EA001649B1 - Четырехциклические конденсированные соединения с гетероатомами, замещенные арилом, промежуточные соединения, способы получения, композиции и методы лечения - Google Patents

Четырехциклические конденсированные соединения с гетероатомами, замещенные арилом, промежуточные соединения, способы получения, композиции и методы лечения Download PDF

Info

Publication number
EA001649B1
EA001649B1 EA199800278A EA199800278A EA001649B1 EA 001649 B1 EA001649 B1 EA 001649B1 EA 199800278 A EA199800278 A EA 199800278A EA 199800278 A EA199800278 A EA 199800278A EA 001649 B1 EA001649 B1 EA 001649B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
piperidinyl
phenyl
Prior art date
Application number
EA199800278A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800278A1 (ru
Inventor
Тимоти А. Гриз
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199800278A1 publication Critical patent/EA199800278A1/ru
Publication of EA001649B1 publication Critical patent/EA001649B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), где Х обозначает -О-; Y обозначает -О-, -S-, -CH-, -CHCH-, -СН=СН- или -NR-; В обозначает -CH- или -СО-; R, Rобозначают каждый независимо -Н, -ОН, -O(С-Салкил), -OCOCH, -OCO(С-Салкил), -OSO(С-Салкил), OSOCF, Cl или F; n равно 1 или 2; W обозначает СНили С=O; Rобозначает 1-пиперидинил, 2-оксо-1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1-гексаметиленимино; Rобозначает С-Салкил, -COCH, -CO(С-Салкил), -С(O)ОСН, -C(O)O(С-Салкил), -SO(С-Салкил), -SOCHили -SOCF; или их фармацевтически приемлемые соли. Данное изобретение также представляет промежуточные соединения, способы получения соединений формулы (I) и (II) и фармацевтические способы и лекарственные формы с использованием соединений формулы (I) и (II).

Description

Настоящее изобретение относится к областям фармацевтической и органической химии и представляет новые пентациклические соединения, которые пригодны для лечения по различным медицинским показаниям, связанным с постменопаузным синдромом, фиброидным заболеванием матки, эндометриозом, пролиферацией клеток гладких мышц аорты. Данное изобретение, кроме того, относится к промежуточным соединениям и способам, применимым для получения фармацевтически активных соединений данного изобретения и фармацевтическим композициям.
Синдром постменопаузы - это термин, используемый для описания различных патологических состояний, которым часто подвержены женщины, вошедшие в период физиологических метаморфоз, известный как менопауза, или завершившие его. Хотя при использовании этого термина подразумеваются многие патологии, три главных эффекта постменопаузного синдрома являются источником наиболее долговременных медицинских проблем: остеопороз, сердечно-сосудистые эффекты, такие как гиперлипидемия, эстрогенозависимый рак, особенно рак молочных желез и рак матки.
Остеопорозом называется группа заболеваний, которые имеют различную этиологию, но которые характеризуются общей потерей костной массы на единицу объема. Следствием этой потери костной массы и происходящих, в результате переломов является неспособность скелета обеспечивать адекватную структурную поддержку телу. Один из наиболее обычных типов остеопороза является остеопороз, связанный с менопаузой. Большинство женщин теряет от примерно 20% до примерно 60% костной массы в трабекулярной части кости в течение 36 лет после прекращения менструаций. Эта быстрая потеря в основном связана с усилением резорбции и образования костной ткани. Однако больше доминирует резорбтивный цикл, и результатом является общая потеря костной массы. Остеопороз является обычным и тяжелым заболеванием у женщин в постменопаузе.
Установлено, что только в США этим заболеванием страдают 25 миллионов женщин. Результаты остеопороза пагубны для лица, им страдающего, а также служат причиной больших экономических потерь из-за его хронического характера и необходимости обширной и долговременной помощи (госпитализация и уход дома) в результате последствий заболевания. Это особенно верно для более пожилых пациентов. К тому же хотя, как обычно считают, остеопороз не является угрожающим жизни заболеванием, 20-30% смертности связано с переломами бедра у пожилых женщин. Большой процент этого уровня смертности может быть непосредственно связан с постменопаузным остеопорозом.
Наиболее уязвимой тканью в кости для эффектов постменопаузного остеопороза является трабекулярная костная ткань. Эту ткань часто называют губчатой или сетчатой костной тканью, и она, в частности, сконцентрирована вблизи концов костей (у суставов) и в позвонках позвоночного столба. Трабекулярная ткань характеризуется небольшими остеоидными структурами, которые связаны между собой, а также более твердой и плотной корковой тканью, которая образует наружную поверхность и центральное тело кости. Эта связанная между собой сеть трабекулы создает латеральную поддержку наружной корковой структуре и является определяющей для биомеханической прочности всей структуры. При постменопаузном остеопорозе в первую очередь происходит резорбция этой сетки и потеря трабекулы, которые приводят к недостаточности костной ткани и перелому кости. В свете потери трабекулы у женщин в постменопаузном периоде не удивительно, что большинство обычных переломов составляют те, которые связаны с костями с высокой зависимостью от трабекулярной поддержки, например, позвоночника, шейки несущих весовую нагрузку костей, таких как бедренная или кости предплечья. Несомненно, перелом бедра, перелом Коллиса и раздавливающие переломы позвоночника являются признаками постменопаузного остеопороза.
В настоящее время единственным общепринятым методом лечения постменопаузного остеопороза является заместительная терапия эстрогенами. Хотя эта терапия обычно успешна, согласие пациента на эту терапию низко, в первую очередь из-за того, что лечение эстрогенами часто дает нежелательные побочные эффекты.
В течение предменопаузного периода у большинства женщин заболеваемость сердечнососудистыми болезнями меньше, чем у одногодков мужчин. После менопаузы, однако, частота сердечно-сосудистых заболеваний у женщин медленно увеличивается, чтобы достичь частоты, наблюдаемой у мужчин. Эта потеря защиты связана с потерей эстрогена и, в частности, с потерей способности эстрогена регулировать уровни липидов в сыворотке крови. Природа способности эстрогена регулировать уровень липидов не вполне понятна, но современные данные показывают, что эстрогены могут повышать число рецепторов липидов низкой плотности (ЛНП) в печени с удалением избытка холестерина. К тому же эстрогены, повидимому, обладают некоторым действием на биосинтез холестерина и другими благоприятными воздействиями на состояние сердечнососудистой системы.
В литературе были сообщения о том, что у женщин, получающих заместительную терапию эстрогенами происходил возврат уровней липидов в сыворотке к концентрациям предменопа узного состояния. Таким образом, эстрогены, по видимому, являются обоснованным лечением для этого состояния. Однако побочные эффекты заместительной терапии эстрогенами неприемлемы для многих женщин, что таким образом, ограничивает применение этой терапии. Идеальной терапией для этого состояния было бы средство, которое регулировало бы уровень липидов, как и эстрогены, но которое было бы лишено побочных эффектов и отрицательного действия, связанных с терапией эстрогенами.
Третьей главной патологией, связанной с постменопаузным синдромом, является эстрогенозависимый рак молочных желез, и в меньшей степени, эстрогенозависимый рак других органов, в частности матки. Хотя распространенность таких опухолевых заболеваний не ограничивается контингентом только женщин в постменопаузе, они преобладают у пожилых в постменопаузе. Современная терапия этих видов рака в большой степени основана на применении антиэстрогенных соединений, таких как, например, тамоксифен. Хотя такие смешанные агонисты-антагонисты обладают благоприятными эффектами при лечении этих видов рака, и эстрогенное побочное действие вполне допустимо в острых угрожающих жизни ситуациях, они не идеальны. Например, эти вещества могут производить стимулирующее действие на некоторые популяции раковых клеток в матке из-за их эстрогенных (агонистических) свойств и они могут, поэтому, быть неблаготворными в некоторых случаях. Лучшей терапией для лечения этих видов рака было бы вещество, которое является антиэстрогенным соединением, имеющим незначительные эстрогенные агонистические свойства на ткани репродуктивной системы, или не имеющие их.
В ответ на явную потребность в новых фармацевтических веществах, которые способны облегчить симптомы, в том числе постменопаузного синдрома, данное изобретение представляет новые пентациклические соединения, их фармацевтические композиции и способы применения таких соединений для лечения постменопаузного синдрома и других эстрогенозависимых патологических состояний, таких как упоминаемые ниже.
Фиброз матки (фиброидное заболевание матки, фибролейомиома) является старой и всегда существующей клинической проблемой, которая рассматривается под разными названиями, включающими фиброидное заболевание матки, гипертрофию матки, лиомиоматоз матки, гипертрофию миометрия, фиброз матки и фиброметрит. По существу фиброз матки является состоянием, когда существует несоответствующее расположение фиброидной ткани в стенке матки.
Это состояние является причиной дисменореи и бесплодия у женщин. Точная причина этого состояния еще плохо понята, но имею щиеся данные наводят на мысль о том, что оно является несоответствующей реакцией фиброидной ткани на эстроген. Такое состояние было воспроизведено у кроликов путем ежедневного введения эстрогена в течение 3 месяцев. У морских свинок это состояние было воспроизведено путем ежедневного введения эстрогена в течение четырех месяцев. Кроме того, у крыс эстроген вызывает подобную же гипертрофию.
Наиболее обычное лечение фиброза матки включает хирургическое вмешательство, как дорогостоящее, так и иногда являющееся источником осложнений, таких как образование абдоминальных спаек и инфекции. У некоторых пациентов хирургическое лечение является только временной лечебной мерой, и рост фиброзных узлов возобновляется. В этих случаях производится гистероэктомия, которая эффективно прекращает образование фиброзных узлов, но также и репродуктивную жизнь пациентки. К тому же можно вводить антагонисты рилизинг-гормона гонадотропина, хотя их применение ограничивается тем фактом, что они могут приводить к остеопорозу. Таким образом, существует потребность в новых способах лечения фиброза матки, и способы данного изобретения удовлетворяют эту потребность.
Эндометриоз является состоянием с тяжелой дисменореей, которое сопровождается сильной болью, кровотечением в массы эндометрия или перитонеальную полость и часто приводит к бесплодию. Причиной симптомов этого состояния по-видимому является эктопический рост эндометрия, который несоответствующе реагирует на нормальную гормональную регуляцию и расположен в несоответствующих тканях. Из-за несоответствующего расположения для роста эндометрия эта ткань, повидимому, инициирует местные реакции, подобные воспалению, вызывающие инфильтрацию макрофагов и каскад явлений, приводящих к возникновению болевой реакции. Точная этиология этого заболевания не совсем понятна, и его лечение с помощью гормональной терапии противоречиво, плохо отработано и отличается многочисленными нежелательными и, возможно, опасными побочными эффектами.
Один из методов лечения этого заболевания состоит в применении низкой дозы эстрогена для подавления роста эндометрия посредством отрицательного эффекта обратной связи на центральное выделение гонадотропина и последующую продукцию эстрогена в яичниках; однако, иногда необходимо использовать постоянное поступление эстрогена для борьбы с симптомами. Это применение эстрогена часто может приводить к нежелательным побочным эффектам и даже к риску возникновения рака эндометрия.
Другой метод лечения состоит в непрерывном введении прогестинов, которые вызывают аменорею и, путем подавления продукции эстрогенов яичниками, могут вызывать регрессию роста эндометрия. Использование хронической терапии прогестинами часто сопровождается неприятными побочными эффектами прогестинов на ЦНС и часто приводит к бесплодию из-за подавления функции яичников.
Третий способ лечения состоит во введении слабых андрогенов, которые эффективны в борьбе с эндометриозом; однако они вызывают тяжелые маскулинизирующие эффекты. В нескольких случаях такое лечения эндометриоза также было связано с возникновением легкой степени потери костной ткани при продолжительной терапии. Поэтому желательны новые методы лечения эндометриоза.
Пролиферация клеток гладких мышц аорты играет большую роль в таких заболеваниях, как атеросклероз и рестеноз. Сосудистый рестеноз после чрезкожной чрезпросветной коронарной ангиопластики (ЧЧКА), как было показано, является реакцией ткани, характеризующейся ранней и поздней стадиями. Ранняя фаза, происходящая в течение от часов до дней после ЧЧКА, связана с тромбозом при некотором сосудистом спазме, тогда как на поздней стадии, по-видимому, доминирует избыточная пролиферация и миграция клеток гладких мышц аорты. При этом заболевании повышенная подвижность клеток и колонизация такими мышечными клетками и макрофагами в значительной степени способствуют патогенезу этого заболевания. Избыточная пролиферация и миграция клеток сосудистых гладких мышц аорты может быть первичным механизмом в отношении реокклюзии коронарных артерий после ЧЧКА, атероэктомии, лазерной ангиопластики и операции пересадки артериального шунта. Смотрите ΙιιΙίта1 РгоШегайоп о! 8тоо1й Микс1е Се11к ак ап Ехр1апайоп Гог Весштап! Согопагу А Негу 81епоκίκ айег РегсЛапеоик Тгап51итта1 Согопагу Апщор1ак1у, Аикйп е! а1., 1оита1 о Г 1Пе Атепсап Со11еде оГ Сагбю1оду, 8: 369-375 (Аид. 1985).
Сосудистый рестеноз остается главным долговременным осложнением после хирургического вмешательства на блокированных артериях путем чрезкожной чрезпросветной коронарной ангиопластики (ЧЧКА), атероэктомии, лазерной ангиопластики и операции пересадки артериального шунта. У примерно 35% пациентов, которые подверглись ЧЧКА, повторная окклюзия происходит в течение от трех до шести месяцев после операции. Современная стратегия лечения сосудистого повторного стеноза включает механическое вмешательство с помощью устройств, таких как стенты, или фармакологическую терапию, включающую гепарин, кумарин, аспирин, рыбий жир, антагонисты кальция, стероиды и простациклин. Эта стратегия не способна сдержать темп повторной окклюзии и неэффективна для лечения и предотвращения сосудистого повторного стеноза. См. Ргеуейюп оГ Век1епо515 айег РегсШапеоик
Тгапк1ит1па1 Согопагу Апдюр1ак1у: ТПе 8еагс11 Гог а 'Мадю Ви11е1', Негтапк е! а1., А те пса п Неай 1оита1, 122: 171-187 (1и1у 1991).
В патогенезе рестеноза избыточная клеточная пролиферация и миграция происходит в результате действия факторов роста, продуцируемых клеточными элементами крови и стенкой пораженного артериального сосуда, которые опосредуют пролиферацию клеток гладких мышц при повторном сосудистом стенозе.
Вещества, которые подавляют пролиферацию и/или миграцию клеток гладких мышц аорты применимы для лечения и предотвращения рестеноза. Данное изобретение дает соединения для использования в качестве ингибиторов пролиферации клеток гладких мышц аорты и, таким образом, ингибиторы рестеноза.
Трансформирующий фактор роста-β (ТФРβ) является пептидным фактором роста, который относится к определенному семейству пептидов, часто называемых изоформами, означающими, что члены семейства или имеют гомологию аминокислот и/или обладают сходным физиологическим действием. ТФР-β, особенно те, которые обозначаются как ТФР-β!, β2 и β3, в частности, связаны с процессами, происходящими при восстановлении тканей и заболеваниях, связанных с ненормальными процессами восстановления (см. 8рогп апб ВоЬейк Тйе ТгапкГогттд Сго\\Й1 ЕасЮг-β'κ. Рерйбе Сго\\Й1 Еас1огк апб Лей Ресер1огк I, 419-472 (Вегйп: Зрйпдег Уег1ад, 1990)).
Средства, которые вызывают продукцию ТФР-β, и, в частности, ТФР-β применимы для стимуляции восстановления тканей и лечения заболеваний, при которых существует ненормальное восстановление ткани. Такое применение включает лечение ран, снижение образования рубцов (см. Еегдикоп, Аоипб Неайпд, 8сагппд, ТФР-β Ап1адошк15, апб 1коГогтк, АЬк!. ΝΙΗ ТФР-β Зтроктт, ВеЛекба МИ, 3 Мау 1994), и язвенного воспаления слизистой оболочки, вызываемого химиотерапией и радиотерапией (см. 8оп1к апб На1еу, Ргеуепйоп оГ СйетоЛегару1пбисеб И1сегайуе МисокШк Ьу ТгапкГогттд Сго\\Й1 Ρасΐо^-β, АЬк!. МН ТФР-β Зутрокшт, ВеЛекба МИ, 3 Мау 1994), но не ограничивается этим. Данное изобретение представляет применение соединений в качестве промоторов процессов восстановления тканей и в качестве средств лечения заболеваний, при которых присутствует ненормальное восстановление тканей.
Данное изобретение относится к соединениям формулы I
где
Х обозначает -О-;
Υ обозначает -О-, -8-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН- или -ΝΚ4-;
В1 и В2 обозначают, каждый независимо, -Н, -ОН, -О(С1-С4 алкил), -ОСОС6Н5, -ОСО(С1С6алкил), -О8О2(С4-С6алкил), О8О2СР3, С1 или Р;
η равно 1 или 2;
обозначает -СН2- или >С=О;
В3 обозначает 1-пиперидинил, 2-оксо-1пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1пирролидинил, диметил-1 -пирролидинил, 2оксо-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1-гексаметиленимино; и
В4 обозначает С1-С3алкил, -СОС6Н5,
-СО(С1-С6алкил), -С(О)ОС6Н5, -С(О)О(С1-С6 алкил), -8О2(С1-С6алкил), -8О2С6Н5 или -8О2СР3;
или их фармацевтически приемлемым со лям.
Данное изобретение также представляет соединения формулы II
где
В обозначает -СН2- или -СОΥ, В1, В2, В3, η и дано определение выше;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Данное изобретение также представляет промежуточные соединения формул III и VI, которые применимы для получения фармакологически активных соединений данного изобре тения, которые показаны ниже
Я23
XII где
В1а, В2а обозначают каждый независимо -Н, -О(С1-С4алкил), -С1, -Р или соответственно защищенный гидроксил;
Ζ обозначает -ОН, -ОС6Н5, -О(С1-С4алкил) или 4-гидроксифенил;
Х и Υ имеют те же значения, что и выше;
где В1а, В2а и Υ имеют те же значения, что и выше.
Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I или формулы II, необязательно включающим эстроген или прогестин, и использованию таких соединений, отдельно или в сочетании с эстрогеном или прогестином, для облегчения симптомов постменопаузного синдрома, особенно остеопороза, патологических состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой, и эстрогенозависимого рака. Так как он использован здесь, термин эстроген включает стероидные соединения, обладающие эстрогенной активностью, такие как, например, 17Ь-эстрадиол, эстрон, конъюгированный эстроген (премарин®), лошадиный эстроген, 17аэтинилэстрадиол и тому подобное. Так как он использован здесь, термин прогестин включает соединения, обладающие гестагенной активностью, такие как, например, прогестерон, норэтилнодрел, нонгестрел, мегестролацетат, норэтиндрон и тому подобное.
Соединения данного изобретения также применимы для подавления фиброидного заболевания матки и эндометриоза у женщин и пролиферации клеток гладких мышц, особенно рестеноза, у мужчин.
Данное изобретение также представляет процесс для получения соединения формулы !а
где В1а, В2а обозначают каждый независимо -Н, -О(С1-С4 алкил),-С1, -Р или соответственно защищенный гидроксил;
Х и Υ имеют те же определения, что и выше;
С обозначает -ОН или -О(СН2)П^В3 где η, и В3 имеют те же значения, что и выше;
или их фармацевтически приемлемых солей, который включает
а) реакцию соединения формулы Ша ' А2’
Ша где
В1а, В2а, X и Υ имеют те же значения, что и выше;
ΖΕΙ обозначает -ОН, -ОС6Н5, -О(С1-С4алкил) с реактивом Гриньяра формулы !Уа
ГУа где
Са обозначает -081(СН3)3, соответствующе защищенный гидроксил, у которого защита может быть селективно удалена в присутствии К1а, К2а, или -О(СН2)п^К3, где п, и К3 имеют те же значения, что и выше;
b) когда Са обозначает -081(СН3)3 или другую подходящую защищающую группу, необязательное удаление указанной защищающей группы и затем реакцию полученного -ОН с Р(СНД.ЛУ-И/ где О обозначает бром, хлор или гидро ксил; и
c) по желанию, образование соли продукта реакции со стадии а) или Ь).
В одном из аспектов данное изобретение включает соединения формулы I
Й2
где Х обозначает -О-;
Υ обозначает -О-, -8-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН- или -ΝΚ4-;
К1, К2 обозначают каждый независимо -Н, -ОН, -О(С1-С4 алкил), -ОСОСбН3, -ОСО(С1-Сб алкил), -О8О2(С4-С6алкил), -О8О2СР3, -С1 или Р;
η равно 1 или 2;
обозначает СН2; или С=0;
К3 обозначает 1-пиперидинил, 2-оксо-1пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1 -пирролидинил, 2-оксо-1 пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1-гексаметиленимино;
К4 обозначает С1-С3алкил, -СОС6Н5, -СО(С1-С6алкил),
-С(0)ОС6Н5, -С(О)О(С1-С6алкил), -8О2(С1С6алкил), -8О2С6Н5 или -8О2СР3;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Общие термины, использованные в описании соединений, представленных здесь, имеют свои обычные значения. Например, С1-С6 алкил относится к прямым или разветвленным алифатическим цепям из 1-6 атомов углерода, включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т. п.
Исходным материалом для одного из путей получения соединений данного изобретения являются соединения формулы V, ниже я··
К1а, К2а обозначают каждый независимо Н, -О(С1 -С4 алкил), -С1, -Р или соответственно защищенный гидроксил;
Х и Υ имеют те же значения, что и выше.
Один из таких исходных материалов, соединения формулы νΡ
где
К1а, К2а обозначают то же, что и выше;
X' обозначает -О-;
получают по существу, как описано в 1оигпа1 о! Огдашс СРетщру, 40:3169 (1975). Предпочтительно, К1а и К2а являются метокси или соответственно защищенным гидроксилом, и X' является -О-.
Обычно легко доступный тиоиндоксил формулы
где К2а имеет те же значения, что и выше, подвергают взаимодействию с бензальдегидом формулы
где Хь обозначает -ОН, -8Н или -Ν^. а К.1'1 имеет те же значения, что и выше. Реакция обычно проводится в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин, и протонного растворителя, такого как этанол, и протекает при комнатной температуре или более низкой. Продукт этой конденсации затем дегидрируют разными методами, известными специалистам, наиболее предпочтительно, с помощью реакции с 2,3дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (ДДХ) с получением соединения формулы V.
Если это желательно, у соединений формулы V, в котором К1Ь, К2Ь обозначает метокси, может быть удалена защита с помощью реакции с трихлоридом алюминия и этантиолом, и они снова могут быть защищены альтернативной фенольной защищающей группой на этой стадии. Предпочтительны защищающие группы, которые удаляются в мягких условиях, такие как трет-бутилдиметилсилил.
Альтернативные исходные материалы
где где
К 1с т» 2с и К являются соответствующе защищенными гидроксилами; легко получаются с помощью стандартной защиты коммерчески доступного куместрола. Предпочтительны защищающие группы, которые удаляются в мягких условиях, такие как трет-бутилдиметилсилил.
Исходные материалы формулы Уб
КП
Уе
X· где
Xе и Υ обозначают, каждый независимо, -О-, -8-, -ИН- или -ΝΚ4;
К1а, К2' и К4 имеют те же значения, что и выше;
где
К1а, К2а имеют те же значения, что и выше;
X представляет собой -О-; и
Υ обозначает -СН2-, -СН2-СН2- или -СН=СН-, получают с помощью реакции фон Печмана, как описано в Огдашс КеасОопк, 7:1 (1953).
Обычно легко доступный тетралон или инданон формулы получают по существу, как описано в Не1егосус1е§, 35:1425 (1993); ИпИеб 81а1е§ ра!еп! № 5,073,553, опубликованном 17 декабря 1991; и !пФап 1оигпа1 о! СйешЫгу, 24В: 556 (1989).
Другие исходные материалы формулы где
К 1а , К 2а
Х! обозначает -ИН- или -ΝΡ4-; и
Υ' обозначает -СН2-, -СН2-СН2- или что и выше;
где К2а имеет те же значения, что и выше, а Υ6 обозначает -СН2- или -СН2-СН2-, конденсируется с соответственно замещенным фенолом или тиофеналом:
где К1а представляет собой -ОН, -Н, -О(С1-С4 алкил) , -Р, -С1 или соответственно защищенный гидроксил; и
Хб обозначает -ОН или -8Н, при действии конденсирующего вещества, такого как оксихлорид фосфора, пентоксид фосфора, серная кислота, хлорид алюминия и т.п. Предпочтительно К.1' представляет собой -ОН,
X'1 является ОН, Υ'1 представляет собой -СН2-СН2-, а К2' является метокси, и реакцию проводят в толуоле или бензоле при 80-110°С, с использованием оксихлорида фосфора в качестве конденсирующего вещества.
Если продукт фон Печмана содержит фенольный заместитель, он может быть защищен на этой стадии, или альтернативно, если К2' является метокси, он может подвергаться последовательно дезалкилированию/повторной защите, как описано выше. Если это желательно, необязательная двойная связь может быть затем создана с помощью реакции с ДДХ или другим дегидрирующим веществом.
Дополнительные исходные материалы формулы Уе
-СН=СН-, получают по существу, как описано в 1пФап 1оигпа1 о! СйешЫгу, 14В: 132 (1976) и в 1оигпа1 о! Фе Сйеш1са1 8ос1е1у, Регкш Тгапк. I, 1747 (1974). Если желательна двойная связь (Υ! = -СН=СН-), она может быть получена способом, описанным выше при использовании ДДХ.
Если было получено соединение формулы У, один из вариантов предусматривает восстановление избранного соединения формулы У до соединения формулы ШЬ
Я2*
ШЬ где
К.1'1. К2', X и Υ имеют те же значения, что и выше;
путем реакции с соответствующим восстанавливающим веществом, таким как диизобутилалюминия гидрид, в растворителе, таком как толуол, СН2С12 или ТГФ. Обычно это восстановление проводится при температуре ниже 0°С, и предпочтительно, в интервале между -50°С и -100°С. Соединение формулы ШЬ можно затем превратить, или ш δίΐιι или на отдельной стадии, в соединение формулы 111с, ниже
А23
Шс где
К6 обозначает - С1С4 алкил или -С6Н5 или К1а, К2а, X и Υ имеют те же значения, что и выше;
путем реакции со спиртом или фенолом К6ОН и, по желанию, кислотным соединением или дегидратирующим веществом, таким как сульфат магния. Предпочтительно проводить это превращение на отдельной стадии в СН2С12 или хлорбензоле, при температуре в интервале между комнатной температурой и температурой кипения. Предпочтительно, К1а, К2а являются соответственно защищенными гидроксилами, Х является -О-, Υ представляет собой -О- или -8- и К6 является -С6Н5.
В качестве альтернативы соединение формулы V, в котором Х представляет собой -ΝΗ-, может быть ацилировано у азота и затем непосредственно превращено в соединение формулы 111с путем реакции с №ВН4 или сходным восстанавливающим веществом в присутствии кислотного соединения, такого как НС1, и спиртового растворителя. При этом получении 111с К1а и К2а, предпочтительно, являются метокси, Х является -Ы(СОС6Н5)- или -Ы(СОС(СН3)4)-, Υ является -О-, а К6 предпочтительно, является -С2Н5.
На следующей стадии соединение формулы ШЬ и Шс подвергают взаимодействию с арильным реактивом Гриньяра формулы
1Уа где Са обозначает -О81(СН3)3, соответственно защищенный гидроксил, у которого защита может быть селективно удалена в присутствии К1а и К2а или -(СН2)пАК3;
где п, А и К3 имеют те же значения, что и выше;
в растворителе, таком как толуол, ТГФ, диэтиловый эфир, СН2С12 или их смесь, при комнатной температуре или более низкой. По желанию осуществление реакции может облегчаться с помощью присутствия кислоты Льюиса, такой как трифторэтерат бора, тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или тому подобное.
Когда Са в формуле IV;·! является -О(СН2)пАК3, эта реакция Гриньяра дает соединение формулы 1Ь я2*
1Ь где
К1а, К2а обозначают каждый независимо -Н, -О(С1-С4алкил), -С1, -Г или соответственно защищенный гидроксил;
X, Υ, п, А и К3 имеют те же значения, что и выше, у которых по желанию может быть удалена защита, и которые могут быть превращены в производные, как описано ниже с получением желаемого соединения формулы I.
В качестве альтернативы, когда Са в формуле ΐνη является -О81(СН3)3 или другим соответственно защищенным гидроксилом, защищающая группа удаляется на этой стадии в условиях, при которых К1а, К2а остаются интактными, с получением соединения формулы 1с
где
К1а, К2а, Х и Υ имеют те же значения, что и выше. Такие условия зависят от природы защищающих групп и известны опытным специалистам [см., например, Сгееп апб АиЕ, Рго1сс11гс Сгоирк ш Огдашс 8уп1Бе5Щ, 2пб еб., (1991)]. При предпочтительном осуществлении, при котором К1а и К2а представляют собой трет-бутилдиме тилсилокси или метокси, а Са является -О81(СН3)4, это может быть выполнено с помощью короткой экспозиции с суспензией карбоната калия в метаноле при комнатной температуре или более низкой в присутствии сорастворителя, такого как ТГФ или диэтиловый эфир.
Соединение формулы 1с может быть превращено в соединение формулы 1Ь путем использования одного из путей синтеза, показанных на схеме I. В схеме I К1а, К2а, К3, А, X, Υ и η обозначают то же самое, что и выше.
Схема I
Каждая стадия схемы I проводится с помощью процедур, хорошо известных специалистам.
Например, соединение формулы 1с может подвергаться взаимодействию с соединением формулы
К3-(СН2)п-0, где К3, А и η имеют те же значения, что и выше, а О является бромом или, предпочтительно, замещающим хлором, с получением соединений формулы Ш Это алкилирование обычно дости гается путем проведения реакции в присутствии избытка тонко измельченного карбоната калия и использования от эквивалента до легкого избытка реагента Ц-(СН2)-К3.
Более предпочтительный метод включает реакцию соединения формулы 1с с соединением формулы
1Т-\\--(С11;)..-С).
где Я3, \ и η имеют те же значения, что и выше, в присутствии трифенилфосфина, диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) и соответствующего растворителя с получением соединения формулы 1Ь. Этот процесс известен специалистам как связывание Митсунобу. Предпочтительно, 2-4 эквивалента 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина реагируют с соединением формулы 1с в присутствии 2-5 эквивалентов каждого из трифенилфосфина и ДЭАД в инертном растворителе, таком как толуол при комнатной температуре. При этой температуре реакция занимает только от примерно 30 мин до примерно 3 ч, однако, изменение условий реакции будут влиять на количество времени, необходимого для того, чтобы реакция протекла до завершения. Конечно, протекание этой стадии реакции может контролироваться с помощью стандартных хроматографических методов.
При еще одном пути синтеза соединение формулы 1с приводится во взаимодействие с избытком алкилирующего вещества формулы 1=\-(СН2^-1', где 1 и 1' каждый, являются одинаковыми или разными удаляемыми группами, в растворе щелочи.
Соответствующие удаляемые группы включают, например, сульфонаты, такие как метансульфонат, 4-бромсульфонат, толуолсульфонат, этансульфонат, изопропансульфонат, 4метоксибензолсульфонат, 4-нитробензолсульфонат, 2-хлорбензолсульфонат и тому подобное, галогены, такие как, бром, хлор, йод, и тому подобное и другие родственные группы. Предпочтительным алкилирующим веществом является 1,2-дибромэтан, и используется по меньшей мере 2 эквивалента, предпочтительно, более 2 эквивалентов, 1,2-дибромэтана на эквивалент субстрата.
Предпочтительный щелочной раствор для этой реакции алкилирования содержит карбонат калия в инертном растворителе, таком как, например, метилэтилкетон (МЭК) или ДМФ. В этом растворе 4-гидроксигруппа бензоильной части соединения формулы ПИ существует в виде феноксидного иона, который заменяет одну из удаляемых групп алкилирующего вещества.
Реакция протекает лучше всего, когда щелочной раствор, содержащий реагенты доводят до кипения с обратным холодильником и дают реакции пройти до конца. Когда используется МЭК в качестве предпочтительного растворителя, время реакции составляет от примерно 6 часов до примерно 20 ч.
Альтернативно, соединение формулы И может быть получено путем реакции спирта формулы ,1-\\'-(СН;)..-О11.
где I выбирается из удаляемых групп, описанных выше, с соединением формулы 1с путем метода связывания Митсунобу. Предпочтительным спиртом является 2-бромэтанол.
Продукт реакции с этой стадии, соединение формулы И, затем приводят во взаимодействие с 1 -пиперидином, 1-пирролидином, метил-1 -пирролидином, диметил-1-пирролидином, 4-морфолином, диметиламином, диэтиламином или 1 -гексамстиленимином с помощью стандартных методик с образованием соединений формулы 1Ь. Предпочтительно, гидрохлоридную соль пиперидина подвергают взаимодействию с соединением формулы 1Ь в инертном растворителе, таком как безводный ДМФ, и нагревают до температуры в интервале от примерно 60°С до примерно 110°С. Когда смесь нагревают до предпочтительной температуры, равной примерно 90°С, реакция занимает только от примерно 30 мин до примерно 1 ч. Однако, изменения условий реакции будут влиять на количество времени, которое необходимо для протекания реакции до завершения. Само собой разумеется, ход реакции на этой стадии можно контролировать с помощью стандартных хроматографических методов.
Дезалкилирование/удаление защиты защищенных на конце гидроксигрупп в соединениях формулы 1а может быть проведено, если желательно получить фармацевтически активные соединения формулы I путем процедур, известных специалисту. Предпочтительный способ для удаления защиты трет-бутилдиметилсилилэфиров, предпочтительного воплощения Я1а и Я2а, включает перемешивание их в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, с растворимым источником фтора, таким как тетра-н-бутиламмония фторид, при комнатной температуре.
Вышеприведенные процедуры дают новые фармакологически активные соединения формулы I, в которых Я1, Я2 каждый, представляют собой водород, гидрокси, С1-С4алкокси, хлор или фтор. Предпочтительными соединениями формулы 1а являются те, в которых Я1 и Я2, каждый, являются метокси, или Я1 и Я2, каждый, являются гидрокси, Я3 является пиперидинилом или пирролидинилом, Х является -О-, Υ является -8-, \ является -СН2-, а η равно 1. Эти предпочтительные соединения, а также другие соединения формулы 1а, могут использоваться в качестве фармацевтических средств или их можно далее видоизменять с получением других производных соединений формулы I, которые также применимы для осуществления на практике способов данного изобретения.
Можно также применять альтернативный, в одном сосуде, способ получения соединения формулы I или 1а из соединения формулы V. Этот путь включает:
1) Восстановление соединения формулы V с помощью гидрида диизобутилалюминия или похожего восстанавливающего вещества в ТГФ при температуре ниже -60°С.
2) Гашение избытка восстанавливающего вещества молярным эквивалентом протонного растворителя, такого как метанол или изопропанол.
3) Добавление арильного реактива Гриньяра формулы
и нагревание до комнатной температуры.
4) Стандартную обработку экстрагированием реакционной смеси и концентрирование.
5) необязательную обработку ТГФ раствора остатка сильной кислотой, такой как НС1, в течение промежутка времени продолжительностью вплоть до 24 ч и последующую обработку основанием.
В некоторых случаях способ в одном сосуде может дать продукты формулы 1а, у которых может быть удалена защита, как описано выше. Альтернативно, конечная обработка кислотой может вызывать сопутствующее удаление защиты и приводить непосредственно к получению соединений формулы I. Предпочтительные соединения формулы I от этой реакции являются такими же, как и предпочтительные соединения формулы I, описанные выше, и могут использоваться в качестве фармакологически активных веществ для способов, описанных здесь, или их можно превращать в производные с получением других новых соединений формулы I, которые также применимы для данных способов (ниже).
В другом аспекте данное изобретение включает соединения формулы II
где
В обозначает -СН2- или -СО-,
Υ, К1, В2, В3, η и имеют те же значения, что и выше;
или его фармацевтически приемлемые соли.
Главным промежуточным соединением при получении соединений формулы II является соединение формулы VI
где
В1а, В2а и Υ имеют те же значения, что и выше. Синтез предпочтительного воплощения VI, УГг в которых Υ представляет собой СН2СН2-, описан в схеме II.
Схема II
νιι:
1Ха
У1а
Так, легко доступный тетралон УИа, в котором В2а имеет те же значения, что и выше, конденсируется с одним эквивалентом 4аминофенола, предпочтительно в отсутствие растворителя, при температуре такой, что смесь плавится, обычно при 180°С, в атмосфере азота. Во время хода реакции можно дополнительно добавлять 4-аминофенол, чтобы возместить потерю при сублимации. Полученный имин формулы УШа отвердевает при охлаждении и может быть, по желанию, перекристаллизован.
Защита гидроксильной группы в УШа в виде его силильного производного УШа' осуществляется в стандартных условиях, и имин превращается в энамид формулы 1Ха путем ацилирования ароилгалогенидом формулы я'>
мео где В1а и В2а имеют те же значения, что и выше, обычно в присутствии умеренного основания, такого как триэтиламин, и в инертном растворителе, таком как СН2С12 при температуре в интервале между комнатной и температурой кипе ния.
Соединение формулы 1Ха затем фотолизируют в кварцевой иммерсионной ячейке с использованием ртутной лампы Напоу1а в растворителе, таком как эфир или бензол, в течение срока от 4 часов до 1 недели с получением соединения формулы УН'. Эта процедура по су ществу такая же, как и описанная в 1ошпа1 о£ С11ст1са1 8ос1с1у. Регкш ТгапзасИопз I, 762 (1975).
Десилилирование соединения формулы VI'' в стандартных условиях затем дает соединение формулы VI'.
В отношении перечня соответствующих условий, см., например, Сгеепе апб УиК Рго(есРме Сгоирз ΐπ Огдашс 8уп111ез13. 2пб еб.. р. 80. 161 (1991). Предпочтительными соединениями формулы VI являются те, в которых И1'1 и И2'1 являются, каждый отдельно, -Н или метокси. Наиболее предпочтительным является соединение, в котором как И1а. так и И2' являются метокси.
Соединение формулы VI превращается в соединение формулы ИЬ
где
И1а. И2'. И3 . Υ. п и У имеют те же значения, что и выше;
с помощью методов, описанных выше, для превращения соединений формулы 1с в соединения формулы 1Ь. Например, предпочтительным методом является связывание Митсунобу соединения формулы VI с 1-(2-гидроксиэтил) пирролидином или 1-(2-гидроксиэтил) пипери дином.
Когда получено соединение формулы ИЬ. у него, по желанию, может быть осуществлено удаление защиты/дезалкилирование с получением соединения формулы II или альтернативно, оно может быть восстановлено с получением соединения формулы 11с
где
И1а. И2'. И3. Υ. п и У имеют те же значения, что и выше. Один из методов проведения этого восстановления включает реакцию соединения формулы 11а с гидридом лития-алюминия в инертном растворителе, таком как ТГФ. Если реакция проводится при комнатной температуре, может быть выделен промежуточный продукт, который после дополнительного восстановления борогидридом натрия в уксусной кислоте превращается в соединение формулы 11с. Альтернативно, если реакция проводится при температуре кипения с обратным холодильником, может быть выделено, непосредственно, желаемое соединение формулы 11с. У соединений формулы 11с может быть по желанию проведено дезалкилирование/удаление защиты с получением соединений формулы II.
В предпочтительном случае, когда Υ является -СН2СН2-, т.е. соединения формулы 11а
где
И1а. И2'. И3. η и У имеют те же значения, что и выше;
может быть желательно проводить реакцию дегидрирования, получая таким образом соединение формулы Иб
ΙΙά где
И1а. И2а. И3. п и У имеют те же значения, что и выше. Это дегидрирование может быть осуществлено с помощью разных методов, известных специалистам, наиболее предпочтительно, путем реакции с 2.3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохиноном (ДДХ).
Альтернативно, может быть желательно производить дегидрирование на более ранней стадии в процессе синтеза, у соединения формулы VI'' с получением соединения формулы νκ>
У1Ь
Соединения формулы VIЬ можно затем превращать в соединения формулы 11е методами, аналогичными превращению VI' в 11а.
У соединения формулы Иб по желанию может быть произведено удаление защиты/дезалкилирование с получением соединения формулы II. или альтернативно, может быть восстановлено, как описано выше, с получением соединения формулы Ие
Не где
Я1а, Я2а, Я3, η и У имеют те же значения, что и выше. У соединения формулы 11е затем, необязательно, может быть произведено удаление защиты/дезалкилирование с получением соединения формулы II.
В общем, соединения формулы 11а-е с их различными определенными заместителями, и/или продукты после удаления у них защитных групп, как описано выше, представлены как соединения формулы II данного изобретения.
Например, когда Я1а, Я2а в соединении формулы 11е являются С1-С4-алкильными защищающими гидроксил группами, такие группы могут быть удалены путем стандартных методик дезалкилирования с получением особенно предпочтительного соединения формулы 11е. В наиболее предпочтительных примерах соединений формулы II Я1 и Я2 являются, каждый отдельно, -Н, -ОН или метокси, Υ представляет -СН=СН-, В является -СН2-, η равно 1, У представляет собой -СН2-, а Я3 представляет собой 1 пиперидинил или 1-пирролидинил.
Альтернативный способ включает получение предпочтительных соединений формулы I или II путем замены Я1, Я2 гидроксильных групп в соединении формулы I или формулы II метокси. Эта трансформация производится с помощью хорошо известных процедур (см., например, Стеепе апб ХУиК Рто1есбуе Сгоирк ίη Отдатс 8уп1Ье818, 2пб еб., р. (1991)). Особенно предпочтительный способ включает реакцию моно- или дифенольного соединения с избытком диазометана.
Другие предпочтительные соединения формулы I или II получают путем замены вновь образованных гидроксильных групп Я1, Я2 соединения формулы I или формулы II заместителем формулы -О-СО-(С1-С6алкил), или -О-8О2(С4-С6 алкил) с помощью хорошо известных процедур. См., например, патент США № 4 358 593.
Например, когда желательна -О-СО(С1С6алкил)группа, дигидроксисоединение формулы I подвергают взаимодействию с таким веществом, как ацилхлорид, -бромид, -цианид или азид, или с соответствующим ангидридом или смешанным ангидридом. Реакции обычно проводятся в щелочном растворителе, таком как пиридин, лютидин, хинолин или изохинолин или в третичноаминном растворителе, таком как триэтиламин, трибутиламин, метилпиперидин и тому подобное. Реакция также может быть проведена в инертном растворителе, таком как этилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон и тому подобное, к которому был добавлен по меньшей мере один эквивалент акцептора кислоты (за исключением того, что отмечено ниже), такой как третичный амин. Если желательно, можно использовать катализаторы ацилирования, такие как 4диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин. См., например, Нак1ат, е! а1., Те1тайебгоп, 36: 2409-2433 (1980).
Реакции ацилирования, которые дают вышеупомянутые концевые группы Я1, Я2 соединений формулы I или формулы II, проводятся при умеренных температурах в интервале от примерно -25°С до примерно 100°С, часто в атмосфере инертного газа, такого как газообразный азот. Однако комнатной температуры обычно достаточно для того, чтобы протекала реакция.
Такое ацилирование этих гидроксильных групп может быть также выполнено с помощью реакций, катализируемых кислотой, соответствующих карбоновых кислот в инертных органических растворителях или с помощью нагревания. Используются кислотные катализаторы, такие как серная кислота, полифосфорная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное.
Вышеупомянутые группы Я1, Я2 соединений формулы I или формулы II могут быть также получены путем образования активного эфира соответствующей кислоты, такого как эфир, образуемый с помощью известных реагентов, таких как дициклогексилкарбодиимид, ацилимидазолы, нитрофенолы, пентахлорфенол, Νгидроксисукцинимид и 1 -гидроксибензотриазол. См., например, Ви11. Сйеш. 8ос. 1арап, 38: 1979 (1965), и Сйеш. Вег., 788 и 2024 (1970).
Каждая из вышеприведенных методик, которая дает заместители -О-СО(С1-С6алкил), осуществляется в растворителях, которые обсуждались выше. Эти методики, при которых не продуцируются кислотные продукты в ходе реакции, разумеется, не требуют использования акцептора кислоты в реакционной смеси.
Когда желательно соединение формулы I или формулы II, в котором группы Я1, Я2 соединений формулы I превращаются в группы формулы -О-8О2-(С4-С6алкил) или -О-8О2-СЕ3, дигидроксисоединение формулы I подвергают взаимодействию с, например, сульфоновым ангидридом или производным соответствующей сульфоновой кислоты, такого как сульфонилхлорид, -бромид или сульфониламмонийная соль, как указывают К1пд апб Мопой. 1. Ат. Сйет. 8ос., 97: 2566-2567 (1975), или с реагентом, таким как Ν-фенилтрифторметансульфонимид, как указано у Непбпскюп апб Вегдегоп. Те1тайебгоп Ьейетк, 4607 (1973). Дигидроксисоединение также может приводиться во взаимодействие с соответствующим сульфоно вым ангидридом, смешанными сульфоновыми ангидридами или сульфонимидами. Такие реакции проводятся в условиях, таких, которые объяснены выше при обсуждении реакции с галогенидами кислот и тому подобным.
В случае, когда В1, В2 соединений формулы I или формулы II были превращены в -О8О2-СТ3, указанное производное может быть далее превращено в соединение формулы I или формулы II, в котором группы -О-8О2-СТ3 были заменены -Н. Таким образом, трифторметансульфонат восстанавливают в условиях, описанных в примере 1, ниже, или как указано у Вй!ег, 8упФеы8, 735 (1933).
Хотя в способах данного изобретения могут использоваться формы соединений формулы I и формулы II в виде свободного основания, иногда выгодно получать и использовать форму в виде фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, соединения, используемые при способах этого изобретения, первоначально образуют фармацевтически приемлемые соли с присоединением кислоты с широким рядом органических и неорганических кислот, и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используют в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью этого изобретения. Типичные неорганические кислоты, используемые для образования таких солей, включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фосфорноватую кислоту и тому подобное. Можно также использовать соли, получаемые из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты и гидроксиалкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, Ъ-гидроксибутират, бутин-1,4диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеинат, гидроксималеинат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себакат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1 -сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобное. Предпочтительной солью является гидрохлорид на я соль.
Фармацевтически приемлемые соли с присоединением кислоты обычно образуются путем реакции соединения формулы I или формулы II с эквимолярным количеством или избытком кислоты. Реагенты обычно соединяются в общем растворителе, таком как диэтиловый эфир или этилацетат. Соль обычно осаждается из раствора в течение от одного часа до десяти дней и может быть выделена путем фильтрования, или растворитель может быть отделен обычными способами.
Фармацевтически приемлемые соли обычно улучшают свойства растворимости по сравнению с соединением, из которого они могут быть получены и таким образом они часто более удобны для получения жидких лекарственных форм и эмульсий.
Следующие примеры представлены для дополнительной иллюстрации получения соединений данного изобретения. Они не предназначены для того, чтобы ограничить объем изобретения на основании любого из следующих примеров.
Данные ЯМР для следующих примеров были получены на приборе для ЯМР ΘΕ 300 МГц, и в качестве растворителя использован безводный ацетон-бб, если не указано иначе.
Препаративный пример 1а. б-Метокситианафтен-2-он.
К тетрагидрофурану (200 мл, содержащему 2-диметиламино-б-метоксибензо-[Ъ]-тиофен (ср. и. 8. 5,420,349) (20,00 г, 96,5 ммоль) добавляли Ш водный раствор НС1 (200 мл) и полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали, слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (250 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который перекристаллизовывали из 3Аэтанола и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением вещества, названного в заголовке (13,89 г, 77,0 ммоль, 80%): т.пл. 8082°С;
ИК (КВг) 1713, 1605, 1485, 1287, 1015, 865, 813 см-1;
1Н ЯМР (ДМСО-бб) δ 7,22 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,11 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,06 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н);
13С ЯМР (ДМСО-б6) δ 203,5, 159,0, 136,9,
125,6, 124,6, 112,3, 108,4, 55,3, 46,2.
Анал. Вычислено для С9Н8О28: С 59,98; Н 4,47; 8 17,78. Найдено: С 60,19; Н 4,57; 8 18,03.
Препаративный пример 1Ъ. 6а, 11а-Дигидро-3,9-диметокси-6-Н-[ 1 ] бензотиено [3,2-с][ 1 ] бензопиран-б-он.
Оме
К перемешиваемому раствору 6метокситианафтен-2-она (см.. Эоскс! Ό-9459) (20 г. 111 ммоль) в смеси этанола (100 мл) и метиленхлорида (50 мл) добавляли 4метоксисалицилальдегид (17,5 г, 115 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (567 мг, 784 мл, 5,6 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин начинало осаждаться твердое вещество и перемешивание продолжалось в течение ночи. Смесь затем разводили холодным гексаном (1 л) и фильтровали с получением 28,7 г (82%) продукта заголовка в виде не совсем белого твердого вещества, чистого по 'Н-ЯМР анализу. Аналитический образец получали путем перекристаллизации из толуола в виде легких желтых кристаллов, т.пл. 157-165р°С:
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=2,4 Гц, 1Н),
6,70 (м, 2Н), 6,60 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,22 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,33 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н);
ИК (СНС13) 1759 см-1; МС (ΡΌ) м/е 314 (М+);
Анал. Вычислено для С17Н14О48: С 64,95; Н 4,50. Найдено: С 65,01; Н 4,58.
Препаративный пример 2. 3,9-Диметокси6-Н-[ 1 ] бензотиено [3,2-с][ 1 ] бензопиран-6-он.
Смесь продукта препаративного примера 2 (4,5 г, 14,3 ммоль) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинон (ДДХ) (3,4 г, 15 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) недолго нагревали до 80°С, вызывая образование осадка. Смесь фильтровали горячей, промывая осадок метиленхлоридом, и маточную жидкость концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в горячем метиленхлориде, фильтровали для удаления выпавшего в осадок гидрохинона и повторно концентрировали. Продукт перекристаллизовывали из толуола с получением 3,94 г (88%) продукта заголовка в виде белых игольчатых кристаллов, т.пл. 220221°С:
Ή-ЯМР (ацетон-б6/ДМСО-б6) б 8,41 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н),
3,94 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н); ИК (КВг) 1717 см-1; МС (ΡΌ+) т/е 312 (М+);
Анал. Вычислено для С17Н12О48: С 65,37; Н 3,88. Найдено: С 65,51; Н 3,90.
Препаративный пример 3. 3,9-Бис[(третбутилдиметилсилил)окси]-6-Н- [1] бензотиено [3,2-с][1]бензопиран-6-он.
К механически перемешиваемой суспензии продукта препаративного примера 2 (12 г, 38,4 ммоль) в метиленхлориде (220 мл) добавляли этантиол (11,9 г, 13,4 шт, 192 ммоль) с последующим добавлением хлорида алюминия (38,4 г, 288 ммоль), частями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем охлаждали до 0°С и затем осторожно гасили тетрагидрофураном (ТГФ) (250 мл) и затем насыщенным раствором бикарбоната натрия (250 мл). Смесь разбавляли ТГФ (1 л), слои разделяли и водный слой промывали ТГФ (200 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением 11,1 г (102%) неочищенного дифенола в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Из неочищенного продукта готовили взвесь в метиленхлориде (220 мл) и обрабатывали триэтиламином (20,2 г, 28 мл, 200 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлоридом (20,3 г, 134,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, в течение чего она медленно становилась гомогенной. После разбавления гексаном (600 мл) смесь промывали насыщенным раствором соли (600 мл) и водный слой экстрагировали гексаном (300 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия), концентрировали и остаток перекристаллизовывали из гексана с получением 18,0 г (91%) соединения заголовка в виде пушистого белого твердого вещества, т.пл. 142-144°С:
' Н-ЯМР (300 МГц, б 8,50 (д, 1=8,7
Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 1,01 (с, 9Н), 1,00 (с, 9Н), 0,27 (с, 6Н), 0,25 (с, 6Н);
13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО-б6) б 158,4, 157,0, 154,6, 152,7, 149,6, 138,5, 130,5, 125,2,
124.6, 120,0, 117,6, 116,3, 112,7, 111,3, 108,0,
25.6, 25,6, 18,2, 18,2, -4,4, -4,4; ИК (СНС13) 1717 см-1; МС (ΡΌ) т/е 512 (М+);
Анал. Вычислено для С27Н36О48812: С 63,24; Н 7,08. Найдено: С 63,45; Н 7,36.
Препаративный пример 4. 3,9-Бис[(третбутилдиметилсилил)окси]-6-Н-[1]бензтиено[3,2-с][ 1 ] бензопиран-6 -ол.
Раствор продукта препаративного примера (2,0 г, 3,9 ммоль) в толуоле (200 мл) охлажда ли до -92°С и по каплям добавляли 1,0М толуольный раствор диизобутилалюминийгидрида (11,3 мл, 11,3 ммоль) со скоростью, при которой внутренняя температура сохранялась на уровне ниже -89°С. Смесь перемешивали в течение примерно 3 ч, причем температура постепенно повышалась до -77°С, затем гасили метанолом (5 мл) и 10% водным раствором лимонной кислоты (50 мл). После разбавления метиленхлоридом (200 мл) смесь промывали насыщенным раствором тартрата натрия (100 мл) и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2 х 200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (300 мл) и промывной насыщенный раствор соли далее экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Органические слои сушили (сульфат натрия), концентрировали и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 1-15% этилацетат/гексан) с получением 360 мг (18%) исходного материала, 1,21 г (60%, 74% по выделенному исходному материалу) вещества заголовка в виде белого кристаллического вещества (аналитический образец перекристаллизовывали из гексана/этилацетата, т.пл.162-164°С):
Ή ЯМР (300 МГц) 6 7,70 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 6,85 (шир. с, 1Н), 6,6 (м, 2Н), 6,39 (шир. с, 1Н), 1,01 (с, 9Н), 1,00 (с, 9Н), 0,25 (с, 6Н), 0,25 (с, 6Н);
13С ЯМР (125 МГц) 6 156,9, 153,3, 151,7,
139,9, 131,9, 124,5, 123,9, 121,7, 118,8, 113,7,
113,1, 112,7,108,7, 90,7, 25,1, 25,1, 17,9, -5,2, -5,2; ИК (СНС13) 3540 см-1; МС (ΕΌ+) т/е 514 (М+);
Анал. Вычислено для С27Н38О48812: С 62,98, Н 7,45. Найдено: С 63,25; Н 7,68 и 260 мг (13%, 16% выделенного исходного материала, диола, ниже
в виде аморфного твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) 6 7,73 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 6,5 (м, 3Н), 6,30 (шир. с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 1,01 (с, 9Н), 1,00 (с, 9Н), 0,22 (с, 6Н), 0,19 (с, 6Н); ИК (СНС13) 3600, 3510 см-1; МС (ΕΌ+) т/е 516 (М+);
Анал. Вычислено для С27Н40О48812: С 62,73; Н 7,82. Найдено: С 62,49; Н 7,83.
Препаративный пример 5. 3,9-Бис [(третбутилдиметилсилил)окси]-6-фенокси-6-н-[1] бензотиено[3,2-с][ 1 ] бензопиран.
К раствору продукта препаративного примера 4 (4,52 г, 8,78 ммоль) и фенола (4,13 г, 43,9 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) добавляли безводный сульфат магния (4,5 г) и полученную суспензию перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и концентрировали, и остаток растворяли в хлорбензоле и повторно концентрировали в вакууме при примерно 70°С. Остаток затем растворяли в метиленхлориде (300 мл), промывали насыщенным раствором карбоната натрия (3 х 300 мл) и водой (2 х 300 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением 5,16 г (99%) вещества заголовка в виде аморфного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
' Н ЯМР (300 МГц) 6 7,67 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,4-7,5 (м, 4Н), 7,23 (д, 1=8,4, 1Н), 7,08 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,7,
2,1 Гц, 1Н), 6,67 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 0,99 (с, 9Н), 0,96 (с, 9Н), 0,24 (с, 6Н), 0,21 (с, 6Н);
13С ЯМР (125 МГц) 6 156,9, 153,3, 151,7,
139,9, 131,9, 124,5, 123,9, 121,7, 118,8, 113,7,
113,1, 112,7, 108,7, 90,7, 25,1, 25,1, 17,9, -5,2, 5,2; МС (ΕΌ+) т/е 590 (М+);
Анал. Вычислено для С33Н42О48812: С 67,06; Н 7,18. Найдено: С 66,78; Н 6,96.
Препаративный пример 6. 3,9-Бис[(третбутилдиметилсилил)окси]-6-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-6-Н-[1]бензотиено[3,2-с] [1]бензопиран.
К раствору продукта препаративного примера 5 (4,0 г, 6,7 ммоль) в толуоле (100 мл) при 0°С добавляли 0,5 М раствор 4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенилмагнийбромида в ТГФ (полученного из соответствующего бромбензола и магниевых стружек, при реакции, катализируемой йодом в ТГФ, 27 мл, 13,5 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. После гашения водой (300 мл) смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 300 мл) и органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали.
Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 3:1 гексан:этилацетат, 0,1% гидроксид аммония) с получением 3,85 г (82%) вещества заголовка в виде бесцветного смолообразного твердого вещества:
'|| ЯМР (300 МГц) б 7,45 (с, 1Н), 7,2-7,3 (м, 4Н), 6,8-6,9 (м, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 6,51 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 4,01 (т, 1=6,0 Гц, 2Н),
2,62 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,41 (м, 4Н), 1,4-1,6 (м, 4Н), 1,3-1,4 (м, 2Н), 0,99 (с, 9Н), 0,96 (с, 9Н), 0,22 (с, 6Н), 0,20 (с, 6Н);
13С ЯМР (125 МГц) б 160,3, 157,9, 154,0,
153,5, 141,0, 132,8, 132,6, 130,1, 129,8, 126,1,
124,8, 122,7, 119,4, 115,3, 114,5, 114,2, 114,0,
109,4, 78,2, 66,9, 58,5, 55,6, 26,8, 26,0, 26,0, 25,0,
18,7, -4,3, -4,3; МС (ГО) т/е 702 (М+);
Анал. Вычислено для С40Н55ЫО48812: С 68,43; Н 7,90; N 2,00. Найдено: С 68,58; Н 8,00; N 2,26.
Пример 1. 3,9-Дигидрокси-6-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-6-Н-[1]бензотиено[3,2с][1]бензопиран.
К раствору продукта препаративного примера 6 (3,85 г, 5,5 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли 1,0 М раствор тетра-н-бутиламмонийфторида (ТБАФ) в ТГФ (27,4 мл, 27,4 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида аммония (300 мл). Водный слой промывали этилацетатом (150 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 1:1 гексан:этилацетат, 10% метанол, 0,1% гидроксид аммония) с получением 2,35 г, (90%) продукта заголовка в виде красной пены. Кристаллизация из метанола давала не совсем белый порошок, т.пл. 242-245°С.
' Н ЯМР (300 МГц) б 8,58 (шир. с, 2Н), 7,35 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,84(д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,80 (м, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,46 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,02 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,42 (м, 4Н), 1,4-1,6 (м, 4Н), 1,3-1,4 (м, 2Н);
13С ЯМР (125 МГц, диметилформамид-б7) б 160,2, 159,9, 156,4, 153,2, 140,8, 132,8, 130,9,
129.6, 125,3, 124,6, 122,5, 115,2, 115,1, 112,2,
109.6, 108,8, 108,7, 104,5, 77,6, 66,6, 58,3, 55,3,
26,5, 24,8;
ВЭМС (ΓΑΒ+) т/е вычислено для С28Н28ЛО48: 474,1739 (МН+), найдено 474,1726;
Анал. Вычислено для С28Н2^О48-0,8Н2О: С 68,90; Н 5,92; N 2,87. Найдено: С 68,88; Н 5,76; N 2,86.
Пример 2. 3,9-Диметокси-6-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-6-Н-[1]бензотиено[3,2с][1]бензопиран.
Раствор продукта из примера 1 (300 мг, 0,633 ммоль) в метаноле (75 мл) обрабатывали раствором диазометана в эфире/этаноле (примерно 16 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали до тех пор, пока не прекращалось выделение газа, через смесь пропускали азот в течение 10 мин, чтобы удалить избыток диазометана и смесь концентрировали. Радиальная хроматография остатка (1:1 гексан: этилацетат, 2% метанол, в атмосфере аммиака) давала 118 мг (37%) вещества заголовка в виде белых кристаллов, т.пл. 134-36°С:
'|| ЯМР (300 МГц) б 7,51 (д, 1=2,2 Гц, 1Н),
7,2-7,4 (м, 1=8,6 Гц, 4Н), 6,86 (м, 3Н), 6,70 (с, 1Н), 6,55 (дд, 1=8,4 2,3 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,01 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,40 (м, 4Н), 1,4-1,6 (м, 4Н), 1,3-1,4 (м, 2Н);
13С ЯМР (125 МГц, СОС13) б 160,8, 159,2,
157,1, 152,6, 140,3, 131,6, 131,3, 130,5, 129,1,
124,3, 124,0, 121,7, 114,6, 114,0, 112,8, 107,6,
105,7, 102,3, 77,9, 65,8, 57,8, 55,5, 55,2, 54,9,
25,9, 24,1; МС (ΓΌ+) т/е 501 (М+);
Анал. Вычислено для С30Н3^О48: С 71,83; Н 6,23; N 2,79. Найдено: С 71,53; Н 6,20; N 2,84.
Пример 3. 3,9-Бис(бензоилокси)-6-[4-[2-(1пиперидинил)этокси]фенил]-6-Н-[1]бензотиено [3,2-с][ 1 ] бензопиран.
К раствору продукта из примера 1 (200 мг, 0,42 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,18 мл, 1,27 ммоль) с последующим добавлением бензоилхлорида (0,15 мл, 1,27 ммоль) с помощью шприца в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) с последующим промыванием водой (25 мл). Органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали и остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (силикагель, 12:12:1 этилацетат:гексаны: метанол в атмосфере аммиака) с получением 200 мг (69%) вещества заголовка в виде желтовато-коричневого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-4б) 4 8,1-8,2 (м, 5Н), 7,5-7,8 (м, 8Н), 7,2-7,3 (м, 3Н), 6,9-7,0 (м, 5Н), 4,00 (т, 1=5, 5 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=4,8 Гц, 2Н),
2,38 (м, 4Н), 1,4-1,5 (м, 4Н), 1,3-1,4 (м, 2Н); ВЭМС (ГЛВ+) т/е вычислено для С42Н36ЫО68 682,2263 (МН+), найдено 682,2286.
Пример 4. 3,9-Бис(пивалоилокси)-6-[4-[2(1 -пиперидинил)этокси] фенил] -6-Н-[ 1 ] бензотиено [3,2-с][ 1 ] бензопиран.
В соответствии с процедурой примера 2, продукт из примера 1 (200 мг, 0,42 ммоль) подвергали взаимодействию с триэтиламином (0,18 мл, 1,27 ммоль) и пивалоилхлоридом (0,16 мл, 1,27 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) с получением 190 мг (70%) вещества заголовка в виде белой пены:
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) 4 7,58 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=9,6 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,70 (дд, 1=4,3,
2,1 Гц, 1Н), 6,63 (с, 2Н), 4,13 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,83 (м, 2Н), 2,58, (м, 4Н), 1,66 (м, 4Н), 1,46 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н);
МС (ΕΌ+) т/е 641 (М+); ВЭМС (ЕАВ+) т/е вычислено для С38Н44ЫО68 642,2889 (МН+), найдено 642,2848;
Анал. Вычислено для: С38Н43ЫО68: С 71,11; Н 6,75; N 2,18. Найдено: С71,86; Н 6,49; N 2,09.
Пример 5. 3,9-Бис(1-бутилсульфонилокси)6-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-6-Н[ 1 ] бензотиено-[3,2-с][ 1 ] бензопиран.
В соответствии с процедурой из примера 2 продукт из примера 1 (200 мг, 0,42 ммоль) подвергали взаимодействию с триэтиламином (0,18 мл, 1,27 ммоль) и н-бутансульфонилхлоридом (0,17 мл, 1,27 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) с получением 120 мг (40%) вещества заголовка в виде прозрачной коричневой смолы:
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) 4 7,77 (с, 1Н),
7,38 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 7,11 (с, 2Н), 6,8-6,9 (м, 4Н), 6,63 (с, 1Н), 4,08 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,2-3,2 (м, 4Н), 2,77 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,51 (м, 4Н), 1,9-2,0 (м, 4Н), 1,4-1,6 (м, 10Н), 0,91,0 (м, 6Н); ВЭМС (ЕАВ+) т/е вычислено для С38Н4^О883 714,2229 (МН+), найдено 714,2206.
Пример 6. 3,9-Бис(трифторметансульфонилокси)-6-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-6-Н-[1]бензотиено-[3,2-с][1]бензопиран.
К раствору продукта из примера 1 (500 мг, 1,06 ммоль) в ТГФ (25 мл), содержащему диметилформамид (2 мл), при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,64 г, 0,69 мл, 6,36 ммоль) с последующим добавлением Ν-фенилтрифторметан-сульфонимида (0,83 г, 2,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч, нагревали до 60°С и добавляли дополнительно Ν-фенилтрифторметансульфонимид (0,30 г, 0,85 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, и остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (силикагель, 1:1 гексан:этилацетат, 1% метанол в атмосфере аммиака) с получением 780 мг (100%) вещества заголовка в виде белой пены:
'Н ЯМР (300 МГц, метанол-44) 4 7.63 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,49 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,39 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,05 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 4,00 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 2,45 (м, 4Н), 1,4-1,6 (м, 4Н), 1,3-1,4 (м, 2Н);
13С ЯМР (125 МГц) 4 159,8, 152,8, 150,2,
146,9, 140,4, 136,6, 130,5, 129,2, 127,3, 125,3,
123,4, 119,2, 118,9, 116,3, 114,7, 114,6, 110,4,
77,7, 66,0, 57,6, 54,7, 25,8, 24,0; МС (ГО) т/е 737 (М+);
Анал. Вычислено для С30Н25Е^О883: С 48,84; Н 3,42; N 1,90. Найдено: С 49,05; Н 3,71; N 1,72.
Пример 7. 6-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил]-6-Н-[1]бензотиено-[3,2-с][1]бензопиран.
Раствор продукта из примера 6 (780 мг, 1,06 ммоль), ацетат палладия (II) (42 мг, 0,19 ммоль), 1,2-бис(дифенилфосфинпропан) (149 мг, 0,36 ммоль), муравьиную кислоту (0,6 мл) и триэтиламин (3,0 мл) в безводном диметилформамиде (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. После концентрирования остаток подвергали хроматографии (силикагель, 1:1 гексан:этилацетат, 2-10% метанол, 0,1% гидроксид аммония). Содержащие продукт фракции концентрировали, разделяли между метиленхлоридом (100 мл) и насыщен ным раствором бикарбоната натрия (100 мл), и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 1:1 гексан: этилацетат, 2-10% метанол, 0,1% гидроксид аммония) с получением 267 мг (57%) вещества заголовка в виде масла, которое давало белое кристаллическое твердое вещество, т.пл. 107°С при растирании с эфиром/гексаном:
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) б 7,86 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,1-7,3 (м, 6Н), 6,97 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 4,07 (т, 1=6,1 Гц, 2Н),
2,75 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,49 (м, 4Н), 1,5-1,7 (м, 4Н), 1,4-1,5 (м, 2Н);
13С ЯМР (125 МГц, СИС13) б 159,1, 151,6,
139,3, 137,1, 133,0, 131,5, 129,8, 129,1, 126,8,
124.6, 124,4, 123,7, 122,6, 121,5, 119,3, 116,9,
114.6, 77,6, 65,7, 57,7, 54,9, 25,8, 24,0; МС (РИ+) т/е 441 (М+);
Анал. Вычислено для С28Н27NО28: С 76,15; Н 6,17; N 3,17. Найдено: С 75,93; Н 6,44; N 3,01.
Препаративный пример 7. 3,9-Бис[(третбутилдиметилсилил)окси]-6-[4-гидроксифенил]6-Н-[1]бензотиено-[3,2-с][1]бензопиран.
I | 0-81-4-ϊ1 ΧΧχΣ ~гт° ° νΐ
К раствору продукта препаративного примера 5 (3,0 г, 5,08 ммоль) в толуоле (150 мл) при 0°С добавляли 0,4 М раствор 4-(триметилсилилокси)фенилмагния бромида (полученного из соответствующего бромбензола и стружек магния, с катализатором - йодом, в ТГФ, 25,4 мл, 10.16 ммоль) в ТГФ. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. После разбавления эфиром (250 мл) смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (250 мл) и органический слой сушили (сульфатом натрия) и концентрировали. Из остатка готовили взвесь в метаноле (100 мл) и добавляли эфир до тех пор, пока смесь не становилась гомогенной. Раствор охлаждали до 0°С и подвергали воздействию безводного карбоната калия (3 г) в течение 15 мин. После разбавления эфиром (250 мл) смесь фильтровали через броунмиллерит, промывали насыщенным раствором хлорида аммония и водный слой экстрагировали дополнительно эфиром (100 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия), концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 10:1 гексан:этилацетат). Перекристаллизация из гексана давала 2,6 г (87%) вещества заголовка в виде легкого розового твердого вещества, т.пл. 174175°С:
'Н ЯМР (300 МГц) б 8,49 (с,1Н), 7,44 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,3-7,4 (м, 4Н), 6,83 (дд, 1=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,65 (с,1Н), 6,50 (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,36 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 0,98 (с, 9Н), 0,95 (с, 9Н), 0,21 (с, 6Н), 0,20 (с, 6Н);
13С ЯМР (125 МГц) б 158,7, 157,8, 153,9,
153,5, 140,9, 132,7, 131,6, 131,1, 129,9, 126,1,
124,7, 122,7, 119,3, 116,1, 114,4, 114,0, 113,9,
109,3, 78,3, 26,0, 25,9, 18,7, -4,3; ИК (СНС13) 3590, 3310 см-1; МС (РИ+) т/е 590 (М+);
Анал. Вычислено для С33Н42О48812: С 67,07; Н 7,16. Найдено: С 66,79; Н 7,05.
Препаративный пример 8. 3,9-Бис[(третбутилдиметилсилил)окси] -6-[4-[2-( 1 -пирролидинил)этокси] фенил] -6-Н-[ 1 ] бензотиено-[3,2-с][ 1 ] бензопиран.
Толуоловый раствор продукта препаративного примера 7 (400 мг, 0,68 ммоль), трифенилфосфин (708 мг, 1,1 ммоль) и 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин (390 мг, 396 мл, 3,39 ммоль) подвергали воздействию диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) (470 мг, 425 мл, 2,7 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь разводили эфиром (100 мл), промывали насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и водный слой промывали дополнительно эфиром (50 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия), концентрировали и остаточный трифенилфосфина оксид осаждали из гексана. Маточный гексановый раствор концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 1:1 гексан: этилацетат, 3-5% метанол, 0,1% гидроксид аммония) с получением 359 мг (77%) вещества заголовка в виде бесцветного масла:
' Н ЯМР (300 МГц) б 7,45 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 6,85 (д, 8,6 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,50 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,36 (д, 2,2 Гц, 1Н), 4,03 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,77 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,50 (м, 4Н), 1,67 (м, 4Н), 0,98 (с, 9Н), 0,95 (с, 9Н), 0,21 (с, 6Н), 0,20 (с, 6Н);
13С ЯМР (125 МГц) б 160,1, 157,8, 153,9,
153.4, 140,9, 132,7, 132,5, 131,1, 129,8, 125,9,
124,7, 122,6, 119,3, 115,1, 114,4, 114,1, 113,9,
109.4, 78,1, 67,7, 55,2, 54,9, 26,0, 25,9, 24,0, 18,6, -4,3; МС (РИ+) т/е 687 (М+);
Анал. Вычислено для С39Н5^О48812: С 68,06; Н 7,78; N 2,04. Найдено: С 67,94; Н 7,61; N 2,21.
Пример 8. 3,9-Дигидрокси-6-[4-[2-(1-пирролидинил)этокси]фенил]-6-Н-[1]бензотиено [3,2-с][ 1 ] бензопиран.
По способу, описанному в примере 1. продукт препаративного примера 8 (331 мг . 0.48 ммоль) подвергали взаимодействию с 1.0 М ТБАФ в ТГФ (2.4 ммоль) с получением после радиальной хроматографии (силикагель, 1:1 гексан:этилацетат, 30% метанол в атмосфере аммиака) 200 мг (91%) вещества заголовка в виде твердого белого вещества, т. пл. 237240р°С.
'Н ЯМР (300 МГц, диметилформамид-б7) б 10.05 (шир, 2Н). 7.45 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.30 (д, 1=8.4 Гц, 2Н). 7.23 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.19 (д, 1=8.2 Гц, 1Н). 6.91 (д, 1=8.7 Гц, 2Н). 6.86 (дд, 1=8.9. 2.2 Гц, 1Н). 6.74 (с, 1Н). 6.51 (дд, 1=8.2.
2.1 Гц, 1Н), 6.40 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 4.14 (т, 1=5.6 Гц, 2Н). 2.96 (т, 1=5.5 Гц, 2Н), 2.6-2.8 (м, 4Н). 1.6-1.8 (м, 4Н);
13С ЯМР (125 МГц, диметилформамид-б7) б 160.2. 159.6. 156.4. 153.2. 140.8. 133.0. 130.8.
129.6. 125.2. 124.6. 122.4. 115.3. 115.1. 112.2.
109.7. 108.8. 104.5. 77.6. 66.8. 54.8. 54.7. 23.8; ИК (КВг) 3286 см-1; ВЭМС (ЕЛВ+) т/е. вычислено для С27Н26ЫО48 460.1583 (МН+). найдено 460.1572;
Анал. Вычислено для С27Н25ЫО48-0.5Н2О: С, 69.20; Н 5.60; N 2.99.
Найдено: С 69.13; Н 5.31; N 2.58.
Препаративный пример 9. 3.9-Бис[(третбутилдиметилсилил)окси]-6-(4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-6-Н-[1]бензотиено-[3.2-с] [1]бензопиран.
По методу, описанному в препаративном примере 8. продукт препаративного примера 7 (450 мг, 0.76 ммоль), трифенилфосфин (799 мг,
3.1 ммоль) и ^Ы-диметилэтаноламин (340 мг, 383 мл, 3.81 ммоль) приводили во взаимодействие с диэтилазодикарбоксилатом (ДЭАД) (531 мг, 480 мл, 3.1 ммоль) в толуоле (30 мл). Хроматография (силикагель, 1:1 гексан:этилацетат, 3% метанол, 0.1% гидроксид аммония) давала 357 мг (71%) вещества заголовка в виде белой пены:
'|| ЯМР (300 МГц) б 7.45 (д, 1=2.1 Гц, 1Н).
7.27 (д, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.24 (м, 2Н), 6.83 (м, 3Н). 6.67 (с, 1Н). 6.50 (дд, 1=8.2. 2.2 Гц, 1Н), 6.36 (д,
2.2 Гц, 1Н). 4.00 (т, 1=5. 9 Гц, 2Н), 2.60 (т, 1=5.9 Гц, 2Н). 2.20 (с, 6Н). 0.98 (с, 9Н). 0.95 (с, 9Н), 0.21 (с, 6Н), 0.20 (с, 6Н);
13С ЯМР (125 МГц) б 160.1. 157.8. 153.9.
153.4. 141.0. 132.7. 132.6. 131.2. 129.8. 126.0.
124.7. 122.7. 119.4. 115.2. 114.4. 114.1. 113.9.
109.4. 78.1. 67.0. 58.7. 46.0. 26.0. 25.9. 18.6. -4.3; МС (ΕΌ+) т/е 661.5 (М+);
Анал. Вычислено для С37Н5^О48812: С 67.11; Н 7.78; N 2.12. Найдено: С 67.38; Н 7.52; N 2.09.
Пример 9. 3.9-Дигидрокси-6-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-6-Н-[1]бензотиено[3,2с][1]бензопиран.
По методу, описанному в примере 1. продукт препаративного примера 9 (328 мг, 0.50 ммоль) реагировал с 1.0 М ТБАФ в ТГФ (2.5 ммоль) с получением после радиальной хроматографии (силикагель, 1:1 гексан: этилацетат, 30% метанол, в атмосфере аммиака) 212 мг (99%) вещества заголовка, которое кристаллизовалось из тетрахлористого углерода/ацетона в виде розового твердого вещества, т.пл. 1301 40р°С.
' Н ЯМР (300 МГц) б 7.34 (д, 1=2.1 Гц, 1Н).
7.25 (д, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.15 (м, 2Н), 6.9-7.0 (м, 3Н). 6.62 (с, 1Н) . 6.45 (дд, 1=8.3. 2.3 Гц, 1Н),
6.34 (д, 1=2.2 Гц, 1Н). 4.01 (т, 1=5.8 Гц, 2Н), 2.64 (т, 1=5.8 Гц, 2Н). 2.30 (с, 6Н);
13С ЯМР (125 МГц) б 160.0. 159.8. 156.0.
153.5. 141.1. 133.0. 131.4. 130.2. 129.8. 125.3.
124.8. 122.6. 115.3. 115.2. 112.7. 109.7. 109.0.
104.8. 78.0. 66.6. 58.6. 45.8; ИК (КВг) 3300 см-1; ВЭМС (ЕЛВ+) т/е вычислено для С25Н24ЫО48 434.1426 (МН+), найдено 434.1440;
Анал. Вычислено для С25Н24ЫО48-0,4СС14: С 61.62; Н 4.69; N 2.83.
Найдено: С 60.93; Н 4.73; N 2.95.
Препаративный пример 10. 3.9-Бис[(третбутилдиметилсилил)окси]-6-[4-[2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси]фенил]-6-Н-[1]бензотиено-
По методу, описанному в препаративном примере 8. продукт препаративного примера 7 (450 мг, 0.76 ммоль), трифенилфосфин (799 мг, 3.1 ммоль) и 1-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидинон (492 мг, 431 мл, 3.81 ммоль) приводили во взаимодействие с диэтилазодикарбоксилатом (ДЭАД) (531 мг, 480 мл, 3.1 ммоль) в толуоле (30 мл). Хроматография (силикагель, 1:1 гек37 сан:этилацетат) давала 368 мг (69%) вещества заголовка в виде белой пены:
1Н ЯМР (300 МГц) б 7,45 (д, 6=2,1 Гц, 1Н),
7,28 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,б Гц, 1Н), 6,88 (м, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 6,51 (дд, 1=8,5, 2,5Гц, 1Н), 6,36 (д, 2,3 Гц, 1Н), 4,05 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,54 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,15 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,91 (м, 2н), 0,98 (с, 9н), 0,95 (с, 9Н), 0,21 (с, 6Н), 0,20 (с, 6Н);
13С ЯМР (125 МГц) б 175,0, 160,1, 158,1,
154.2, 153,6, 141,2, 133,2, 133,0, 131,4, 130,1,
126.2, 125,0, 122,9, 119,6, 115,5, 114,6, 114,4,
114.2, 109,6, 78,3, 67,0, 48,7, 42,7, 31,2, 26,2,
26.2, 18,9, -4,1; ИК (СНС13) 1673 см-1; ВЭМС (ЕЛБ+) т/е вычислено для С39Н3^О388ь 701,3027 (М+), найдено 701,3039.
Пример 10. 3,9-Дигидрокси-6-[4-[2-(2оксо-1-пирролидинил)этокси]фенил]-6-Н[ 1 ] бензотиено [3,2-с][ 1 ] бензопиран.
С помощью процедуры, описанной в примере 1, продукт препаративного примера 10 (331 мг, 0,47 ммоль) подвергали взаимодействию с 1,0 М ТБАФ в ТГФ (2,4 ммоль) с получением, после радиальной хроматографии (силикагель, 1:1 гексан:этилацетат, 20% метанол, в атмосфере аммиака) и перекристаллизации из ацетона, 161 мг (72%) соединения заголовка в виде красного твердого вещества, т.пл. 150160р°С:
1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4) б 7,21 (м, 3Н), 7,11 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
6,80 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,71 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,37 (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,25 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,04 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,57 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,48 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,28 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 1,91 (квинтет, 1=7,5 Гц, 2Н);
13С ЯМР (125 МГц, метанол-б4) б 178,0,
160,2, 160,0, 156,2, 153,9, 141,7, 133,7, 131,9,
130,9, 130,3, 125,6, 125,0, 122,7, 115,6, 115,4,
113,4 109,8, 109,0, 104,9, 78,6, 66,6, 43,4, 31,8
30,7, 18,9; ИК (СНС13) 1680 см-1; МС (ΕΌ+) т/е 474 (МН+);
Анал. Вычислено для С27Н2^О58(СН3)2СО: С 67,77; Н 5,51; N 2,64.
Найдено: С 67,92; Н 5,56; N 2,59.
Пример 10а. 3,9-Дигидрокси-6-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-6-Н-[1]бензотиено[3,2с] [1]бензопиран.
С помощью процедуры, описанной в примере 1, продукт препаративного примера 11 (458 мг, 0,66 ммоль) подвергали взаимодействию с 1,0 М ТБАФ в ТГФ (3,3 ммоль) с получением, после радиальной хроматографии (силикагель, 1:1 гексан: этилацетат, 10-20% метанол, в атмосфере аммиака) и кристаллизации из ацетона/эфира 296 мг (72%) соединения заголовка в виде твердого красного вещества, т.пл. 1181 23р°С.
!Н ЯМР (300 МГц) δ 7,35 (д, 1=2,1 Гц, 1Н),
7,26 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,81 (м, 3Н), 6,62 (с, 1Н), 6,45 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,98 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,78 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,56 (кв, 1=7,1 Гц, 4Н), 0,97 (т, 1=7,1 Гц, 6Н);
13С ЯМР (75 МГц) δ 160,2, 159,7, 155,9,
153,5, 141,1, 132,9, 131,5, 130,2, 129,9, 125,4,
124,8, 122,7, 115,2, 112,8, 109,6, 108,9, 104,8,
78,1, 67,5, 52,6, 48,3, 12,4; ИК (КВг) 3311 см-1;
МС (ΕΌ+) т/е 462 (МН+);
Анал. Вычислено для С27Н2^О48: С 70,04; Н 6,13; N 3,04. Найдено: С 70,26; Н 5,90; N 3,03.
Пример 10Ь. 3,9-Дигидрокси-6-[4-[2-(1морфолинил)этокси] фенил]-6-Н- [1] бензотиено [3,2-с][ 1 ] бензопиран.
С помощью процедуры, описанной в примере 1, продукт препаративного примера 12 (521 мг, 0,74 ммоль) приводили во взаимодействие с 1,0 М ТБАФ в ТГФ (3,7 ммоль) с получением, после радиальной хроматографии (силикагель, 1:1 гексан:этилацетат, 15% метанол, в атмосфере аммиака) и кристаллизации из ацетона/эфира 286 мг (81%) соединения заголовка в виде твердого красного вещества, т. пл. 147153р°С:
!Н ЯМР (300 МГц) δ 7,35 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8, 6 Гц, 1Н), 6,81 (м, 3Н), 6,62 (с, 1Н), 6,46 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,04 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,56 (т, 1=4,7 Гц, 4Н), 2,68 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,47 (т, 1=4,3 Гц, 4Н);
13С ЯМР (75 МГц) δ 160,0, 159,7, 155,9,
153,5, 141,1, 132,9, 131,4, 129,8, 129,7, 125,4,
124,8, 122,6, 115,2, 112,8, 109,6, 108,9, 104,7, 78,0, 67,2, 66,5, 58,1, 54,7; ИК (КВг) 3471 см-1; МС (ΕΌ+) т/е 475 (МН+);
Анал. Вычислено для С2-Н2^О58-0.25Н2О: С, 67.54; Н, 5.36; N. 2.92.
Найдено: С, 67.58; Н, 5.51; N. 2.57.
Препаративный пример 12а. 6а. 11аДигидро-9-метокси-6-Н-[1]бензотиено[3.2-с][1] бензопиран-6-он.
ОМе
К перемешиваемому раствору 6-метокситианафтен-2-она (52.6 г, 290 ммоль) в смеси этанола (260 мл) и метиленхлорида (130 мл) добавляли триэтиламин (2.0 мл, 14.8 ммоль) с последующим добавлением салицилальдегида (32 мл, 300 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч начинало выпадать в осадок твердое вещество, и перемешивание продолжали в течение 3.5 ч. Затем смесь разбавляли холодным гексаном и фильтровали с получением 68.3 г (83%) продукта, названного в заголовке, в виде белого твердого порошкообразного вещества, чистого по анализу 1Н-ЯМР:
'|| ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7.45 (д, 1=7.5 Гц, 1Н). 7.33 (м, 2Н), 7.17 (м, 1Н), 7.07 (д, 1=8.1 Гц, 1Н). 6.77 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.69 (дд, 1=2.4.
8.5 Гц, 1Н). 5.25 (д, 1=7.4 Гц, 1Н). 4.37 (д, 1=7.3 Гц, 1Н), 3.77 (с, 3Н);
13С ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 166.4. 160.7.
150.8. 141.4. 130.1. 129.0. 127.7. 127.0. 124.9.
119.5. 117.2. 111.2. . 108.3. 55.5. 50.6. 49.6; ИК (СНС13) 1766 см-1; МС (ГО) т/е 284 (М+);
Анал. Вычислено для С1бН12О38: С 67.59; Н 4.26. Найдено: С 67.77; Н 4.24.
Препаративный пример 12Ь. 9-Метокси-6Н- [1] бензотиено [3,2-с][ 1 ] бензопиран-6-он.
ОМ·
Смесь продукта препаративного примера 12а (14.0 г, 49 ммоль) и 2.3-дихлор-5,6-дициано1,4-бензохинона (ДДХ) (11.6 г, 51 ммоль) в дихлорэтане (350 мл) недолго нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, вызывая образование осадка. Смесь фильтровали горячей, промывали осадок метиленхлоридом и маточную жидкость концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт затем промывали несколько раз ацетоном и сушили в вакууме с получением 12.6 г (91%) продукта, названного в заголовке, в виде белого пушистого твердого вещества:
'|| ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.55 (д, 1=8.9 Гц, 1Н). 7.70 (дд, 1=1.2. 8.0 Гц, 1Н), 7.4-7.6 (м, 2Н). 7.33 (м, 2Н). 7.13 (дд, 1=2.3. 8.9 Гц, 1Н),
3.91 (с, 3Н). ИК (СНС13) 1722 см-1; МС (ГО) т/е 282 (М+);
Анал. Вычислено для С16Н!0О38: С 68.07; Н 3.57. Найдено: С 67.80; Н 3.53.
Препаративный пример 12с. 9-(третБутилдиметилсилил)окси-6 -Н-[1] бензотиено [3.2 -с] [ 1 ] бензопиран-6-он.
К механически перемешиваемой суспензии продукта препаративного примера 12Ь (9.0 г, 32 ммоль) в метиленхлориде (235 мл) добавляли этантиол (5.9 мл, 80 ммоль) с последующим добавлением, частями, хлорида алюминия (15.8 г, 120 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С и осторожно гасили тетрагидрофураном (ТГФ) с последующим добавлением насыщенного бикарбоната натрия. Смесь разбавляли ТГФ, слои разделяли и водный слой промывали несколько раз ТГФ. Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением 7.4 г (86%) неочищенного фенола в виде не совсем белого, слегка розового твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Из неочищенного продукта готовили суспензию в метиленхлориде (200 мл) и подвергали ее взаимодействию с триэтиламином (19.1 мл, 140 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлоридом (10.4 г, 69 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, во время чего она становилась гомогенной. После разбавления гексаном смесь промывали два раза насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (сульфат натрия). концентрировали и остаток перекристаллизовывали из гексана с получением 9.8 г (80%) соединения заголовка в виде пушистого белого твердого вещества:
' Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.55 (д, 1=8.5 Гц, 1Н). 7.72 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.4-7.6 (м, 2Н).
7.34 (м, 2Н). 7.08 (дд, 1=2.2. 8.8 Гц, 1Н), 1.02 (с, 9Н). 0.26 (с, 6Н);
ИК (СНС13) 1717 см-1; МС (ГО) т/е 382 (М+);
Анал. Вычислено для С21Н22О3881: С, 65.93; Н, 5.80. Найдено: С, 66.23; Н, 5.84.
Препаративный пример 126. 9-(трет-Бутилдиметилсилил)окси-6-Н-[1] бензотиено [3.2-с] [1] бензопиран-6-ол.
Раствор продукта препаративного примера 12с (3.5 г, 9.1 ммоль) в толуоле (490 мл) охлаждали до -78°С и подвергали воздействию 1.0М толуольного раствора гидрида диизобутилалюминия (11,0 мл, 11 ммоль), добавляемого каплями со скоростью, при которой внутренняя температура сохраняется на уровне ниже -70°С. Смесь перемешивали в течение примерно 4 ч, затем гасили метанолом (14 мл), 10% водным раствором лимонной кислоты (140 мл) и водой (315 мл). Водный слой экстрагировали три раза метиленхлоридом (560 мл). Органические слои сушили (натрия сульфат), концентрировали и остаток подвергали хроматографии (силикагель, градиент от 2% этилацетата в гексане до 20% этилацетата в гексане) с получением 1,7 г (49%) соединения заголовка в виде белого кристаллического твердого вещества: 'Н ЯМР (300 МГц) δ 7,77 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 6,89 (м, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 1,02 (с, 9Н), 0,26 (с, 6Н); ИК (СНС13) 2959, 2932, 2861, 1612, 1598 см-1; МС (ГО) т/е 384 (М+);
Анал. Вычислено для С2!Н24О3881: С 65,59; Н 6,29. Найдено: С 65,51, Н 6,32.
Препаративный пример 12е. 9-(третБутилдиметилсилил)окси-6-фенокси-6-Н-[1] бензотиено [3,2-с][1] бензопиран.
Продукт препаративного примера 126 (1,5 г, 3,9 ммоль) и фенол (2,7 г, 29 ммоль) растворяли в хлорбензоле (50 мл) и смесь перемешивали в течение 3,5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Смесь концентрировали и остаток растворяли в хлорбензоле и повторно концентрировали в вакууме при примерно 70°С. Остаток затем растворяли в диэтиловом эфире, промывали три раза насыщенным раствором карбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением 1,7 г (93%) соединения заголовка в виде пушистого твердого белого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: спектр 1Н ЯМР (300 МГц) был соответствующим структуре.
Пример 10с. 9-Гидрокси-6-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-6-Н-[1]бензотиено[3,2-с] [1]бензопиран.
К раствору продукта препаративного примера 12е (1,7 г, 3,6 ммоль) в толуоле (50 мл) при 0°С добавляли 0,2 М ТГФ раствор 4-[2-(1 пиперидинил)этокси]фенилмагния бромида (полученного из соответствующего бромбензола и магниевых стружек с катализатором йодом в ТГФ, 45,3 мл, 9,1 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. После гашения водой смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом и органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, гексан-4:1 гексан:этилацетат) с получением 2,6 г (126%) частично очищенного силилированного продукта.
К раствору частично очищенного продукта (2,6 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли 1,0 М ТГФ раствор тетра-н-бутиламмония фторида (ТБАФ) (5,0 мл, 5,0 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем разбавляли этилацетатом и промывали пять раз насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 1:1 гексан: этилацетат, 0-10% метанол, 0,1% гидроксид аммония) с получением) 0,93 г (56%) соединения заголовка в виде белого пушистого твердого вещества:
1Н ЯМР (300 МГц) δ 6,7-7,4 (м, 12Н), 4,02 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,41 (м, 4Н), 1,49 (м, 4Н), 1,37 (м, 2Н);
ИК (КВг) 2934, 1609 см-1; МС (ГО) т/е 457 (М+); ВЭМС (ЕЛБ) т/е вычислено для С28Н28ЫО38 (МН+): 458,1790. Найдено: 458,1798;
Анал. Вычислено для С28Н27ЫО38-0,5Н2О: С 72,08; Н 6,05; N 3,00. Найдено: С 71,97; Н 6,04; N 3,06.
Препаративный пример 12£. 3-(третбутилдиметилсилил)окси-6-Н-[1]бензотиено [3,2-с][ 1 ] бензопиран-6 -он.
К механически перемешиваемой суспензии 3-метокси-6-Н-[ 1 ] бензотиено [3,2-с][ 1 ] бензопиран-6-она (1оигпа1 о£ Огдашс СйетЩгу, 40:3169 (1975)) (1,0 г, 3,6 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) добавляли частями этантиол (1,4 мл, 18,0 ммоль) с последующим добавлением хлорида алюминия (1,6 г, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем охлаждали до 0°С и осторожно гасили тетрагидрофураном (ТГФ), а затем насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь разбавляли ТГФ, слои разделяли и водный слой промывали несколько раз ТГФ. Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получе нием неочищенного фенола, который использовали без дополнительной очистки.
Из неочищенного продукта готовили суспензию в метиленхлориде (30 мл) и подвергали воздействию триэтиламина [2,5 мл, 18 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорида (1,3 г, 9,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в процессе чего она становилась гомогенной. После разбавления гексаном смесь промывали два раза насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (сульфат натрия), концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, гексан4:1 гексан:этилацетат) с получением 0,95 г (69%) соединения заголовка в виде пушистого белого твердого вещества:
1Н ЯМР (300 МГц, ацетон-бе) δ 8,57 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,5-7,7 (м, 2Н), 6,99 (м,.2Н), 1,03 (с, 9Н), 0,33 (с, 6Н); ИК (СНС13) 1716 см-1; МС (ГО) т/е 382 (М+);
Анал. Вычислено для С21Н22О3881: С 65,93; Н 5,80. Найдено: С 66,11; Н 5,83.
Препаративный пример 12д. 3-(третБутилдиметилсилил)окси-6-Н-[1]бензотиено [3,2-с][1]бензопиран-6-ол.
Раствор продукта препаративного примера 12ί (5,0 г, 13 ммоль) в толуоле (700 мл) охлаждали до -78°С и подвергали воздействию 1,0М толуольного раствора гидрида диизобутил алюминия (15,7 мл, 15,7 ммоль), добавляемого по каплям с такой скоростью, чтобы внутренняя температура была ниже -70°С. Смесь перемешивали в течение примерно 4 часов, затем гасили метанолом (20 мл), 10% водным раствором лимонной кислоты (200 мл) и водой (450 мл). Водный слой экстрагировали три раза метиленхлоридом (800 мл). Органические слои сушили (сульфат натрия), концентрировали и остаток подвергали хроматографии (силикагель, градиент 2% этилацетата в гексане до 20% этилацетата в гексане) с получением 1,7 г (45%) соединения заголовка в виде белого пушистого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц) δ 7,96 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,3-7,8 (м, 3Н), 6,91 (м, 1Н), 6,62 (м, 2Н), 1,00 (с, 9Н), 0,26 (с, 6Н); ИК (СНС13) 2958, 2932, 2861, 1616, 1594 см-1; МС (ГО) т/е 384 (М+);
Анал. Вычислено для С21Н24О388к С 65,59; Н 6,29. Найдено: С, 65,31; Н 6,18.
Препаративный пример 1211. 3-(третБутилдиметилсилил)окси-6-фенокси-6-Н[ 1 ] бензотиено [3,2-с][ 1 ] бензопиран.
Продукт препаративного примера 12д (0,09 г, 0,24 ммоль) и фенол (0,25 г, 2,6 ммоль) растворяли в хлорбензоле (10 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С. Смесь концентрировали и остаток снова растворяли в хлорбензоле и повторно концентрировали в вакууме при примерно 70°С. Остаток затем растворяли в диэтиловом эфире, промывали пять раз насыщенным раствором карбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением 0,11 г (100%) соединения заголовка в виде пушистого белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: 1Н ЯМР спектр (300 МГц) соответствовал структуре.
Пример 10б. 3-Гидрокси-6-[4-[2(1-пиперидинил)этокси]фенил]-6-Н-[1]бензотиено[3,2-с] [1]бензопиран.
К раствору продукта препаративного примера 121 (0,28 г, 0,61 ммоль) в толуоле (20 мл) при 0°С добавляли 0,2М ТГФ раствор 4-[2-(1пиперидинил)этокси]фенилмагния бромида (полученного из соответствующего бромбензола и магниевых стружек с катализатором йодом в ТГФ, 7,6 мл, 1,5 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. После гашения водой, смесь экстрагировали шесть раз метиленхлоридом и органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 4:1-1:1 гексан:этилацетат) с получением 0,41 г (119%) частично очищенного силилированного продукта.
К раствору частично очищенного продукта (0,41 г, 0,72 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 1,0 М ТГФ раствор тетра-н-бутиламмония фторида (ТБАФ) (0,67 мл, 0,67 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем разбавляли этилацетатом и промывали три раза насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток растирали с метиленхлоридом с получением 0,23 г (82%) соединения заголовка в виде белого твердого порошкообразного вещества. Из твердого вещества готовили суспензию в метаноле и добавляли трифторуксусную кислоту по каплям до тех пор, пока весь материал не переходил в раствор, нерастворенное вещество отфильтровывали и маточную жидкость концентрировали в вакууме с получением 0,28 г (80%) ТФУ соли в виде пушистого оранжевого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц) δ 7,95 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,2-7,3 (м, 5Н), 6,90 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 6,51 (дд, 1=2,2, 8,2 Гц, 1Н), 6,38 (д, 1= 2,3 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,5-3,7 (м, 4Н), 3,0-3,2 (м, 2Н), 1,7-2,0 (м, 5Н), 1,4-1,7 (м, 1Н); ИК (СНС13) 3271, 3022, 3009, 1670, 1610 см-1; МС (РБ) т/е 457 (М+); ВЭМС (РАВ) т/е, вычислено для С28Н28ИО38 (МН+): 458,1790. Найдено: 458,1781;
Анал. Вычислено для С28Н2ЫО38· СР3СООН-1,2Н2О: С 60,69; Н 5,12; N 2,36. Найдено: С 60,62; Н 4,82; И 2,40.
Препаративный пример 18а. 2,8-Бис[(третбутилдиметилсилил)окси]-5Н-бензо[Ь]нафто [2,1-6] пиран-5-он.
Смесь продукта препаративного примера 10 (7,0 г, 13,8 ммоль) и 2,3-дихлор-5,6-дициано1,4-бензохинона (ДДХ) (3,3 г, 14,5 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи, вызывая образование осадка. Смесь фильтровали горячей, промывая осадок метиленхлоридом, и маточную жидкость концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между гексаном:эфиром и водой и органический слой сушили (сульфат магния), концентрировали и перекристаллизовывали из гексана с получением 5,5 г (79%) продукта, названного в заголовке, в виде желто-коричневого твердого вещества, т.пл. 154-156°С.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,69 (д, 1=9,4 Гц), 8,80 (с, 2Н), 8,01 (д, 1=9,5 Гц), 7,34 (дд, 1=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 1,05 (с, 9Н), 1,03 (с, 9Н), 0,29 (с, 12Н); ИК (СНС13) 1711, 1622, 1604 см-1; МС (РБ) т/е 506 (М+);
Анал. Вычислено для С29Н38О4812: С 68,72; Н 7,57. Найдено: С 68,93; Н 7,36.
Препаративный пример 18Ь. 2,8-Бис[(третбутилдиметилсилил)окси]-5Н-бензо[Ь]нафто [2,1-6]пиран-5-ол.
С помощью процедуры, описанной в препаративном примере 4, продукт препаративного примера 18а (5,0 г, 9,9 ммоль) подвергали взаимодействию с 1,0М диизобутилалюминия гидридом в толуоле (11,9 мл, 11,9 ммоль) с получением после перекристаллизации из гекса на:эфира, 4,14 г (82%) соединения заголовка в виде белого твердого вещества, т.пл. 188-190°С.
'|| ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,98 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,67 (м, 2Н), 3,24 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 1,04 (с, 9Н), 1,02 (с, 9Н), 0,27 (с, 6Н), 0,27 (с, 6Н); ИК (СНС13) 3574 см-1; МС (РБ) т/е 508 (М+);
Анал. Вычислено для С29Н40О4812: С 68,44; Н 7.94. Найдено: С 68,63; Н 8,11.
Препаративный пример 18с. 2,8-Бис[(третбутилдиметилсилил)окси]-5-фенокси-5Н-бензо [Ь] нафто [2,1-6] пиран.
С помощью процедуры, описанной в препаративном примере 5, продукт препаративного примера 18Ь (3,5 г, 6,88 ммоль) приводили во взаимодействие с фенолом (3,2 г, 34,3 ммоль) с получением 3,82 г (95%) соединения заголовка в виде аморфного белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки:
1Н ЯМР (300 МГц) δ 7,9-8,1 (м, 4Н), 7,61 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 3Н), 7,2-7,3 (м, 3Н), 7,11 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 1,03 (с, 9Н), 0,99 (с, 9Н), 0,29 (с, 6Н), 0,24 (с, 6Н);
13С ЯМР (75 МГц) δ 157,9, 157,6, 154,3,
151.8, 135,1, 130,4, 130,1, 126,4, 125,8, 125,1,
124.9, 123,9, 123,6, 123,1, 121,1, 118,5, 116,7,
116,2, 115,7, 110,0, 94,8, 26,0, 25.9, 18,8, 18,7, -
4,3, -4,4; МС (РБ) т/е 584 (М+).
Препаративный пример 186. 2,8-Бис[(третбутилдиметилсилил)окси]-5-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил] -5Н-бензо [Ь] нафто [2,1-6] пиран.
С помощью процедуры, описанной в препаративном примере 6, продукт препаративного примера 18с (3,5 г, 6,0 ммоль) подвергали взаимодействию с 0,2М ТГФ раствором 4-[2-(1пиперидинил)этокси] фенилмагнийбромида с получением после хроматографии (силикагель, 3:2 гексан:этилацетат, 0,1% гидроксид аммония), 3,5 г (84%) соединения, названного в заголовке, в виде бесцветного смолообразного твердого вещества:
' Н ЯМР (300 МГц) δ 7,97 (д, I =8,8 Гц, 1Н),
7,89 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,10 (м, 3Н), 7,02 (с, 1Н), 6,73 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,53 (дд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,37 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,95 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,58 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,38 (м, 4Н), 1,4-1,5 (м, 4Н),
1,3-1,4 (м, 2Н), 1,00 (с, 9Н), 0,94 (с, 9Н), 0,25 (с, 6Н), 0,19 (с, 6Н);
13С ЯМР (75 МГц) δ 159,8, 157,6, 154,1, 154,0, 135,0, 132,2, 130,1, 128,6, 127,3, 126,3,
126,2, 125,6, 124,7, 123,4, 121,6, 118,0, 116,5, 115,0, 114,5, 110,3, 76,0, 66,8, 58,5, 55,6, 26,8, 26,0, 25,0, 18,7, 18,7, -4,2, -4,3; МС (ГО) т/е 696 (М+);
Анал. Вычислено для С42Н57NО48^2: С 72,46; Н 8,27; N 2,01. Найдено: С 72,53; Н 8,49; N 2,08.
Пример 11Ь. 2,8-Дигидрокси-5-[4-[2-(1пиперидинил)этокси] фенил]-5Н-бензо [Ь] нафто [2,1-ά] пиран.
С помощью процедуры, описанной для примера 1, продукт препаративного примера 18ά (3,4 г, 4,9 ммоль) подвергали взаимодействию с 1,0 М ТБАФ в ТГФ (24,4 ммоль) с получением после хроматографии (силикагель, 1:1 гексан:этилацетат, 10% метанол, 0,1% гидроксид аммония) и растирания с эфиром 2,2 г (96%) соединения, названного в заголовке, в виде белого твердого вещества, т.пл. 158-161°С.
Ή ЯМР (300 МГц) δ 7.89 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,09 (м, 3Н), 6,97 (с, 1Н), 6,71 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,49 (дд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,36 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,95 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,40 (м, 4Н), 1,4-1,5 (м, 4Н), 1,3-
1,4 (м, 2Н);
13С ЯМР (75 МГц) δ 159,5, 159,5, 155,8,
153,9, 135,0, 132,4, 130,1, 128,0, 126,7, 125,6,
125,4, 125,3, 124,7, 121,4, 119,9, 116,1, 114,8, 111,0, 110,1, 105,5, 75,8, 66,1, 58,3, 55,3, 26,3, 24,7; ИК (КВг) 2934 см-1; МС (ГО) т/е 468 (МН+);
Анал. Вычислено для С30Н^О4-Н2О: С 74,19; Н 6,45; N 2,88. Найдено: С 74,13, Н 6,45; N 2,88.
Препаративный пример 22а. 2,8-Диметокси-5-[4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил]-6Н-бензо[с]фенантрид-6-он.
Смесь продукта препаративного примера 22 (100 мг, 0,19 ммоль) и 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохинон (ДДХ) (47 мг, 0,21 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, вызывая образование осадка. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат разбавляли СН2С13 (70 мл), промывали Ш раствором гидроксида натрия (2 х 70 мл), сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением 98 мг (98%) соединения, названного в заголовке, в виде белого твердого кристаллического вещества, т.пл. 211-213°С:
'|| ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,21 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=9,0, 2,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,66 (дд, 1=9,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 1,02 (с, 9Н), 0,25 (с, 6Н);
13С ЯМР (75 МГц, δ 163,1, 159,2,
156,9, 154,9, 137,3, 136,3, 133,8, 129,8, 128,3,
127.4, 126,4, 123,9, 123,7, 122,9, 120,7, 120,5,
119.5, 116,5, 115,7, 109,1, 106,9, 55,5, 55,1, 25,7,
18,3, -4,2; ИК (СНС13) 1646, 1619 см-1; МС (ГО) т/е 511 (М+);
Анал. Вычислено для С31Н33ЫО48е С, 72,75; Н 6,51; N 2,74. Найдено: С 72,57, Н 6.50; N 2,83.
Препаративный пример 23а. 2,8-Диметокси-5-(4-гидроксифенил)-6Н-бензо[с]фенантрид-6-он.
Продукт препаративного примера 22а (6,8 г, 13,3 ммоль) растворяли в 1:1 ацетонитрил: метиленхлорид (200 мл) и подвергали взаимодействию с гидрофторид-пиридином (80 мл) в течение 1 ч. Смесь разбавляли насыщенным раствором соли (500 мл) и экстрагировали ТГФ (3 х 300 мл). Объединенные органические слои нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и получающийся водный слой промывали ТГФ (2 х 500 мл). Все водные слои затем объединяли и промывали ТГФ (500 мл), а объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали, и твердый остаток промывали ацетоном с получением 5,27 г (100%) соединения, названного в заголовке, в виде не совсем белого порошка, т. пл. 310р°С.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 9,79 (шс, 1Н), 8,52 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,47 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, 2,1 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,68 (дд, 1=9,3,
2,6 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н); МС (ГО) т/е 397 (М+).
Пример 12а. 2,8-Гидрокси-5-[4-[2-(1пиперидинил)этокси]фенил]-11,12-дигидро-6Нбензо[с]фенантрид-6-он.
С помощью процедуры, описанной для примера 14, продукт из примера 12 (310 мг, 0,61 ммоль) подвергался взаимодействию с этантиолом (189 мг, 3,1 ммоль) и хлоридом алюминия (611 мг, 4,6 ммоль) с получением после радиальной хроматографии (силикагель, 1: 1 гексан:этилацетат, 10-20% метанол, в атмосфере аммиака) 237 мг (81%) соединения, названного в заголовке, в виде желтой пены, которая кристаллизовалась при растирании с эфиром, т.пл. 166-174°С.
1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4) δ 7,80 (д, 1=8, 9 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,66 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 ц, 1Н), 6,21 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 4,16 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,86 (с, 4Н), 2,81 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,59 (м, 4Н), 1,6-1,7 (м, 4Н), 1,4-1,6 (м, 2Н); ИК (СНС13) 3673, 1637, 1602 см-1; МС (ГО) т/е 482 (М+);
Анал. Вычислено для С’30Н30№О3-Н3О: С 71,96; Н 6,46; N 5,60. Найдено: С 71,68; Н 6,63; Ν 5,46.
Пример 12Ь. 2,8-Диметокси-5-[4-[2-(1пиперидинил)этокси]фенил]-11,12-дигидро-6Нбензо [с] фенантридин.
Раствор продукта из примера 12 (350 мг, 0,69 ммоль) в ТГФ (25 мл) подвергали взаимодействию с гидридом лития-алюминия (129 мг, 3,4 ммоль), что вызывало умеренную экзотермию. Смеси давали вернуться к комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч, затем недолго нагревали с обратным холодильником, охлаждали и гасили этилацетатом (50 мл) и затем насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл) и объединенные органические слои сушили (сульфат натрия), концентрировали и очищали с помощью радиальной хроматографии (силикагель, 1:1 гексан:этилацетат, 5% метанол, в атмосфере аммиака) с получением 248 мг (64%) соединения заголовка в виде желтой пены:
1Н ЯМР (300 МГц, δ 7,28 (д, 1=8,5
Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,79 (м, 3Н), 6,72 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,65 (д, 9,0 Гц, 2Н), 6,58 (д, 1=
2,6 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 1=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,94 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 2,96 (дд, 1=8,3, 5,6, 2н), 2,81 (дд, 1=8,3, 5,9
Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,43 (м, 4Н), 1,5-
1,6 (м, 4Н), 1,3-1,5 (м, 2Н);
13С ЯМР (75 МГц, С1ХЧ 3) δ 158,5, 158,3,
153.3, 141,7, 138,4, 134,6, 132,3, 126,6, 126,2,
125.3, 122,9, 121,7, 120,5, 114,9, 113,4, 112,3,
111,2, 111,0, 65,8, 57,8, 55,6, 55,2, 55,1, 54,8, 29,0, 25,7, 24,0, 22,2; ИК (СНС13) 1610, 1506 см-1; МС (ГО) т/е 496 (М+).
Анал. Вычислено для С33Н36№О3: С 77,37; Н 7,32; N 5,64. Найдено: С 77.25; Н 7,12; N 5,75.
Пример 12с. 2,8-Диметокси-5-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-6Н-бензо[с]фенантрид-6-он.
По способу, описанному для примера 12, продукт препаративного примера 23а (4,8 г, 12,1 ммоль), трифенилфосфин (6,3 г, 24,2 ммоль) и 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин (3,9 г, 30,3 ммоль) подвергали взаимодействию с диэтилдиазодикарбоксилатом (ДЭАД) (4,2 г, 24,2 ммоль) с получением после хроматографии (силикагель, 1:1 гексан:этилацетат, 5-20% метанол, 0,1% гидроксид аммония) и перекристаллизации из этилацетата, 5,14 г (84%) соединения, названного в заголовке, в виде пушистого белого твердого вещества, т.пл. 176°С.
1Н ЯМР (300 МГц, С1ХЧ 3) δ 8,25 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.40 (дд, 1=9,0, 2,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,9 Гц, 2Н),
6,70 (дд, 1=9,6, 2,7 Гц, 1Н), 4,16 (т, 1=6,0 Гц, 2н),
3.95 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 2,81 (т, 1=6,0 Гц, 2Н),
2,53 (м, 4н), 1,5-1,7 (м, 4н), 1,4-1,5 (м, 2Н);
13С ЯМР (75 МГц, С1ХЧ 3) δ 163,2, 159,2,
157,9, 156,9, 136,3, 135,7, 133,7, 129,7, 128,3,
127,3, 126,4, 123,9, 123,7, 122,8, 120,5, 119,4,
116,6, 115,7, 115,1, 109,1, 106,9, 66,2, 57,8, 55,5,
55,1, 55,0, 25,9, 24,1; ИК (СНС13) 1647, 1619 см-1;
МС (ГО) т/е 508 (М+).
Анал. Вычислено для С33Н33№О3: С 75,56; Н 6,35; N 5,51. Найдено: С 75,58; Н 6,28; N 5,77.
Пример 126. 2,8-Гидрокси-5-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-6Н-6Н-бензо[с]фенантрид-6-он.
С помощью процедуры, описанной для примера 14, продукт из примера 12а (500 мг, 0,98 ммоль) подвергали взаимодействию с этантиолом (304 мг, 4,9 ммоль) и хлоридом алюминия (987 мг, 7,4 ммоль) с получением после хроматографии (силикагель, 1:1 гексан: этил51 ацетат, 10-30% метанол, 0,1% гидроксид аммония) и кристаллизации из метанола 397 мг (84%) соединения заголовка в виде белого порошка. Аналитический образец перекристаллизовывали из метанола/СНС13, т.пл. 227-232р°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,15 (шс, 1Н), 9,82 (шс, 1Н), 8,43 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
7,34 (д, 1=8, 9 Гц, 1Н), 7,0-7,3 (м, 6Н), 6,58 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,13 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,69 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,46 (м, 4Н), 1,3-1,6 (м, 6Н);
13С ЯМР (75 МГц, ДМФ-б7/ацетонб6/СПС13) δ 162,2, 158,4, 157,3, 155,9, 137,4,
137,2, 133,9, 130,8, 127,6, 127,5, 126,9, 125,0, 124,0, 123,1, 121,1, 119,0, 117,3, 115,7, 115,5,
112,8, 110,6, 63,4, 55,8, 53,6, 23,2, 22,1; ИК (КВг) 3303, 1643, 1602 см-1;
МС (ГО) т/е 480 (М+).
Анал. Вычислено для С30Н28Ы2О4-0,5Н2О: С 73,59; Н 5,98; N 5,72. Найдено: С 73,72, Н 5,88; N 5,71.
Пример 13. 2,8-Диметокси-5-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-6Н-бензо[с]фенантридин.
Раствор продукта из примера 12а (3,82 г, 7,51 ммоль) в ТГФ (250 мл) обрабатывали гидридом лития-алюминия (1,43 г, 37,5 ммоль), причем происходило умеренное выделение тепла. После прекращения выделения тепла смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и осторожно гасили этилацетатом (200 мл), а затем 1Ν раствором гидроксида натрия (200 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из гексана:этилацетата с получением 3,24 г (87%) соединения заголовка в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 136-137°С.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,91 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=9,2, 2,6, 1Н), 6,91 (дд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,6-6,8 (м, 5Н),
4,75 (с, 2Н), 3,95 (т, 1= 6,1 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 2,68 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,44 (м, 4Н), 1,5-1,7 (м, 4Н), 1,4-1,5 (м, 2Н);
13С ЯМР (75 МГц, С1)С13) δ 159,1, 157,3,
153,4, 143,5, 137,9, 135,0, 134,1, 126,5, 125,6,
124.9, 124,2, 123,8, 123,7, 122,4, 121,7, 118,1,
114.9, 113,8, 111,2, 106,4, 65,8, 57,8, 55,8, 55,2,
54,8, 25,7, 24,0; ИК (СНС13) 1506 см-1; МС (ГО) т/е 494 (М+).
Анал. Вычислено для С32Н34^О3: С 77,70; Н 6,94; N 5,66. Найдено: С 77,54; Н 6,99; N 5,63.
Препаративный пример 11. 3,9-Бис[третбутилдиметилсилил)окси]-6-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил] -6-Н-[1]бензотиено [3,2-с][ 1]бензопиран.
По способу, описанному в препаративном примере 8, продукт препаративного примера 7 (500 мг, 0,85 ммоль), трифенилфосфин (892 мг, 3,4 ммоль) и Ν,Ν-диэтилэтаноламин (496 мг, 438 мл, 4,23 ммоль) подвергали взаимодействию с диэтилазодикарбоксилатом (ДЭАД) (592 мг, 535 мл, 3,4 ммоль) в толуоле (35 мл). Хроматография (силикагель, 3:1 гексан: этилацетат, 0,1% гидроксид аммония) давала 540 мг (92%) соединения заголовка в виде бесцветного масла.
' Н ЯМР (300 МГц) б 7,46 (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
7,3-7,4 (м, 4Н), 6,86 (м, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 6,51 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,37 (д, 2,2 Гц, 1Н), 3,98 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,77 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,54 (кв, 1=7,1 Гц, 4Н), 0,99 (с, 9Н), 0,97 (т, 1= 7,0 Гц, 6Н), 0,96 (с, 9Н), 0,22 (с, 6Н), 0,21 (с, 6Н);
13С ЯМР (125 МГц) б 160,0, 157,5, 153,7,
153.3, 140,8, 132,6, 132,3, 131,1, 129,7, 125,7,
124,6, 122,5, 119,2, 115,0, 114,2, 113,9, 113.7,
109.3, 78,1, 67,2, 52,3, 48,1, 26,0, 26,0, 18,6, 12,5, -4,3; МС (ΡΌ+) т/е 689 (М+);
Препаративный пример 12. 3,9-Бис[третбутилдиметилсилил)окси]-6-[4-[2-(1-морфолинил)этокси]фенил]-6-Н-[1]бензотиено[3,2-с] [1]бензопиран.
По способу, описанному в препаративном примере 8, продукт препаративного примера 7 (500 мг, 0,85 ммоль), трифенилфосфин (892 мг, 3,4 ммоль) и 1-(2-гидроксиэтил)морфолин (555 мг, 512 мл, 4,23 ммоль) подвергали взаимодействию с диэтилазодикарбоксилатом (ДЭАД) (592 мг, 535 мл, 3,4 ммоль) в толуоле (35 мл). Хроматография (силикагель, 3:1 гексан: этилацетат, 0,1% гидроксид аммония) давала 569 мг (95%) соединения заголовка в виде розовой пены:
' Н ЯМР (300 МГц) б 7,46 (Д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,2-7,3 (м, 4Н), 6,86 (м, 3Н), 6,70 (с, 1Н), 6,51 (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,37 (д, 2,7 Гц, 1Н), 4,04 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,57 (т, 1=4,5Гц, 2Н), 2,69 (т,
1=5,7 Гц, 2Н), 2,47 (м, 4Н), 0,99 (с, 9Н), 0,96 (с, 9Н), 0,22 (с, бН), 0,21 (с, бН);
13С ЯМР (125 МГц) б 159,8, 157,6, 153,7,
153.2, 140,8, 132,5, 132,5, 131,1, 129,7, 125,8, .124,6, 122,5, 119,2, 115,1, 114,2, 114,0, 113,8,
109.3, 78,2, 67,0, 66,2, 57,9, 54,6, 26,0, 25,9, 18,6, -4,3; МС (ΡΏ+) т/е 703 (М+);
Препаративный пример 13. 3,9-Бис[третбутилдиметилсилил)окси]-б-Н-бензофуро- [3,2с][ 1 ]бензопиран-б-он.
Из куместрола (10 г, 37.3 ммоль) готовили суспензию в метиленхлориде (600 мл), охлаждали до 0°С и подвергали ее взаимодействию с триэтиламином (24,9 г, 34,3 мл, 246 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлоридом (24,7 г, 164 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, в процессе чего она медленно становилась гомогенной. После разбавления эфиром (800 мл) смесь промывали насыщенным раствором соли (800 мл) и водный слой экстрагировали эфиром (500 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия), концентрировали и остаток перекристаллизовывали из гексана с получением 14,2 г (77%) соединения, названного в заголовке, в виде белого порошка, т.пл. 118-119°С:
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) б 7,90 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 6,90 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 1,03 (с, 9Н), 1,02 (с, 9Н), 0,28 (с, бН), 0,25 (с, бН), ИК (СНС13) 1733 см-1; МС (ΡΏ+) т/е 496 (М+).
Анал. Вычислено для С27Н36О5812: С 65,27; Н 7,32. Найдено: С 65,57; Н 7,26.
Препаративный пример 14. 3,9-Бис[третбутилдиметилсилил)окси]-б-Н-бензофуро-[3,2с][1]бензопиран-б-ол.
По способу, описанному в препаративном примере 4, продукт препаративного примера 13 (5,0 г, 10,0 ммоль) подвергали взаимодействию с 1,0М толуольным раствором диизобутилалюминия гидрида (12,0 мл, 12,0 ммоль) в толуоле (450 мл). Перекристаллизация из гексана давала 1,26 г соединения заголовка в виде смеси с его альдегидным таутомером. Хроматография (силикагель, 2-15% этилацетат/гексан) маточной жидкости давала 1,37 г исходного материала (примерно 67% чистоты) и, после перекристал лизации, 580 мг соединения заголовка для общего выхода, равного 1,85 г (37%) таутомерной смеси:
1Н ЯМР (300 МГц) б 10,15 (с, 0,5Н), 9,2 (шс, 0,5Н), 7,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (м, 0,5Н), 7,09 (д, 1=2,0 Гц, 1Н),
6,96 (м, 1Н), 6,6-6,7 (м, 2Н), 6,55 (м, 0,5Н), 1,01 (с, 9Н), 1,00 (с, 9Н), 0,27 (с, бН), 0,25 (с, Н);
ИК (СНС13) 3550, 1663 см-1; МС (ΡΏ) т/е 499 (МН+). Анал. Вычислено для С27Н38О5812: С 65,02; Н 7,69. Найдено: С 65,32; Н 7,76.
Препаративный пример 15. 3,9-Бис[третбутилдиметилсилил)окси]-6-фенокси-б-Нбензофуро [3,2-с][1]бензопиран.
По методу, описанному в препаративном примере 5, продукт препаративного примера 14 (464 мг, 0,93 ммоль) подвергали взаимодействию с фенолом (1,05 г, 11,2 ммоль) в хлорбензоле (25 мл), содержащем безводный сульфат натрия (1,0 г) с получением 467 мг (87%) неочищенного соединения заголовка в виде нестабильной розовой пены, которое использовали без очистки.
1Н ЯМР (300 МГц) б 7,1-7,7 (м, 8Н), 6,6-6,9 (м, 3Н), 1,01 (с, 9Н), 1,00 (с, 9Н), 0,28 (с, бН), 0,25 (с, бН).
Препаративный пример 16. 3,9-Бис[третбутилдиметилсилил)окси] -6-[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил] -б-Н-бензофуро [3,2-с] [1] бензопиран.
По способу, описанному в препаративном примере 6, продукт препаративного примера 15 (467 мг, 0,81 ммоль) подвергали взаимодействию с 0,5 М ТГФ раствором 4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенилмагнийбромида (2,6 мл, 1,62 ммоль) в толуоле (15 мл). Радиальная хроматография (силикагель, 2:1 гексан :этилацетат, 1% метанол в атмосфере аммиака) давала 500 мг (90%) соединения заголовка в виде бесцветного смолообразного твердого вещества:
1Н ЯМР (300 МГц) б 7,39 (м, 3Н), 7,04 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н),
6,53 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,38 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,05 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,64 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,42 (м, 4Н), 1,4-1,6 (м, 4Н), 1,3-1,4 (м, 2Н), 0,96 (с, 9Н), 0,95 (с, 9Н), 0,20 (с, бН), 0,19 (с, бН);
13С ЯМР (125 МГц) ά 160,3, 158,0, 156,8,
155,5, 154,0, 148,2, 132,7, 129,8, 121,6, 121,1,
119.8, 117,3, 115,3, 113,8, 110,6, 109,8, 109,1,
103.8, 79,0, 66,9, 58,5, 55,6, 26,8, 26,0, 26,0, 25,0, 18,7, -4,3, -4,3; МС (ΡΌ) т/е 686 (М+).
Анал. Вычислено для С40Н55КО5812: С 70,03; Н 8,08; N 2,04. Найдено: С 70,28; Н 8,14; N 2,08.
Пример 11. 3,9-Дигидрокси-6-[4-[2-(1пиперидинил)этокси] фенил]-6-Н-бензофуро [3,2-
продукт препаративного примера 16 (520 мг, 0,76 ммоль) подвергали взаимодействию с 1,0М ТБАФ в ТГФ (4,5 ммоль) с получением после радиальной хроматографии (силикагель, 1:1, гексан: этилацетат, 10% метанол, в атмосфере аммиака) 292 мг (72%) соединения заголовка в виде ярко-красной пены которая кристаллизовалась из тетрахлористого углерода.
1Н ЯМР (300 МГц, диметилформамид-б7) ά 10,00 (шс, 1Н), 9,83 (шс, 1Н), 7,3-7,5 (м, 3Н), 7,10 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,7-6,9 (м, 3Н), 6,54 (дд, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,10 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 2,44 (м, 4Н), 1,4-
1,6 (м, 4Н), 1,3-1,4 (м, 2Н);
13С ЯМР (125 МГц, диметилформамид-б7) ά 160,2, 159,9, 156,8, 156,4, 155,1, 147,2, 133,0,
129,5, 121,4, 119,5 118,9, 115,1, 112,9, 109,2,
108,9, 108,3, 104,3, 98,7, 78,5, 66,5, 58,2, 55,3,
26,4, 24,6; ИК (КВг) 3220 см-1; ВЭМС (РАБ+) т/е вычислено для С28Н2^О5 458,1967 (МН+), найдено 458,1974.
Анал. Вычислено для С28Н2^О48·
0,25СС14: С 68,40; Н 5,49; N 2,82.
Найдено: С 68,58; Н 5,81; N 2,94.
Препаративный пример 17. 2-Метокси-8гидрокси-11, 12-дигидро-5Н-бензо[Ъ]нафто[2,1-
К раствору 1-карбометокси-6-метокси-2тетралона (см. СоМп, МаПт, αηά 8Ργοοϊ, СРетίδΐίγ αηά НтбсЫгу, 2130 (1966)) (18,0 г, 76,8 ммоль) и резорцинола (8,9 г, 80,7 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре в толуоле (450 мл) добавляли по каплям оксихлорид фосфора (12,0 г, 7,3 мл, 18,3 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду (500 мл) и фильтровали, промывая осадок эфиром. Слои фильтрата разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 500 мл), а объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Перекристаллизация остатка из метанола давала 16,0 г соединения заголовка в виде желтого твердого вещества, т.пл. 244-249р°С.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) ά 10,55 (шс, 1Н), 8,24 (д, 1=8,6 Гц, 1н), 7,75 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,6-7,0 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 2,8-3,0 (м, 4Н);
13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-а6) ά 170,3,
160,3, 158,3, 158,1, 153,3, 147,7, 137,5, 127,4,
125,8, 122,5, 114,5, 112,6, 112,4, 110,9, 101,4,
54,6, 26,3, 22,7;
ИК (КВг) 3250, 1676, 1618 см-1; МС (ΡΌ+) т/е 294 (М+).
Анал. Вычислено для С18Н14О4: С 73,45; Н 4,80.
Найдено: С 73,15; Н 4,86.
Препаративный пример 18. 2,8-Бис[третбутилдиметилсилил)окси] -11,12-дигидро-5Нбензо [Ъ] нафто [2,1-ά] пиран-5 -он
С помощью процедуры, описанной в препаративном примере 3, продукт препаративного примера 17 (4,17 г, 14,2 ммоль) приводили во взаимодействие с этантиолом (3,53 г, 3,95 мл, 56,8 ммоль) и хлоридом алюминия (9,0 г, 67,5 ммоль) в метиленхлориде (100 мл). Неочищенный продукт далее приводили во взаимодействие с триэтиламином (8,6 г, 11,9 мл, 85,2 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлоридом (8,6 г, 56,8 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) с получением после перекристаллизации из гексана продукта, названного в заголовке, в качестве желтого твердого вещества, т.пл. 145-147°С.
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) ά 8,37 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 6,72 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 2,8-3,0 (м, 4Н), 1,00 (с, 18Н), 0,27 (с, 6Н), 0,24 (с, 6Н);
13С ЯМР (125 МГц, СВС13) ά 159,8, 158,6,
155,4, 153,9, 147,1, 137,7, 128,6, 125,0, 123,9, 119,0, 118,1, 117,5, 117,3, 113,8, 107,5, 27,4, 25,7,
25,6, 23,9, 18,3, 18,2, -4,3, -4,4;
ИК (СНС13) 1708, 1612 см-1; МС (ΡΌ) т/е 508 (М+).
Препаративный пример 19. 6-Метокси-1 [(4-гидрокси)фенил]имино-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
Смесь 6-метокситетралон (25 г, 142 ммоль) и 4-гидроксианилина (16,3 г, 149 ммоль) нагревали до 180°С в атмосфере азота в течение 2 ч.
После охлаждения до комнатной температуры твердую массу перекристаллизовывали из толуола/метанола:
Ίΐ ЯМР (300 МГц) б 8,15 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 6,5-7,9 (м, 6Н), 3,80 (с, 3Н), 2,84 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,85 (м, 2Н).
Препаративный пример 20. 6-Метокси-1 [(4-гидрокси)фенил]имино-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
Продукт препаративного примера 19 (36 г, 134,7 ммоль) растворяли в 1:1 метиленхлориде:ТГФ (300 мл) и подвергали взаимодействию с триэтиламином (28,6 г, 39,4 мл, 283 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлоридом (30,5 г, 202 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и добавляли дополнительные порции триэтиламина (6,8 г, 9,4 мл, 67 ммоль) и третбутилдиметилсилилхлорида (10,2 г, 67 ммоль), чтобы довести реакцию до завершения. Через 5 ч смесь разбавляли эфиром (500 мл), фильтровали, концентрировали и остаток промывали гексаном/эфиром. Экстракты фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью быстрой хроматографии (силикагель, 18:1-10:1 гексан:этилацетат) с получением 21,0 г (41%) соединения заголовка в виде легкой желтой пены:
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13) б 8,32 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 6,86 (м, 3Н), 6,73 (м, 3Н), 3,92 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,05 (с, 9Н), 0,26 (с, 6Н).
Препаративный пример 21. 6-Метокси-1 [№[[4-(трет-бутилдиметилсилил)окси] фенил] №(2,5-диметоксибензоил)]амино-3,4-дигидронафталин.
Продукт препаративного примера 20 (10,2 г, 26,8 ммоль) растворяли в метиленхлориде (100 мл), охлаждали до 0°С и подвергали взаимодействию с триэтиламином (3,8 г, 5,2 мл, 37,5 ммоль), а затем с раствором 2,5-диметоксибензоилхлорида (6,72 г, 33,5 ммоль) в дихлорметане (25 мл). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи, затем добавляли дополнительно триэтиламин (1,4 г, 1,9 мл, 13,4 ммоль) и хлорангидрид кислоты (2,7 г, 13,4 ммоль) и нагревание продолжали дополнительно в течение 12 ч. После концентрирования в вакууме остаток рас творяли в эфире (250 мл), промывали насыщенным раствором соли (250 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Очистка остатка с помощью хроматографии (силикагель, 9:1-4:1 гексан:этилацетат) давала 10,3 г соединения заголовка в виде белой пены:
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13) б 6,4-7,6 (шм, 11Н), 5,83 (шс, 1Н), 3,4-3,8 (шм, 9Н), 1,9-3,0 (шм, 4Н), 0,95 (2 шс, 9Н), 0,14 (2 шс, 6Н); ИК (СНС13) 1651, 1607, 1507 см-1;
МС (ГО) т/е 545 (М+).
Анал. Вычислено для С32Н39ИО581: С 70,43; Н 7,20; N 2,57. Найдено: С 70,53; Н 7,26; N 2,76.
Препаративный пример 22. 2,8-Диметокси5-[4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил]11,12-дигидро-6Н-бензо[с]фенантрид-6-он
Раствор продукта препаративного примера (2,73 г, 5 ммоль) в бензоле (250 мл) дегазировали путем 3 циклов замораживания/ откачивания/оттаивания и облучали с помощью внутренней ртутной лампы в 450 Вт в кварцевой иммерсионной ячейке в атмосфере азота. Через ч смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 20:1 толуол: эфир) с получением 675 мг (26%) соединения заголовка в виде желтой пены. Аналитический образец получали с помощью кристаллизации из гексана/эфира в виде легких желтых кристаллов, т.пл. 194-95°С.
' Н ЯМР (300 МГц, СИС13) 7,94 (д, 2,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, 8,9 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,9, 2,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1=8,7 Гц, 2Н),
6,76 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=8,8 Гц 1Н), 6,35 (дд, 1=8,8 2,7 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н),
2,90 (с, 4Н), 0,99 (с, 9Н), 0,21 (с, 6Н);
13С ЯМР (125 МГц, СИС13) б 162,6, 158,3,
157.7, 154,4, 139,7, 134,3, 133,6, 129,9, 129,8,
128.1, 126,2, 123,7, 123,2, 122,6, 119,8, 114,9,
112.7, 110,4, 108,6, 55,3, 54,8, 29,3, 25,5, 23.5,
18.1, -4,4;
ИК (СНС13) 1640, 1615, 1507 см-1; МС (ГО+) т/е 513 (М+);
Анал. Вычислено для С31Н^О481: С 72,48; Н 6,87; N 2,73. Найдено: С 72,66; Н 6,95; N 2,86.
Препаративный пример 23. 2,8-Диметокси5-(4-гидроксифенил)-11,12-дигидро-6Н-бензо[с] фенантрид-6-он.
Продукт препаративного примера 22 (790 мг, 1.5 ммоль) растворяли в 3:2 ацетонитрил:метиленхлориде (50 мл) и подвергали взаимодействию с гидрофторидпиридином (10 мл) 2-мя порциями через 1 -часовые интервалы. После дальнейшего перемешивания в течение 1 ч смесь разбавляли ТГФ (100 мл) и фильтровали, промывая метанолом и эфиром. Фильтраты разбавляли ТГФ (200 мл) и промывали насыщенным раствором соли (200 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл).
Объединенные водные слои экстрагировали ТГФ (100 мл) и объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением 340 мг (57%)желтого порошка, т. пл. 250-275р°С, который использовали без очистки.
'Н ЯМР (300 МГц, диметилформамид-б7) б
9.80 (шс, 1Н). 7.91 (д, 1=9.7 Гц, 1н), 7.81 (д, 1=1.9 Гц, 1Н). 7.44 (дд, 1=9.7. 1.9 Гц, 1Н). 7.20 (д, 1=8.7 Гц, 2Н). 6.8-7.0 (м, 4Н). 6.47 (дд, 1=8.7. 1.9 Гц, 1Н), 3.94 (с, 3Н). 3.74 (с, 3Н). 2.89 (м, 4Н); МС (ΕΌ+) т/е 399 (М+).
Пример 12. 2.8-Диметокси-5-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-11.12-дигидро-6Нбензо[с]фенантрид-6-он
К раствору продукта препаративного примера 23 (340 мг, 0.85 ммоль), трифенилфосфина (446 мг, 1.7 ммоль) и 1-(2-гидроксиэтил) пиперидина (275 мг, 282 мл, 2.1 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД) (296 мг, 268 мл, 1.7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования в вакууме хроматография (силикагель, 1:1 гексан: этилацетат, 520% метанол, 0.1% аммония гидроксид) давала 338 мг (66%) соединения заголовка в виде желтой пены:
1Н ЯМР (300 МГц) б 7.82 (м, 2Н). 7.35 (дд, 1=9.7. 2.9 Гц, 1Н), 7.23 (д, 1=9.7 Гц, 2Н). 6.91 (д, 1=9.7 Гц, 2Н). 6.82 (м, 1Н), 6.70 (д, 1=9.7 Гц, 1Н),
6.38 (дд, 1=9.7. 1.9 Гц, 1Н). 4.12 (т, 1=5.8 Гц, 2Н).
3.90 (с, 3Н). 3.70 (с, 3Н). 2.86 (м, 6Н), 2.65 (м, 4Н), 1.5-1.7 (м, 4Н). 1.4-1.5 (м, 2Н).
Пример 13. 2.8-Диметокси-5-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил] -6Н-бензо [с] фенантридин.
Раствор продукта из примера 12 (753 мг, 1.47 ммоль) разбавляли дихлорэтаном (20 мл) и подвергали воздействию ДДХ (352 мг, 1.55 ммоль) и нагревали до 80°С. Через несколько часов смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метиленхлоридом (100 мл). промывали насыщенным раствором карбоната натрия и органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 1:1 гексан:этилацетат, 15% метанол) с получением 330 мг (44%) желтого твердого вещества.
Полученное твердое вещество, указанное выше (309 мг, 0.61 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) и подвергали взаимодействию с гидридом лития-алюминия (ЛАГ) (115 мг, 3.05 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 мин избыток ЛАГ гасили этилацетатом (50 мл) и смесь промывали насыщенным раствором хлорида аммония (25 мл). Водный слой промывали этилацетатом (25 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (25 мл), сушили (сульфат натрия). концентрировали и подвергали радиальной хроматографии (силикагель, 1:1 гексан:этилацетат, 5% метанол, в атмосфере аммиака). Продукт затем растворяли в ледяной уксусной кислоте (10 мл) и подвергали взаимодействию с борогидридом натрия (69 мг, 1.82 ммоль). Через 1 ч смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и разделяли между метиленхлоридом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (сульфат натрия), концентрировали и остаток использовали без дополнительной очистки:
' Н ЯМР (300 МГц) б 7.99 (д, 1=8.6 Гц, 1Н). 7.82 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.74 (д, 1=9.4 Гц, 1Н). 7.71 (д, 1=8.4 Гц, 1Н). 7.28 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 6.92 (м, 2н), 6.81 (д, 1=2.3 Гц, 1Н). 6.69 (д, 1=9.2 Гц, 2Н),
6.63 (д, 1=9.1. 2Н). 3.89 (т, 1=6.2 Гц, 2Н). 3.87 (с, 3Н), 3.75 (с, 3Н). 2.57 (т, 1=6.1 Гц, 2Н). 2.39 (м, 4Н), 1.4-1.5 (м, Н), 1.3-1.4 (м, 2Н).
Пример 14. 2.8-Дигидрокси-5-[4-[2-(1пиперидинил)этокси]фенил]-6Н-бензо[с]фенантридин.
Раствор продукта из примера 13 (195 мг, 0.39 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) подвергали взаимодействию с этантиолом (200 мг, 220 мл, 3.2 ммоль) и хлоридом алюминия (320 мг, 2.4 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре смесь тщательно гасили ТГФ (25 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали ТГФ (25 мл) и объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат 1:1. 10-20% метанол, в атмосфере аммиака) с получением 110 мг (60%) соединения заголовка в виде желто-коричневой пены. Аналитический образец кристаллизовали из метанола в виде легкого красного твердого вещества:
1Н ЯМР (300 МГц, диметилформамид-б7) б
9,92 (шир. с, 1Н), 9,74 (шс, 1Н), 7,99 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
7,63 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=9,0, 2,1 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,73 (м, 5Н), 3,92 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,38 (м, 4Н), 1,4-1,5 (м, 4Н), 1,3-
1,4 (м, 2Н);
ИК (КВг) 3560, 3490 см-1; МС (ΕΌ+) т/е 466 (М+).
Анал. Вычислено для С30Н3^2О3-0,5Н2О: С 75,75; Н 6,58; N 5,89.
Найдено С 75,82; Н 6.76; N 5,95.
Пример 15. 2,8-Дигидрокси-5-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил]-5Н-бензо [Ь] нафто [2,1-б] пиран.
Это соединение получали в соответствии с предшествующими указаниями и примерами.
В примерах, иллюстрирующих способы, использовали модель постменопаузы, на которой определяли эффекты разного лечения на липидный обмен.
Крыс-самок 8ргадие Оа\\1еу в возрасте семидесяти пяти дней (весом в интервале от 200 до 225 г) получали из Сйайек Я1уег ЬаЬога1ог1е8 (Ройаде, МЦ Животным или производили билатеральную овариэктомию (ОУХ) или они подвергались имитационной хирургической процедуре в Сйаг1е8 Я1уег ЬаЬога1опе8 и затем, через неделю, транспортировались. По прибытии их помещали в металлические подвесные клетки по группам из 3 или 4 животных на клетку, и они имели доступ аб НЬйит к пище (содержание кальция примерно 0,5%) и воде в течение одной недели. Температуру в комнате поддерживали на уровне 22,2±1,7°С при минимальной относительной влажности, равной 40%. Фотопериод в комнате состоял из 12 ч освещения и 12 ч темноты.
Режим дозирования. Отбор ткани. После однонедельного периода акклиматизации (следовательно, через две недели после ОУХ) начинали ежедневное введение испытуемого соединения, 17а-этинилэстрадиол или испытуемое соединение давали перорально, если не указано иначе, в виде суспензии в 1% растворе карбоксиметилцеллюлозы или растворенным в 20% циклодекстрине. Животным вводили дозу препарата ежедневно в течение 4 дней. После окончания режима введения животных взвешивали и им производили анестезию кетамино-ксилазиновой (2:1, объем:объем) смесью, и брали образец крови с помощью пункции сердца. Затем животных забивали путем асфиксии с помощью
СО2, матку удаляли через сечение по срединной линии и определяли вес матки в сыром виде.
Анализ на холестерин. Образцам крови давали свернуться при комнатной температуре в течение 2 ч и получали сыворотку после центрифугирования в течение 10 мин при 3000 об/мин. Холестерин сыворотки определяли, используя диагностикумы Воеппдег Маипйе1т для высокоэффективного исследования на холестерин. В кратком изложении, холестерин окисляли до холест-4-ен-3-она и перекиси водорода. Затем перекись водорода реагировала с фенолом и 4-аминофеназоном в присутствии пероксидазы с получением п-хинониминового красителя, который определяли спектрофотометрически при 500 нм. Концентрацию холестерина затем рассчитывали по стандартной кривой. Все исследование было автоматизировано при использовании автоматизированной рабочей установки Вютек.
Исследование матки на эозинофильную пероксидазу (ЭПО). Матки хранили при 4°С до времени ферментативного анализа. Матки гомогенизировали в 50 объемах 50 мМ Трис-буфера (рН -8,0), содержащего 0,005% тритон Х-100. После добавления 0,01% перекиси водорода и 10 мМ О-фенилендиамина (конечные концентрации) в трис-буфере определяли увеличение абсорбции в течение одной минуты при 450 нм. Присутствие эозинофилов в матке является показателем эстрогенной активности соединения. Максимальную скорость с 15-секундным интервалом определяли по начальной линейной части кривой реакции.
Источник соединения: 17а-этинилэстрадиол получали от 8|дта Сйет1са1 Со., 81. Ьоик, МО.
Влияние соединений формулы I и II на холестерин сыворотки и определение активности как агониста/неагониста
Данные, представленные в таблице 1, ниже, представляют сравнительные результаты у овариэктомированных крыс и крыс, которых лечили 17а-этинилэстрадиолом (ЭЭ2, лекарственная форма эстрогена, доступного при пероральном введении), и крыс, которых лечили некоторыми соединениями данного изобретения. Хотя ЭЭ2 вызывал снижение холестерина в сыворотке при пероральном введении в дозе 0,1 мг/кг/сутки, он также проявлял стимулирующее действие на матку, так что вес матки при введении ЭЭ2 был существенно больше, чем вес матки овариэтомированных испытуемых животных. Эта реакция матки на эстроген хорошо известна специалистам.
Соединения данного изобретения обычно не только снижали холестерин сыворотки по сравнению с овариэктомированными контрольными животными, но и вес матки был от повышенного лишь минимально до слегка сниженного при введении большинства испытанных со единений этой формулы. По сравнению с эстрогенными соединениями, известными в этой области фармакологии, преимущество, состоящее в снижении холестерина сыворотки без побочного влияния на вес матки, является довольно редким и желательным.
Как показывают нижеприведенные данные, эстрогенность определяли также путем оценки побочной реакции инфильтрации эозинофилов в матку. Соединения данного изобретения не вызывают какого-либо увеличения числа эозинофилов, обнаруживаемых в слое стромы у овариэктомированных крыс, тогда как эстрадиол вызывал существенное ожидаемое повышение инфильтрации эозинофилов.
Данные, представленные в таблице 1, ниже, отражают реакцию у 5-6 крыс на лечение.
Таблица 1
Соедине- ние Доза м/кг Вес матки (% увеличения по сравнению с ОУХ) ЭПО матки (V тах.) Холестерин сыворотки (% снижения по сравнению с ОТО)
ЭЭ2 0,1 86,3 116,4 81,4
Пример 1 0,1 25,3 7,8 72,8
1,0 9,2 3,0 51,0
10,0 5,9 2,1 54,6
Пример 3 0,1 32,5 4,2 51,5
1,0 7,4 3,0 50,8
Пример 4 0,1 10 3,3 62,6
1,0 15,3 3,3 48,2
Пример 5 0,1 -5,1 4,5 -9
1,0 18,6 4,8 61,3
Пример 6 0,1 23 4,2 -2,5
1,0 6,4 1,8 9,9
10,0 50,0 3,6 -11,4
Пример 7 0,1 28,9 4,8 39,8
1,0 31,2 6,6 65,5
10,0 14,7 3,6 54,0
Пример 8 0,01 10,2 2,1 50,5
0,1 27,4 4,8 38,5
1,0 27,2 4,8 68,0
Пример 9 0,1 77,8 52,2 40,1
109,1 83,1 54,7
94,6 75,0 65,2
Пример 11 0,1 -8,8 2,7 17,4
1,0 3 4,2 30,9
10,0 -12,6 4,2 36,3
Пример 14 0,01 -0,6 2,7 24,8
0,1 60,0 5,4 59,5
1,0 49,1 36,0 60,7
В дополнение к продемонстрированным преимуществам соединений данного изобретения, особенно по сравнению с эстрадиолом, вышеприведенные данные ясно демонстрируют, что соединения формулы I и II не являются эстрогеномиметиками. Кроме того, не наблюдалось вредных токсикологических эффектов (срок жизни) при любом лечении.
Методика испытания при остеопорозе После общей процедуры подготовки, ниже, крыс лечили ежедневно в течение 35 дней (6 крыс в группе для лечения) и забивали путем асфиксии с помощью двуокиси углерода на 36-й день. 35дневного периода было достаточно, чтобы появилась возможность максимального снижения плотности кости, измеряемой, как описано здесь. Во время забоя животных матки удаляли, иссекали освобожденными от посторонних тканей, и жидкое содержимое удаляли перед определением веса во влажном состоянии с целью подтверждения дефицита эстрогенов, связанного с полной овариэктомией. Вес матки, как и положено, снижался примерно на 75% в ответ на овариэктомию. Матки затем помещали в 10% нейтральный буферный формалин для обеспечения возможности последующего гистологического анализа.
Правые бедренные кости иссекали, и кодируемые рентгеновские лучи при их направлении на дистальный метафиз генерировали и анализировали с помощью программы анализа изображения (МН 1таде). Проксимальный вид большеберцовой кости от этих животных также сканнировали с помощью количественной компьютерной томографии.
В соответствии с вышеприведенными процедурами соединения данного изобретения и этинилэстрадиол (ЭЭ2) в 20% гидроксипропилβ-циклодекстрине вводили перорально испытуемым животным. Данные по дистальному метафизу большеберцовой кости, представленные в таблице 2 представляют результаты лечения соединениями по формуле I по сравнению с интактными животными и испытуемыми животными с овариэктомией. Результаты представлены в виде процента защиты по сравнению с группой животных с овариэтомией.
Таблица 2
Соединение/лечение Доза/кг Дистальный метафиз большеберцовой кости (анализ рентгеновского изображения - оценка излучения)
ЭЭ2 0,1 мг 62,4*
Пример 1 0,01 мг 14,2
0,1 мг 49,8*
1,0 мг 51,7*
10,0 мг 48,2*
*Р < = 0,5 двусторонний Т критерий Стъюдента по необработанным данным.
В заключение, овариэктомия у испытуемых животных вызывала значительное снижение плотности большеберцовой кости по сравнению с интактными животными и контрольными, которым вводили растворитель. Перорально вводимый этинилэстрадиол (ЭЭ2) предотвращал эту потерю, но отрицательное действие стимуляции матки при этом лечении всегда присутствует.
Соединения данного изобретения также предотвращали потерю костной ткани обычным, зависимым от дозы образом. Соответственно, соединения данного изобретения применимы для лечения постменопаузного синдрома, в частности, остеопороза.
Исследования пролиферации МСЕ-7
Клетки аденокарциномы молочных желез, МСЕ-7 (АТСС НТВ 22), поддерживали в МОС (минимальной основной среде, без фенолового красного, 81дта, 8ΐ. Ьошк, МО), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС) (объем/объем), Ь-глютамином (2 мМ), пируватом натрия (1 мМ), ГЕПЕС {(N-[2-гидроксиэтил] пиперазин-Ы'-[2-этансульфоновой кислотой] 10 мМ), не основными аминокислотами и бычьим инсулином (1 мкг/мл) (поддерживающая среда). За десять дней перед исследованием клетки МСР-7 переводили в поддерживающую среду, дополненную 10% пропущенной через активированный уголь, покрытый декстраном, фетальной бычьей сыворотки (ЭСС-РВ8). чтобы освободить от содержащихся в ней стероидов, среду для исследования, вместо 10% ФБС. Клетки МСР-7 удаляли из сосудов для содержания, используя среду для диссоциации клеток (НВ 8 8 без Са++/Мд++ (без фенолового красного), дополненную 10 мМ ГЕПЕС и 2 мМ ЭДТУ). Клетки промывали дважды средой для исследования и доводили до плотности 80 000 клеток/мл.
Примерно 100 мкл (8000 клеток) помещали в плоскодонные ячейки для микрокультур (Сок!аг 3596) и инкубировали при 37°С в атмосфере с 5% СО2 в термостате с увлажнением в течение 48 ч, чтобы дать возможность клеткам прикрепиться и установиться равновесию после переноса. Делали серийные разведения лекарственных средств или ДМСО в качестве контроля растворителя в среде для исследования и 50 мкл переносили в микрокультуры в трех повторностях, после чего добавляли 50 мкл среды для исследования до конечного объема в 200 мкл. После дополнительных 48 ч инкубации при 37°С в термостате в атмосфере с 5% СО2 с увлажнением, в микрокультуры вводили меченный тритием тимидин (1 мкКи/ячейку) в течение 4 часов. Культивирование прекращали путем замораживания при -70°С в течение 24 ч с последующим оттаиванием и сбором микрокультур с применением полуавтоматического 8ка!гоп Се11 Нагуейег. Образцы обсчитывали по сцинтилляции в жидкости, используя β-счетчик \Уа11ас Ве!аР1асе. Результаты в таблице 3, ниже, показывают КА, для некоторых соединений данного изобретения.
Таблица 3
Соединение (Пример для справки) ТС» нМ
1 0,2
2 100
3 3,0
4 5,0
5 1000
6 500
11 0,7
14 1
Подавление опухолей молочных желез, вызванных ДМБА
Эстрогенозависимые опухоли молочных желез создавали у крыс-самок 8ргадие-ОаМеу, которых покупали у Наг1ап ШбикШек, !пб1апаро118, !пб1апа. В возрасте примерно 55 дней крысы получали перорально однократно 20 мг 7,12диметилбенз[а]антрацена (ДМБА). Примерно через 6 недель после введения ДМБА молочные железы пальпировали через недельные интервалы на появление опухолей. Когда появлялись одна или более опухолей, измеряли самый длинный и самый короткий диаметры каждой опухоли с помощью метрического кронциркуля, измерения регистрировали и это животное отбирали для эксперимента. Сделана попытка одинаково распределить животных с разными размерами опухолей в контрольную группу и группу для лечения, так чтобы опухоли среднего размера были эквивалентно представлены в испытуемых группах. Контрольные группы и испытуемые группы для каждого эксперимента состояли из 5-9 животных.
Соединения формулы I вводили или путем внутрибрюшинных инъекций в 2% растворе камеди акации, или перорально. Перорально вводимые соединения или растворяли, или суспендировали в 0,2 мл кукурузного масла. Каждый лечебный препарат, включая контрольное введение раствора камеди и кукурузного масла, вводили ежедневно каждому испытуемому животному. После первоначального измерения опухоли и отбора испытуемых животных опухоли измеряли каждую неделю вышеприведенным способом. Лечение и измерения у животных продолжали в течение 3-5 недель, и при этом сроке определяли окончательные размеры опухолей. Для лечения каждым соединением и у контрольных групп при введении растворителя определяли средний размер опухоли.
Методики испытания при фиброзе матки Испытание 1.
3-20 женщинам с фиброзом матки вводили соединение данного изобретения. Количество вводимого соединения составляло от 0,1 до 1000 мг/сутки и срок введения был равен 3 месяцам.
Женщин наблюдали в течение этого периода введения и до 3 месяцев после прекращения введения на проявления фиброза матки.
Испытание 2.
Применяли ту же самую методику, что и в испытании 1, за исключением того, что срок введения составлял 6 месяцев.
Испытание 3.
Применяли ту же самую методику, что и в испытании 1, за исключением того, что срок введения составлял 1 год.
Испытание 4.
А. Создание фиброидных опухолей у морских свинок. Для того, чтобы вызвать лейомиому у половозрелых самок морских свинок применяют продолжительное введение эстрогена. Животным вводят дозы эстрадиола 3-5 раз в неделю путем инъекции в течение 2-4 месяцев или до возникновения опухолей. Лечение, состоящее из введения соединения этого изобре тения или носителя, производили ежедневно в течение 3-16 недель, и затем животных забивали и матки изымали и анализировали на регрессию опухоли.
В. Имплантация фиброидной ткани матки человека голым мышам.
Ткань из человеческих лейомиом имплантировали в перитонеальную полость и миометрий матки половозрелых кастрированных голых мышей-самок. Чтобы вызвать рост эксплантированной ткани применяли экзогенный эстроген. В некоторых случаях собранные опухолевые клетки культивировали перед имплантацией ίη νίίτο. Лечение, состоящее из соединения данного изобретения или носителя производилось путем введения через желудочный зонд ежедневно в течение 3-16 недель, и имплантаты удаляли и измеряли на рост или регрессию. Во время забоя матки изымали, чтобы оценить статус органа.
Испытание 5.
А. Ткань из человеческих фиброидных опухолей матки собирали и поддерживали ίη νίίτο в виде первичных и нетрансформированных культур. Образцы, взятые при хирургическом вмешательстве, продавливали через стерильные сетку или сито, или же производили соскабливание вдали от окружающей ткани, чтобы получить суспензию из единичных клеток. Клетки сохраняли в среде, содержащей 10% сыворотку и антибиотик. Определяли скорость роста в присутствии и в отсутствие эстрогена. Клетки исследовали на их способность продуцировать компонент комлемента СЗ и их реакцию на факторы роста и гормон роста. Культуры ίη νίίτο оценивали на их реакцию пролиферации после воздействия прогестинами, СпКН, соединением данного изобретения и введения носителя. Уровни рецепторов стероидных гормонов оценивали еженедельно, чтобы определить, сохраняются ли важные характеристики клеток ίη νίίτο. Использовали ткань от 5-25 пациентов.
Активность в, по меньшей мере, одном из вышеприведенных испытаний показывает, что соединения данного изобретения обладают потенциалом в отношении лечения фиброза матки.
Методика испытания при эндометриозе
При испытании 1 и 2 могут оцениваться эффекты 14-дневного и 21-дневного введения соединений данного изобретения на рост эксплантированной эндометриальной ткани.
Испытание 1.
От двенадцати до тридцати взрослых самок крыс линии СИ использовали в качестве испытуемых животных. Их делили на три группы из равного числа животных. Контролировали цикл течки у всех животных. В день проэструса у каждой самки производили хирургическое вмешательство. У самок в каждой группе удаляли левый рог матки, делили на небольшие квадратики, и квадратики свободно размещали в разных местах, примыкающих к брыжеечному кровотоку. Кроме того, самкам в группе 2 удаляли яичники.
На следующий день после хирургического вмешательства животные в группе 1 и 2 получали внутрибрюшинные инъекции воды в течение 14 дней, тогда как животные в группе 3 получали внутрибрюшинные инъекции 1,0 мг соединения данного изобретения на килограмм веса тела в течение того же самого срока. После 14 дней лечения каждую самку забивали и удаляли эксплантаты эндометрия, надпочечники, оставшуюся часть матки и яичники, где это было возможно и нужно, и готовили для гистологического исследования. Яичники и надпочечники взвешивали.
Испытание 2.
В качестве испытуемых животных использовали от двенадцати до тридцати взрослых крыс-самок линии СИ. Их делили на две равные группы. У всех животных контролировали цикл течки. В день проэструса у каждой самки производили хирургическое вмешательство. У самок в каждой группе удаляли левый рог матки, делили на небольшие квадратики, и квадратики свободно размещали в разных местах, примыкающих к брыжеечному кровотоку.
Примерно через 50 дней после хирургического вмешательства животные, предназначенные для группы 1, получали внутрибрюшинные инъекции воды в течение 21 дня, тогда как животные в группе 2 получали внутрибрюшинные инъекции 1,0 мг соединения данного изобретения на кг веса тела в течение того же срока. После 21 дня лечения каждую самку забивали и удаляли эксплантаты эндометрия и надпочечники и взвешивали. Измеряли размеры эксплантатов, как показатель роста. Контролировали циклы течки.
Испытание 3.
A. Хирургическое создание эндометриоза.
Аутотрансплантаты ткани эндометрия использовали для того, чтобы вызвать эндометриоз у крыс и/или кроликов. Самок животных в репродуктивной зрелости подвергали билатеральной овариэктомии и применяли экзогенный эстроген, обеспечивая таким образом специфический и постоянный уровень гормона. Аутологичную эндометриальную ткань имплантировали в брюшную полость 5-150 животных и применяли эстроген, чтобы вызвать рост эксплантированной ткани. Лечение, состоящее из соединения данного изобретения производилось с помощью введения через желудочный зонд ежедневно в течение 3-16 недель и имплантаты удаляли и измеряли для определения роста или регрессии. Во время забоя интактный рог матки изымали для оценки статуса эндометрия.
B. Имплантация ткани человеческого эндометрия голым мышам. Ткань из эндометриозных поражений человека имплантировали в брюшную полость половозрелых, кастрирован ных самок голых мышей. Применяли экзогенный эстроген, чтобы вызвать рост эксплантированной ткани. В некоторых случаях собранные эндометриальные клетки культивировали ίη νίϊγο перед имплантацией. Лечение, состоящее из соединения данного изобретения производилось с помощью введения через желудочный зонд ежедневно в течение 3-16 недель, и имплантаты удаляли и измеряли для определения роста или регрессии. Во время забоя матки изымали, чтобы оценить статус интактного эндометрия.
Испытание 4.
А. Ткань из эндометриозных поражений человека собирали и сохраняли ίη νίίΓΟ в качестве первичных нетрансформированных культур. Образцы, изъятые при хирургическом вмешательстве, продавливали через стерильную сетку или сито, или же соскабливали вдали от окружающей ткани, чтобы получить суспензию единичных клеток. Клетки сохраняли в среде, содержащей 10% сыворотки и антибиотик. Определяли скорость роста в присутствии и в отсутствие эстрогена. Клетки оценивали на их способность продуцировать компонент комплемента СЗ и реакцию на факторы роста и гормон роста. Ιη νίίτο культуры оценивали на их пролиферативную реакцию после лечения прогестинами, СпЯН. соединением этого изобретения и введения носителя. Уровни рецепторов стероидного гормона оценивали еженедельно, чтобы определить, сохраняются ли важные для клеток свойства ίη νίίτο. Использовали ткани от 5-25 пациентов.
Активность в любом из вышеприведенных исследований показывает, что соединения данного изобретения применимы при лечении эндометриоза.
Методика испытания по подавлению пролиферации клеток гладких мышц аорты/при повторном стенозе.
Соединения данного изобретения обладают способностью подавлять пролиферацию гладких мышц аорты. Это может быть продемонстрировано путем использования культивируемых клеток гладких мышц, полученных из аорты кролика, пролиферация которых устанавливается путем количественного определения синтеза ДНК. Клетки получают с помощью метода эксплантации, который описан у Яокк. I. О£ Се11 Βίο1.. 50: 172 (1971). Клетки высевают на 96-ячеечные микротитровальные платы на пять дней. Культуры становятся слитными и рост останавливается. Клетки затем переносят в среду Игла, модифицированную по Дульбекко (ДМСИ). содержащую 0.5-2% бедной тромбоцитами плазмы, 2 мМ Ь-глютамина, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 1 мКи/мл 3Н-тимидина, 20 нг/мл полученного из тромбоцитов фактора роста и различные концентрации соединений данного изобретения. Исходные (стандартные) растворы соединений готовили в диметилсульфоксиде и затем разво дили до соответствующих концентраций (0.01 30 мМ) указанной выше средой для исследования. Клетки затем инкубировали при 37°С в течение 24 ч в атмосфере 5% СО2/95% воздуха. По истечении 24 ч клетки фиксировали в метаноле. Включение ЗН-тимидина в ДНК определяли затем с помощью подсчета сцинтилляций, как описано у Βοηίη е! а1.. Ехр. Се11 Яек. 181: 475482 (1989).
Подавление пролиферации клеток гладких мышц аорты соединениями данного изобретения, кроме того, демонстрируется их действием на экспоненциально растущие клетки. Клетки гладких мышц аорты кролика высевают в 12ячеечные платы для культивирования тканей в ДМОС, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ Ь-глютамина, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Через 24 ч клетки прикрепляются и среду заменяют ДМОС, содержащей 10% сыворотки, 2 мМ Ьглютамина, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина и желательные концентрации соединений. Клеткам давали расти в течение четырех дней. Клетки обрабатывали трипсином и число клеток в каждой культуре определяли путем подсчета с использованием счетчика ΖΜ-СоиЙег.
Активность в вышеприведенных испытаниях показывает, что соединения данного изобретения обладают потенциалом для лечения рестеноза.
Данное изобретение также представляет способ облегчения постменопаузного синдрома у женщин, который включает вышеприведенный метод использования соединений по формуле Ι. и дополнительно включает введение женщине эффективного количества эстрогена или прогестина. Эта терапия особенно применима для лечения остеопороза и снижения холестерина в сыворотке, так как пациент получит преимущества каждого фармацевтического средства, тогда как соединения данного изобретения должны подавлять нежелательные побочные эффекты эстрогена и прогестина. Активность этой комбинированной терапии при любых испытаниях в отношении постменопаузы, ниже, показывает, что комбинированная терапия применима для облегчения симптомов постменопаузы у женщин.
Коммерчески доступны различные формы эстрогенов и прогестинов. Средства на основе эстрогенов включают, например, этинилэстроген (0.01-0.03 мг/сутки). местранол (0.05-0.15 мг/сутки) и конъюгированные эстрогенные гормоны, такие как премарин® (\Ууе111-АуегМ; 0.32.5 мг/сутки). Средства на основе прогестинов включают, например, медроксипрогестерон, в таком препарате, как провера® (Ьр|о1т; 2.5-10 мг/сутки). норэтилнодрел (1.0-10.0 мг/сутки) и нонэтиндрон (0.5-2.0 мг/сутки). Предпочтительным соединением на основе эстрогена является премарин, а норэтилнодрел и норэтиндрон яв ляются предпочтительными препаратами на основе прогестинов.
Способ применения каждого средства на основе эстрогена и прогестина соответствует тому, который известен в этой области медицины. Для большинства способов данного изобретения соединения по формуле 1 вводят длительно, от 1 до 3 раз в сутки. Однако при лечении эндометриоза особенно применима циклическая терапия, или она может использоваться в остром периоде во время приступов боли, связанных с заболеванием. В случае рестеноза терапия может ограничиваться короткими (1-6 месяцев) курсами после медицинских вмешательств, таких как ангиопластика.
Так как он используется здесь, термин эффективное количество означает количество соединения данного изобретения, которое способно облегчить симптомы различных патологических состояний, описанных здесь. Специфическая доза соединения, применяемого по данному изобретению, будет, конечно, определяться конкретными обстоятельствами, связанными с определенным случаем, включая, например, вводимое соединение, путь введения, состояние самочувствия больного и патологическое состояние, которое нужно лечить. Типичная суточная доза будет содержать нетоксичный уровень дозировки, равный от примерно 5 мг до примерно 600 мг/сутки, соединения данного изобретения. Предпочтительные суточные дозы обычно будут составлять от примерно 15 мг до примерно 80 мг/сутки.
Соединения этого изобретения могут вводиться с помощью разных путей введения, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Предпочтительно, перед введением определяется лекарственная форма соединения, о выборе которой принимает решение наблюдающий больного врач. Таким образом, другим аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы I или II или их фармацевтически приемлемые соли, по желанию содержащая эффективное количество эстрогена или прогестина и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель. В целом активные ингредиенты в таких лекарственных формах составляют от 0,1 до 99,9% по весу от лекарственной формы. Под фармацевтически приемлемым подразумевается носитель, растворитель, наполнители и соль, которые должны быть совместимы с другими ингредиентами лекарственной формы и не вредны для принимающего их пациента.
Фармацевтические лекарственные формы данного изобретения могут быть изготовлены с помощью известных в этой области методов с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. Например, соединения формулы I, с эстрогенным или прогестиновым соединением, или без него, может быть оформлено в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и тому подобного. Примеры наполнителей, растворителей и носителей, которые пригодны для таких лекарственных форм, включают следующие: наполнители, такие как крахмал, сахара, маннит и кремниевые производные; связывающие средства, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие средства, такие как глицерин; дезинтегрирующие средства, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; средства для замедления растворения, такие как парафин; ускорители всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно активные средства, такие как цетиловый спирт, глицеринмоностеарат; адсорбирующие носители, такие как каолин и бентонит; вещества, увеличивающие скольжение, такие как тальк, стеарат кальция или магния и твердые полиэтиленгликоли.
Соединениям можно также придавать лекарственную форму эликсиров или растворов для обычного перорального приема или растворов, пригодных для парентерального введения, например, с помощью внутримышечного, подкожного или внутривенного пути введения. К тому же, эти соединения вполне пригодны для создания лекарственных дозированных форм с длительным выделением и т. п. Лекарственные формы могут быть созданы так, что они выделяют активный ингредиент только, или предпочтительно, в конкретном физиологическом окружении, возможно в течение некоторого периода времени. Могут делаться покрытия, оболочки и защитные матрицы, например, из полимерных веществ или восков.
Соединения формулы I и II, отдельно или в сочетании с фармацевтическим средством данного изобретения, обычно будут вводиться в подходящей лекарственной форме. Следующие примеры лекарственных форм являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема данного изобретения.
Лекарственные формы
В прописях лекарственных форм, которые следуют ниже, активный ингредиент означает соединение по формуле I или II или их соли или сольваты.
Лекарственная форма 1. Желатиновые капсулы.
Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующее:
Ингредиент Количество (мг/капсулу) Активный ингредиент 0,1-1000
Крахмал, НФ0-650
Текучий порошковидный крахмал0-650
Силиконовая жидкость,
350 сантистокс0-15
Пропись, приведенная выше может быть изменена в соответствии с обоснованными предусматриваемыми вариациями.
Таблеточную лекарственную форму получают, используя ингредиенты, представленные ниже:
Лекарственная форма 2. Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку) Активный ингредиент 2,5-1000
Целлюлоза микрокристаллическая 200-650
Силикона диоксид дымящий 10-650
Стеариновая кислота 5-15
Компоненты смешивают и прессуют с формированием таблеток.
Или же, таблетки, содержащие в каждой
2,5-1000 мг активного ингредиента, ваются следующим образом. изготавли-
Лекарственная форма 3. Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Активный ингредиент 25-1000
Крахмал 45
Целлюлоза микрокристаллическая Поливинилпирролидон 35
(в виде 10% раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через ячеистое сито № 45 США и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через ячеистое сито № 14 США. Гранулы, полученные таким образом, сушат при 50°-60°С и пропускают через ячеистое сито № 1 8 США. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк предварительно пропускают через сито № 60 США, и затем добавляют в гранулы, которые после смешивания прессуют на таблеточной машине с получением таблеток.
Суспензии, каждая из которых содержит 0,1-1000 мг лекарственного средства на дозу из 5 мл, готовят следующим образом:
Лекарственная форма 4. Суспензии.
Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Активный ингредиент 0,1-1000 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Улучшающее вкус средство д.о.
Подкрашивающее вещество д.о.
Очищенной воды до 5 мл
Медикамент пропускают через ячеистое сито № 45 США, и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. При перемешивании добав ляют раствор бензойной кислоты, вкусовую добавку и подкрашивающее вещество, которые разбавлены некоторым количеством воды. Затем добавляют достаточное количество воды до получения нужного объема.
Получают раствор для аэрозоля, содержащий следующие ингредиенты:
Лекарственная форма 5. Аэрозоль.
Ингредиент Количество (% по весу) Активный ингредиент0,25
Этанол25,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан)70,00
Активный ингредиент смешивают с этанолом и смесь добавляют к части пропеллента 22, охлаждают до 30°С и переносят в заполняющее устройство. Необходимое количество затем подается в контейнер из нержавеющей стали и разводят оставшимся пропеллентом. Контейнер затем оснащается устройствами с клапанами.
Суппозитории готовят следующим образом.
Лекарственная форма. Суппозитории Ингредиент Количество (мг/суппозиторий) Активный ингредиент 250
Глицериды насыщенных жирных кислот 2000
Активный ингредиент пропускают через ячеистое сито № 60 США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с применением минимально необходимого нагревания. Смесь затем выливали в форму для суппозиториев номинальным объемом 2 г и давали остыть.
Лекарственную форму для внутривенного введения готовят следующим образом.
Лекарственная форма 7. Раствор для внутривенного введения.
Ингредиент Активный ингредиент Изотонический раствор хлорида натрия Количество 50 мг 1000 мл
Раствор вышеприведенных ингредиентов
вводят пациенту внутривенно со скоростью
примерно 1 мл в минуту.
Лекарственная форма 8. Капсулы с комби-
нированным препаратом I.
Ингредиент Количество
Активный ингредиент (мг/капсулу) 50
Премарин 1
Авицель рН 101 50
Крахмал 1500 117,50
Силиконовое масло 2
Твин 80 0,50
СаЬ-О-811 0,25
Лекарственная форма 9. Капсулы с комбинированным препаратом II.
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Активный ингредиент 50
Норэтилнодрел 5
Авицель рН 101 82,50
Крахмал 1500 90
Силиконовое масло 2
Твин 80 0,50
Лекарственная форма 10: Таблетка из комбинированного препарата
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Активный ингредиент 50
Премарин 1
Кукурузный крахмал НФ 50
Повидон, К29-32 6
Авицель рН 101 41,50
Авицель рН 102 136,50
КросповидонX^ 10 2,50
Стеарат магния 0,50
СаЬ-О-811 0,50
Соединения данного изобретения могут содержать один или более центров асимметиричности и, следовательно, могут существовать в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомеров. Или смесь или отдельные изомеры применимы для целей данного изобретения и могут, таким образом, использоваться.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или II где Υ обозначает -О-, -8-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН- или -ΝΒ4-;
    В обозначает -СН2- или -СО-;
    К1 и К2 обозначают, каждый независимо, -Н, -ОН, -О(СгС4алкил), -ОСОС6Н5, -ОСО(СГ С6 алкил), -О8О2(С4-С6алкил), О8О2СР3, С1 или Р;
    η равно 1 или 2;
    обозначает -СН2- или >С=О;
    К3 обозначает 1-пиперидинил, 2-оксо-1пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 2-оксо-1пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1-гексаметиленимино; и
    К4 обозначает С1-С3алкил, -СОС6Н5, -СО(С1-С6алкил), -С(О)ОС6Н5, -С(О)О(С1-С6 алкил), 8О2(С1-С6алкил), -8О2С6Н5 или -8О2СР3;
    представляющее собой отдельный оптический изомер или смесь оптических изомеров;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    2. Соединение по п.1 формулы I, где Υ представляет собой -8-.
    3. Соединение по п.1 формулы II, где Υ представляет собой -СН=СН-.
    4. Соединение по любому из пунктов с 1 по 3, где -О-(СН2)п-^-К3 представляет собой 2(1 -пиперидинил)этокси.
    5. Соединение по п. 1, которое выбирают из группы, включающей
    3.9- дигидрокси-6-[4-[2-(1-пиперидинил) этокси] фенил] -6-Н-[ 1 ] бензотиено [3,2-с][1] бензопиран;
    3.9- диметокси-6-[4-[2-(1-пиперидинил) этокси] фенил] -6-Н-[1] бензотиено [3,2-с] [1] бензопиран;
    3.9- бис(бензоилокси)-6-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил] -6-Н-[1] бензотиено [3,2-с] [1] бензопиран;
    3.9- бис(пивалоилокси)-6-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил] -6-Н-[1]бензотиено [3,2-с] [1]бензопиран;
    3.9- бис(1 -бутилсульфонилокси) -6-[4-[2-(1пиперидинил)этокси] фенил]-6-Н-[1] бензотиено [3,2-с] [1]бензопиран;
    3.9- бис(трифторметансульфонилокси)-6[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил]-6-Н-[1] бензотиено [3,2-с] [1] бензопиран;
    6-[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил] -6 Н- [1] бензотиено [3,2-с] [1] бензопиран;
    3.9- дигидрокси-6-[4-[2-(1-пирролидинил) этокси] фенил] -6-Н- [1] бензотиено [3,2-с] [1] бензопиран;
    3.9- дигидрокси-6-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил] -6-Н- [1] бензотиено [3,2-с] [1] бензопиран;
    3.9- дигидрокси-6-[4-[2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси] фенил] -6-Н-[1]бензотиено [3,2с][1]бензопиран;
    3.9- дигидрокси-6 - [4-[2-( 1 -пиперидинил) этокси] фенил] -6-Н-бензофуро [3,2-с] [1]бензопиран;
    2,8-диметокси-5-[4-[2-(1-пиперидинил) этокси] фенил] -11,12-дигидро -6Н-бензо [с] фенантрид-6-он;
    2.8- диметокси-5-[4-[2-(1-пиперидинил) этокси] фенил] -6Н-бензо [с] фенантридин;
    2,6-дигидрокси-5-[4-[2-( 1 -пиперидинил) этокси] фенил] -6Н-бензо [с] фенантридин и
    2.8- дигидрокси-5 - [4-[2-( 1 -пиперидинил) этокси] фенил] -5Н-бензо [Ь] нафто [2,1-6] пиран.
    6. Способ получения соединения формулы
    ΊΊ
    Ί8 где Υ обозначает -О-, -8-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН- или -№Р-;
    В обозначает -СН2- или -СО-;
    В1 и В2 обозначают, каждый независимо, -Н, -ОН, -О(С1-С4 алкил), -ОСОС6Н5, -ОСО(СГ С6алкил), -О8О2(С4-С6алкил), О8О2СР3, С1 или р;
    η равно 1 или 2;
    А обозначает -СН2- или >С=О;
    В3 обозначает 1 -пиперидинил, 2-оксо-1 пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1 -пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 2-оксо-1пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1 -гексаметиленимино; и
    В4 обозначает С1-С3алкил, -СОС6Н5, -СО(С1-С6алкил), -С(О)ОС6Н5, -С(О)О(С1-С6 алкил), -О8О2(С1-С6алкил), -8О2С6Н5 или -8О2СЕ3;
    представляющего собой отдельный оптический изомер или смесь оптических изомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, который включает следующие стадии:
    1) взаимодействие соединения формулы
    Н2®
    III где К? и В2а обозначают, каждый независимо, -Н, -О(С1-С4алкил), -С1, -Р или защищенный -ОН;
    Υ определено как указано выше; и Ζ обозначает -ОН, -ОС6Н5 или -О(С1С4алкил), с реактивом Гриньяра формулы где С представляет собой -О81(СН3)3, защищенную группу -ОН, с которой можно селективно удалить защиту в присутствии В1 и В2, или -О-(СН2)п-А-В3, с получением соединения формулы
  2. 2) в случае, когда С представляет собой
    -О81(СН3)3 или защищенную группу -ОН, как определено выше, (а) обработка продукта со стадии (1) с целью селективного удаления защиты с получением соединения формулы а затем (б) алкилирование этого соединения до соединения формулы п2®
  3. 3) удаление защиты у любых защищенных -ОН групп в В1а или В2а в соединении со стадии 1 или стадии 2 с получением соединения фор мулы
    Р2
  4. 4) при необходимости, взаимодействие продукта стадии 3 с фармацевтически приемлемой кислотой.
    7. Соединение формулы где Υ обозначает -О-, -8-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН- или ^В4-;
    В1 и В2 обозначают, каждый независимо, -Н, -О(С1-С4 алкил), -С1, -Р или защищенный -ОН; и
    Ζ обозначает -ОН, -ОС6Н5, -О(С1-С4алкил) или 4-гидроксифенил;
    представляющее собой отдельный оптический изомер или смесь оптических изомеров.
    8. Соединение формулы где Υ обозначает -О-, -8-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН- или -N^4-;
    В1 и В2 обозначают, каждый независимо, -Н, -О(С1 -С4алкил), С1, -Р или защищенный -ОН.
    9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 вместе с фармацев тически приемлемым носителем, растворителем или наполнителем.
    10. Способ ингибирования потерь костной ткани или резорбции костей, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по п.1.
    11. Способ по п.10. причем потери костной ткани или резорбция костей связана с менопаузой или овариэктомией.
    12. Способ снижения уровня холестерина в сыворотке крови, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по п.1.
    13. Соединение по п.1. имеющее следую- щую формулу представляющее собой отдельный оптический изомер или смесь оптических изомеров;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    14. Соединение по п.1. которое представляет собой гидрохлоридную соль.
    15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.14 вместе с фармацев тически приемлемым носителем, растворителем или наполнителем.
    16. Способ ингибирования потерь костной ткани или резорбции костей, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по п.14.
    17. Способ по п.16. причем потери костной ткани или резорбция костей связана с менопаузой или овариэктомией.
    18. Способ снижения уровня холестерина в сыворотке крови, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по п.14.
    19. Способ ингибирования эстрогенозависимого рака, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по п.1.
    20. Способ по п.19. где рак представляет собой рак молочной железы.
    21. Способ ингибирования эстрогенозависимого рака, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по п.14.
    22. Способ по п.21. где рак представляет собой рак молочной железы.
EA199800278A 1995-09-08 1996-08-26 Четырехциклические конденсированные соединения с гетероатомами, замещенные арилом, промежуточные соединения, способы получения, композиции и методы лечения EA001649B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US349695P 1995-09-08 1995-09-08
PCT/US1996/013778 WO1997009044A1 (en) 1995-09-08 1996-08-26 Pentacyclic compounds, intermediates, processes, compositions, and methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800278A1 EA199800278A1 (ru) 1998-08-27
EA001649B1 true EA001649B1 (ru) 2001-06-25

Family

ID=21706148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800278A EA001649B1 (ru) 1995-09-08 1996-08-26 Четырехциклические конденсированные соединения с гетероатомами, замещенные арилом, промежуточные соединения, способы получения, композиции и методы лечения

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5726186A (ru)
EP (1) EP0761669B1 (ru)
JP (1) JP3688299B2 (ru)
KR (1) KR19990044422A (ru)
CN (1) CN1201392A (ru)
AT (1) ATE197712T1 (ru)
AU (1) AU705454B2 (ru)
BR (1) BR9610356A (ru)
CA (1) CA2230974A1 (ru)
CZ (1) CZ286236B6 (ru)
DE (1) DE69611015T2 (ru)
DK (1) DK0761669T3 (ru)
EA (1) EA001649B1 (ru)
ES (1) ES2152496T3 (ru)
GR (1) GR3035253T3 (ru)
HU (1) HUP9802213A3 (ru)
IL (1) IL123560A (ru)
MX (1) MX9801734A (ru)
NO (1) NO980936L (ru)
NZ (1) NZ318183A (ru)
PL (1) PL325479A1 (ru)
PT (1) PT761669E (ru)
SI (1) SI0761669T1 (ru)
TR (1) TR199800387T1 (ru)
WO (1) WO1997009044A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
AU6277396A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
AU2156800A (en) * 1998-12-18 2000-07-12 Schering Corporation Oral antiestrogen pharmaceutical composition
US7329654B2 (en) 2001-12-19 2008-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
US7105679B2 (en) 2001-12-19 2006-09-12 Kanojia Ramesh M Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
US7271264B2 (en) 2002-07-24 2007-09-18 Eli Lilly And Company Pentacyclic oxepines and derivatives thereof, compositions and methods
WO2004009603A1 (en) * 2002-07-24 2004-01-29 Eli Lilly And Company Dihydro-dibenzo[b,e]oxepine based selective estrogen receptor modulators, compositions and methods
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
EP1546139A1 (en) 2002-09-25 2005-06-29 Eli Lilly And Company Derivative of dihydro-dibenzo (a) anthracenes and their use as selective estrogen receptor modulators
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
US7074779B2 (en) * 2003-07-02 2006-07-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Estrieno[3,2-b]/[3,4-c]pyrrole derivatives useful as modulators of the estrogen receptors
CN1910167B (zh) * 2004-01-22 2011-08-10 伊莱利利公司 用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂
US20090023917A1 (en) * 2004-01-22 2009-01-22 Eli Lilly And Company Selective Estrogen Receptor Modulators for the Treatment of Vasomotor Symptoms
WO2005073244A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
KR20130031339A (ko) 2010-06-16 2013-03-28 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
EP2773721B1 (de) * 2011-11-01 2015-11-25 Merck Patent GmbH Organische elektrolumineszenzvorrichtung
US8829993B2 (en) 2012-10-30 2014-09-09 Eta Devices, Inc. Linearization circuits and methods for multilevel power amplifier systems
CN109678878A (zh) * 2019-02-27 2019-04-26 陕西科技大学 一种苯并噻吩并香豆素类化合物及其合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2884427A (en) * 1958-01-22 1959-04-28 Oliver H Emerson Synthesis of coumestrol and its esters
US2987398A (en) * 1958-05-12 1961-06-06 Emanuel M Bickoff Coumestrol ethers and use thereof
US3912740A (en) * 1974-02-28 1975-10-14 Us Health Method for the preparation of oxygenated benzo{8 c{9 phenanthridine compounds
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4659671A (en) * 1983-07-01 1987-04-21 Massachusetts Institute Of Technology Enzymatic separation of racemic mixtures of hydroxy compounds
CA2054569A1 (en) * 1990-11-07 1992-05-08 Masanobu Suzuki Process for preparing benzo¬c|phenanthridinium derivatives, and novel compounds prepared by said process
US5147880A (en) * 1991-07-22 1992-09-15 Eli Lilly And Company Benzo[a]fluorene compounds
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5336687A (en) * 1993-08-04 1994-08-09 American Home Products Corporation Inhibition of bone loss by 4-aryloxy-5-hydroxy-2(5H)-furanones

Also Published As

Publication number Publication date
IL123560A (en) 2002-02-10
IL123560A0 (en) 1998-10-30
EP0761669B1 (en) 2000-11-22
PT761669E (pt) 2001-04-30
DE69611015D1 (de) 2000-12-28
DK0761669T3 (da) 2000-12-11
NO980936D0 (no) 1998-03-04
PL325479A1 (en) 1998-07-20
TR199800387T1 (xx) 1998-05-21
US5726186A (en) 1998-03-10
HUP9802213A2 (hu) 1999-02-01
EP0761669A3 (en) 1997-10-29
WO1997009044A1 (en) 1997-03-13
GR3035253T3 (en) 2001-04-30
AU6959096A (en) 1997-03-27
BR9610356A (pt) 1999-07-06
HUP9802213A3 (en) 2000-03-28
ES2152496T3 (es) 2001-02-01
NO980936L (no) 1998-05-07
JPH11514347A (ja) 1999-12-07
AU705454B2 (en) 1999-05-20
EA199800278A1 (ru) 1998-08-27
US6004971A (en) 1999-12-21
CZ286236B6 (cs) 2000-02-16
SI0761669T1 (en) 2001-04-30
NZ318183A (en) 1998-09-24
CN1201392A (zh) 1998-12-09
KR19990044422A (ko) 1999-06-25
CZ67898A3 (cs) 1998-06-17
US6133288A (en) 2000-10-17
CA2230974A1 (en) 1997-03-13
DE69611015T2 (de) 2001-05-10
EP0761669A2 (en) 1997-03-12
ATE197712T1 (de) 2000-12-15
MX9801734A (es) 1998-08-30
JP3688299B2 (ja) 2005-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2165924C2 (ru) Нафтилсодержащие соединения, фармацевтическая композиция, способ смягчения симптомов постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, способы получения нафтилсодержащих соединений
US5510498A (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
EA001649B1 (ru) Четырехциклические конденсированные соединения с гетероатомами, замещенные арилом, промежуточные соединения, способы получения, композиции и методы лечения
RU2167158C2 (ru) Производные нафталина или дигидронафталина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и промежуточные вещества
PL182493B1 (pl) Nowe pochodne benzotiofenu, nowe związki pośrednie i sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu oraz środek farmaceutyczny
EP0759434A1 (en) Benzothiophene compounds
ES2210316T3 (es) Compuestos de benzofurano, composiciones y procedimientos.
EP0806420B1 (en) Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
JPH08268909A (ja) α−置換−１−ベンジルナフチル類
EP0729964A1 (en) Phosphorous-containing benzothiophenes
EP1527076B1 (en) Dihydro-dibenzo[b,e]oxepine based selective estrogen receptor modulators, compositions and methods
JPH08283254A (ja) α−置換−３−ベンジル−ベンゾフラン類
JPH08269045A (ja) ３−ベンジル−ベンゾチオフェン類
EP1551822B1 (en) Pentacyclic oxepines and derivatives thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2006508066A (ja) ジヒドロ−ジベンゾ（ａ）アントラセンの誘導体および選択的エストロゲン受容体モジュレータとしてのその使用
IL140162A (en) (4-substituted phenyl) substituted tetracyclic compounds
MXPA97006737A (en) New pharmaceutical compounds of benzotiof
MXPA98009292A (en) Benzotiophenes, formulations that contain them, ymeto
MXPA97006738A (en) New pharmaceutical compounds of benzofur

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU