EA012262B1

EA012262B1 - Селективные модуляторы рецепторов эстрогена для лечения вазомоторных симптомов

Info

Publication number: EA012262B1
Application number: EA200601353A
Authority: EA
Inventors: Роберт Дин Дэлли; Джеффри Алан Додж; Скотт Алан Фрэнк; Рональд Джей Хинклин; Тимоти Алан Шеферд; Оуэн Брендан Уоллас
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2004-01-22
Filing date: 2005-01-18
Publication date: 2009-08-28
Also published as: JP4909086B2; ES2347973T3; KR101008804B1; AU2005207821B2; ATE476428T1; EA200601353A1; KR20080016755A; EA200900586A1; US20110281847A1; ECSP066711A; EA016613B1; EP1709021A1; KR100849559B1; UA85862C2; MA28436B1; AU2005207821A1; JP2007519721A; BRPI0506721A; SG149867A1; CR8517A

Abstract

Данное изобретение относится к селективному модулятору рецепторов эстрогена формулы Iили его фармацевтической соли с кислотой, полезных для лечения вазомоторных симптомов.

Description

«Вазомоторные симптомы», т.е. приливы, ночное потоотделение, сухость влагалища, нарушения сна, тошнота и перепады настроения, обычно возникают у женщин в период менопаузы. Фактически, вазомоторные симптомы будут возникать у большинства женщин в период менопаузы, причем значительный процент таких женщин будут страдать от этих симптомов в течение более 5 лет (Ркусйокош. Меб. 1965, 27, 266; Меб. Оуиесо1. 8ос. 1969, 4, 268). К приливам особенно склонны женщины, которые подвергаются двусторонней овариоэктомии, радиотерапии или лечению агонистами гонадотропинвысвобождающего гормона (Вг. 1. ОЬЧеЕ Оуиаесо1. 1977, 84, 769). Сообщалось также о возникновении вазомоторных симптомов у мужчин после лечения агонистом гонадотропинвысвобождающего гормона (Ν. Еид1. 1. Меб. 1981, 305, 663) или после орхидэктомии (Иго1оду 1980, 16, 620).

Несмотря на то, что вазомоторные симптомы уже сотни лет рассматриваются как связанное с менопаузой недомогание, точный механизм их возникновения неизвестен. Однако широко распространено мнение об их связи со снижением уровней эстрогена (вследствие природной менопаузы или других причин). Интересно, что женщины с низкими уровнями эстрогена вследствие дисгенезии яичников обычно не страдают вазомоторными симптомами, за исключением случаев, когда они сначала получали гормонзаместительную терапию (ГЗТ), а затем прекратили ее (Ο1ίη. Еибосгшо1. (Ох£) 1985, 22, 293), что указывает на синдром отмены эстрогенов как возможную базовую причину вазомоторной нестабильности. В настоящее время ГЗТ представляет собой предпочтительный стандарт лечения вазомоторных симптомов с эффективностью >80% у женщин, которые начинают лечение, что дополнительно поддерживает гипотезу о роли эстрогенов в этиологии данных состояний.

Приливы характеризуются ощущением тепла, которое возникает в груди и распространяется в направлении шеи и головы, часто сопровождаясь потоотделением, сердцебиением и покраснением кожи. Приступы длятся от 30 с до 10 мин. Считается, что сами по себе приливы являются центрально опосредованными и представляют собой результат временного ослабления жесткого механизма терморегуляции в гипоталамусе (обзор см. в: Саи. 1. РЬу8ю1. Рйагшасо1. 1987, 65, 1312). Регулирование процесса терморегуляции может включать, среди прочего, катехоламины, эстроген, тестостерон, опиоиды и серотонин (обзор см. в: Мауо С1ш. Ргос. 2002, 77, 1207). Фактически, соединения, которые модулируют сигнальный путь каждого из этих гормонов/нейромедиаторов, оценивали с точки зрения лечения приливов. См., например, Аии. 1и1еги. Меб. 2000, 132, 788; Вг. Меб. 1. 1974, ί, 409; Ма!шг!а8, 1978, 1, 21; Меб. 1. Аи81. 1986, 144, 369; Еейб. 81еп1. 1985, 43, 401; Вг. 1. ОЬйе!. Оуиаесо! 1981, 88, 919; 1. С1ш. Еибоспио1. Ме!аЬ. 1984, 58, 578; Сби. Еибоспио1. 1985, 22, 293; МаШгйаз 2000, 36, 155; 1. Сби. Оисо1. 2002, 20, 1583; 1АМА 2003, 289, 2827; Раисе! 2000, 356, 2059; Ν. Еи§1. 1. Меб. 1994, 331, 347; ОЫе!. Оуиесо1. 1984, 63, 1; ОЬйе!. Оуиесо1. 1999, 94, 225; Вг. 1. ОЬйе!. Оуиесо1. 1998, 105, 904; №иго1оду 2000, 54, 2161; ОЬйе!. Оуиесо1. 1998, 72, 688; 1. Сби. Оисо1. 1998, 16, 495; 1. Сби. Оисо1. 2001, 19, 2739; и 1. ΝπΙτ. 2001, 131 (11, 8ир1.), 30958.

Несмотря на большое количество существующих средств для лечения приливов, все они имеют недостаток низкой эффективности, их применение сопровождается неприемлемыми побочными эффектами или же они противопоказаны для определенных групп пациентов. Например, ГЗТ не рекомендуется женщинам с раком молочной железы, раком матки, раком яичников и венозной тромбоэмболией в анамнезе. Недавно полученные данные указывают на то, что ГЗТ может быть непригодной для женщин с заболеванием коронарной артерии. Негормональные средства терапии обычно не обладают полной эффективностью (например, клонидин) и/или вызывают побочные эффекты (например, венлафаксин, габапентин).

В течение последних 10 лет появилось большое число публикаций, раскрывающих селективные модуляторы рецепторов эстрогена (8ЕВМ), например патенты США №№ 5484795, 5484798, 5510358, 5998401 и \УО 96/09040. Многие из указанных 8ЕВМ продемонстрировали полезный эффект в качестве агонистов эстрогена в костной и сердечно-сосудистой системах с сопутствующим полезным эффектом в качестве антагонистов эстрогена в молочных железах. Небольшая, особенно полезная подгруппа этих соединений также продемонстрировала действие антагонистов эстрогена или неэстрогенное воздействие на матку. Однако реальное применение 8ЕРМ для лечения вазомоторных симптомов также было затруднено из-за проблем с эффективностью. Например, во время фазы III клинических исследований ралоксифена для лечения/профилактики постменопаузального остеопороза его применение сопровождалось небольшим повышением частоты приливов по сравнению с плацебо, а относительно тамоксифена известна его способность вызывать приливы более чем у 50% пациентов (Агсй. 1и1еги. Меб. 1991, 151, 1842).

Таким образом, остается неудовлетворенной медицинская потребность в средствах для лечения вазомоторных симптомов, которые преодолевали бы слабые стороны существующих средств лечения. Особенно существует потребность в лекарственном средстве, которое обладало бы положительными характеристиками ранее раскрытых 8ЕРМ. таких как ралоксифен (т.е. позитивное воздействие на костную и сердечно-сосудистую системы, матку и молочные железы), но одновременно облегчало бы вазомоторные симптомы.

Данное изобретение относится к соединению 1а

- 1 012262

(1а) ;

где т равно 0, 1 или 2;

η равно 1, 2, 3 или 4;

Я представляет собой Н или метил, при условии, что если т равно 1 или 2, то Я должен представлять собой Н, и если т равно 0, то Я должен представлять собой метил;

Я¹ представляет собой Н, 8О₂(н-С₄-С₆-алкил) или СОЯ²;

X представляет собой О или ΝΚ³;

Υ представляет собой О, 8, 8О или ΝΚ⁴;

Я² представляет собой С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, ХЯ⁵Я^5а, фенокси или фенил, необязательно замещенный галогеном;

Я³ и Я⁴ независимо представляют собой Н или С₁ -С₆-алкил и

Я⁵ и Я^5а независимо представляют собой Н, С₁-С₆-алкил или фенил;

или его фармацевтическая кислотно-аддитивная соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы 1а или его фармацевтической соли с кислотой для лечения одного или более вазомоторных симптомов. Данное изобретение также относится к применению соединения формулы 1а или его фармацевтической соли с кислотой для производства лекарственного средства для лечения одного или более вазомоторных симптомов.

Данное изобретение также относится к соединению формулы

где т равно 0, 1 или 2;

η равно 1, 2, 3 или 4;

Я представляет собой Н или метил, при условии, что если т равно 1 или 2, то Я должен представлять собой Н, и если т равно О, то Я должен представлять собой метил;

Я^1а представляет собой Н, 8О2СН3, 8О2(н-С4-С6-алкил), СОЯ², С1-С6-алкил или бензил;

X² представляет собой О или ΝΚ⁷;

Υ представляет собой О, 8, 8О или ΝΚ⁴;

Я² представляет собой С1-С₆-алкил, С1-С₆-алкокси, ЯЯ⁵Я^5а, фенокси или фенил, необязательно замещенный галогеном;

Я⁴ представляет собой Н или С1-С6-алкил;

Я⁵ и Я^5а независимо представляют собой Н, С1-С6-алкил или фенил;

Я⁷ представляет собой Н, С1-С6-алкил или СО2(С1-С6-алкил), при условии, что если Я^1а представляет собой Н, 8О2(н-С₄-С₆-алкил) или СОЯ², то X² представляет собой ΝΚ⁷ и Я⁷ представляет собой СО₂(С₁С6-алкил);

или его кислотно-аддитивной соли;

полезному в качестве промежуточного соединения для получения соединения формулы 1а.

Предпочтительным промежуточным соединением является соединение формулы

или его кислотно-аддитивная соль.

Данное изобретение также относится к соединению формулы III

- 2 012262

Ш;

где т равно 0, 1 или 2;

η равно 1, 2, 3 или 4;

Я^1а представляет собой Н, 8О2СН3, 8О2(н-С4-С6-алкил), СОЯ², С1-С₆-алкил или бензил;

Я⁸ представляет собой ОН, О(С1-С6-алкил), 8(С1-С6-алкил) или НЯ⁴ (СО2(С₁-С₆-алкил));

X² представляет собой О или НЯ⁷;

Ζ представляет собой С=О или СНОН;

Я² представляет собой С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, НЯ⁵Я^5а, фенокси или фенил, необязательно замещенный галогеном;

Я⁴ представляет собой Н или С1-С6-алкил;

Я⁵ и Я^5а независимо представляют собой Н, С₁-С₆-алкил или фенил и

Я⁷ представляет собой Н, С1-С6-алкил или СО2(С1-С6-алкил);

или его кислотно-аддитивной соли;

полезному в качестве промежуточного соединения для получения соединения формулы 1а. Предпочтительным промежуточным соединением формулы III являются соединения

или их кислотно-аддитивные соли.

Если не указано иное, в данном описании термин «соединение формулы 1а» включает его фармацевтические соли с кислотой.

Соединения по настоящему изобретению содержат один или более хиральных центров и могут существовать в различных стереоизомерных конфигурациях. Как результат существования данных хиральных центров, соединения по настоящему изобретению существуют в виде рацематов, смесей энантиомеров и индивидуальных энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смесей диастереомеров. Все такие рацематы, энантиомеры и диастереомеры находятся в объеме данного изобретения.

Следующие термины определены ниже для целей данного изобретения, как раскрыто и заявлено в данном описании и формуле.

Термин «гало» означает фтор, хлор, бром или йод. Термин «С₁-С₆-алкил» означает неразветвленный, разветвленный или циклический углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, пентил, циклопентил, гексил, циклогексил и т. п. Такие остатки, как циклобутилметиленил и циклопропилметиленил, также включены в рамки С1-С6-алкильной группы. Термин «С1-С4-алкил» конкретно означает метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил и циклобутил. Термин «н-С4-С6-алкил» конкретно означает н-бутил, н-пентил и н-гексил. Группа «С₁-С₆-алкокси» представляет собой С₁-С₆-алкильный остаток, связанный через окси-связь.

Термин «фармацевтический» в данном описании как прилагательное означает, по существу, безвредный (не оказывающий вредного действия).

«Фармацевтическая кислотно-аддитивная соль» представляет собой соль, образованную путем взаимодействия соединения формулы 1а в форме свободного основания с фармацевтической кислотой, такой как описано в Епсус1ореб1а οί Рйагтасеибса1 Тесйпо1оду, ебйога 1атс5 ЕлгагЬпек апб 1атс5 С. Воу1ап, Уо1. 13, 1996 «Ргекегуабоп οί Рйагтасеибса1 Ргобисй 1о 8а11 Еогтк οί Эгидх апб ЛЬюгрбоп». Конкретные формы солей включают, но не ограничиваются ими, ацетат, бензоат, бензолсульфонат, 4-хлорбензолсульфонат; цитрат; этансульфонат; фумарат; б-глюконат; б-глюкуронат; глутарат; гликолят; гиппурат; гидрохлорид; 2-гидроксиэтансульфонат; б1-лактат; малеат; б-малат; 1-малат; малонат; б-манделат; 1-манделат; метансульфонат; 1,5-нафталиндисульфонат; 2-нафталинсульфонат; фосфат; салицилат; сукцинат; сульфат; б-тартрат; 1-тартрат и п-толуолсульфонат.

- 3 012262

Термин «лечащий» и «лечить» в данном описании означает облегчение, уменьшение, профилактику, подавление, ограничение, замедление, остановку или обращение прогресса или выраженности патологического состояния или его последствий, описанных в данном описании. Термин «предупреждение» означает уменьшение вероятности того, что реципиент, принимающий соединение формулы I, будет подвергаться или в дальнейшем подвергаться или у него будет развиваться любое из патологических состояний или их последствий, приведенных в данном описании.

«Вазомоторный симптом» представляет собой состояние, выбранное из следующего перечня: приливы, ночное потоотделение, сухость влагалища, нарушения сна, тошнота и перепады настроения; причем указанное состояние является результатом снижения уровня циркулирующего эндогенного эстрогена, которое возникает у женщины после прекращения или уменьшения менструаций в результате естественных, хирургических или других процессов.

Термин «женщина, которая нуждается в этом» означает женщину, страдающую указанным патологическим состоянием, или женщину с риском такого состояния, установленным медицинским диагнозом, т.е. определенным наблюдающим врачом.

Термин «эффективное количество» в данном описании означает количество соединения формулы 1а, способное лечить описанные здесь состояния.

Предпочтительные соединения и воплощения изобретения

Некоторые соединения по настоящему изобретению являются особенно интересными и предпочтительными. Следующий перечень определяет несколько групп предпочтительных соединений. Следует понимать, что каждый из пунктов списка может сочетаться с другими пунктами списка с образованием дополнительных групп предпочтительных соединений. Следующая система нумерации будет использоваться для описания предпочтительных положений фтор-заместителей:

a) т равно 1;

b) η равно 1, 2 или 3;

c) η равно 1 или 2;

ά) η равно 1;

е) η равно 2;

ί) η равно 1 и соответствующий фтор-заместитель находится в положении 4;

д) η равно 2 и соответствующие фтор-заместители находятся в положениях 3, 5;

11) В¹ представляет собой Н;

ί) В¹ представляет собой Н или СОВ² и В² представляет собой С1-Сб-алкил или фенил;

_)) В¹ представляет собой Н или СОВ² и В² представляет собой С1-С₄-алкил, ΝΗΟΗ₃ или фенил;

k) В³ представляет собой Н, метил или этил;

l) В³ представляет собой Н;

т) X представляет собой О;

η) X представляет собой NВ³ и В³ представляет собой Н или метил;

o) X¹ представляет собой О;

p) гидрохлоридная соль.

Предпочтительным соединением формулы 1а является соединение формулы

или его фармацевтическая кислотно-аддитивная соль. С учетом обозначенного ниже хирального центра

- 4 012262

предпочтительным является избыток энантиомера (ИЭ) более 90%, более предпочтительным является ИЭ больше 95% и наиболее предпочтительным является ИЭ больше 99%. Обогащение энантиомером легко определяется с помощью одного из обычных приемов из уровня техники с использованием стандартных методов и методик, таких как газовая или высокоэффективная жидкостная хроматография на хиральной колонке (см., например, 1. 1аес.|иск. с1 а1., «Епаийотега, К.асста1с8, апй Εοκοΐιιΐίοηκ». 1о1т Айсу апй 8опк, 1пс., 1981; Е.Ь. Е11с1 апй 8.Н. Айсп, «ЗЮгсосйспйкЦу о£ Огдашс Сотроипйк» (Айеу-1п1ег5С1Спсе 1994), а также европейскую патентную заявку № ЕР-А-838448, опубликованную 29 апреля 1998г.). Конечно, предпочтительным энантиомером является тот, который оказывает благоприятное действие в биологических исследованиях, раскрытых в данном описании. При использовании раскрытых в данном описании методик хиральной хроматографии предпочтительный энантиомер (энантиомер с благоприятным действием), как правило, обладает более медленным временем удерживания, т.е. элюируется вторым. Для проверки идентичности предпочтительного энантиомера в любой полученной рацемической смеси активность индивидуальных изомеров следует проверять с помощью раскрытых в данном описании биологических тестов.

Соединение формулы 1а предпочтительно применяется при лечении приливов.

Соединение формулы 1а предпочтительно вводится в рецептуру дозированной лекарственной формы, т.е. в индивидуальный носитель для доставки, например в таблетку или капсулу, перед введением женщине-реципиенту.

Соединение формулы 1а предпочтительно вводится перорально.

Синтез

Соединение формулы I может быть получено согласно следующей схеме (где К^8а представляет собой К⁸, Н или Е), подготовительным примерам и примерам.

Схема 1

- 5 012262

На схеме 1 соединение формулы V взаимодействует с соединением формулы IV в обычных условиях реакции Сузуки или Штилле, т.е. когда один из заместителей «А» или «Ώ» представляет собой остаток бороновой кислоты/эфира или алкилстаннана, а другой является уходящей группой, например хлором, бромом, йодом, или сульфонатной группой, такой как трифторметилсульфонат, с получением соединения формулы VI (если К^8а представляет собой К⁸ из формулы III). Если в соединении формулы VI X¹представляет собой СО, кетогруппа может быть восстановлена в стандартных условиях, например с использованием борана, с получением соответствующего бензилового спирта. Такой восстановленный продукт может быть подвергнут циклизации в стандартных условиях, например, если К^8а представляет собой Е, в условиях основного катализа трет-бутоксидом калия, или, если К^8а не является Е, в условиях кислотного катализа с помощью НС1, с получением соответствующего соединения формулы I или II. Альтернативно, кетогруппа может быть восстановлена в условиях, которые способствуют реакции циклизации, таким образом, выполняя два шага вместе (см., например, примеры 96 и 108 ниже).

Если К1а представляет собой 8О₂СН₃, С₁-С₆-алкил или бензил (предпочтительно метил, бензил или 8О₂СН₃), указанные защитные гидроксигруппы могут быть удалены в стандартных условиях (см., например, методики в последнем издании Огееие, Рто1ес11уе Огоирк ίη Огдаше 8уп111С515. Ιοίιη \УПеу & 8ои§, Ыеет Уотк, Ν.Υ.) с получением соединения формулы I, где К¹ представляет собой Н. Аналогично, если X²представляет собой ΝΚ⁷ и К⁷ представляет собой СО2(С1-С6-алкил), указанная защитная аминогруппа также может быть удалена, как показано Огееие. Соединения формулы I, где К¹ представляет собой Н, могут быть далее преобразованы с использованием стандартной методики ацилирования или сульфонилирования, с получением соединения формулы I, где К¹ представляет собой СОК² или 8О2(н-С₄-С₆алкил).

Соединения формулы IV могут быть получены, как показано ниже, или с помощью методик, которые аналогичны известным из уровня техники. Соединения формулы V, как правило, являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью методик, легко доступных обычному специалисту в области органического синтеза, или с помощью показанных ниже способов.

Подготовительные примеры и примеры

Условия хирального разделения

Все подготовительные условия подразумевают использование колонки СЫта1рак АО.

- 6 012262

Условия А: 3:2 гептан/ΙΡΑ (изофталевая кислота) мас./0,2% диметилэтиламина (ΌΜΕΑ), 8x30 см, 365 нм, 350 мл/мин.

Условия В: 3:2 гептан/ΙΡΑ мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x30 см, 365 нм, 350 мл/мин.

Условия С: 80/10/10 гептан/3Α/МеОН мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x34 см, 260 нм, 375 мл/мин.

Условия Ό: 75/15/10 гептан/IΡΑ/ΜеΟΗ мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x34 см, 260 нм, 375 мл/мин.

Условия Е: 70/30 гептан/IΡΑ мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x34 см, 260 нм, 375 мл/мин.

Условия Р: 4:1 гептан/ΙΡΑ мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x30 см, 350 нм, 350 мл/мин.

Условия 6: 3:1 гептан/ΙΡΑ мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x33 см, 340 нм, 375 мл/мин.

Условия Н: 3:1 гептан/ΙΡΑ мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x33 см, 340 нм, 375 мл/мин.

Условия Ι: 3:1 гептан/ΙΡΑ мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x33 см, 360 нм, 375 мл/мин.

Условия 1: 4:1 гептан/ΙΡΑ мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x30 см, 260 нм, 350 мл/мин.

Условия К: 70/30 гептан/ΙΡΑ мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x34 см, 320 нм, 350 мл/мин.

Условия Ь: 100% 3Α мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x30 см, 260 нм, 300 мл/мин.

Условия М: 70/30 гептан/ΙΡΑ мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x30 см, 260 нм, 350 мл/мин.

Условия Ν: 70/30 гептан/ΙΡΑ мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x30 см, 260 нм, 350 мл/мин.

Условия О: 65/35 3Α/гептан мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x30 см, 260 нм, 350 мл/мин.

Условия Р: 100% 3Α мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x30 см, 260 нм, 350 мл/мин.

Условия О: 70/30 гептан/ΙΡΑ мас./0,2% ΌΜΕΑ, 8x30 см, 260 нм, 350 мл/мин.

Подготовительный пример 1. 6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

К диметилформамиду (ДМФА, 250 мл) при комнатной температуре добавляют 6-метоксинафталин2-ол (20 г, 114,8 ммоль) с последующим добавлением Ν-бромсукцинимида (ΝΒ8, 21,5 г, 120 ммоль) в течение 30 мин. Через 45 мин разбавляют водой (800 мл), собирают осадок и сушат с получением 25,5 г (87%) 1-бром-6-метоксинафталин-2-ола.

К ДМФА (800 мл) добавляют 1-бром-6-метоксинафталин-2-ол (66,7 г, 264 ммоль), карбонат калия (К₂СОз, 40,0 г, 290 ммоль) и бензилбромид (49,6 г, 290 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду (400 мл) для осаждения продукта. Осадок собирают и промывают на фильтре гептаном (3x125 мл), затем сушат с получением 83,7 г 2-бензилокси-1-бром-6-метоксинафталина (86,2%).

Объединяют толуол (200 мл), 2-бензилокси-1-бром-6-метоксинафталин (30 г, 87,4 ммоль), 4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенол (23,2 г, 105 ммоль) и карбонат цезия (34,4 г 105 ммоль) и кипятят смесь с обратным холодильником. Порцию толуола (100 мл) удаляют. К реакционной смеси добавляют этилацетат (390 мг, 4,37 ммоль) и комплекс меди с трифлатом бензола (2,20 г, 4,37 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Растворитель удаляют дистилляцией, нагревают полученный остаток до 174°С и выдерживают 1,5 ч. Остаток растворяют в смеси этилацетата (200 мл) и водного НС1 (1Ν, 90 мл). Фазы разделяют и концентрируют органическую фазу до получения остатка. Остаток хроматографируют на колонке с получением 12,4 г 1-{2-[4-(2-бензилокси-6-метоксинафталин-1-илокси)фенокси]этил}пиперидина (30%).

1-{2-[4-(2-Бензилокси-6-метоксинафталин-1-илокси)фенокси]этил}пиперидин (12,4 г, 25,5 ммоль) добавляют к смеси метанол/этилацетат (1:1, 490 мл) и нагревают до образования раствора. Нагревание прекращают и добавляют формиат аммония (4,83 г, 76,6 ммоль) и Ρά(ОН)₂ на углероде (20 мас.%, 1,58 г, 1,12 ммоль). Кипятят с обратным холодильником в течение 50 мин, затем смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 9,9 г 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола (98,5%).

Дихлорметан (290 мл), триэтиламин (3,08 г, 30,4 ммоль) и 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенокси]нафталин-2-ол (9,2 г, 23,4 ммоль) охлаждают до -50°С и добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (7,26 г, 25,7 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -50°С в течение 2 ч, затем дают смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение часа. Добавляют рассол (150 мл) и отделяют органическую фазу. Органический слой промывают NаНСО₃, затем сушат и концентрируют до получения остатка. Остаток кристаллизуют в смеси этиловый эфир/гексаны с получением 11,2 г указанного в заголовке соединения (90,9%).

Пример 1. 1-(2-{4-[2-(2,6-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидин.

- 7 012262

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,0 г, 1,9 ммоль) растворяют в 20 мл ДМФА. К этому раствору добавляют 2,6-дифторфенилбороновую кислоту (0,6 г, 3,8 ммоль), фосфат калия (2,42 г, 11,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий(0) (0,44 г, 0,38 ммоль) и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре 18 ч. Смесь охлаждают и фильтруют, очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (йгоид сабой схсНапдс. 8СХ), элюируя примеси метанолом, затем элюируя продукт 2Ν аммиаком в метаноле. Затем очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 50-100% смеси метиленхлорид/гексан, содержащей 1% изопропиламина, с получением 300 мг (32%) указанного в заголовке соединения.

Пример 2. Гидрохлорид 6-(2,6-дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола. 1-(2-{4-[2-(2,6-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидин (300 мг, 0,61 ммоль) растворяют в 20 мл метиленхлорида и охлаждают на льду. К полученной смеси добавляют 2,0 мл трибромида бора с вихревым перемешиванием и дают нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в двухфазную смесь, состоящую из насыщенного бикарбоната натрия и смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Органический слой промывают рассолом и сушат над молекулярными ситами 3 А. Проводят дальнейшую очистку, используя хроматографию с обращенной фазой, с получением 138 мг указанного в заголовке соединения (48%). Переводят в гидрохлорид и лиофилизуют. 'Н-ЯМР (СОС1₃, 300 МГц) δ 7,92 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,20-7,17 (м, 2Н); 7,03 (дд, 1=9,0, 2,1 Гц, 1Н); 6,85-6,80 (м, 2Н); 6,52 (с, 4Н); 3,95 (т, 1=5,7 Гц, 2Н); 2,73 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 2,52-2,52 (м, 4Н); 1,64-1,59 (м, 4Н); 1,46-1,44 (м, 2Н).

Пример 3. Гидрохлорид 1-(2-{4-[2-(2-фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидина.

В круглодонную колбу объемом 100 мл, высушенную в печи, загружают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (300 мг, 0,57 ммоль) и помещают в атмосферу азота. Твердое вещество растворяют в ацетонитриле (10 мл) и добавляют 2-фторфенилбороновую кислоту (240 мг, 1,71 ммоль), трициклогексилфосфин (48 мг, 0,17 ммоль), ацетат палладия (38 мг, 0,17 ммоль) и фторид цезия (780 мг, 5,14 ммоль). Доводят температуру раствора до 85°С и перемешивают в течение 1 ч. Раствор фильтруют через слой целита, промывают ацетонитрилом и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с использованием радиальной хроматографии, получая 295 мг (110%) указанного в заголовке соединения в форме свободного основания. Свободное основание растворяют в 3 мл эфира и добавляют 0,8 мл 1Ν НС1. Немедленно сушат с получением 305 мг указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=472 (М-С1).

Пример 4. Гидрохлорид 6-(2-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола.

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают гидрохлорид 1-(2-{4-[2-(2-фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидина (290 мг, 0,57 ммоль) в 5 мл безводного СН₂С1₂ и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Добавляют 2,90 мл (2,90 ммоль) 1М раствора ВВг₃ в СН₂С1₂ и контролируют реакцию с помощью Е8-М8. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выливают в холодный насыщенный раствор водного бикарбоната натрия и метиленхлорида (150 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с использованием радиальной хроматографии, элюируя 8% МеОН/СН₂С1₂, с получением 137 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Гидрохлорид получают добавлением 0,8 мл 1Ν раствора НС1 в Е1₂О: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=458 (М-С1).

Пример 5. Гидрохлорид 1-(2-{4-[2-(2,4-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил) пиперидина.

- 8 012262

Смешивают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,99 г, 5,70 ммоль), 2,4-дифторбензолбороновую кислоту (2,70 г, 17,09 ммоль), ацетат палладия(П) (0,13 г, 0,57 ммоль), трициклогексилфосфин (240 мг, 0,8 5 ммоль), фторид цезия (7,79 г, 51,25 ммоль) и ацетонитрил (70 мл) и нагревают при 90°С. Через 10 мин охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Растворяют в дихлорметане и промывают 1Ν водной хлористо-водородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/метанол и добавляют 1М хлористый водород в эфире (10 мл), получая 3,0 г (100%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=488 (М-С1).

Пример 6. Гидрохлорид 6-(2,4-дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола.

Гидрохлорид 1-(2-{4-[2-(3,4-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидина (3,00 г, 5,70 ммоль) растворяют в дихлорметане (90 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют трибромид бора (1М в дихлорметане, 18,0 мл, 18,0 ммоль) и перемешивают в течение 2,5 ч. Добавляют метанол (20 мл), нагревают до комнатной температуры и удаляют растворитель в вакууме. Растворяют в дихлорметане с минимальным количеством метанола, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и удаляют растворитель в вакууме. Кристаллизуют в смеси этилацетат/дихлорметан и отфильтровывают твердое вещество с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Свободное основание растворяют в смеси дихлорметан/метанол, добавляют 1М хлористый водород в эфире (10 мл) и удаляют растворитель в вакууме с получением 2,68 г (92%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=476 (М-С1).

Пример 7. Гидрохлорид 1-(2-{4-[2-(2,5-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил) пиперидина.

Смешивают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (154 мг, 0,29 ммоль), 2,5-дифторфенилбороновую кислоту (139 мг, 0,88 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (239 мг, 0,29 ммоль), фторид цезия (400 мг, 2,63 ммоль) и ацетонитрил (6 мл), перемешивают и нагревают до 90°С. Через 4 ч охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель в вакууме. Остаток суспендируют в этиловом эфире и обрабатывают ультразвуком, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Сырую смесь хроматографируют на силикагеле со смесями дихлорметан/метанол, объединяют содержащие продукт фракции, добавляют 1М хлористый водород в эфире (1 мл) и удаляют растворитель в вакууме с получением 140 мг указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=490 (М-С1).

Пример 8. Гидрохлорид 6-(2,5-дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола.

Гидрохлорид 1-(2-{4-[2-(2,5-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидина (133 мг, 0,25 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), охлаждают на ледяной бане и добавляют трибромид бора (1М в дихлорметане, 0,76 мл, 0,76 ммоль). Дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч, гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и хроматографируют на силикагеле со смесями дихлорметан/метанол. Объединяют фракции, содержащие продукт, добавляют 1М хлористый водород в эфире (1 мл) и удаляют растворитель в вакууме с получением 108 мг (83%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=476 (М-С1).

Пример 9. 1-(2-{4-[6-Метокси-2-(3,4,5-трифторфенил)нафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидин.

В колбу помещают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (800 мг, 1,52 ммоль), 3,4,5-трифторбензолбороновую кислоту (804 мг, 4,57 ммоль), фторид цезия (1,1 г, 7,6 ммоль) и продувают азотом. В отдельную колбу помещают ацетат палладия(11) (34 мг, 0,15 ммоль), трициклогексилфосфин (64 мг, 0,23 ммоль) и продувают азотом. Добавляют дегазированный ацетонитрил и обрабатывают ультразвуком в атмосфере азота в течение 10 мин. К смеси твердых веществ добавляют раствор катализатора и погружают колбу в масляную баню с температурой 80°С на 10 мин. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Концентрируют и снова растворяют в метиленхлориде. Промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия,

- 9 012262 разделяют фазы, сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают над силикагелем, элюируя 0-5% метанолом в метиленхлориде, с получением 720 мг (93%) указанного в заголовке соединения: массспектр (распыление ионов) 508,3 (М+Н).

Пример 10. Гидрохлорид 6-(3,4,5-трифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин2-ола.

1-(2-{4-[6-Метокси-2-(3,4,5-трифторфенил)нафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидин (720 мг, 1,4 ммоль) растворяют в метиленхлориде (15 мл). Добавляют 2М НС1 в эфире (1,4 мл, 2,8 ммоль) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде (15 мл) и по каплям добавляют трибромид бора (0,53 мл, 5,6 ммоль) при температуре 0°С в атмосфере азота. Через 45 мин выливают в холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой концентрируют и остаток очищают на силикагеле, элюируя 0-12% метанолом в метиленхлориде, с получением 554 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Свободное основание (554 мг, 1,1 ммоль) растворяют в этилацетате (6 мл) и эфире (12 мл). Добавляют 2М НС1 в эфире (1,1 мл, 2,2 ммоль) и собирают осадок. Сушат в вакуумной печи при 50°С в течение ночи с получением 467 мг (79%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=494.3 (М-С1).

Пример 11. 1-(2-{4-[2-(2,3-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидин.

С использованием методики, описанной в примере; 9, осуществляют взаимодействие 6-метокси-1[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (800 мг, 1,52 ммоль), 2,3-дифторбензолбороновой кислоты (720 мг, 4,57 ммоль), фторида цезия (2,1 г, 13,7 ммоль), ацетата палладия(11) (34 мг, 0,15 ммоль) и трициклогексилфосфина (64 мг, 0,23 ммоль) с получением 622 мг (84%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 490,4 (М+Н).

Пример 12. Гидрохлорид 6-(2,3-дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола.

С использованием методики, описанной в примере 10, осуществляют взаимодействие 1-(2-{4-[2(2,3-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидина (622 мг, 1,27 ммоль), 2М НС1 в эфире (1,3 мл, 2,6 ммоль) и трибромида бора (0,60 мл, 6,4 ммоль) с получением 309 мг (48%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 476,4 (М-С1).

Пример 13. 1-(2-{4-[2-(3,5-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси] фенокси}этил)пиперидин.

С использованием методики, описанной в примере 9, осуществляют взаимодействие 6-метокси-1[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (3,5 г, 6,67 ммоль), 3,5-дифторбензолбороновой кислоты (3,1 г, 19,6 ммоль), фторида цезия (9,2 г, 60,4 ммоль), ацетата палладия(11) (145 мг, 0,64 ммоль) и трициклогексилфосфина (290 мг, 1,03 ммоль) с получением 3,3 г (100%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 490,3 (М+Н).

Пример 14. Гидрохлорид 6-(3,5-дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола.

С использованием такой же методики, как и в случае гидрохлорида 6-(3,4,5-трифторфенил)-5-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола, осуществляют взаимодействие 1-(2-{4-[2-(3,5-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидина (3,8 г, 7,9 ммоль), 2М НС1 в эфире (7,9 мл, 15,8 ммоль) и трибромида бора (3,7 мл, 39,2 ммоль) с получением 2,6 г (64%) указанного в заголовке соединения после хроматографии на силикагеле: масс-спектр (распыление ионов) 476,3 (М-С1).

Пример 15. Гидрохлорид 6-(3,4-дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола.

Гидрохлорид 6-(3,4-дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола получают по способу, аналогичному описанному в примерах 7 и 8, с выходом 1,79 г указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=476 (М-С1).

Подготовительный пример 2. 4-[2-(3-Фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенол.

- 10 012262

В круглодонную колбу объемом 250 мл, высушенную в печи, загружают 6-метокси-1-тетралон (3,0 г, 17,0 ммоль) и помещают в атмосферу азота. Твердое вещество растворяют в толуоле (30 мл) и добавляют 1-бром-3-фторбензол (4,7 мл, 42,6 ммоль), трет-бутоксид натрия (6,5 г, 68,1 ммоль), ацетат палладия (76 мг, 0,34 ммоль) и рацемический ΒΙΝΑΡ (212 мг, 0,34 ммоль). Раствор нагревают до 115°С и перемешивают в течение 18 ч. Раствор разбавляют холодной 5Ν НС1 (50 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия, фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с использованием радиальной хроматографии, получая 3,4 г (74%) указанного в заголовке соединения. Этот продукт используют без дальнейшей очистки: масс-спектр (распыление ионов) т/х=267 (М-Н).

2-(3-Фторфенил)-6-метоксинафталин-1-ол (3,36 г, 12,5 ммоль) растворяют в №метил-2-пирролидиноне (ΝΜΡ) (10 мл) и добавляют гидрид натрия (500 мг, 60% дисперсия в масле, 12,5 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч этот раствор добавляют к раствору 4-фторбензальдегида (2,4 мл, 22,5 ммоль) в ΝΜΡ (10 мл), который был нагрет до 185°С. Перемешивание продолжают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют буфер с рН 7 (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Органические экстракты промывают водой и фильтруют через пробку силикагеля. Сырой продукт очищают с использованием радиальной хроматографии, получая 2,50 г (54%) указанного в заголовке соединения, которое используют без дальнейшей очистки: масс-спектр (распыление ионов) ш//=371 (М-Н).

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 4-[2-(3-фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси] бензальдегид (2,5 г, 6,71 ммоль) и этилацетат (5 мл). При комнатной температуре добавляют 2 мл 35% пероксида водорода. К полученному раствору медленно добавляют 2 мл концентрированной серной кислоты. Смесь нагревают приблизительно до 40°С и затем охлаждают до комнатной температуры, при которой перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и этилацетатом (100 мл) и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с использованием радиальной хроматографии, элюируя СН₂С1₂, с получением 540 мг (22%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ш//=359 (М-Н).

Пример 16. Гидрохлорид 1-(2-{4-[2-(3-фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидина.

К 4-[2-(3-фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенолу (180 мг, 0,50 ммоль) в 10 мл безводного ДМФА добавляют гидрид натрия (60 мг, 60% дисперсия в масле, 1,50 ммоль) и раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пиперидина (138 мг, 0,75 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х), рассолом (1х), экстрагируют органический слой и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт очищают с использованием радиальной хроматографии, злюируя 4% МеОН/СН₂С1₂, с получением 234 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Гидрохлорид образуют, добавляя 0,8 мл 1Ν раствора НС1 в ЕьО: масс-спектр (распыление ионов) ш//=472 (М-С1).

Пример 17. Гидрохлорид 6-(3-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола.

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают гидрохлорид 1-(2-{4-[2-(3-фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидина (245 мг, 0,48 ммоль) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Добавляют 1,45 мл 1М раствора ΒΒΚ.₃ в СН₂С1₂ и контролируют протекание реакции с помощью Е8-М8. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выливают в холодную смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и метиленхлорида (150 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с использованием радиальной хроматографии, элюируя 4% МеОН/СН₂С1₂, с получением 139 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Гидрохлорид образуют, добавляя 0,8 мл 1Ν раствора НС1 в ЕьО: массспектр (распыление ионов) ш//=458 (М-С1).

Подготовительный пример 3. 4-[6-Бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин-1-илокси]фенол.

- 11 012262

Бром (107 мл, 2,08 моль) добавляют в раствор 6-бензилокси-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она (250 г, 0,99 моль) в хлороформе (2 л) при 5°С в течение 1,5 ч. Добавляют раствор тиосульфата натрия (250 мл), гася реакционную смесь при 0°С. Добавляют этилацетат (1 л) и разделяют слои. Водный слой экстрагируют с помощью СН₂С1₂ (500 мл) и органические слои объединяют, промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют в вакууме. Остаток растирают при добавлении 10% этилацетата в гексане (600 мл) с получением твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают и сушат с получением 405 г (100%) 6-бензилокси-2,2-дибром-3,4-дигидро2Н-нафталин-1-она.

1М метоксид натрия (215 мл, 0,99 моль) добавляют к раствору 6-бензилокси-2,2-дибром-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она (205 г, 0,5 моль) в метаноле (1,3 л). Суспензию нагревают до растворения. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 1Ν НС1 (540 мл). Добавляют Н₂О (3 л) и охлаждают до 3°С с получением твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают и сушат с получением 152 г (92%) 6-бензилокси-2-бромнафталин-1-ола.

Гидрид натрия (24 г, 0,6 ммоль) добавляют порциями к раствору 6-бензилокси-2-бромнафталин-1ола (179 г, 0,54 моль) в ТГФ (3,0 л) при 0°С. Добавляют метансульфонилхлорид (47 мл, 0,61 моль) в течение 45 мин и перемешивают реакционную смесь в течение 1,5 ч при 10°С. Добавляют раствор бикарбоната натрия (500 мл) и воду (500 мл). Слои разделяют и экстрагируют водный слой этилацетатом (2x500 мл). Органические слои объединяют и промывают рассолом (200 мл). Сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают при добавлении 20% этилацетата в гексане (1 л) с получением твердого вещества. Фильтруют, промывают твердое вещество толуолом (2x200 мл) и сушат твердое вещество с получением 176 г (80%) 6-бензилокси-2-бромнафталин-1-илового эфира метансульфоновой кислоты.

6-Бензилокси-2-бромнафталин-1-иловый эфир метансульфоновой кислоты (10,0 г, 24,4 ммоль), 4фторфенилбороновую кислоту (10,2 г, 72,9 ммоль), карбонат натрия (7,8 г, 73,6 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (2,8 г, 2,4 ммоль) перемешивают в смеси толуола (300 мл), этанола (60 мл) и воды (40 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 12 ч. Суспензию охлаждают и фильтруют через слой целита. Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток промывают раствором бикарбоната натрия и рассолом. Сушат с помощью сульфата магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле, элюируя продукт ступенчатым градиентом смеси метанол/дихлорметан (0-10%), с получением 10,1 г (98%) 6-бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин-1-илового эфира метансульфоновой кислоты.

6-Бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин-1-иловый эфир метансульфоновой кислоты (5,2 г, 12,3 ммоль) растворяют в 5М гидроксиде натрия (12 мл, 60 ммоль), ТГФ (86 мл) и МеОН (86 мл). Нагревают при 50°С в течение 1 ч. Охлаждают и добавляют этилацетат (100 мл). Органический слой промывают 1Ν НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Сушат с помощью сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением 3,4 г (89%) 6-бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин-1-ола.

Гидрид натрия (400 мг, 10 ммоль) добавляют в раствор 6-бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин-1ола в ΝΜΡ (40 мл). Полученную суспензию алкоксида добавляют в раствор 4-фторбензальдегида (2 мл, 19 ммоль) в ΝΜΡ (30 мл) при 165°С. Нагревают при температуре 165°С в течение 1 ч. Охлаждают и добавляют буферный раствор (рН 7, 10 мл). Добавляют диэтиловый эфир (1 л). Слои разделяют и промывают водный слой диэтиловым эфиром (2x200 мл). Органические слои объединяют, сушат с помощью сульфата магния и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке Вю1адс. элюируя продукт ступенчатым градиентом смеси метанол/дихлорметан (0-10%), с получением 2,9 г (70%) 4-[6бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин-1-илокси]бензальдегида.

В раствор Н₂О₂ (1 мл, 9,7 ммоль) и 4-[6-бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин-1-илокси]бензальдегида при 0°С добавляют по каплям 18М Н₂8О₄ (1 мл, 16,8 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют Н2О (20 мл) и СН2С12 (100 мл). Слои разделяют и экстрагируют водный слой СН₂С1₂ (2x50 мл). Органические слои объединяют, сушат с помощью сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением 1,88 г (73%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов 111//=435,1 (Μ-Н).

Пример 18. 1-(2-{4-[6-Бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидин.

- 12 012262 (5,20 г, 11,91 ммоль) растворяют в

4-[6-Бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин-1-илокси]фенол

ДМФА (60 мл) в атмосфере Ν₂ и добавляют №1Н (1,43 г, 35,74 ммоль, 60 мас.%). Раствор перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре и затем добавляют гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пиперидина (3,29 г, 17,87 ммоль). Раствор продолжают перемешивать и затем добавляют воду (300 мл). Водный слой экстрагируют с помощью СН₂С1₂ (3x300 мл) и затем органические слои объединяют. Органический слой сушат с помощью №₂8О₄. затем фильтруют, концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 0-4% МаОН-ЯН₄ОН (10/1, об./об.)/СН₂С1₂) с получением 6,5 г (99%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 111//=548,3 (М+Н).

Пример 19. Гидрохлорид 6-(4-Фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола 1-(2-{4-[6-Бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидин (6,5 г, 11,87 ммоль) растворяют в смеси МеОН/ТГФ (200 мл, об./об.= 1/1) в атмосфере Ν₂. Добавляют Рй/С (0,65 г, 10%) и трижды заменяют Ν₂ на Н₂. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем отфильтровывают Рй/С. Растворитель удаляют и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 2-8% МеОНЯН₄ОН (10/1, об./об.)/СН₂С1₂) с получением 2,93 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Свободное основание (2,93 г, 6,41 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (100 мл) и охлаждают до -78°С. Добавляют НС1 (10 мл, 2,0М в Е1₂О) и перемешивают раствор в течение 10 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и температуре 40°С в течение ночи, затем в вакууме с получением 3,17 г (100%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 111//=458,2 (М-С1).

Подготовительный пример 4. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

В раствор 4-бензилоксифенола (41 г, 0,20 моль) и гидрохлорида 2-(гексаметиленимино)этилхлорида (44 г, 0,22 ммоль) в ТГФ (600 мл) и ДМФА (100 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (18 г, 0,45 моль). Нагревают до 60°С и выдерживают в течение 30 мин. Раствор выливают в воду со льдом. Разбавляют этилацетатом (500 мл) и разделяют слои. Органический слой сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением коричневого масла. Масло растворяют в этилацетате (500 мл) и метаноле (500 мл). Добавляют формиат аммония (100 г, 1,59 моль) и палладий на угле (10 г, 9,4 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Добавляют формиат аммония (100 г, 1,59 моль) и палладий на угле (10 г, 9,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтруют через слой целита и элюируют этилацетатом (500 мл). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют воду (100 мл). Смесь разбавляют этилацетатом (500 мл) и разделяют слои. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x200 мл), сушат сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении с получением 31 г (64%) 4-(2-азепан-1-илэтокси)фенола. Смешивают 2-бензилокси-1-бром-6-метоксинафталин (31 г, 90 ммоль), 4-(2-азепан-1-илэтокси)фенол (31 г, 132 ммоль), медную бронзу (12 г, 189 ммоль), карбонат калия (25 г, 181 ммоль) и пиридин (400 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 85 ч. Охлаждают, остаток фильтруют через целит и элюируют метанолом и метиленхлоридом (500 мл, 1:5 об./об.). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя продукт ступенчатым градиентом смеси метанол/дихлорметан (0-10%), с получением 19 г (43%) 1-{2-[4-(2-бензилокси-6-метоксинафталин-1-илокси)фенокси]этил}азепана.

1-{2-[4-(2-Бензилокси-6-метоксинафталин-1-илокси)фенокси]этил}азепан (19 г, 38 ммоль) растворяют в этилацетате (500 мл) и метаноле (600 мл). Смесь нагревают до получения прозрачного раствора. Охлаждают до комнатной температуры. Добавляют формиат аммония (30 г, 476 ммоль) и палладий на угле (2 г, 1,9 ммоль). Кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Добавляют формиат аммония (7 г, 111 ммоль) и палладий на угле (0,7 г, 0,7 ммоль). Кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтруют через слой целита и элюируют этилацетатом (500 мл). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют воду (100 мл). Смесь разбавляют этилацетатом (500 мл) и разделяют слои. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x200 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном

- 13 012262 давлении с получением 15,1 г (97%) 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-метоксинафталин-2-ола.

Трифторметансульфоновый ангидрид (7 мл, 42 ммоль) добавляют в раствор 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-метоксинафталин-2-ола (15 г, 37 ммоль), триэтиламина (20 мл) и метиленхлорида (500 мл) при -50°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют рассол (20 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Слои разделяют и промывают органический слой насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и рассолом. Органический слой сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя продукт ступенчатым градиентом смеси метанол/дихлорметан (0-10%), с получением 20 г (99%) 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-метоксинафталин-2-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты.

Пример 20. 1-(2-{4-[2-(3,5-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)азепан.

1-[4-{2-Азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (435 мг, 0,80 ммоль), фторид цезия (864 мг, 5,7 ммоль) и 1,3-дифторбензолбороновую кислоту (383 мг, 2,4 ммоль) растворяют в сухом ацетонитриле (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. В отдельной колбе суспендируют ацетат палладия (18 мг, 0,08 ммоль) и трициклогексилфосфин (33 мг, 0,12 ммоль) в сухом ацетонитриле (15 мл) и обрабатывают ультразвуком в атмосфере азота в течение 10 мин. Содержимое обеих колб объединяют и нагревают реакционную смесь при 60°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через слой целита, затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 1-3% метанола в дихлорметане, с получением 400 мг (98%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=504.2 (М+Н).

Пример 21. Гидрохлорид 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-(3,5-дифторфенил)нафталин-2-ола. 1-(2-{4-[2-(3,5-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)азепан (583 мг, 1,2 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Охлаждают до 0°С, добавляют 2М НС1 (1,2 мл, 2,3 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Концентрируют в вакууме. Соль снова растворяют в дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям трибромид бора (972 мг, 3,5 ммоль) и доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и выливают в смесь льда, насыщенного бикарбоната натрия (10 мл) и метанола (10 мл). Экстрагируют дихлорметаном, экстракты объединяют и промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 1-4% метанола в дихлорметане, с получением 366 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Свободное основание растворяют в 10 мл дихлорметана и добавляют 2М НС1 (0,8 мл), перемешивают в течение 10 мин и концентрируют в вакууме с получением 343 мг (88%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 111^=490,3 (М-С1).

Пример 22. 1-(2-{4-[2-(3,4-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси] фенокси}этил)азепан.

Смешивают ацетат палладия (33 мг, 0,15 ммоль), трициклогексилфосфин (61 мг, 0,22 ммоль) и ацетонитрил (6 мл). Смесь обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин. Смешивают 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси) фенокси]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (787 мг, 1,46 ммоль), фторид цезия (2,00 г, 13,2 ммоль), 3,4-дифторфенилбороновую кислоту (692 мг, 4,38 ммоль) и ацетонитрил (16 мл). В реакционный сосуд добавляют обработанную ультразвуком суспензию Рй/Реу₃ и нагревают при 90°С в течение 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой целита и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в этилацетате (40 мл) и промывают насыщенным ЫаНСО₃ (10 мл). Слои разделяют, органический слой промывают рассолом (10 мл), сушат с помощью Мд8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с 81О₂, элюируя продукт метанолом в дихлорметане (0-5%), с получением 630 мг (86%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=504,2 (М+Н).

Пример 23. Гидрохлорид 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-(3,4-дифторфенил)нафталин-2-ола.

1-(2-{4-[2-(3,4-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)азепан (630 мг, 1,25 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл). Добавляют 2М НС1 в диэтиловом эфире (1 мл, 2,0 ммоль). Перемешивают в течение 5 мин. Полученную взвесь концентрируют и сушат в вакууме. Остаток разбавляют

- 14 012262 дихлорметаном (20 мл) и продувают азотом. Раствор охлаждают до 0°С на внешней ледяной бане. Добавляют ВВг₃ (0,4 мл, 4,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выливают в смесь насыщенного водного раствора NаΗСО₃ (20 мл), льда (5 г) и метанола (5 мл). Разбавляют дихлорметаном (20 мл), разделяют слои, промывают органический слой рассолом (10 мл), сушат с помощью Мд8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с 81О₂, элюируя продукт ступенчатым градиентом смеси метанол/дихлорметан (от 0 до 5%), с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Свободное основание растворяют в диэтиловом эфире (5,0 мл), этилацетате (6,0 мл) и метаноле (1,0 мл) и добавляют 2М НС1 (1 мл, 2,0 ммоль) в диэтиловом эфире. Остаток собирают на фильтровальную бумагу, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме (<2 мм рт.ст.) с получением 310 мг (47%) указанного в заголовке соединения: массспектр (распыление ионов) т/х=490.3 (М-С1).

Пример 24. Гидрохлорид 1-(2-{4-[2-(3-фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)азепана.

Данное соединение получают, следуя описанной выше методике получения 1-(2-{4-[2-(3-фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил)пиперидина, с использованием гидрохлорида 2-(гексаметиленимино)этилхлорида, получая 100% выход свободного основания указанного в заголовке соединения после радиальной хроматографии. Гидрохлорид образуют, добавляя 0,8 мл 1М раствора НС1 в ЕьО: масс-спектр (распыление ионов) т/х=486 (М-С1).

Пример 25. Гидрохлорид 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-(3-фторфенил)нафталин-2-ола.

Данное соединение получают, следуя описанной выше методике получения гидрохлорида 6-(3фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола с использованием в качестве исходного соединения гидрохлорида 1-(2-{4-[2-(3-фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси}этил) азепана, получая указанное в заголовке соединение в виде свободного основания с выходом 52% после радиальной хроматографии. Гидрохлорид образуют, добавляя 0,8 мл 1М раствора НС1 в ЕьО: массспектр (распыление ионов) т/х=472 (М-С1).

Пример 26. 1-(2-{4-[6-Бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин-1-илокси]фенокси}этил)азепан.

Гидрид натрия (324 мг, 8,0 ммоль) добавляют к раствору 4-[6-бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин1-илокси] фенола (1,18 г, 2,7 ммоль) в ДМФА (10 мл) и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляют гидрохлорид 2-(гексаметиленимино)этилхлорида (1,07 г, 5,4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют Н₂О (10 мл) и диэтиловый эфир (100 мл). Слои разделяют и промывают водный слой диэтиловым эфиром (2x50 мл). Органические слои объединяют, сушат с помощью сульфата магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле, элюируя продукт ступенчатым градиентом смеси метанол/дихлорметан (от 0 до 10%), с получением 1,0 г указанного в заголовке соединения (66%): масс-спектр (распыление ионов) т/х=562.3 (М+Н).

Пример 27. Гидрохлорид 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-(4-фторфенил)нафталин-2-ола.

Формиат аммония (614 мг, 9,7 ммоль) и палладий на угле (10 мол.%) добавляют к раствору 1-(2-{4[6-бензилокси-2-(4-фторфенил)нафталин-1-илокси]фенокси}этил)азепана (709 мг, 1,26 ммоль) в МеОН (20 мл) и этилацетата (12 мл). Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную суспензию охлаждают и фильтруют через слой целита. Растворитель выпаривают, разбавляют СН2С12 и промывают Н2О (20 мл). Органический слой сушат с помощью сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Свободное основание растворяют в этилацетате (2 мл), диэтиловом эфире (2 мл) и МеОН (0,1 мл). Добавляют 2М НС1 (1 мл, 20 ммоль), полученную взвесь концентрируют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, выход 50%): масс-спектр (распыление ионов) 472,3 (М-С1).

Подготовительный пример 5. 6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

- 15 012262

В сухой круглодонной колбе, оборудованной мешалкой, датчиком температуры и подводом азота, растворяют 2,6-диметоксинафталин (1,0 экв.) в СН₂С1₂ (5 об.экв.) при комнатной температуре. Раствор охлаждают до 0°С на ледяной бане и добавляют 4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоилхлорид (1,1 экв.). Добавляют хлорид алюминия (2,0 экв.). Как только определят, что реакция завершилась, реакционную смесь медленно гасят 1Ν ΝαΟΗ и разбавляют добавлением воды и СН₂С1₂. Водный слой промывают (1x20 мл) СН₂С1₂. Органические экстракты объединяют, промывают рассолом и сушат (Να₂8Ο₄). Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола с получением (2,6-диметоксинафталин-1-ил)-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона (средний выход 68%).

(2,6-Диметоксинафталин-1-ил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон растворяют в СН₂С1₂(10 об.экв.) в трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной дополнительной воронкой для выравнивания давления, мешалкой и источником азота. Колбу охлаждают на ледяной бане, содержащей рассол, и по каплям добавляют 1,0М раствор ВС1₃ в СН₂С1₂ (1,2 экв.). Реакционный раствор становится темнокрасным, и температура сначала повышается до 5°С. В течение часа все исходные вещества вступают в реакцию, что подтверждается данными ТСХ (эфир/петролейный эфир, 1:1). Реакционную смесь гасят метанолом (5 экв.) и дают нагреться до комнатной температуры. Органический раствор разбавляют СН₂С1₂ (1 об.экв.) и добавляют к 1,0М раствору №1НСО₃ (5 об.экв.), затем перемешивают в течение 1 ч. Водный и органический слои разделяют. Водный слой промывают СН2С12 (1 об.) и органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором ΝΉ₄Ο и сушат над Να₂8Ο₄. Продукт очищают колоночной хроматографией (50/1 силикагель), элюируя смесью СН₂С1₂/гексаны (3:1), с получением (2-гидрокси-6-метоксинафталин-1-ил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона (типичный выход 87%).

В трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной мешалкой и источником азота, растворяют (2гидрокси-6-метоксинафталин-1-ил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон в СН₂С1₂ (10 об.) и охлаждают до 0°С на ледяной бане с рассолом. Добавляют пиридин (1,3 экв.). Добавляют трифторметансульфонилхлорид (1,2 экв.) с помощью шприца в течение 15 мин. Через 15 мин реакционную смесь гасят водой (10 об.), промывают 1Ν НС1 (5 об.), промывают 1,0Ν №1НСО₃ и сушат над Να₃8Ο₄. Концентрируют до получения указанного в заголовке соединения с количественным выходом. Продукт используют без дальнейшей очистки.

Пример 28. [2-(2,4-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон.

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (12,4 г, 23,0 ммоль) и 2,4-дифторфенилбороновую кислоту (7,0 г, 46,0 ммоль) растворяют в дегазированном диметоксиэтане (620 мл). Добавляют 2М водный раствор карбоната натрия (73 мл, 145 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 мин. Добавляют ацетат палладия(11) (520 мг, 2,3 ммоль) и трифенилфосфин (1,2 г, 4,6 ммоль) и погружают колбу в масляную баню при температуре 85°С. Перемешивают в течение 40 мин и охлаждают до комнатной температуры. Выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают на колонках с интенсивным катионным обменом (8СХ) (загружают в метаноле, элюируют 2М ХН₃/МеОН) с получением 10,8 г (93%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=502.3 (М+Н).

Пример 29. Гидрохлорид [2-(2,4-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона.

[2-(2,4-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (10,8 г, 21,5 ммоль) растворяют в метиленхлориде (200 мл). Добавляют 2М НС1 в эфире (21,5 мл, 43 ммоль) и концентрируют в вакууме. Пену снова растворяют в метиленхлориде (200 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Медленно добавляют трибромид бора (10,1 мл, 107 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь медленно выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют 20% изофталевой кислотой (ΙΡΑ) в хлороформе. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 10,5 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. 'Н-ЯМР (СЭС1₃) δ 7,72 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,49 (д, 1=8,6 Гц,

- 16 012262

3Н); 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,18 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,14 (д, 1=1,9 Гц, 1Н); 6,96 (дд, 1=9,2, 2,3 Гц, 1Н); 6,746,62 (м, 2Н); 6,58 (д, 1=8,6 Гц, 2Н); 4,08 (т, 1=5,9 Гц, 2Н); 2,79 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 2,55 (уш.с, 4Н); 1,63 (уш.с, 4Н); 1,45 (м, 2Н).

Свободное основание растворяют в смеси ацетонитрил/вода 1:1. Добавляют соответствующее количество 5М хлористо-водородной кислоты и лиофилизуют смесь с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 30. [2-(2,5-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон.

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (4,51 г, 8,4 ммоль) растворяют в ацетонитриле (140 мл). Добавляют Рб(ОАс)₂ (0,28 г, 1,3 ммоль), трициклогексилфосфин (0,59 г, 2,1 ммоль), фторид цезия (11,4 г, 75,6 ммоль) и 2,5-дифторбензолбороновую кислоту (2,56 г, 16,2 ммоль). Колбу заполняют азотом и реакционную смесь нагревают до 90°С. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (400 мл) и экстрагируют водный слой метиленхлоридом (3x400 мл). Органические слои объединяют и сушат сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией (0-4% МсОН-ΝΗ.-ιΟΗ. (10/1, об./об.)/СН₂С1₂) с получением 2,42 г (68%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т//=502,3 (М+Н).

Пример 31. Гидрохлорид [2-(2,5-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона.

[2-(2,5-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (2,42 г, 4,82 ммоль) деметилируют с помощью ВВг₃ по методике, сходной с получением 2-(2,4-дифторфенил)-6гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона, получая 1,96 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания: масс-спектр (распыление ионов) 111//=488,3 (М+Н).

Пример 32. 6-(2,4-Дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир метансульфоновой кислоты.

[2-(2,4-Дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил] -[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон (540 мг, 1,11 ммоль) и метансульфонилхлорид (254 мг, 2,22 ммоль) растворяют в 10 мл ацетонитрила и добавляют триэтиламин (224 мг, 2,22 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре. Добавляют эквивалентные количества сульфонилхлорида и триэтиламина и перемешивают в течение 30 мин. Смесь упаривают досуха, остаток растворяют в метаноле и пропускают через колонку с интенсивным катионным обменом (8СХ). Колонку промывают метанолом и элюируют продукт 2Ν аммиаком в метаноле с получением 433 мг (69%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ш//=566 (М+Н).

Пример 33. [2-(2,6-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон.

В колбу помещают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,0 г, 3,7 ммоль), 2,6-дифторфенилбороновую кислоту (1,17 г, 7,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (855 мг, 0,74 ммоль) и фосфат калия (4,7 г, 22,2 ммоль), добавляют 100 мл сухого ДМФА и нагревают в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Далее очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид. Выход составляет 1,5 г (81%). 'Н-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,63 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,62 (д, 1=9,2 Гц, 2Н); 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,23 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 7,18-7,08 (м, 2Н);

- 17 012262

6,78 (д, 1=10,4 Гц, 2Н); 6,74 (с, 2Н); 4,11-4,08 (м, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 2,75 (т, 1=6,4 Гц, 2Н); 2,49-2,49 (м, 4Н); 1,63-1,58 (м, 4Н); 1,47-1,44 (м, 2Н).

Пример 34. [2-(2,6-Дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон.

[2-(2,6-Дифторфенил-6-метоксинафталин-1 -ил]-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]метанон (1,5 г, 3,0 ммоль) растворяют в 500 мл метиленхлорида и охлаждают на льду. К полученному раствору добавляют порциями трибромид бора (6,0 мл, 63 ммоль) с вихревым перемешиванием между добавлениями. Дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Выливают в двухфазную систему, состоящую из органического слоя хлороформ/изопропанол 3:1 и водного слоя - насыщенного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяют и сушат органический слой с помощью молекулярных сит 3 А. Очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид. Выход чистого продукта составляет 600 мг (44%). 'Н-ЯМР (СО₃ОП, 400 МГц) δ 7,87 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,49 (д, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,33 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,27-7,25 (м, 1Н); 7,23-7,21 (м, 1Н); 7,06 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н); 6,86-6,79 (м, 4Н); 4,14 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 2,76 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 2,53-2,53 (м, 4Н); 1,651,59 (м, 4Н); 1,50-1,46 (м, 2Н).

Подготовительный пример 6. 6-Бензилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

6-Гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (9,00 г, 17,2 ммоль) растворяют в ТГФ (540 мл). Перемешивают раствор при 0°С в атмосфере азота и добавляют бензиловый спирт (2,78 г, 25,8 ммоль), полимер-РРБ₃ (8,60 г, 25,8 ммоль) и двухвалентный радикал (ΌΙΑΌ) (5,21 г, 25,8 ммоль). Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (1000 мл) и экстрагируют водный слой СН2С12 (3x500 мл). Органические слои объединяют и сушат с помощью Ыа₂8О₄, фильтруют, концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 0-4% МеОН-ПН₄ОН (10/1, об./об.)/СН₂С1₂) с получением 10,0 г (96%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 111//=614,1 (М+Н).

Пример 35. [6-Бензилокси-2-(2-фторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]метанон.

6-Бензилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,00 г, 1,63 ммоль) растворяют в 20 мл ацетонитрила, добавляют 2-фторбензолбороновую кислоту (0,46 г, 3,26 ммоль) и транс[дихлор-бис(трифенилфосфин)]палладий(11) (0,23 г, 0,33 ммоль) и обрабатывают ультразвуком в течение короткого промежутка времени. Далее добавляют фторид цезия (2,23 г, 14,67 ммоль) и нагревают до 75°С в течение 1 ч. Добавляют целит и фильтруют. Растворитель концентрируют в вакууме, растворяют остаток в метаноле и очищают с помощью картриджа с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Далее очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с выделением 550 мг указанного в заголовке соединения (60%).

Пример 36. Гидрохлорид [2-(2-фторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил]метанона.

[6-Бензилокси-2-(2-фторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)фенил]метанон (0,55 г, 0,98 ммоль) растворяют в 25 мл этанола и после продувания азотом добавляют 10% палладий на угле (60 мг) и водород (1 атм). Через 12 ч фильтруют через целит и растворитель концентрируют в вакууме, очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с выделением 350 мг указанного в заголовке соединения (76%). Превращают в гидрохлорид с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 37. [6-Метокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон.

- 18 012262

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (752 мг, 1,4 ммоль), 2,4,6-трифторфенилбороновую кислоту (493 мг, 2,8 ммоль), фосфат калия (1,8 г, 8,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (324 мг, 0,3 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (25 мл) и нагревают при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ) с получением 674 мг (93%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=520,2 (М+Н).

Пример 38. [6-Гидрокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

[6-Метокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (670 мг,

1,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Охлаждают до 0°С, добавляют 2М НС1 (1,3 мл, 2,6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Концентрируют в вакууме. Соль растворяют в дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям трибромид бора (1,1 г, 3,9 ммоль) и доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и затем выливают в смесь льда, насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и метанола (10 мл). Экстрагируют дихлорметаном, экстракты объединяют и промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиента 1-3% метанола в дихлорметане, получая 454 мг (70%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=506,3 (М+Н).

Подготовительный пример 7. 6-Метансульфонилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

6-Гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (12,5 г, 24 ммоль) суспендируют в сухом метиленхлориде (100 мл). Добавляют диизопропилэтиламин (8,3 мл, 48 ммоль). Медленно добавляют метансульфонилхлорид (2,7 мл, 36 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 14,2 г (99%) указанного в заголовке соединения.

Пример 39. [6-Гидрокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

6-Метансульфонилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (7,0 г, 11,6 ммоль) растворяют в дегазированном ацетонитриле (100 мл). Добавляют фторид цезия (9,1 г, 58 ммоль) и бис(ацетат)бис(трифенилфосфин)палладий (0,87 г, 1,2 ммоль) с последующим добавлением бис(неопентилгликолят)дибора (3,1 г, 13,9 ммоль) и погружают колбу в масляную баню при температуре 75°С в атмосфере азота. Через 15 мин к реакционной смеси добавляют 1бром-2,3,5-трифторбензол (4,9 г, 23,2 ммоль) и бис(ацетат)бис(трифенилфосфин)палладий (200 мг) и перемешивают при 75°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме и растворяют остаток в метаноле (100 мл). Добавляют КОН (5 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают на силикагеле (от 0 до 6% метанола в метиленхлориде) с получением 3,7 г (64%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=506,3 (М+Н).

Пример 40. [6-Метокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

- 19 012262

Осуществляют взаимодействие 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,81 г, 3,37 ммоль) с 2-бром-1,3,4-трифторбензолом (1,42 г, 6,75 ммоль) по методике, сходной с получением 6-гидрокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона, получая 0,79 г (45%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=520,3 (М+Н).

Пример 41. [6-Гидрокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

[6-Метокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (0,79 г, 1,52 ммоль) деметилируют с помощью ВВг₃ по методике, сходной с описанной, для получения 2-(2,4-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона, получая 0,67 г (88%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=506,3 (М+Н).

Пример 42. [6-Метокси-2-(2,3,4-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

В колбу помещают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,13 г, 4,0 ммоль), 2,3,4-трифторфенилбороновую кислоту (1,0 г, 5,7 ммоль), транс-дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(П) (561 мг, 0,8 ммоль) и фторид цезия (5,5 г, 36 ммоль) и добавляют 50 мл ацетонитрила. Смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают и фильтруют, затем очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Далее очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью 2% 2Ν аммиак/метанол/метиленхлорид, с получением 880 мг (43%) указанного в заголовке соединения. ¹Н-ЯМР (СО₃ОП, 400 МГц) δ 7,93 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 3Н); 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,35 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,07 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н); 6,96-6,87 (м, 2Н); 6,80 (д, 1=9,6 Гц, 2Н); 4,10-4,07 (т, 2Н); 3,91 (с, 3Н); 2,72-2,69 (т, 2Н); 2,482,48 (м, 4Н); 1,61-1,55 (м, 4Н); 1,46-1,43 (м, 2Н).

Пример 43. [6-Гидрокси-2-(2,3,4-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

[6-Метокси-2-(2,3,4-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (880 мг, 1,69 ммоль) растворяют в 100 мл метиленхлорида и охлаждают на льду. Добавляют 4,0 мл неразбавленного трибромида бора с вихревым перемешиванием и перемешивают на ледяной бане в течение 30 мин. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перешивают в течение еще 1 ч. Смесь осторожно выливают в двухфазную систему, состоящую из насыщенного раствора бикарбоната натрия и смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Органический слой отделяют, сушат над молекулярными ситами 3 А и выпаривают с получением 800 мг слегка загрязненного продукта. Очищают на колонке с силикагелем, элюируя 3% метанолом в метиленхлориде, с получением 635 мг (74%) указанного в заголовке соединения. ¹НЯМР (СО-ОО, 400 МГц) δ 7,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,69-7,42 (м, 4Н); 7,45-7,42 (м, 1Н); 7,31 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,14 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н); 7,02-6,87 (м, 3Н); 4,20 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 2,84 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 2,59-2,59 (м, 4Н); 1,71-1,65 (м, 4Н); 1,56-1,53 (м, 2Н).

Пример 44. [2-(2,3-Дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон.

В колбу помещают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,0 г, 3,7 ммоль), 2,3-дифторфенилбороновую кислоту (1,17 г, 7,4 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (518 мг, 0,74 ммоль) и фторид цезия (5,06 г, 33,3 ммоль) и добавляют 250 мл дегазированного ацетонитрила. Смесь нагревают при 85°С в течение 2 ч, затем охлаждают и отфильтровывают любые твердые вещества. Очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Далее очищают на колонке с силикагелем, элюируя

- 20 012262 градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с получением 1,3 г (70%) указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР ((ΊΓΟΙλ 400 МГц) δ 7,92 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,54 (дд, 1=8,4, 4,0 Гц, 3Н); 7,43 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н); 7,31 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 7,09 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н); 7,05-6,92 (м, 3Н); 6,79 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); 4,10 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 3,93 (с, 3Н); 2,73 (т, 1=5,2 Гц, 2Н); 2,50-2,50 (м, 4Н); 1,62-1,57 (м, 4Н); 1,48-1,43 (м, 2Н).

Пример 45. [2-(2,3 -Дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил] -[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон.

В колбу помещают [2-(2,3-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил]метанон (1,3 г, 2,6 ммоль) и добавляют 200 мл метиленхлорида с последующим добавлением 25 мл НС1 в эфире, после чего упаривают досуха. Полученное твердое вещество растворяют в 200 мл метиленхлорида и охлаждают раствор на льду. К полученному раствору добавляют трибромид бора (4,0 мл, 42,4 ммоль) при вихревом перемешивании. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, до момента, когда все исходные вещества прореагируют. Выливают в двухфазную смесь, состоящую из насыщенного раствора бикарбоната натрия в качестве водной фазы и смеси хлороформ/изопропанол 3:1 в качестве органической фазы, и экстрагируют с использованием делительной воронки. Органический слой отделяют и сушат над молекулярными ситами 3 А. Очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, и собирают первую фракцию, которая содержит продукт, с получением 400 мг (32%) указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (ΟΌ₃ΟΌ. 400 МГц) δ 7,84 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=9,2 Гц, 2Н); 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,40 (дд, 1=9,2, 1,6 Гц, 1Н); 7,25 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,10-7,03 (м, 2Н); 6,99-6,95 (м, 2Н); 6,83 (д, 1=9,2 Гц, 2Н); 4,12 (т, 1=5,2 Гц, 2Н); 2,76-2,73 (м, 2Н); 2,58-2,52 (м, 4Н); 1,64-1,58 (м, 4Н); 1,49-1,45 (м, 2Н).

Подготовительный пример 8. 6-Гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (240 г, 430 ммоль) растворяют в дихлорэтане (1,5 л). Охлаждают до 0°С. Реакционную смесь продувают хлористым водородом (36 г, 1 моль). Трихлорид бора (250 г, 2,1 моль) конденсируют в дополнительной воронке с кожухом и по каплям добавляют к реакционной смеси. Перемешивают в течение 48-72 ч. Реакционную смесь осторожно добавляют к смеси 5М гидроксида натрия (700 мл), воды (500 мл) и дихлорметана (1 л) при 0°С. Доводят рН до 7 с помощью 50% водного раствора гидроксида натрия. Разбавляют 1М бикарбонатом натрия (1,7 л) и дихлорметаном (500 мл). Органический слой отделяют. Промывают водой с дихлорметаном (1 л). Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт суспендируют в дихлорметане (200 мл) с получением 196,2 г (87%) указанного в заголовке соединения.

Пример 46. Гидрохлорид [2-(3-фторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил] метанона.

В колбу помещают 6-гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (500 мг, 0,96 ммоль) и добавляют 10 мл воды вместе с 2 мл 1,2-диметоксиэтана. К полученной смеси добавляют 3-фторфенилбороновую кислоту (270 мг, 1,91 ммоль), трансдихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(П) (130 мг, 0,19 ммоль) и карбонат натрия (920 мг, 8,64 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают в течение 1 ч. Смесь охлаждают и фильтруют, очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% 2Ν аммиака в смеси метанол/метиленхлорид. Концентрируют и превращают в гидрохлорид. Ή-ЯМР (СОС1₃, 300 МГц) δ 7,76 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,52-7,41 (м, 5Н); 7,21-6,96 (м, 4Н); 6,89-6,86 (м, 1Н); 6,52 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 4,09-4,05 (т, 2Н); 2,78-2,78 (м, 2Н); 2,56 (с, 4Н); 1,67-1,63 (м, 4Н); 1,48-1,46 (м, 2Н).

Подготовительный пример 9. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

- 21 012262

4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензоилхлорид (79,4 г, 249 ммоль) и 2,6-диметоксинафталин (37,8 г, 201 ммоль) растворяют в дихлорметане (800 мл). Охлаждают до -5°С и добавляют трихлорид алюминия (134 г, 1 моль). Нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют охлажденную воду (1,5 л) и энергично перемешивают в течение 1 ч. Смесь декантируют, отделяя остаток и органический слой. Водный слой промывают дихлорметаном (500 мл). Объединяют с остатком из реакционного сосуда и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 л). После длительного перемешивания (2 ч) органический слой отделяют и водный слой промывают дихлорметаном (300 мл). Органические слои объединяют и добавляют ЭЛИСО (30 г), силикагель (30 г) и сульфат магния. Фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 72,4 г [4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-(2-гидрокси-6-метоксинафталин-1-ил)метанона (73%).

[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-(2-гидрокси-6-метоксинафталин-1-ил)метанон (41,0 г, 88,0 ммоль) и триэтиламин (28,8 г, 284 ммоль) растворяют в дихлорметане (400 мл). Охлаждают до -60°С и добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (39,8 г, 141 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Нагревают до комнатной температуры и перемешивают. Разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и отделяют органический слой. Водный слой промывают дихлорметаном (200 мл). Органические слои объединяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием колонки с силикагелем, элюируя линейным градиентом, который начинается с дихлорметана и заканчивается смесью дихлорметан/метанол 30:1, с получением 48,6 г указанного в заголовке соединения (96%).

Альтернативный синтез 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты.

Гидрид натрия (18 г, 0,45 моль) добавляют к раствору 4-бензилоксифенола (41 г, 0,20 моль) и гидрохлорида 2-(гексаметиленимино)этилхлорида (44 г, 0,22 ммоль) в ТГФ (600 мл) и ДМФА (100 мл) при комнатной температуре. Нагревают до 60°С и выдерживают 30 мин. Раствор выливают в смесь воды и льда. Разбавляют этилацетатом (500 мл) и разделяют слои. Органический слой сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением коричневого масла. Полученное масло растворяют в этилацетате (500 мл) и метаноле (500 мл). Добавляют формиат аммония (100 г, 1,59 моль) и палладий на угле (10 г, 9,4 ммоль). Кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Добавляют формиат аммония (100 г, 1,59 моль) и палладий на угле (10 г, 9,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 30 мин. Суспензию фильтруют через слой целита и элюируют этилацетатом (500 мл). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют воду (100 мл). Смесь разбавляют этилацетатом (500 мл) и разделяют слои. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x200 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении с получением 31 г (64%) 4-(2-азепан-1-илэтокси)фенола.

Смешивают 2-бензилокси-1-бром-6-метоксинафталин (31 г, 90 ммоль), 4-(2-азепан-1-илэтокси)фенол (31 г, 132 ммоль), медную бронзу (12 г, 189 ммоль), карбонат калия (25 г, 181 ммоль) и пиридин (400 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 85 ч. Остаток охлаждают и отфильтровывают через целит, элюируют метанолом и метиленхлоридом (500 мл, 1:5 об./об.). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя продукт ступенчатым градиентом смеси метанол/дихлорметан (от 0 до 10%), с получением 19 г (43%) 1{2-[4-(2-бензилокси-6-метоксинафталин-1-илокси)фенокси]этил}азепана.

1-{2-[4-(2-Бензилокси-6-метоксинафталин-1-илокси)фенокси]этил}азепан (19 г, 38 ммоль) растворяют в этилацетате (500 мл) и метаноле (600 мл). Смесь нагревают до получения прозрачного раствора. Охлаждают до комнатной температуры. Добавляют формиат аммония (30 г, 476 ммоль) и палладий на угле (2 г, 1,9 ммоль). Кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Добавляют формиат аммония (7 г, 111 ммоль) и палладий на угле (0,7 г, 0,7 ммоль). Кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Суспензию фильтруют через слой целита и элюируют этилацетатом (500 мл). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют воду (100 мл). Смесь разбавляют этилацетатом (500 мл) и разделяют слои. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x200 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении с получением 15,1 г (97%) 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-метоксинафталин-2-ола.

Трифторметансульфоновый ангидрид (7 мл, 42 ммоль) добавляют в раствор 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-метоксинафталин-2-ола (15 г, 37 ммоль), триэтиламина (20 мл) и метиленхлорида (500 мл) при -50°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют рассол (20 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Слои разделяют и органический слой промывают

- 22 012262 насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и рассолом. Органический слой сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя продукт ступенчатым градиентом смеси метанол/дихлорметан (от 0 до 10%), с получением 20 г (99%) 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-метоксинафталин-2илового эфира трифторметансульфоновой кислоты.

Пример 47. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]- [6-метокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон.

1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (990 мг, 1,8 ммоль), 2,4,6-трифторфенилбороновую кислоту (634 мг, 3,6 ммоль), фосфат калия (2,2 г, 10,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (416 мг, 0,4 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (25 мл) и нагревают при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь очищают на колонке 8СХ и хроматографией на силикагеле, используя градиент 1-3% метанола в дихлорметане, с получением 320 мг (35%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=534 (М+Н).

Пример 48. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-гидрокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-метокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон (634 мг, 1,2 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Охлаждают до 0°С, добавляют НС1 (2М в эфире, 1,2 мл,

2.4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Концентрируют в вакууме. Соль растворяют в дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям трибромид бора (949 мг, 3,6 ммоль) и доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение

1.5 ч и выливают в смесь льда, насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и метанола (20 мл). Экстрагируют дихлорметаном, экстракты объединяют и промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 1-3% метанола в дихлорметане, с получением 350 мг (57%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=520 (М+Н).

Пример 49. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2-фторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон.

1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,68 г, 3,05 ммоль) растворяют в 30 мл ацетонитрила и добавляют 2-фторбензолбороновую кислоту (0,85 г, 6,10 ммоль), транс[дихлор-бис(трифенилфосфин)]палладий(11) (0,43 г, 0,61 ммоль) и обрабатывают ультразвуком в течение короткого промежутка времени. Далее добавляют фторид цезия (4,17 г, 27,45 ммоль) и нагревают при 75°С в течение 1 ч. Добавляют целит и фильтруют. Растворитель концентрируют в вакууме, растворяют в метаноле и очищают с помощью картриджа с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Далее очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с выделением 1,10 г указанного в заголовке соединения (72%).

Пример 50. Гидрохлорид [4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2-фторфенил)-6-гидроксинафталин-1ил]метанона.

[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2-фторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон (550 мг, 1,11 ммоль) растворяют в 20 мл метиленхлорида и охлаждают на ледяной бане. Добавляют трибромид бора (1,5 мл) и доводят до комнатной температуры. Выливают в двухфазный раствор насыщенного бикарбоната натрия и смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат над ситами 3 А. Выпаривают растворитель и очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с выделением 268 мг указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (50%). Свободное основание растворяют в смеси ацетонитрил/вода 1:1. Добавляют соответствующее количество 5М хлористо-водородной кислоты и смесь лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 51. Гидрохлорид 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-6-(2-фторфенил)нафталин-2-ола.

- 23 012262 [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2-фторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]метанон (223 мг, 0,48 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют 5 мл триэтилборгидрида лития (1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Полученный остаток (спиртовой продукт) растворяют в 20 мл метиленхлорида и добавляют триэтилсилан (0,06 мл, 0,40 ммоль) и 1,5 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с получением 70 мг (31%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Свободное основание растворяют в смеси ацетонитрил/вода 1:1. Добавляют соответствующее количество 5М хлористо-водородной кислоты и смесь лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 52. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]- [6-метокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон.

Осуществляют взаимодействие 1 -[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,48 г, 2,67 ммоль) с 2-бром-1,3,4-трифторбензолом (1,13 г, 5,35 ммоль) по методике, сходной с описанной для получения [6-гидрокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона, с получением 0,66 г (46%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 1//=534,4 (М+Н).

Пример 53. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-гидрокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1 -ил]метанон. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-метокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон (0,66 г, 1,24 ммоль) деметилируют с помощью ВВг₃ по методике, сходной с получением [4-(2-азепан-1-илэтокси) фенил]-[6-гидрокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанона, получая 0,53 г (82%) указанного в заголовке соединения. Аналитические данные, полученные для соответствующей соли НС1: масс-спектр (распыление ионов) 1//=520,3 (М-С1).

Пример 54. 4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,4-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон.

Осуществляют взаимодействие 1 -[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,4 г, 2,5 ммоль) и 2,4-дифторфенилбороновой кислоты (1,2 г,

7,6 ммоль) по методике, описанной для получения 2-(2,4-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона, с получением 1,1 г (85%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 1//=516,3 (М+Н).

Пример 55. Гидрохлорид [4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,4-дифторфенил)-6-гидроксинафталин1-ил]метанона.

[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,4-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон (1,1 г, 2,1 ммоль) деметилируют с помощью ВВг₃ (1,0 мл, 10,5 ммоль) по методике, описанной для получения [2-(2,4-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона. Очищают на силикагеле (от 0 до 5% метанола в метиленхлориде) с получением 790 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания: масс-спектр (распыление ионов) 1//=502,3 (М+Н).

Превращают в гидрохлорид.

Пример 56. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,6-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон.

В колбу помещают 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (3,9 г, 7,06 ммоль), 2,6-дифторфенилбороновую кислоту (2,23 г, 14,12 ммоль), фосфат калия (9,0 г, 42,20 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,63 г, 1,40 ммоль) с последующим добавлением 125 мл сухого ДМФА. Смесь нагревают в атмосфере азота при 100°С в течение 90 мин. Охлаждают, фильтруют, выпаривают растворитель и очищают на картридже с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Затем очищают на колонке с силикагелем, элюируя 0-10% метанолом в метиленхлориде. Выход составляет 2,5 г (70%). ¹ Н-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ 7,90 (д,

- 24 012262

1=8,4 Гц, 1Н); 7,66-7,61 (м, 3Н); 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,23-7,22 (м, 1Н); 7,18-7,08 (м, 2Н); 6,79-6,74 (м, 4Н); 4,08-4,05 (т, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 2,96-2,89 (т, 2Н); 2,78-2,75 (м, 4Н); 1,66-1,59 (м, 8Н).

Пример 57. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,6-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]метанон. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,6-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон (2,5 г, 4,8 ммоль) преобразуют в гидрохлорид и помещают в колбу в виде твердой соли. Продукт растворяют в 200 мл метиленхлорида и охлаждают на льду. К полученной смеси добавляют трибромид бора (5,0 мл, 53,0 ммоль) при вихревом перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выливают в двухфазную систему насыщенного раствора бикарбоната натрия и органического слоя, состоящего из смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Встряхивают, чтобы экстрагировать продукт, отделяют органический слой, сушат над молекулярными ситами 3 А и выпаривают растворитель в вакууме. Очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с получением 1,3 г (54%) указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ 7,79-7,74 (д, 1Н); 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,33-7,30 (д, 1Н); 7,17 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,16-7,08 (м, 1Н); 6,99-6,95 (дд, 1Н); 6,77-6,73 (м, 2Н); 6,68 (д, 1=9,2 Гц, 2Н); 4,11 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 3,05-2,99 (т, 2Н); 2,902,84 (м, 4Н); 1,71-1,71 (м, 4Н); 1,63-1,60 (м, 4Н).

Пример 58. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,5-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон.

1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,00 г, 3,63 ммоль) растворяют в 5 мл дегазированного ацетонитрила, и добавляют 2,5-дифторфенилбороновую кислоту (1,15 г, 7,26 ммоль), транс [дихлор-бис(трифенилфосфин)]палладий(11) (0,51 г, 0,73 ммоль), и обрабатывают ультразвуком в течение короткого промежутка времени. Далее добавляют фторид цезия (4,96 г, 32,76 ммоль) и нагревают до 75°С, выдерживая при этой температуре 1 ч. Добавляют целит и фильтруют. Растворитель концентрируют в вакууме, остаток растворяют в метаноле и очищают на картридже с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле, с получением 1,74 г (93%) указанного в заголовке соединения.

Пример 59. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,5-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]метанон. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,5-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон (1,74 г, 3,37 ммоль) растворяют в 20 мл метиленхлорида и охлаждают на льду. К полученному раствору добавляют 2,0 мл трибромида бора (5,3 г, 21,2 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в двухфазный раствор насыщенного бикарбоната натрия и смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат над ситами 3 А. Растворитель выпаривают и остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид. Растворитель выпаривают, получая 780 мг (46%) указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (СОС1₃, 300 МГц) δ 7,79 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,60-7,55 (м, 3Н); 7,41 (ДД, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н); 7,26-7,21 (м, 1Н); 7,046,82 (м, 4Н); 6,71-6,68 (м, 2Н); 4,14-4,14 (м, 2Н); 3,03-2,97 (м, 2Н); 2,95-2,88 (м, 4Н); 1,73-1,58 (м, 8Н).

Пример 60. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-метокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон.

1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,60 г, 6,53 ммоль) растворяют в 200 мл ацетонитрила и к полученной смеси добавляют бис(пинаколоато)дибор (1,5 г, 7,96 ммоль), бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (0,72 г, 1,50 ммоль) и фторид цезия (7,33 г, 67,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и выдерживают до тех пор, пока данные ЖХ/МС не покажут, что все исходные вещества прореагировали. К полученной смеси добавляют 1-бром-2,3,5-трифторбензол (2,00 г, 13,06 ммоль) и еще 720 мг палладиевого катализатора, затем нагревают при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с получением 1,85 г (53%) указанного в заголовке соединения.

Пример 61. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил] -[6-гидрокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1 -ил]метанон. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-метокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон (2,85 г, 5,34 ммоль) растворяют в 50 мл метиленхлорида и охлаждают до 0°С. Добавляют трибромид бора (3,0 мл, 31,7 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в двухфазную систему насыщенного раствора бикарбоната натрия и смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Органический

- 25 012262 слой промывают рассолом и сушат над молекулярными ситами 3 А. Концентрируют с получением 2,63 г (95%) указанного в заголовке соединения.

Подготовительный пример 10. 6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

(2,6-Диметоксинафталин-1-ил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (56,0 г, 123 ммоль) растворяют в хлороформе (500 мл). Охлаждают до 0°С. Добавляют трихлорид бора (150 мл, 150 ммоль, 1М раствор в дихлорметане) и перемешивают в течение 2 ч. Нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. После охлаждения до 0°С добавляют еще трихлорид бора (50 мл, 50 ммоль). Нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Осторожно добавляют лед и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и водный слой трижды промывают смесью дихлорметан/изопропанол 3:1. Концентрируют в вакууме и полученный остаток растворяют в дихлорметане. Сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют в вакууме. Суспендируют в эфире и фильтруют, промывают гексанами с получением 49,4 г (2-гидрокси-6-метоксинафталин-1-ил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона (99%).

(2-Гидрокси-6-метоксинафталин-1-ил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (12 г, 29,6 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (200 мл). Добавляют алюмогидрид лития (3,0 г, 78,0 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Дают остыть до комнатной температуры и добавляют лед. Доводят рН смеси до 7 с помощью 5М хлористо-водородной кислоты. Разбавляют водой (500 мл). Смесь промывают 4 раза дихлорметаном (по 500 мл каждый раз). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют в вакууме с получением 1-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-6-метоксинафталин-2-ола.

Полученное вещество повторно растворяют в хлороформе и добавляют трифторуксусную кислоту (5,0 мл, 64,9 ммоль) и триэтилсилан (10,0 мл, 62,6 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры и разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл). Органический слой экстрагируют и водный слой промывают трижды дихлорметаном (по 300 мл каждый раз). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют в вакууме. Выделяют остаток, содержащий 6-метокси-1-[4(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ол. Остаток очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя примеси метанолом, затем элюируя продукт 2Ν аммиаком в метаноле.

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ол растворяют в дихлорэтане (300 мл) и добавляют №фенил-бис(трифторметансульфонимид) (15,0 г, 42,0 ммоль). Добавляют триэтиламин (20 мл, 143,5 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают колоночной хроматографией с использованием колонки с силикагелем, элюируя линейным градиентом, который начинается с дихлорметана и заканчивается смесью дихлорметан/метанол 20:1, с получением 13,6 г указанного в заголовке соединения (88%).

Пример 62. 1-(2-{4-[2-(2,5-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин.

В колбу помещают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,0 г, 1,91 ммоль) и добавляют 20 мл дегазированного ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 2,5-дифторфенилбороновую кислоту (0,6 г, 3,82 ммоль), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (270 мг, 0,38 ммоль) и фторид цезия (2,61 г, 17,2 ммоль). В течение короткого промежутка времени смесь обрабатывают ультразвуком и нагревают до 75°С. Через 3 ч добавляют небольшое количество кислоты, катализатор и фторид цезия и кипятят в течение ночи. Утром смесь фильтруют и очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Далее очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид. Концентрируют с получением 430 мг (46%) указанного в заголовке продукта. ¹Н-ЯМР (СОС1₃, 300 МГц) δ 7,85 (д, 1=9,3 Гц, 1Н); 7,73 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,33 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,18 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 7,116,89 (м, 4Н); 6,86-6,82 (м, 2Н); 6,73-6,69 (м, 2Н); 4,34-4,19 (д, Н); 4,04-3,99 (т, 2Н); 3,93 (с, 3Н); 2,72 (т, 1=6,3 Гц, 2Н); 2,47 (т, 1=5,1 Гц, 4Н); 1,58 (квин., 1=5,4 Гц, 4Н); 1,46-1,41 (м, 2Н).

Пример 63. Гидрохлорид 6-(2,5-дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ола.

1-(2-{4-[2-(2,5-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин растворяют

- 26 012262 в 20 мл ацетонитрила и охлаждают на ледяной бане. Добавляют 1,5 мл трибромида бора при вихревом перемешивании и дают нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в двухфазную смесь насыщенного раствора бикарбоната натрия и смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Органический слой промывают водой и сушат над молекулярными ситами 3 А. Органический слой концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид. Растворитель выпаривают и соединение превращают в гидрохлорид, получая 369 мг (82%) указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (СОС1₃, 300 МГц) δ 7,77 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,61 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,28-7,25 (м, 1Н); 7,11-6,94 (м, 4Н); 6,89-6,83 (м, 1Н); 6,74 (д, 1=8,7 Гц, 2Н); 6,57-6,54 (м, 2Н); 4,31-4,10 (д, 2Н); 4,04 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 2,80-2,80 (м, 2Н); 2,59-2,59 (м, 4Н); 1,68-1,65 (м, 4Н); 1,48-1,46 (м, 2Н).

Пример 64. 1-(2-{4-[2-(2,4-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин.

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,00 г, 1,91 ммоль) растворяют в 20 мл дегазированного ацетонитрила, и добавляют 2,4-дифторфенилбороновую кислоту (0,60 г, 3,82 ммоль), транс[дихлор-бис(трифенилфосфин)]палладий(11) (0,27 г, 0,38 ммоль), и обрабатывают ультразвуком в течение короткого промежутка времени. Добавляют фторид цезия (2,61 г, 17,19 ммоль) и нагревают до 75°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Добавляют целит и фильтруют. Растворитель концентрируют в вакууме, остаток растворяют в метаноле и очищают на картридже с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле, с выделением указанного в заголовке соединения.

Пример 65. Гидрохлорид 6-(2,4-дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ола. 1-(2-{4-[2-(2,4-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин (0,72 г, 1,48 ммоль) растворяют в 30 мл метиленхлорида и охлаждают на льду. К полученному раствору добавляют 2,0 мл трибромида бора (21,2 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры. Выливают в двухфазный раствор насыщенного бикарбоната натрия и смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат над ситами 3 А. Растворитель выпаривают и остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид. Растворитель выпаривают с получением 300 мг (43%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Свободное основание растворяют в смеси ацетонитрил/вода 1:1. Добавляют соответствующее количество 5М хлористо-водородной кислоты и смесь лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 66. 1-(2-{4-[2-(4-Фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин.

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,0 г, 1,91 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (3,8 г, 3,8 ммоль), транс[дихлорбис(трифенилфосфин)]палладий(11) (266 мг, 0,38 ммоль) и фторид цезия (2,6 г, 17,1 ммоль) растворяют в 125 мл дегазированного ацетонитрила и нагревают при 85°С в течение 8 ч. Охлаждают, фильтруют и очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Выпаривают до состояния масла и очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид: масс-спектр (распыление ионов) т/х=470 (М+Н).

Пример 67. Гидрохлорид 6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ола.

1-(2-{4-[2-(4-Фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин (500 мг, 1,06 ммоль) растворяют в 250 мл метиленхлорида и охлаждают на льду. К полученной смеси добавляют 1,0 мл трибромида бора при вихревом перемешивании и дают смеси нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч добавляют еще 1,0 мл трибромида бора, затем через 30 мин добавляют еще 0,5 мл бромида и снова перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в двухфазную систему насыщенного раствора бикарбоната натрия и органического слоя, состоящего из смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Встряхивают в делительной воронке, отделяют органический слой и сушат над молекулярными ситами 3 А. Растворитель выпаривают и очищают остаток на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с получением 300 мг (62%) свободного основания указанного в заголовке соединения. Свободное основание превращают в соль, растворяя его в ацетонитриле и добавляя хлористо

- 27 012262 водородную кислоту, и полученный раствор лиофилизуют.

Пример 68. 1-(2-{4-[2-(2-Фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин.

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,0 г, 1,9 ммоль), 2-фторфенилбороновую кислоту (532 мг, 3,8 ммоль), транс[дихлорбис(трифенилфосфин)]палладий(11) (266 мг, 0,38 ммоль) и фторид цезия (2,6 г, 17,1 ммоль) растворяют в 150 мл дегазированного ацетонитрила и нагревают при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Концентрируют и очищают остаток на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 010% смеси метанол/метиленхлорид, с получением 560 мг (63%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=470 (М+Н).

Пример 69. Гидрохлорид 6-(2-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ола.

1-(2-{4-[2-(2-Фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин (560 мг, 1,2 ммоль) растворяют в 250 мл ацетонитрила и охлаждают на льду. Добавляют 2,0 мл трибромида бора при вихревом перемешивании, перемешивают в течение 1 ч и дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в двухфазную систему, содержащую насыщенный раствор бикарбоната натрия и органический слой, состоящий из смеси хлороформ/метанол 3:1. Встряхивают в делительной воронке, отделяют органический слой и сушат над молекулярными ситами. Растворитель выпаривают и остаток очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Растворитель выпаривают до состояния масла и очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 010% смеси метанол/метиленхлорид, с получением 220 мг (48%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Превращают в гидрохлорид растворением в ацетонитриле, и добавлением хлористо-водородной кислоты, и последующей лиофилизацией.

Пример 70. 1-(2-{4-[2-(3-Фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин.

В колбу помещают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,0 г, 3,82 ммоль), 3-фторфенилбороновую кислоту (1,07 г, 7,64 ммоль), транс-дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(11) (536 мг, 0,76 ммоль) и фторид цезия (5,2 г, 34,4 ммоль) вместе со 100 мл дегазированного ацетонитрила и нагревают при 85°С в течение 4 ч или до тех пор, пока весь исходный трифлат не прореагирует. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Выход сырого продукта составляет 1,5 г (83%). Сырой продукт далее очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя 3% метанолом в метиленхлориде, с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения (63%). ¹Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц) δ 7,81 (д, 1=9,6 Гц, 1Н); 7,73 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,28-7,25 (м, 1Н); 7,19 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,11-7,06 (м, 2Н); 7,04-7,01 (м, 2Н); 6,88 (д, 1=9,2 Гц, 2Н); 6,75 (дд, 1=6,4, 2,4 Гц, 2Н); 4,34 (с, 2Н); 4,07 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 3,93 (с, 3Н); 2,81 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 2,57-2,57 (м, 4Н); 1,67-1,61 (м, 4Н); 1,48-1,46 (м, 2Н).

Пример 71. Гидрохлорид 6-(3-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ола.

В колбу помещают 1-(2-{4-[2-(3-фторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин (1,1 г, 2,3 ммоль), растворенный в 250 мл метиленхлорида и охлажденный на льду. При перемешивании порциями добавляют 6,0 мл неразбавленного трибромида бора и реакционную смесь перемешивают на льду в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Выливают в двухфазную смесь, содержащую насыщенный раствор бикарбоната натрия и органическую фазу, состоящую из смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Соединение экстрагируют в органическую фазу с использованием делительной воронки, разделяют фазы и сушат органический слой над молекулярными ситами 3 А. Выпаривают и очищают остаток на колонке с силикагелем, элюируя 3% метанолом в метиленхлориде. Переводят в гидрохлорид и лиофилизуют с получением 650 мг (57%) указанного в заголовке соединения. ¹Н-ЯМР (данные для свободного основания) (СЭС1₃, 400 МГц) δ 7,73 (д, 1=9,6 Гц, 1Н); 7,61 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,32-7,30 (м, 1Н); 7,28-7,24 (м, Н); 7,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,04-6,94 (м, 4Н); 6,79 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 6,62-6,59 (м, 2Н);

- 28 012262

4,28 (с, 2Н); 4,13 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 2,92-2,92 (м, 2Н); 2,72-2,64 (м, 4Н); 1,74 (д, 1=4,8 Гц, 4Н); 1,51-1,51 (м, 2Н). Пример 72. 1-(2-{4-[6-Метокси-2-(2,3,4,5-тетрафторфенил)нафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин.

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (259 мг, 0,49 ммоль), бис(пинаколато)дибор (151 мг, 0,59 ммоль), бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (75 мг, 0,11 ммоль) и фторид цезия (764 мг, 5,03 ммоль) растворяют в 20 мл дегазированного ацетонитрила и нагревают до 100°С в атмосфере азота в герметично укупоренном сосуде. Реакция завершается в течение 10 мин. Охлаждают и добавляют 1-бром-2,3,4,5-тетрафторбензол (224 мг, 0,99 ммоль) вместе с 10 мл ацетонитрила, герметично укупоривают сосуд, продувают азотом и нагревают при 80°С в течение 2 ч. Охлаждают, фильтруют и очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Растворитель выпаривают и полученное масло очищают на колонке с силикагелем, элюируя 3% метанолом в метиленхлориде, с получением 188 мг (73%) указанного в заго ловке соединения.

Пример 73. Гидрохлорид 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-6-(2,3,4,5-тетрафторфенил)нафталин-2-ола.

1-(2-{4-[6-Метокси-2-(2,3,4,5-тетрафторфенил)нафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин (180 мг, 0,34 ммоль) растворяют в 50 мл метиленхлорида и охлаждают на льду. Добавляют 2,0 мл трибромида бора и перемешивают на льду в течение 1 ч. Полученную смесь выливают в двухфазную систему, состоящую из насыщенного раствора бикарбоната натрия и органического слоя, содержащего смесь хлороформ/изопропанол 3:1. Встряхивают в делительной воронке, органический слой отделяют, промывают его рассолом и сушат над молекулярными ситами. Растворитель выпаривают и остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя сначала чистым метиленхлоридом, затем 3% метанолом в метиленхлориде. Очистку повторяют с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (26%). Свободное основание переводят в гидрохлорид растворением в ацетонитриле, добавлением НС1 и лиофилизацией: масс-спектр (распыление ионов) т/х=510 (М-С1).

Подготовительный пример 11. трет-Бутиловый эфир (4-бромфенил)-(2-пиперидин-1-илэтил)карбаминовой кислоты.

трет-Бутиловый эфир (4-бромфенил)карбаминовой кислоты (3,0 г, 11,0 ммоль) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (30 мл). Добавляют гидрид натрия (1,1 г, 27,6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 1-(2-хлорэтилпиперидин)моногидрохлорид (3,0 г, 16,5 ммоль). Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем в течение ночи при 60°С. Охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и водный слой промывают этилацетатом. Органические фракции объединяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием колонки с силикагелем, элюируя линейным градиентом, который начинается с дихлорметана и заканчивается смесью дихлорметан/метанол 9:1, с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения.

Пример 74. 1-(2-{4-[2-(2,6-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин.

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,50 г, 2,86 ммоль) растворяют в 50 мл ацетонитрила и добавляют 2,6-дифторфенилбороновую кислоту (0,90 г, 5,73 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,66 г, 0,57 ммоль). Затем добавляют фосфат калия (3,64 г, 17,16 ммоль) и нагревают при 80°С в течение 1 ч. Добавляют целит и фильтруют. Растворитель концентрируют в вакууме до получения темного масла, которое растворяют в метаноле и очищают на картридже с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в

- 29 012262 метаноле. Далее очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид. Растворитель выпаривают с получением 800 мг (58%) указанного в заголовке соединения.

Пример 75. Гидрохлорид 6-(2,6-дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ола. 1-(2-{4-[2-(2,6-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин (800 мг, 1,64 ммоль) растворяют в 20 мл метиленхлорида и охлаждают на ледяной бане. К полученному раствору добавляют 2,0 мл трибромида бора (21,2 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры. Выливают смесь в двухфазный раствор насыщенного бикарбоната натрия и смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат над ситами 3 А. Растворитель выпаривают и остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с получением 670 мг (36%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Свободное основание растворяют в смеси ацетонитрил/вода 1:1. Добавляют соответствующее количество 5М хлористоводородной кислоты и смесь лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 76. 1-(2-{4-[2-(2,3-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидин.

С использованием методики, описанной для получения 1-(2-{4-[6-метокси-2-(2,3,4,5-тетрафторфенил)нафталин-1-илметил]фенокси}этил)пиперидина, получают указанное в заголовке соединение с выходом 49%: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=488 (М+Н).

Пример 77. Гидрохлорид 6-(2,3-дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ола.

С использованием методики, описанной для получения гидрохлорида 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-6-(2,3,4,5-тетрафторфенил)нафталин-2-ола, получают указанное в заголовке соединение с выходом 39%: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=474 (М+Н).

Пример 78. [6-Гидрокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

6-Метансульфонилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (10,0 г, 16,6 ммоль) растворяют в дегазированном ацетонитриле (100 мл). Добавляют фторид цезия (13,0 г, 83,0 ммоль) и бис(ацетат)бис(трифенилфосфин)палладий (1,2 г, 1,7 ммоль) с последующим добавлением бис(неопентилгликолят)дибора (4,5 мг, 19,9 ммоль) и погружают колбу в масляную баню при 75°С в атмосфере азота. Через 15 мин к реакционной смеси добавляют 1-бром-2,3,5трифторбензол (7,0 г, 33,2 ммоль) и бис(ацетат)бис(трифенилфосфин)палладий (500 мг) и перемешивают при 75°С в течение 2,5 ч. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток снова растворяют в метаноле (100 мл). Добавляют КОН (4 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают на 5 колонках с интенсивным катионным обменом (8СХ) (загружают в метаноле и элюируют 2М ΝΉ₃ в метаноле), получая 8,4 г (100%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=506,4 (М+Н).

Пример 79. 5-{Гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-6-(2,3,5-трифторфенил)нафталин2-ол.

В колбу, которую продувают азотом, помещают (Я)-(+)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанол (630 мг, 2,49 ммоль), растворяют в 1М ВН₃-тетрагидрофуране (ТГФ) (66 мл, 66 ммоль) и нагревают до 45°С в атмосфере азота. [6-Гидрокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (8,3 г, 16,6 ммоль) растворяют в ТГФ (75 мл) и добавляют по каплям с помощью шприцевого насоса к раствору борана в течение 2,5 ч. Медленно добавляют этаноламин (20 мл, 332 ммоль) и нагревают при 45°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток растворяют в метиленхлориде (20 мл) и дают медленно осесть. Осадок собирают с выходом 4,3 г (51%) указанного в заголовке соединения с ИЭ >99%. Маточный раствор очищают над силикагелем (элюируя 1-6% метанолом

- 30 012262 в метиленхлориде) с получением 2,0 г (общий выход 75%) указанного в заголовке соединения с ИЭ >91%: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=508,3 (М+Н).

Пример 80. 7,9-Дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ол.

5-{Гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-6-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-2-ол (4,3 г, 3,0 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (85 мл). Добавляют ΚΟίΒιι (2,4 г, 21,3 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 3,7 г (90%) указанного в заголовке соединения: массспектр (распыление ионов) ι/ζ=488,2 (М+Н).

Смесь очищают хиральной хроматографией (условия Р). Два изомера элюируются со значениями времени удерживания 6,9 и 8,6 мин.

Пример 81. Гидрохлорид 7,9-дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ола.

7,9-Дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ол (1,6 г, 3,3 ммоль) растворяют в метиленхлориде (20 мл). Добавляют 2М НС1 в эфире (3,3 мл, 6,6 ммоль) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде (5 мл) и по каплям добавляют к эфиру (30 мл) при энергичном перемешивании. Осадок отфильтровывают и сушат при 50°С в вакуумной печи в течение ночи с получением 1,5 г (87%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=488,3 (М+Н-НС1).

Пример 82. [6-Метокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (752 мг, 1,4 ммоль), 2,4,6-трифторфенилбороновую кислоту (493 мг, 2,8 ммоль), фосфат калия (1,8 г, 8,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (324 мг, 0,3 ммоль) растворяют в сухом диметилформамиде (ДМФА, 25 мл) и нагревают при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ) с получением 674 мг (93%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=520,2 (М+Н).

Альтернативно, смешивают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,93 г, 3,60 ммоль), фторид цезия (5,0 г, 33 ммоль), бис(неопентилгликолят)дибор (1,0 г, 4,4 ммоль), бис(трициклогексилфосфин)палладий (0,50 г, 0,75 ммоль) и ацетонитрил (50 мл). Смесь нагревают до 90°С, выдерживая при этой температуре 20 мин, с получением раствора темного цвета. Добавляют 2-бром-1,3,5-трифторбензол (5 г, 23,7 ммоль) и нагревают при 90°С в течение 2 ч. Добавляют бис(трициклогексилфосфин)палладий (0,50 г, 0,75 ммоль) и 2-бром-1,3,5-трифторбензол (5,0 г, 23 ммоль) и нагревают при 90°С в течение 4 ч. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита, затем растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле, элюируя продукт метанолом в дихлорметане (0-5%), с получением 1,30 г (61%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=520,2 (М+Н).

Пример 83. [6-Гидрокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

[6-Метокси-2-(2,4,6-трифтрофенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (670 мг,

1,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Охлаждают до 0°С, добавляют 2М НС1 (1,3 мл, 2,6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Концентрируют в вакууме. Соль растворяют в дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям трибромид бора (1,1 г, 3,9 ммоль) и доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и выливают в смесь льда, насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и метанола (10 мл). Экстрагируют дихлорметаном, объединяют экстракты и промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 1-3% метанола в дихлорметане, с получением 454 мг (70%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=506,3 (М+Н).

Альтернативно, [6-метокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фе

- 31 012262 нил] метанон (1,90 г, 3,67 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Добавляют 2М НС1 в диэтиловом эфире (4,0 мл, 80 ммоль). Полученную суспензию концентрируют и сушат в вакууме. Остаток разбавляют дихлорметаном (30 мл) и гасят азотом. Раствор охлаждают до 0°С на внешней ледяной бане. Добавляют трибромид бора (1 мл, 11 ммоль). Через 60 мин реакционную смесь выливают в смесь льда (20 г), метанола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Слои разделяют, органический слой промывают рассолом (20 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле, элюируя продукт ступенчатым градиентом смеси метанол/дихлорметан (0-10%), с получением 1,6 г (87%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=506,2 (М+Н).

Пример 84. Гидрохлорид 5-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-6-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-2-ола.

[6-Гидрокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (728 мг,

1,4 ммоль) растворяют в ТГФ (85 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют 1М алюмогидрид лития в ТГФ (5,8 мл, 5,8 ммоль) и доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь лед/хлороформ с образованием суспензии. Добавляют по каплям 6Ν НС1 до получения рН 1. Экстрагируют 20% изопропиловым спиртом в хлороформе. Органический слой промывают рассолом, сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 730 мг (100%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (подвижная фаза А 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:вода; подвижная фаза В - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:ацетонитрил; градиент: 5-95% фазы В, чистота @ 254 нм)=2,41 (100%); масс-спектр (распыление ионов) 111//=508,3 (М+Н).

Альтернативно, (Е)-(+)-а,а-дифенилпролинол (83 мг, 0,33 ммоль) добавляют к смеси 1М борана в ТГФ (8 мл, 8 ммоль) и ТГФ (8 мл) при 45°С. [6-Гидрокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (0,83 г, 1,6 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют к реакционной смеси с помощью шприцевого насоса при 45°С в течение 3 ч. Охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 2-аминоэтанол (1,0 мл, 16 ммоль). Нагревают при 45°С в течение 30 мин. Смесь промывают водой (10 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органические слои объединяют и промывают рассолом. Сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле, элюируя продукт ступенчатым градиентом смеси метанол/дихлорметан (0-10%), с получением 804 мг (97%) обогащенного энантиомером указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=508,2 (М+Н).

Пример 85. 8,10-Дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ол.

Гидрохлорид 5-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-6-(2,4,6-трифторфенил)нафталин2-ола (730 мг, 1,4 ммоль) и трет-бутоксид калия (5,36 мг, 4,8 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (25 мл) и нагревают при 50°С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь льда с этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают 10% водным раствором хлорида лития. Сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 16% метанола в дихлорметане, с получением 532 мг (76%) указанного в заголовке соединения.

Альтернативно, обогащенный энантиомером 5-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}6-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-2-ол (804 мг, 1,59 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл). Добавляют трет-бутоксид калия (532 мг, 4,75 ммоль). Нагревают при 50°С в течение 2 мин. Реакционную смесь выливают на лед (5 г). Экстрагируют этилацетатом (100 мл). Слои разделяют и органический слой промывают 10% водным раствором хлорида лития (2x20 мл). Сушат с помощью сульфата магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле, элюируя продукт ступенчатым градиентом смеси метанол/дихлорметан (0-10%), с получением указанного в заголовке соединения, обогащенного энантиомером.

Пример 86. Гидрохлорид 8,10-дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ола.

8,10-Дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ол (532 мг, 1,1 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), добавляют 2М НС1 (1,1 мл, 2,2 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин. Концентрируют в вакууме с получением 536 мг (100%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ιη/ζ=488 (М+Н-НС1).

Рацемат разделяют на составляющие его энантиомеры хиральной хроматографией. Условия: колонка: СЫга1се1 ΟΌ 4,6х 150 мм; элюент: 0,2% ЭМЕА, 5% МеОН, 10% 3 А спирт в гептане.

Альтернативно, обогащенное энантиомером свободное основание растворяют в диэтиловом эфире (4 мл), этилацетате (1 мл) и метаноле (0,5 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют 2М НС1 в диэтиловом эфире (2 мл, 20 ммоль). Взвесь концентрируют и сушат в вакууме с получением обогащенного энантио

- 32 012262 мером указанного в заголовке соединения (480 мг, выход 58%): масс-спектр (распыление ионов) т// 488,3 (М-С1).

Пример 87. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]- [6-метокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон.

Осуществляют взаимодействие 1 -[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,48 г, 2,67 ммоль) с 2-бром-1,3,4-трифторбензолом (1,13 г, 5,35 ммоль) по методике, сходной с описанной для получения [6-гидрокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона, с получением 660 мг (46%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ιπ/ζ=534,4 (М+Н).

Пример 88. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-гидрокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1 -ил]метанон.

[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-метокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон (0,66 г, 1,24 ммоль) деметилируют с помощью ВВг₃ по методике, сходной с описанной для получения [6-гидрокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона, с получением 530 мг (82%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 111//=520,3 (М+Н-НС1).

Пример 89. Гидрохлорид 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-7,10-дифтор-5Н-6-оксахризен-2-ола.

[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-гидрокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон (529 мг, 1,02 ммоль) растворяют в диоксане (205 мл). Колбу заполняют азотом, затем добавляют ЫВНЕЬ (4,1 мл, 4,1 ммоль, 1,0М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревают до 100°С. Нагревание продолжают в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют насыщенный раствор ΝΗ₄α (200 мл) и водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (3x200 мл). Органические слои объединяют и сушат №₂8О₄, фильтруют, концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-8% метанол (МеОН)-NН₄ОН (10/1, об./об.)/СН₂С1₂) с получением 401 мг (79%) продукта. Указанный продукт (401 мг, 0,80 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (8 мл) и охлаждают до -78°С. Добавляют НС1 (0,8 мл, 2,0М в ЕеО) и перемешивают раствор в течение 10 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество сушат при 40°С в течение ночи в вакууме с получением 432 мг (100%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=502,3 (М+Н-НС1).

Пример 90. [6-Метокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил] метанон.

Осуществляют взаимодействие 6-метокси-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензоил] нафталин-2-ило вого эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,81 г, 3,37 ммоль) с 2-бром-1,3,4-трифторбензолом (1,42 г, 6,75 ммоль) по методике, сходной с описанной для получения [6-гидрокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона, с получением 0,79 г (45%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=520,3 (М+1).

Пример 91. [6-Гидрокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

[6-Метокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (0,79 г, 1,52 ммоль) деметилируют с помощью ВВг₃ по методике, сходной с описанной для получения [6гидрокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона, с получением 0,67 г (88%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=506,3 (М+Н).

Пример 92. 5-{Гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-6-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-2-ол.

(К)-(+)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанол (0,06 г, 0,24 ммоль) добавляют к раствору ВН₃-ТГФ (6,0 мл, 6,0 ммоль, 1,0М в ТГФ) в ТГФ (10 мл) при перемешивании и медленном продувании азотом. Раствор нагревают до 45°С. Добавляют по каплям раствор [6-гидрокси-2-(2,3,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4

- 33 012262 (2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона (0,60 г, 1,20 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) с помощью шприцевого насоса в течение 1,5 ч при 45°С. Реакционную смесь продолжают нагревать еще в течение часа при 45°С, затем охлаждают до комнатной температуры.

Добавляют этаноламин (0,66 г, 10,8 ммоль) и продолжают перемешивать смесь в течение ночи. Добавляют воду (200 мл) и водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (3x200 мл). Органические слои объединяют и сушат №₂8О₄, фильтруют, концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 28% МеΟН-NН₄ΟН (10/1, об./об.)/СН₂С1₂) с получением 0,58 г (96%) указанного в заголовке соединения.

Пример 93. Гидрохлорид 7,10-дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ола.

5-{Гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-6-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-2-ол (0,58 г, 1,14 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (20 мл). При перемешивании добавляют ΐ-ВиОК (0,39 г, 3,43 ммоль). Колбу заполняют азотом и нагревают реакционную смесь до 50°С. Нагревание реакционной смеси продолжают в течение 20 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют насыщенный раствор ΝΉ₄Ο (100 мл) и водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (3x100 мл). Органические слои объединяют и сушат с помощью №₂8О₄, фильтруют, концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-8% МеОНАН₄ОН (10/1), об./об.)/СН₂С1₂) с получением 0,56 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания.

Свободное основание (0,56 г, 1,14 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (10 мл) и охлаждают до -78°С. Добавляют НС1 (1,20 мл, 2,0М в ЕеО) и перемешивают раствор в течение 10 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Твердое вещество сушат в вакууме при температуре 40°С в течение ночи с получением 0,60 г (100%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 111//=488,2 (М-С1).

Подготовительный пример 12. 3,5-Дифтор-2-метилсульфанилбензолбороновая кислота.

Р

ОН

2-Бром-4,6-дифторанилин (40 г, 192 ммоль) растворяют в метилдисульфиде (250 мл) и нагревают до температуры 75°С в атмосфере азота. С помощью дополнительной воронки через конденсатор обратного холодильника добавляют по каплям (~1 капля/с) изоамилнитрит (67 мл, 500 ммоль). Если добавление производить слишком быстро, выделяется большое количество тепла. После окончания добавления реакционную смесь нагревают до 95°С, выдерживают при этой температуре 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Темно-коричневый остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексанами, с получением 30,3 г (66%) 1-бром-3,5-дифтор-2-метилсульфанилбензола.

В колбу помещают изопропилмагнийхлорид (145 мл, 2М в ТГФ, 290 ммоль), разбавляют тетрагидрофураном (150 мл) и нагревают до 40°С в атмосфере азота. В течение 5 мин медленно добавляют 1бром-3,5-дифтор-2-метилсульфанилбензол (28 г, 117 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют триметилборат (46 мл, 410 ммоль), разбавляют тетрагидрофураном (100 мл) через дополнительную воронку в течение 5 мин. Полученную гелеобразную смесь распределяют между метиленхлоридом и 1Ν НС1. Водный слой подкисляют до рН ~1 (при необходимости) и энергично перемешивают двухфазную смесь до растворения твердого вещества. Органический слой отделяют. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Растирают в гексанах и фильтруют с получением 14,7 г (61%) указанного в заголовке соединения.

Пример 94 6-(3,5-Дифтор-2-метилсульфанилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир метансульфоновой кислоты.

В колбу помещают 6-метансульфонилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (8,8 г, 14,6 ммоль) и 3,5-дифтор-2-метилсульфанилбензолбороновую кислоту (9,0 г, 42 ммоль) и заполняют колбу азотом. Твердые вещества растворяют в дегазированном диоксане (240 мл). Добавляют 2М раствор карбоната натрия (120 мл) и Рб(РРй₃)₄ (6,7 г, 5,9 ммоль).

- 34 012262

Колбу погружают в масляную баню с температурой 110°С и энергично перемешивают. Через 30 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердые вещества отфильтровывают. Фильтрат распределяют между водой и метиленхлоридом. Органический слой дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле, элюируя 1-2% метанолом в метиленхлориде, с получением 8,0 г (90%) указанного в заголовке соединения. Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (ЖХ/МС) И, (подвижная фаза А - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:вода; подвижная фаза В - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:ацетонитрил, градиент 25-95% фазы В, чистота @ 254 нм)=3,18 мин (99%); масс-спектр (распыление ионов) ιπ/ζ=612,3 (М+Н).

Пример 95. 6-(3,5-Дифтор-2-метилсульфанилфенил)-5-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенилметил}нафталин-2-иловый эфир метансульфоновой кислоты.

В колбу загружают (8)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанол (253 мг, 1,0 ммоль) и колбу продувают азотом. Разбавляют 1М бораном в ТГФ (43 мл, 43 ммоль) и нагревают до 45°С в атмосфере азота. 6-(3,5Дифтор-2-метилсульфанилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир метансульфоновой кислоты (6,5 г, 10,6 ммоль) растворяют в ТГФ (40 мл) и добавляют к раствору катализатора с помощью шприцевого насоса в течение 2 ч. По окончании медленно добавляют этаноламин (12,8 мл, 212 ммоль) и нагревают при 45°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают на силикагеле, элюируя 3% метанолом в метиленхлориде, с получением 7,4 г (93%) указанного в заголовке соединения (смесь диастереомеров 60:40). ЖХ/МС И, (подвижная фаза А - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:вода; подвижная фаза В - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:ацетонитрил; градиент 25-95% В, чистота @ 254 нм)=2,91 и 2,94 мин (100%); масс-спектр (распыление ионов) ™/ζ=614,2 (М+Н).

Пример 96. 7,9-Дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-тиахризен-2-иловый эфир метансульфоновой кислоты.

6-(3,5-Дифтор-2-метилсульфанилфенил)-5-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}нафталин-2-иловый эфир метансульфоновой кислоты (7,4 г, 12 ммоль) растворяют в сухом метиленхлориде (200 мл) и продувают азотом. Добавляют триэтиламин (8,3 мл, 60 ммоль), затем метансульфонилхлорид (4,6 мл, 60 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают на силикагеле, элюируя метанолом в метиленхлориде (0-3%), с получением 5,2 г (74%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС И, (подвижная фаза А - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:вода; подвижная фаза В - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:ацетонитрил; градиент 25-95% фазы В, чистота @ 254 нм)=3,34 мин (100%); масс-спектр (распыление ионов) 111^=582,2 (М+Н).

Пример 97. Гидрохлорид 7,9-дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-тиахризен-2-ола.

7,9-Дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-тиахризен-2-иловый эфир метансульфоновой кислоты (5,2 г, 9,0 ммоль) растворяют в метаноле (150 мл). Добавляют гидроксид калия (5,0 г, 90 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 4 ч реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют метиленхлоридом. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в метиленхлориде (90 мл) и добавляют 2М НС1 в эфире (9 мл, 18 ммоль). Концентрируют в вакууме с получением 4,8 г (99%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС И (подвижная фаза А - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:вода; подвижная фаза В - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:ацетонитрил; градиент 15-95% фазы В, чистота @ 254 нм)=3,21 мин (100%); масс-спектр (распыление ионов) тА=504,3 (М+Н). Хиральная ВЭЖХ: 87%.

Подготовительный пример 13. 2-Метилсульфанил-4-фторбензолбороновая кислота.

ОН

2-Бром-5-фторанилин (25 г, 131 ммоль) растворяют в метилдисульфиде (220 мл) и нагревают до

75°С в атмосфере азота. С помощью дополнительной воронки через конденсатор обратного холодильни

- 35 012262 ка по каплям (~1 капля/с) добавляют изоамилнитрит (46 мл, 342 ммоль). Если добавление проводить слишком быстро, может выделяться большое количество тепла. После окончания добавления реакционную смесь нагревают до 95°С и выдерживают в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток дважды очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексанами, с получением 22 г 1-бром-4-фтор-2-метилсульфанилбензола (76%).

1-Бром-4-фтор-2-метилсульфанилбензол (22 г, 99,6 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (500 мл) и охлаждают до -78°С в атмосфере азота. Медленно добавляют бутиллитий (2,5М в гексанах, 48 мл, 120 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин после окончания добавления. Добавляют триметилборат (22 мл, 200 ммоль) и нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в 0,1М №1ОН и экстрагируют эфиром. Водный слой подкисляют до рН 2 концентрированной НС1. Экстрагируют эфиром, органический слой сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 15,4 г (83%) указанного в заголовке соединения.

Пример 98. 6-(4-Фтор-2-метилсульфанилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин2-иловый эфир метансульфоновой кислоты.

В колбу помещают 6-метансульфонилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (10,0 г, 16,6 ммоль), 2-метилсульфанил-4-фторбензолбороновую кислоту (7,7 г, 41,6 ммоль), ацетат палладия (371 мг, 1,66 ммоль), трициклогексилфосфин (700 мг,

2,5 ммоль) и фторид цезия (13 г, 83 ммоль) и продувают азотом. Разбавляют дегазированным ацетонитрилом (150 мл) и погружают колбу в масляную баню при 80°С. Через 1,5 ч охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя 2% метанолом в метиленхлориде, с получением 9,0 г (92%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС К₁ (подвижная фаза А - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:вода; подвижная фаза В - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:ацетонитрил; градиент 25-95% фазы В, чистота @ 254 нм)=2,92 мин (95%); масс-спектр (распыление ионов) 111//=594,3 (Μ+Н).

Пример 99. 8-Фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-тиахризен-2-иловый эфир метансульфоновой кислоты.

В колбу загружают (8)-(-)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанол (380 мг, 1,5 ммоль), растворяют в 1М боране в ТГФ (60 мл, 60 ммоль), продувают азотом и нагревают до 45°С. 6-(4-Фтор-2-метилсульфанилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир метансульфоновой кислоты (9,0 г, 15,1 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (80 мл) и добавляют к раствору борана с помощью шприцевого насоса в течение 2 ч. По окончании добавляют этаноламин (18,2 мл, 300 ммоль) и перемешивают при 45°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют метиленхлоридом. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до образования пены бежевого цвета. Сырую пену растворяют в сухом ТГФ (150 мл). Добавляют триэтиламин (12,4 мл, 90 ммоль) и метансульфонилхлорид (7,0 мл, 90 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота. Через 2 ч добавляют еще метансульфонилхлорид (0,45 мл, 5,8 ммоль), чтобы форсировать завершение реакции. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (0-4% метанола в метиленхлориде) с получением 7,5 г (88%) указанного в заголовке соединения.) ЖХ/МС (подвижная фаза А - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:вода; подвижная фаза В - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:ацетонитрил; градиент 25-95% фазы В, чистота @ 254 нм)=2,96 мин (100%); масс-спектр (распыление ионов) 111//=564,3 (Μ+Н).

Пример 100. Гидрохлорид 8-фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-тиахризен-2-ола.

8-Фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-тиахризен-2-иловый эфир метансульфоновой кислоты (7,5 г, 13,3 ммоль) растворяют в метаноле (130 мл), добавляют гидроксид калия (7,5 г, 133 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщен

- 36 012262 ный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в метиленхлориде (50 мл) и добавляют 2М НС1 в эфире (10 мл). Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в метиленхлориде (10 мл). При энергичном перемешивании медленно добавляют эфир. Полученный осадок собирают и помещают в вакуумную печь при 50°С на ночь с получением 5,7 г (82%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС Я (подвижная фаза А - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:вода; подвижная фаза В - 0,01% гептафтормасляная кислота:1,0% изопропиловый спирт:ацетонитрил; градиент 30-95% фазы В, чистота @ 254 нм)=2,06 мин (100%); масс-спектр (распыление ионов) 111//=486,3 (М-С1). Хиральная ВЭЖХ: 84% ИЭ.

Пример 101. [6-Бензилокси-2-(2,4-дифторфенил)нафталин-1-ил] -[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

В круглодонную колбу помещают 6-бензилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (0,45 г, 0,73 ммоль), бис(неопентилгликолят)дибор (0,18 г, 0,81 ммоль), бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (0,098 г, 0,15 ммоль) и ацетонитрил (7,5 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 5 мин до растворения большей части реактивов. Добавляют фторид цезия (1,00 г, 6,61 ммоль), помещают колбу на масляную баню с температурой 90°С и перемешивают в атмосфере азота в течение 2-3 мин. Далее добавляют 1-бром-2,4дифторбензол (0,174 мл, 1,54 ммоль) и перемешивают в течение 20 мин. В это время добавляют еще 1бром-2,4-дифторбензол (0,06 мл, 0,53 ммоль) и продолжают перемешивать реакционную смесь в течение 2 ч при 90°С. В это время добавляют еще 1-бром-2,4-дифторбензол (0,05 мл, 0,44 ммоль) и продолжают перемешивать еще в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Целит промывают обильным количеством горячего этилацетата. Фильтрат промывают в делительной воронке 50% водным раствором карбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и рассолом, затем сушат (сульфат натрия) и выпаривают в вакууме. Полученный продукт загружают на колонку с интенсивным катионным обменом (8СХ), промывают дихлорметаном, 50% дихлорметаном в метаноле, элюируют раствором аммиака (2Ν ΝΉ₃ в метаноле) и удаляют растворитель в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель: градиент 1,5-3% метанола в дихлорметане) с получением 0,245 г (58%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ш//=578 (М+Н).

Пример 102. [2-(2,4-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон.

6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (12,4 г, 23,0 ммоль) и 2,4-дифторфенилбороновую кислоту (7,0 г, 4 6,0 ммоль) растворяют в дегазированном диметоксиэтане (620 мл). Добавляют 2М водный раствор карбоната натрия (73 мл, 145 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 мин. Добавляют ацетат палладия(11) (520 мг, 2,3 ммоль) и трифенилфосфин (1,2 г, 4,6 ммоль) и погружают колбу в масляную баню при температуре 85°С. Перемешивают в течение 40 мин и охлаждают до комнатной температуры. Выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают на колонках с интенсивным катионным обменом (8СХ) (загружают в метаноле, элюируют 2М МН₃/МеОН) с получением 10,8 г (93%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 1//=502,3 (М+Н).

Пример 103. [2-(2,4-Дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

[2-(2,4-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (10,8 г,

21,5 ммоль) растворяют в метиленхлориде (200 мл). Добавляют 2М НС1 в эфире (21,5 мл, 43 ммоль) и концентрируют в вакууме. Полученную пену растворяют в метиленхлориде (200 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Медленно добавляют трибромид бора (10,1 мл, 107 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Медленно выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют 20% изофталевой кислотой (1РА) в хлороформе. Органический слой сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 10,5 г (100%) указанного в заголовке соединения.

Пример 104. 6-(2,4-Дифторфенил)-5-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}нафталин2-ол.

[2-(2,4-Дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (3,3 г, 6,8 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (100 мл) и перемешивают в атмосфере азота. Медленно добавляют

- 37 012262 алюмогидрид лития (0,9 г, 24 ммоль) и кипятят с обратным холодильником. Через 30 мин охлаждают до комнатной температуры и гасят избытком Ь1Л1Н₄, медленно добавляя лед. Разбавляют водой и доводят рН до 7 с помощью 1М НС1. 5 раз экстрагируют 20% изофталевой кислотой (ΙΡΑ) в хлороформе. Объединенные органические слои сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 3,4 г (100%) указанного в заголовке соединения.

Пример 105. 8-Фтор-5-[(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ол.

6-(2,4-Дифторфенил)-5-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}нафталин-2-ол (3,4 г, 7,0 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (70 мл). Медленно добавляют гидрид натрия (440 мг, 18 ммоль) и погружают колбу в масляную баню с температурой 140°С на 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Доводят рН до 7 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток растирают при помощи эфира, получая 2,2 г (69%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=470.3 (М+Н).

Пример 106. [2-(2,6-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

6,78 (д, 1=10,4 Гц, 2Н); 6,74 (с, 2Н); 4,11-4,08 (м, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 2,75 (т, 1=6,4 Гц, 2Н); 2,49-2,49 (м, 4Н);

1,63-1,58 (м, 4Н); 1,47-1,44 (м, 2Н).

Пример 107. [2-(2,6-Дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил] метанон.

[2-(2,6-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (1,5 г, 3,0 ммоль) растворяют в 500 мл метиленхлорида и охлаждают на льду. К этому раствору добавляют порциями трибромид бора (6,0 мл, 63 ммоль) при вихревом перемешивании между добавлениями. Доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Выливают в двухфазную систему, состоящую из органического слоя смеси хлороформ/изопропанол 3:1 и водного слоя - насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяют и органический слой сушат с использованием молекулярных сит 3 А. Очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с получением 600 мг (44%) указанного в заголовке соединения.

Пример 108. Гидрохлорид 10-фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ола.

В колбу помещают 100 мл диоксана и в атмосфере азота добавляют 1М боран в ТГФ (5,0 мл, 5,0 ммоль) с последующим добавлением реактива В-метил СВ8 (51 мг, 0,18 ммоль), затем смесь нагревают до 45°С. Готовят раствор [2-(2,6-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]метанона (580 мг, 1,19 ммоль) в 200 мл диоксана и добавляют его по каплям к реакционной смеси в течение 1 ч. Протекание реакции контролируют с помощью ЖХ/МС и продолжают нагревание до окончания реакции (около 2 ч). К реакционной смеси добавляют 20 мл 1,0М раствора триэтилборгидрида лития и нагревают при 95°С в течение 24 ч или до окончания реакции, по данным ЖХ/МС. Реакционную смесь охлаж

- 38 012262 дают и гасят изопропанолом. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между смесью хлороформ/изопропанол 3:1 и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над молекулярными ситами 3 А. Очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид. Выход составляет 460 мг (82%). Переводят в гидрохлорид. ¹ Н-ЯМР (0)1), 400 МГц, свободное основание) δ 8,11 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,71 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,17 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 7,02-6,89 (м, 5Н); 6,67-6,57 (м, 4Н); 3,84-3,79 (т, 2Н); 2,56 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 2,36-2,36 (м, 4Н); 1,52-1,46 (м, 4Н); 1,37-1,35 (м, 2Н).

Пример 109. [2-(2,3 - Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил] метанон.

В колбу помещают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,0 г, 3,7 ммоль), 2,3-дифторфенилбороновую кислоту (1,17 г, 7,4 ммоль) дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (518 мг, 0,74 ммоль) и фторид цезия (5,06 г, 33,3 ммоль) и добавляют 250 мл дегазированного ацетонитрила. Смесь нагревают до 85°С и выдерживают при этой температуре 2 ч, реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают любые твердые вещества. Очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Далее очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с получением 1,3 г (70%) указанного в заголовке соединения. ¹Н-ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц) δ 7,92 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,54 (дд, 1=8,4, 4,0 Гц, 3Н); 7,43 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н); 7,31 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 7,09 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н); 7,05-6,92 (м, 3Н); 6,79 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); 4,10 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 3,93 (с, 3Н); 2,73 (т, 1=5,2 Гц, 2Н); 2,50-2,50 (м, 4Н); 1,62-1,57 (м, 4Н); 1,48-1,43 (м, 2Н).

Пример 110. [2-(2,3-Дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

В колбу помещают [2-(2,3-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (1,3 г, 2,6 ммоль) и добавляют 200 мл метиленхлорида с последующим добавлением 25 мл НС1 в эфире (1 М) и выпаривают досуха. Твердое вещество растворяют в 200 мл метиленхлорида и охлаждают раствор на льду. К полученному раствору добавляют трибромид бора (4,0 мл, 42,4 ммоль) при вихревом перемешивании. Темный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, до момента вступления в реакцию всех исходных веществ. Выливают в двухфазную смесь, состоящую из насыщенного раствора бикарбоната натрия в качестве водной фазы и смеси хлороформ/изопропанол 3:1 в качестве органической фазы, и экстрагируют с использованием делительной воронки. Органическую фазу отделяют и сушат над молекулярными ситами 3 А. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя метанолом в метиленхлориде (0-10%), собирают первую фракцию, которая содержит продукт, с получением 400 мг указанного в заголовке соединения (32%).

Пример 111. Гидрохлорид 7-фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ола.

В колбу помещают реактив К-метил СВ8 (50 мг, 0,18 ммоль), растворяют в 100 мл диоксана и нагревают до 45°С. [2-(2,3-Дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон (400 мг, 0,82 ммоль) растворяют в 100 мл диоксана и по каплям добавляют к реакционной смеси в течение 2 ч. Нагревание продолжают при 45°С в атмосфере азота в течение ночи и добавляют триэтилборгидрид лития (15 мл 1,0М раствора в ТГФ, 15 ммоль), нагревают реакционную смесь до 100°С и выдерживают при этой температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 25 мл изопропанола, чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь упаривают до состояния масла и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь хлороформ/изопропанол 3:1. Экстрагируют с помощью делительной воронки и удаляют органический слой. Органический слой сушат над молекулярными ситами 3 А, упаривают до состояния пасты и очищают на колонке с силикагелем, элюируя метанолом в метиленхлориде (0-10%). Выделенный продукт переводят в гидрохлорид с использованием НС1 в эфире, получая 145 мг (35%) указанного в заголовке соединения. С использованием хиральной хроматографии (условия Ό) выделяют 2 энантиомера. Предпочтительный изомер элюируется вторым с временем удерживания 16,5 мин (98 МО8).

- 39 012262

Пример 112. [2-(2,5-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон.

Во флакон объемом 20 мл помещают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (552 мг, 1,0 ммоль), 2,6-дифторфенилбороновую кислоту (320 мг, 2,0 ммоль), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (70 мг, 0,1 ммоль) и фторид цезия (1,3 г, 8,6 ммоль) вместе с 8,0 мл дегазированного ацетонитрила. Флакон укупоривают пробкой и продувают азотом. Смесь нагревают, перемешивая, при 80°С в течение 3 ч. Охлаждают, фильтруют и очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Соединение далее очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-5% 2Ν аммиака в смеси метанол/метиленхлорид. Выход составляет 260 мг (50%).

Пример 113. [2-(2,5-Дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон.

[2-(2,5-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (1,8 г,

3,5 ммоль) превращают в гидрохлорид и растворяют полученную соль в 300 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают на льду и медленно добавляют при вихревом перемешивании трибромид бора (5,0 мл, 53,0 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. К полученной смеси медленно при перемешивании добавляют ацетонитрил (15 мл), в результате чего образуется оранжевый осадок. Смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия при перемешивании, органический слой отделяют и сушат с молекулярными ситами, получая 1,5 г указанного в заголовке соединения (86%).

Пример 114. Гидрохлорид 9-фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ола.

В колбу помещают (К)-(+)-а,а-дифенилпролинол (76,2 мг, 0,3 ммоль), растворенный в смеси 24 мл 1,0М раствора борана в ТГФ и 500 мл ТГФ, и нагревают до 45°С. К полученной смеси с помощью шприцевого насоса в течение 8 ч добавляют раствор [2-(2,5-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона (1,5 г, 3,0 ммоль), растворенного в 100 мл ТГФ. По окончании добавления продолжают нагревание в течение 2 ч и добавляют 6,0 г трет-бутоксида калия, продолжают нагревание в течение 2 ч, затем повышают температуру до 60°С и нагревают еще в течение 5 ч. Реакционную смесь гасят осторожным добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Большую часть органического слоя выпаривают в вакууме, добавляют смесь хлороформ/изопропанол 3:1 и экстрагируют с помощью делительной воронки. Слои разделяют и органический слой сушат над молекулярными ситами 3 А. Растворитель выпаривают, получая 1,0 г загрязненного продукта. Очищают на колонке с силикагелем, элюируя 1,5% 2Ν аммиаком в смеси метанол/метиленхлорид, с получением 620 мг (43%) смеси продуктов, которая содержит оба энантиомера. Энантиомеры далее очищают и разделяют хиральной хроматографией на колонке СЫга1Рак ΆΌ 4,4x250 мм, используя в качестве элюента 100% этанол, содержащий 0,2% диметилэтиламина, со скоростью потока 1,0 мл/мин. Предпочтительный изомер (элюируется вторым) переводят в гидрохлорид с получением 330 мг конечного продукта (23%).

Пример 115. [6-Метокси-2-(2,3,4-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

В круглодонную колбу помещают 6-метокси-1-[-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,13 г, 4,0 ммоль), 2,3,4-трифторфенилбороновую кислоту (1,0 г, 5,7 ммоль), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (561 мг, 0,8 ммоль) и фторид цезия (5,5 г, 36 ммоль) и добавляют 50 мл ацетонитрила. Смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают и фильтруют, очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Далее очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя 2% 2Ν аммиаком в смеси метанол/метиленхлорид. Выход составляет 880 мг (43%). ¹ Н-ЯМР (СОзОЭ, 400 МГц) δ 7,93 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 3Н); 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,35 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,07 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц,

- 40 012262

1Н); 6,96-6,87 (м, 2Н); 6,80 (д, 1=9,6 Гц, 2Н); 4,10-4,07 (т, 2Н); 3,91 (с, 3Н); 2,72-2,69 (т, 2Н); 2,48-2,48 (м, 4Н); 1,61-1,55 (м, 4Н); 1,46-1,43 (м, 2Н).

Пример 116. [6-Гидрокси-2-(2,3,4-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон.

[6-Метокси-2-(2,3,4-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]метанон (880 мг, 1,69 ммоль) растворяют в 100 мл метиленхлорида и охлаждают на льду. Добавляют 4,0 мл неразбавленного трибромида бора при вихревом перемешивании и перемешивают на ледяной бане в течение 30 мин. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 1 ч. Смесь осторожно выливают в двухфазную систему, состоящую из насыщенного раствора бикарбоната натрия и смеси хлороформ/изопропанол 3/1. Органический слой отделяют, сушат над молекулярными ситами 3 А и выпаривают с получением 800 мг слабо загрязненного продукта. Очищают на колонке с силикагелем, элюируя 3% метанолом в метиленхлориде, с получением 635 мг (74%) указанного в заголовке соединения.

Пример 117. Гидрохлорид 7,8-дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ола.

В колбу помещают [6-гидрокси-2-(2,3,4-трифторфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (620 мг, 1,23 ммоль) и добавляют 250 мл диоксана. Начинают перемешивание и добавляют к смеси 20 мл 1,0М раствора триэтилборгидрида лития в ТГФ при комнатной температуре. Колбу закрывают пробкой и перемешивают в течение 1 ч. Колбу нагревают до 90°С в атмосфере азота и контролируют протекание реакции с помощью ЖХ/МС. Реакционную смесь нагревают в течение всего 18 ч. Выливают в 300 мл смеси хлороформ/изопропанол 3:1 и 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над молекулярными ситами 3 А. Выпаривают досуха и очищают на колонке с силикагелем, элюируя 3% метанолом в метиленхлориде. Выпаривают и переводят в гидрохлорид с использованием смеси ацетонитрил/вода с 1Ν НС1 и лиофилизуют. Выход составляет 295 мг (46%). ^!Н-ЯМР (СП₃ОЭ, 400 МГц) δ 7,90-7,87 (м, 1Н); 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,65 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,597,55 (м, 1Н); 7,19 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,11-7,05 (м, 3Н); 6,88-6,83 (м, 1Н); 6,81-6,75 (м, 2Н); 4,10-4,07 (м, 2Н); 2,93-2,91 (м, 2Н); 2,71-2,71 (м, 4Н); 1,67-1,63 (м, 4Н); 1,51-1,50 (м, 2Н).

Рацемическое соединение очищают с использованием хиральной хроматографии, используя условия О. Элюируются два изомера с временем удерживания 5,2 и 7,4 мин.

Пример 118. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,4-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон.

Осуществляют взаимодействие 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,4 г, 2,5 ммоль) и 2,4-дифторфенилбороновой кислоты (1,2 г,

7,6 ммоль) по методике, описанной для получения [2-(2,4-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанона, с получением 1,1 г (85%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 111//=516,3 (М+Н).

Пример 119. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,4-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]метанон. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,4-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон (1,1 г, 2,1 ммоль) деметилируют с помощью ВВг₃ (1,0 мл, 10,5 ммоль) по стандартной методике деметилирования, описанной для получения [2-(2,4-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]метанона, с получением сырого продукта. Очищают на силикагеле (0-5% метанола в метиленхлориде) с получением 790 мг (75%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=502,3 (М+Н).

Пример 120. Гидрохлорид 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-8-фтор-5Н-6-оксахризен-2-ола.

[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,4-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]метанон (760 мг,

1,5 ммоль) растворяют в диоксане (30 мл) и по каплям добавляют Ь1ВЕ1₃Н (1М в ТГФ, 4,5 мл, 4,5 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем погружают колбу в масляную баню с температурой 100°С на 5 ч. Охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. Медленно добав

- 41 012262 ляют метанол (5 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом. Сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле (0-3% метанола в метиленхлориде), концентрируют и суспендируют в смеси метанол/хлороформ. Добавляют 2М НС1 в эфире (1 мл) и удаляют растворитель. Остаток сушат в вакуумной печи в течение ночи при 50°С с получением 499 мг (64%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 111//=484,3 (М-С1).

Пример 121. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил] -[2-(2,5-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон.

1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,00 г, 3,63 ммоль) растворяют в 5 мл дегазированного ацетонитрила и добавляют 2,5-дифторфенилбороновую кислоту (1,15 г, 7,26 ммоль), транс[дихлор-бис(трифенилфосфин)]палладий(11) (0,51 г, 0,73 ммоль) и обрабатывают ультразвуком в течение короткого промежутка времени. Добавляют фторид цезия (4,96 г, 32,76 ммоль) и нагревают до 75°С, выдерживая при этой температуре 1 ч. Добавляют целит и фильтруют. Растворитель концентрируют в вакууме, растворяют остаток в метаноле и очищают на картридже с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле, с получением 1,74 г (93%) указанного в заголовке соединения.

Пример 122. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,5-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]метанон. [4-(2-Азепан-1-илэтокси]фенил-[2-(2,5-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон (1,74 г, 3,37 ммоль) растворяют в 20 мл метиленхлорида и охлаждают на льду. К полученному раствору добавляют 2,0 мл трибромида бора (5,3 г, 21,2 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры. Выливают в двухфазный раствор насыщенного бикарбоната натрия и смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат над ситами 3 А. Растворитель выпаривают и очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид. Растворитель выпаривают с получением 780 мг (46%) указанного в заголовке соединения.

Пример 123. 5-{[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]гидроксиметил}-6-(2,5-дифторфенил)нафталин-2-ол. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,5-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]метанон (770 мг, 1,54 ммоль) растворяют в 10 мл ТГФ и добавляют 5,0 мл (5,0 ммоль) триэтилборгидрида лития (1,0М раствор в ТГФ). Через 1 ч при комнатной температуре добавляют еще 4,0 мл триэтилборгидрида лития, осторожно нагревая раствор с помощью горелки. Через 30 мин реакция завершается. Реакционную смесь гасят водой и выливают в двухфазную систему, состоящую из насыщенного раствора бикарбоната натрия и смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Фазы разделяют, органический слой сушат с ситами 3 А и упаривают с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки.

Пример 124. 5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-9-фтор-5Н-6-оксахризен-2-ол.

5-{[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]гидроксиметил}-6-(2,5-дифторфенил)нафталин-2-ол (770 мг, 1,54 ммоль) растворяют в 20 мл сухого ДМФА и добавляют трет-бутоксид натрия (1,18 г, 12,32 ммоль). Смесь нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре 2 ч. Разбавляют водой и несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат и очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид. Выход составляет 370 мг (50%). 'Н-ЯМР (СОС1₃. 300 МГц) δ 7,76 (дд, 1=12,6, 8,4 Гц, 2Н); 7,58 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,43-7,40 (м, 1Н); 7,15 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,05-7,01 (м, 3Н); 6,89 (с, 1Н); 6,83-6,80 (м, 2Н); 6,66-6,63 (м, 2Н); 4,00-3,98 (м, 2Н); 2,92-2,92 (м, 2Н); 2,78-2,78 (м, 4Н); 1,66-1,59 (м, 8Н).

Рацемическое соединение очищают с использованием хиральной хроматографии (условия Р). Два изомера элюируются с временем удерживания 9,9 и 13,5 мин, соответственно.

Пример 125. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,6-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон.

- 42 012262

В колбу помещают 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (3,9 г, 7,06 ммоль), 2,6-дифторфенилбороновую кислоту (2,23 г, 14,12 ммоль), фосфат калия (9,0 г, 42,20 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,63 г, 1,40 ммоль) с последующим добавлением 125 мл сухого ДМФА. Смесь нагревают в атмосфере азота при 100°С в течение 90 мин. Охлаждают, фильтруют, выпаривают растворитель и очищают на картридже с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя 2Ν аммиаком в метаноле. Далее очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид. Выход составляет 2,5 г (70%). ¹ Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц) δ 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,66-7,61 (м, 3Н); 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,23-7,22 (м, 1Н); 7,18-7,08 (м, 2Н); 6,796,74 (м, 4Н); 4,08-4,05 (т, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 2,96-2,89 (т, 2Н); 2,78-2,75 (м, 4Н); 1,66-1,59 (м, 8Н).

Пример 126. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,6-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]метанон. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,6-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]метанон (2,5 г, 4,8 ммоль) превращают в гидрохлорид и помещают в колбу в виде твердой соли. Продукт растворяют в 200 мл метиленхлорида и охлаждают на льду. К полученной смеси добавляют трибромид бора (5,0 мл, 53,0 ммоль) при вихревом перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выливают в двухфазную систему насыщенного раствора бикарбоната натрия и органического слоя, состоящего из смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Встряхивают для экстракции продукта, отделяют органический слой, сушат над молекулярными ситами 3 А и выпаривают растворитель в вакууме. Очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид, с получением 1,3 г (54%) указанного в заголовке соединения.

Пример 127. 5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-10-фтор-5Н-6-оксахризен-2-ол.

[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[2-(2,6-дифторфенил)-6-гидроксинафталин-1-ил]метанон (1,3 г, 2,6 ммоль) растворяют в 125 мл диоксана и добавляют 20 мл (20 ммоль) 1,0М раствора триэтилборгидрида лития в ТГФ. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревают при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в двухфазную систему, состоящую из насыщенного раствора бикарбоната натрия и органической фазы в виде смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Экстрагируют в делительной воронке, отделяют органический слой и сушат над молекулярными ситами 3 А. Выпаривают с получением

1,5 г слабо загрязненного продукта. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя градиентом 010% смеси метанол/метиленхлорид, получая 850 мг (68%) рацемического продукта. ¹ Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,52 (д, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,21 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,08-6,99 (м, 5Н); 6,88 (с, 1Н); 6,72-6,61 (м, 4Н); 4,24-4,23 (м, 2Н); 3,26-3,26 (м, 6Н); 1,87-1,87 (м, 4Н); 1,66-1,66 (м, 4Н). Рацемическую смесь очищают с использованием хиральной хроматографии (условия Е). Элюируются два изомера с временем удерживания 7,9 и 9,0 мин.

Пример 128. [4-(2-Азепан-1 -илэтокси)фенил]-[6-метокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1 -ил]метанон.

1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,60 г, 6,53 ммоль) растворяют в 200 мл ацетонитрила и добавляют к полученной смеси бис(пинаколато)дибор (1,5 г, 7,96 ммоль), бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (0,72 г, 1,50 ммоль) и фторид цезия (7,33 г, 67,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и выдерживают при этой температуре до тех, пока данные ЖХ/МС не покажут, что все исходные материалы прореагировали. К полученной смеси добавляют 1-бром-2,3,5-трифтробензол (2,00 г, 13,06 ммоль) и еще 720 мг палладиевого катализатора, затем нагревают при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид. Выход составляет 1,85 г (53%).

Пример 129. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-гидрокси-2-(2,3,5-1рифторфенил)нафталин-1-ил]метанон.

[4-(2-Азепан-1 -илэтокси)фенил]-[6-метокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон (2,85 г, 5,34 ммоль) растворяют в 50 мл метиленхлорида и охлаждают до 0°С. Добавляют трибромид бора (3,0 мл, 31,7 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры. Выливают в двухфазную систему насыщенного раствора бикарбоната натрия и смеси хлороформ/изопропанол 3:1. Органический слой промывают рассолом и сушат над молекулярными ситами 3 А. Концентрируют с получением 2,63 г (95%) указанного в заголовке соединения.

- 43 012262

Пример 130. 5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-7,9-дифтор-5Н-6-оксахризен-2-ол.

[4-(2-Азепан-1 -илэтокси)фенил]-[6-гидрокси-2-(2,3,5-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон (2,63 г, 5,1 ммоль) растворяют в 60 мл диоксана и добавляют 10 мл 1,0М раствора триэтилборгидрида лития в ТГФ. В конце одного часа добавляют еще 10 мл смеси литиевого реагента и осторожно нагревают реакционную смесь. Спустя еще 1 ч добавляют еще 25 мл триэтилборгидрида лития и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают и гасят водой. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом, органический слой сушат с молекулярными ситами и концентрируют. Очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-10% смеси метанол/метиленхлорид.

Пример 131. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-метокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон.

1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензоил]-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (990 мг, 1,8 ммоль), 2,4,6-трифторфенилбороновую кислоту (634 мг, 3,6 ммоль), фосфат калия (2,2 г, 10,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (416 мг, 0,4 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (25 мл) и нагревают при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ). Дополнительную очистку производят хроматографией на силикагеле, используя градиент 1-3% метанола в дихлорметане, с получением 320 мг (35%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=534 (М+Н).

Пример 132. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-гидрокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон. [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-метокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон (634 мг, 1,2 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Охлаждают до 0°С, добавляют НС1 (2М в эфире, 1,2 мл,

2.4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Концентрируют в вакууме. Соль растворяют в дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют трибромид бора (949 мг, 3,6 ммоль) и доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение

1.5 ч и выливают в смесь льда, насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и метанола (20 мл). Экстрагируют дихлорметаном, объединяют экстракты и промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 1-3% метанола в дихлорметане, с получением 350 мг (57%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=520 (М+Н).

Пример 133. 5-{[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]гидроксиметил}-6-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-2-ол.

В колбу помещают 1М боран в ТГФ (4 мл) и (Я)-(+)-а,а-дифенилпролинол (26 мг, 0,1 ммоль). [4-(2Азепан-1-илэтокси)фенил]-[6-гидрокси-2-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-1-ил]метанон (348 мг, 0,7 ммоль) растворяют в ТГФ (3 мл) и добавляют к раствору катализатора с помощью шприцевого насоса в течение

1,5 ч при 45°С. После завершения реакции добавляют этаноламин (0,8 мл, 13,4 ммоль) и нагревают при 45°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют рассол (5 мл) и перемешивают еще в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и разделяют слои. Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 1,5-5% метанола в дихлорметане, с получением 306 мг (88%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=522 (М+Н).

Пример 134. Гидрохлорид 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-8,10-дифтор-5Н-6-оксахризен-2-ола.

5-{ [4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]гидроксиметил}-6-(2,4,6-трифторфенил)нафталин-2-ол (305 мг, 0,6 ммоль) и трет-бутоксид калия (197 мг, 1,8 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (10 мл) и нагревают при 50°С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь лед/этилацетат. Органический слой отделяют и промывают 10% водным раствором хлорида лития. Сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 1-6% метанола в дихлорметане, с получением 285 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Свободное основание (285 мг, 0,6 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) и добавляют НС1 (2М в

- 44 012262 эфире, 0,6 мл, 1,2 ммоль), затем перемешивают в течение 10 мин. Концентрируют в вакууме с получением 234 мг (77%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) т/х=502 (М-С1).

Подготовительный пример 14. 2-(2,4-Дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-карбальдегид.

Раствор 2-гидрокси-6-метоксинафталин-1-карбальдегида (18 г, 88,7 ммоль, см. АгоЬс1 с1 а1. 1. Меб. Сйет. 1991, 34, 2504) в дихлорметане (90 мл) охлаждают до -78°С. Добавляют пиридин (35,1 г, 443,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,54 г, 4,4 ммоль). Добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (27,5 г,

97.6 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Разбавляют 2М водной хлористо-водородной кислотой. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом магния. Фильтруют, добавляют силикагель и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексаны/дихлорметан 2:1. Выделяют 9,0 г 1-формил-6-метоксинафталин-2-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (30%).

Смешивают 1-формил-6-метоксинафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,53 г,

7.6 ммоль) с дихлор-бис(1рифенилфосфин)палладнем(П) (0,53 г, 0,8 ммоль), фторидом цезия (5,75 г, 37,8 ммоль) и 2,4-дифторфенилбороновой кислотой (2,39 г, 15,1 ммоль) в ацетонитриле (25 мл). Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют ЭАКСО и фильтр. Концентрируют в вакууме, разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, добавляют силикагель и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексаны/дихлорметан 1,5:1, с получением 1,4 г указанного в заголовке соединения (62%).

Пример 135. трет-Бутиловый эфир [4-(8-фтор-2-метокси-5Н-6-оксахризен-5-ил)фенил]-(2-пиперидин-1-илэтил)карбаминовой кислоты.

''О' трет-Бутиловый эфир (4-бромфенил)-(2-пиперидин-1-илэтил)карбаминовой кислоты растворяют в сухом тетрагидрофуране (20 мл). Охлаждают до -78°С и добавляют 1,6М н-бутиллитий в гексанах (0,79 мл). Через 30 мин добавляют 2-(2,4-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-карбальдегид (0,25 г, 0,839 ммоль) и перемешивают в течение 45 мин в охлажденном состоянии. Нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч. Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлаждают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Органический слой отделяют и дважды промывают водный слой дихлорметаном. Органические экстракты объединяют и сушат над сульфатом магния. Фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием колонки с силикагелем, элюируя линейным градиентом, который начинается дихлорметаном и заканчивается смесью дихлорметан/метанол 4:1, с получением 0,45 г (92%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 111//=583,3 (М+Н).

Пример 136. Дигидрохлорид 8-фтор-5-[4-(2-пиперндин-1-илэтиламино)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ола. трет-Бутиловый эфир [4-(8-фтор-2-метокси-5Н-6-оксахризен-5-ил)фенил]-(2-пиперидин-1-илэтил) карбаминовой кислоты растворяют в дихлорметане (25 мл). Добавляют 1,0М раствор хлористого водорода в эфире (5 мл). Концентрируют в вакууме. Снова растворяют в дихлорметане (20 мл). Охлаждают до 0°С. Добавляют трибромид бора (0,238 мл, 2,52 ммоль). Через 3 ч разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и метанолом (10 мл). Органический слой отделяют и водный слой дважды промывают дихлорметаном. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния. Фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием колонки с силикагелем, элюируя линейным градиентом, который начинается дихлорметаном и заканчивается смесью дихлорметан/метанол 4:1. Содержащие продукт фракции объединяют и добавляют 1,0М хлористый водород в эфире (2 мл). Концентрируют в вакууме с выделением указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) 111//=469,2 (М+Н).

Смесь очищают хиральной хроматографией (условия А). Два изомера элюируются с временем удерживания 4,02 и 5,46 мин.

Пример 137. Гидрохлорид 7,9-дифтор-6-оксо-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6-дигидро-6Х4тиахризен-2-ола.

7,9-Дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-тиахризен-2-ол (130 мг, 0,26 ммоль) рас

- 45 012262 творяют в уксусной кислоте (3 мл). Добавляют перборат натрия (29 мг, 0,29 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь медленно выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют 20% метанолом в метиленхлориде. Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают на силикагеле (5-10% метанол в метиленхлориде) с получением 28 мг загрязненного продукта. Продукт растворяют в метиленхлориде, добавляют 2М НС1 в эфире (0,2 мл) и растворитель удаляют в вакууме с получением 28 мг (20%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=542,2 (М-С1+Ыа).

Пример 138. [2-(4-Фтор-2-метилсульфанилфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]метанон.

В колбу помещают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (580 мг, 1,1 ммоль), 2-метилсульфанил-4-фторбензолбороновую кислоту (400 мг, 2,2 ммоль) и фторид цезия (830 мг, 5,4 ммоль) и колбу заполняют азотом. В отдельную колбу помещают ацетат палладия (24 мг, 0,11 ммоль) и трициклогексилфосфин (62 мг, 0,22 ммоль) и суспендируют в сухом дегазированном ацетонитриле (10 мл). Обрабатывают ультразвуком в атмосфере азота в течение 10 мин, к твердым веществам добавляют раствор катализатора и погружают колбу в масляную баню при 80°С на 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-3% метанол в метиленхлориде) с получением 476 мг (83%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=530,2 (М+Н).

Пример 139. 1-{2-[4-(8-Фтор-2-метокси-5Н-6-тиахризен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин.

[2-(4-Фтор-2-метилсульфанилфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил] метанон (1,2 г, 2,2 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (20 мл). По каплям добавляют алюмогидрид лития (1М в ТГФ, 2,3 мл, 2,3 ммоль). Через 10 мин медленно выливают черный раствор в насыщенный водный раствор хлорида аммония и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением смеси ротационных диастереомеров 2:1. Сырую пену растворяют в сухом ТГФ (15 мл). Добавляют диизопропилэтиламин (2,5 мл, 14,4 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,45 мл, 5,8 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота. Через 2 ч добавляют еще метансульфонилхлорид (0,45 мл, 5,8 ммоль) для форсирования завершения реакции. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (0-3% метанол в метиленхлориде) с получением 440 мг (44%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=500,3 (М+Н).

Альтернативный способ получения соединения из примера 100. Гидрохлорид 8-фтор-5-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-тиахризен-2-ола.

1-{2-[4-(8-Фтор-2-метокси-5Н-6-тиахризен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин (330 мг, 0,67 ммоль) растворяют в метиленхлориде (6,0 мл) и добавляют 2М НС1 в эфире (0,67 мл). Концентрируют в вакууме и растворяют в сухом метиленхлориде (6,0 мл). Добавляют 2-метил-2-бутен (0,71 мл, 6,7 ммоль) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Медленно добавляют трибромид бора (0,25 мл, 2,7 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют смесью метиленхлорид/метанол (4:1). Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают на силикагеле (0-3% метанол в метиленхлориде). Полученное масло растворяют в метиленхлориде (3 мл) и добавляют 2М НС1 в эфире (0,5 мл). Растворитель удаляют в вакууме и остаток помещают в вакуумную печь при температуре 50°С, где сушат в течение ночи с получением 225 мг (65%) указанного в заголовке соединения: массспектр (распыление ионов) ι/ζ=486,3 (М-С1).

Подготовительный пример 15. трет-Бутиловый эфир (2-бром-5-фторфенил)карбаминовой кислоты.

В круглодонную колбу помещают 2-бром-5-фторанилин (2,50 г, 13,16 ммоль) и дихлорметан (50 мл).

- 46 012262

Добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (0,58 г, 14,47 ммоль) и перемешивают полученную суспензию при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (3,02 г, 13,82 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим кипячением в течение 2 ч с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют еще гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (0,58 г, 14,47 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,30 г, 1,38 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом; затем сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают флэш-хроматографией (силикагель, 5% ΕΓΟ/гексаны) с получением целевого продукта, 3,61 г (95%).

Пример 140. трет-Бутиловый эфир (2-{6-бензилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-ил}-5-фторфенил)карбаминовой кислоты.

В круглодонную колбу помещают трет-бутиловый эфир (2-бром-5-фторфенил)карбаминовой кислоты (1,06 г, 3,67 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,03 г, 4,04 ммоль), ацетат палладия(11) (0,062 г, 0,28 ммоль), трициклогексилфосфин (0,103 г, 0,37 ммоль) и ацетонитрил (40 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 5 мин до растворения большей части реактивов. Добавляют фторид цезия (2,10 г, 13,82 ммоль), помещают колбу на масляную баню при температуре 90°С и перемешивают в течение 30-45 мин. Снимают с масляной бани и дают реакционной смеси остыть до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют 6-бензилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (0,75 г, 1,22 ммоль), ацетат палладия(11) (0,062 г, 0,28 ммоль), трициклогексилфосфин (0,103 г, 0,37 ммоль) и помещают реакционную смесь на масляную баню при температуре 90°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 90°С. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, фильтруют через слой целита и промывают слой целита обильным количеством горячего этилацетата. Фильтрат промывают 50% водным раствором карбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и рассолом; затем сушат (сульфат натрия) и выпаривают в вакууме. Полученный продукт загружают в колонку с интенсивным катионным обменом (8СХ). Промывают дихлорметаном, 50% дихлорметаном в метаноле, элюируют раствором аммиака (2Ν ΝΉ₃ в метаноле) и удаляют растворитель в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель; градиент 1-5% метанола в дихлорметане: затем второй сеанс хроматографии с использованием смеси 2% 2Ν ΝΉ₃ в метаноле/25% ТГФ/гексаны: затем очистка на СНгота1о1гоп; 2% МеОН/дихлорметан) с получением 0,300 г (36%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ιη/ζ=675 (М+Н).

Пример 141. трет-Бутиловый эфир (5-фтор-2-{6-гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил] нафталин-2-ил}фенил)карбаминовой кислоты.

В круглодонную колбу помещают трет-бутиловый эфир (2-{6-бензилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-ил}-5-фторфенил)карбаминовой кислоты (0,075 г, 0,11 ммоль), формиат аммония (0,056 г, 0,89 ммоль), метанол (5 мл) и взвесь 10% Рб/С (0,012 г, ~15 мас.%) в этаноле (2 мл). Смесь нагревают при перемешивании и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита, затем промывают целит горячим метанолом. Фильтрат упаривают в вакууме и полученный остаток очищают радиальной хроматографией на диоксиде кремния (градиент 4-9% МеОН в СН2С12) с получением 61 мг (94%) продукта: масс-спектр (распыление ионов) ιη/ζ=585 (М+Н).

Пример 142. 8-Фтор-5 -[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6-дигидробензо [ί] фенантридин-2-ол.

В круглодонную колбу помещают трет-бутиловый эфир (5-фтор-2-{6-гидрокси-1-[4-(2-пиперидин1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-ил}фенил)карбаминовой кислоты (0,060 г, 0,103 ммоль), дихлорметан (1,25 мл), анизол (0,15 мл, 1,39 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Добавляют трифторуксусную кислоту (2,0 мл) и боргидрид натрия (0,024 г, 0,62 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре

- 47 012262 в течение 1,5 ч. Добавляют еще боргидрид натрия (0,024 г, 0,62 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре еще в течение 2 ч. После обработки водой и когда результаты очистки ЖХ/МС показывают значительные количества промежуточного соединения (М-2), полученный продукт помещают в уксусную кислоту (3,0 мл) и добавляют цианоборгидрид натрия (0,032 г, 0,51 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Добавляют еще цианоборгидрид натрия (0,032 г, 0,51 ммоль) и перемешивают еще в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом; затем сушат (сульфат натрия) и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают радиальной хроматографией на диоксиде кремния (градиент 5-10% метанола в дихлорметане) с получением 1,7 мг (35%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=469 (Μ+Н).

Подготовительный пример 16. трет-Бутиловый эфир (2-бром-5-фторфенил)метилкарбаминовой кислоты.

В круглодонную колбу помещают трет-бутиловый эфир (2-бром-5-фторфенил)карбаминовой кислоты (2,00 г, 6,90 ммоль) и диметилформамид (40 мл). Раствор охлаждают до 0°С, добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,303 г, 7,59 ммоль), снимают с ледяной бани и перемешивают полученную суспензию в течение 25 мин, давая ей медленно нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь снова охлаждают до 0°С и добавляют йодметан (0,56 мл, 8,96 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи, давая ей нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят рассолом и экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют и промывают рассолом; затем сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель; градиент 35-50% дихлорметана в гексанах) с получением целевого продукта.

Пример 143. трет-Бутиловый эфир (2-{6-бензилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-ил}-5-фторфенил)метилкарбаминовой кислоты.

В круглодонную колбу помещают 6-бензилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (0,73 г, 1,18 ммоль), бис(неопентилгликолят)дибор (0,29 г, 1,30 ммоль), бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (0,16 г, 0,24 ммоль) и ацетонитрил (14 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 5 мин до растворения большей части реактивов. Добавляют фторид цезия (1,62 г, 10,64 ммоль), помещают колбу на масляную баню с температурой 90°С и перемешивают в атмосфере азота в течение 2-3 мин. Далее добавляют раствор третбутилового эфира (2-бром-5-фторфенил)метилкарбаминовой кислоты (0,86 г, 2,84 ммоль) и ацетонитрил (3 мл). Перемешивание реакционной смеси продолжают в течение 2 ч при 90°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Целит промывают обильным количеством горячего этилацетата. Фильтрат промывают в делительной воронке 50% водным раствором карбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и рассолом; затем сушат (сульфат натрия) и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель; 2% метанол/дихлорметан) с получением 0,320 г (39%) указанного в заголовке соединения: массспектр (распыление ионов) ш/х=689 (М+Н).

Пример 144. 2-Бензилокси-8-фтор-6-метил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6-дигидробензо [1]фенантридин.

В круглодонную колбу помещают трет-бутиловый эфир (2-{6-бензилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-ил}-5-фторфенил)метилкарбаминовой кислоты (0,070 г, 0,10 ммоль), дихлор

- 48 012262 метан (1,25 мл), анизол (0,012 мл, 0,11 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и цианоборгидрид натрия (0,064 г, 1,02 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют еще цианоборгидрид натрия (0,064 г, 1,02 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и перемешивают реакционную смесь при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом; затем сушат (сульфат натрия) и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают радиальной хроматографией на диоксиде кремния (градиент 2-6% метанола в дихлорметане) с получением 32 мг (55%) продукта: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=573 (М+Н).

Пример 145. 8-Фтор-6 метил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6-дигидробензо[1]фенантридин-2-ол.

В круглодонную колбу помещают 2-бензилокси-8-фтор-6-метил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6-дигидробензо[1]фенантридин (0,030 г, 0,052 ммоль), формиат аммония (0,026 г, 0,42 ммоль), метанол (5 мл) и суспензию 10% Рй/С (0,005 г, ~15 мас.%) в этаноле (2 мл). Смесь нагревают при перемешивании и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита, затем промывают целит горячим метанолом. Фильтрат упаривают в вакууме и полученный остаток очищают радиальной хроматографией на диоксиде кремния (градиент 5-10% МеОН в СН2С12) с получением 20 мг (80%) продукта: масс-спектр (распыление ионов) ш/х=483 (М+Н).

Пример 146. [2-(4,5-Дифтор-2-метоксифенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон.

В круглодонную колбу объемом 250 мл в атмосфере азота помещают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,3 г, 4,2 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,3 г, 5,1 ммоль), ацетат палладия(11) (97 мг, 0,4 ммоль), трифенилфосфин (222 мг, 0,84 ммоль) и фторид цезия (2,1 г, 14,1 ммоль) и добавляют 100 мл безводного ацетонитрила. Перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Дают смеси остыть и добавляют 2-бром-4,5-дифторанизол (2,8 г, 12,5 ммоль), ацетат палладия(11) (96 мг, 0,43 ммоль), трифенилфосфин (222 мг, 0,84 моль) и фторид цезия (1,8 г, 12,2 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и фильтруют через целит. Растворитель выпаривают и остаток пропускают через колонку с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя продукт 2Ν аммиаком в метаноле. Продукт очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом от 25% ТГФ в гексане до 5% 2Ν аммиака/метанола в 25% ТГФ/гексане. Данные ЖХ/МС показывают пик с надлежащей массой.

Подготовительный пример 17. 8,9-Дифтор-5-метокси-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6оксахризен-2-ол.

[2-(4,5-Дифтор-2-метоксифенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон переводят в гидрохлорид и добавляют 1,6 г указанной соли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляют 100 мл метиленхлорида и помещают в атмосферу азота. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют 3,0 мл трибромида бора. Дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят метанолом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, органические экстракты объединяют и удаляют растворитель. Остаток очищают на колонке с интенсивным катионным обменом (8СХ), элюируя продукт 2Ν аммиаком в метаноле. Соединение далее очищают на колонке, заполненной диоксидом кремния, элюируя градиентом 0-5% смеси 2М аммиак/метанол в метиленхлориде (выход 78%).

Пример 147. 8,9-Дифтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ол.

- 49 012262

8,9-Дифтор-5-метокси-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ол (1,1 г, 21 ммоль) растворяют в 30 мл метиленхлорида и добавляют 2 мл триэтиламина и 2 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и отделяют органический слой. Водный слой промывают метиленхлоридом и объединяют органические слои. Жидкость сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Очищают, как описано в подготовительном примере 17, с получением выхода рацемата 18%. Индивидуальные энантиомеры получают хиральной хроматографией с использованием колонки СЫга1рак ΑΌ, элюируя этанолом, содержащим 0,2% диметилэтиламина, и контролируя процесс при 225 нм.

Пример 148. Гидрохлорид 5-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-8,9-дифтор-5Н-6-оксахризен-2-ола.

8,9-Дифтор-5-метокси-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5Н-6-оксахризен-2-ол (1,72 г, 3,32 ммоль) растворяют в хлороформе (100 мл) и добавляют триэтилсилан (1,0 мл, 6,26 ммоль) и трифторуксусную кислоту (2,5 мл, 32,45 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в смесь льда и 1,0М раствора гидроксида натрия (200 мл). Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют 25% изопропанолом в хлороформе (3x200 мл). Органические слои объединяют, сушат с помощью сульфата натрия и растворитель удаляют. Продукт выделяют флэш-хроматографией на силикагеле [0-5% смеси (2М аммиак/метанол)/(25% ТГФ/гексаны)]. Полученное твердое вещество промывают эфиром и собирают фильтрованием. Твердое вещество растворяют в смеси ацетонитрил/1,0М НС1 1:1 (4 мл), замораживают при -78°С и лиофилизуют в течение 16 ч с получением 659,0 мг (37,9%) указанного в заголовке соединения: ЖХ/МС (5 мин) 3,04 мин, 488 (М+1).

Подготовительный пример 18. Гидрохлорид 6-бороновой кислоты-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенокси]нафталин-2-ола.

В колбу помещают 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (10,0 г, 19,0 ммоль) и растворяют в метиленхлориде (100 мл). Добавляют 2М НС1 в эфире (19 мл, 38 ммоль) и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в сухом метиленхлориде (200 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Медленно добавляют ВВг₃(9,0 мл, 95 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь медленно выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в метиленхлориде (200 мл), добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (16,5 мл, 95 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (120 мг, 1,9 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Добавляют уксусный ангидрид (3,6 мл, 38 ммоль). Перемешивают в течение 20 мин и выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 10,5 г (100%) 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]-6-трифторметансульфонилоксинафталин-2-илового эфира уксусной кислоты.

Сухой ацетонитрил (100 мл) дегазируют пропусканием азота в течение 10 мин. Добавляют ацетат палладия (450 мг, 1,8 ммоль), трициклогексилфосфин (850 мг, 2,7 ммоль) и фторид цезия (11,6 г, 76 ммоль) и перемешивают в течение 20 мин с дегазацией. Добавляют 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]-6-трифторметансульфонилоксинафталин-2-иловый эфир уксусной кислоты (5,6 г, 10,1 ммоль) и перемешивают в атмосфере азота в течение 3 мин. Добавляют бис(неопентилгликолят)дибор (13,7 г, 60,6 ммоль), погружают колбу в масляную баню с температурой 60°С и перемешивают в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит, затем концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество растворяют в эфире (100 мл) и добавляют диэтаноламин (1,0 г, 10,1 ммоль), затем перемешивают в течение 1 ч. Полученный белый осадок отфильтровывают. Осадок суспендируют в воде и добавляют 1Ν НС1, затем метанол для растворения суспензии. Перемешивают в течение 36 ч. Экстрагируют метиленхлоридом (3х), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 2,7 г (66%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов) ι/ζ=408,2 (М+1-НС1).

Пример 149. Трифторацетат 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]-6-(2,3,4-трифторфенил)нафталин-2-ола.

- 50 012262

Гидрохлорид 6-бороновой кислоты-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола (20 мг, 0,05 ммоль), свежеперегнанный диметоксиэтан и 2М раствор карбоната натрия (9:1, общий объем 3 мл) добавляют к Оис51210 в атмосфере азота. Добавляют 2,3,4-трифторбромбензол (3 экв.) с последующим добавлением транс-дихлор-бис(три-о-толилфосфин)палладия (10 мг, 0,01 ммоль) и нагревают до 70°С в атмосфере азота, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют в пробирки, содержащие около 400 мг ТкОН-МР, где взбалтывают в течение 3 ч. Растворитель отфильтровывают и остаток промывают диметиловым эфиром. Добавляют 3Ν аммиак в метаноле и фильтруют. Смолу трижды промывают 3Ν аммиаком в метаноле. Концентрируют в вакууме и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой.

Препаративная ВЭЖХ может относиться, например, к системе Макк Сшйей \Уа1егк Ргерагайуе 8ук1ет с использованием колонки 20x100 мм С18 8утте1гу. Элюент представляет собой бинарную систему бутыль А (0,1% трифторуксусная кислота в воде) и бутыль В (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле). Стандартная методика представляет собой градиент 10-95% В. М8 (Ι8+) т/е=494 (М+1-ТФУК). Рецептура (фармацевтическая композиция)

Поскольку соединение формулы Ι в виде свободного основания содержит основной фрагмент (т. е. аминогруппу), указанное соединение может быть использовано в виде фармацевтической кислотноаддитивной соли, например в виде гидрохлорида или соли, описанной в «НаийЬоок о£ Рйагтасеийса1 8а11к: Ргорегйек, 8е1ес!юи аий Ике», Уешкет, №\ν Уогк: УНСА; Уйеу-УСН, 2002.

Представляемые фармацевтические композиции получают известными методами, используя хорошо известные и легкодоступные ингредиенты. При получении рецептур по настоящему изобретению активный ингредиент (соединение формулы Ι) обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или заключают в носитель, который может иметь форму капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Если носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как носитель, эксципиент или среда для активного ингредиента.

Некоторые примеры подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, различные виды крахмала, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Рецептуры могут дополнительно включать смазывающие агенты, увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители или ароматизаторы.

Биологические анализы

Анализ пролиферации клеток Ишикава.

С помощью данного анализа измеряют пролиферацию клеток (с определением щелочной фосфатазы) как в режиме агониста в присутствии соединения по настоящему изобретению отдельно, так и в режиме антагониста, когда измеряется способность соединения по настоящему изобретению блокировать стимуляцию роста, вызванную эстрогеном.

Клетки опухоли эндометрия человека Ишикава культивировали в МЕМ (минимальная эссенциальная среда с солями Ирла и Ь-глутамином, 61Ьсо ВКЬ, баййегкЬигд, МО), добавленной 10% фетальной бычьей сывороткой (ЕВ8) (об./об.) (61Ьсо ВКЬ). За 1 день до проведения анализа среду культивирования заменяли средой для проведения анализа, ЭМЕМ/Е-12 (3:1) (модифицированная по Дульбекко среда Игла: питательная смесь Е-12, 3:1 смесь, свободная от фенолового красного, С1Ьсо ВКЕ, с добавлением 5% покрытой декстраном осажденной на угле фетальной бычьей сыворотки (ЭСС-ЕВ8) (Нус1оие, Ьодеи ИТ), Ь-глутамина (2 мМ), МЕМ пирувата натрия (1 мМ), НЕРЕ8 (№[2-гидроксиэтил]пиперазин-Ы'-[2этансульфоновая кислота] 2 мМ), все от С1Ьсо ВКЕ). После инкубирования в течение ночи клетки Ишикава промывают солевым раствором Дульбекко, забуференным фосфатом (IX) без Са²⁺ и Мд²⁺ (61Ьсо ВКЕ), и трипсинизируют путем 3-минутного инкубирования с 0,25% трипсином/ЭДТА, свободным от фенолового красного (61Ьсо ВКЕ). Клетки ресуспендируют в среде для проведения анализа и доводят их количество до 250000 клеток/мл. Приблизительно 25000 клеток в 100 мкл среды помещают в 96 круглодонных ячеек на пластинке для микрокультуры (Сок1аг 3596) и инкубируют при 37°С в инкубаторе с повышенной влажностью, содержащем 5% СО₂, в течение 24 ч. На следующий день готовят серийные разведения соединений в среде для анализа (в 6 раз по сравнению с конечной концентрацией в анализе). Анализ проводят в двойном режиме - агониста и антагониста.

Для режима агониста на пластины помещают 25 мкл/ячейку среды для проведения анализа с последующим добавлением 25 мкл/ячейку разведенного соединения по настоящему изобретению (в 6 раз по сравнению с конечной концентрацией). В режиме антагониста на пластины помещают 25 мкл/ячейку 6 нМ Е₂ (β-эстрадиол, 81дта, 81. Бон® МО) с последующим добавлением 25 мкл/ячейку разведенного соединения по настоящему изобретению (в 6 раз по сравнению с конечной концентрацией). После дополнительного инкубирования в течение 48 ч при 37°С в инкубаторе с повышенной влажностью, содержащем 5% СО₂, среду откачивают из ячеек и в каждую микрокультуру добавляют 100 мкл свежей среды. Готовят серийные разведения соединений и добавляют к клеткам, как описано выше. После инкубирования в течение дополнительных 72 ч при 37°С в инкубаторе с повышенной влажностью, содержащем 5%

- 51 012262

СО2, анализ прекращают, удаляя среду и дважды промывая пластины солевым раствором Дульбекко, забуференным фосфатом (IX) (Э-РВ8) (С1Ьсо ВРЬ). Пластины сушат в течение 5 мин и замораживают при -70°С по меньшей мере на 1 ч. Затем пластины вынимают из морозильной камеры и дают им нагреться до комнатной температуры. В каждую ячейку добавляют 100 мкл 1-8!ер™ Р№Р (Р1егсе Сйетюа1 Сотрапу, РоскГогб, 1Ь). После 20-минутного инкубирования пластины считывают на спектрофотометре при длине волны 405 нм.

Данные обрабатывают линейной интерполяцией для получения значений ЕС₅₀ (для режима агониста) или 1С₅₀ (для режима антагониста). Для режима антагониста вычисляют % эффективности каждого соединения в отдельности против Е2 (1 нМ). Для режима агониста для каждого соединения вычисляют % эффективности по сравнению с реакцией на тамоксифен.

Трехдневный анализ антагониста в матке крыс.

В данной модели маточного антагонизма используют незрелых самок крыс (в возрасте 3 недели), которые обладают высокой чувствительностью к эстрогенной стимуляции матки в связи с тем, что циркулирующие уровни эстрогена для них являются предпубертатными. Матки незрелых крыс полностью реагируют на экзогенный эстроген, но в отсутствие экзогенного эстрогена находятся в покое. Введение экзогенного эстрогена незрелым крысам приводит к достоверному увеличению массы матки, которое можно использовать для изучения эффектов маточного антагониста. Крысам вводили эстрадиол и соединение по настоящему изобретению в 4 различных концентрациях в течение 3 дней, затем измеряли массу влажной матки.

Крысам-самкам в возрасте 19-21 день (или массой 45-50 г) перорально вводили Е₂ (0,1 мг/кг, максимальный стимулирующий эстрогенный стимул для достоверного увеличения массы матки) и 10, 1,0, 0,1 и 0,01 мг/кг исследуемого соединения в течение 3 дней, по 6 крыс в каждой группе. Исследуемые соединения растворяли в 20% β-гидроксициклодекстрине и вводили через пероральный зонд в объеме 0,2 мл/день (за 15 мин до введения через зонд этинилэстрадиола). В контрольных группах животным вводили носитель, только Е₂ и Е₂+тамоксифен. После введения последней дозы животные голодали в течение ночи. На следующее утро животных взвешивали, умерщвляли (асфиксией вдыханием диоксида углерода), быстро извлекали матку (через серединный разрез брюшной стенки) и взвешивали.

Для каждого животного рассчитывали соотношение массы матки к массе тела (МТ). Далее вычисляли процентное ингибирование индуцированной эстрогеном реакции по следующей формуле:

% ингибирования = 100 х (МТэстроген - МТ исследуемое соединение/МТэстрогенМТконтролъ)

Значения ЕИ₅₀ получали путем полулогарифмического регрессионного анализа линейного отрезка кривой «доза-реакция». Данные МТ и процент ингибирования статистически обрабатывали путем одностороннего анализа отклонений (ΑNΟVΑ) с РО8Т-НОС тестированием с применением РЬБИ Фишера за показаниями при р<0,05. Статистическую обработку проводили с использованием программного пакета 81а1у1е\\.

Синдром отмены морфина, модель приливов на крысах.

81трктк е! а1. (1983) впервые опубликовали описание синдрома отмены морфина у крыс как предполагаемой модели приливов на базе наблюдений, обнаруживающих сходство симптомов при синдроме отмены гонадальных стероидов с таковыми при синдроме отмены опиоидов. Хотя и менее выраженные, признаки и симптомы, связанные с клиникой приливов или недостатка эстрогена у крыс, соответствуют симптомам, вызванным спровоцированным налоксоном синдромом отмены у морфинзависимых крыс, в том числе: (1) повышение температуры кожи хвоста, (2) повышение уровня лютеинизирующего гормона и (3) учащение сердцебиения. Каждая из этих реакций ассоциируется с увеличением симпатического выброса, который в настоящее время является механистической гипотезой приливов. Как результат, морфинзависимые люди демонстрируют синдром отмены, которая указывает на повышенный симпатический выброс и симптомы, включая приливы. Ключевой характеристикой животных моделей является то, что они имитируют эффективность лечения, наблюдаемую при заболевании у людей. Модель приливов на основе синдрома отмены морфина, в первоначально описанной форме или с приведенными в данном описании модификациями, реагирует на типично используемые при лечении приливов у людей средства. Они включают различные формы эстрогена (81трктк е! а1., 1983; данные ЕРЬ), клонидин (данные ЕРЬ), тиболон (данные ЕРЬ) и медроксипрогестерон (данные ЕРЬ). Кроме того, модель чувствительна к средствам, которые связаны с индуцированием приливов у женщин в возрасте менопаузы.

Использовалась модификация оригинальной методики, описанной 81трктк е! а1. (1983), в которой задействовали овариоэктомизированых крыс 8ргадие-Оает1еу. Животных в возрасте 60 дней (или массой 200-225 г) подвергали овариоэктомии и давали им отдохнуть в течение 14 дней для обеспечения восстановления после хирургического вмешательства и клиренса эндогенных гормонов яичников. Введение соединения по настоящему изобретению (перорально или подкожно) начинали на 14-й день после овариоэктомии в объеме 1 мл/кг. Введение исследуемого соединения 1 раз в день продолжали до окончания эксперимента. На 15-й и 17-й дни после овариоэктомии крыс подвергали легкой анестезии изофлураном и хирургически имплантировали подкожно по одной грануле, содержащей 75 мг морфина (в виде сво- 52 012262 бодного основания).

На 21-й день после овариоэктомии животным вводили кетамин (80 мг/кг, внутримышечно) через 2 ч после введения последней дозы исследуемого соединения. После наступления анестезии крыс помещали в индивидуальные плексигласовые клетки и проводили пробы температурной чувствительности на дорсальном конце основания хвоста. Контроль температуры начинали через 30 мин после введения кетамина и записывали полученные значения каждые 15 с в течение 1-часового периода. Для провоцирования синдрома отмены морфина подкожно вводили налоксон, 1 мг/кг через 15 мин после начала измерения температуры. Обычно в течение 5 мин после инъекции налоксона возникает резкое повышение температуры кожи хвоста, и были зафиксированы две количественные конечные точки: (1) температура кожи хвоста через 15 мин после введения налоксона и (2) площадь под кривой температурной реакции для 45минутного измерения после введения налоксона. После 1-часового периода измерения температуры животных забивали обезглавливанием и собирали кровь из корпуса для оценки уровней лютеинизирующего гормона в сыворотке (по методу ЕЬ18Л). Одновременно извлекали матки и измеряли влажную массу.

Репрезентативные соединения формулы I были исследованы в концентрации <30 мг/кг перорально и вызывали снижение роста температуры кожи хвоста, зафиксированное по данным измерения температуры через 15 мин после инъекции налоксона или значению площади под кривой в течение 45 мин после введения налоксона.

Применение

Как утверждалось ранее, соединение формулы I является полезным при лечении вазомоторных симптомов, особенно приливов у женщин, в частности, в период постменопаузы. Обычно соединения по настоящему изобретению применяют для женщин, которые страдают по меньшей мере одним вазомоторным симптомом. Таким образом, соединения по настоящему изобретению наиболее типично применяются для уменьшения вероятности возникновения вазомоторных симптомов у пациента в дальнейшем.

Доза

Конкретную дозу для введения определяют согласно конкретным обстоятельствам, сопровождающим каждую ситуацию. Такие обстоятельства включают способ введения, медицинский анамнез реципиента, подлежащий лечению симптом, выраженность подлежащего лечению симптома и возраст реципиента. Лечащий врач пациента должен определять терапевтическую дозу для введения в свете сопутствующих обстоятельств.

Как правило, эффективная минимальная суточная доза соединения формулы I будет превышать количество около 5 мг. Обычно эффективная максимальная суточная доза не будет превышать количество около 350 мг. Точная доза может быть определена в соответствии со стандартными приемами медицинской практики, такими как титрование дозы у реципиента; когда первоначально вводят низкую дозу соединения и постепенно повышают ее до получения желательного терапевтического эффекта.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ (1а) ;

где т равно 0, 1 или 2;

η равно 1, 2, 3 или 4;

Д представляет собой Н или метил, при условии, что если т равно 1 или 2, то Д должен представлять собой Н, и если т равно 0, то Д должен представлять собой метил;

Д¹ представляет собой Н, 80₂(н-С₄-С₆-алкил) или СОД²;

X представляет собой О или NД³;

Υ представляет собой О, 8, 80 или NД⁴;

Д² представляет собой С1-С₆-алкил, С1-С₆-алкокси, NД⁵Д^5а, фенокси или фенил, необязательно замещенный галогеном;

Д³ и Д⁴ независимо представляют собой Н или С -С₆-алкил и

Д⁵ и Д^5а независимо представляют собой Н, С1-С₆-алкил или фенил;

или его фармацевтическая кислотно-аддитивная соль.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что т равно 1 или 2, Д¹ представляет собой Н или С0Д², Д² представляет собой С1 -С₄-алкил, ΝΗΟΗ₃ или фенил, X представляет собой О и Υ представляет собой О или 8.

- 53 012262
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что К¹ представляет собой Н.
4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что т равно 1 и Υ представляет собой О.
5. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что т равно 1 и Υ представляет собой 8.
6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что и равно 2 и соответствующие заместители, являющиеся фтором, находятся в положениях 3 и 5.
7. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что и равно 1 и соответствующий заместитель фтор находится в положении 4.
8. Соединение формулы или его фармацевтическая кислотно-аддитивная соль.
9. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения одного или более вазомоторных симптомов.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что лечат один симптом и этот симптом представляет собой приливы.
11. Применение соединения по пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения одного или более вазомоторных симптомов.
12. Применение по п.11, отличающееся тем, что лечат один симптом и этот симптом представляет собой приливы.
13. Соединение формулы где т равно 0, 1 или 2;

и равно 1, 2, 3 или 4;

К представляет собой Н или метил, при условии, что если т равно 1 или 2, то К должен представлять собой Н, и если т равно 0, то К должен представлять собой метил;

К^1а представляет собой Н, 8О2СН3, 8О2(н-С4-С6-алкил), СОК², С1-С6-алкил или бензил;

X² представляет собой О или ΝΒ⁷;

Υ представляет собой О, 8, 8О или ΝΒ⁴;

К² представляет собой С1-С₆-алкил, С1-С₆-алкокси, ХК.⁵К^5а, фенокси или фенил, необязательно замещенный галогеном;

К⁴ представляет собой Н или С1-С6-алкил;

К⁵ и К^5а независимо представляют собой Н, С1-С6-алкил или фенил;

К⁷ представляет собой Н, С1-С6-алкил или СО2(С1-С6-алкил), при условии, что если К^1а представляет собой Н, 8О2(Н-С₄-С₆-алкил) или СОК², то X² представляет собой ΝΒ⁷ и К⁷ представляет собой СО₂(С1С6-алкил);

или его кислотно-аддитивная соль.
14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что т равно 1, К^1а представляет собой 8О₂СН₃, бензил или метил, Υ представляет собой О или 8 и X² представляет собой О.
15. Соединение по п.13 или 14, отличающееся тем, что и равно 2 и соответствующие заместители, являющиеся фтором, находятся в положениях 3 и 5.
16. Соединение по п.13, отличающееся тем, что представляет собой или его кислотно-аддитивная соль.
17. Соединение формулы III

- 54 012262 где т равно 0, 1 или 2;

п равно 1, 2, 3 или 4;

И представляет собой Н или метил, при условии, что если т равно 1 или 2, то И должен представлять собой Н, и если т равно 0, то И должен представлять собой метил;

И¹' представляет собой Н, 8О2СН3, 8О2(н-С4-С6-алкил), СОИ², С1-С6-алкил или бензил;

И⁸ представляет собой ОН, О(С1-С6-алкил), 8(С1-С6-алкил) или :№⁴(СО2(С1-С₆-алкил));

X² представляет собой О или ΝΚ⁷;

Ζ представляет собой С=О или СНОН;

И² представляет собой С1-С₆-алкил, С1-С₆-алкокси, ΝΚ⁵Β^5α, фенокси или фенил, необязательно замещенный галогеном;

И⁴ представляет собой Н или С1-С₆-алкил;

И⁵ и И^5а независимо представляют собой Н, С₁-С₆-алкил или фенил и

И⁷ представляет собой Н, С1-С₆-алкил или СО₂(С1-С₆-алкил);

или его кислотно-аддитивная соль.
18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что т равно 1, п равно 1 или 2, К.¹'¹ представляет собой Н, 8О₂СН₃, бензил или метил и X² представляет собой О.
19. Соединение по п.17 или 18, отличающееся тем, что п равно 2 и соответствующие заместители, являющиеся фтором, находятся в положениях 3 и 5.
20. Соединение по любому из пп.17-19, отличающееся тем, что И⁸ представляет собой ОН, О(СН3), ОСН(СН₃)₂, 8(СН₃) или ^МВУСОДтрет-бутил)) и И⁴ представляет собой Н или метил.
21. Соединение по п.17, отличающееся тем, что выбрано из группы, состоящей из или его кислотно-аддитивная соль.