KR100849559B1

KR100849559B1 - 혈관운동 증상의 치료를 위한 선택적 에스트로겐 수용체조절제

Info

Publication number: KR100849559B1
Application number: KR1020067014630A
Authority: KR
Inventors: 로버트 딘 댈리; 제프리 알란 닷지; 스코트 알란 프랭크; 로날드 제이 힌클린; 티모시 알란 셰퍼드; 오웬 브렌던 월레스
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2004-01-22
Filing date: 2005-01-18
Publication date: 2008-07-31
Also published as: JP4909086B2; ES2347973T3; KR101008804B1; AU2005207821B2; ATE476428T1; EA200601353A1; KR20080016755A; EA200900586A1; US20110281847A1; ECSP066711A; EA016613B1; EP1709021A1; EA012262B1; UA85862C2; MA28436B1; AU2005207821A1; JP2007519721A; BRPI0506721A; SG149867A1; CR8517A

Abstract

본 발명은 폐경 즈음의 여성에 영향을 미치는 혈관운동 증상, 특히 열감, 도한 및 다른 증상의 치료에 유용한 화학식 I 또는 Ia, 또는 이의 제약 산 부가염의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제에 관한 것이다.

<화학식 I>

<화학식 Ia>

혈관운동 증상, 에스트로겐 수용체 조절제, 열감, 도한, 폐경

Description

혈관운동 증상의 치료를 위한 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 {SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF VASOMOTOR SYMPTOMS}

"혈관운동 증상", 즉, 열감 (hot flash), 도한 (night sweat), 질 건조증, 수면 장애, 구역 및 기분 변화는 통상적으로 폐경 즈음의 여성에 영향을 미친다. 사실, 대다수의 폐경후 여성은 상당 비율의 이들 여성이 5년 이상 동안 지속적으로 증상을 앓으면서 혈관운동 증상을 경험할 것이다 (문헌 [Psychosom. Med. 1965, 27, 266; Med. Gynecol. Soc. 1969, 4, 268] 참조). 특히 양측난소절제술, 방사선요법 또는 GnRH (고나도트로핀 방출 호르몬) 효능제로의 치료를 받은 여성은 열감을 경험하기 쉽다 (문헌 [Br. J. Obstet. Gynaecol. 1977, 84, 769] 참조). 남성 또한 GnRH 효능제로의 치료 후에 (문헌 [N. Engl. J. Med. 1981, 305, 663] 참조), 또는 고환절제술 후에 (문헌 [Urology 1980, 16, 620] 참조) 혈관운동 증상을 경험한다고 보고되어 있다.

수백년 동안 폐경이 질병으로서 확인되었음에도 불구하고, 혈관운동 증상 원인의 기초가 되는 정확한 메카니즘은 명확하지 않다. 그러나, 에스트로겐 수준의 감소 (자연적 폐경 또는 그 반대에 기인함)와의 관련이 광범위하게 인정되고 있다. 흥미롭게는, 난소 이상발육에 기인한 낮은 에스트로겐 수준을 갖는 여성은 이들이 처음에 호르몬대체요법 (HRT)을 받은 다음에 이를 중지하지 않는다면 일반적으로 혈관운동 증상을 앓지 않기 때문에 (문헌 [Clin. Endocrinol. (Oxf) 1985, 22, 293] 참조), 에스트로겐 투약중지가 혈관운동 불안정의 기초가 되는 원인일 수 있는 것으로 간주된다. HRT는 현재 혈관운동 증상에 대한 바람직한 표준 치료이며 치료를 시작하는 여성의 >80％에서 효과적이고, 또한 이의 병인론에 있어 에스트로겐성 역할을 보완한다.

열감 (안면홍조 (hot flush))은 가슴에서 시작하여 목과 머리로 진행되고, 종종 발한, 두근거림 및 피부 섬광을 수반하는 가온 감각으로 특징지어진다. 상태는 30초 내지 10분 동안 지속된다. 열감 발생 그 자체는 시상하부에서의 체온조절 설정점의 일시적인 저하로부터 야기되어 중추 매개되는 것으로 간주된다 (검토를 위해, 문헌 [Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987, 65, 1312] 참조). 특히 카테콜아민, 에스트로겐, 테스토스테론, 오피오이드 및 세로토닌이 체온조절 과정의 조절에 관여할 수 있다 (검토를 위해, 문헌 [Mayo. Clin. Proc. 2002, 77, 1207] 참조). 사실, 상기 호르몬/신경전달물질 각각의 신호전달 경로를 조절하는 화합물이 열감의 치료로써 평가되고 있다. 예컨대, 문헌 [Ann. Intern. Med. 2000, 132, 788; Br. Med. J. 1974, i, 409; Maturitas, 1978, 1, 21; Med. J. Aust. 1986, 144, 369; Fertil. Steril. 1985, 43, 401; Br. J. Obstet. Gynaecol. 1981, 88, 919; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984, 58, 578; Clin. Endocrinol. 1985, 22, 293; Maturitas 2000, 36, 155; J. Clin. Oncol 2002, 20, 1583; JAMA 2003, 289, 2827; Lancet 2000, 356, 2059; N. Engl. J. Med. 1994, 331, 347; Obstet. Gynecol. 1984, 63, 1; Obstet. Gynecol. 1999, 94, 225; Br. J. Obstet. Gynecol. 1998, 105, 904; Neurology 2000, 54, 2161; Obstet. Gynecol. 1998, 72, 688; J. Clin. Oncol. 1998, 16, 495; J. Clin. Oncol. 2001, 19, 2739; 및 J. Nutr. 2001, 131 (11, 부록), 3095]를 참조한다.

열감에 대한 명백한 다수의 치료에도 불구하고, 미약한 효능을 갖는 모든 현재의 치료법은 허용되지 않는 부작용과 관련되어 있거나 특정 환자 집단에 대한 금기를 나타낸다. 예를 들어, HRT는 유방암, 자궁암, 난소암 또는 정맥 혈전색전증의 병력을 가진 여성에게 권장되지 않는다. 또한, 최근 데이타는 HRT가 관상동맥질환을 가진 여성에게 적합할 수 없다는 것을 제시하고 있다. 비-호르몬 치료는 일반적으로 충분히 효과적이지는 않고(않거나) (예컨대, 클로니딘), 역효과를 유발한다 (예컨대, 벤라팍신, 가바펜틴).

선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)를 개시한 많은 간행물, 예컨대, 미국 특허 제5,484,795호, 동 제5,484,798호, 동 제5,510,358호, 동 제5,998,401호 및 WO 96/09040이 최근 10년 내에 발행되고 있다. 일반적으로 말해서, 많은 상기 SERM은 유방에서 유리한 에스트로겐 길항제 활성과 함께 골 및 심혈관계에서 유리한 에스트로겐 효능제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한 작고, 특히 유용한 아형의 상기 화합물은 자궁에서 에스트로겐 길항제 효과를 갖는 것으로, 또는 비-에스트로겐성 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 혈관운동 증상 치료에의 SERM의 실제 사용은 효능 문제로 인해 제한되어 있다. 예컨대, 폐경후 골다공증의 치료/예방에 대한 랄록시펜의 단계 III 임상 연구 동안에, 랄록시펜은 플라시보와 비교하여 약간 증가된 열감 발생률과 관련이 있고 타목시펜은 50％ 이상의 환자에서 열감을 유도하는 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Arch. Intern. Med. 1991, 151, 1842] 참조).

따라서, 현재 치료의 불리한 점을 극복한 혈관운동 증상 치료법이 의학적으로 충족되지 않고 여전히 요구되고 있다. 특히, 랄록시펜과 같은 상기 개시된 SERM의 양성 속성 (즉, 골, 자궁, 유방 및 심혈관계에 대한 양성 효과)을 지니고, 또한 혈관운동 증상을 완화시키는 약제가 요구되고 있다.

[발명의 요약]

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약 산 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

m은 0, 1 또는 2이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이고;

R은 H 또는 메틸이며, 단, m이 1 또는 2인 경우에 R은 반드시 H이고, m이 0인 경우에 R은 반드시 메틸이고;

R¹은 H, SO₂(n-C₄-C₆ 알킬) 또는 COR²이고;

X는 O 또는 NR³이고;

X¹은 O, CH₂ 또는 C=O이고;

R⁶은 H 또는 F이거나, 또는 R⁶은 X¹과 결합하여 화학식

의 잔기를 형성하고; 여기서, Y는 O, S, SO 또는 NR⁴이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, NR⁵R^5a, 페녹시이거나, 또는 할로로 임의로 치환된 페닐이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁵ 및 R^5a는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이다.

또한 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약 산 부가염, 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 혈관운동 증상의 치료에 사용하기 위해 채택될 수 있다.

또한 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약 산 부가염을 사용한, 하나 이상의 혈관운동 증상의 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 혈관운동 증상의 치료에 유용한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약 산 부가염에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 하나 이상의 혈관운동 증상 치료용 약제의 제조에 대한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약 산 부가염의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 대한 중간체로서 유용한, 화학식 II의 화합물 또는 이의 산 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

m, n, R, 및 X¹은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같고;

R^1a는 H, SO₂CH₃, SO₂(n-C₄-C₆ 알킬), COR², C₁-C₆ 알킬 또는 벤질이고;

R⁶은 H 또는 F이거나, 또는 R⁶은 X¹과 결합하여 화학식

의 잔기를 형성하고; 여기서, Y는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같고;

X²는 O 또는 NR⁷이고;

R⁷은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 CO₂(C₁-C₆ 알킬)이며;

단, R^1a가 H, SO₂(n-C₄-C₆ 알킬) 또는 COR²인 경우에 X²는 NR⁷이고 R⁷은 CO₂(C₁-C₆ 알킬)이다.

또한, 본 발명은 R⁶이 X¹과 결합된 화학식 I의 화합물에 대한 중간체로서 유용한, 화학식 III의 화합물 또는 이의 산 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

m, n, R 및 R^1a는 화학식 II의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같고;

X²는 O 또는 NR⁷이고;

R⁸은 OH, O(C₁-C₆ 알킬), S(C₁-C₆ 알킬) 또는 NR⁴(CO₂(C₁-C₆ 알킬))이고;

Z는 C=O 또는 CHOH이고;

R⁷은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 CO₂(C₁-C₆ 알킬)이다.

달리 제시하지 않는다면, 하기에서 "화학식 I의 화합물"의 의미는 이의 제약 산 부가염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 다양한 입체이성질체 배위로 존재할 수 있다. 상기 키랄 중심의 결과로서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체의 혼합물인 라세미체, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 부분입체이성질체의 혼합물로 존재한다. 모든 상기 라세미체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명의 목적을 위해, 본원에 개시 및 청구된 바와 같은 하기 용어는 다음과 같이 정의된다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. 용어 "C₁-C₆ 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소 잔기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실 등을 나타낸다. 시클로부틸메틸레닐 및 시클로프로필메틸레닐과 같은 잔기 또한 C₁-C₆ 알킬기의 범위 내에 포함된다. 용어 "C₁-C₄ 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로프로필메틸 및 시클로부틸을 의미한다. 용어 "n-C₄-C₆ 알킬"은 구체적으로 n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 의미한다. "C₁-C₆ 알콕시" 기는 옥시 결합을 통해 연결된 C₁-C₆ 알킬 잔기이다.

형용사로서 본원에 사용되는 경우, 용어 "제약"은 실질적인 무해를 의미한다.

제약 "산 부가염"은 문헌 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, editors James Swarbrick and James C. Boylan, Vol 13, 1996 "Preservation of Pharmaceutical Products to Salt Forms of Drugs and Absorption"]에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태와 제약 산의 반응에 의해 형성된 염이다. 특정 염의 형태로는, 비제한적으로 아세테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 4-클로로벤젠술포네이트, 시트레이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, d-글루코네이트, d-글루쿠로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 힙푸레이트, 히드로클로라이드, 2-히드록시에탄술포네이트, dl-락테이트, 말레에이트, d-말레이트, l-말레이트, 말로네이트, d-만델레이트, l-만델레이트, 메탄술포네이트, 1,5-나프탈렌디술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 포스페이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, d-타르트레이트, l-타르트레이트 및 p-톨루엔술포네이트가 있다.

본원에 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료하다"는 본원에 기술된 병리학적 증상의 진행 또는 중증도, 또는 이의 후유증을 완화, 개선, 예방, 제거, 억제, 서행, 정지, 또는 역전시키는 것을 의미한다. 용어 "예방하는"은 화학식 I의 화합물의 수용자에서의 본원에 기술된 모든 병리학적 증상 또는 이의 후유증의 초래, 추가로 초래 또는 발병 가능성의 감소를 의미한다.

"혈관운동 증상"은 자연, 수술, 또는 다른 과정에 기인한 월경의 중단 또는 감소 후의 여성에게서 발생하는 순환 내인성 에스트로겐의 감소로부터 야기된, 열감, 도한, 질 건조증, 수면 장애, 구역 및 기분 변화로부터 선택되는 증상이다.

용어 "이를 필요로 하는 여성"은 의학적 진단에 의해 결정된, 즉, 주치의에 의해 결정된 바와 같은, 청구된 병리학적 증상을 앓는 여성 또는 이의 인지된 위험 중에 있는 여성이다.

본원에 사용되는 용어 "유효량"은 본원에 기술된 증상을 치료할 수 있는 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다.

본 발명의 바람직한 화합물 및 실시양태

본 발명의 특정 화합물은 특히 흥미롭고 바람직하다. 하기 리스트는 몇몇 바람직한 화합물 군을 설명한다. 각각의 리스트는 추가의 바람직한 화합물 군을 창출하기 위해 다른 리스트와 조합될 수 있는 것으로 고려될 것이다. 하기 번호 체계는 플루오로 잔기의 바람직한 위치를 기술하기 위해 사용될 것이다:

a) m은 1;

b) R⁶은 H 또는 F이고, n은 1, 2 또는 3;

c) n은 1, 2 또는 3;

d) n은 1 또는 2;

e) n은 1;

f) n은 2;

g) R⁶은 H이거나 X¹과 결합하고, n은 1이고, 상응하는 플루오로 잔기는 4-위치에 있음;

h) R⁶은 H이거나 X¹과 결합하고, n은 2이고, 상응하는 플루오로 잔기는 3,5-위치에 있음;

i) R¹은 H;

j) R¹은 H 또는 COR²이고, R²는 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐;

k) R¹은 H 또는 COR²이고, R²는 C₁-C₄ 알킬, NHCH₃ 또는 페닐;

l) R³은 H, 메틸 또는 에틸;

m) R³은 H;

n) X는 O;

o) X는 NR³이고, R³은 H 또는 메틸;

p) X¹은 O;

q) R⁶은 H 또는 F;

r) R⁶은 X¹과 결합함; 및

s) 히드로클로라이드 염의 형태.

에 명시된 키랄 중심에 대해, 90％ 초과의 거울상이성질체 과량 (ee)이 바람직하고, 95％ 초과의 ee가 가장 바람직하고, 99％ 초과의 ee가 특히 가장 바람직하다. 거울상이성질체 풍부는 표준 기법 및 절차, 예컨대 기체 크로마토그래피 또는 키랄 컬럼을 사용한 고성능 액체 크로마토그래피 (예컨대, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers , Racemates , and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981; E.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994)] 및 1998년 4월 29일에 공개된 유럽 특허 공개 제838448호 참조)를 사용하여 당업계의 숙련자에 의해 손쉽게 측정된다. 물론, 바람직한 거울상이성질체는 본원에 기술되는 생물학적 분석법에서 유리한 활성을 갖는 것이다. 본원에 기술되는 키랄 크로마토그래피 기법을 사용한 바람직한 거울상이성질체 (유리한 활성을 갖는 거울상이성질체)는 전형적으로 보다 느린 체류 시간을 갖는다 (즉, 제2 용리). 임의의 주어진 라세미 혼합물의 바람직한 거울상이성질체의 확인을 입증하기 위해, 개별 이성질체의 활성이 본원에 기술되는 생물학적 분석법에서 입증되어야 한다.

화학식 I의 화합물은 바람직하게는 열감의 치료에 사용된다.

화학식 I의 화합물은 바람직하게는 여성 수용자에게 투여 전에 투여 단위 형태, 즉, 개별 전달 비히클, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제로 제제화된다.

화학식 I의 화합물은 바람직하게는 경구로 투여된다.

합성법

화학식 I의 화합물은 하기 반응식 (여기서 R^8a는 R⁸, H 또는 F임), 제조예 및 실시예에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 1에서, 화학식 V의 화합물을 일반적인 "스즈끼 (Suzuki)" 또는 "스틸레 (Stille)" 반응 조건 하에서 (즉, 상기 식에서, 치환체 "A" 또는 "D" 중의 하나는 붕소산/에스테르 또는 알킬 스탄난 잔기이고 다른 하나는 이탈기, 예컨대, 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 트리플루오로메틸 술포네이트와 같은 술포네이트기임) 화학식 IV의 화합물과 반응시켜, 화학식 VI의 화합물 (R^8a가 R⁸인 경우에는 화 학식 III의 화합물)을 수득한다. 화학식 VI의 화합물에서 X¹이 CO인 경우, 케토기는 표준 조건 하에서 (예컨대 보란을 사용) 환원되어, 상응하는 벤질 알코올을 수득할 수 있다. 상기 환원된 생성물을 표준 조건 하에서 (예컨대, R^8a가 F인 경우에는 칼륨 t-부톡시드를 사용한 염기 촉매화, 또는 R^8a가 F 이외인 경우에는 HCl을 사용한 산 촉매화) 고리화시켜, 상응하는 화학식 I 또는 II의 화합물을 수득할 수 있다. 달리, 케토기는 고리화 반응을 촉진하는 조건 하에서 환원될 수 있으므로, "원-폿 (one-pot)"으로 두 단계를 수행할 수 있다 (예컨대, 하기 실시예 96 및 108 참조).

R^1a가 SO₂CH₃, C₁-C₆ 알킬 또는 벤질 (바람직하게는 메틸, 벤질 또는 SO₂CH₃)인 경우, 상기 히드록시 보호기를 표준 조건 하에서 제거하여 (예컨대, 하기의 절차 또는 최신판 문헌 [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, N.Y.] 참조), R¹이 H인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 유사하게, X²가 NR⁷이고 R⁷이 CO₂(C₁-C₆ 알킬)인 경우, 상기 아미노 보호기 또한 상기 문헌 [Greene]에 교시된 바와 같이 제거할 수 있다. R¹이 H인 화학식 I의 화합물은 표준 아실화 또는 술포닐화 방법론을 사용하여 추가로 유도체화시켜, R¹이 COR² 또는 SO₂(n-C₄-C₆ 알킬)인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.

화학식 IV의 화합물을 하기에 제시된 바와 같이 또는 당업계에서 밝혀진 것과 유사한 절차로 제조할 수 있었다. 일반적으로, 화학식 V의 화합물은 시판되고 있거나, 통상의 합성 유기 화학계에서 손쉽게 이용할 수 있는 절차로 또는 하기 제시된 바와 같이 제조할 수 있었다.

제조예 및 실시예

키랄 분리 조건:

모든 정제용 조건은 키랄팩 (Chiralpak) AD 컬럼을 사용하였다.

조건 A: 3:2 헵탄/IPA w/0.2％ 디메틸에틸아민 (DMEA), 8 x 30 cm, 365 nm, 350 ml/분.

조건 B: 3:2 헵탄/IPA w/0.2％ DMEA, 8 x 30 cm, 365 nm, 350 ml/분.

조건 C: 80/10/10 헵탄/3A/MeOH w/0.2％ DMEA, 8 x 34 cm, 260 nm, 375 ml/분.

조건 D: 75/15/10 헵탄/IPA/MeOH w/0.2％ DMEA, 8 x 34 cm, 260 nm, 375 ml/분.

조건 E: 70/30 헵탄/IPA w/0.2％ DMEA, 8 x 34 cm, 260 nm, 375 ml/분.

조건 F: 4:1 헵탄/IPA w/0.2％ DMEA, 8 x 30 cm, 350 nm, 350 ml/분.

조건 G: 3:1 헵탄/IPA w/0.2％ DMEA, 8 x 33 cm, 340 nm, 375 ml/분.

조건 H: 3:1 헵탄/IPA w/0.2％ DMEA, 8 x 33 cm, 340 nm, 375 ml/분.

조건 I: 3:1 헵탄/IPA w/0.2％ DMEA, 8 x 33 cm, 360 nm, 375 ml/분.

조건 J: 4:1 헵탄/IPA w/0.2％ DMEA, 8 x 30 cm, 260 nm, 350 ml/분.

조건 K: 70/30 헵탄/IPA w/0.2％ DMEA, 8 x 34 cm, 320 nm, 350 ml/분.

조건 L: 100％ 3A w/0.2％ DMEA, 8 x 30 cm, 260 nm, 300 ml/분.

조건 M: 70/30 헵탄/IPA w/0.2％ DMEA, 8 x 30 cm, 260 nm, 350 ml/분.

조건 N: 70/30 헵탄/IPA w/0.2％ DMEA, 8 x 30 cm, 260 nm, 350 ml/분.

조건 O: 65/35 3A/헵탄 w/0.2％ DMEA, 8 x 30 cm, 260 nm, 350 ml/분.

조건 P: 100％ 3A w/0.2％ DMEA, 8 x 30 cm, 260 nm, 350 ml/분.

조건 Q: 70/30 헵탄/IPA w/0.2％ DMEA, 8 x 30 cm, 260 nm, 350 ml/분.

제조예 1

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-일 에스테르

6-메톡시나프탈렌-2-올 (20 g, 114.8 mmol)을 주변 온도에서 디메틸포름아미드 (DMF, 250 mL)에 첨가하고, 이어서 N-브로모숙신이미드 (NBS, 21.5 g, 120 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 45분 후, 물 (800 mL)로 희석하고, 침전물을 수집 및 건조시켜 1-브로모-6-메톡시-나프탈렌-2-올 25.5 g을 제공하였다 (87％).

1-브로모-6-메톡시-나프탈렌-2-올 (66.7 g, 264 mmol), 탄산칼륨 (K₂CO₃, 40.0 g, 290 mmol) 및 벤질 브로마이드 (49.6 g, 290 mmol)를 DMF (800 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 물 (400 mL)을 첨가하 고나서 생성물이 침전되었다. 침전물을 수집하고, 필터 케이크를 헵탄 (3 x 125 mL)으로 세척한 다음 건조시켜 2-벤질옥시-1-브로모-6-메톡시-나프탈렌 83.7 g을 제공하였다 (86.2％).

톨루엔 (200 mL), 2-벤질옥시-1-브로모-6-메톡시-나프탈렌 (30 g, 87.4 mmol), 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페놀 (23.2 g, 105 mmol) 및 탄산세슘 (34.4 g, 105 mmol)을 합하고나서, 혼합물을 가열하여 환류하였다. 톨루엔의 일부 (100 mL)를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (390 mg, 4.37 mmol) 및 구리 트리플레이트 벤젠 착물 (2.20 g, 4.37 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고, 생성된 잔류물을 1.5시간 동안 174℃로 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 수성 HCl (1 N, 90 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 분리하고 유기물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래프하여 1-{2-[4-(2-벤질옥시-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘 12.4 g을 수득하였다 (30％).

1-{2-[4-(2-벤질옥시-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘 (12.4 g, 25.5 mmol)을 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물 (1:1, 490 mL)에 첨가하고나서 가열하여 용액을 형성하였다. 가열을 중지하고, 암모늄 포르메이트 (4.83 g, 76.6 mmol) 및 탄소 상의 Pd(OH)₂ (20 중량％, 1.58 g, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 50분 동안 환류한 다음 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시켜 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 9.9 g을 제공하였다 (98.5％).

디클로로메탄 (290 mL), 트리에틸아민 (3.08 g, 30.4 mmol) 및 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 (9.2 g, 23.4 g)을 -50℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (7.26 g, 25.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 -50℃에서 교반한 다음, 혼합물을 주변 온도로 가온한 후 추가의 1시간 동안 교반하였다. 염수 (150 mL)를 첨가하고 유기물을 분리하였다. 유기물을 NaHCO₃으로 세척한 다음 건조시킨 후 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 에테르/헥산으로 결정화시켜 표제 화합물 11.2 g을 제공하였다 (90.9％).

실시예 1

1-(2-{4-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-일 에스테르 (1.0 gm, 1.9 mmol)를 DMF 20 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액에 2,6-디플루오로페닐붕소산 (0.6 gm, 3.8 mmol), 인산칼륨 (2.42 gm, 11.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.44 gm, 0.38 mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하고, 불순물을 메탄올로 용리한 다음 생성물을 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제 하였다. 1％ 이소프로필 아민을 함유한 50-100％ 메틸렌 클로라이드/헥산 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 추가로 정제하여, 표제 화합물 300 mg을 수득하였다 (32％).

실시예 2

6-(2,6-디플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 (300 mg, 0.61 mmol)을 메틸렌 클로라이드 20 ml 중에 용해시키고 빙냉시켰다. 상기 용액에 보론 트리브로마이드 2.0 ml를 교반하면서 첨가하고 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물로 구성된 2-상 혼합물 중에 주입하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 역상 크로마토그래피를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 138 mg을 수득하였다 (48％). 히드로클로라이드 염으로 전환시키고 동결건조시켰다.

실시예 3

1-(2-{4-[2-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드

오븐-건조된 100 mL 환저 플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-일 에스테르 (300 mg, 0.57 mmol)로 충전시키고 질소 하에서 정치시켰다. 고체를 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 2-플루오로페닐붕소산 (240 mg, 1.71 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (48 mg, 0.17 mmol), 팔라듐 아세테이트 (38 mg, 0.17 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (780 mg, 5.14 mmol)를 첨가하였다. 용액을 85℃로 상승시키고 1시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 아세토니트릴로 세정하고 진공 하에 농축시켰다. 방사상 크로마토그래피를 사용하여 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 295 mg을 수득하였다 (110％). 유리 염기를 에테르 3 mL 중에 용해시키고, 1 N HCl 0.8 mL를 첨가하였다. 즉시 건조시켜 표제 화합물 305 mg을 수득하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 472 (M-Cl).

실시예 4

6-(2-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

100 mL 환저 플라스크를 무수 CH₂Cl₂ 5 mL 중 1-(2-{4-[2-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드 (290 mg, 0.57 mmol)로 충전시키고, 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. CH₂Cl₂ 중의 1 M BBr₃ 용액 2.90 mL (2.90 mmol)를 첨가하고, ES-MS로 반응을 모니터링하였다. 1시간 동안 교반 후, 반응물을 냉 포화 중탄산나트륨 수용액 및 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중에 주입하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 8％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리하는 방사상 크로마토그래피를 사용하여 조 생성물을 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 137 mg을 수득하였다 (52％). Et₂O 중의 1 N HCl 용액 0.8 mL를 첨가하여 히드로클로라이드 염을 제조하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 458 (M-Cl).

실시예 5

1-(2-{4-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-일 에스테르 (2.99 g, 5.70 mmol), 2,4-디플루오로-벤젠붕소산 (2.70 g, 17.09 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.13 g, 0.57 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (240 mg, 0.85 mmol), 세슘 플루오라이드 (7.79 g, 51.25 mmol) 및 아세토니트릴 (70 mL)을 합하고 90℃에서 가열하였다. 10분 후, 주변 온도로 냉각시키고, 여 과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 N 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하고, 에테르 중의 1 M 염화수소 (10 mL)를 첨가하여 표제 화합물 3.0 g을 수득하였다 (100％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 488 (M-Cl).

실시예 6

6-(2,4-디플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드 (3.00 g, 5.70 mmol)를 디클로로메탄 (90 mL) 중에 용해시키고, 빙욕조에서 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중의 1 M, 18.0 mL, 18.0 mmol)를 첨가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 메탄올 (20 mL)을 첨가하고, 주변 온도로 가온하고나서 용매를 진공 하에 제거하였다. 최소량의 메탄올을 함유한 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 결정화시키고, 고체를 여과하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 디클로로메탄/메탄올 중에 유리 염기를 용해시키고, 에테르 중의 1 M 염화수소 (10 mL)를 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 2.68 g을 수득하였다 (92％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 476 (M-Cl).

실시예 7

1-(2-{4-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-일 에스테르 (154 mg, 0.29 mmol), 2,5-디플루오로페닐붕소산 (139 mg, 0.88 mmol), 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) (239 mg, 0.29 mmol), 세슘 플루오라이드 (400 mg, 2.63 mmol) 및 아세토니트릴 (6 mL)을 합하고, 90℃에서 교반 및 가열하였다. 4시간 후, 주변 온도로 냉각시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 에테르 중에 현탁시키고 초음파처리하고나서, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 실리카 겔 상에서 조 혼합물을 크로마토그래프하고 생성물을 함유한 분획을 합하고, 에테르 중의 1 M 염화수소 (1 mL)를 첨가하고 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 140 mg을 수득하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 490 (M-Cl).

실시예 8

6-(2,5-디플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드 (133 mg, 0.25 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 빙욕조 중에서 냉각시키고 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중의 1 M, 0.76 mL, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 18시간에 걸쳐 주변 온도로 천천히 가온하고나서, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급냉시키고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 에테르 중의 1 M 염화수소 (1 mL)를 첨가하고 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 108 mg을 수득하였다 (83％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 476 (M-Cl).

실시예 9

1-(2-{4-[6-메톡시-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-일 에스테르 (800 mg, 1.52 mmol), 3,4,5-트리플루오로벤젠붕소산 (804 mg, 4.57 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (1.1 g, 7.6 mmol)로 충전시키고 질소로 퍼징하였다. 별도의 플라스크 안을, 팔라듐(II) 아세테이트 (34 mg, 0.15 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (64 mg, 0.23 mmol)으로 충전시키고 질소로 퍼징하였다. 탈기된 아세토니트릴을 첨가하고 10분 동안 질소 하에서 초음파처리하였다. 촉매 용액을 상기 고체에 첨가하고, 10분 동안 80℃ 오일조 중에 담궜다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 분리하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 0-5％ 메탄올로 용리하며 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 720 mg을 수득하였다 (93％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) 508.3 (M+H).

실시예 10

6-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[6-메톡시-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 (720 mg, 1.4 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중에 용해시켰다. 에테르 중의 2 M HCl (1.4 mL, 2.8 mmol)을 첨가하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중에 용해시키고, 보론 트리브로마이드 (0.53 mL, 5.6 mmol)를 질소 하에서 0℃에서 적가하였다. 45분 후 냉 포화 수성 중탄산나트륨 중에 주입하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 중의 0-12％ 메탄올로 용리하며 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 554 mg을 수득하였다 (80％). 유리 염기 (554 mg, 1.1 mmol)를 에틸 아세테이트 (6 mL) 및 에테르 (12 mL) 중에 용해시켰다. 에테르 중의 2 M HCl (1.1 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고 침전물을 수집하였다. 50℃ 진공 오븐 안에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 467 mg을 수득하였다 (79％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 494.3 (M-Cl).

실시예 11

1-(2-{4-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘

실시예 9에 설명된 절차를 사용하여 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-일 에스테르 (800 mg, 1.52 mmol), 2,3-디플루오로벤젠붕소산 (720 mg, 4.57 mmol), 세슘 플루오라이드 (2.1 g, 13.7 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (34 mg, 0.15 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (64 mg, 0.23 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 622 mg을 획득하였다 (84％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) 490.4 (M+H).

실시예 12

6-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

실시예 10에 설명된 절차를 사용하여 1-(2-{4-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 (622 mg, 1.27 mmol), 에테르 중의 2 M HCl (1.3 mL, 2.6 mmol) 및 보론 트리브로마이드 (0.60 mL, 6.4 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 309 mg을 수득하였다 (48％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) 476.4 (M-Cl).

실시예 13

1-(2-{4-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘

실시예 9에 설명된 절차를 사용하여 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-일 에스테르 (3.5 g, 6.67 mmol), 3,5-디플루오로벤젠붕소산 (3.1 g, 19.6 mmol), 세슘 플루오라이드 (9.2 g, 60.4 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (145 mg, 0.64 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (290 mg, 1.03 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 3.3 g을 획득하였다 (100％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) 490.3 (M+H).

실시예 14

6-(3,5-디플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

6-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드 염에 대한 동일한 절차를 사용하여, 1-(2-{4-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 (3.8 g, 7.9 mmol), 에테르 중의 2 M HCl (7.9 mL, 15.8 mmol) 및 보론 트리브로마이드 (3.7 mL, 39.2 mmol)를 반응시키고나서, 실리카 겔 크로마토그래피 후에 표제 화합물 2.6 g을 수득하였다 (64％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) 476.3 (M-Cl).

실시예 15

6-(3,4-디플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

실시예 7 및 8과 유사한 방식을 사용하여, 6-(3,4-디플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드를 제조하여 표제 화합물 1.79 g을 제공하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 476 (M-Cl).

제조예 2

4-[2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페놀

오븐-건조된 250 mL 환저 플라스크를 6-메톡시-1-테트랄론 (3.0 g, 17.0 mmol)으로 충전시키고 질소 하에서 정치시켰다. 고체를 톨루엔 (30 mL) 중에 용해시키고, 1-브로모-3-플루오로벤젠 (4.7 mL, 42.6 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (6.5 g, 68.1 mmol), 팔라듐 아세테이트 (76 mg, 0.34 mmol) 및 라세미 BINAP (212 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 용액을 115℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 용액을 냉 5 N HCl (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 방사상 크로마토그래피를 사용하여 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 3.4 g을 수득하였다 (74％). 상기 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 267 (M-H).

2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-올 (3.36 g, 12.5 mmol)을 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP) (10 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 히드라이드 (500 mg, 60％ 오일 분산액, 12.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 상기 용액을 NMP (10 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (2.4 mL, 22.5 mmol)의 용액에 첨가하고나서 185℃로 가열하였다. 2.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 pH 7 완충액 (50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 방사상 크로마토그래피를 사용하여 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물 2.50 g을 수득하였고 (54％), 추가의 정제 없이 사용하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 371 (M-H).

100 mL 환저 플라스크를 4-[2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-벤즈알데히드 (2.5 g, 6.71 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)로 충전시켰다. 35％ 과산화수소 2 mL를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액에 농축된 황산 2 mL를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 대략 40℃로 가온하고 실온으로 회복시키고난 다음, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. CH₂Cl₂로 용리하는 방사상 크로마토그래피를 사용하여 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물 540 mg을 수득하였다 (22％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 359 (M-H).

실시예 16

1-(2-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드

무수 DMF 10 mL 중 4-[2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페놀 (180 mg, 0.50 mmol)에 나트륨 히드라이드 (60 mg, 60％ 오일 분산액, 1.50 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-(2-클로로에틸)피페리딘 히드로클로라이드 (138 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3일 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (1 x), 염수 (1 x)로 세척하고, 유기물을 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 4％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리하는 방사상 크로마토그래피를 사용하여 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 234 mg을 수득하였다 (99％). Et₂O 중의 1 N HCl 용액 0.8 mL를 첨가하여 히드로클로라이드를 형성하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 472 (M-Cl).

실시예 17

6-(3-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

100 mL 환저 플라스크를 1-(2-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드 (245 mg, 0.48 mmol)로 충전시키고 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. CH₂Cl₂ 중의 1 M BBr₃ 용액 1.45 mL를 첨가하고, ES-MS로 반응을 모니터링하였다. 1시간 동안 교반 후, 반응물을 냉 포화 중탄산나트륨 수용액 및 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중에 주입하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 4％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리하는 방사상 크로마토그래피를 사용하여 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 139 mg을 수득하였다 (63％). Et₂O 중의 1 N HCl 용액 0.8 mL를 첨가하여 히드로클로라이드 염을 형성하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 458 (M-Cl).

제조예 3

4-[6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페놀

브롬 (107 mL, 2.08 mol)을 클로로포름 (2 L) 중 6-벤질옥시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (250 g, 0.99 mol)의 용액 중에 1.5시간에 걸쳐 5℃에서 첨가하였다. 나트륨 티오술페이트 용액 (250 mL)을 첨가하여 반응물을 0℃에서 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 (1 L)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂ (500 mL)로 추출하고 유기 층을 합하고, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트 (600 mL) 첨가로 잔류물을 연마처리하여 고체를 획득하였다. 여과하고 고체를 건조시켜 6-벤질옥시-2,2-디브로모-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 405 g을 얻었다 (100％).

1 M 나트륨 메톡시드 (215 mL, 0.99 mol)를 메탄올 (1.3 L) 중 6-벤질옥시-2,2-디브로모-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (205 g, 0.5 mol)의 용액 중에 첨가하였다. 현탁액을 가열하여 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1 N HCl (540 mL)을 첨가하였다. H₂O (3 L)를 첨가하고 3℃로 냉각시켜 고체를 획득하였다. 여과하고 고체를 건조시켜 6-벤질옥시-2-브로모-나프탈렌-1-올 152 g을 획득하였다 (92％).

나트륨 히드라이드 (24 g, 0.6 mmol)를 THF (3.0 L) 중 6-벤질옥시-2-브로모-나프탈렌-1-올 (179 g, 0.54 mol)의 용액에 0℃에서 분획식으로 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (47 mL, 0.61 mol)를 45분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 용액 (500 mL) 및 물 (500 ml)을 첨가 하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (500 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수 (200 mL)로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트 (1 L) 첨가로 잔류물을 연마처리하여 고체를 획득하였다. 여과하고, 고체를 톨루엔 (200 mL x 2)으로 세척하고 건조시켜 메탄술폰산 6-벤질옥시-2-브로모-나프탈렌-1-일 에스테르 176 g을 얻었다 (80％).

메탄술폰산 6-벤질옥시-2-브로모-나프탈렌-1-일 에스테르 (10.0 g, 24.4 mmol), 4-플루오로페닐붕소산 (10.2 g, 72.9 mmol), 탄산나트륨 (7.8 g, 73.6 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (2.8 g, 2.4 mmol)을 톨루엔 (300 mL), 에탄올 (60 mL) 및 물 (40 mL)의 혼합물 중에서 합하였다. 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 가열하였다. 현탁액을 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 물질을 메탄올/디클로로메탄 (0-10％)의 단계 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여, 메탄술폰산 6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일 에스테르 10.1 g을 획득하였다 (98％).

메탄술폰산 6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일 에스테르 (5.2 g, 12.3 mmol)를 5 M 수산화나트륨 (12 mL, 60 mmol), THF (86 mL) 및 MeOH (86 mL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 1 N HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수 로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 농축시켜, 6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-올 3.4 g을 획득하였다 (89％).

나트륨 히드라이드 (400 mg, 10 mmol)를 NMP (40 mL) 중 6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-올의 용액 중에 첨가하였다. 상기 알콕시드 현탁액을 NMP (30 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (2 mL, 19 mmol)의 용액 중에 165℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 165℃에서 가열하였다. 냉각시키고 완충액 (pH = 7, 10 mL)을 첨가하였다. 디에틸 에테르 (1 L)를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 물질을 메탄올/디클로로메탄 (0-10％)의 단계 구배로 용리하는 바이오태그 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래프하여, 4-[6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-벤즈알데히드 2.9 g을 획득하였다 (70％).

18 M H₂SO₄ (1 mL, 16.8 mmol)를 H₂O₂ (1 mL, 9.7 mmol) 및 4-[6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-벤즈알데히드의 용액 중에 0℃에서 적가하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. H₂O (20 mL) 및 CH₂Cl₂ (100 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 CH₂Cl₂ (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 1.88 g을 획득하였다 (73％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 435.1 (M-H).

실시예 18

1-(2-{4-[6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘

4-[6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페놀 (5.20 g, 11.91 mmol)을 N₂ 하에서 DMF (60 mL) 중에 용해시키고, NaH (1.43 g, 35.74 mmol, 60 중량％)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 1-(2-클로로-에틸)-피페리딘, HCl 염 (3.29 g, 17.87 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0.5시간 동안 계속 교반한 다음, 물 (300 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂ (3 x 300 mL)로 추출한 다음 유기 층을 합하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시킨 다음 여과하고 농축시키고나서, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-4％ MeOH-NH₄OH (10/1, v/v)/CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물 6.5 g을 수득하였다 (99％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 548.3 (M+H).

실시예 19

6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘 (6.5 g, 11.87 mmol)을 N₂ 하에서 MeOH/THF (200 mL, v/v = 1/1) 중에 용해시켰다. Pd/C (0.65 g, 10％)를 첨가하고, N₂를 H₂로 3회 교체하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 Pd/C를 여과제거하였다. 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-8％ MeOH-NH₄OH (10/1, v/v)/CH₂Cl₂)로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 2.93 g을 수득하였다 (54％). 유리 염기 (2.93 g, 6.41 mmol)를 CH₂Cl₂ (100 mL) 중에 용해시키고, 이를 -78℃로 냉각시켰다. HCl (10 mL, Et₂O 중의 2 M)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 진공 하에 밤새 40℃에 정치시켜 표제 화합물 3.17 g을 수득하였다 (100％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 458.2 (M-Cl).

제조예 4

트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-메톡시-나프탈렌-2-일 에스테르

나트륨 히드라이드 (18 g, 0.45 mol)를 THF (600 mL) 및 DMF (100 mL) 중 4-벤질옥실페놀 (41 g, 0.20 mol) 및 2-(헥사메틸렌이미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (44 g, 0.22 mmol)의 용액 중에 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 60℃로 가열하였다. 상기 용액을 빙수 중에 주입하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 메탄올 (500 mL) 중에 용해시켰다. 암모늄 포르메이트 (100 g, 1.59 mol) 및 탄소 상의 팔라듐 (10 g, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 가열하여 환류하였다. 암모늄 포르메이트 (100 g, 1.59 mol) 및 탄소 상의 팔라듐 (10 g, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 가열하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 용리하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 200 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켜 4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페놀 31 g을 수득하였다 (64％).

2-벤질옥시-1-브로모-6-메톡시-나프탈렌 (31 g, 90 mmol), 4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페놀 (31 g, 132 mmol), 구리 청동 (12 g, 189 mmol), 탄산칼륨 (25 g, 181 mmol) 및 피리딘 (400 mL)을 합하였다. 반응 혼합물을 85시간 동안 가열하여 환류하였다. 잔류물을 냉각시키고 셀라이트로 여과하고, 메탄올 및 메틸렌 클로라이드 (500 mL, v/v = 1:5)로 용리하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 물질을 메탄올/디클로로메탄 (0-10％)의 단계 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래프하여 1-{2-[4-(2-벤질옥시-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시)-페녹시]-에틸}-아제판 19 g을 얻었다 (43％).

1-{2-[4-(2-벤질옥시-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시)-페녹시]-에틸}-아제판 (19 g, 38 mmol)을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 메탄올 (600 mL) 중에 용해시켰 다. 혼합물을 가열하여 투명한 용액을 획득하였다. 실온으로 냉각시켰다. 암모늄 포르메이트 (30 g, 476 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 (2 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 가열하여 환류하였다. 암모늄 포르메이트 (7 g, 111 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 (0.7 g, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 가열하여 환류하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 용리하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 200 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켜 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-메톡시-나프탈렌-2-올 15.1 g을 수득하였다 (97％).

트리플루오로메탄술폰산 무수물 (7 mL, 42 mmol)을 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-메톡시-나프탈렌-2-올 (15 g, 37 mmol), 트리에틸아민 (20 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (500 mL)의 용액 중에 -50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 염수 (20 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물질을 메탄올/디클로로메탄 (0-10％)의 단계 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래프하여, 트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-메톡시-나프탈렌-2-일 에스테르 20 g을 얻었다 (99％).

실시예 20

1-(2-{4-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-아제판

트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-메톡시-나프탈렌-2-일 에스테르 (435 mg, 0.80 mmol), 세슘 플루오라이드 (864 mg, 5.7 mmol) 및 1,3-디플루오로벤젠붕소산 (383 mg, 2.4 mmol)을 무수 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고 10분 동안 교반하였다. 별도의 플라스크 안에서, 팔라듐 아세테이트 (18 mg, 0.08 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (33 mg, 0.12 mmol)을 무수 아세토니트릴 (15 mL) 중에 현탁시키고, 10분 동안 질소 하에서 초음파처리하였다. 2개의 플라스크의 내용물을 합하고, 반응물을 15분 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 1-3％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 400 mg을 수득하였다 (98％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 504.2 (M+H).

실시예 21

5-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-(3,5-디플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-아제판 (583 mg, 1.2 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시키고 2 M HCl (1.2 mL, 2.3 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에 농축시켰다. 염을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 재용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (972 mg, 3.5 mmol)를 적가하고 실온으로 회복시켰다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 아이스, 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 상에 주입하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 합하고, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 1-4％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 366 mg을 수득하였다 (65％). 유리 염기를 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시키고, 2 M HCl (0.8 mL)을 첨가하고 10분 동안 교반하고나서, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 343 mg을 수득하였다 (88％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 490.3 (M-Cl).

실시예 22

1-(2-{4-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-아제판

팔라듐 아세테이트 (33 mg, 0.15 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (61 mg, 0.22 mmol) 및 아세토니트릴 (6 mL)을 합하였다. 혼합물을 5분 동안 초음파처리하였다. 트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-메톡시-나프탈렌-2-일 에스테르 (787 mg, 1.46 mmol), 세슘 플루오라이드 (2.00 g, 13.2 mmol), 3,4-디플루오로페닐붕소산 (692 mg, 4.38 mmol) 및 아세토니트릴 (16 mL)을 합하였다. 초음파처리된 Pd/Pcy₃ 현탁액을 반응 용기에 첨가하고, 30분 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ (10 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 디클로로메탄 중의 메탄올 (0-5％)로 용리하는 SiO₂ 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래프하여 표제 화합물 630 mg을 수득하였다 (86％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 504.2 (M+H).

실시예 23

5-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-(3,4-디플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-아제판 (630 mg, 1.25 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중의 2 M HCl (1 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반하였다. 슬러리를 농축시키고 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석하고 질소 하에서 일소시켰다. 용액을 외부의 빙욕조를 사용하여 0℃로 냉각 시켰다. BBr₃ (0.4 mL, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ (20 ml), 아이스 (5 g) 및 메탄올 (5 mL) 중에 첨가하였다. 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 메탄올/디클로로메탄 (0-5％)의 단계 구배로 용리하는 SiO₂ 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래프하여, 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다. 유리 염기를 디에틸 에테르 (5.0 ml), 에틸 아세테이트 (6.0 ml) 및 메탄올 (1.0 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 2 M HCl (1 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 여과지 상에 침전물을 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고 진공 하에 (< 2 mmHg) 건조시켜, 표제 화합물 310 mg을 수득하였다 (47％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 490.3 (M-Cl).

실시예 24

1-(2-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-아제판 히드로클로라이드

상기 1-(2-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘의 제조 절차에 따라, 2-(헥사메틸렌이미노)-에틸 클로라이드 히드 로클로라이드를 사용하여 상기 화합물을 제조하고 방사상 크로마토그래피 후에 표제 화합물의 유리 염기를 100％ 수율로 얻었다. Et₂O 중의 1 M HCl 용액 0.8 mL를 첨가하여 히드로클로라이드 염을 형성하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 486 (M-Cl).

실시예 25

5-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-(3-플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

상기 6-(3-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드의 제조 절차에 따라, 1-(2-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-아제판 히드로클로라이드로부터 출발하여 상기 화합물을 제조하고 방사상 크로마토그래피 후에 표제 화합물의 유리 염기를 52％ 수율로 얻었다. Et₂O 중의 1 M HCl 용액 0.8 mL를 첨가하여 히드로클로라이드 염을 형성하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 472 (M-Cl).

실시예 26

1-(2-{4-[6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-아제판

나트륨 히드라이드 (324 mg, 8.0 mmol)를 DMF (10 mL) 중 4-[6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페놀 (1.18 g, 2.7 mmol)의 용액 중에 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-(헥사메틸렌이미노)에틸 클로라이드 염화수소 (1.07 g, 5.4 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 실온에서 교반하였다. H₂O (10 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 물질을 메탄올/디클로로메탄 (0％-10％)의 단계 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 1.0 g을 획득하였다 (66％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 562.3 (M+H).

실시예 27

5-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

암모늄 포르메이트 (614 mg, 9.7 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 (10 몰％)을 MeOH (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (12 mL) 중 1-(2-{4-[6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페녹시}-에틸)-아제판 (709 mg, 1.26 mmol)의 용액 중에 첨가하였다. 1시간 동안 가열하여 환류하였다. 현탁액을 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, CH₂Cl₂로 희석하고 H₂O (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물의 유리 염기를 획득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트 (2 mL), 디에틸 에 테르 (2 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중에 용해시켰다. 2 M HCl (1 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 농축시키고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (270 mg, 50％ 수율): 질량 스펙트럼 (이온 분무) 472.3 (M-Cl).

제조예 5

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르

교반 막대, 온도 프로브 및 N₂ 라인이 장착된 건조된 환저 플라스크 안에서, 2,6-디메톡시나프탈렌 (1.0 당량)을 CH₂Cl₂ (5 용적 당량) 중에 주변 온도에서 용해시켰다. 용액을 빙욕조로 0℃로 냉각시키고, 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일 클로라이드 (1.1 당량)를 첨가하였다. 염화알루미늄 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 측정되면, 반응물을 1 N NaOH로 천천히 급냉시키고, 추가의 물 및 CH₂Cl₂로 희석하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂ (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시켰다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜 (2,6-디메톡시-나프탈렌-1-일)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논을 수득하였다 (평균 수율 68％).

균압 첨가 깔때기, 교반 막대 및 N₂ 공급원이 장착된 3-목 환저 플라스크 안 에서, (2,6-디메톡시-나프탈렌-1-일)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논을 CH₂Cl₂ (10 용적 당량) 중에 용해시켰다. 플라스크를 아이스/염수 욕조 중에서 냉각시키고, CH₂Cl₂ 중의 1.0 M BCl₃ 용액 (1.2 당량)을 적가하였다. 반응 용액이 진적색으로 전환되면 온도를 초기의 5℃로 가온하였다. TLC (1:1, 에테르:석유 에테르)에 의해 측정된 바와 같이, 1시간 이내에 모든 출발 물질이 소모되었다. 반응물을 메탄올 (5 당량)로 급냉시키고, 실온으로 가온하였다. 유기 용액을 CH₂Cl₂ (1 용적 당량)로 희석하고, 1.0 M NaHCO₃ 용액 (5 용적 당량)에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 수성 및 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂ (1 용적)로 세척하고, 유기 층을 합하고 포화 NH₄Cl로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. CH₂Cl₂/헥산 (3/1)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (50/1 실리카 겔)를 통해 생성물을 정제하여, (2-히드록시-6-메톡시-나프탈렌-1-일)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논을 수득하였다 (통상 수율 87％).

교반 막대 및 N₂ 공급원이 장착된 3-목 환저 플라스크 안에서, (2-히드록시-6-메톡시-나프탈렌-1-일)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논을 CH₂Cl₂ (10 용적) 중에 용해시키고, 아이스/염수 욕조 중에서 0℃로 빙냉시켰다. 피리딘 (1.3 당량)을 첨가하였다. 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (1.2 당량)을 15분에 걸쳐 시린지로 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 H₂O (10 용적)로 급냉시키고, 1 N HCl (5 용적)로 세척하고, 1.0 N NaHCO₃으로 세척하고나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 농축시켜 정량 수율로 표제 화합물을 수득하였다. 추가의 정제 없이 생성물을 사용하였다.

실시예 28

[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (12.4 g, 23.0 mmol) 및 2,4-디플루오로페닐붕소산 (7.0 g, 46.0 mmol)을 탈기된 디메톡시에탄 (620 mL) 중에 용해시켰다. 2 M 수성 탄산나트륨 (73 mL, 145 mmol)을 첨가하고 질소 하에서 5분 동안 실온에서 교반하였다. 팔라듐(II) 아세테이트 (520 mg, 2.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.2 g, 4.6 mmol)을 첨가하고, 85℃ 오일조 중에 담궜다. 40분 동안 교반하고나서 실온으로 냉각시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 중에 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 SCX 컬럼 (메탄올 중에 로딩하고, 2 M NH₃/MeOH로 용리함)으로 정제하여 표제 화합물 10.8 g을 수득하였다 (93％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 502.3 (M+H).

실시예 29

[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 히드로클로라이드

[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (10.8 g, 21.5 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중에 용해시켰다. 에테르 중의 2 M HCl (21.5 mL, 43 mmol)을 첨가하고 진공 하에 농축시켰다. 폼을 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중에 재용해시키고, 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (10.1 mL, 107 mmol)를 천천히 첨가하고 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 중에 천천히 주입하고, 클로로포름 중의 20％ IPA로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물의 유리 염기 10.5 g을 수득하였다 (100％):

유리 염기를 1:1의 아세토니트릴:물 혼합물 중에 용해시켰다. 적당량의 5 M 염산을 첨가하고 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 30

[2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (4.51 g, 8.4 mmol)를 아세토니트릴 (140 mL) 중에 용해시켰다. Pd(OAc)₂ (0.28 g, 1.3 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.59 g, 2.1 mmol), 세슘 플루오라이드 (11.4 g, 75.6 mmol) 및 2,5-디플루오로벤젠붕소산 (2.56 g, 16.2 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러쉬한 다음 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 물 (400 mL)을 첨가하고 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시키고나서, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0-4％ MeOH-NH₄OH (10/1, v/v)/CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물 2.42 g을 수득하였다 (68％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 502.3 (M+H).

실시예 31

[2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 히드로클로라이드

2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논의 제조와 유사한 절차를 사용하여, [2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (2.42 g, 4.82 mmol)을 BBr₃로 탈메틸화시켜 표제 화합물의 유리 염기 1.96 g을 수득하였다 (83％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 488.3 (M+H). 유리 염기를 1:1의 아세토니트릴:물 혼합물 중에 용해시켰다. 적당량의 5 M 염산을 첨가하고 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 32

메탄술폰산 6-(2,4-디플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르

[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (540 mg, 1.11 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (254 mg, 2.22 mmol)를 10 ml 아세토니트릴 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (224 mg, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 1 당량의 술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 메탄올 중에 용해시키고 SCX 컬럼을 통해 통과시켰다. 컬럼을 메탄올로 세척하고, 생성물을 2 N 암모니아/메탄올로 용리하여 표제 화합물 433 mg을 수득하였다 (69％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 566 (M+H).

실시예 33

[2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)- 페닐]-메타논

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (2.0 g, 3.7 mmol), 2,6-디플루오로페닐붕소산 (1.17 g, 7.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (855 mg, 0.74 mmol) 및 인산칼륨 (4.7 g, 22.2 mmol)으로 충전시키고, 무수 DMF 100 mL를 첨가하고 질소 하에서 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 여과하였다. 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 추가로 정제하였다. 수율은 1.5 g이였다 (81％):

실시예 34

[2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

[2-(2,6-디플루오로페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-페닐]-메타논 (1.5 gm, 3.0 mmol)을 메틸렌 클로라이드 500 ml 중에 용해시키 고 빙냉시켰다. 상기 용액에 보론 트리브로마이드 (6.0 ml, 63 mmol)를 교반하면서 여러 번에 나누어 첨가하였다. 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 3/1 클로로포름/이소프로판올의 유기 층 및 포화 중탄산나트륨의 수성 층으로 구성된 2-상 계 중에 주입하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 3Å 분자 체를 사용하여 건조시켰다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 순수 생성물의 수율은 600 mg이였다 (44％):

제조예 6

트리플루오로메탄술폰산 6-벤질옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르

트리플루오로메탄술폰산 6-히드록시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (9.00 g, 17.2 mmol)를 THF (540 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 N₂ 하에서 0℃에서 교반하고, 벤질 알코올 (2.78 g, 25.8 mmol), 중합체-PPh₃ (8.60 g, 25.8 mmol) 및 DIAD (5.21 g, 25.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합 물을 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 물 (1000 mL)을 첨가하고나서, 수성 층을 CH₂Cl₂ (3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고나서 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-4％ MeOH-NH₄OH (10/1, v/v)/CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물 10.0 g을 수득하였다 (96％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 614.1 (M+H).

실시예 35

[6-벤질옥시-2-(2-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

트리플루오로메탄술폰산 6-벤질옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (1.00 g, 1.63 mmol)를 아세토니트릴 20 ml 중에 용해시키고, 2-플루오로벤젠붕소산 (0.46 g, 3.26 mmol), 트랜스[디클로로비스(트리페닐포스핀)]팔라듐(II) (0.23 gm, 0.33 mmol)를 첨가하고 단시간 초음파처리하였다. 이어서 세슘 플루오라이드 (2.23 g, 14.67 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 75℃로 가열하였다. 셀라이트를 첨가하고 여과하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고 메탄올 중에 용해시키고나서, 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 카트리지 상에서 정제하였다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 추가로 정제하여 표제 화합물 550 mg을 단리하였다 (60％).

실시예 36

[2-(2-플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 히드로클로라이드

[6-벤질옥시-2-(2-플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (0.55 g, 0.98 mmol)을 에탄올 25 ml 중에 용해시키고, 질소 퍼징 후 10％ 탄소 상의 팔라듐 (60 mg) 및 수소 (1 atm)를 첨가하였다. 12시간 후, 셀라이트 상에서 여과하고 용매를 진공 하에 농축시키고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 350 mg을 단리하였다 (76％). 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 37

[6-메톡시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (752 mg, 1.4 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐붕소산 (493 mg, 2.8 mmol), 인산칼륨 (1.8 g, 8.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (324 mg, 0.3 mmol)을 무수 DMF (25 mL) 중에 용해시키고, 20분 동안 100℃에서 가열하였다. SCX 컬럼 상에서 반응물을 정제하여 표제 화합물 674 mg을 수득하였다 (93％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 520.2 (M+H).

실시예 38

[6-히드록시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

[6-메톡시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (670 mg, 1.3 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl (1.3 mL, 2.6 mmol)을 첨가하고 15분 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에 농축시켰다. 염을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 재용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (1.1 g, 3.9 mmol)를 적가하고 실온으로 회복시켰다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 아이스, 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 상에 주입하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 합하고, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 1-3％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 454 mg을 수득하였다 (70％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 506.3 (M+H).

제조예 7

트리플루오로메탄술폰산 6-메탄술포닐옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르

트리플루오로메탄술폰산 6-히드록시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (12.5 g, 24 mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드 (100 ml) 중에 현탁시켰다. 디이소프로필에틸아민 (8.3 mL, 48 mmol)을 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (2.7 mL, 36 mmol)를 천천히 첨가하였다. 20분 후 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 중에 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 14.2 g을 수득하였다 (99％).

실시예 39

[6-히드록시-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

트리플루오로메탄술폰산 6-메탄술포닐옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (7.0 g, 11.6 mmol)를 탈기된 아세토니트릴 (100 mL) 중에 용해시켰다. 세슘 플루오라이드 (9.1 g, 58 mmol) 및 비스(아세타토)비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.87 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론 (3.1 g, 13.9 mmol)을 첨가하고나서 질소 하에서 75℃ 오일조 중에 담궜다. 15분 후, 상기 반응물에 1-브로모-2,3,5-트리플루오로벤젠 (4.9 g, 23.2 mmol) 및 비스(아세타토)비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (200 mg)을 첨가하고, 2.5시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 메탄올 (100 mL) 중에 재용해시켰다. KOH (5 g)를 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 중에 주입하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드 중의 0％-6％ 메탄올) 상에서 정제하여 표제 화합물 3.7 g을 획득하였다 (64％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 506.3 (M+H).

실시예 40

[6-메톡시-2-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

6-히드록시-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논의 제조와 유사한 절차를 사용하여, 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (1.81 g, 3.37 mmol)를 2-브로모-1,3,4-트리플루오로-벤젠 (1.42 g, 6.75 mmol)과 커플링시켜 표제 화합물 0.79 g을 수득하였다 (45％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 520.3 (M+H).

실시예 41

[6-히드록시-2-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논의 제조와 유사한 절차를 사용하여, [6-메톡시-2-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (0.79 g, 1.52 mmol)을 BBr₃로 탈메틸화시켜 표제 화합물 0.67 g을 수득하였다 (88％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 506.3 (M+H).

실시예 42

[6-메톡시-2-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (2.13 g, 4.0 mmol), 2,3,4-트리플루오로페닐붕소산 (1.0 g, 5.7 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (561 mg, 0.8 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (5.5 g, 36 mmol)로 충전시키고, 아세토니트 릴 50 mL를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하고, 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 2％ 2 N 암모니아/메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 추가로 정제하여, 표제 화합물 880 mg을 수득하였다 (43％):

실시예 43

[6-히드록시-2-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

[6-메톡시-2-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (880 mg, 1.69 mmol)을 메틸렌 클로라이드 100 mL 중에 용해시키고 빙냉시켰다. 순수 보론 트리브로마이드 4.0 mL를 교반하면서 첨가하고, 30분 동안 빙욕조 중에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물로 구성된 2-상 계 중에 조심스럽게 주입하였다. 유기 층을 분리하고, 3Å 분자 체 상에서 건조시키고 증발시켜 약간 불순물이 섞인 생성물 800 mg을 수득하였다. 3％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 635 mg을 수득하였다 (74％):

실시예 44

[2-(2,3-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (2.0 g, 3.7 mmol), 2,3-디플루오로페닐붕소산 (1.17 g, 7.4 mmol), 팔라듐 디클로라이드 비스(트리페닐포스핀) (518 mg, 0.74 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (5.06 g, 33.3 mmol)로 충전시키고, 탈기된 아세토니트릴 250 mL를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 가열하고, 반응물을 냉각시키고 모든 고체를 여과제거하였다. 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 추가로 정제하여, 표제 화합물 1.3 g을 수득하였다 (70％):

실시예 45

플라스크를 [2-(2,3-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (1.3 g, 2.6 mmol)으로 충전시키고, 메틸렌 클로라이드 200 mL를 첨가하고, 이어서 HCl/에테르 25 ml를 첨가하고나서 건조상태로 증발시켰다. 고체를 메틸렌 클로라이드 200 mL 중에 용해시키고 용액을 빙냉시켰다. 상기 용액에 보론 트리브로마이드 (4.0 mL, 42.4 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 이 시간에서 모든 출발 물질이 사라졌다. 상기를 포화 중탄산나트륨 수성 상 및 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물 유기 상으로 구성된 2-상 혼합물 중에 주입하고, 분별 깔때기를 사용하여 추출하였다. 유기 상을 분리하고 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하고, 생성물을 함유한 제1 분획을 수집하여 표제 화합물 400 mg을 수득하였다 (32％):

제조예 8

6-히드록시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (240 g, 430 mmol)를 디클로로에탄 (1.5 L) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시켰다. 염화수소 (36 g, 1 mol)를 반응물 중에 버블링시켰다. 보론 트리클로라이드 (250 g, 2.1 mol)를 피복된 첨가 깔때기 중에 응축시키고 반응물 중에 적가하였다. 48 내지 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 M 수산화나트륨 (700 mL), 물 (500 mL) 및 디클로로메탄 (1 L)의 혼합물에 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. pH가 7이 되도록 50％ 수성 수산화나트륨으로 조정하였다. 1 M 중탄산나트륨 (1.7 L) 및 디클로로메탄 (500 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (1 L)으로 세척하였다. 유기물을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 물질을 디클로로메탄 (200 mL) 중에 슬러리하여 표제 화합물 196.2 g을 획득하였다 (87％).

실시예 46

[2-(3-플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 히드로클로라이드

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-히드록시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (500 mg, 0.96 mmol)로 충전시키고, 1,2-디메톡시에탄 2 mL와 함께 물 10 mL를 첨가하였다. 상기에 3-플루오로페닐붕소산 (270 mg, 1.91 mmol), 트랜스디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (130 mg, 0.19 mmol) 및 탄산나트륨 (920 mg, 8.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하고, 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 농축시키고, 0-10％ 메탄올 중의 2 N 암모니아/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 농축시키고 HCl 염으로 전환시켰다:

제조예 9

트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르

4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일 클로라이드 (79.4 g, 249 mmol) 및 2,6-디메톡시나프탈렌 (37.8 g, 201 mmol)을 디클로로메탄 (800 mL) 중에 용해시켰다. -5℃로 냉각시키고 알루미늄 트리클로라이드 (134 g, 1 mol)를 첨가하였다. 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 빙수 (1.5 L)를 첨가하고 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 잔류물로부터 경사시키고 유기물을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (500 mL)으로 세척하였다. 반응 용기로부터의 잔류물을 합하고 포화 수성 중탄산나트륨 (1 L)으로 세척하였다. 추가의 교반 (2시간) 후 유기물을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (300 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 다르코 (Darco) (30 g), 실리카 겔 (30 g), 및 황산마그네슘을 첨가하였다. 여과하고 진공 하에 농축시켜, [4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-(2-히드록시-6-메톡시-나프탈렌-1-일)-메타논 72.4 g을 수득하였다 (73％).

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-(2-히드록시-6-메톡시-나프탈렌-1-일)-메타논 (41.0 g, 88.0 mmol) 및 트리에틸아민 (28.8 g, 284 mmol)을 디클로로메탄 (400 mL) 중에 용해시켰다. -60℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (39.8 g, 141 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 첨가하였다. 실온으로 가온하고 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (500 mL)으로 희석하고 유기물을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 세척하였다. 유기물을 합하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄으로부터 시작하여 30:1 디클로로메탄:메탄올로 종료되는 선형 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 48.6 g을 수득하였다 (96％).

트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르의 다른 합성법

나트륨 히드라이드 (18 g, 0.45 mol)를 THF (600 mL) 및 DMF (100 mL) 중 4-벤질옥실페놀 (41 g, 0.20 mol) 및 2-(헥사메틸렌이미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (44 g, 0.22 mmol)의 용액 중에 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 60℃로 가열하였다. 용액을 빙수 중에 주입하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 메탄올 (500 mL) 중에 용해시켰다. 암모늄 포르메이트 (100 g, 1.59 mol) 및 탄소 상의 팔라듐 (10 g, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 가열하여 환류하였다. 암모늄 포르메이트 (100 g, 1.59 mol) 및 탄소 상의 팔라듐 (10 g, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 가열하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (500 mL)로 용리하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 200 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켜 4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페놀 31 g을 수득하였다 (64％).

2-벤질옥시-1-브로모-6-메톡시-나프탈렌 (31 g, 90 mmol), 4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페놀 (31 g, 132 mmol), 구리 청동 (12 g, 189 mmol), 탄산칼륨 (25 g, 181 mmol) 및 피리딘 (400 mL)을 합하였다. 반응 혼합물을 85시간 동안 가열하여 환류하였다. 잔류물을 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고 메탄올 및 메틸렌 클로라이드 (500 mL, v/v = 1:5)로 용리하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 물질을 메탄올/디클로로메탄 (0-10％)의 단계 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래프하여, 1-{2-[4-(2-벤질옥시-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시)-페녹시]-에틸}-아제판 19 g을 얻었다 (43％).

1-{2-[4-(2-벤질옥시-6-메톡시-나프탈렌-1-일옥시)-페녹시]-에틸}-아제판 (19 g, 38 mmol)을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 메탄올 (600 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 가열하여 투명한 용액을 획득하였다. 실온으로 냉각시켰다. 암모늄 포르메이트 (30 g, 476 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 (2 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 가열하여 환류하였다. 암모늄 포르메이트 (7 g, 111 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 (0.7 g, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 가열하여 환류하였다. 30분 동안 가열하여 환류하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (500 mL)로 용리하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 200 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켜 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-메톡시-나프탈렌-2-올 15.1 g을 수득하였다 (97％).

트리플루오로메탄술폰산 무수물 (7 mL, 42 mmol)을 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-메톡시-나프탈렌-2-올 (15 g, 37 mmol), 트리에틸아민 (20 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (500 mL)의 용액 중에 -50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 염수 (20 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 층을 분리하고 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물질을 메탄올/디클로로메탄 (0-10％)의 단계 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래프하여, 트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-메톡시-나프탈렌-2-일 에스테르 20 g을 얻었다 (99％).

실시예 47

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-메톡시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논

트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시-나프탈렌-2-일 에스테르 (990 mg, 1.8 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐붕소산 (634 mg, 3.6 mmol), 인산칼륨 (2.2 g, 10.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (416 mg, 0.4 mmol)을 무수 DMF (25 mL) 중에 용해시키고, 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. SCX 컬럼 및 디클로로메탄 중의 1-3％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 반응물을 정제하여, 표제 화합물 320 mg을 수득하였다 (35 ％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 534 (M+H).

실시예 48

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-히드록시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-메톡시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논 (634 mg, 1.2 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시키고, HCl (에테르 중의 2 M, 1.2 mL, 2.4 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에 농축시켰다. 염을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 재용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (949 mg, 3.6 mmol)를 적가하고 실온으로 회복시켰다. 1.5시간 동안 반응물을 교반하고나서 반응 혼합물을 아이스, 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 상에 주입하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 합하고, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 1-3％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 350 mg을 수득하였다 (57％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 520 (M+H).

실시예 49

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-메타논

트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (1.68 g, 3.05 mmol)를 아세토니트릴 30 mL 중에 용해시키고, 2-플루오로벤젠붕소산 (0.85 g, 6.10 mmol), 트랜스[디클로로비스(트리페닐포스핀)]팔라듐(II) (0.43 g, 0.61 mmol)를 첨가하고, 단시간 초음파처리하였다. 이어서 세슘 플루오라이드 (4.17 g, 27.45 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 75℃로 가열하였다. 셀라이트를 첨가하고 여과하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 메탄올 중에 용해시키고나서, 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 카트리지 상에서 정제하였다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 추가로 정제하여, 표제 화합물 1.10 g을 단리하였다 (72％).

실시예 50

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2-플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-메타논 히드로클로라이드

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-메타논 (550 mg, 1.11 mmol)을 메틸렌 클로라이드 20 mL 중에 용해시키고 빙욕조 중에서 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (1.5 mL)를 첨가하고 실온으로 가온하였다. 포화 중탄산나트륨 및 3/1 클로로포름/이소프로판올의 2-상 용액 중에 주입하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 268 mg을 단리하였다 (50％). 유리 염기를 1:1 혼합물의 아세토니트릴:물 중에 용해시켰다. 적당량의 5 M 염산을 첨가하고 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 51

5-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-6-(2-플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2-플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-메타논 (223 mg, 0.48 mmol)을 테트라히드로푸란 15 mL 중에 용해시켰다. 상기 용액에 리튬 트리에틸보로히드라이드 (테트라히드로푸란 중의 1 M 용액) 5 ml를 첨가하였다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 농축시켰다. 잔류물 (알코올 생성물)을 메틸렌 클로라이드 20 mL 중에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.06 mL, 0.40 mmol) 및 트리플루오로아세트산 1.5 mL를 첨가하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 70 mg을 수득하였다 (31％). 유리 염기를 1:1의 아세토니트릴:물 혼합물 중에 용해시켰다. 적당량의 5 M 염산을 첨가하고 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 52

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-메톡시-2-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논

[6-히드록시-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논의 제조와 유사한 절차를 사용하여, 트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (1.48 g, 2.67 mmol)를 2-브로모-1,3,4-트리플루오로-벤젠 (1.13 g, 5.35 mmol)과 커플링시켜 표제 화합물 0.66 g을 수득하였다 (46％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 534.4 (M+H).

실시예 53

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-히드록시-2-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-히드록시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논의 제조와 유사한 절차를 사용하여, [4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-메톡시-2-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논 (0.66 g, 1.24 mmol)을 BBr₃로 탈메틸화시켜 표제 화합물 0.53 g을 수득하였다 (82％). 상응하는 HCl 염에 대한 분석 데이타를 획득하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 520.3 (M-Cl).

실시예 54

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-메타논

2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논의 제조에 대해 기술된 절차로 트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (1.4 g, 2.5 mmol) 및 2,4-디플루오로페닐붕소산 (1.2 g, 7.6 mmol)을 커플링시켜, 표제 화합물 1.1 g을 수득하였다 (85％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 516.3 (M+H).

실시예 55

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-메타논 히드로클로라이드

[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논의 제조에 대해 기술된 절차로, [4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-메타논 (1.1 g, 2.1 mmol)을 BBr₃ (1.0 mL, 10.5 mmol)로 탈메틸화시켰다. 실리카 겔 (메틸렌 클로라이 드 중의 0％-5％ 메탄올) 상에서 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 790 mg을 수득하였다 (75％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 502.3 (M+H). 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.

실시예 56

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-메타논

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (3.9 g, 7.06 mmol), 2,6-디플루오로페닐붕소산 (2.23 g, 14.12 mmol), 인산칼륨 (9.0 g, 42.20 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.63 g, 1.40 mmol)으로 충전시키고, 이어서 무수 DMF 125 mL로 충전시켰다. 혼합물을 질소 하에서 90분 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시키고, 여과하고, 용매를 증발시키고나서 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 카트리지 상에서 정제하였다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 추가로 정제하였다. 수율은 2.5 g이였다 (70％):

실시예 57

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-메타논

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-메타논 (2.5 g, 4.8 mmol)을 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 플라스크를 상기 고체 염으로 충전시켰다. 물질을 메틸렌 클로라이드 200 mL 중에 용해시키고 빙냉시켰다. 상기 혼합물에 보론 트리브로마이드 (5.0 mL, 53.0 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 중탄산나트륨 및 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물로 구성된 유기층의 2-상 계 중에 주입하였다. 진탕시켜 생성물을 추출하고, 유기 층을 분리하고, 3Å 분자 체 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 1.3 g을 수득하였다 (54％):

실시예 58

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-메타논

트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (2.00 g, 3.63 mmol)를 탈기된 아세토니트릴 5 mL 중에 용해시키고, 2,5-디플루오로페닐붕소산 (1.15 g, 7.26 mmol), 트랜스[디클로로비스(트리페닐포스핀)]팔라듐(II) (0.51 g, 0.73 mmol)을 첨가하고 단시간 초음파처리하였다. 이어서 세슘 플루오라이드 (4.96 g, 32.76 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 75℃로 가열하였다. 셀라이트를 첨가하고 여과하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고 메탄올 중에 용해시키고, 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물 1.74 g을 수득하였다 (93％).

실시예 59

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-메타논

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시나프탈렌-1-일]-메타논 (1.74 g, 3.37 mmol)을 메틸렌 클로라이드 20 mL 중에 용해시키고 빙냉시켰다. 상기 용액에 보론 트리브로마이드 2.0 mL (5.3 g, 21.2 mmol)를 첨가하고 실온으로 가온하였다. 포화 중탄산나트륨 및 3/1 클로로포름/이소프로판올의 2-상 용액 중에 주입하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 780 mg을 수득하였다 (46％):

실시예 60

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-메톡시-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논

트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (2.60 g, 6.53 mmol)를 아세토니트릴 200 ml 중에 용해시키고, 상기에 비스(피나콜로아토)디보론 (1.5 g, 7.96 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (0.72 g, 1.50 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (7.33 g, 67.0 mmol)를 첨가하였다. LC/MS가 모든 출발 물질이 소모된 것을 지시할 때까지 반응물을 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물에 1-브로모-2,3,5-트리플루오로벤젠 (2.00 g, 13.06 mmol) 및 추가의 팔라듐 촉매 720 mg을 첨가하고, 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 여과하고, 농축시키고나서 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 1.85 g을 수득하였 다 (53％).

실시예 61

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-히드록시-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-메톡시-2-(2,3,5-트리플루오로페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논 (2.85 g, 5.34 mmol)을 메틸렌 클로라이드 50 mL 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (3.0 mL, 31.7 mmol)를 첨가하고 실온으로 가온하였다. 포화 중탄산나트륨 및 3/1 클로로포름/이소프로판올의 2-상 계 중에 주입하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 농축시켜 표제 화합물 2.63 g을 수득하였다 (95％).

제조예 10

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-일 에스테르

(2,6-디메톡시-나프탈렌-1-일)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (56.0 g, 123 mmol)을 클로로포름 (500 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리클로라이드 (150 mL, 150 mmol, 디클로로메탄 중의 1 M 용액)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉 각시킨 후 추가의 보론 트리클로라이드 (50 mL, 50 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 아이스 및 포화 수성 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하였다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 3:1의 디클로로메탄:이소프로판올 혼합물로 3회 세척하였다. 진공 하에 농축시키고 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 진공 하에 농축시켰다. 에테르 중에 슬러리하고 여과하고, 헥산으로 세정하여 (2-히드록시-6-메톡시-나프탈렌-1-일)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 49.4 g을 수득하였다 (99％).

(2-히드록시-6-메톡시-나프탈렌-1-일)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (12 g, 29.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (200 mL) 중에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 히드라이드 (3.0 g, 78.0 mmol)를 첨가하고 반응물을 가열하여 환류하였다. 실온으로 냉각시키고 아이스를 첨가하였다. 혼합물의 pH가 7이 되도록 5 M 염산으로 조정하였다. 물 (500 mL)로 희석하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 4회 세척하였다 (각각의 세척량은 500 mL). 유기물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 경사시키고 진공 하에 농축시켜, 1-{히드록시-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메틸}-6-메톡시-나프탈렌-2-올을 수득하였다.

클로로포름 중에 재용해시키고 트리플루오로아세트산 (5.0 mL, 64.9 mmol) 및 트리에틸실란 (10.0 mL, 62.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 가열하여 환류하였다. 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (300 mL)으로 희석하였다. 유기물을 추출하고 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다 (각각의 세척량은 300 mL). 유기물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키 고 진공 하에 농축시켰다. 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올을 함유한 잔류물을 단리하였다. 불순물을 메탄올로 용리한 다음, 생성물을 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 잔류물을 정제하였다.

6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올을 디클로로에탄 (300 mL) 중에 용해시키고 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (15.0 g, 42.0 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (20 mL, 143.5 mmol)을 첨가하고, 6시간 동안 가열하여 환류하였다. 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄으로부터 시작하여 20:1 디클로로메탄:메탄올로 종료되는 선형 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 13.6 g을 수득하였다 (88％).

실시예 62

1-(2-{4-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-일 에스테르 (1.0 g, 1.91 mmol)로 충전시키고 탈기된 아세토니트릴 20 mL를 첨가하였다. 상기 용액에 2,5-디플루오로페닐붕소산 (0.6 g, 3.82 mmol), 트랜스디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), (270 mg, 0.38 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (2.61 g, 17.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 단시간 초음파처리하고 75℃로 가열하였다. 3시간 후 추가의 소량의 산, 촉매 및 세슘 플루오라이드를 첨가하고 밤새 가열하였다. 아침에 혼합물을 여과하고, 메탄올 중의 2 N 암모니아로 용리하며 SCX 컬럼을 통해 진행시켰다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 추가로 정제하였다. 농축시켜 표제 화합물 430 mg을 수득하였다 (46％):

실시예 63

6-(2,5-디플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘을 아세토니트릴 20 mL 중에 용해시키고, 빙욕조 중에서 빙냉시켰다. 보론 트리브로마이드 1.5 mL를 교반하면서 첨가하고나서 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물의 2-상 혼합물 중에 주입하였다. 유기 층을 물로 세척하고 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 용매를 증발시키고, 화합물을 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 369 mg을 수득하였다 (82％):

실시예 64

1-(2-{4-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-일 에스테르 (1.00 g, 1.91 mmol)를 탈기된 아세토니트릴 20 mL 중에 용해시키고, 2,4-디플루오로페닐붕소산 (0.60 g, 3.82 mmol), 트랜스[디클로로비스(트리페닐포스핀)]팔라듐(II) (0.27 g, 0.38 mmol)을 첨가하고 단시간 초음파처리하였다. 이어서 세슘 플루오라이드 (2.61 g, 17.19 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 75℃로 가열하였다. 셀라이트를 첨가하고 여과하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 메탄올 중에 용해시키고 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 단리하였다.

실시예 65

6-(2,4-디플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘 (0.72 g, 1.48 mmol)을 메틸렌 클로라이드 30 mL 중에 용해시키고 빙냉시켰다. 상기 용액에 보론 트리브로마이드 2.0 mL (21.2 mmol)를 첨가하고 실온으로 가온하였다. 포화 중탄산나트륨 및 3/1 클로로포름/이소프로판올의 2-상 용액 중에 주입하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기 300 mg을 수득하였다 (43％). 유리 염기를 1:1의 아세토니트릴:물 혼합물 중에 용해시켰다. 적당량의 5 M 염산을 첨가하고 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 66

1-(2-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-일 에스테르 (1.0 g, 1.91 mmol), 4-플루오로페닐붕소산 (3.8 g, 3.8 mmol), 트랜스[디클로로비스(트리페닐포스핀)]팔라듐(II) (266 mg, 0.38 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (2.6 g, 17.1 mmol)를 탈기된 아세토니트릴 125 mL 중에 용해시키고, 8시간 동안 85℃에서 가열하였다. 냉각시키고 여과하고, 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 증발시켜 오일을 얻었고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 470 (M+H).

실시예 67

6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘 (500 mg, 1.06 mmol)을 메틸렌 클로라이드 250 mL 중에 용해시키고 빙냉시켰다. 상기에 보론 트리브로마이드 1.0 mL를 교반하면서 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후 추가의 보론 트리브로마이드 1.0 mL를 첨가한 다음, 30분 후 추가의 브로마이드 0.5 mL를 첨가하고 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 및 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물로 구성된 유기 층의 2-상 계 중에 주입하였다. 분별 깔때기 안에서 진탕시키고, 유기 층을 분리하고 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 300 mg을 수득하였다 (62％). 유리 염기를 아세토니트릴 중에 용해시켜 염으로 전환시키고, 염산을 첨가하고 생성된 용액을 동결건조시켰다.

실시예 68

1-(2-{4-[2-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-일 에스테르 (1.0 g, 1.9 mmol), 2-플루오로페닐붕소산 (532 mg, 3.8 mmol), 트랜스[디클로로비스(트리페닐포스핀)]팔라듐(II) (266 mg, 0.38 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (2.6 g, 17.1 mmol)를 탈기된 아세토니트릴 150 mL 중에 용해시키고, 2시간 동안 85℃에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 여과하고 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 농축시키고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 560 mg을 수득하였다 (63％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 470 (M+H).

실시예 69

6-(2-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[2-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘 (560 mg, 1.2 mmol)을 아세토니트릴 250 mL 중에 용해시키고 빙냉시켰다. 보론 트리브로마이드 2.0 mL를 교반하면서 첨가하고, 1시간 동안 교반하고나서 실 온으로 가온하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 및 3/1의 클로로포름/메탄올 혼합물의 유기 층으로 구성된 2-상 계 중에 주입하였다. 분별 깔때기 안에서 진탕시키고, 유기 층을 분리하고 분자 체 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 용매를 증발시켜 오일을 얻었고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 220 mg을 수득하였다 (48％). 아세토니트릴 중에 용해시켜 HCl 염으로 전환시키고, 염산을 첨가하고나서 동결건조시켰다.

실시예 70

1-(2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘

플라스크를 탈기된 아세토니트릴 100 mL와 함께 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-일 에스테르 (2.0 g, 3.82 mmol), 3-플루오로페닐붕소산 (1.07 g, 7.64 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (536 mg, 0.76 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (5.2 g, 34.4 mmol)로 충전시키고, 4시간 동안 또는 모든 출발 트리플레이트가 소모될 때까지 85℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 조 수율은 1.5 g이였다 (83％). 3％ 메탄올/ 메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 조 물질을 추가로 정제하여, 표제 화합물 1.1 g을 수득하였다 (63％):

실시예 71

6-(3-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

플라스크를 메틸렌 클로라이드 250 mL 중에 용해된 1-(2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘 (1.1 g, 2.3 mmol)으로 충전시키고 빙냉시켰다. 순수 보론 트리브로마이드 6.0 mL를 교반하면서 여러 번에 나누어 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 아이스 중에서 교반한 다음 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 및 3/1 클로로포름/이소프로판올의 유기 상으로 구성된 2-상 혼합물 중에 주입하였다. 유기 상 중의 화합물을 분별 깔때기를 사용하여 추출하고, 상을 분리하고, 유기 층을 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 증발시키고, 3％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 히드로클로라이드 염으로 전환시키고 동결건조시켜, 표제 화합물 650 mg을 수득하였다 (57％):

실시예 72

1-(2-{4-[6-메톡시-2-(2,3,4,5-테트라플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-일 에스테르 (259 mg, 0.49 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (151 mg, 0.59 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (75 mg, 0.11 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (764 mg, 5.03 mmol)를 탈기된 아세토니트릴 20 mL 중에 용해시키고, 씰링된 바이알 안에서 질소 하에서 100℃에서 가열하였다. 반응은 10분 내에 완료되었다. 냉각시키고, 아세토니트릴 10 mL와 함께 1-브로모-2,3,4,5-테트라플루오로벤젠 (224 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고, 바이알을 씰링하고, 질소로 퍼징하고나서 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각시키고, 여과하고, 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 용매를 증발시키고, 3％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 생성된 오일을 정제하여, 표제 화합물 188 mg을 수득하였다 (73％).

실시예 73

5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-6-(2,3,4,5-테트라플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[6-메톡시-2-(2,3,4,5-테트라플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘 (180 mg, 0.34 mmol)을 메틸렌 클로라이드 50 mL 중에 용해시키고 빙냉시켰다. 보론 트리브로마이드 2.0 mL를 첨가하고, 1시간 동안 아이스 중에서 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 3/1 클로로포름/이소프로판올의 유기 층으로 구성된 2-상 혼합물 중에 주입하였다. 분별 깔때기 안에서 진탕시키고, 유기 층을 분리하고 이를 염수로 세척하고 분자 체 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 순수 메틸렌 클로라이드로부터 시작한 다음 3％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 정제를 반복하여 표제 화합물의 유리 염기 45 mg을 수득하였다 (26％). 유리 염기를 아세토니트릴 중에 용해시켜 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, HCl을 첨가하고나서 동결건조시켰다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 510 (M-Cl).

제조예 11

(4-브로모-페닐)-(2-피페리딘-1-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

(4-브로모-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 11.0 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 히드라이드 (1.1 g, 27.6 mmol)를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 1-(2-클로로에틸피페리딘) 모노히드로클로라이드 (3.0 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기물을 합하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진 공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄으로부터 시작하여 9:1 디클로로메탄:메탄올로 종료되는 선형 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 1.2 g을 수득하였다.

실시예 74

1-(2-{4-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-일 에스테르 (1.50 g, 2.86 mmol)를 아세토니트릴 50 mL 중에 용해시키고 2,6-디플루오로페닐붕소산 (0.90 g, 5.73 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.66 g, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 이어서 인산칼륨 (3.64 g, 17.16 mmol) 을 첨가하고, 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 셀라이트를 첨가하고 여과하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 어두운 색의 오일을 얻었고, 메탄올 중에 용해시키고나서 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 카트리지 상에서 정제하였다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 추가로 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 800 mg을 수득하였다 (58％).

실시예 75

6-(2,6-디플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

1-(2-{4-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘 (800 mg, 1.64 mmol)을 메틸렌 클로라이드 20 mL 중에 용해시키고, 빙욕조 중에서 냉각시켰다. 상기 용액에 보론 트리브로마이드 2.0 mL (21.2 mmol)를 첨가하고 실온으로 가온하였다. 포화 중탄산나트륨 및 3/1 클로로포름/이소프로판올의 2-상 용액 중에 주입하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 670 mg을 수득하였다 (86％). 유리 염기를 1:1의 아세토니트릴:물 혼합물 중에 용해시켰다. 적당량의 5 M 염산을 첨가하고 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 76

1-(2-{4-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피 페리딘

1-(2-{4-[6-메톡시-2-(2,3,4,5-테트라플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일메틸]-페녹시}-에틸)-피페리딘의 제조에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 49％ 수율로 제조하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 488 (M+H).

실시예 77

6-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-6-(2,3,4,5-테트라플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드의 제조에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 39％ 수율로 획득하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 474 (M+H).

실시예 78

트리플루오로메탄술폰산 6-메탄술포닐옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (10.0 g, 16.6 mmol)를 탈기된 아세토니트릴 (100 mL) 중에 용해시켰다. 세슘 플루오라이드 (13.0 g, 83 mmol) 및 비스(아세타토)비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.2 g, 1.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론 (4.5, 19.9 mmol)을 첨가하고나서 질소 하에서 75℃ 오일조 중에 담궜다. 15분 후, 1-브로모-2,3,5-트리플루오로벤젠 (7.0 g, 33.2 mmol) 및 비스(아세타토)비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (500 mg)을 반응물에 첨가하고, 2.5시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (100 mL) 중에 재용해시켰다. KOH (4 g)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 중에 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 5 SCX 컬럼 (메탄올로 로딩하고, 메탄올 중의 2 M NH₃으로 용리함) 상에서 정제하여, 표제 화합물 8.4 g을 획득하였다 (100％). 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 506.4 (M+H).

실시예 79

5-{히드록시-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메틸}-6-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올

질소-퍼징된 플라스크를 1 M BH₃ㆍ테트라히드로푸란 (THF) (66 mL, 66 mmol) 중에 용해된 (R)-(+)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올 (630 mg, 2.49 mmol)로 충전 시키고, 질소 하에서 45℃로 가열하였다. [6-히드록시-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (8.3 g, 16.6 mmol)을 THF (75 mL) 중에 용해시키고, 보란 용액에 2.5시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하였다. 에탄올아민 (20 mL, 332 mmol)을 천천히 첨가하고, 2시간 동안 45℃에서 가열하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 중에 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 용해시키고, 천천히 침전되게 하였다. 침전물을 수집하여 >99％ee로 표제 화합물 4.3 g을 수득하였다 (51％). 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드 중의 1-6％ 메탄올로 용리함) 상에서 모액을 정제하여, >91％ee로 표제 화합물 2.0 g을 수득하였다 (총 수율 75％). 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 508.3 (M+H).

실시예 80

7,9-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올

5-{히드록시-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메틸}-6-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 (4.3 g, 3.0 mmol)을 무수 THF (85 mL) 중에 용해시켰다. KOtBu (2.4 g, 21.3 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 중에 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 3.7 g을 수득하였다 (90％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 488.2 (M+H). 혼합물을 키랄 크로마토그래피 (조건 P)로 정제하였다. 2개의 이성질체는 6.9분 및 8.6분의 체류 시간으로 용리되었다.

실시예 81

7,9-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올 히드로클로라이드 염

7,9-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올 (1.6 g, 3.3 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 용해시켰다. 에테르 중의 2 M HCl (3.3 mL, 6.6 mmol)을 첨가하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시키고, 격렬하게 교반되는 에테르 (30 mL)에 적가하였다. 침전물을 여과하고, 50℃ 진공 오븐 안에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 1.5 g을 획득하였다 (87％). 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 488.3 (M+H-HCl).

실시예 82

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]- 나프탈렌-2-일 에스테르 (752 mg, 1.4 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐붕소산 (493 mg, 2.8 mmol), 인산칼륨 (1.8 g, 8.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (324 mg, 0.3 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (DMF, 25 mL) 중에 용해시키고, 20분 동안 100℃에서 가열하였다. SCX 컬럼 상에서 반응물을 정제하여 표제 화합물 674 mg을 수득하였다 (93％). 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 520.2 (M+H).

별법으로, 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (1.93 g, 3.60 mmol), 세슘 플루오라이드 (5.0 g, 33 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론 (1.0 g, 4.4 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (0.50 g, 0.75 mmol) 및 아세토니트릴 (50 mL)을 합하였다. 혼합물을 20분 동안 90℃로 가열하여 어두운 색의 용액을 획득하였다. 2-브로모-1,3,5-트리플루오로-벤젠 (5 g, 23.7 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (0.50 g, 0.75 mmol) 및 2-브로모-1,3,5-트리플루오로-벤젠 (5.0 g, 23 mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 물질을 디클로로메탄 중의 메탄올 (0-5％)로 용리하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 1.30 g을 수득하였다 (67％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 520.2 (M+H).

실시예 83

[6-메톡시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (670 mg, 1.3 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl (1.3 mL, 2.6 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에 농축시켰다. 염을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 재용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (1.1 g, 3.9 mmol)를 적가하고, 실온으로 회복시켰다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, 아이스, 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 상에 주입하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 합하고 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 1-3％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 454 mg을 수득하였다 (70％). 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 506.3 (M+H).

별법으로, [6-메톡시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (1.90 g, 3.67 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중의 2 M HCl (4.0 mL, 80 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 농축시키고 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석하고, 질소로 일소시켰다. 용액을 외부의 빙욕조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (1 mL, 11 mmol)를 첨가하였다. 60분 후, 반응 혼합물을 아이스 (20 g), 메탄올 (10 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)의 혼합물 중에 주입하였다. 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 물질을 메탄올/디클로로메탄 (0-10％)의 단계 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 1.6 g을 수득하였다 (87％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 506.2 (M+H).

실시예 84

5-{히드록시-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메틸}-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드

[6-히드록시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (728 mg, 1.4 mmol)을 THF (85 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. THF 중의 1 M 리튬 알루미늄 히드라이드 (5.8 mL, 5.8 mmol)를 첨가하고 실온으로 회복시켰다. 반응물을 30분 동안 가열하여 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, 아이스/클로로포름 상에 주입하여 현탁액을 형성하였다. 6 N HCl을 적가하여 pH를 1로 획득하였다. 클로로포름 중의 20％ 이소프로필 알코올로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 730 mg을 수득하였다 (100％). HPLC R_t (이동상 A 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:물, 이동상 B 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:아세토니트릴; 구배: 5-95％ B, 순도 ＠ 254 nm) = 2.41 (100％); 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 508.3 (M+H).

별법으로, (R)-(+)-α,α-디페닐프롤리놀 (83 mg, 0.33 mmol)을 THF 중의 1 M 보란 (8 mL, 8 mmol) 및 THF (8 mL)의 혼합물에 45℃에서 첨가하였다. [6-히드 록시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (0.83 g, 1.6 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 45℃에서 3시간에 걸쳐 시린지 펌프로 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 2-아미노-에탄올 (1.0 mL, 16 mmol)을 적가하였다. 30분 동안 45℃에서 가열하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 세척하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 물질을 메탄올/디클로로메탄 (0-10％)의 단계 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여, 거울상이성질체적으로 풍부한 표제 화합물 804 mg을 수득하였다 (97％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 508.2 (M+H).

실시예 85

8,10-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올

5-{히드록시-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메틸}-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드 (730 mg, 1.4 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (5.36 mg, 4.8 mmol)를 무수 DMF (25 mL) 중에 용해시키고, 10분 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 아이스/에틸 아세테이트 상에 주입하였다. 유기 층을 분리하고, 10％ 수성 염화리튬으로 세척하였다. 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 1-6％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 532 mg을 수득하였다 (76％).

별법으로, 거울상이성질체적으로 풍부한 5-{히드록시-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메틸}-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 (804 mg, 1.59 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (532 mg, 4.75 mmol)를 첨가하였다. 2분 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아이스 (5 g) 중에 주입하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 10％ 수성 염화리튬 용액 (20 mL x 2)으로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 물질을 메탄올/디클로로메탄 (0-10％)의 단계 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여, 거울상이성질체적으로 풍부한 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 86

8,10-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올 히드로클로라이드 염

8,10-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올 (532 mg, 1.1 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 2 M HCl (1.1 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 536 mg을 수득하였다 (100％). 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 488 (M+H-HCl). 라세미체를 키랄 크로마토그래피에 의해 이의 구성성분 거울상이성질체로 분리하였다. 조건: 컬럼: 키랄셀 (Chiralcel) OD 4.6 x 150 mm; 용리액: 0.2％ DMEA, 5％ MeOH, 헵탄 중의 10％ 3A 알코올.

별법으로, 거울상이성질체적으로 풍부한 유리 염기를 디에틸 에테르 (4 mL), 에틸 아세테이트 (1 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 중의 2 M HCl (2 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 농축시키고 진공 하에 건조시켜, 거울상이성질체적으로 풍부한 표제 화합물을 수득하였다 (480 mg, 58％ 수율): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 488.3 (M-Cl).

실시예 87

[6-히드록시-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논의 제조와 유사한 절차를 사용하여, 트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (1.48 g, 2.67 mmol)를 2-브로모-1,3,4-트리플루오로-벤젠 (1.13 g, 5.35 mmol)과 커플링시켜 표제 화합물 660 mg을 수득하였다 (46％): 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 534.4 (M+H).

실시예 88

[6-히드록시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논의 제조와 유사한 절차를 사용하여, [4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-메톡시-2-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논 (0.66 g, 1.24 mmol)을 BBr₃로 탈메틸화시켜 표제 화합물 530 mg을 수득하였다 (82％). 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 520.3 (M+H-HCl).

실시예 89

5-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-7,10-디플루오로-5H-6-옥사-크리센-2-올 히드로클로라이드 염

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-히드록시-2-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논 (529 mg, 1.02 mmol)을 디옥산 (205 mL) 중에 용해시켰다. 플라스크를 N₂로 플러쉬한 다음, LiBHEt₃ (4.1 mL, 4.1 mmol, THF 중의 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 반응물을 100℃로 가열하였다. 반응물을 4시간 동안 계속 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 포화 NH₄Cl 용액 (200 mL)을 첨가하고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고나서 플래쉬 컬럼 크로마토그 래피 (실리카 겔, 2-8％ 메탄올 (MeOH)-NH₄0H (10/1, v/v)/CH₂Cl₂)로 정제하여 생성물 401 mg을 수득하였다 (79％). 상기 생성물 (401 mg, 0.80 mmol)을 CH₂Cl₂ (8 mL) 중에 용해시키고나서 -78℃로 냉각시켰다. HCl (0.8 mL, Et₂O 중의 2.0 M)을 첨가하고나서, 용액을 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체를 진공 하에 밤새 40℃에서 건조시켜, 표제 화합물 432 mg을 수득하였다 (100％). 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 502.3 (M+H-HCl).

실시예 90

[6-히드록시-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논의 제조와 유사한 절차를 사용하여, 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (1.81 g, 3.37 mmol)를 2-브로모-1,3,4-트리플루오로-벤젠 (1.42 g, 6.75 mmol)과 커플링시켜 표제 화합물 0.79 g을 수득하였다 (45％): 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 520.3 (M+1).

실시예 91

[6-히드록시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논의 제조와 유사한 절차를 사용하여, [6-메톡시-2-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (0.79 g, 1.52 mmol)을 BBr₃로 탈메틸화시켜 표제 화합물 0.67 g을 수득하였다 (88％): 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 506.3 (M+H).

실시예 92

(R)-(+)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올 (0.06 g, 0.24 mmol)을 THF (10 mL) 중 BH₃ㆍTHF (6.0 mL, 6.0 mmol, THF 중의 1.0 M)의 용액에 약한 N₂ 퍼징 하에서 교반하면서 첨가하였다. 용액을 45℃로 가열하였다. 무수 THF (25 mL) 중 [6-히드록시-2-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (0.60 g, 1.20 mmol)의 용액을 45℃에서 1.5 시간에 걸쳐 시린지 펌프로 적가하였다. 반응물을 45℃에서 추가의 1시간 동안 계속 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 에탄올아민 (0.66 g, 10.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 계속 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고나서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-8％ MeOH-NH₄OH (10/1, v/v)/CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물 0.58 g을 수득하였다 (96％).

실시예 93

7,10-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올 히드로클로라이드

5-{히드록시-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메틸}-6-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 (0.58 g, 1.14 mmol)을 무수 DMF (20 mL) 중에 용해시켰다. t-BuOK (0.39 g, 3.43 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 플라스크를 N₂로 플러쉬한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 계속 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 포화 NH₄Cl 용액 (100 mL)을 첨가하고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고나서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-8％ MeOH-NH₄OH (10/1, v/v)/CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 0.56 g을 수득하였다 (99％). 유리 염기 (0.56 g, 1.14 mmol)를 CH₂Cl₂ (10 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. HCl (1.20 mL, Et₂O 중의 2.0 M)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반 하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체를 밤새 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 0.60 g을 수득하였다 (100％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 488.2 (M-Cl).

제조예 12

3,5-디플루오로-2-메틸술파닐-벤젠붕소산

2-브로모-4,6-디플루오로아닐린 (40 g, 192 mmol)을 메틸디술피드 (250 mL) 중에 용해시키고 질소 하에서 75℃로 가열하였다. 이소아밀 니트리트 (67 mL, 500 mmol)를 환류 콘덴서가 연결된 첨가 깔때기를 통해 적가하였다 (대략 1 방울/초). 첨가가 너무 빠른 경우에는 상당한 발열이 일어날 수 있다. 첨가 완료 후, 반응물을 1시간 동안 95℃로 가열하고나서, 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 진갈색 잔류물을 정제하여, 1-브로모-3,5-디플루오로-2-메틸술파닐-벤젠 30.3 g을 수득하였다 (66％).

플라스크를 이소프로필 염화마그네슘 (145 mL, THF 중의 2 M, 290 mmol)으로 충전시키고, 테트라히드로푸란 (150 mL)으로 희석하고 질소 하에서 40℃로 가열하였다. 1-브로모-3,5-디플루오로-2-메틸술파닐-벤젠 (28 g, 117 mmol)을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란 (100 mL)으로 희석된 트리메틸보레이트 (46 mL, 410 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가 깔때 기를 통해 첨가하였다. 생성된 젤라틴성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 1 N HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 pH가 대략 1이 되도록 산성화시키고 (필요한 경우), 모든 고체가 용해될 때까지 2상 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 분리하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산으로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물 14.7 g을 수득하였다 (61％).

실시예 94

메탄술폰산 6-(3,5-디플루오로-2-메틸술파닐-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메탄술포닐옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (8.8 g, 14.6 mmol) 및 3,5-디플루오로-2-메틸술파닐-벤젠붕소산 (9.0 g, 42 mmol)으로 충전시키고, 질소로 플러쉬하였다. 고체를 탈기된 디옥산 (240 mL) 중에 용해시켰다. 2 M 탄산나트륨 (120 mL) 및 Pd(PPh₃)₄ (6.7 g, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 110℃ 오일조 중에 담그고, 격렬하게 교반하였다. 30분 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과제거하였다. 여과액을 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 1-2％ 메탄올로 용리하며 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 8.0 g을 수득하였다 (90％). LCMS R_t (이동상 A 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:물, 이동상 B 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:아세토니트릴; 구배 방법 25-95％ B, 순도 ＠ 254 nm) = 3.18분 (99％); 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 612.3 (M+H).

실시예 95

메탄술폰산 6-(3,5-디플루오로-2-메틸술파닐-페닐)-5-{히드록시-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메틸}-나프탈렌-2-일 에스테르

플라스크를 (S)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올 (253 mg, 1.0 mmol)로 충전시키고, 질소로 퍼징하였다. THF 중의 1 M 보란 (43 mL, 43 mmol)으로 희석하고, 질소 하에서 45℃로 가열하였다. 메탄술폰산 6-(3,5-디플루오로-2-메틸술파닐-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (6.5 g, 10.6 mmol)를 THF (40 mL) 중에 용해시키고, 촉매 용액에 2시간에 걸쳐 시린지 펌프로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 에탄올아민 (12.8 mL, 212 mmol)을 천천히 첨가하고 3시간 동안 45℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 중에 주입하였다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 3％ 메탄올로 용리하며 실리카 겔 상에서 정제하여, 표제 화합물 (60:40 혼합물의 부분입체이성질체) 7.4 g을 수득하였다 (93％). LCMS R_t (이동상 A 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:물, 이동상 B 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코 올:아세토니트릴; 구배 방법 25-95％ B, 순도 ＠ 254 nm) = 2.91분 및 2.94분 (100％); 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 614.2 (M+H).

실시예 96

메탄술폰산 7,9-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-티아-크리센-2-일 에스테르

메탄술폰산 6-(3,5-디플루오로-2-메틸술파닐-페닐)-5-{히드록시-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메틸}-나프탈렌-2-일 에스테르 (7.4 g, 12 mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중에 용해시키고, 질소로 퍼징하였다. 트리에틸아민 (8.3 mL, 60 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (4.6 mL, 60 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 물 중에 주입하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 0-3％ 메탄올로 용리하며 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 5.2 g을 수득하였다 (74％). LCMS R_t (이동상 A 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:물, 이동상 B 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:아세토니트릴; 구배 방법 25-95％ B, 순도 ＠ 254 nm) = 3.34분 (100％); 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 582.2 (M+H).

실시예 97

7,9-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-티아-크리센-2-올 히드로클로라이드 염

메탄술폰산 7,9-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-티아-크리센-2-일 에스테르 (5.2 g, 9.0 mmol)를 메탄올 (150 mL) 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 (5.0 g, 90 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 포화 수성 염화암모늄 중에 주입하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (90 mL) 중에 용해시키고, 에테르 중의 2 M HCl (9 mL, 18 mmol)을 첨가하였다. 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 4.8 g을 수득하였다 (99％). LCMS R_t (이동상 A 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:물, 이동상 B 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:아세토니트릴; 구배 방법 15-95％ B, 순도 ＠ 254 nm) = 3.21분 (100％); 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 504.3 (M+H). 키랄 HPLC: 87％.

제조예 13

2-메틸술파닐-4-플루오로-벤젠붕소산

2-브로모-5-플루오로아닐린 (25 g, 131 mmol)을 메틸디술피드 (220 mL) 중에 용해시키고 질소 하에서 75℃로 가열하였다. 이소아밀 니트리트 (46 mL, 342 mmol)를 환류 콘덴서가 연결된 첨가 깔때기를 통해 적가하였다 (대략 1 방울/초). 첨가가 너무 빠른 경우에는 상당한 발열이 일어날 수 있다. 첨가 완료 후, 반응물을 1시간 동안 95℃로 가열하고나서, 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 2회 잔류물을 정제하여, 1-브로모-4-플루오로-2-메틸술파닐-벤젠 22 g을 수득하였다 (76％).

1-브로모-4-플루오로-2-메틸술파닐-벤젠 (22 g, 99.6 mmol)을 무수 THF (500 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 부틸 리튬 (헥산 중의 2.5 M, 48 mL, 120 mmol)을 천천히 첨가하고, 첨가 완료 후 10분 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트 (22 mL, 200 mmol)를 첨가하고 실온으로 가온하였다. 0.1 M NaOH 중에 주입하고, 에테르로 추출하였다. 수성 층을 pH 2가 되도록 농축된 HCl로 산성화시켰다. 에테르로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 15.4 g을 수득하였다 (83％).

실시예 98

메탄술폰산 6-(4-플루오로-2-메틸술파닐-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메탄술포닐옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (10.0 g, 16.6 mmol), 2-메틸술파닐- 4-플루오로-벤젠붕소산 (7.7 g, 41.6 mmol), 팔라듐 아세테이트 (371 mg, 1.66 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (700 mg, 2.5 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (13 g, 83 mmol)로 충전시키고 질소로 퍼징하였다. 탈기된 아세토니트릴 (150 mL)로 희석하고, 80℃ 오일조 중에 담궜다. 1.5시간 후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 2％ 메탄올로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 9.0 g을 수득하였다 (92％). LCMS R_t (이동상 A 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:물, 이동상 B 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:아세토니트릴; 구배 방법 25-95％ B, 순도 ＠ 254 nm) = 2.92분 (95％); 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 594.3 (M+H).

실시예 99

메탄술폰산 8-플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-티아-크리센-2-일 에스테르

플라스크를 (s)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올 (380 mg, 1.5 mmol)로 충전시키고, THF 중의 1 M 보란 (60 mL, 60 mmol)으로 용해시키고, 질소로 퍼징하고나서 45℃로 가열하였다. 메탄술폰산 6-(4-플루오로-2-메틸술파닐-페닐)-5-[4- (2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (9.0 g, 15.1 mmol)를 무수 THF (80 mL) 중에 용해시키고, 상기 보란 용액에 2시간에 걸쳐 시린지 펌프로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 에탄올아민 (18.2 mL, 300 mmol)을 첨가하고 3시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 중에 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 베이지색 폼을 얻었다. 조 폼을 무수 THF (150 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (12.4 mL, 90 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (7.0 mL, 90 mmol)를 첨가하고, 질소 하에서 가열하여 환류하였다. 2시간 후 메탄술포닐 클로라이드 (0.45 mL, 5.8 mmol)를 더 첨가하여 반응이 완료되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 중에 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드 중의 0％-4％ 메탄올) 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 7.5 g을 수득하였다 (88％). HPLC R_t (이동상 A 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:물, 이동상 B 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:아세토니트릴; 구배 방법 25-95％ B, 순도 ＠ 254 nm) = 2.96분 (100％); 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 564.3 (M+H).

실시예 100

8-플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-티아-크리센-2-올 히드로클로라이드

메탄술폰산 8-플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-티아-크리센-2-일 에스테르 (7.5 g, 13.3 mmol)를 메탄올 (130 mL) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (7.5 g, 133 mmol)을 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 중에 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중에 용해시키고, 에테르 중의 2 M HCl (10 mL)을 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 재용해시켰다. 격렬하게 교반되는 에테르에 천천히 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 50℃ 진공 오븐 안에 밤새 정치시켜 표제 화합물 5.7 g을 수득하였다 (82％). HPLC R_t (이동상 A 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:물, 이동상 B 0.01％ 헵타플루오로부티르산:1.0％ 이소프로필알코올:아세토니트릴; 구배 방법 30-95％ B, 순도 ＠ 254 nm) = 2.06분 (100％); 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 486.3 (M-Cl). 키랄 HPLC: 84％ee.

실시예 101

[6-벤질옥시-2-(2,4-디플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

트리플루오로메탄술폰산 6-벤질옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (0.45 g, 0.73 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론 (0.18 g, 0.81 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (0.098 g, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (7.5 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 대략 5분 동안 주변 온도에서 교반하여 대부분의 시약을 용해시켰다. 세슘 플루오라이드 (1.00 g, 6.61 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 90℃ 오일조 중에 정치시키고나서, 2 내지 3분 동안 질소 하에서 교반하였다. 바로 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (0.174 mL, 1.54 mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (0.06 mL, 0.53 mmol)을 더 첨가하고, 반응물을 90℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (0.05 mL, 0.44 mmol)을 더 첨가하고, 추가의 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시킨 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 충분한 고온의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 분별 깔때기 안에서 여과액을 50％ 수성 탄산나트륨, 포화 수성 염화암모늄, H₂O 및 염수로 세척한 다음, 건조 (황산나트륨)시키고 진공 하에 증발시켰다. 생성된 물질을 SCX 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄, 50％ 디클로로메탄/메탄올로 세척하고, 암모니아 용액 (메탄올 중의 2 N NH₃)으로 용리하고나서 용매를 진공 하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 중의 1.5％-3％ 메탄올 구배)로 생성된 잔류물을 정제하여 표제 화합물 0.245 g을 제공하였다 (58％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 578 (M+H).

실시예 102

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (12.4 g, 23.0 mmol) 및 2,4-디플루오로페닐붕소산 (7.0 g, 46.0 mmol)을 탈기된 디메톡시에탄 (620 mL) 중에 용해시켰다. 2 M 수성 탄산나트륨 (73 mL, 145 mmol)을 첨가하고, 질소 하에서 5분 동안 실온에서 교반하였다. 팔라듐(II) 아세테이트 (520 mg, 2.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.2 g, 4.6 mmol)을 첨가하고 85℃ 오일조 중에 담궜다. 40분 동안 교반하고나서 실온으로 냉각시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 중에 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. SCX 컬럼 (메탄올 중에 로딩하고, 2 M NH₃/MeOH로 용리함)으로 생성된 오일을 정제하여 표제 화합물 10.8 g을 수득하였다 (93％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 502.3 (M+H).

실시예 103

[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (10.8 g, 21.5 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중에 용해 시켰다. 에테르 중의 2 M HCl (21.5 mL, 43 mmol)을 첨가하고, 진공 하에 농축시켰다. 폼을 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중에 재용해시키고 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (10.1 mL, 107 mmol)를 천천히 첨가하고, 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 중에 천천히 주입하고, 클로로포름 중의 20％ IPA로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 10.5 g을 수득하였다 (100％).

실시예 104

6-(2,4-디플루오로-페닐)-5-{히드록시-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메틸}-나프탈렌-2-올

[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (3.3 g, 6.8 mmol)을 무수 THF (100 mL) 중에 용해시키고 질소 하에서 교반하였다. 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.9 g, 24 mmol)를 천천히 첨가하고 가열하여 환류하였다. 30분 후 실온으로 냉각시키고, 아이스를 천천히 첨가하여 과량의 LiAlH₄를 급냉시켰다. 물로 희석하고, 1 M HCl로 pH가 7이 되도록 조정하였다. 클로로포름 중의 20％ IPA로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 3.4 g을 수득하였다 (100％).

실시예 105

8-플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올

6-(2,4-디플루오로-페닐)-5-{히드록시-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메틸}-나프탈렌-2-올 (3.4 g, 7.0 mmol)을 무수 DMF (70 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 히드라이드 (440 mg, 18 mmol)를 천천히 첨가하고, 30분 동안 140℃ 오일조 중에 담궜다. 실온으로 냉각시키고 물 중에 주입하였다. pH가 7이 되도록 조정하고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 2.2 g을 수득하였다 (69％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 470.3 (M+H).

실시예 106

[2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (2.0 g, 3.7 mmol), 2,6-디플루오로페닐붕소산 (1.17 g, 7.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (855 mg, 0.74 mmol) 및 인산칼륨 (4.7 g, 22.2 mmol)으로 충전시키고, 무수 DMF 100 mL를 첨가하고나서 질소 하에서 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 여과하였다. 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 추가로 정제하였다. 수율은 1.5 g이였다 (81％).

실시예 107

[2-(2,6-디플루오로페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-페닐]-메타논 (1.5 g, 3.0 mmol)을 메틸렌 클로라이드 500 mL 중에 용해시키고 빙냉시켰다. 상기 용액에 보론 트리브로마이드 (6.0 mL, 63 mmol)를 여러 번에 나누어 첨가하면서 교반하였다. 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 3/1 클로로포름/이소프로판올의 유기 층 및 포화 중탄산나트륨의 수성 층으로 구성된 2-상 계 중에 주입하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 3Å 분자 체를 사용하여 건조시켰다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 600 mg을 수득하였다 (44％).

실시예108

10-플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올 히드로클로라이드

플라스크를 디옥산 100 mL로 충전시키고, 질소 하에서 1 M 보란-THF (5.0 mL, 5.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 R-메틸 CBS 시약 (51 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고나서 혼합물을 45℃로 가열하였다. 디옥산 200 mL 중 [2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (580 mg, 1.19 mmol)의 용액을 제조하고, 이를 1시간에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 반응을 LC/MS로 모니터링하고 완료될 때까지 (약 2시간) 계속 가열하였다. 상기 반응물에 1.0 M 리튬 트리에틸보로히드라이드 20 mL를 첨가하고, 24시간 동안 또는 LC/MS에 의해서 반응이 완료될 때까지 95℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 이소프로판올로 급냉시켰다. 용매를 증발시키고, 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 수율은 460 mg이였다 (82％). HCl 염으로 전환시켰다:

실시예 109

[2-(2,3-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (2.0 g, 3.7 mmol), 2,3-디플루오로페닐붕소산 (1.17 g, 7.4 mmol), 팔라듐 디클로라이드 비스(트리페닐포스핀) (518 mg, 0.74 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (5.06 g, 33.3 mmol)로 충전시키고, 탈기된 아세토니트릴 250 mL를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 가열하고, 반응물을 냉각시키고나서 모든 고체를 여과제거하였다. 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 추가로 정제하여 표제 화합물 1.3 g을 수득하였다 (70％):

실시예 110

플라스크를 [2-(2,3-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (1.3 g, 2.6 mmol)으로 충전시키고, 메틸렌 클로라이드 200 mL를 첨가하고, 이어서 에테르 중의 HCl (1 M) 25 mL를 첨가하고나서 건조상태로 증발시켰다. 고체를 메틸렌 클로라이드 200 mL 중에 용해시키고, 용액을 빙냉시켰다. 상기 용액에 보론 트리브로마이드 (4.0 mL, 42.4 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 어두운 색의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 이 시간에서 모든 출발 물질이 사라졌다. 이를 포화 중탄산나트륨 수성 상 및 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물 유기 상으로 구성된 2-상 혼합물 중에 주입하고, 분별 깔때기를 사용하여 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하고, 생성물을 함유한 제1 분획을 수집하여 표제 화합물 400 mg을 수득하였다 (32％).

실시예 111

7-플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올 히드로클로라이드

플라스크를 디옥산 100 mL 중에 용해된 R-메틸 CBS 시약 (50 m, 0.18 mmol)으로 충전시키고 45℃로 가온하였다. [2-(2,3-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (400 mg, 0.82 mmol)을 디옥산 100 mL 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 질소 하에서 밤새 45℃에서 계속 가열하고나서 리튬 트리에틸보로히드라이드 (THF 중의 1.0 M 용액 15 mL, 15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이소프로판올 25 mL를 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 반응물을 증발시켜 오일을 얻었고, 포화 중탄산나트륨 및 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물을 첨가하였다. 분별 깔때기 안에서 추출하고 유기 층을 제거하였다. 유기 층을 3Å 분자 체 상에서 건조시키고, 증발시켜 페이스트를 얻고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 단리된 생성물을 에테르 중의 HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시켜, 표제 화합물 145 mg을 수득하였다 (35％). 2개의 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피 (조건 D)를 사용하여 분리하였다. 바람직한 이성질체는 16.5분의 체류 시간으로 제2 용리되었다 (98 mg).

실시예 112

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (552 mg, 1.0 mmol), 2,6-디플루오로페닐붕소산 (320 mg, 2.0 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (70 mg, 0.1 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (1.3 g, 8.6 mmol)를 탈기된 아세토니트릴 8.0 mL와 함께 20 mL 바이알에 첨가하였다. 바이알을 셉텀으로 씰링하고, 질소 기체로 퍼징하였다. 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각시키고, 여과하고나서 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 0-5％ 메탄올 중의 2 N 암모니아/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 화합물을 추가로 정제하였다. 수율은 260 mg이였다 (50％).

실시예 113

[2-(2,5-디플루오로페닐)-6-히드록시나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

[2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (1.8 g, 3.5 mmol)을 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 이를 메틸렌 클로라이드 300 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 빙냉시키고, 보론 트리브로마이드 (5.0 mL, 53.0 mmol)를 교반하면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 아세토니트릴 (15 mL)을 교 반하면서 천천히 첨가하였고 오렌지색 침전물이 생성되었다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 중에 교반하면서 주입하고, 유기 층을 분리하고 분자 체로 건조시켜 표제 화합물 1.5 g을 수득하였다 (86％).

실시예 114

9-플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올 히드로클로라이드

플라스크를 1.0 M 보란/THF 용액 24 mL 및 THF 500 mL의 혼합물 중에 용해된 (R)-(+)-α,α-디페닐프롤리놀 (76.2 mg, 0.3 mmol)로 충전시키고 45℃로 가열하였다. 상기에 THF 100 mL 중에 용해된 [2-(2,5-디플루오로페닐)-6-히드록시나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (1.5 g, 3.0 mmol) 용액을 8시간에 걸쳐 시린지 펌프로 첨가하였다. 첨가 완료 후 2시간 동안 계속 가열하고, 칼륨 t-부톡시드 6.0 g을 첨가하고나서, 2시간 동안 계속 가열한 다음 온도를 60℃로 상승시키고나서 추가의 5시간 동안 가열하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 대부분의 유기 층을 진공 하에 증발시키고, 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물을 첨가하고 분별 깔때기 안에서 추출하였다. 층을 분리하고 유기 층을 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 불순물이 섞인 생성물 1.0 g을 수득하였다. 1.5％ 2 N 암모니아/메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 2개의 거울상이성질체를 함유한 혼합물인 생성물 620 mg을 수득하였다 (43％). 0.2％ 디메틸에틸아민을 함유한 100％ 에탄올의 용리액 및 1.0 ml/분의 유속을 사용하는 4.6 x 250 mm 키랄팩 AD 컬럼을 사용한 키랄 컬럼 상에서 거울상이성질체를 추가로 정제 및 분리하였다. 바람직한 이성질체 (제2 용리)를 HCl 염으로 전환시켜 최종 생성물 330 mg을 수득하였다 (23％).

실시예 115

환저 플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (2.13 g, 4.0 mmol), 2,3,4-트리플루오로페닐붕소산 (1.0 g, 5.7 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (561 mg, 0.8 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (5.5 g, 36 mmol)로 충전시키고, 아세토니트릴 50 mL를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 2％ 2 N 암모니아/메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 추가로 정제하였다. 수율은 880 mg이였다 (43％):

실시예 116

[6-메톡시-2-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (880 mg, 1.69 mmol)을 메틸렌 클로라이드 100 mL 중에 용해시키고 빙냉시켰다. 순수 보론 트리브로마이드 4.0 mL를 교반하면서 첨가하고, 30분 동안 빙욕조 중에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물로 구성된 2-상 계 중에 조심스럽게 주입하였다. 유기 층을 분리하고, 3Å 분자 체 상에서 건조시키고 증발시켜 약간 불순물이 섞인 생성물 800 mg을 수득하였다. 3％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 635 mg을 수득하였다 (74％).

실시예 117

7,8-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올 히드로클로라이드

플라스크를 [6-히드록시-2-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (620 mg, 1.23 mmol)으로 충전시키고, 디옥산 250 mL를 첨가하였다. 교반을 시작하고나서 상기에 THF 중의 1.0 M 리튬 트리에틸보로히드라이드 용액 20 mL를 실온에서 첨가하였다. 플라스크를 막고 1시간 동안 교반하였다. 플라스크를 질소 하에서 90℃로 가열하고, 반응을 LC/MS로 추적하였다. 반응물을 총 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물 300 mL 및 포화 중탄산나트륨 용액 300 mL 중에 주입하였다. 유기 층을 분리하고, 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 건조상태로 증발시키고, 3％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 증발시키고나서 1 N HCl을 함유한 아세토니트릴/물을 사용하여 히드로클로라이드 염으로 전환시키고 동결건조시켰다. 수율은 295 mg이였다 (46％).

라세미 화합물을 키랄 크로마토그래피 (조건 O)를 사용한 키랄 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 2개의 이성질체는 5.2분 및 7.4분의 체류 시간으로 용리되었다.

실시예 118

[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논의 제조에 사용된 절차에 의해, 트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (1.4 g, 2.5 mmol) 및 2,4-디플루오로페닐붕소산 (1.2 g, 7.6 mmol)을 커플링시켜 표제 화합물 1.1 g을 수득하였다 (85％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 516.3 (M+H).

실시예 119

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-메타논

[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논의 제조에서 밝혀진 표준 탈메틸화 절차에 의해, [4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-메타논 (1.1 g, 2.1 mmol)을 BBr₃ (1.0 mL, 10.5 mmol)로 탈메틸화시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드 중의 0％-5％ 메탄올) 상에서 정제하여 표제 화합물 790 mg을 수득하였다 (75％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 502.3 (M+H).

실시예 120

5-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-8-플루오로-5H-6-옥사-크리센-2-올 히드로클로라이드

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-메타논 (760 mg, 1.5 mmol)을 디옥산 (30 mL) 중에 용해시키고 LiBEt₃H (THF 중의 1 M, 4.5 mL, 4.5 mmol)를 적가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 5시간 동안 100℃ 오일조 중에 담궜다. 밤새 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (5 mL)을 천천히 첨가하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 포화 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드 중의 0％-3％ 메탄올) 상에서 잔류물을 정제하고, 농축시키고나서 메탄올/클로로포름 중에 현탁시켰다. 에테르 중의 2 M HCl (1 mL)을 첨가하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 50℃ 진공 오븐 안에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 499 mg을 수득하였다 (64％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 484.3 (M-Cl).

실시예 121

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1- 일]-메타논

트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (2.00 g, 3.63 mmol)를 탈기된 아세토니트릴 5 mL 중에 용해시키고, 2,5-디플루오로페닐붕소산 (1.15 g, 7.26 mmol), 트랜스[디클로로비스(트리페닐포스핀)]팔라듐(II) (0.51 g, 0.73 mmol)를 첨가하고나서 단시간 초음파처리하였다. 이어서 세슘 플루오라이드 (4.96 g, 32.76 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 75℃로 가열하였다. 셀라이트를 첨가하고 여과하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 메탄올 중에 용해시키고나서 2 N 암모니아/메탄올로 용리하며 SCX 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물 1.74 g을 수득하였다 (93％).

실시예 122

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,5-디플루오로페닐)-6-히드록시나프탈렌-1-일]-메타논

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-메타논 (1.74 g, 3.37 mmol)을 메틸렌 클로라이드 20 mL 중에 용해시키고 빙냉시켰다. 상기 용액에 보론 트리브로마이드 2.0 mL (5.3 g, 21.2 mmol)를 첨가하고 실온으로 가온하였다. 포화 중탄산나트륨 및 3/1 클로로포름/이소프로판올의 2-상 용액 중에 주입하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 780 mg을 수득하였다 (46％).

실시예 123

5-{[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-히드록시메틸}-6-(2,5-디플루오로페닐)-나프탈렌-2-올

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,5-디플루오로페닐)-6-히드록시나프탈렌-1-일]-메타논 (770 mg, 1.54 mmol)을 THF 10 mL 중에 용해시키고, 리튬 트리에틸보로히드라이드 (THF 중의 1.0 M 용액) 5.0 mL (5.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 추가의 리튬 트리에틸보로히드라이드 4.0 mL를 첨가하고 열선총으로 용액을 서서히 가온하였다. 0.5시간 후 반응이 완료되었다. 반응물을 물로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨 및 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물의 2-상 계 중에 주입하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 3Å 분자 체로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 취하였다.

실시예 124

5-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-9-플루오로-5H-6-옥사-크리센-2-올

5-{[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-히드록시메틸}-6-(2,5-디플루오로페닐) -나프탈렌-2-올 (770 mg, 1.54 mmol)을 무수 DMF 20 mL 중에 용해시키고, 나트륨 t-부톡시드 (1.18 g, 12.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 여러 회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 수율은 370 mg이였다 (50％):

라세미 화합물을 키랄 크로마토그래피 (조건 P)를 사용하여 정제하였다. 2개의 이성질체는 9.9분 및 13.5분의 체류 시간으로 용리되었다.

실시예 125

실시예 126

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-메타논 (2.5 g, 4.8 mmol)을 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 플라스크를 고체 염으로 충전시켰다. 물질을 메틸렌 클로라이드 200 mL 중에 용해시키고 빙냉시켰다. 상기 혼합물에 보론 트리브로마이드 (5.0 mL, 53.0 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 중탄산나트륨 및 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물로 구성된 유기 층의 2-상 계 중에 주입하였다. 진탕시켜 생성물을 추출하고, 유기 층을 분리하고, 3Å 분자 체 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 1.3 g을 수득하였다 (54％).

실시예 127

5-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-10-플루오로-5H-6-옥사-크리센-2-올

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-히드록시-나프탈렌-1-일]-메타논 (1.3 g, 2.6 mmol)을 디옥산 125 mL 중에 용해시키고, THF 중의 1.0 M 리튬 트리에틸보로히드라이드 용액 20 mL (20 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 포화 중탄산나트륨 및 3/1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물의 유기 상으로 구성된 2-상 계 중에 반응물을 주입하였다. 분별 깔때기 안에서 추출하고, 유기 층을 분리하고 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 증발시켜 약간 불순물이 섞인 생성물 1.5 g을 수득하였다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하여 라세미 생성물 850 mg을 수득하였다 (68％):

라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피 (조건 F)를 사용하여 정제하였다. 2개의 이성질체는 7.9분 및 9.0분의 체류 시간으로 용리되었다.

실시예 128

트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (2.60 g, 6.53 mmol)를 아세토니트릴 200 mL 중에 용해시키고, 상기에 비스(피나콜로아토)디보론 (1.5 g, 7.96 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (0.72 g, 1.50 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (7.33 g, 67.0 mmol)를 첨가하였다. LC/MS가 모든 출발 물질이 소모된 것을 지시할 때까지 반응물을 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물에 1-브로모-2,3,5-트리플루오로벤젠 (2.00 g, 13.06 mmol) 및 추가의 팔라듐 촉매 720 mg을 첨가하고, 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 농축시키고 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 수율은 1.85 g이였다 (53％).

실시예 129

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-메톡시-2-(2,3,5-트리플루오로페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논 (2.85 g, 5.34 mmol)을 메틸렌 클로라이드 50 mL 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (3.0 mL, 31.7 mmol)를 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 포화 중탄산나트륨 및 3/1 클로로포름/이소프로판올의 2-상 계 중에 주입하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 3Å 분자 체 상에서 건조시켰다. 농축시켜 표제 화합물 2.63 g을 수득하였다 (95％).

실시예 130

5-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-7,9-디플루오로-5H-6-옥사-크리센-2-올

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-히드록시-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논 (2.63 g, 5.1 mmol)을 디옥산 60 mL 중에 용해시키고, THF 중의 1.0 M 리튬 트리에틸보로히드라이드 용액 10 mL를 첨가하였다. 1시간이 지난 후, 추가의 리튬 시약 혼합물 10 mL를 첨가하고나서 반응물을 서서히 가온하였다. 추가의 1시간 후, 리튬 트리에틸보로히드라이드 25 ml를 첨가하고 반응물을 8시간 동안 가열하여 환류하였다. 반응물을 냉각시키고 물로 급냉시켰다. 물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 층을 분자 체로 건조시키고 농축시켰다. 0-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다.

실시예 131

트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤조일]-6-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (990 mg, 1.8 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐붕소산 (634 mg, 3.6 mmol), 인산칼륨 (2.2 g, 10.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (416 mg, 0.4 mmol)을 무수 DMF (25 mL) 중에 용해시키고, 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 SCX 컬럼으로 정제하였다. 디클로로메탄 중의 1-3％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 표제 화합물 320 mg을 수득하였다 (35％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 534 (M+H).

실시예 132

[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-메톡시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논 (634 mg, 1.2 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시키고, HCl (에테르 중의 2 M, 1.2 mL, 2.4 mmol)을 첨가하고나서 15분 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에 농축시켰다. 염을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 재용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (949 mg, 3.6 mmol)를 적가하고 실온으로 회복시켰다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, 아이스, 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 상에 반응 혼합물을 주입하였 다. 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 합하고, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 1-3％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 350 mg을 수득하였다 (57％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 520 (M+H).

실시예 133

5-{[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-히드록시-메틸}-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올

플라스크를 THF 중의 1 M 보란 (4 mL) 및 (R)-(+)-α,α-디페닐프롤리놀 (26 mg, 0.1 mmol)로 충전시켰다. [4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-[6-히드록시-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메타논 (348 mg, 0.7 mmol)을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 촉매 용액에 45℃에서 1.5시간에 걸쳐 시린지 펌프로 첨가하였다. 반응이 완료되면, 에탄올아민 (0.8 mL, 13.4 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 45℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수 (5 mL)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 층을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 1.5-5％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 306 mg을 수득하였다 (88％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 522 (M+H).

실시예 134

5-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-8,10-디플루오로-5H-6-옥사-크리센-2-올 히드 로클로라이드

5-{[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페닐]-히드록시-메틸}-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 (305 mg, 0.6 mmol) 및 칼륨 t-부톡시드 (197 mg, 1.8 mmol)를 무수 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 10분 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 아이스/에틸 아세테이트 상에 주입하였다. 유기 층을 분리하고, 10％ 수성 염화리튬으로 세척하였다. 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 1-6％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 285 mg을 수득하였다 (95％). 유리 염기 (285 mg, 0.6 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, HCl (에테르 중의 2 M, 0.6 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 234 mg을 수득하였다 (77％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 502 (M-Cl).

제조예 14

2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-카르브알데히드

디클로로메탄 (90 mL) 중 2-히드록시-6-메톡시-나프탈렌-1-카르브알데히드 (18 g, 88.7 mmol, 문헌 [Wrobel, et. al. J. Med . Chem. 1991, 34, 2504.] 참조) 의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 피리딘 (35.1 g, 443.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.54 g, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (27.5 g, 97.6 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 2 M 수성 염산으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 실리카 겔을 첨가하고나서 진공 하에 농축시켰다. 2:1의 헥산:디클로로메탄 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 트리플루오로메탄술폰산 1-포르밀-6-메톡시-나프탈렌-2-일 에스테르 9.0 g을 단리하였다 (30％).

트리플루오로메탄술폰산 1-포르밀-6-메톡시-나프탈렌-2-일 에스테르 (2.53 g, 7.6 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.53 g, 0.8 mmol), 세슘 플루오라이드 (5.75 g, 37.8 mmol), 및 2,4-디플루오로페닐붕소산 (2.39 g, 15.1 mmol)을 아세토니트릴 (25 mL) 중에서 합하였다. 1시간 동안 가열하여 환류하였다. 실온으로 냉각시키고, DARCO를 첨가하고 여과하였다. 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하고 포화 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔을 첨가하고나서 진공 하에 농축시켰다. 1.5:1의 헥산:디클로로메탄 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 1.4 g을 수득하였다 (62％).

실시예 135

[4-(8-플루오로-2-메톡시-5H-6-옥사-크리센-5-일)-페닐]-(2-피페리딘-1-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

(4-브로모-페닐)-(2-피페리딘-1-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 1.6 M n-부틸 리튬 (0.79 mL)을 첨가하였다. 30분 후, 2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-카르브알데히드 (0.25 g, 0.839 mmol)를 첨가하고 45분 동안 빙냉으로 교반하였다. 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄 (20 mL) 및 포화 수성 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기물을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄으로부터 시작하여 4:1 디클로로메탄:메탄올로 종료되는 선형 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 0.45 g을 수득하였다 (92％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 583.3 (M+H).

실시예 136

8-플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올 디히드로클로라이드

[4-(8-플루오로-2-메톡시-5H-6-옥사-크리센-5-일)-페닐]-(2-피페리딘-1-일- 에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시켰다. 에테르 중의 1.0 M 염화수소의 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (20 mL) 중에 재용해시켰다. 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (0.238 mL, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기물을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄으로부터 시작하여 4:1 디클로로메탄:메탄올로 종료되는 선형 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 에테르 중의 1.0 M 염화수소 (2 mL)를 첨가하였다. 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 단리하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 469.2 (M+H). 키랄 크로마토그래피 (조건 A)로 혼합물을 정제하였다. 2개의 이성질체는 4.02분 및 5.46분의 체류 시간으로 용리되었다.

실시예 137

7,9-디플루오로-6-옥소-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6-디히드로-6λ4-티아-크리센-2-올 히드로클로라이드

7,9-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-티아-크리센-2-올 (130 mg, 0.26 mmol)을 아세트산 (3 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 퍼보레이트 (29 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 중에 천천히 주입하고, 20％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 추출 하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드 중의 5％-10％ 메탄올) 상에서 정제하여, 불순물이 섞인 생성물 28 mg을 수득하였다. 물질을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 에테르 중의 2 M HCl (0.2 mL)을 첨가하고나서 용매를 진공 하에 제거하여, 표제 화합물 28 mg을 수득하였다 (20％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 542.2 (M-Cl+Na).

실시예 138

[2-(4-플루오로-2-메틸술파닐-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (580 mg, 1.1 mmol), 2-메틸술파닐-4-플루오로-벤젠붕소산 (400 mg, 2.2 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (830 mg, 5.4 mmol)로 충전시키고, 질소로 플러쉬하였다. 별도의 플라스크 안에 팔라듐 아세테이트 (24 mg, 0.11 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (62 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 무수 탈기된 아세토니트릴 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 10분 동안 질소 하에서 초음파처리하고, 촉매 용액을 상기 고체에 첨가하고나서 30분 동안 80℃ 오일조 중에 담궜다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중의 0-3％ 메탄올)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 476 mg을 수득하였다 (83％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 530.2 (M+H).

실시예 139

1-{2-[4-(8-플루오로-2-메톡시-5H-6-티아-크리센-5-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘

[2-(4-플루오로-2-메틸술파닐-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논 (1.2 g, 2.2 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중의 1 M, 2.3 mL, 2.3 mmol)를 적가하였다. 10분 후, 흑색 용액을 포화 수성 염화암모늄 중에 천천히 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2:1 혼합물의 회전 부분입체이성질체를 수득하였다. 조 폼을 무수 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (2.5 mL, 14.4 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.45 mL, 5.8 mmol)를 첨가하고, 질소 하에서 가열하여 환류하였다. 2시간 후, 메탄술포닐 클로라이드 (0.45 mL, 5.8 mmol)를 더 첨가하여 반응이 완료되게 하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 중에 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드 중의 0％-3％ 메탄올) 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 440 mg을 수득하였다 (44％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 500.3 (M+H).

실시예 100 화합물의 다른 제조예

1-{2-[4-(8-플루오로-2-메톡시-5H-6-티아-크리센-5-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘 (330 mg, 0.67 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (6.0 mL) 중에 용해시키고, 에테르 중의 2 M HCl (0.67 mL)을 첨가하였다. 진공 하에 농축시키고, 무수 메틸렌 클로라이드 (6.0 mL) 중에 용해시켰다. 2-메틸-2-부텐 (0.71 mL, 6.7 mmol)을 첨가하고 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (0.25 mL, 2.7 mmol)를 천천히 첨가하고, 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 중에 주입하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (4:1)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드 중의 0％-3％ 메탄올) 상에서 생성된 오일을 정제하였다. 생성된 오일을 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중에 용해시키고, 에테르 중의 2 M HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 50℃ 진공 오븐 안에 밤새 정치시켜 표제 화합물 225 mg을 수득하였다 (65％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 486.3 (M-Cl).

제조예 15

(2-브로모-5-플루오로-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

2-브로모-5-플루오로아닐린 (2.50 g, 13.16 mmol) 및 디클로로메탄 (50 mL)을 환저 플라스크 안에 정치시켰다. 나트륨 히드라이드 (광유 중의 60％ 분산액) (0.58 g, 14.47 mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액을 20분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 바로 디-t-부틸 디카르보네이트 (3.02 g, 13.82 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 주변 온도에서 교반하고, 이어서 2시간 동안 환류하였다. 상기 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 나트륨 히드라이드 (광유 중의 60％ 분산액) (0.58 g, 14.47 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.30 g, 1.38 mmol)를 더 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 가열하여 환류하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, H₂O 및 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨, H₂0 및 염수로 세척한 다음, 건조 (황산나트륨)시키고 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 5％ Et₂O/헥산)로 생성된 오일을 정제하여 목적하는 생성물 3.61 g을 제공하였다 (95％).

실시예 140

(2-{6-벤질옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일}-5-플루오로-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

(2-브로모-5-플루오로-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.06 g, 3.67 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.03 g, 4.04 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.062 g, 0.28 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.103 g, 0.37 mmol) 및 아세토니트릴 (40 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 대략 5분 동안 주변 온도에서 교반하여 대부분의 시약을 용해시켰다. 세슘 플루오라이드 (2.10 g, 13.82 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 90℃ 오일조 중에 정치시키고나서 30 내지 45분 동안 교반하였다. 오일조를 제거하고 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 6-벤질옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (0.75 g, 1.22 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.062 g, 0.28 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.103 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃ 오일조 중에 정치시켰다. 반응물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 패드를 충분한 고온의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 50％ 수성 탄산나트륨, 포화 수성 염화암모늄, H₂O 및 염수로 세척한 다음, 건조 (황산나트륨)시키고 진공 하에 증발시켰다. 생성된 물질을 SCX 컬럼 상에 로딩하였다. 디클로로메탄, 50％ 디클로로메탄/메탄올로 세척하고, 암모니아 용액 (메탄올 중의 2 N NH₃)으로 용리하고나서 용매를 진 공 하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 중의 1％-5％ 메탄올 구배에 이어서, 2％ 메탄올 중의 2 N NH₃/25％ THF/헥산의 제2 크로마토그래피에 이어서, 크로마토트론 상에서 정제; 2％ MeOH/디클로로메탄)로 생성된 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 0.300 g을 제공하였다 (36％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 675 (M+H).

실시예 141

(5-플루오로-2-{6-히드록시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

(2-{6-벤질옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일}-5-플루오로-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.075 g, 0.11 mmol), 암모늄 포르메이트 (0.056 g, 0.89 mmol), 메탄올 (5 mL) 및 10％ Pd/C 슬러리 (0.012 g, 대략 15 중량％) 및 에탄올 (2 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 30분 동안 가열하여 환류하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 셀라이트를 고온의 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 증발시키고, 실리카 상에서 방사상 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중의 4-9％ MeOH 구배)로 생성된 잔류물을 정제하여 생성물 61 mg을 제공하였다 (94％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 585 (M+H).

실시예 142

8-플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6-디히드로-벤조[i]페난트리딘 -2-올

(5-플루오로-2-{6-히드록시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.060 g, 0.103 mmol), 디클로로메탄 (1.25 mL), 아니솔 (0.15 mL, 1.39 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.25 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (2.0 mL) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.024 g, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (0.024 g, 0.62 mmol)를 더 첨가하고, 반응물을 추가의 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 수성 후처리 및 정제 후 LC/MS가 상당량의 (M-2) 중간체를 나타냈기 때문에, 상기 물질을 아세트산 (3.0 mL) 중에 흡수시키고 여기에 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.032 g, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.032 g, 0.51 mmol)를 더 첨가하고, 주변 온도에서 추가의 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급냉시켰다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨, H₂O 및 염수로 세척한 다음, 건조 (황산나트륨)시키고 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 방사상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 5％-10％ 메탄올 구배)로 생성된 잔류물 을 정제하여 표제 화합물 17 mg을 제공하였다 (35％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 469 (M+H).

제조예 16

(2-브로모-5-플루오로-페닐)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르

(2-브로모-5-플루오로-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.00 g, 6.90 mmol) 및 디메틸포름아미드 (40 mL)를 환저 플라스크 안에 정치시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 히드라이드 (광유 중의 60％ 분산액) (0.303 g, 7.59 mmol)를 첨가하고, 빙욕조를 제거하고나서 상기 현탁액을 주변 온도로 서서히 가온하면서 25분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 다시 한 번 냉각시키고, 요오도메탄 (0.56 mL, 8.96 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응물을 염수로 급냉시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척한 다음, 건조 (황산나트륨)시키고 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산 중의 35％-50％ 디클로로메탄 구배)로 생성된 물질을 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.

실시예 143

(2-{6-벤질옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일}-5-플루오로-페닐)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르

트리플루오로메탄술폰산 6-벤질옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (0.73 g, 1.18 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론 (0.29 g, 1.30 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (0.16 g, 0.24 mmol) 및 아세토니트릴 (14 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 대략 5분 동안 주변 온도에서 교반하여 대부분의 시약을 용해시켰다. 세슘 플루오라이드 (1.62 g, 10.64 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 90℃ 오일조 중에 정치시키고, 질소 하에서 2 내지 3분 동안 교반하였다. 바로 아세토니트릴 (3 mL) 중 (2-브로모-5-플루오로-페닐)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.86 g, 2.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시킨 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 충분한 고온의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 분별 깔때기 안에서 여과액을 50％ 수성 탄산나트륨, 포화 수성 염화암모늄, H₂O 및 염수로 세척한 다음, 건조 (황산나트륨)시키고 진공 하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 2％ 메탄올/디클로로메탄)로 생성된 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 0.320 g을 제공하였다 (39％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 689 (M+H).

실시예 144

2-벤질옥시-8-플루오로-6-메틸-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6-디히드로-벤조[i]페난트리딘

(2-{6-벤질옥시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일}-5-플루오로-페닐)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.070 g, 0.10 mmol), 디클로로메탄 (1.25 mL), 아니솔 (0.012 mL, 0.11 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.25 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (1.0 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.064 g, 1.02 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.064 g, 1.02 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 더 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급냉시켰다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨, H₂O 및 염수로 세척한 다음, 건조 (황산나트륨)시키고 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 방사상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2％-6％ 메탄올 구배)로 생성된 잔류물을 정제하여 생성물 32mg을 제공하였다 (55％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 573 (M+H).

실시예 145

8-플루오로-6-메틸-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6-디히드로-벤조[i]페난트리딘-2-올

2-벤질옥시-8-플루오로-6-메틸-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6-디히드로-벤조[i]페난트리딘 (0.030 g, 0.052 mmol), 암모늄 포르메이트 (0.026 g, 0.42 mmol), 메탄올 (5 mL) 및 10％ Pd/C 슬러리 (0.005 g, 대략 15 중량％) 및 에탄올 (2 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 30분 동안 가열하여 환류하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 셀라이트를 고온의 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 증발시키고, 실리카 상에서 방사상 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중의 5-10％ MeOH 구배)로 생성된 잔류물을 정제하여 생성물 20 mg을 제공하였다 (80％): 질량 스펙트럼 (이온 분무) m/z = 483 (M+H).

실시예 146

[2-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논

트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (2.3 gm, 4.2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.3 gm, 5.1 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (97 mg, 0.4 mmol), 트리페닐포스핀 (222 mg, 0.84 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (2.1 gm, 14.1 mmol)를 질소 하에서 250 ml 환저 플라스크 안에 첨가하고, 무수 아세토니트릴 100 ml를 첨가하였다. 2시간 동안 교반 및 가열하여 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 상기 혼합물에 2-브로모-4,5-디플루오로아니솔 (2.8 gm, 12.5 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (96 mg, 0.43 mmol), 트리페닐포스핀 (222 mg, 0.84 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (1.8 gm, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 2 N 암모니아/메탄올로 생성물을 용리하며 SCX 컬럼을 통해 통과시켰다. 25％ THF/헥산 중의 25％ THF/헥산-5％ 2 N 암모니아/메탄올 구배로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 생성물을 정제하였다. LC/MS는 적당한 질량 피크를 제공한다.

제조예 17

8,9-디플루오로-5-메톡시-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올

[2-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메톡시-나프탈렌-1-일]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논을 HCl 염으로 전환시키고, 상기 염 1.6 g을 250 ml 환저 플라스크에 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드 100 ml를 첨가하고, 질소 하에서 정치시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 보론 트리브로마이드 3.0 ml를 첨가하였 다. 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 부분을 합하고 용매를 제거하였다. 2 N 암모니아/메탄올로 생성물을 용리하는 SCX 컬럼 상에서 잔류물을 정제하였다. 메틸렌 클로라이드 중의 0-5％ 2 M 암모니아/메탄올 구배로 용리하는 실리카 컬럼을 사용하여 화합물을 추가로 정제하였다 (78％).

실시예 147

8,9-디플루오로-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올

8,9-디플루오로-5-메톡시-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올 (1.1 gm, 21.0 mmol)을 메틸렌 클로라이드 30 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 2 ml 및 트리플루오로아세트산 2 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반하고, 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 유기 층을 분리하였다. 물 층을 메틸렌 클로라이드로 세척하고 유기 층을 합하였다. 액체를 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 제조예 17에 기술된 바와 같이 정제하여 라세미 화합물을 18％ 수율로 획득하였다. 0.2％ 디메틸에틸아민을 함유한 에탄올로 용리하고, 225 nm에서 모니터링하는 키랄팩 AD 컬럼을 사용한 키랄 크로마토그래피로 개별 거울상이성질체를 획득하였다.

실시예 148

5-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-8,9-디플루오로-5H-6-옥사-크리센-2-올 히드로클로라이드

8,9-디플루오로-5-메톡시-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5H-6-옥사-크리센-2-올 (1.72 g, 3.32 mmol)을 클로로포름 (100 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸실란 (1.0 mL, 6.26 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2.5 mL, 32.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 가열하여 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 아이스 및 1.0 M 수산화나트륨 (200 mL) 중에 주입하였다. 염기성이 될 때까지 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 25％ 이소프로판올/클로로포름 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 [0-5％ (2 M 암모니아/메탄올)/(25％ THF/헥산)]로 생성물을 단리하였다. 생성된 고체를 에테르로 세척하고나서 여과 수집하였다. 고체를 1:1의 아세토니트릴/1.0 M HCl (4 mL) 중에 용해시키고, -78℃에서 결빙시키고나서 16시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 659.0 mg을 수득하였다 (37.9％): LCMS (5분): 3.04분, 488 (M+1).

제조예 18

6-붕소산-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드 염

플라스크를 트리플루오로메탄술폰산 6-메톡시-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-일 에스테르 (10.0 g, 19.0 mmol)로 충전시키고 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중에 용해시켰다. 에테르 중의 2 M HCl (19 mL, 38 mmol)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 무수 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중에 재용해시키고 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. BBr₃ (9.0 mL, 95 mmol)을 천천히 첨가하고나서 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 중에 천천히 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (16.5 mL, 95 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (120 mg, 1.9 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 아세트산 무수물 (3.6 mL, 38 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 교반하고 포화 수성 중탄산나트륨 중에 주입하였다. 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 아세트산 5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-나프탈렌-2-일 에스테르 10.5 g을 수득하였다 (100％).

무수 아세토니트릴 (100 mL)을 10분 동안 질소 버블로 탈기시켰다. 팔라듐 아세테이트 (450 mg, 1.8 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (850 mg, 2.7 mmol) 및 세 슘 플루오라이드 (11.6 g, 76 mmol)를 첨가하고, 탈기시키면서 20분 동안 교반하였다. 아세트산 5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-나프탈렌-2-일 에스테르 (5.6 g, 10.1 mmol)를 첨가하고, 3분 동안 질소 하에서 교반하였다. 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론 (13.7 g, 60.6 mmol)을 첨가하고 60℃ 오일조 중에 담그고 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 에테르 (100 mL) 중에 용해시키고, 디에탄올아민 (1.0 g, 10.1 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하였다. 침전물을 물 중에 현탁시키고 1 N HCl을 첨가하고, 이어서 메탄올을 첨가하여 현탁액을 용해시켰다. 36시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (x 3)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 2.7 g을 수득하였다 (66％). 질량 스펙트럼 (이온 분무): m/z = 408.2 (M+1-HCl).

실시예 149

5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-6-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-나프탈렌-2-올 트리플루오로아세테이트 염

6-붕소산-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-나프탈렌-2-올 히드로클로라이드 염 (20 mg, 0.05 mmol) 및 새로 증류된 디메톡시에탄 및 2 M 탄산나트륨 (9:1, 총 용적 3 mL)을 질소 하에서 퀘스트 (Quest) 210에 첨가하였다. 2,3,4-트리플루오로-브로모벤젠 (3 당량)을 첨가하고, 이어서 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 (10 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고나서 질소 하에서 밤새 70℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 대략 400 mg의 TsOH-MP를 함유한 튜브 안으로 여과하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 여과제거하고 DME로 세척하였다. 메탄올 중의 3 N 암모니아를 첨가하고 여과하였다. 수지를 메탄올 중의 3 N 암모니아로 3회 세척하였다. 진공 하에 농축시키고 역상 HPLC로 정제하였다. 분취용 HPLC의 물질을, 예컨대, 20 x 100 mm C18 대칭 컬럼을 사용한 질량 유도 물 분취용 시스템 (Mass Guided Waters Preparative System) 상에서 획득할 수 있었다. 용리액은 병 A (물 중의 0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 병 B (아세토니트릴 중의 0.1％ 트리플루오로아세트산)의 2상 계였다. 표준 방법은 10-95％ B 구배였다. MS (IS+) m/e 494 (M+1-TFA).

제제 (제약 조성물)

화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태는 염기성 잔기 (즉, 아미노)를 함유하기 때문에, 상기 화합물은 제약 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드 염 또는 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Weinheim, New York: VHCA; Wiley-VCH, 2002]에 기술되어 있는 염으로 제제화될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 익히-공지된 용이하게 구입가능한 성분을 사용한 공지된 절차에 의해 제조된다. 본 발명의 제제의 제조시, 활성 성분 (화학식 I의 화합물)은 일반적으로 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 캡슐, 향낭, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입될 것이다. 담체가 희석제로 작용하는 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다.

적합한 담체, 부형체 및 희석제의 일부 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 워터 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유가 있다. 제제는 추가로 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.

생물학적 분석법

이시카와 ( Ishikawa ) 세포 증식 분석법:

이 분석법은 본 발명의 화합물 단독으로의 효능제 방식, 및 성장 에스트라디올 자극 차단에 대한 본 발명의 화합물의 능력을 측정하는 길항제 방식 둘 다로 세포 증식을 측정 (알칼리 포스파타제 판독을 사용)한다.

이시카와 인간 자궁내막 종양 세포를 10％ 소태아 혈청 (FBS) (V/V) (메릴랜드주 게더스부르그에 소재하는 깁코 (Gibco) BRL 제품)으로 보충된 MEM (얼스 염 (Earle's salt) 및 L-글루타민을 함유한 최소 필수 배지, 깁코 BRL 제품) 중에 보존시켰다. 분석 전날에, 성장 배지를 5％ 덱스트란 코팅된 목탄 스트립핑된 소태아 혈청 (DCC-FBS) (유타주 로젠에 소재하는 히클론 (Hyclone) 제품), L-글루타민 (2 mM), MEM 나트륨 피루베이트 (1 mM), HEPES (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'- [2-에탄술폰산] 2 mM) (모두 깁코 BRL로부터의 제품)로 보충된 DMEM/F-12 (3:1) (둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium): 뉴트리언트 혼합물 (Nutrient Mixture) F-12, 3:1 혼합물, 페놀 레드 (phenol red) 무함유, 깁코 BRL 제품)인 분석 배지로 교체하였다. 밤새 인큐베이션한 후, 이시카와 세포를 Ca⁺² 및 Mg⁺² 무함유 둘베코 인산염 완충 염수 (1 X) (D-PBS) (깁코 BRL 제품)로 헹구고, 페놀 레드-무함유 0.25％ 트립신/EDTA (깁코 BRL 제품)로 3분 인큐베이션하여 트립신화시켰다. 세포를 분석 배지 중에 재현탁시키고, 250,000 세포/mL로 조정하였다. 배지 100 ul 중 대략 25,000개의 세포를 평저 96 웰 미세배양 플레이트 (코스타르 (Costar) 3596)에 첨가하고, 24시간 동안 37℃의 5％ CO₂ 습윤 인큐베이터 안에서 인큐베이션하였다. 다음 날, 화합물의 계열 희석액을 분석 배지 중에서 제조하였다 (분석시 최종 농도의 6배로). 분석은 효능제 및 길항제 방식인 이중 방식으로 진행하였다.

효능제 방식을 위해, 플레이트에 분석 배지 25 ㎕/웰을 담고, 이어서 희석된 본 발명의 화합물 (최종 농도의 6배) 25 ㎕/웰을 담았다. 길항제 방식을 위해, 플레이트에 6 nM E₂ (β-에스트라디올, 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 시그마 (Sigma) 제품) 25 ㎕/웰을 담고, 이어서 희석된 본 발명의 화합물 (최종 농도의 6배) 25 ㎕/웰을 담았다. 37℃의 5％ CO₂ 습윤 인큐베이터 안에서 추가로 48시간 동안 인큐베이션한 후, 배지를 웰로부터 흡인하고, 신선한 분석 배지 100 ㎕를 각각 의 미세배양액에 첨가하였다. 화합물의 계열 희석액을 제조하고, 상기 기술된 바와 같이 세포에 첨가하였다. 37℃의 5％ CO₂ 습윤 인큐베이터 안에서 추가로 72시간 동안 인큐베이션한 후, 배지를 제거하고 플레이트를 둘베코 인산염 완충 염수 (1 X) (D-PBS) (깁코 BRL 제품)로 2회 헹구어 분석액을 급냉시켰다. 플레이트를 5분 동안 건조시키고, -70℃에서 1시간 이상 동안 결빙시켰다. 이어서 플레이트를 결빙기로부터 꺼내어 실온으로 해동하였다. 각각의 웰에 1-Step^TM PNPP (일리노이주 록포드에 소재하는 피어스 케미칼 캄파니 (Pierce Chemical Company) 제품) 100 ㎕를 첨가하였다. 20분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 405 nm의 분광광도계 상에서 판독하였다.

EC50 (효능제 방식) 또는 IC50 (길항제 방식) 값을 유도하기 위해 데이타를 선형 보간법에 적합화시켰다. 길항제 방식에 대해서, 각각의 화합물에 대한 효능도％를 E2 (1 nM) 단독에 대해 계산하였다. 효능제 방식에 대해서, 각각의 화합물에 대한 효능도％를 타목시펜에 대한 반응에 대해 계산하였다.

3일째 래트 자궁 길항제 분석법:

자궁의 길항작용에 대한 이 모델은 자궁의 순환 에스트로겐 수준이 성숙기전인 것으로 주어진 자궁의 에스트로겐성 자극에 고도로 민감한 미성숙 (3주령) 암컷 래트를 사용하였다. 미성숙 래트의 자궁은 외인성 에스트로겐에 충분히 반응하지만, 외인성 에스트로겐의 부재시에는 반응하지 않는다. 미성숙 래트에의 외인성 에스트로겐의 투여는 자궁 중량의 확실한 상승을 나타내며, 이는 자궁의 길항제 효 과를 연구하는데 이용될 수 있다. 래트를 에스트라디올 및 4개의 상이한 농도의 본 발명의 화합물로 3일 동안 처치한 다음, 자궁의 습윤 중량을 측정하였다.

19일 내지 21일령 (또는 45 g 내지 50 g) 암컷 래트를 E2 (0.1 mg/kg, 확실히 증가한 자궁 중량에 대한 최대 자극의 에스트로겐성 자극) 및 시험 화합물 10 mg/kg, 1.0 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 O.O1 mg/kg으로 3일 동안 경구로 처치하였다 (군 당 6 래트). 시험 화합물을 20％ β-히드록시시클로덱스트린 중에 용해시키고, 일일 0.2 mL 용적의 경구 위관 영양법으로 투여 (에티닐 에스트라디올 위관 영양법 15분 전)하였다. 또한 비히클 대조군, E2 단독 및 E2+랄록시펜을 대조군으로 사용하였다. 최종 투여 후에 동물을 밤새 단식시켰다. 다음날 아침, 동물의 체중을 측정한 다음 안락사 (이산화탄소에 의한 질식)시키고, 자궁을 신속하게 수집하여 (중앙 복부 절개로) 체중을 측정하였다.

자궁 중량/체중 비율 (UWR)을 각각의 동물에 대해 계산하였다. 이어서 에스트로겐-유도 반응의 억제율을 하기 식으로 계산하였다:

억제율 = 100 x (UWR_{에스트로겐} - UWR_{시험 화합물}/UWR_{에스트로겐} - UWR_대조군)

ED₅₀ 값은 투여 반응 곡선의 선형면의 준-로그 회귀 분석으로부터 유도되었다. UWR 데이타 및 억제율 데이타는 p ≤ 0.05로 제시된 경우에 피셔 (Fisher) PLSD에 의한 사후 검증에 관한 일원 분산 분석 (ANOVA)에 의해 통계적으로 분석되었다. 통계적 분석은 Statview® (스타트뷰®) 4.0 소프트웨어 패키지를 사용하여 시행되었다.

모르핀 투여중지한 래트 열감 모델:

문헌 [Simpkins et al. (1983)]은 생식샘 스테로이드 투여중지 증상과 오피오이드 투여중지 증상과의 유사성을 강조한 기록에 기재하여, 열감에 대한 추정 모델로서의 래트에 모르핀 투여중지를 최초로 발표하였다. 보다 덜 심할지라도, 래트에서의 1) 꼬리 표피 온도의 증가, 2) 황체형성 호르몬의 급상승 및 3) 심장박동수의 증가를 포함하는, 임상의 열감 또는 에스트로겐 결핍과 연관된 신호 및 증상은 모르핀 의존 래트에서의 날록손-침전 투여중지에 의해 생성되는 것과 유사하다. 각각의 상기 반응은 열감에 대한 현재의 역학적 가설인 교감신경 유출량의 증가와 연관이 있다. 결과로써, 모르핀 중독 인간은 증가된 교감신경 유출량 및 열감을 포함하는 증상으로 제시되는 투여중지 패턴을 보여준다. 동물 모델의 주요 특징은, 동물이 인간 질환으로 관찰된 치료 효능을 모방한다는 것이다. 본래 기술된 형태로의, 또는 본원에 기술된 변형으로의 모르핀 투여중지 열감 모델은 인간 열감 치료에 전형적으로 사용되는 작용제에 반응한다. 이는 다양한 형태의 에스트로겐 (문헌 [Simpkins et al., 1983] 참조; LRL 데이타), 클로니딘 (LRL 데이타), 티볼론 (LRL 데이타) 및 메드록시프로게스테론 (LRL 데이타)을 포함한다. 추가로, 상기 모델은 폐경후 여성에서의 열감 유발과 연관되는 것으로 공지된 작용제에 민감하다.

난소절제된 스프래그-다우리 (Sprague-Dawley) 래트를 사용한 문헌 [Simpkins et al. (1983)]의 본래 절차의 변형이 이용되었다. 60일 연령의 동물 (또는 200 g 내지 225 g)을 난소절제하고, 14일의 수면 기간으로 수술을 회복시키고 내인성 난소 호르몬을 제거하였다. 본 발명의 화합물의 투여 (경구투여 또는 피하 투여)는 1 ml/kg의 용적으로 난소절제후 14일째 시작하였다. 시험 화합물의 일일 1회 투여는 실험 종료까지 계속하였다. 난소절제후 15일 및 17일째, 래트를 이소플루란으로 약간 마취시키고, 단일 75 mg 모르핀 (유리 염기) 펠렛을 피하로 수술 이식하였다.

난소절제후 21일째, 시험 화합물의 최종 투여 2시간 후 케타민을 동물에 제공하였다 (80 mg/kg; 근육주사). 마취 유도에 이어서, 래트를 개별 플렉시글래스 바구니 안에 두고, 온도 감지 프로브를 등 쪽의 꼬리 바닥에 장착하였다. 온도 모니터링은 케타민의 투여 30분 후에 시작하였고, 1시간 동안 15초마다 기록하였다. 모르핀 투여중지 유도를 위해, 온도 모니터링 시작 15분 후에 1 mg/kg 날록손을 피하로 투여하였다. 꼬리 표피 온도의 급격한 상승은 전형적으로 날록손 주입후 5분 이내에 일어났고, 2개의 정량 종점: 1) 날록손후 15분에서의 꼬리 표피 온도 및 2) 날록손후 45분 측정 시간 동안 온도 반응 곡선의 하단 영역을 달성하였다. 1시간 온도 컬렉션 후, 동물을 목을 베어 희생시키고, 대동맥혈을 혈청 LH 수준의 평가 (ELISA에 의해)를 위해 수집하였다. 또한 자궁을 즉시 제거하고, 습윤 중량을 기록하였다.

대표적인 화학식 I의 화합물을 경구 투여로 30 mg/kg 또는 그 이하로 시험하였고, 날록손 주입 15분 후 온도 변화로 또는 날록손 투여 후 45분에 걸쳐 AUC로 측정된 바와 같은 꼬리 표피 온도 증가의 감쇠가 야기되었다.

효용성

상기 제시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 여성, 특히 폐경후 여성에서의 혈관운동 증상, 특히 열감의 치료에 유용하다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 혈관운동 증상을 앓고 있는 여성에게 사용된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 환자가 혈관운동 증상을 추가로 초래할 가능성을 감소시키기 위해 가장 전형적으로 사용된다.

투여량

투여되는 특수 투여량은 각각의 경우에 대한 특정 상황에 의해 결정된다. 상기 상황은 투여 경로, 수용자의 이전 병력, 치료될 증상, 치료될 증상의 중증도 및 수용자의 연령을 포함한다. 수용자인 환자의 주치의인 의사는 관련된 상황을 고려하여 투여되는 치료 투여량을 결정해야 한다.

일반적으로, 화학식 I의 화합물의 유효한 최소 일일 투여량은 약 5 mg을 초과할 것이다. 전형적으로, 유효한 최대 일일 투여량은 약 350 mg을 초과하지 않을 것이다. 정확한 투여량은 수용자 "적정 투여량"에 관한 의료계의 표준 지침에 따라 결정될 수 있다; 즉, 초기에는 화합물을 낮은 투여량으로 투여하고, 목적하는 치료 효과가 관찰될 때까지 투여량을 서서히 증가시킨다.

Claims

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하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약 산 부가염.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

m은 0, 1 또는 2이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이고;

R은 H 또는 메틸이며, 단, m이 1 또는 2인 경우에 R은 반드시 H이고, m이 0인 경우에 R은 반드시 메틸이고;

R¹은 H, SO₂(n-C₄-C₆ 알킬) 또는 COR²이고;

X는 O 또는 NR³이고;

Y는 O, S, SO 또는 NR⁴이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, NR⁵R^5a, 페녹시이거나, 또는 할로로 임의로 치환된 페닐이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁵ 및 R^5a는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이다.
제37항에 있어서, m이 1 또는 2이고, R¹이 H 또는 COR²이고, R²가 C₁-C₄ 알킬, NHCH₃ 또는 페닐이고, X가 O이고, Y가 O 또는 S인 화합물.
제37항 또는 제38항에 있어서, R¹이 H인 화합물.
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제37항 또는 제38항에 있어서, m이 1이고, Y가 O인 화합물.
제37항 또는 제38항에 있어서, m이 1이고, Y가 S인 화합물.
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제37항 또는 제38항에 있어서, n이 2이고, 상응하는 플루오로 잔기가 3- 및 5-위치에 있는 화합물.
제37항 또는 제38항에 있어서, n이 1이고, 상응하는 플루오로 잔기가 4-위치에 있는 화합물.
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제37항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약 산 부가염.
하기 화학식의 화합물, 또는 이의 산 부가염.

상기 식에서,

m은 0, 1 또는 2이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이고;

R은 H 또는 메틸이며, 단, m이 1 또는 2인 경우에 R은 반드시 H이고, m이 0인 경우에 R은 반드시 메틸이고;

R^1a는 H, SO₂CH₃, SO₂(n-C₄-C₆ 알킬), COR², C₁-C₆ 알킬 또는 벤질이고;

X²는 O 또는 NR⁷이고;

Y는 O, S, SO 또는 NR⁴이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, NR⁵R^5a, 페녹시이거나, 또는 할로로 임의로 치환된 페닐이고;

R⁴는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁵ 및 R^5a는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고;

R⁷은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 CO₂(C₁-C₆ 알킬)이고;

단, R^1a가 H, SO₂(n-C₄-C₆ 알킬) 또는 COR²인 경우에 X²는 NR⁷이고, R⁷은 CO₂(C₁-C₆ 알킬)이다.
제50항에 있어서, m이 1이고, R^1a가 SO₂CH₃, 벤질 또는 메틸이고, Y가 O 또는 S이고, X²가 O인 화합물.
제50항 또는 제51항에 있어서, n이 2이고, 상응하는 플루오로 잔기가 3- 및 5-위치에 있는 화합물.
제50항에 있어서, 하기 화합물 또는 이의 산 부가염인 화합물.
하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 산 부가염.

<화학식 III>

상기 식에서,

m은 0, 1 또는 2이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이고;

R은 H 또는 메틸이며, 단, m이 1 또는 2인 경우에 R은 반드시 H이고, m이 0인 경우에 R은 반드시 메틸이고;

R^1a는 H, SO₂CH₃, SO₂(n-C₄-C₆ 알킬), COR², C₁-C₆ 알킬 또는 벤질이고;

R⁸은 OH, O(C₁-C₆ 알킬), S(C₁-C₆ 알킬) 또는 NR⁴(CO₂(C₁-C₆ 알킬))이고;

X²는 O 또는 NR⁷이고;

Z는 C=O 또는 CHOH이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, NR⁵R^5a, 페녹시이거나, 또는 할로로 임의로 치환된 페닐이고;

R⁴는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁵ 및 R^5a는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고;

R⁷은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 CO₂(C₁-C₆ 알킬)이다.
제54항에 있어서, m이 1이고, n이 1 또는 2이고, R^1a가 H, SO₂CH₃, 벤질 또는 메틸이고, X²가 O인 화합물.
제54항 또는 제55항에 있어서, n이 2이고, 상응하는 플루오로 잔기가 3- 및 5-위치에 있는 화합물.
제54항 또는 제55항에 있어서, R⁸이 OH, O(CH₃), OCH(CH₃)₂, S(CH₃) 또는 NR⁴(CO₂(t-부틸))이고, R⁴가 H 또는 메틸인 화합물.
제54항에 있어서,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 산 부가염인 화합물.