.0L)中的溶液中。历经45分钟加入甲磺酰氯(47mL，0.61mol)并在10℃下将该反应搅拌1.5小时。加入碳酸氢钠溶液(500mL)和水(500mL)。分离各层并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取水层。合并有机层并用盐水(200mL)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过加入20％乙酸乙酯的己烷溶液(1L)研磨残余物而得到固体。过滤，用甲苯(200mL×2)洗涤该固体并干燥该固体，得到176g(80％)甲磺酸6-苄氧基-2-溴-萘-1-基酯。
在甲苯(300mL)、乙醇(60mL)和水(40mL)的混合物中合并甲磺酸6-苄氧基-2-溴-萘-1-基酯(10.0g，24.4mmol)、4-氟苯基硼酸(10.2g，72.9mmol)、碳酸钠(7.8g，73.6mmol)和四三苯膦钯(2.8g，2.4mmol)。将该混合物在100℃下加热12小时。冷却并通过硅藻土垫过滤混悬液。在真空中蒸发溶剂。用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤残余物。用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。在硅胶上纯化残余物，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)的不连续梯度洗脱该物质，得到10.1g(98％)甲磺酸6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-基酯。
将甲磺酸6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-基酯(5.2g，12.3mmol)溶于5M氢氧化钠(12mL，60mmol)、THF(86mL)和MeOH(86mL)。加热至50℃达1小时。冷却并加入乙酸乙酯(100mL)。用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和 盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥并在真空中浓缩，得到3.4g(89％)6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-醇。
将氢化钠(400mg，10mmol)加入到6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-醇在NMP中的溶液(40mL)中。在165℃下将上述醇盐混悬液加入到4-氟苯甲醛(2mL，19mmol)在NMP(30mL)中的溶液中。在165℃下加热1小时。冷却并加入缓冲溶液(pH＝7，10mL)。加入乙醚(1L)。分离各层并用乙醚(2×200mL)洗涤水层。合并有机层，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。用biotage柱对残余物进行色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)的不连续梯度洗脱该物质，得到2.9g(70％)4-[6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-基氧基]-苯甲醛。
在0℃下将18M H2SO4(1mL，16.8mmol)滴加到H2O2(1mL，9.7mmol)和4-[6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-基氧基]-苯甲醛的溶液中并在室温下搅拌12小时。加入H2O(20mL)和CH2Cl2(100mL)。分离各层并用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩，得到1.88g(73％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝435.1(M-H)。
实施例18
1-(2-{4-[6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
在N2气下，将4-[6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-基氧基]-苯酚(5.20g，11.91mmol)溶于DMF(60mL)并加入NaH(1.43g，35.74mmol，60％wt)，将该溶液在室温下搅拌0.5小时，然后加入1-(2-氯-乙基)-哌啶HCl盐(3.29g，17.87mmol)。继续搅拌该溶液，然后加入水(300mL)。用CH2Cl2(3×300mL)萃取水层，然后合并有机层。用Na2SO4干燥有机层，然后过滤，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶，0-4％MeOH-NH4OH(10/1，v/v)/CH2Cl2)，得到6.5g(99％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝548.3(M+H)。
实施例19
6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐
在N2下将1-(2-{4-[6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(6.5g，11.87mmol)溶于MeOH/THF(200mL，v/v＝1/1)。加入Pd/C(0.65g，10％)，用H2置换N2三次。将该反应混合物搅拌2小时，然后过滤出Pd/C。除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，2-8％MeOH-NH4OH(10/1，v/v)/CH2Cl2)，得到2.93g(54％)游离碱形式的标题化合物。将该游离碱(2.93g，6.41mmol)溶于CH2Cl2(100mL)，将其冷却至-78℃。加入HCl(10mL，2.0M在Et2O中)，将该溶液搅拌10分钟。在减压和40℃下除去溶剂，在真空中过夜，得到3.17g(100％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝458.2(M-Cl)。
制备例4
三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-甲氧基-萘-2-基酯
在室温下，将氢化钠(18g，0.45mol)加入到4-苄氧基苯酚(41g，0.20mol)和2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯盐酸盐(44g，0.22mmol)在THF(600mL)和DMF(100mL)中的溶液中。加热至60℃达30分钟。将该溶液倾入冰水中。用乙酸乙酯(500mL)稀释并分离各层。用硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到棕色油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯(500mL)和甲醇(500mL)。加入甲酸铵(100g，1.59mol)和披钯炭(10g，9.4mmol)。将该混合物加热至回流达30分钟。加入甲酸铵(100g，1.59mol)和披钯炭(10g，9.4mmol)，将反应混合物加热30分钟。将该混悬液通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(500mL)洗。在减压下蒸发溶剂并加入水(100mL)。用乙酸乙酯(500mL)稀释该混合物并分离各层。用饱和碳酸氢钠溶液(2×200mL)洗涤 有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂，得到31g(64％)4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯酚。
合并2-苄氧基-1-溴-6-甲氧基-萘(31g，90mmol)、4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯酚(31g，132mmol)、青铜(copper bronze)(12g，189mmol)、碳酸钾(25g，181mmol)和吡啶(400mL)。将该反应混合物加热至回流达85小时。冷却并用硅藻土过滤残余物，用甲醇和二氯甲烷(500mL，V/V＝1∶5)洗脱。在减压下蒸发溶剂并对残余物进行硅胶柱色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)的不连续梯度洗脱该物质，得到19g(43％)1-{2-[4-(2-苄氧基-6-甲氧基-萘-1-基氧基)-苯氧基]-乙基}-氮杂环庚烷。
将1-{2-[4-(2-苄氧基-6-甲氧基-萘-1-基氧基)-苯氧基]-乙基}-氮杂环庚烷(19g，38mmol)溶于乙酸乙酯(500mL)和甲醇(600mL)。将该混合物加热以得到澄清溶液。冷却至室温。加热甲酸铵(30g，476mmol)和披钯炭(2g，1.9mmol)。加热至回流达30分钟。加入甲酸铵(7g，111mmol)和披钯炭(0.7g，0.7mmol)。加热至回流达30分钟。将混悬液通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(500mL)洗。在减压下蒸发溶剂并加入水(100mL)。用乙酸乙酯(500mL)稀释该混合物并分离各层。用饱和碳酸氢钠溶液(2×200mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂，得到15.1g(97％)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-甲氧基-萘-2-醇。
在-50℃下将三氟甲磺酸酐(7mL，42mmol)加入到1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-甲氧基-萘-2-醇(15g，37mmol)、三乙胺(20mL)和二氯甲烷(500mL)的溶液中。将该反应混合物温热至室温并在该温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃并加入盐水(20mL)。使反应温热至室温。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下蒸发溶剂。在硅胶柱上对残余物进行色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)的不连续梯度洗脱该物质，得到20g(99％)三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-甲氧基-萘-2-基酯。
实施例20
1-(2-{4-[2-(3，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷
将三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-甲氧基-萘-2-基酯(435mg，0.80mmol)、氟化铯(864mg，5.7mmol)和1，3-二氟-苯硼酸(383mg，2.4mmol)溶于干燥的乙腈(5mL)并搅拌10分钟。在单独的烧瓶中将乙酸钯(18mg，0.08mmol)和三环己基膦(33mg，0.12mmol)混悬在干燥的乙腈(15mL)中并在氮气下声处理10分钟。合并两烧瓶中的内含物并在60℃下将反应加热15分钟。冷却反应并通过硅藻土过滤，在真空中浓缩。通过使用1-3％的在二氯甲烷中的甲醇梯度的硅胶色谱法纯化粗产物，得到400mg(98％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝504.2(M+H)。
实施例21
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-(3，5-二氟-苯基)-萘-2-醇盐酸盐
将1-(2-{4-[2-(3，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷(583mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。冷却至0℃，加入2MHCl(1.2mL，2.3mmol)并在室温下搅拌15分钟。在真空中浓缩。将该盐重新溶于二氯甲烷(10mL)并冷却至0℃。滴加三溴化硼(972mg，3.5mmol)并使其达到室温。将反应搅拌1.5小时并将反应混合物倾倒在冰、饱和碳酸氢钠(10mL)和甲醇(10mL)上。用二氯甲烷萃取，合并萃取物并用水和饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过使用1-4％在二氯甲烷中的甲醇梯度的硅胶色谱法纯化得到366mg(65％)游离碱形式的标题化合物。将该游离碱溶于10mL二氯甲烷并加入2M HCl(0.8mL)，搅拌10分钟并在真空中浓缩，得到343mg(88％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝490.3(M-Cl)。
实施例22
1-(2-{4-[2-(3，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷
合并乙酸钯(33mg，0.15mmol)、三环己基膦(61mg，0.22mmol)和乙腈(6mL)。将该混合物声处理5分钟。合并三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-甲氧基-萘-2-基酯(787mg，1.46mmol)、氟化铯(2.00g，13.2mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(692mg，4.38mmol)和乙腈(16mL)。将经过声处理的Pd/Pcy3混悬液加入到反应容器中，加热至90℃达30分钟。冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(40mL)并用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。分离各层，用盐水(10mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用SiO2柱对残余物进行色谱处理，用在二氯甲烷中的甲醇(0-5％)洗脱，得到630mg(86％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝504.2(M+H)。
实施例23
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-(3，4-二氟-苯基)-萘-2-醇盐酸盐
将1-(2-{4-[2-(3，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷(630mg，1.25mmol)溶于二氯甲烷(20mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(1mL，2.0mmol)。搅拌5分钟。浓缩浆液并在真空中干燥。在二氯甲烷(20mL)中稀释残余物并用氮气覆盖。用外部冰浴将该溶液冷却至0℃。加入BBr3(0.4mL，4.3mmol)。将该反应在室温下搅拌30分钟并将反应混合物加入到饱和NaHCO3水溶液(20mL)、冰(5g)和甲醇(5mL)中。用二氯甲烷(20mL)稀释，分离各层，用盐水(10mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用SiO2柱对残余物进行色谱处理，用甲醇/二氯甲烷 (0-5％)的不连续梯度洗脱，得到游离碱形式的标题化合物。将该游离碱溶于乙醚(5.0mL)、乙酸乙酯(6.0mL)和甲醇(1.0mL)并加入2M HCl(1mL，2.0mmol)的乙醚溶液。将沉淀收集在滤纸上，用乙醚冲洗并在真空中干燥(＜2mm Hg)，得到310mg(47％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝490.3(M-Cl)。
实施例24
1-(2-{4-[2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷盐酸盐
按照上述制备1-(2-{4-[2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶的操作步骤，使用2-(六亚甲基亚氨基)-乙基氯盐酸盐制备该化合物，在径向色谱法处理后得到100％产率的游离碱形式的标题化合物。通过加入0.8mL 1M HCl的Et2O溶液形成盐酸盐：质谱(离子喷雾)m/z＝486(M-Cl)。
实施例25
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-(3-氟-苯基)-萘-2-醇盐酸盐
按照上述制备6-(3-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐的操作步骤，以1-(2-{4-[2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷盐酸盐为原料制备该化合物，在径向色谱法处理后得到52％产率的游离形式的标题化合物。通过加入0.8mL 1M HCl的Et2O溶液形成盐酸盐：质谱(离子喷雾)m/z＝472(M-Cl)。
实施例26
1-(2-{4-[6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷
将氢化钠(324mg，8.0mmol)加入到4-[6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-基氧基]-苯酚(1.18g，2.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液中并在室温下搅拌20分钟。加入2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯盐酸盐(1.07g，5.4mmol)并在室温下搅拌12小时。加入H2O(10mL)和乙醚(100mL)。分离各层并用乙醚(2×50mL)洗涤水层。合并有机层，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。在硅胶上纯化残余物，用甲醇/二氯甲烷(0％-10％)的不连续梯度洗脱该物质，得到1.0g标题化合物(66％)：质谱(离子喷雾)m/z＝562.3(M+H)。
实施例27
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-(4-氟-苯基)-萘-2-醇盐酸盐
将甲酸铵(614mg，9.7mmol)和披钯炭(10mol％)加入到1-(2-{4-[6-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷(709mg，1.26mmol)在MeOH(20mL)和乙酸乙酯(12mL)中的溶液中。加热至回流达1小时。冷却并通过硅藻土垫过滤该混悬液。蒸发溶剂，用CH2Cl2稀释并用H2O(20mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩，得到游离碱形式的标题化合物。将该游离碱溶于乙酸乙酯(2mL)、乙醚(2mL)和MeOH(0.1mL)。加入2M HCl(1mL，20mmol)，浓缩该浆液并在真空中干燥，得到标题化合物(270mg，50％产率)：质谱(离子喷雾)472.3(M-Cl)。
制备例5
三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯
在环境温度下，在安装了搅拌棒、温度探头和N2管的干燥圆底烧瓶中，将2，6-二甲氧基萘(1.0eq)溶于CH2Cl2(5个体积当量)。用冰浴将该溶液冷却至0℃，加入4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰氯(1.1eq)。加入氯化铵(2.0eq)。一旦测定反应完成，就用1N NaOH缓慢猝灭反应，用另外的水和CH2Cl2稀释。用(1×20mL)CH2Cl2洗涤水层。合并有机萃取物，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。使粗产物从甲醇中重结晶，得到(2，6-二甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(平均产率68％)。
在安装了压力均衡加液漏斗、搅拌棒和N2源的3-颈圆底烧瓶中，将(2，6-二甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶于CH2Cl2(10个体积当量)。在冰/盐水浴中冷却烧瓶，滴加1.0M BCl3在CH2Cl2中的溶液(1.2当量)。反应溶液变成深红色，初始时温度升高至5℃。在1小时内，TLC(1∶1，乙醚∶石油醚)测定显示所有原料均被消耗完。用甲醇(5当量)猝灭反应，使其温热至室温。用CH2Cl2(1个体积当量)稀释有机溶液并加入到1.0MNaHCO3溶液(5个体积当量)中，搅拌1小时。分离水层和有机层。用CH2Cl2(1个体积)洗涤水层，合并有机层，用饱和NH4Cl洗涤并用Na2SO4干燥。通过柱色谱法纯化产物(50/1硅胶)，用CH2Cl2/己烷(3/1)洗脱，得到(2-羟基-6-甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(通常的产率为87％)。
在安装了搅拌棒和N2源的3颈圆底烧瓶中将(2-羟基-6-甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶于CH2Cl2(10体积)并在冰/盐水浴中冷却至0℃。加入吡啶(1.3当量)。历经15分钟通过注射器加入三氟甲磺酰氯(1.2当量)。15分钟后，用H2O(10体积)猝灭反应，用1N HCl(5体积)洗涤，用1.0N NaHCO3洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩，得到定量产率的标题化合物。不经进一步纯化使用该产物。
实施例28
[2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(12.4g，23.0mmol)和2，4-二氟苯基硼酸(7.0g，46.0mmol)溶于脱气的二甲氧基乙烷(620mL)。加入2M碳酸钠水溶液(73mL，145mmol)并在室温和氮气下搅拌5分钟。加入乙酸钯(II)(520mg，2.3mmol)和三苯膦(1.2g，4.6mmol)并插入85℃的油浴中。搅拌40分钟，冷却至室温。倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。用SCX柱纯化所得油状物(装载在甲醇中，用2M NH3/MeOH洗脱)，得到10.8g(93％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝502.3(M+H)。
实施例29
[2-(2，4-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐
将[2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(10.8g，21.5mmol)溶于二氯甲烷(200mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(21.5mL，43mmol)并在真空中浓缩。将该泡沫状物重新溶于二氯甲烷(200mL)并在氮气下冷却至0℃。缓慢加入三溴化硼(10.1mL，107mmol)并在0℃下搅拌30分钟。缓慢倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用20％IPA的氯仿溶液萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到10.5g(100％)游离碱形式的标题化合物： 
7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，3H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝1.9Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，6.74-6.62(m，2H)，6.58(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08(t，J＝5.9Hz，2H)，2.79(t，J＝5.6Hz，2H)， 2.55(bs，4H)，1.63(bs，4H)，1.45(m，2H)。将该游离碱溶于乙腈∶水的1∶1混合物。加入适量的5M盐酸，将该混合物冻干，得到标题化合物。
实施例30
[2-(2，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(4.51g，8.4mmol)溶于乙腈(140mL)。加入Pd(OAc)2(0.28g，1.3mmol)、三环己基膦(0.59g，2.1mmol)、氟化铯(11.4g，75.6mmol)和2，5-二氟苯硼酸(2.56g，16.2mmol)。向烧瓶中充氮气，然后将该反应混合物加热至90℃。将反应混合物加热1小时，然后冷却至室温。加入水(400mL)并用二氯甲烷(3×400mL)萃取水层。合并有机层并用硫酸钠干燥，过滤，通过快速柱色谱法纯化(0-4％MeOH-NH4OH(10/1，v/v)/CH2Cl2)，得到2.42g(68％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝502.3(M+H)。
实施例31
[2-(2，5-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐
按照与制备2-(2，4-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮类似的操作步骤，用BBr3使[2-(2，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(2.42g，4.82mmol)脱甲基化，得到1.96g(83％)游离碱形式的标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝488.3(M+H)。将该游离碱溶于乙腈∶水的1∶1混合物。加入适量的5M盐酸并将该混合物冻干，得到标题化合物。
实施例32
甲磺酸6-(2，4-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯
将[2-(2，4-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(540mg，1.11mmoles)和甲磺酰氯(254mg，2.22mmoles)溶于10mL乙腈中并加入三乙胺(224mg，2.22mmoles)。将该混合物在室温下搅拌5天。加入等量的磺酰氯和三乙胺并搅拌30分钟。将该混合物蒸发至干，溶于甲醇，通过SCX柱。用甲醇洗涤该柱，用2N氨/甲醇洗脱产物，得到433mg(69％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝566(M+H)。
实施例33
[2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
向烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(2.0g，3.7mmol)、2，6-二氟苯基硼酸(1.17g，7.4mmol)、四(三苯膦)钯(0)(855mg，0.74mmol)和磷酸钾(4.7g，22.2mmol)。加入100mL干燥的DMF并在氮气、100℃下加热2小时。冷却该反应并过滤。用SCX柱纯化，用2N氨/甲醇洗脱。在硅胶柱上进一步纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产率为1.5g(81％)：1H-NMR(CDCl3，400MHz) 
7.90(d，J＝8.4Hz，1H)；7.63(d，J＝8.4Hz，1H)；7.62(d，J＝9.2Hz，2H)；7.39(d，J＝8.4Hz，1H)；7.23(d，J＝2.8Hz，1H)；7.18-7.08(m，2H)；6.78(d，J＝10.4Hz，2H)；6.74(s，2H)；4.11-4.08(m，2H)；3.95(s，3H)；2.75(t，J＝6.4Hz，2H)；2.49-2.49(m，4H)；1.63-1.58(m，4H)；1.47-1.44(m，2H)。
实施例34
[2-(2，6-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将[2-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-甲酮(1.5gm.，3.0mmoles)溶于500mL二氯甲烷并在冰中冷却。向该溶液中分批加入三溴化硼(6.0mL，63mmoles)，在两次添加之间进行涡旋。使其达到室温并搅拌1小时。倾入由3/1氯仿/异丙醇的有机层和饱和碳酸氢钠水层组成的两相系统中。分离各相，用3A分子筛干燥有机层。在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。纯产物的产率为600mg(44％)：1H-NMR(CD3OD，400MHz) 
7.87(d，J＝8.0Hz，1H)；7.56(d，J＝8.4Hz，2H)；7.49(d，J＝9.2Hz，1H)；7.33(d，J＝8.8Hz，1H)；7.27-7.25(m，1H)；7.23-7.21(m，1H)；7.06(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)；6.86-6.79(m，4H)；4.14(t，J＝5.6Hz，2H)；2.76(t，J＝5.6Hz，2H)；2.53-2.53(m，4H)；1.65-1.59(m，4H)；1.50-1.46(m，2H)。
制备例6
三氟甲磺酸6-苄氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯
将三氟甲磺酸6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(9.00g，17.2mmol)溶于THF(540mL)。在0℃、N2气下搅拌该溶液，加入苄醇(2.78g，25.8mmol)、聚合物-PPh3(8.60g，25.8mmol)和DIAD(5.21g，25.8mmol)。将该反应混合物在室温下继续搅拌2小时。加入水(1000mL)并用CH2Cl2(3×500mL)萃取水层。合并有机层并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过快速色谱法纯化(硅胶，0-4％MeOH-NH4OH(10/1，v/v)/CH2Cl2)，得到10.0g(96％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝614.1(M+H)。
实施例35
[6-苄氧基-2-(2-氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将三氟甲磺酸6-苄氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(1.00g，1.63mmoles)溶于20mL乙腈，加入2-氟苯硼酸(0.46g，3.26mmol)、反式[二氯双(三苯膦)]钯II(0.23gm.，0.33mmoles)并短暂进行声处理。接下来，加入氟化铯(2.23g，14.67mmol)并加热至75℃达1小时。加入硅藻土并过滤。在真空中浓缩溶剂，溶于甲醇并用SCX柱纯化，用2N氨/甲醇洗脱。在硅胶柱上进一步纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，分离得到550mg标题化合物(60％)。
实施例36
[2-(2-氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐
将[6-苄氧基-2-(2-氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(0.55g，0.98mmoles)溶于25mL乙醇，用氮气净化后，加入10％披钯炭(60mg)和氢(1atm)。12小时后，用硅藻土过滤并在真空中浓缩溶剂，在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，分离得到350mg标题化合物(76％)。转化成盐酸盐，得到标题化合物。
实施例37
[6-甲氧基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(752mg，1.4mmol)、2，4，6-三氟苯基硼酸(493mg，2.8mmol)、磷酸钾(1.8g，8.4mmol))和四(三苯膦)钯(324mg，0.3mmol)溶于干燥的DMF(25mL)并在100℃下加热20分钟。用SCX柱纯化反应，得到674mg(93％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝520.2(M+H)。
实施例38
[6-羟基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将[6-甲氧基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(670mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。冷却至0℃，加入2M HCl(1.3mL，2.6mmol)并且在室温下搅拌15分钟。在真空中浓缩。将该盐重新溶于二氯甲烷(10mL)并冷却至0℃。滴加三溴化硼(1.1g，3.9mmol)并使其达到室温。将反应搅拌1.5小时，将反应混合物倾在冰、饱和碳酸氢钠(10mL)和甲醇(10mL)上。用二氯甲烷萃取，合并萃取物，用水和饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用1-3％在二氯甲烷中的甲醇梯度系统，得到454mg(70％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝506.3(M+H)。
制备例7
三氟甲磺酸6-甲磺酰氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯
将三氟甲磺酸6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(12.5g，24mmol)混悬于干燥的二氯甲烷(100mL)中。加入二异丙基乙基胺(8.3mL，48mmol)。缓慢加入甲磺酰氯(2.7mL，36mmol)。20分钟后，将反应倾入饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用硫 酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到14.2g(99％)标题化合物。
实施例39
[6-羟基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将三氟甲磺酸6-甲磺酰氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(7.0g，11.6mmol)溶于脱气的乙腈(100mL)。加入氟化铯(9.1g，58mmol)和双(乙酰)双(三苯膦)钯(bis(acetato)bis(triphenylphosphine)-palladium)(0.87g，1.2mmol)，随后加入双(新戊二醇)二硼(bis(neopentyl glycolato)diboron)(3.1g，13.9mmol)，在氮气下插入75℃油浴中。15分钟后，向该反应中加入1-溴-2，3，5-三氟苯(4.9g，23.2mmol)和双(乙酰)双(三苯膦)钯(200mg)并在75℃下搅拌2.5小时。将该反应冷却至室温并通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，将残余物重新溶于甲醇(100mL)。加入KOH(5g)并在室温下搅拌过夜。将该反应倾入饱和氯化铵水溶液中并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。在硅胶上纯化(0％-6％在二氯甲烷中的甲醇)，得到3.7g(64％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝506.3(M+H)。
实施例40
[6-甲氧基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
按照与制备6-羟基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮类似的操作步骤，使三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基- 乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(1.81g，3.37mmol)与2-溴-1，3，4-三氟-苯(1.42g，6.75mmol)偶联，得到0.79g(45％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝520.3(M+H)。
实施例41
[6-羟基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
按照与制备2-(2，4-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮类似的操作步骤，用BBr3使[6-甲氧基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(0.79g，1.52mmol)脱甲基化，得到0.67g(88％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝506.3(M+H)。
实施例42
[6-甲氧基-2-(2，3，4-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
向烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(2.13g，4.0mmol)、2，3，4-三氟苯基硼酸(1.0g，5.7mmol)、反式-二氯双(三苯膦)钯II(561mg，0.8mmol)和氟化铯(5.5g，36mmol)并且加入50mL乙腈。将该混合物在80℃下加热4小时。冷却并过滤该混合物，用SCX柱纯化，用2N氨/甲醇洗脱。在硅胶柱上进一步纯化，用2％2N氨/甲醇/二氯甲烷洗脱，得到880mg(43％)标题化合物：1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.93(d，J＝8.8Hz，1H)；7.50(d，J＝8.4Hz，3H)；7.39(d，J＝8.8Hz，1H)；7.35(d，J＝2.4Hz，1H)；7.07(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)；6.96-6.87(m，2H)；6.80(d，J＝9.6Hz，2H)；4.10-4.07(t，2H)；3.91(s，3H)；2.72-2.69(t，2H)；2.48-2.48(m，4H)；1.61-1.55(m，4H)；1.46-1.43(m，2H)。
实施例43
[6-羟基-2-(2，3，4-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将[6-甲氧基-2-(2，3，4-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(880mg，1.69mmol)溶于100mL二氯甲烷并在冰中冷却。在涡旋的同时，加入4.0mL纯三溴化硼，在冰浴中搅拌30分钟。使该混合物达到室温并再搅拌1小时。将该混合物小心地倾入由饱和碳酸氢钠溶液和氯仿/异丙醇3/1混合物组成的两相系统中。分离有机层，用 
分子筛干燥并蒸发，得到800mg略微不纯的产物。在硅胶柱上纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到635mg(74％)标题化合物：1H-NMR(CD3OD，400MHz) 
7.89(d，J＝8.8Hz，1H)；7.69-7.42(m，4H)；7.45-7.42(m，1H)；7.31(d，J＝2.4Hz，1H)；7.14(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)；7.02-6.87(m，3H)；4.20(t，J＝5.6Hz，2H)；2.84(t，J＝5.6Hz，2H)；2.59-2.59(m，4H)；1.71-1.65(m，4H)；1.56-1.53(m，2H)。
实施例44
[2-(2，3-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
向烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(2.0g，3.7mmol)、2，3-二氟苯基硼酸(1.17g，7.4mmol)、二氯化钯双(三苯膦)(518mg，0.74mmol)和氟化铯(5.06g，33.3mmol)并且加入250mL脱气的乙腈。将该混合物在85℃下加热2小时，冷却该反应并过滤出任意固体。在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱。在硅胶柱上进一步纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到1.3g(70％)标题化合物：1H-NMR(CD3OD，400MHz) 
7.92(d，J＝8.8Hz，1H)；7.54(dd，J＝8.4，4.0Hz，3H)；7.43(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)；7.31(d，J＝2.8Hz，1H)；7.09(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)；7.05-6.92(m，3H)；6.79(d，J＝8.8Hz，2H)；4.10(t，J＝ 5.6Hz，2H)；3.93(s，3H)；2.73(t，J＝5.2Hz，2H)；2.50-2.50(m，4H)；1.62-1.57(m，4H)；1.48-1.43(m，2H)。
实施例45
[2-(2，3-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
向烧瓶中加入[2-(2，3-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(1.3g，2.6mmol)并且加入200mL二氯甲烷，随后加入25mLHCl/乙醚并且蒸发至干。将该固体溶于200mL二氯甲烷并且将该溶液在冰中冷却。在涡旋的同时，向该溶液中加入三溴化硼(4.0mL，42.4mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时，此时所有原料均已消耗。将其倾入由饱和碳酸氢钠水相和氯仿/异丙醇3/1混合物有机相组成的两相混合物中，用分液漏斗萃取。分离有机相并用 
分子筛干燥。在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，收集含有产物的第一个级分，得到400mg(32％)标题化合物：1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.84(d，J＝8.4Hz，1H)；7.55(d，J＝9.2Hz，2H)；7.50(d，J＝8.8Hz，1H)；7.40(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)；7.25(d，J＝2.4Hz，1H)；7.10-7.03(m，2H)；6.99-6.95(m，2H)；6.83(d，J＝9.2Hz，2H)；4.12(t，J＝5.2Hz，2H)；2.76-2.73(m，2H)；2.58-2.52(m，4H)；1.64-1.58(m，4H)；1.49-1.45(m，2H)。
制备例8
6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(240g，430mmol)溶于二氯乙烷(1.5L)。冷却至0℃。向反应中鼓泡通入氯化氢(36g，1mol)。将三氯化硼(250g，2.1mol)冷凝入加套的加液漏斗中并 滴加入反应中。搅拌48-72小时。在0℃下将反应小心地加入到5M氢氧化钠(700mL)、水(500mL)和二氯甲烷(1L)的混合物中。用50％氢氧化钠水溶液将pH调节至7。用1M碳酸氢钠(1.7L)和二氯甲烷(500mL)稀释。分离有机层。用二氯甲烷(1L)洗涤水层。合并有机层并用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将该物质在二氯甲烷(200mL)中制成浆液，得到196.2g标题化合物(87％)。
实施例46
[2-(3-氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐
向烧瓶中加入三氟甲磺酸6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(500mg，0.96mmol)并且加入10mL水和2mL 1，2-二甲氧基乙烷。向其中加入3-氟苯基硼酸(270mg，1.91mmol)、反式二氯双(三苯膦)钯II(130mg，0.19mmol)和碳酸钠(920mg，8.64mmol)。将该混合物加热至80℃并且保持1小时。冷却并过滤该混合物，用SCX柱纯化，用2N氨/甲醇洗脱。浓缩，在硅胶柱上纯化，用0-10％2N在甲醇/二氯甲烷中的氨梯度洗脱。浓缩，转化成HCl盐：1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(d，J＝8.7Hz，1H)；7.52-7.41(m，5H)；7.21-6.96(m，4H)；6.89-6.86(m，1H)；6.52(d，J＝9.0Hz，2H)；4.09-4.05(t，2H)；2.78-2.78(m，2H)；2.56(s，4H)；1.67-1.63(m，4H)；1.48-1.46(m，2H)。
制备例9
三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯
将4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰氯(79.4g，249mmol)和2，6-二甲氧基萘(37.8g，201mmol)溶于二氯甲烷(800mL)。冷却至-5℃并加入三氯化铝(134g，1mol)。温热至室温并搅拌过夜。加入冷却的水(1.5L)并剧烈搅拌1小时。从残余物中滗出混合物，分离有机层。用二氯甲烷(500mL)洗涤水层。与来自反应容器的残余物合并，用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)洗涤。在延长搅拌(2小时)后分离有机层，用二氯甲烷(300mL)洗涤水层。合并有机层，加入Darco(30g)、硅胶(30g)和硫酸镁。过滤并在真空中浓缩，得到72.4g[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-(2-羟基-6-甲氧基-萘-1-基)-甲酮(73％)。
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-(2-羟基-6-甲氧基-萘-1-基)-甲酮(41.0g，88.0mmol)和三乙胺(28.8g，284mmol)溶于二氯甲烷(400mL)。冷却至-60℃并加入在二氯甲烷(100mL)中的三氟甲磺酸酐(39.8g，141mmol)。温热至室温并搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)稀释并分离有机层。用二氯甲烷(200mL)洗涤水层。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过使用硅胶柱的柱色谱法纯化残余物，用从二氯甲烷开始并且以30∶1二氯甲烷∶甲醇结束的线性梯度洗脱，得到48.6g标题化合物(96％)。
三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯的供选择的合成方法
在室温下将氢化钠(18g，0.45mol)加入到4-苄氧基苯酚(41g，0.20mol)和2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯盐酸盐(44g，0.22mmol)在THF(600mL)和DMF(100mL)中的溶液中。加热至60℃达30分钟。将该溶液倾入冰和水中。用乙酸乙酯(500mL)稀释并且分离各层。用硫酸镁干燥有机层，过滤 并且在减压下浓缩，得到棕色油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯(500mL)和甲醇(500mL)。加入甲酸铵(100g，1.59mol)和披钯炭(10g，9.4mmol)。将该混合物加热至回流达30分钟。加入甲酸铵(100g，1.59mol)和披钯炭(10g，9.4mmol)。将该反应混合物加热30分钟。将该混悬液通过硅藻土垫过滤并且用乙酸乙酯(500mL)洗。在减压下蒸发溶剂并且加入水(100mL)。用乙酸乙酯(500mL)稀释该混合物并且分离各层。用饱和碳酸氢钠溶液(2×200mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂，得到31g(64％)4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯酚。
合并2-苄氧基-1-溴-6-甲氧基-萘(31g，90mmol)、4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯酚(31g，132mmol)、青铜(12g，189mmol)、碳酸钾(25g，181mmol)和吡啶(400mL)。将该反应混合物加热至回流达85小时。冷却并且用硅藻土过滤残余物，用甲醇和二氯甲烷(500mL，V/V＝1∶5)洗。在减压下蒸发溶剂，在硅胶柱上进行色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)的不连续梯度洗脱该物质，得到19g(43％)1-{2-[4-(2-苄氧基-6-甲氧基-萘-1-基氧基)-苯氧基]-乙基}-氮杂环庚烷。
将1-{2-[4-(2-苄氧基-6-甲氧基-萘-1-基氧基)-苯氧基]-乙基}-氮杂环庚烷(19g，38mmol)溶于乙酸乙酯(500mL)和甲醇(600mL)。加热该混合物，得到澄清溶液。冷却至室温。加入甲酸铵(30g，476mmol)和披钯炭(2g，1.9mmol)。加热至回流达30分钟。加入甲酸铵(7g，111mmol)和披钯炭(0.7g，0.7mmol)。加热至回流达30分钟。将该混悬液通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(500mL)洗。在减压下蒸发溶剂并且加入水(100mL)。用乙酸乙酯(500mL)稀释该混合物并且分离各层。用饱和碳酸氢钠溶液(2×200mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下蒸发，得到15.1g(97％)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-甲氧基-萘-2-醇。
在-50℃下，将三氟甲磺酸酐(7mL，42mmol)加入到1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-甲氧基-萘-2-醇(15g，37mmol)、三乙胺(20mL)和二氯甲烷(500mL)的溶液中。将该反应混合物温热至室温并且在该温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至-78℃并且加入盐水(20mL)。使反 应温热至室温。分离各层，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下蒸发溶剂。在硅胶柱上对残余物进行色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)的不连续梯度洗脱该物质，得到20g(99％)三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-甲氧基-萘-2-基酯。
实施例47
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮
将三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基-萘-2-基酯(990mg，1.8mmol)、2，4，6-三氟苯基硼酸(634mg，3.6mmol)、磷酸钾(2.2g，10.8mmol)、四(三苯膦)钯(416mg，0.4mmol)溶于干燥DMF(25mL)并且在100℃下加热3小时。通过SCX柱和通过使用1-3％在二氯甲烷中的甲醇梯度的硅胶柱色谱法纯化反应，得到320mg(35％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝534(M+H)。
实施例48
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-羟基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮(634mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。冷却至0℃，加入HCl(2M在乙醚中，1.2mL，2.4mmol)并且在室温下搅拌15分钟。在真空中浓缩。将该盐重新溶于二氯甲烷(10mL)并且冷却至0℃。滴加三溴化硼(949mg，3.6mmol)并且使其达到室温。将反应搅拌1.5小时，将反应混合物倾倒在冰、饱和碳酸氢钠(20mL)和甲醇(20mL)上。用二氯甲烷萃取，合并 萃取物并且用水和饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过使用1-3％在二氯甲烷中的甲醇梯度的硅胶色谱法纯化，得到350mg(57％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝520(M+H)。
实施例49
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮
将三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯(1.68g，3.05mmol)溶于30mL乙腈并且加入2-氟苯硼酸(0.85g，6.10mmol)、反式[二氯双(三苯膦)]钯II(0.43g，0.61mmol)并且短暂进行声处理。接下来，加入氟化铯(4.17g，27.45mmol)并且加热至75℃达1小时。加入硅藻土并且过滤。在真空中浓缩溶剂，溶于甲醇并且在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱。在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，分离得到1.10g标题化合物(72％)。
实施例50
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2-氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-甲酮盐酸盐
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮(550mg，1.11mmol)溶于20mL二氯甲烷并且在冰浴中冷却。加入三溴化硼(1.5mL)并且使其达到室温。倾入饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇的两相溶液中。分离有机层，用水洗涤并且用 
筛干燥。蒸发溶剂并且在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，分离得到268mg游离碱形式的标题化合物(50％)。将该游离碱溶于乙腈∶水的1∶1混合物。 加入适量的5M盐酸并且将该混合物冻干，得到标题化合物。
实施例51
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-6-(2-氟-苯基)-萘-2-醇盐酸盐
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2-氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-甲酮(223mg，0.48mmol)溶于15mL四氢呋喃。向该溶液中加入5ml三乙基硼氢化锂(1M在四氢呋喃中的溶液)。用水稀释反应，用乙酸乙酯萃取并浓缩。将残余物(醇产物)溶于20mL二氯甲烷并加入三乙基硅烷(0.06mL，0.40mmol)和1.5mL三氟乙酸。浓缩该反应，在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到70mg(31％)游离碱形式的标题化合物。将该游离碱溶于乙腈∶水的1∶1混合物。加入适量的5M盐酸并将该混合物冻干，得到标题化合物。
实施例52
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮
按照与制备[6-羟基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮类似的操作步骤，使三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯(1.48g，2.67mmol)与2-溴-1，3，4-三氟-苯(1.13g，5.35mmol)偶联，得到0.66g(46％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝534.4(M+H)。
实施例53
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-羟基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮
按照与制备[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-羟基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮类似的操作步骤，用BBr3使[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮(0.66g，1.24mmol)脱甲基化，得到0.53g(82％)标题化合物。获得相应HCl盐的分析数据：质谱(离子喷雾)m/z＝520.3(M-Cl)。
实施例54
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮
通过制备2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮所述的操作步骤，使三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯(1.4g，2.5mmol)与2，4-二氟苯基硼酸(1.2g，7.6mmol)偶联，得到1.1g(85％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝516.3(M+H)。
实施例55
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，4-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-甲酮盐酸盐
通过制备[2-(2，4-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮所述的操作步骤，用BBr3(1.0mL，10.5mmol)使[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮(1.1g， 2.1mmol)脱甲基化。在硅胶上纯化(0％-5％在二氯甲烷中的甲醇)，得到790mg(75％)游离碱形式的标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝502.3(M+H)。转化成盐酸盐。
实施例56
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮
向烧瓶中加入三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯(3.9g，7.06mmol)、2，6-二氟苯基硼酸(2.23g，14.12mmol)、磷酸钾(9.0g，42.20mmol)和四(三苯膦)钯(0)(1.63g，1.40mmol)，随后加入125mL干燥DMF。将该混合物在100℃、氮气下加热90分钟。冷却，过滤，蒸发溶剂并在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱。在硅胶柱上进一步纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱。产率为2.5g(70％)：1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(d，J＝8.4Hz，1H)；7.66-7.61(m，3H)；7.39(d，J＝8.4Hz，1H)；7.23-7.22(m，1H)；7.18-7.08(m，2H)；6.79-6.74(m，4H)；4.08-4.05(t，2H)；3.95(s，3H)；2.96-2.89(t，2H)；2.78-2.75(m，4H)；1.66-1.59(m，8H)。
实施例57
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，6-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-甲酮
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮(2.5g，4.8mmol)转化成盐酸盐，将该固体盐加入到烧瓶中。将该物质溶于200mL二氯甲烷并且在冰中冷却。在涡旋的同时，向该混合物中加入三溴化硼(5.0mL，53.0mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时，倾入 饱和碳酸氢钠和氯仿/异丙醇3/1混合物组成的有机层的两相系统中。振摇以萃取产物，分离有机层，用 
分子筛干燥并在真空中蒸发溶剂。在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到1.3g(54％)标题化合物：1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79-7.74(d，1H)；7.58(d，J＝8.4Hz，2H)；7.50(d，J＝8.8Hz，1H)；7.33-7.30(d，1H)；7.17(d，J＝2.4Hz，1H)；7.16-7.08(m，1H)；6.99-6.95(dd，1H)；6.77-6.73(m，2H)；6.68(d，J＝9.2Hz，2H)；4.11(t，J＝6.0Hz，2H)；3.05-2.99(t，2H)；2.90-2.84(m，4H)；1.71-1.71(m，4H)；1.63-1.60(m，4H)。
实施例58
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮
将三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯(2.00g，3.63mmol)溶于5mL脱气的乙腈，加入2，5-二氟苯基硼酸(1.15g，7.26mmol)、反式[二氯双(三苯膦)]钯II(0.51g，0.73mmol)并且短暂进行声处理。接下来，加入氟化铯(4.96g，32.76mmol)并且加热至75℃达1小时。加入硅藻土并过滤。在真空中浓缩溶剂，溶于甲醇并在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱，得到1.74g(93％)标题化合物。
实施例59
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，5-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-甲酮
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮(1.74g，3.37mmol)溶于20mL二氯甲烷并且在冰中冷却。向 该溶液中加入2.0mL三溴化硼(5.3g，21.2mmol)并且使其达到室温。倾入饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇的两相溶液中。分离有机层，用水洗涤并且用3A筛干燥。蒸发溶剂，在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。蒸发溶剂，得到780mg(46％)标题化合物：1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(d，J＝8.7Hz，1H)；7.60-7.55(m，3H)；7.41(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)；7.26-7.21(m，1H)；7.04-6.82(m，4H)；6.71-6.68(m，2H)；4.14-4.14(m，2H)；3.03-2.97(m，2H)；2.95-2.88(m，4H)；1.73-1.58(m，8H)。
实施例60
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮
将三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯(2.60g，6.53mmol)溶于200mL乙腈，向其中加入双(频哪醇)二硼(bis(pinacoloato)diboron)(1.5g，7.96mmol)、双(三环己基膦)钯(0)(0.72g，1.50mmol)和氟化铯(7.33g，67.0mmol)。将该反应加热至100℃，直到LC/MS显示所有原料均被消耗。向该混合物中加入1-溴-2，3，5-三氟苯(2.00g，13.06mmol)并且再加入720mg钯催化剂，在80℃下加热24小时。过滤该反应，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到1.85g(53％)标题化合物。
实施例61
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-羟基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(2，3，5-三氟苯基)-萘-1-基]-甲酮(2.85g，5.34mmol)溶于50mL二氯甲烷并且冷却至0℃。加入 三溴化硼(3.0mL，31.7mmol)并且使其达到室温。倾入饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇的两相系统中。用盐水洗涤有机层并用 分子筛干燥。浓缩，得到2.63g(95％)标题化合物。
制备例10
三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-基酯
将(2，6-二甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(56.0g，123mmol)溶于氯仿(500mL)。冷却至0℃。加入三氯化硼(150mL，150mmol，1M在二氯甲烷中的溶液)并且搅拌2小时。温热至室温并且搅拌1.5小时。冷却至0℃后加入另外的三氯化硼(50mL，50mmol)。温热至室温并且搅拌过夜。小心地加入冰和饱和碳酸氢钠。分离有机层并且用3∶1二氯甲烷∶异丙醇混合物将水层洗涤三次。在真空中浓缩并且溶于二氯甲烷。用硫酸钠干燥，滗析并在真空中浓缩。在乙醚中制成浆液并过滤，用己烷冲洗，得到49.4g(2-羟基-6-甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(99％)。
将(2-羟基-6-甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(12g，29.6mmol)溶于四氢呋喃(200mL)。加入氢化铝锂(3.0g，78.0mmol)并且将该反应加热至回流。使其冷却至室温并加入冰。用5M盐酸将该混合物的pH调节至7。用水(500mL)稀释。用二氯甲烷将该混合物洗涤四次(每次洗涤用500mL)。合并有机层，用硫酸钠干燥，滗析并且在真空中浓缩，得到1-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-6-甲氧基-萘-2-醇。
重新溶于氯仿并且加入三氟乙酸(5.0mL，64.9mmol)和三乙基硅烷(10.0mL，62.6mmol)。将该反应加热至回流达1小时。冷却至室温并用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)稀释。萃取有机层，用二氯甲烷将水层洗涤两 次(每次洗涤用300mL)。合并有机层，用硫酸钠干燥，滗析并在真空中浓缩。分离含有6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇的残余物。在SCX柱上纯化残余物，用甲醇洗脱杂质，然后用2N氨/甲醇洗脱产物。
将6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇溶于二氯乙烷(300mL)并且加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺(15.0g，42.0mmol)。加入三乙胺(20mL，143.5mmol)并且加热至回流达6小时。在真空中浓缩，通过使用硅胶柱的柱色谱法纯化残余物，用从二氯甲烷开始并且以20∶1二氯甲烷∶甲醇结束的线性梯度洗脱，得到13.6g标题化合物(88％)。
实施例62
1-(2-{4-[2-(2，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
向烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-基酯(1.0g，1.91mmol)并且加入20mL脱气的乙腈。向该溶液中加入2，5-二氟苯基硼酸(0.6g，3.82mmol)、反式二氯双(三苯膦)钯II(270mg，0.38mmol)和氟化铯(2.61g，17.2mmol)。对该混合物进行短暂声处理并且加热至75℃。3小时后，加入另外的少量酸、催化剂和氟化铯并加热过夜。在早晨，过滤该混合物并且通过SCX柱，用2N在甲醇的氨洗脱。在硅胶柱上进一步纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。浓缩，得到430mg(46％)标题化合物：1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(d，J＝9.3Hz，1H)；7.73(d，J＝8.7Hz，1H)；7.33(d，J＝8.4Hz，1H)；7.18(d，J＝2.7Hz，1H)；7.11-6.89(m，4H)；6.86-6.82(m，2H)；6.73-6.69(m，2H)；4.34-4.19(d，H)；4.04-3.99(t，2H)；3.93(s，3H)；2.72(t，J＝6.3Hz，2H)；2.47(t，J＝5.1Hz，4H)；1.58(qui，J＝5.4Hz，4H)；1.46-1.41(m，2H)。
实施例63
6-(2，5-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇盐酸盐
将1-(2-{4-[2-(2，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶溶于20mL乙腈并且在冰浴中冷却。在涡旋的同时加入1.5mL三溴化硼并且使其温热至室温。将该混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液和3/1氯仿/异丙醇混合物的两相混合物中。用水洗涤有机层并且用 
分子筛干燥。浓缩有机层并在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。蒸发溶剂并且用HCl将该化合物转化成盐，得到369mg(82％)标题化合物：1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(d，J＝8.7Hz，1H)；7.61(d，J＝8.1Hz，1H)；7.28-7.25(m，1H)；7.11-6.94(m，4H)；6.89-6.83(m，1H)；6.74(d，J＝8.7Hz，2H)；6.57-6.54(m，2H)；4.31-4.10(d，2H)；4.04(t，J＝6.0Hz，2H)；2.80-2.80(m，2H)；2.59-2.59(m，4H)；1.68-1.65(m，4H)；1.48-1.46(m，2H)。
实施例64
1-(2-{4-[2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-基酯(1.00g，1.91mmol)溶于20mL脱气的乙腈，加入2，4-二氟苯基硼酸(0.60g，3.82mmol)、反式[二氯双(三苯膦)]钯II(0.27g，0.38mmol)并且短暂进行声处理。接下来，加入氟化铯(2.61g，17.19mmol)并且加热至75℃达1小时。加入硅藻土并且过滤。在真空中浓缩溶剂，溶于甲醇并且在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱，分离得到标题化合物。
实施例65
6-(2，4-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇盐酸盐
将1-(2-{4-[2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(0.72g，1.48mmol)溶于30mL二氯甲烷并且在冰中冷却。向该溶液中加入2.0mL三溴化硼(21.2mmol)并且使其达到室温。倾入饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇的两相溶液中。分离有机层，用水洗涤并且用 
筛干燥。蒸发溶剂并且在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。蒸发溶剂，得到300mg(43％)游离碱形式的标题化合物。将该游离碱溶于1∶1乙腈∶水混合物。加入适量的5M盐酸并且将该混合物冻干，得到标题化合物。
实施例66
1-(2-{4-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-基酯(1.0g，1.91mmol)、4-氟苯基硼酸(3.8g，3.8mmol)、反式[二氯双(三苯膦)]钯II(266mg，0.38mmol)和氟化铯(2.6g，17.1mmol)溶于125mL脱气的乙腈并且在85℃下加热8小时。冷却并且过滤，在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱，蒸发，得到油状物，在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱：质谱(离子喷雾)m/z＝470(M+H)。
实施例67
6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇盐酸盐
将1-(2-{4-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(500mg，1.06mmol)溶于250mL二氯甲烷并且在冰中冷却。在涡旋的同时，向其中加入1.0mL三溴化硼，使该混合物达到室温。1小时后再加入1.0mL三溴化硼，然后在30分钟后再加入0.5mL溴化物并且再搅拌30分钟。将该反应倾入饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇混合物组成的有机层的两相系 统中。在分液漏斗中振摇，分离有机层，用 
分子筛干燥。蒸发溶剂，在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到300mg游离碱形式的标题化合物(62％)。通过溶于乙腈、加入盐酸并将所得溶液冻干而将游离碱转化成盐。
实施例68
1-(2-{4-[2-(2-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-基酯(1.0g，1.9mmol)、2-氟苯基硼酸(532mg，3.8mmol)、反式[二氯双(三苯膦)]钯II(266mg，0.38mmol)和氟化铯(2.6g，17.1mmol)溶于150mL脱气的乙腈并且在85℃下加热2小时。冷却该反应，过滤，在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱。浓缩，在硅胶柱上纯化，用10-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到560mg(63％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝470(M+H)。
实施例69
6-(2-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇盐酸盐
将1-(2-{4-[2-(2-氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(560mg，1.2mmol)溶于250mL乙腈并且在冰中冷却。在涡旋的同时加入2.0mL三溴化硼，搅拌1小时并且使其达到室温。将该反应倾入饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/甲醇混合物组成的两相系统中。在分液漏斗中振摇，分离有机层并且用分子筛干燥。蒸发溶剂，在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱。蒸发溶剂，得到油状物，在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到220mg游离碱形式的标题化合物(48％)。通过溶于乙腈、加入盐酸并冻干将其转化成HCl盐。
实施例70
1-(2-{4-[2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
向烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-基酯(2.0g，3.82mmol)、3-氟苯基硼酸(1.07g，7.64mmol)、反式-二氯双(三苯膦)钯II(536mg，0.76mmol)和氟化铯(5.2g，34.4mmol)与100mL脱气的乙腈并且在85℃下加热4小时或直到所有三氟甲磺酸酯原料消耗完。冷却该反应，过滤，在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱。粗产率为1.5g(83％)。在硅胶柱上进一步纯化粗物质，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1.1g标题化合物(63％)：1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，J＝9.6Hz，1H)；7.73(d，J＝8.4Hz，1H)；7.39(d，J＝8.4Hz，1H)；7.28-7.25(m，1H)；7.19(d，J＝2.4Hz，1H)；7.11-7.06(m，2H)；7.04-7.01(m，2H)；6.88(d，J＝9.2Hz，2H)；6.75(dd，J＝6.4，2.4Hz，2H)；4.34(s，2H)；4.07(t，J＝6.0Hz，2H)；3.93(s，3H)；2.81(t，J＝6.0Hz，2H)；2.57-2.57(m，4H)；1.67-1.61(m，4H)；1.48-1.46(m，2H)。
实施例71
6-(3-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇盐酸盐
向烧烧瓶中加入溶于250mL二氯甲烷的1-(2-{4-[2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(1.1g，2.3mmol)并且在冰中冷却。在搅拌的同时分批加入6.0mL纯三溴化硼，并且将该反应在冰中搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。将该反应倾入由饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇的有机相组成的两相混合物中。使用分液漏斗将该化合物萃取入有机相，分离各相，用 分子筛干燥有机相。蒸发并在硅胶柱上纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。转化成盐酸盐并冻干，得到650mg(57％)标题化合物： 1H-NMR(游离碱的数据)(CDCl3，400MHz)δ7.73(d，J＝9.6Hz，1H)；7.61(d，J＝8.0Hz，1H)；7.32-7.30(m，1H)；7.28-7.24(m，H)；7.15(d，J＝2.0Hz，1H)；7.04-6.94(m，4H)；6.79(d，J＝8.4Hz，2H)；6.62-6.59(m，2H)；4.28(s，2H)；4.13(t，J＝5.6Hz，2H)；2.92-2.92(m，2H)；2.72-2.64(m，4H)；1.74(d，J＝4.8Hz，4H)；1.51-1.51(m，2H)。
实施例72
1-(2-{4-[6-甲氧基-2-(2，3，4，5-四氟-苯基)-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-基酯(259mg，0.49mmol)、双(频哪醇)二硼(151mg，0.59mmol)、双(三环己基膦)钯(0)(75mg，0.11mmol)和氟化铯(764mg，5.03mmol)溶于20mL脱气的乙腈并且在100℃、氮气下于密封的小瓶内加热。在10分钟内反应完全。冷却并且加入1-溴-2，3，4，5-四氟苯(224mg，0.99mmol)与10mL乙腈，密封小瓶，用氮气净化并且在80℃下加热2小时。冷却，过滤并在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱。蒸发溶剂，在硅胶柱上纯化所得的油状物，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到188mg标题化合物(73％)。
实施例73
5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-6-(2，3，4，5-四氟-苯基)-萘-2-醇盐酸盐
将1-(2-{4-[6-甲氧基-2-(2，3，4，5-四氟-苯基)-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(180mg，0.34mmol)溶于50mL二氯甲烷并且在冰中冷却。加入2.0mL三溴化硼并且在冰中搅拌1小时。将该混合物倾入饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇有机层组成的2-相混合物中。在分液漏斗中振摇，分离有 机层，用盐水洗涤并且用分子筛干燥。蒸发溶剂，在硅胶柱上纯化，首先用纯二氯甲烷洗脱，然后用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。反复纯化，得到45mg游离碱形式的标题化合物(26％)。通过溶于乙腈、加入HCl并且冻干将该游离碱转化成盐酸盐：质谱(离子喷雾)m/z＝510(M-Cl)。
制备例11
(4-溴-苯基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将(4-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，11.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)。加入氢化钠(1.1g，27.6mmol)并且在室温下搅拌。加入1-(2-氯乙基哌啶)一盐酸盐(3.0g，16.5mmol)。在室温下搅拌过夜，然后在60℃下搅拌过夜。冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层并且用乙酸乙酯洗涤水层。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过使用硅胶柱的柱色谱法纯化残余物，用从二氯甲烷开始并且以9∶1二氯甲烷∶甲醇结束的线性梯度洗脱，得到1.2g标题化合物。
实施例74
1-(2-{4-[2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-基酯(1.50g，2.86mmol)溶于50mL乙腈并且加入2，6-二氟苯基硼酸(0.90g，5.73mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.66g，0.57mmol)。接下来，加入磷酸钾(3.64g，17.16mmol)并且加热至80℃达1小时。加入硅藻土并且过滤。在真空中浓缩溶剂，得到深色油状物，溶于甲醇，在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗 脱。在硅胶柱上进一步纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。蒸发溶剂，得到800mg(58％)标题化合物。
实施例75
6-(2，6-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇盐酸盐
将1-(2-{4-[2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(800mg，1.64mmol)溶于20mL二氯甲烷并且在冰浴中冷却。向该溶液中加入2.0mL三溴化硼(21.2mmol)并且使其达到室温。倾入饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇的两相溶液中。分离有机层，用水洗涤并且用 
筛干燥。蒸发溶剂，在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到670mg(86％)游离碱形式的标题化合物。将该游离碱溶于1∶1乙腈∶水混合物。加入适量的5M盐酸并且将该混合物冻干，得到标题化合物。
实施例76
1-(2-{4-[2-(2，3-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
使用制备1-(2-{4-[6-甲氧基-2-(2，3，4，5-四氟-苯基)-萘-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶的方法制备标题化合物，产率为49％：质谱(离子喷雾)m/z＝488(M+H)。
实施例77
6-(2，3-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇盐酸盐
使用制备5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-6-(2，3，4，5-四氟-苯基)-萘-2-醇盐酸盐的方法获得标题化合物，产率为39％：质谱(离子喷雾)m/z＝474(M+H)。
实施例78
[6-羟基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将三氟甲磺酸6-甲磺酰氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(10.0g，16.6mmol)溶于脱气的乙腈(100mL)。加入氟化铯(13.0g，83mmol)和双(乙酰)双(三苯膦)钯(1.2g，1.7mmol)，随后加入双(新戊二醇)二硼(4.5，19.9mmol)并在氮气下插入75℃的油浴中。15分钟后，向该反应中加入1-溴-2，3，5-三氟苯(7.0g，33.2mmol)和双(乙酰)双(三苯膦)钯(500mg)，在75℃下搅拌2.5小时。将该反应冷却至室温并且通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，将残余物重新溶于甲醇(100mL)。加入KOH(4g)并且在室温下搅拌过夜。将该反应倾入饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。在5SCX柱上纯化(用甲醇上样，用2M NH3的甲醇溶液洗脱)，得到8.4g(100％)标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝506.4(M+H)。
实施例79
5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-6-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-2-醇
向氮气净化的烧瓶中加入溶于1M BH3·四氢呋喃(THF)(66mL，66mmol)的(R)-(+)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(630mg，2.49mmol)并且在氮气下加热至45℃。将[6-羟基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(8.3g，16.6mmol)溶于THF(75mL)，历经2.5小时通过注射器泵滴加到硼烷溶液中。缓慢加入乙醇胺(20mL，332mmol)并且在45℃下加热2小时。将该反应倾入饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取两次。用水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)并且使之缓慢沉淀。收集沉淀，得到4.3g(51％)标题化 合物，＞99％ee。在硅胶上纯化母液(用1-6％在二氯甲烷中的甲醇)洗脱，得到2.0g(总产率75％)标题化合物，91％ee。质谱(离子喷雾)：m/z＝508.3(M+H)。
实施例80
7，9-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇
将5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-6-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-2-醇(4.3g，3.0mmol)溶于干燥THF(85mL)。加入KOtBu(2.4g，21.3mmol)并且在室温下搅拌3小时。倾入饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到3.7g(90％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝488.2(M+H)。通过手性色谱法纯化该混合物(条件P)。洗脱两种异构体，保留时间为6.9和8.6分钟。
实施例81
7，9-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇盐酸盐
将7，9-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇(1.6g，3.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(3.3mL，6.6mmol)并且在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)并且滴加到剧烈搅拌的乙醚(30mL)中。过滤沉淀并且在50℃的真空干燥箱内干燥过夜，得到1.5g(87％)标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝488.3(M+H-HCl)。
实施例82
[6-甲氧基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(752mg，1.4mmol)、2，4，6-三氟苯基硼酸(493mg，2.8mmol)、磷酸钾(1.8g，8.4mmol))和四(三苯膦)钯(324mg，0.3mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF，25mL)并且在100℃下加热20分钟。在SCX柱上纯化反应，得到674mg(93％)标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝520.2(M+H)。
或者，合并三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(1.93g，3.60mmol)、氟化铯(5.0g，33mmol)、双(新戊二醇)二硼(1.0g，4.4mmol)、双(三环己基膦)钯(0.50g，0.75mmol)和乙腈(50mL)。将该混合物加热至90℃达20分钟，得到深色溶液。加入2-溴-1，3，5-三氟-苯(5g，23.7mmol)并且在90℃下加热2小时。加入双(三环己基膦)钯(0.50g，0.75mmol)和2-溴-1，3，5-三氟-苯(5.0g，23mmol)并且在90℃下加热4小时。冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤，蒸发溶剂。在硅胶上纯化残余物，用在二氯甲烷中的甲醇(0-5％)洗脱该物质，得到1.30g(67％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝520.2(M+H)。
实施例83
[6-羟基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将[6-甲氧基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(670mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。冷却至0℃，加入2MHCl(1.3mL，2.6mmol)并且在室温下搅拌15分钟。在真空中浓缩。将该盐重新溶于二氯甲烷(10mL)并且冷却至0℃。滴加三溴化硼(1.1g，3.9mmol)，使其达到室温。将反应搅拌1.5小时，将反应混合物倾倒在冰、饱和碳酸氢钠(10mL)和甲醇(10mL)上。用二氯甲烷萃取，合并萃取物，用水和饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯 化，使用1-3％在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱，得到454mg(70％)标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝506.3(M+H)。
或者，将[6-甲氧基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(1.90g，3.67mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(4.0mL，80mmol)。浓缩浆液并在真空中干燥。在二氯甲烷(30mL)中稀释残余物并且用氮气覆盖。使用外部冰浴将该溶液冷却至0℃。加入三溴化硼(1mL，11mmol)。60分钟后，将该反应混合物倾入冰(20g)、甲醇(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)的混合物中。用二氯甲烷(100mL)萃取。分离各层，用盐水(20mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。在硅胶上纯化残余物，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)的不连续梯度洗脱该物质，得到1.6g(87％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝506.2(M+H)。
实施例84
5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-6-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-2-醇盐酸盐
将[6-羟基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(728mg，1.4mmol)溶于THF(85mL)并且冷却至0℃。加入1M在THF中的氢化铝锂(5.8mL，5.8mmol)并且使其达到室温。将该反应加热至回流达30分钟。冷却反应，倾倒在冰/氯仿上以形成混悬液。滴加6N HCl，获得pH 1。用20％在氯仿中的异丙醇萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，过滤并在真空中浓缩，得到730mg(100％)标题化合物。HPLC Rt(0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶水为流动相A，0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶乙腈为流动相B；梯度：5-95％B，纯度254nm)＝2.41(100％)；质谱(离子喷雾)：m/z＝508.3(M+H)。
或者，在45℃下，将(R)-(+)-α，α-二苯基脯氨醇(prolinol)(83mg，0.33mmol)加入到1M硼烷的THF溶液(8mL，8mmol)和THF(8mL)的混合物中。将[6-羟基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(0.83g，1.6mmol)溶于THF(5mL)，在45℃下历经3小时通过注射 器泵加入到反应混合物中。冷却至0℃并且滴加2-氨基-乙醇(1.0mL，16mmol)。在45℃下加热30分钟。用水(10mL)洗涤该混合物并且用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。合并有机层并且用盐水洗涤。用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。在硅胶上纯化残余物，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)的不连续梯度洗脱该物质，得到804mg(97％)对映体富集的标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝508.2(M+H)。
实施例85
8，10-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇
将5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-6-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-2-醇盐酸盐(730mg，1.4mmol)和叔丁醇钾(5.36mg，4.8mmol)溶于干燥DMF(25mL)并且在50℃下加热10分钟。冷却反应并倾倒在冰/乙酸乙酯上。分离有机层，用10％氯化锂水溶液洗涤。干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用1-6％在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱，得到532mg(76％)标题化合物。
或者，将对映体富集的5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-6-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-2-醇(804mg，1.59mmol)溶于DMF(10mL)。加入叔丁醇钾(532mg，4.75mmol)。在50℃下加热2分钟。将该反应混合物倾入冰(5g)中。用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离各层并且用10％氯化锂水溶液洗涤有机层(20mL×2)。用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。在硅胶上纯化残余物，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)的不连续梯度洗脱该物质，得到对映体富集的标题化合物。
实施例86
8，10-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇盐酸盐
将8，10-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇(532mg，1.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入2M HCl(1.1mL，2.2mmol)并搅拌10分钟。在真空中浓缩，得到536mg(100％)标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝488(M+H-HCl)。通过手性色谱法将外消旋物分离成其组成的对映体。条件：柱：Chiralcel OD 4.6×150mm；洗脱剂：0.2％DMEA，5％MeOH，10％3A在庚烷中的乙醇。
或者，将对映体富集的游离碱溶于乙醚(4mL)、乙酸乙酯(1mL)和甲醇(0.5mL)并冷却至0℃。加入2M HCl的乙醚溶液(2mL，20mmol)。浓缩浆液，在真空中干燥，得到对映体富集的标题化合物(480mg，58％产率)：质谱(离子喷雾)m/z＝488.3(M-Cl)。
实施例87
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮
按照与制备[6-羟基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮类似的操作步骤，使三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯(1.48g，2.67mmol)与2-溴-1，3，4-三氟-苯(1.13g，5.35mmol)偶联，得到660mg(46％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝534.4(M+H)。
实施例88
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-羟基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮
按照与制备[6-羟基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮类似的操作步骤，用BBr3使[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮(0.66g，1.24mmol)脱甲基化，得到530mg(82％)标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝520.3(M+H-HCl)。
实施例89
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-7，10-二氟-5H-6-氧杂- -2-醇盐酸盐
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-羟基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮(529mg，1.02mmol)溶于二 
烷(205mL)。向烧瓶中充入N2，然后加入LiBHEt3(4.1mL，4.1mmol，1.0M在THF中)。将该反应在室温下搅拌1小时，然后将该反应加热至100℃。将反应继续加热4小时，然后冷却至室温。加入饱和NH4Cl溶液(200mL)并且用CH2Cl2(3×200mL)萃取水层。合并有机层并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶，2-8％甲醇(MeOH)-NH4OH(10/1，v/v)/CH2Cl2)，得到401mg(79％)产物。将上述产物(401mg，0.80mmol)溶于CH2Cl2(8mL)并且将其冷却至-78℃。加入HCl(0.8mL，2.0M在Et2O中)并且将该溶液搅拌10分钟。在减压下除去溶剂。将所得固体于40℃下在真空中干燥过夜，得到432mg(100％)标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝502.3(M+H-HCl)。
实施例90
[6-甲氧基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
按照与制备[6-羟基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮类似的步骤，使三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(1.81g，3.37mmol)与2-溴-1，3，4-三氟-苯(1.42g，6.75mmol)偶联，得到0.79g(45％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝520.3(M+1)。
实施例91
[6-羟基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
按照与制备[6-羟基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮类似的操作步骤，用BBr3使[6-甲氧基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(0.79g，1.52mmol)脱甲基化，得到0.67g(88％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝506.3(M+H)。
实施例92
5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-6-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-2-醇
在搅拌和缓慢通入N2气的情况下，将(R)-(+)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(0.06g，0.24mmol)加入到BH3·THF(6.0mL，6.0mmol，1.0M在THF中)加入THF(10mL)中。将该溶液加热至45℃。在45℃下历经1.5小时通过注射器泵滴加[6-羟基-2-(2，3，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(0.60g，1.20mmol)在干燥THF(25mL)中的溶液。将反应在45℃下继续加热1小时，然后将其冷却至室温。加入乙醇胺(0.66g，10.8mmol)并且将该混合物继续搅拌过夜。加入水(200mL)，用CH2Cl2(3×200mL)萃取水层。合并有机层并且用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过快速柱色谱法纯化(硅胶，2-8％MeOH-NH4OH(10/1，v/v)/CH2Cl2)，得到0.58g(96％)标题化合物。
实施例93
7，10-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇盐酸盐
将5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-6-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-2-醇(0.58g，1.14mmol)溶于干燥的DMF(20mL)。在搅拌下加入t-BuOK(0.39g，3.43mmol)。向烧瓶中充入N2，然后将反应混合物加热至50℃。将该反应混合物继续加热20分钟，然后将其冷却至室温。加入饱和NH4Cl溶液(100mL)并且用CH2Cl2(3×100mL)萃取水层。合并有机层并且用Na2SO4干燥，过量，浓缩，通过快速柱色谱法纯化(硅胶，2-8％MeOH-NH4OH(10/1，v/v)/CH2Cl2)，得到0.56g(99％)游离碱形式的标题化合物。将该游离碱(0.56g，1.14mmol)溶于CH2Cl2(10mL)并且将其冷却至-78℃。加入HCl(1.20mL，2.0M在Et2O中)，将该溶液搅拌10分钟。在减压下除去溶剂。于40℃下在真空中将该固体干燥过夜，得到0.60g(100％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝488.2(M-Cl)。
制备例12
3，5-二氟-2-甲硫基-苯硼酸
将2-溴-4，6-二氟苯胺(40g，192mmol)溶于二甲二硫(250mL)并且在氮气下加热至75℃。通过回流冷凝器经由加液漏斗滴加亚硝酸异戊酯(67mL，500mmol)（～1滴/秒)。如果加入过快，则可能出现大量放热。在加入完成后，将反应加热至95℃达1小时，冷却至室温并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化深棕色残余物，用己烷洗脱，得到30.3g 1-溴-3，5-二氟-2-甲硫基-苯(66％)。
向烧瓶中加入异丙基氯化镁(145mL，2M在THF中，290mmol)，用四氢呋喃(150mL)稀释并在氮气下加热至40℃。历经5分钟缓慢加入1-溴-3，5-二氟-2-甲硫基-苯(28g，117mmol)。30分钟后，将反应冷却至0℃，历经5分钟通过加液漏斗加入用四氢呋喃(100mL)稀释的硼酸三甲酯(46mL，410mmol)。使所得胶状混合物在二氯甲烷与1N HCl之间进行分配。将水层酸化至pH～1(如果需要的话)并且将两相混合物剧烈搅拌，直至所有固体溶解。分离有机层。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用己烷研磨并过滤，得到14.7g(61％)标题化合物。
实施例94
甲磺酸6-(3，5-二氟-2-甲硫基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯
向烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲磺酰氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(8.8g，14.6mmol)和3，5-二氟-2-甲硫基-苯硼酸(9.0g，42mmol)并且充入氮气。将固体溶于脱气的二 
烷(240mL)。加入2M碳酸钠(120mL)和Pd(PPh3)4(6.7g，5.9mmol)。插入110℃油浴中并剧烈搅拌。30分钟后，将该反应冷却至室温并过滤出固体。使滤液在水与二氯甲烷之间进行分配。将有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化残余物，用1-2％在二氯甲烷中的甲醇洗脱，得到8.0g(90％)标题化合物。LCMS Rt(0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶水为流动相A，0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶乙腈为流动相B；梯度方法25-95％B，纯度254nm)＝3.18分钟(99％)；质谱(离子喷雾)：m/z＝612.3(M+H)。
实施例95
甲磺酸6-(3，5-二氟-2-甲硫基-苯基)-5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-萘-2-基酯
向烧瓶中加入(S)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(253mg，1.0mmol)并且向烧瓶中充入氮气。用1M硼烷的THF溶液(43mL，43mmol)稀释并在氮气下加热至45℃。将甲磺酸6-(3，5-二氟-2-甲硫基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(6.5g，10.6mmol)溶于THF(40mL)，历经2小时通过注射器泵加入到催化剂溶液中。在加入完成后，缓慢加入乙醇胺(12.8mL，212mmol)并且在45℃下加热3小时。将该反应冷却至室温并且倾入饱和氯化铵水溶液中。用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化，用3％在二氯甲烷中的甲醇洗脱，得到7.4g(93％)标题化合物(60∶40非对映体混合物)。LCMS Rt(0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶水为流动相A，0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶乙腈为流动相B；梯度方法25-95％B，纯度254nm)＝2.91和2.94分钟(100％)；质谱(离子喷雾)：m/z＝614.2(M+H)。
实施例96
甲磺酸7，9-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-硫杂- -2-基酯
将甲磺酸6-(3，5-二氟-2-甲硫基-苯基)-5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-萘-2-基酯(7.4g，12mmol)溶于干燥二氯甲烷(200mL)并且充入氮气。加入三乙胺(8.3mL，60mmol)，随后加入甲磺酰氯(4.6mL，60mmol)。30分钟后，将反应倾入水中，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化，用0-3％在二氯甲烷中的甲醇洗脱，得到5.2g(74％)标题化合物。LCMS Rt(0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶水为流动相A，0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶乙腈为流动相B；梯度方法25-95％ B，纯度254nm)＝3.34分钟(100％)；质谱(离子喷雾)：m/z＝582.2(M+H)。
实施例97
7，9-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-硫杂- -2-醇盐酸盐
将甲磺酸7，9-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-硫杂- 
-2-基酯(5.2g，9.0mmol)溶于甲醇(150mL)。加入氢氧化钾(5.0g，90mmol)并在室温下搅拌。4小时后，倾入饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(90mL)，加入2M HCl的乙醚溶液(9mL，18mmol)。在真空中浓缩，得到4.8g(99％)标题化合物。LCMS Rt(0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶水为流动相A，0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶乙腈为流动相B；梯度方法15-95％B，纯度254nm)＝3.21分钟(100％)；质谱(离子喷雾)：m/z＝504.3(M+H)。手性HPLC：87％。
制备例13
2-甲硫基-4-氟-苯硼酸
将2-溴-5-氟苯胺(25g，131mmol)溶于二甲二硫(220mL)并且在氮气下加热至75℃。通过回流冷凝器经由加液漏斗滴加亚硝酸异戊酯(46mL，342mmol)(～1滴/秒)。如果加入过快，则可能出现大量放热。在加入完成后，将该反应加热至95℃达1小时并且冷却至室温，在真空中浓缩。通过硅胶色谱法将残余物纯化两次，用己烷洗脱，得到22g 1-溴-4-氟-2-甲硫基-苯(76％)。
将1-溴-4-氟-2-甲硫基-苯(22g，99.6mmol)溶于干燥的THF(500mL)并且在氮气下冷却至-78℃。缓慢加入丁基锂(2.5M在己烷中，48mL，120mmol)并且在加入完成后搅拌10分钟。加入硼酸三甲酯(22mL，200mmol)并且温热至室温，倾入0.1M NaOH中，用乙醚萃取。用浓HCl 将水层酸化至pH 2。用乙醚萃取，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到15.4g(83％)标题化合物。
实施例98
甲磺酸6-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯
向烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲磺酰氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(10.0g，16.6mmol)、2-甲硫基-4-氟-苯硼酸(7.7g，41.6mmol)、乙酸钯(371mg，1.66mmol)、三环己基膦(700mg，2.5mmol)和氟化铯(13g，83mmol)并且充入氮气。用脱气的乙腈(150mL)稀释并且倾入80℃的油浴中。1.5小时后冷却至室温，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。使残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，用2％在二氯甲烷中的甲醇洗脱，得到9.0g(92％)标题化合物。LCMS Rt(0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶水为流动相A，0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶乙腈为流动相B；梯度方法25-95％B，纯度254nm)＝2.92分钟(95％)；质谱(离子喷雾)：m/z＝594.3(M+H)。
实施例99
甲磺酸8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-硫杂- -2-基酯
向烧瓶中加入(s)-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(380mg，1.5mmol)，用 1M硼烷的THF溶液(60mL，60mmol)溶解，充入氮气净化并且加热至45℃。将甲磺酸6-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(9.0g，15.1mmol)溶于干燥THF(80mL)并且历经2小时通过注射器泵加入到硼烷溶液中。在加入完成后，加入乙醇胺(18.2mL，300mmol)并且在45℃下搅拌3小时。将该反应倾入饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到米黄色泡沫。将该泡沫粗品溶于干燥的THF(150mL)。加入三乙胺(12.4mL，90mmol)和甲磺酰氯(7.0mL，90mmol)并且在氮气下加热至回流。2小时后再加入甲磺酰氯(0.45mL，5.8mmol)以促使反应完全。将该反应倾入饱和碳酸氢钠水溶液中并且用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。在硅胶上纯化残余物(0％-4％在二氯甲烷中的甲醇)，得到7.5g(88％)标题化合物。HPLC Rt(0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶水为流动相A，0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶乙腈为流动相B；梯度方法25-95％B，纯度254nm)＝2.96分钟(100％)；质谱(离子喷雾)：m/z＝564.3(M+H)。
实施例100
8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-硫杂- 
-2-醇盐酸盐
将甲磺酸8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-硫杂- 
-2-基酯(7.5g，13.3mmol)溶于甲醇(130mL)，加入氢氧化钾(7.5g，133mmol)并且在室温下搅拌过夜。将该反应倾入饱和氯化铵水溶液中并且用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷(50mL)并且加入2M HCl的乙醚溶液(10mL)。在真空中除去溶剂，重新溶于二氯甲烷(10mL)。缓慢加入到剧烈搅拌的乙醚中。收集所得沉淀，放入50℃的真空干燥箱内过夜，得到5.7g(82％)标题化合物。HPLC Rt(0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶水为流动相A，0.01％七氟丁酸∶1.0％异丙醇∶乙腈为流动相B；梯度方法30-95％B，纯度254nm)＝2.06分钟(100％)；质谱(离子喷雾)：m/z＝486.3(M-Cl)。手性HPLC：84％ee。
实施例101
[6-苄氧基-2-(2，4-二氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将三氟甲磺酸6-苄氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(0.45g，0.73mmol)、双(新戊二醇)二硼(0.18g，0.81mmol)、双(三环己基膦)钯(0)(0.098g，0.15mmol)和乙腈(7.5mL)加入到圆底烧瓶中。在环境温度下搅拌约5分钟以溶解大部分试剂。加入氟化铯(1.00g，6.61mmol)，将烧瓶放入90℃的油浴中，在氮气下搅拌2-3分钟。现在加入1-溴-2，4-二氟苯(0.174mL，1.54mmol)并且搅拌20分钟。此时，加入另外的1-溴-2，4-二氟苯(0.06mL，0.53mmol)并且将反应在90℃下继续搅拌2小时。此时，加入另外的1-溴-2，4-二氟苯(0.05mL，0.44mmol)，再继续搅拌2小时。将该反应冷却至环境温度，然后将其通过硅藻土垫过滤。用足量的热乙酸乙酯冲洗该垫。在分液漏斗中用50％碳酸钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、H2O和盐水洗涤滤液，然后干燥(硫酸钠)并在真空中蒸发。将所得物质上样在SCX柱上，用二氯甲烷，50％二氯甲烷/甲醇洗涤，用氨溶液(2N NH3的甲醇溶液)洗脱，在真空中除去溶剂。通过快速色谱法纯化所得残余物(硅胶；1.5％-3％在二氯甲烷中的甲醇梯度)，得到0.245g(58％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝578(M+H)。
实施例102
[2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(12.4g，23.0mmol)和2，4-二氟苯基硼酸(7.0g，46.0mmol)溶于脱气的二甲氧基乙烷(620mL)。加入2M碳酸钠水溶液(73mL，145mmol)并且在室温、氮气下搅拌5分钟。加入乙酸钯(II)(520mg，2.3mmol)和三苯膦(1.2g， 4.6mmol)并且插入85℃的油浴中。搅拌40分钟并且冷却至室温。倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。用SCX柱纯化所得油状物(在甲醇中上样，用2MNH3/MeOH洗脱)，得到10.8g(93％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝502.3(M+H)。
实施例103
[2-(2，4-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将[2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(10.8g，21.5mmol)溶于二氯甲烷(200mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(21.5mL，43mmol)并且在真空中浓缩。将泡沫状物重新溶于二氯甲烷(200mL)并且在氮气下冷却至0℃。缓慢加入三溴化硼(10.1mL，107mmol)并且在0℃下搅拌30分钟。缓慢倾入饱和碳酸氢钠水溶液中并且用20％IPA的氯仿溶液萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到10.5g(100％)标题化合物。
实施例104
6-(2，4-二氟-苯基)-5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-萘-2-醇
将[2-(2，4-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(3.3g，6.8mmol)溶于干燥的THF(100mL)并且在氮气下搅拌。缓慢加入氢化铝锂(0.9g，24mmol)并且加热至回流。30分钟后冷却至室温，通过缓慢加入冰使过量的LiAlH4猝灭。用水稀释，用1M HCl将pH调节至7。用20％IPA的氯仿溶液萃取5次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到3.4g(100％)标题化合物。
实施例105
8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇
将6-(2，4-二氟-苯基)-5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-萘-2-醇(3.4g，7.0mmol)溶于干燥的DMF(70mL)。缓慢加入氢化钠(440mg，18mmol)并且插入140℃的油浴中达30分钟。冷却至室温并且倾入水中。将pH调节至7，用二氯甲烷提取三次。用水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用乙醚研磨，得到2.2g(69％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝470.3(M+H)。
实施例106
[2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
向烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(2.0g，3.7mmol)、2，6-二氟苯基硼酸(1.17g，7.4mmol)、四(三苯膦)钯(0)(855mg，0.74mmol)和磷酸钾(4.7g，22.2mmol)。加入100mL干燥的DMF，在100℃、氮气下加热2小时。将反应冷却并过滤。在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱。在硅胶柱上进一步纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产率为1.5g(81％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(d，J＝8.4Hz，1H)；7.63(d，J＝8.4Hz，1H)；7.62(d，J＝9.2Hz，2H)；7.39(d，J＝8.4Hz，1H)；7.23(d，J＝2.8Hz，1H)；7.18-7.08(m，2H)；6.78(d，J＝10.4Hz，2H)；6.74(s，2H)；4.11-4.08(m，2H)；3.95(s，3H)；2.75(t，J＝6.4Hz，2H)；2.49-2.49(m，4H)；1.63-1.58(m，4H)；1.47-1.44(m，2H)。
实施例107
[2-(2，6-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将[2-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-甲酮(1.5g，3.0mmol)溶于500mL二氯甲烷并且在冰中冷却。向该溶液中分批加入三溴化硼(6.0mL，63mmol)，在两次加入之间进行涡旋。使其达到室温并且搅拌1小时。倾入由3/1氯仿/异丙醇有机层和饱和碳酸氢钠水层组成的两相系统中。分离各相，用 
分子筛干燥有机层。在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到600mg(44％)标题化合物。
实施例108
10-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇盐酸盐
向烧瓶中加入100mL二 
烷，在氮气下加入1M硼烷-THF(5.0mL，5.0mmol)，随后加入R-甲基CBS试剂(51mg，0.18mmol)，将该混合物加热至45℃。制备[2-(2，6-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(580mg，1.19mmol)在200mL二 
烷中的溶液，历经1小时将其滴加到反应混合物中。通过LC/MS监测反应，持续加热直至反应完全(约2小时)。向反应中加入20mL 1.0M三乙基硼氢化锂并且在95℃下搅拌24小时或直到通过LC/MS发现反应完全。将反应冷却并用异丙醇猝灭。蒸发溶剂，使其在3/1氯仿/异丙醇混合物与饱和碳酸氢钠之间进行分配。分离有机层，用 分子筛干燥。在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产率为460mg(82％)。转化成HCl盐：1H-NMR(游离碱CD3OD，400MHz)δ8.11(d，J＝8.8Hz，1H)；7.71(d，J＝8.8Hz，1H)；7.57(d，J＝9.2Hz，1H)；7.17(d，J＝2.8Hz，1H)；7.02-6.89(m，5H)；6.67-6.57(m，4H)；3.84-3.79(t，2H)；2.56(t，J＝6.0Hz，2H)；2.36-2.36(m，4H)；1.52-1.46(m，4H)；1.37-1.35(m，2H)。
实施例109
[2-(2，3-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
向烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(2.0g，3.7mmol)、2，3二氟苯基硼酸(1.17g，7.4mmol)、二氯化钯双(三苯膦)(518mg，0.74mmol)和氟化铯(5.06g，33.3mmol)，加入250mL脱气的乙腈。将该混合物在85℃下加热2小时，冷却该反应并且滤出任何固体。在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱。在硅胶柱上进一步纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到1.3g(70％)标题化合物：1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.92(d，J＝8.8Hz，1H)；7.54(dd，J＝8.4，4.0Hz，3H)；7.43(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)；7.31(d，J＝2.8Hz，1H)；7.09(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)；7.05-6.92(m，3H)；6.79(d，J＝8.8Hz，2H)；4.10(t，J＝5.6Hz，2H)；3.93(s，3H)；2.73(t，J＝5.2Hz，2H)；2.50-2.50(m，4H)；1.62-1.57(m，4H)；1.48-1.43(m，2H)。
实施例110
[2-(2，3-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
向烧瓶中加入[2-(2，3-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(1.3g，2.6mmol)并且加入200mL二氯甲烷，随后加入25mL HCl的乙醚溶液(1M)，蒸发至干。将固体溶于200mL二氯甲烷并在冰中冷却该溶液。在涡旋的同时，向该溶液中加入三溴化硼(4.0mL，42.4mmol)。将该深色溶液在室温下搅拌1小时，此时所有原料均已被消耗。将其倾入由饱和碳酸氢钠水相和3/1氯仿/异丙醇混合物有机相组成的两相混合物中，用分液漏斗萃取。分离有机相并用 
分子筛干燥。在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，收集含有产物的第一个级分，得到400mg标题化合物(32％)。
实施例111
7-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇盐酸盐
向烧瓶中加入溶于100mL二 
烷的R-甲基CBS试剂(50m，0.18mmol)并且温热至45℃。将[2-(2，3-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(400mg，0.82mmol)溶于100mL二 
烷并且历经2小时的时间滴加到反应混合物中。在45℃、氮气下继续加热过夜，加入三乙基硼氢化锂(15mL 1.0M在THF中的溶液，15mmol)，将反应加热至100℃下达4小时。将该反应混合物冷却并且加入25mL异丙醇以使反应猝灭。将该反应蒸发，得到油状物，加入饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇混合物。在分液漏斗中萃取，取出有机层。用 
分子筛干燥有机层，蒸发至糊状物，在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱。使用在HCl的乙醚溶液将分离的产物转化成HCl盐，得到145mg(35％)标题化合物。使用手性色谱法分离两种对映体(条件D)。第二个洗脱下优选的异构体，保留时间为16.5分钟(98mg)。
实施例112
[2-(2，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(552mg，1.0mmol)、2，6-二氟苯基硼酸(320mg，2.0mmol)、反式二氯双(三苯膦)钯II(70mg，0.1mmol)和氟化铯(1.3g，8.6mmol)以及8.0mL脱气的乙腈一起加入到20mL小瓶中。用隔板密封小瓶并且用氮气净化。将该混合 物在80℃和搅拌下加热3小时。冷却，过滤并且在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱。在硅胶柱上进一步纯化该化合物，用0-5％2N在甲醇/二氯甲烷中的氨梯度洗脱。产率为260mg(50％)。
实施例113
[2-(2，5-二氟苯基)-6-羟基萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将[2-(2，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(1.8g，3.5mmol)转化成盐酸盐并且将其溶于300mL二氯甲烷。将该混合物在冰中冷却，在涡旋的同时缓慢加入三溴化硼(5.0mL，53.0mmol)。使该混合物达到室温并且搅拌2小时。向该混合物中缓慢加入乙腈(15mL)并且搅拌，产生橙色沉淀。在搅拌下将该混合物倾入饱和碳酸氢钠中，分离有机层并且用分子筛干燥，得到1.5g标题化合物(86％)。
实施例114
9-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇盐酸盐
向烧瓶中加入溶于24mL 1.0M硼烷/THF溶液和500mL THF混合物的(R)-(+)-α，α，二苯基脯氨醇(76.2mg，0.3mmol)并且加热至45℃。历经8小时通过注射器泵向其中加入[2-(2，5-二氟苯基)-6-羟基萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(1.5g，3.0mmol)溶于100mL THF的溶液。在加入完成后继续加热2小时，加入6.0克叔丁醇钾，继续加热2小时，然后使温度升至60℃并且再加热5小时。通过小心地加入饱和碳酸氢钠溶液使反应猝灭。在真空中蒸发大部分有机层，加入3/1氯仿/异丙醇混合物并且在分液漏斗中萃取。分离各层，用 
分子筛干燥有机层。蒸发溶剂，得到1.0g不纯的产物。在硅胶柱上纯化，用1.5％2N氨/甲醇/二氯甲烷洗脱，得到 620mg(43％)含有两种对映体的产物混合物。进一步纯化对映体，在4.6×250mm的ChiralPack AD柱上进行分离，用含有0.2％二甲基乙基胺的100％乙醇作为洗脱剂，流速为1.0mL/分钟。将优选的异构体(第2个被洗脱)转化成HCl盐，得到330mg终产物(23％)。
实施例115
[6-甲氧基-2-(2，3，4-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
向圆底烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(2.13g，4.0mmol)、2，3，4-三氟苯基硼酸(1.0g，5.7mmol)、反式-二氯双(三苯膦)钯II(561mg，0.8mmol)和氟化铯(5.5g，36mmol)并且加入50mL乙腈。将该混合物在80℃下加热4小时。冷却并过滤该混合物，在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱。在二氧化硅柱上进一步纯化，用2％2N氨/甲醇/二氯甲烷洗脱。产率为880mg(43％)：1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.93(d，J＝8.8Hz，1H)；7.50(d，J＝8.4Hz，3H)；7.39(d，J＝8.8Hz，1H)；7.35(d，J＝2.4Hz，1H)；7.07(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)；6.96-6.87(m，2H)；6.80(d，J＝9.6Hz，2H)；4.10-4.07(t，2H)；3.91(s，3H)；2.72-2.69(t，2H)；2.48-2.48(m，4H)；1.61-1.55(m，4H)；1.46-1.43(m，2H)。
实施例116
[6-羟基-2-(2，3，4-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将[6-甲氧基-2-(2，3，4-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(880mg，1.69mmol)溶于100mL二氯甲烷并且在冰中冷却。在涡旋的同时加入4.0mL纯三溴化硼，在冰浴中搅拌30分钟。使该混合物达到室温并且再搅拌1小时。将该混合物小心地倾入由饱和碳酸氢钠溶液和 3/1氯仿/异丙醇混合物组成的两相系统中。分离有机层，用 
分子筛干燥并且蒸发，得到800mg略微不纯的产物。在硅胶柱上纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到635mg(74％)标题化合物。
实施例117
7，8-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇盐酸盐
向烧瓶中加入[6-羟基-2-(2，3，4-三氟-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(620mg，1.23mmol)并且加入250mL二 
烷。开始搅拌并且在室温下向其中加入20mL 1.0M三乙基硼氢化锂在THF中的溶液。塞紧烧瓶并且搅拌1小时。在氮气下将烧瓶加热至90℃，通过LC/MS监测反应。将该反应总计加热18小时。将反应倾入300mL 3/1氯仿/异丙醇和300mL饱和碳酸氢钠溶液的混合物中。分离有机层并且用 
分子筛干燥。蒸发至干，在硅胶柱上纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸发，用含有1NHCl的乙腈/水转化成盐酸盐并且冻干。产率为295mg(46％)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.90-7.87(m，1H)；7.79(d，J＝8.8Hz，1H)；7.65(d，J＝8.8Hz，1H)；7.59-7.55(m，1H)；7.19(d，J＝2.4Hz，1H)；7.11-7.05(m，3H)；6.88-6.83(m，1H)；6.81-6.75(m，2H)；4.10-4.07(m，2H)；2.93-2.91(m，2H)；2.71-2.71(m，4H)；1.67-1.63(m，4H)；1.51-1.50(m，2H)。使用手性色谱法纯化外消旋化合物(条件O)。洗脱两种异构体，保留时间为5.2和7.4分钟。
实施例118
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮
通过用于制备[2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮的操作步骤使三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯(1.4g，2.5mmol)与2，4-二氟苯基硼酸(1.2g，7.6mmol)偶联，得到产率为1.1g(85％)的标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝516.3(M+H)。
实施例119
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，4-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-甲酮
通过制备[2-(2，4-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮中的标准脱甲基化操作步骤用BBr3(1.0mL，10.5mmol)使[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮(1.1g，2.1mmol)脱甲基化，得到粗产物。在硅胶上纯化(0％-5％在二氯甲烷中的甲醇)，得到790mg(75％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝502.3(M+H)。
实施例120
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-氟-5H-6-氧杂- 
-2-醇盐酸盐
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，4-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-甲酮(760mg，1.5mmol)溶于二 
烷(30mL)并且滴加LiBEt3H(1M在THF中，4.5mL，4.5mmol)。在室温下搅拌30分钟，然后插入100℃的油 浴中达5小时。冷却至室温过夜。缓慢加入甲醇(5mL)并且在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷并且用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。在硅胶上纯化残余物(0％-3％在二氯甲烷中的甲醇)，浓缩并且混悬于甲醇/氯仿中。加入2M HCl的乙醚溶液(1mL)并且除去溶剂。于50℃下在真空干燥箱内干燥残余物，得到499mg(64％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝484.3(M-Cl)。
实施例121
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮
将三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯(2.00g，3.63mmol)溶于5mL脱气的乙腈，加入2，5-二氟苯基硼酸(1.15g，7.26mmol)、反式[二氯双(三苯膦)]钯II(0.51g，0.73mmol)并短暂进行声处理。接下来，加入氟化铯(4.96g，32.76mmol)并且加热至75℃达1小时。加入硅藻土并过滤。在真空中浓缩溶剂，溶于甲醇并在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱，得到1.74g(93％)标题化合物。
实施例122
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，5-二氟苯基)-6-羟基萘-1-基]-甲酮
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮(1.74g，3.37mmol)溶于20mL二氯甲烷并且在冰中冷却。向该溶液中加入2.0mL三溴化硼(5.3g，21.2mmol)并且使其达到室温。倾入饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇的两相溶液中。分离有机层，用水洗涤并且用 筛干燥。蒸发溶剂，在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。蒸发溶剂，得到780mg(46％)标题化合物。
实施例123
5-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-羟基甲基}-6-(2，5-二氟苯基)-萘-2-醇
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，5-二氟苯基)-6-羟基萘-1-基]-甲酮(770mg，1.54mmol)溶于10mL THF并且加入5.0mL(5.0mmol)三乙基硼氢化锂(1.0M在THF中的溶液)。在室温下1小时后，再加入4.0mL三乙基硼氢化锂，用加热枪温和温热该溶液。1/2小时后，反应完全。用水猝灭反应并且倾入饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇混合物的两相系统中。分离各相，用 筛干燥有机层并且蒸发，得到标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。
实施例124
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-9-氟-5H-6-氧杂- 
-2-醇
将5-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-羟基甲基}-6-(2，5-二氟苯基)-萘-2-醇(770mg，1.54mmol)溶于20mL干燥DMF并且加入叔丁醇钠(1.18g，12.32mmol)。将该混合物加热至50℃达2小时。用水稀释并且用二氯甲烷萃取多次。干燥有机层并且在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产率为370mg(50％)：1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(dd，J＝12.6，8.4Hz，2H)；7.58(d，J＝9.0Hz，1H)；7.43-7.40(m，1H)；7.15(d，J＝2.4Hz，1H)；7.05-7.01(m，3H)；6.89(s，1H)；6.83-6.80(m，2H)；6.66-6.63(m，2H)；4.00-3.98(m，2H)；2.92-2.92(m，2H)；2.78-2.78(m，4H)； 1.66-1.59(m，8H)。使用手性色谱法纯化外消旋化合物(条件P)。洗脱两种异构体，保留时间为9.9和13.5分钟。
实施例125
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮
向烧瓶中加入三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯(3.9g，7.06mmol)、2，6-二氟苯基硼酸(2.23g，14.12mmol)、磷酸钾(9.0g，42.20mmol)和四(三苯膦)钯(0)(1.63g，1.40mmol)，随后加入125mL干燥DMF。将该混合物在100℃、氮气下加热90分钟。冷却，过滤，蒸发溶剂，在SCX柱上纯化，用2N氨/甲醇洗脱。在硅胶柱上进一步纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱。产率为2.5g(70％)：1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(d，J＝8.4Hz，1H)；7.66-7.61(m，3H)；7.39(d，J＝8.4Hz，1H)；7.23-7.22(m，1H)；7.18-7.08(m，2H)；6.79-6.74(m，4H)；4.08-4.05(t，2H)；3.95(s，3H)；2.96-2.89(t，2H)；2.78-2.75(m，4H)；1.66-1.59(m，8H)。
实施例126
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，6-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-甲酮
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-甲酮(2.5g，4.8mmol)转化成盐酸盐并且将该固体盐加入烧瓶中。将该物质溶于200mL二氯甲烷并且在冰中冷却。在涡旋的同时，向该混合物中加入三溴化硼(5.0mL，53.0mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时并且倾 入饱和碳酸氢钠和由3/1氯仿/异丙醇混合物组成的有机层的两相系统中。振摇以萃取产物，分离有机层，用 
分子筛干燥并且在真空中蒸发溶剂。在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到1.3g(54％)标题化合物。
实施例127
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-10-氟-5H-6-氧杂- 
-2-醇
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2-(2，6-二氟-苯基)-6-羟基-萘-1-基]-甲酮(1.3g，2.6mmol)溶于125mL二 
烷，加入20mL(20mmol)1.0M三乙基硼氢化锂在THF中的溶液。在室温下搅拌1小时，然后在100℃下加热3小时。将该反应倾入由饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇混合物有机相组成的两相系统中。在分液漏斗中萃取，分离有机层并且用 
分子筛干燥。蒸发，得到1.5g略微不纯的产物。在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到850mg(68％)外消旋产物：1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(d，J＝8.4Hz，1H)；7.73(d，J＝8.8Hz，1H)；7.52(d，J＝9.2Hz，1H)；7.21(d，J＝2.4Hz，1H)；7.08-6.99(m，5H)；6.88(s，1H)；6.72-6.61(m，4H)；4.24-4.23(m，2H)；3.26-3.26(m，6H)；1.87-1.87(m，4H)；1.66-1.66(m，4H)。使用手性色谱法纯化外消旋混合物(条件F)。洗脱两种异构体，保留时间为7.9和9.0分钟。
实施例128
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮
将三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯(2.60g，6.53mmol)溶于200mL乙腈并且向其中加入双(频哪醇)二硼(1.5g，7.96mmol)、双(三环己基膦)钯(0)(0.72g，1.50mmol)和氟化铯(7.33g，67.0mmol)。将该反应加热至100℃，直到LC/MS显示所有原料均已被消耗。向该混合物中加入1-溴-2，3，5-三氟苯(2.00g，13.06mmol)，再加入720mg钯催化剂，在80℃下加热24小时。过滤该反应，浓缩滤液并且在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产率为1.85g(53％)。
实施例129
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-羟基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(2，3，5-三氟苯基)-萘-1-基]-甲酮(2.85g，5.34mmol)溶于50mL二氯甲烷并且冷却至0℃。加入三溴化硼(3.0mL，31.7mmol)并且使其达到室温。倾入饱和碳酸氢钠和3/1氯仿/异丙醇的两相系统中。用盐水洗涤有机层，用3 分子筛干燥。浓缩，得到2.63g(95％)标题化合物。
实施例130
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-7，9-二氟-5H-6-氧杂- -2-醇
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-羟基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮(2.63g，5.1mmol)溶于60mL二 
烷，加入10mL 1.0M三乙基 硼氢化锂在THF中的溶液。在1小时结束时，再加入10mL锂试剂混合物并且温和地温热反应。再经过1小时后，加入另外25mL三乙基硼氢化锂，将反应加热至回流并保持8小时。冷却该反应并用水猝灭。用含有二氯甲烷的水萃取，用分子筛干燥有机层并且浓缩。在硅胶柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。
实施例131
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮
将三氟甲磺酸1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6-甲氧基萘-2-基酯(990mg，1.8mmol)、2，4，6-三氟苯基硼酸(634mg，3.6mmol)、磷酸钾(2.2g，10.8mmol)、四(三苯膦)钯(416mg，0.4mmol)溶于干燥DMF(25mL)并且在100℃下加热3小时。通过SCX柱纯化反应。再通过硅胶色谱法进行纯化，用1-3％在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱，得到320mg(35％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝534(M+H)。
实施例132
[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-羟基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮
将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮(634mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。冷却至0℃，加入HCl(2M在乙醚中，1.2mL，2.4mmol)，在室温下搅拌15分钟。在真空中浓缩。将该盐重新溶于二氯甲烷(10mL)并且冷却至0℃。滴加三溴化硼(949mg，3.6mmol)并且使其达到室温。将反应搅拌1.5小时并且将反应混合 物倾倒在冰、饱和碳酸氢钠(20mL)和甲醇(20mL)上。用二氯甲烷萃取，合并萃取物并且用水和饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用1-3％在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱，得到350mg(57％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝520(M+H)。
实施例133
5-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-羟基-甲基}-6-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-2-醇
向烧瓶中加入1M硼烷的THF溶液(4mL)和(R)-(+)α，α-二苯基脯氨醇(26mg，0.1mmol)。将[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[6-羟基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-1-基]-甲酮(348mg，0.7mmol)溶于THF(3mL)，并且在45℃下历经1.5小时通过注射器泵加入到催化剂溶液中。在反应完全时加入乙醇胺(0.8mL，13.4mmol)并且在45℃下加热2小时。将该反应冷却至室温，加入盐水(5mL)并搅拌1小时。将反应过滤并分离各层。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用1.5-5％在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱，得到306mg(88％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝522(M+H)。
实施例134
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8，10-二氟-5H-6-氧杂- 
-2-醇盐酸盐
将5-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-羟基-甲基}-6-(2，4，6-三氟-苯基)-萘-2-醇(305mg，0.6mmol)和叔丁醇钾(197mg，1.8mmol)溶于干燥DMF(10mL)并且在50℃下加热10分钟。将反应冷却并倾倒在冰/乙酸乙 酯上。分离有机层并且用10％氯化锂水溶液洗涤。干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用1-6％在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱，得到285mg(95％)游离碱形式的标题化合物。将游离碱(285mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入HCl(2M在乙醚中，0.6mL，1.2mmol)并且搅拌10分钟。在真空中浓缩，得到234mg(77％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝502(M-Cl)。
制备例14
2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-甲醛
将2-羟基-6-甲氧基-萘-1-甲醛(18g，88.7mmol，参见Wrobel等J.Med.Chem.1991，34，2504.)在二氯甲烷(90mL)中的溶液冷却至-78℃。加入吡啶(35.1g，443.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.54g，4.4mmol)。加入三氟甲磺酸酐(27.5g，97.6mmol)并且搅拌1小时。用2M盐酸水溶液稀释。分离有机层并且用硫酸镁干燥。过滤，加入硅胶并且在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，使用2∶1己烷∶二氯甲烷作为洗脱剂。分离得到9.0g三氟甲磺酸1-甲酰基-6-甲氧基-萘-2-基酯(30％)。
在乙腈(25mL)中合并三氟甲磺酸1-甲酰基-6-甲氧基-萘-2-基酯(2.53g，7.6mmol)与二氯双(三苯膦)钯(II)(0.53g，0.8mmol)、氟化铯(5.75g，37.8mmol)和2，4-二氟苯基硼酸(2.39g，15.1mmol)。加热至回流达1小时。冷却至室温，加入DARCO并且过滤。在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，加入硅胶并且在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，使用1.5∶1己烷∶二氯甲烷作为洗脱剂，得到1.4g标题化合物(62％)。
实施例135
[4-(8-氟-2-甲氧基-5H-6-氧杂- 
-5-基)-苯基]-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将(4-溴-苯基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯溶于干燥的四氢呋喃(20mL)。冷却至-78℃并且加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(0.79mL)。30分钟后，加入2-(2，4-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-甲醛(0.25g，0.839mmol)并且冷搅拌45分钟。历经1小时温热至室温。回流2小时。冷却至室温并且用二氯甲烷(20mL)和饱和氯化铵水溶液(20mL)稀释。分离有机层，用二氯甲烷将水层洗涤两次。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤并且在真空中浓缩。通过使用硅胶柱的柱色谱法纯化残余物，用从二氯甲烷开始并且以4∶1二氯甲烷∶甲醇结束的线性梯度洗脱，得到0.45g(92％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝583.3(M+H)。
实施例136
8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇二盐酸盐
将[4-(8-氟-2-甲氧基-5H-6-氧杂- 
-5-基)-苯基]-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(25mL)。加入1.0M氯化氢在乙醚中的溶液(5mL)。在真空中浓缩。重新溶于二氯甲烷(20mL)。冷却至0℃。加入三溴化硼(0.238mL，2.52mmol)。3小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和甲醇(10mL)稀释。分离有机层并且用二氯甲烷将水层洗涤两次。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤并且在真空中浓缩。通过使用硅胶柱的柱色谱法纯化残余物，用从二氯甲烷开始并且以4∶1二氯甲烷∶甲醇结束的线性梯度 洗脱。合并含有产物的级分，加入1.0M氯化氢的乙醚溶液(2mL)。在真空中浓缩以分离标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝469.2(M+H)。通过手性色谱法纯化该混合物(条件A)。洗脱两种异构体，保留时间为4.02和5.46分钟。
实施例137
7，9-二氟-6-氧代-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6-二氢-6λ4-硫杂- 
-2-醇盐酸盐
将7，9-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-硫杂- 
-2-醇(130mg，0.26mmol)溶于乙酸(3mL)。加入过硼酸钠(29mg，0.29mmol)并且在室温下搅拌3天。将该反应缓慢倾入饱和碳酸氢钠水溶液中并且用20％甲醇/二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化(5％-10％在二氯甲烷中的甲醇)，得到28mg不纯的产物。将该物质溶于二氯甲烷，加入2M HCl的乙醚溶液(0.2mL)，在真空中除去溶剂，得到28mg(20％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝542.2(M-Cl+Na)。
实施例138
[2-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
向烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(580mg，1.1mmol)、2-甲硫基-4-氟-苯硼酸(400mg，2.2mmol)和氟化铯(830mg，5.4mmol)并且充入氮气。在一个单独的烧瓶中，加入乙酸钯(24mg，0.11mmol)和三环己基膦(62mg，0.22mmol)并且混悬于干燥的脱气乙腈(10mL)中。在氮气下进行声处理10分钟，向固体中加入催化剂 溶液并插入80℃油浴中达30分钟。冷却至室温，通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0-3％在二氯甲烷中的甲醇)，得到476mg(83％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝530.2(M+H)。
实施例139
1-{2-[4-(8-氟-2-甲氧基-5H-6-硫杂- -5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶
将[2-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(1.2g，2.2mmol)溶于干燥的THF(20mL)。滴加氢化铝锂(1M在THF中，2.3mL，2.3mmol)。10分钟后，将黑色溶液缓慢倾入饱和氯化铵水溶液中并且用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并且浓缩，得到2∶1旋光非对映体混合物。将这种粗品泡沫溶于干燥的THF(15mL)。加入二异丙基乙基胺(2.5mL，14.4mmol)和甲磺酰氯(0.45mL，5.8mmol)并且在氮气下加热至回流。2小时后加入另外的甲磺酰氯(0.45mL，5.8mmol)以促使反应完全。将该反应倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物(0％-3％在二氯甲烷中的甲醇)，得到440mg(44％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝500.3(M+H)。
实施例100的化合物的供选择的制备方法
8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-硫杂- 
-2-醇盐酸盐
将1-{2-[4-(8-氟-2-甲氧基-5H-6-硫杂- -5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶(330mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并且加入2M HCl的乙醚溶液(0.67mL)。在真空中浓缩并且溶于干燥的二氯甲烷(6.0mL)。加入2-甲基-2-丁烯(0.71mL，6.7mmol)并且在氮气下冷却至0℃。缓慢加入三溴化硼 (0.25mL，2.7mmol)并且在0℃下搅拌20分钟。将该反应倾入饱和碳酸氢钠水溶液中并且用二氯甲烷/甲醇(4∶1)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上纯化所得油状物(0％-3％在二氯甲烷中的甲醇)。将所得油状物溶于二氯甲烷(3mL)并且加入2M HCl的乙醚溶液(0.5mL)。在真空中除去溶剂，放入50℃的真空干燥箱内过夜，得到225mg(65％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝486.3(M-Cl)。
制备例15
(2-溴-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将2-溴-5-氟苯胺(2.50g，13.16mmol)和二氯甲烷(50mL)放入圆底烧瓶。加入氢化钠(60％在矿物油中的分散物)(0.58g，14.47mmol)并且将该混悬液在环境温度下搅拌20分钟。现在加入焦碳酸二叔丁酯(3.02g，13.82mmol)，在环境温度下搅拌30分钟，随后在回流下搅拌2小时。将该溶液冷却至环境温度，加入另外的氢化钠(60％在矿物油中的分散物)(0.58g，14.47mmol)和焦碳酸二叔丁酯(0.30g，1.38mmol)。将该混合物在回流下加热过夜。将该反应冷却至环境温度并用H2O和饱和氯化铵水溶液猝灭。将所得混合物萃取入乙酸乙酯。合并萃取物，用饱和碳酸氢钠水溶液、H2O和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)并且在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化所得油状物(硅胶；5％Et2O/己烷)，得到所需产物3.61g(95％)。
实施例140
(2-{6-苄氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将(2-溴-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.06g，3.67mmol)，双(频哪醇)二硼(1.03g，4.04mmol)、乙酸钯(II)(0.062g，0.28mmol)、三环己基膦(0.103g，0.37mmol)和乙腈(40mL)加入到圆底烧瓶中。在环境温度下搅拌约5分钟以溶解大部分试剂。加入氟化铯(2.10g，13.82mmol)，将烧瓶放入90℃油浴中并搅拌30-45分钟。除去油浴，将该反应混合物冷却至环境温度。向该混合物中加入三氟甲磺酸6-苄氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(0.75g，1.22mmol)、乙酸钯(II)(0.062g，0.28mmol)、三环己基膦(0.103g，0.37mmol)并且将该反应放入90℃油浴中。将该反应在90℃下搅拌4小时。将该反应冷却至环境温度，将其通过硅藻土垫过滤，用足量的热乙酸乙酯冲洗该垫。用50％碳酸钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、H2O和盐水洗涤滤液，然后干燥(硫酸钠)并且在真空中蒸发。将所得物质上样在SCX柱上。用二氯甲烷、50％二氯甲烷/甲醇洗涤，用氨溶液(2N NH3的甲醇溶液)洗脱，在真空中除去溶剂。通过快速色谱法纯化所得残余物(硅胶；1％-5％在二氯甲烷中的甲醇梯度：随后进行第二次色谱处理，2％2NNH3的甲醇溶液/25％THF/己烷：随后用Chromatotron纯化；2％MeOH/二氯甲烷)，得到0.300g(36％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝675(M+H)。
实施例141
(5-氟-2-{6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向圆底烧瓶中加入(2-{6-苄氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.075g，0.11mmol)、甲酸铵(0.056g，0.89mmol)、甲醇(5mL)和10％Pd/C(0.012g，～15％重量)和乙醇(2mL)的浆 液。将该混合物在回流下加热30分钟，同时进行搅拌。将该反应冷却至环境温度，将其通过硅藻土垫过滤，然后用热甲醇冲洗硅藻土。在真空中蒸发滤液，通过径向色谱法在硅胶上纯化所得残余物(4-9％在CH2Cl2中的MeOH梯度)，得到产物61mg(94％)：质谱(离子喷雾)m/z＝585(M+H)。
实施例142
8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6-二氢-苯并[i]菲啶-2-醇
向圆底烧瓶中加入(5-氟-2-{6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.060g，0.103mmol)、二氯甲烷(1.25mL)、茴香醚(0.15mL，1.39mmol)和三氟乙酸(0.25mL)。将该反应在环境温度下搅拌1.5小时。加入三氟乙酸(2.0mL)和硼氢化钠(0.024g，0.62mmol)，将该反应在环境温度下搅拌1.5小时。加入另外的硼氢化钠(0.024g，0.62mmol)并且将反应在环境温度下再搅拌2小时。在水性后处理和纯化后，LC/MS显示有大量的(M-2)中间体，因此将该物质溶于乙酸(3.0mL)，向其中加入氰基硼氢化钠(0.032g，0.51mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌1.5小时。加入另外的氰基硼氢化钠(0.032g，0.51mmol)并且在环境温度下再搅拌1.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液使反应猝灭。将所得水性混合物萃取入乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠水溶液、H2O和盐水洗涤合并的萃取物，然后干燥(硫酸钠)并且在真空中蒸发滤液。通过径向色谱法在硅胶上纯化所得残余物(5％-10％在二氯甲烷中的甲醇梯度)，得到17mg(35％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝469(M+H)。
制备例16
(2-溴-5-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将(2-溴-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，6.90mmol)和二甲基甲酰胺(40mL)放入圆底烧瓶。将该溶液冷却至0℃。加入氢化钠(60％在矿物油中的分散物)(0.303g，7.59mmol)，除去冰浴，将该混悬液搅拌25分钟，使其缓慢温热至环境温度。将所得混合物再次冷却至0℃并且加入碘甲烷(0.56mL，8.96mmol)。将所得混合物搅拌过夜，使其温热至室温。用盐水使反应猝灭，将所得混合物萃取入乙酸乙酯。合并萃取物，用盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)并且在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化所得物质(硅胶；35％-50％在己烷中的二氯甲烷梯度)，得到所需产物。
实施例143
(2-{6-苄氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-5-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向圆底烧瓶中加入三氟甲磺酸6-苄氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(0.73g，1.18mmol)、双(新戊二醇)二硼(0.29g，1.30mmol)、双(三环己基膦)钯(0)(0.16g，0.24mmol)和乙腈(14mL)。在环境温度下搅拌约5分钟以溶解大部分试剂。加入氟化铯(1.62g，10.64mmol)，将烧瓶放入90℃油浴中，在氮气下搅拌2-3分钟。现在加入(2-溴-5-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.86g，2.84mmol)和乙腈(3mL)的溶液。将反应在90℃下继续搅拌2小时。将反应冷却至环境温度，然后将其通过硅藻土垫过滤。用足量的热乙酸乙酯冲洗该垫。用50％碳酸钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、H2O和盐水在分液漏斗中洗涤滤液，然后干燥(硫酸钠)并且在真空中蒸发。 通过快速色谱法纯化所得残余物(硅胶；2％甲醇/二氯甲烷)，得到0.320g(39％)标题化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝689(M+H)。
实施例144
2-苄氧基-8-氟-6-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6-二氢-苯并[i]菲啶
向圆底烧瓶中加入(2-{6-苄氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-5-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.070g，0.10mmol)、二氯甲烷(1.25mL)、茴香醚(0.012mL，0.11mmol)和三氟乙酸(0.25mL)。将该反应在环境温度下搅拌1小时。加入三氟乙酸(1.0mL)和氰基硼氢化钠(0.064g，1.02mmol)，将该反应在环境温度下搅拌1小时。加入另外的氰基硼氢化钠(0.064g，1.02mmol)和三氟乙酸(1.0mL)并且将该反应在50℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液使反应猝灭。将所得水性混合物萃取入乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液、H2O和盐水洗涤合并的萃取物，然后干燥(硫酸钠)并且在真空中浓缩滤液。通过径向色谱法在硅胶上纯化所得残余物(2％-6％在二氯甲烷中的甲醇梯度)，得到产物32mg(55％)：质谱(离子喷雾)m/z＝573(M+H)。
实施例145
8-氟-6-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6-二氢-苯并[i]菲啶-2-醇
向圆底烧瓶中加入2-苄氧基-8-氟-6-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6-二氢-苯并[i]菲啶(0.030g，0.052mmol)、甲酸铵(0.026g，0.42mmol)、甲醇(5mL)和10％Pd/C(0.005g，～15％重量)和乙醇(2mL)的浆液。将该混合物在回流下加热30分钟，同时进行搅拌。将该反应冷却至环境温度，将其 通过硅藻土垫过滤，然后用热甲醇冲洗硅藻土。在真空中蒸发滤液，通过径向色谱法在硅胶上纯化所得残余物(5-10％在CH2Cl2中的MeOH梯度)，得到产物20mg(80％)：质谱(离子喷雾)m/z＝483(M+H)。
实施例146
[2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
在氮气下，向250mL圆底烧瓶中加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(2.3gm，4.2mmoles)、双(频哪醇)二硼(1.3gm，5.1mmoles)、乙酸钯II(97mg，0.4mmoles)、三苯膦(222mg，0.84mmoles)和氟化铯(2.1gm，14.1mmoles)并且加入100mL无水乙腈。搅拌，加热至回流达2小时。使该混合物冷却，向混合物中加入2-溴-4，5-二氟茴香醚(2.8gm，12.5mmoles)、乙酸钯II(96mg，0.43mmoles)、三苯膦(222mg，0.84moles)和氟化铯(1.8gm，12.2mmoles)。将该混合物回流18小时并且通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，通过SCX柱，用2N氨/甲醇洗脱产物。在硅胶柱上纯化产物，用25％THF/己烷-5％2N在25％THF/己烷中的氨/甲醇梯度洗脱。LC/MS显示具有适当质量的峰。
制备例17
8，9-二氟-5-甲氧基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- -2-醇
将[2-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基]-甲酮转化成HCl盐，将1.6克所述盐加入到250mL圆底烧瓶中。加入100mL二氯甲烷并且置于氮气下。将该溶液冷却至0摄氏度，加入3.0mL三溴化硼。使反应温热至室温并且搅拌1小时。用甲醇使反应猝灭并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用含有二氯甲烷的水萃取，合并有机部分并且除去溶剂。在SCX柱上纯化残余物，用2N氨/甲醇洗脱产物。使用硅胶柱进一步纯化该化合物，用0-5％2M在二氯甲烷中的氨/甲醇梯度洗脱(78％)。
实施例147
8，9-二氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇
将8，9-二氟-5-甲氧基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇(1.1gm，21.mmoles)溶于30mL二氯甲烷并且加入2mL三乙胺和2mL三氟乙酸。在室温下搅拌1小时，用碳酸氢钠溶液中和并且分离有机层。用二氯甲烷洗涤水层并且合并有机层。用硫酸钠干燥该液体并且除去溶剂。如制备例17中所述进行纯化，得到18％产率的外消旋物。通过使用Chiralpak AD柱的手性色谱法获得各对映体，用含有0.2％二甲基乙基胺的乙醇洗脱，在225nm处监测。
实施例148
5-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-8，9-二氟-5H-6-氧杂- -2-醇盐酸盐
将8，9-二氟-5-甲氧基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-6-氧杂- 
-2-醇(1.72g，3.32mmol)溶于氯仿(100mL)并且加入三乙基硅烷(1.0mL，6.26mmol)和三氟乙酸(2.5mL，32.45mmol)。将该反应加热至回流达4小时。在冷却至室温后，将反应倾入冰和1.0M氢氧化钠(200mL)中。加入饱和碳酸氢钠溶液，直到呈碱性。分离有机层，用25％异丙醇/氯仿(3×200mL) 萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥并且除去溶剂。通过快速色谱法在硅胶上分离产物[0-5％(2M氨/甲醇)/(25％THF/己烷)]。用乙醚洗涤所得固体，通过过滤收集。将固体溶于1∶1乙腈/1.0M HCl(4mL)，在-78℃下冷冻，冻干16小时，得到659.0mg(37.9％)标题化合物：LCMS(5分钟)：3.04分钟，488(M+1)。
制备例18
6-硼酸-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐
向烧瓶中加入三氟-甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基酯(10.0g，19.0mmol)并且溶于二氯甲烷(100mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(19mL，38mmol)并且在真空中除去溶剂。重新溶于干燥的二氯甲烷(200mL)，在氮气下冷却至0℃。缓慢加入BBr3(9.0mL，95mmol)，在0℃下搅拌30分钟。将反应缓慢倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗物质溶于二氯甲烷(200mL)，加入N，N-二异丙基乙基胺(16.5mL，95mmol)和4-二甲氨基吡啶(120mg，1.9mmol)，在室温下搅拌。加入乙酸酐(3.6mL，38mmol)。搅拌20分钟，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到10.5g(100％)乙酸5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-三氟甲磺酰氧基-萘-2-基酯。
用氮气泡使干燥乙腈(100mL)脱气10分钟。加入乙酸钯(450mg，1.8mmol)、三环己基膦(850mg，2.7mmol)和氟化铯(11.6g，76mmol)并且在脱气条件下搅拌20分钟。加入乙酸5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-三氟甲磺酰氧基-萘-2-基酯(5.6g，10.1mmol)并且在氮气下搅拌3分钟。加入双(新戊二醇)二硼(13.7g，60.6mmol)并且插入60℃油浴中，搅拌1小时。冷却至室温，通过硅藻土过滤，在真空中浓缩。将所得固体溶于乙醚(100mL)， 加入二乙醇胺(1.0g，10.1mmol)并且搅拌1小时。过滤所得白色沉淀。将沉淀混悬于水中并且加入1N HCl，随后加入甲醇以溶解混悬物。搅拌36小时。用二氯甲烷(×3)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到2.7g(66％)标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝408.2(M+1-HCl)。
实施例149
5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-(2，3，4-三氟-苯基)-萘-2-醇三氟乙酸盐
在氮气下，将6-硼酸-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-醇盐酸盐(20mg，0.05mmol)和新蒸馏的二甲氧基乙烷以及2M碳酸钠(9∶1，3mL总体积)加入到Quest210中。加入2，3，4-三氟-溴苯(3eq)，随后加入反式-二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(10mg，0.01mmol)并且在氮气下加热至70℃过夜。将反应冷却至室温，过滤入含有～400mg TsOH-MP的试管中，搅拌3小时。滤出溶剂，用DME洗涤。加入3N氨的甲醇溶液并且过滤。用3N氨的甲醇溶液将树脂洗涤三次。在真空中浓缩并且通过反相HPLC纯化。
例如，可以获得制备型HPLC，例如在使用20×100mm C18Symmetry柱的Mass Guided Waters Preparative System上。洗脱剂为瓶A(0.1％三氟乙酸的水溶液)和B(0.1％三氟乙酸的乙腈溶液)的二元系统。标准方法为0-95％B梯度。MS(IS+)m/e 494(M+1-TFA)。
制剂(药物组合物)
因为式I化合物的游离碱形式含有碱性部分(即氨基)，所以所述化合物可以以药用酸加成盐的形式进行配制，例如盐酸盐形式或“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use”，Weinheim，NewYork：VHCA；Wiley-VCH，2002中所述的盐形式。
本发明的药物组合物是使用众所周知且易于获得的组分通过已知的操作方法制备的。在制备本发明的制剂过程中，通常将活性成分(式I化合物)与载体混合或用载体稀释或包封在可以为胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体中。当载体用作稀释剂时，它可以是用作活性成分的媒介物、赋形剂或介质的固体、半固体或液体物质。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。这些制剂还可以包含润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。
生物学试验
Ishikawa细胞增殖试验：本试验在两种模式中测定细胞增殖(使用碱性磷酸酶读数器)：激动剂模式，只存在本发明的化合物；拮抗剂模式，其中测定本发明化合物阻断雌二醇刺激生长的能力。
将Ishikawa人子宫内膜肿瘤细胞维持在补充了10％胎牛血清(FBS)(V/V)(Gibco BRL)的MEM(极限必需培养基，含有Earle’s盐和L-谷氨酰胺，Gibco BRL，Gaithersburg，MD)中。在试验前1天，将生长培养基改变成试验培养基DMEM/F-12(3∶1)(Dulbecco改进的Eagle培养基：营养物混合物F-12，3∶1混合物，不含酚红，Gibco BRL)，其补充了5％葡聚糖包被的活性炭吸附的胎牛血清(DCC-FBS)(Hyclone，Logen，UT)、L-谷氨酰胺(2mM)、MEM丙酮酸钠(1mM)、HEPES(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N，-[2-乙磺酸]2mM)，它们均来自Gibco BRL。温育过夜后，用不含Ca+2和Mg+2的Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水(1×)(D-PBS)(Gibco BRL)冲洗Ishikawa细胞，通过与不含酚红的0.25％胰蛋白酶/EDTA(Gibco BRL)一起温育3分钟进行胰蛋白酶消化。将细胞重新混悬于试验培养基中并且调节至250,000个细胞/mL。将在100ul培养基中的约25,000个细胞加入到平底96孔微量培养板(Costar 3596)中并且在37℃下于5％CO2加湿保温箱中温育24小 时。第2天，在试验培养基中制备化合物的一系列稀释液(在本试验中，6倍于终浓度)。本试验以二元模式、即激动剂和拮抗剂模式进行。
就激动剂模式而言，向板中加入25μl/孔试验培养基，随后加入25μl/孔稀释的本发明化合物(6×终浓度)。就拮抗剂模式而言，向板中加入25μl/孔的6nM E2(β-雌二醇，Sigma，St.Louis，MO)，随后加入25μl/孔稀释的本发明化合物(6×终浓度)。在37℃下于5％CO2加湿保温箱中再温育48小时后，从孔中抽吸培养基，向每一微量培养物中加入100μl新鲜的试验培养基。制备化合物的系列稀释液，如上所述加入到细胞中。在37℃下于5％CO2加湿保温箱中温育72小时后，通过除去培养基并且用Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水(1×)(D-PBS)(Gibco BRL)将板冲洗两次而终止试验。将板干燥5分钟并且在-70℃下冷冻至少1小时。然后从冰箱中取出板，使其在室温下融化。向每个孔中加入100μl 1-StepTM PNPP(Pierce ChemicalCompany，Rockford，IL)。温育20分钟后，用分光光度计在405nm处对板进行度数。
将数据用线性插值法拟合以得到EC50(就激动剂模式而言)或IC50(就拮抗剂模式而言)值。就拮抗剂模式而言，计算每种化合物与单独的E2(1nM)相比的功效百分比。就激动剂模式而言，计算每种化合物与他莫昔芬响应相比的功效百分比。
3-天的大鼠子宫拮抗剂试验：这种用于子宫拮抗作用的模型使用未成熟(3周龄)的雌性大鼠，由于其循环雌激素水平为青春期前的，所以它们对子宫的雌激素刺激高度敏感。来自未成熟大鼠的子宫对外源性雌激素完全响应，但是在没有外源性雌激素存在的情况下是静止的。对未成熟大鼠施用外源性雌激素产生确定的子宫重量升高，其可用于研究子宫的拮抗剂作用。将大鼠用雌二醇和4种不同浓度的本发明化合物治疗3天，然后测定子宫湿重。
将19-21日龄(或45-50g)的雌性大鼠用E2(0.1mg/kg，用于确实增加子宫重量的最大刺激性雌激素刺激)和10、1.0、0.1和0.01mg/kg供试化合物口服治疗3天，每组6只大鼠。将供试化合物溶于20％β-羟基环糊精并且 通过口腔管饲法每天以0.2mL的体积进行施用(炔雌醇饲喂前15分钟)。另外还将媒介物对照、单独的E2和E2+雷洛昔芬用作对照组。在给予终剂量后使动物禁食过夜。第二天上午，给动物称重，然后实施安乐死(通过二氧化碳窒息)，迅速采集子宫(经由正中线腹部切开)并称重。
计算每只动物的子宫重量/体重比(UWR)。然后，通过下列公式计算雌激素诱导的响应的抑制百分比：抑制百分比＝100×(UWR雌激素-UWR供试化合物/UWR雌激素-UWR对照)。由剂量响应曲线线性部分的半对数回归分析得出ED50值。通过单因素方差分析(ANOVA)对UWR数据和抑制百分比数据进行统计分析，在显示p≤0.05时用Fisher’s PLSD进行因果测试(post-hoctesting)。使用 
4.0软件包进行统计分析。
吗啡脱瘾大鼠热潮红模型：基于显示性腺类固醇脱瘾症状与阿片脱瘾症状相似的观察结果，Simpkins等(1983)首次将大鼠吗啡脱瘾作为热潮红假定模型进行了公开。尽管严重程度较低，但是大鼠的与临床热潮红或雌激素缺乏相关的体征和症状与吗啡依赖性大鼠因纳洛酮催促的脱瘾所产生的症状相似，包括：1)尾部皮肤温度升高；2)黄体生成素波动；和3)心率增加。这些反应中的每一种均与交感神经传出增加有关，这就是目前热潮红的机理性假说。作为推论，吗啡成瘾的人表现出显示交感神经传出增加和包括热潮红在内的症状的脱瘾模式。动物模型的关键特征在于它们模拟人类疾病所观察到的治疗功效。无论是其初始描述的形式还是具有本文所述的改进的形式，吗啡脱瘾热潮红模型对通常用于治疗人热潮红的活性剂均有响应。这包括各种形式的雌激素(Simpkins等，1983；LRL数据)、可乐定(LRL数据)、替勃龙(LRL数据)和甲羟孕酮(LRL数据)。此外，该模型对已知与诱发绝经后女性的热潮红有关的物质敏感。
使用Simpkins等(1983)的原始操作方法的改进方法，该方法使用卵巢切除的Sprague-Dawley大鼠。将60日龄(或200-225克)的动物切除卵巢并且使其经过14-日的休息期以确保手术恢复并且清除内源性卵巢激素。在卵巢切除术后的第14天开始以1mL/kg的体积施用本发明的化合物(口服或皮下)。每天施用一次供试化合物，直到实验结束。在卵巢切除术后的第15 和第17天，用异氟烷轻度麻醉大鼠，通过手术皮下植入一个75mg的吗啡(游离碱)小丸。
在卵巢切除术后的第21天，在最后一次施用供试化合物后2小时，对动物给予氯胺酮(80mg/kg；IM)。在诱发麻醉后，将大鼠放入各自的有机玻璃笼中并且将温度敏感性探头施加在尾根背侧。施用氯胺酮后30分钟开始监测温度，每15秒记录1次，持续1小时。为了诱发吗啡脱瘾，在开始温度监测后15分钟皮下给予1mg/kg纳洛酮。尾部皮肤温度的急剧升高通常在给予纳洛酮后5分钟内发生，确定两个定量的终点：1)给予纳洛酮后15分钟时的尾部皮肤温度；和2)给予纳洛酮后45分钟测定期的温度响应曲线下面积。在1小时的温度采集期后，将动物断头处死，采集躯干血液以评价血清LH水平(通过ELISA)。此时还取出子宫并记录湿重。
以30mg/kg或低于30mg/kg PO测试式I的代表性化合物，正如通过注射纳洛酮后15分钟的温度变化或施用纳洛酮后45分钟期间的AUC所测定的那样，它们减弱尾部皮肤温度的增加。
效用
如上文所述，式I化合物可用于治疗女性、特别是绝经后女性的血管舒缩症状，特别是热潮红。通常，本发明的化合物用于已经患有至少一种血管舒缩症状事件的女性。因此，本发明的化合物最通常的情况是用于减少患者进一步发生血管舒缩症状的可能性。
剂量
根据每种状况下的具体情况确定具体的施用剂量。这些情况包括施用途径、接受者的既往医疗史、所治疗的症状、所治疗症状的严重程度和接受者的年龄。接受者的主治医师应根据相关情况确定所施用的治疗剂量。
一般来说，式I化合物的最小有效日剂量将超过约5mg。通常，最大有效日剂量不会超过约350mg。可以根据接受者的“剂量滴定(dose titrating)”的医学领域中的标准实践确定确切剂量；即，开始施用低剂量的化合物，逐渐增加剂量，直到观察到所需的治疗作用。
Claims (24)
1.式I化合物或其药用酸加成盐：
其中：
m为0、1或2；
n为1、2、3或4；
R为H或甲基，条件是：如果m为1或2，那么R必须为H，如果m为0，那么R必须为甲基；
R1为H、SO2(n-C4-C6烷基)或COR2；
X为O或NR3；
X1为O、CH2或C＝O；
R6为H或F，或者R6与X1结合以形成下式的部分：
其中Y为O、S、SO或NR4；
R2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5R5a、苯氧基或任选地被卤素取代的苯基；
R3和R4独立地为H或C1-C6烷基；且
R5和R5a独立地为H、C1-C6烷基或苯基；
其中所述的式I化合物不是：
2.权利要求1的化合物，其中m为1或2，R1为H或COR2，R2为C1-C4烷基、NHCH3或苯基，X为O，X1为O或CH2且Y为O或S。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为H。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中m为1，R6为H或F；且X1为O。
5.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中m为1，R6与X1结合且Y为O。
6.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中m为1，R6与X1结合且Y为S。
7.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中n和R6上的氟原子总数为1、2或3。
8.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中n和R6上的氟原子总数为1或2。
9.权利要求1-3、5或6中任意一项的化合物，其中R6与X1结合，n为2且相应的氟部分位于3-和5-位上。
10.权利要求1-3、5或6中任意一项的化合物，其中R6与X1结合，n为1且相应的氟部分位于4-位上。
11.权利要求1-4、7或8中任意一项的化合物，其中R6为H，n为2且相应的氟部分位于3-和5-位上。
12.权利要求1-4、7或8中任意一项的化合物，其中R6为H，n为1且相应的氟部分位于4-位上。
13.下式的化合物或其药用酸加成盐：
14.权利要求1-13中任意一项的化合物，其用于治疗一种或多种血管舒缩症状。
15.权利要求14的化合物，其中治疗一种症状且该症状为热潮红。
16.式II化合物或其酸加成盐：
其中：
m为0、1或2；
n为1、2、3或4；
R为H或甲基，条件是：如果m为1或2，那么R必须为H，如果m为0，那么R必须为甲基；
R1a为H、SO2CH3、SO2(n-C4-C6烷基)、COR2、C1-C6烷基或苄基；
X1为O、CH2或C＝O；
X2为O或NR7；
R6为H或F，或者R6与X1结合以形成下式的部分：
其中Y为O、S、SO或NR4；
R2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5R5a、苯氧基或任选地被卤素取代的苯基；
R4为H或C1-C6烷基；
R5和R5a独立地为H、C1-C6烷基或苯基；
R7为H、C1-C6烷基或CO2(C1-C6烷基)；条件是如果R1a为H、SO2(n-C4-C6烷基)或COR2，那么X2为NR7且R7为CO2(C1-C6烷基)；其中式II化合物不是：
17.权利要求16的化合物，其中m为1，R1a为SO2CH3、苄基或甲基，R6与X1结合，Y为O或S，且X2为O。
18.权利要求16或17中任意一项的化合物，其中n为2且相应的氟部分位于3-和5-位上。
19.权利要求16的化合物，其是：
或其酸加成盐。
20.式III化合物或其酸加成盐：
其中：
m为0、1或2；
n为1、2、3或4；
R为H或甲基，条件是：如果m为1或2，那么R必须为H，如果m为0，那么R必须为甲基；
R1a为H、SO2CH3、SO2(n-C4-C6烷基)、COR2、C1-C6烷基或苄基；
R8为OH、O(C1-C6烷基)、S(C1-C6烷基)或NR4(CO2(C1-C6烷基))；
X2为O或NR7；
Z为C＝O或CHOH；
R2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5R5a、苯氧基或任选地被卤素取代的苯基；
R4为H或C1-C6烷基；
R5和R5a独立地为H、C1-C6烷基或苯基；且
R7为H、C1-C6烷基或CO2(C1-C6烷基)。
21.权利要求20的化合物，其中m为1，n为1或2，R1a为H、SO2CH3、苄基或甲基且X2为O。
22.权利要求20或21的化合物，其中n为2且相应的氟部分位于3-和5-位上。
23.权利要求20-22中任意一项的化合物，其中R8为OH、O(CH3)、OCH(CH3)2、S(CH3)或NR4(CO2(叔丁基))且R4为H或甲基。
24.权利要求20的化合物，其选自：
或其酸加成盐。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108675999A (zh) * | 2018-05-09 | 2018-10-19 | 浙江农林大学暨阳学院 | 一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法 |
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Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2037905B1 (en) | 2006-06-23 | 2013-05-01 | Radius Health, Inc. | Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators |
| US10144736B2 (en) * | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| US20100087402A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-08 | Vivus, Inc. | Methods and compositions for the treatment of estrogen-dependent hyperproliferative uterine disorders |
| AU2009296974B2 (en) * | 2008-09-29 | 2013-06-27 | Eli Lilly And Company | Selective estrogen repector modulator for the treatment of osteoarthritis |
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| EP3106159A1 (en) | 2010-05-12 | 2016-12-21 | Radius Health, Inc. | Therapeutic regimens |
| US9133182B2 (en) | 2010-09-28 | 2015-09-15 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
| FR3014437B1 (fr) * | 2013-12-05 | 2016-12-23 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR3014434B1 (fr) * | 2013-12-05 | 2015-12-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
| US9421264B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-08-23 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
| CA2943611A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
| PL3321265T3 (pl) | 2015-03-04 | 2020-11-16 | Gilead Sciences, Inc. | Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidynowe i ich wykorzystanie jako modulatorów receptorów toll-podobnych |
| RU2022108295A (ru) | 2016-06-22 | 2022-04-06 | Эллипсес Фарма Лтд | Способы лечения ar+ рака молочной железы |
| SI3507276T1 (sl) | 2016-09-02 | 2022-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Spojine modulatorja toličnih receptorjev |
| WO2018045150A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
| KR102557321B1 (ko) | 2017-01-05 | 2023-07-18 | 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Rad1901-2hcl의 다형 형태 |
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| AU2019299952B2 (en) * | 2018-07-12 | 2022-06-16 | Eli Lilly And Company | Selective estrogen receptor degraders |
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Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998401A (en) * | 1995-02-28 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US5726186A (en) * | 1995-09-08 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Pentacyclic compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| CA2213810C (en) * | 1996-08-29 | 2006-06-06 | Lewis Dale Pennington | Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
| ID19392A (id) * | 1996-08-29 | 1998-07-09 | Lilly Co Eli | Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan |
| US5916916A (en) * | 1996-10-10 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
| CA2217810A1 (en) * | 1996-10-10 | 1998-04-10 | Eli Lilly And Company | 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthyl compounds, intermediates, compositions and methods |
| US6509356B1 (en) * | 1997-08-07 | 2003-01-21 | Eli Lilly And Company | 1-(4-(Substituted alkoxy)benzyl)naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity |
| AU2003253129B2 (en) * | 2002-07-22 | 2008-12-11 | Eli Lilly And Company | Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group |
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