CZ67898A3 - Pentacyklické sloučeniny, jejich meziprodukty, způsob jejich výroby a kompozice s jejich obsahem - Google Patents

Pentacyklické sloučeniny, jejich meziprodukty, způsob jejich výroby a kompozice s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ67898A3
CZ67898A3 CZ98678A CZ67898A CZ67898A3 CZ 67898 A3 CZ67898 A3 CZ 67898A3 CZ 98678 A CZ98678 A CZ 98678A CZ 67898 A CZ67898 A CZ 67898A CZ 67898 A3 CZ67898 A3 CZ 67898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
piperidinyl
formula
compound
phenyl
Prior art date
Application number
CZ98678A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ286236B6 (cs
Inventor
Timothy Alan Grese
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ67898A3 publication Critical patent/CZ67898A3/cs
Publication of CZ286236B6 publication Critical patent/CZ286236B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká pentacyklických sloučenin, jejich meziproduktů a způsobu jejich přípravy. Vynález se tedy týká oblasti farmaceutické a organické chemie a poskytuje nové pentacyklické sloučeniny, kterých se používá pro léčení různých lékařských indikací asociovaných se syndromem postmenopausy, fibroidních chorob dělohy, endometriózy a proliferace aortálních buněk hladkého svalstva. Předložený vynález se také týká meziproduktů a způsobu přípravy aktivních sloučenin a farmaceutických kompozicí.
Dosavadní stav techniky „Syndrom post-menopausy je termín používaný pro popsání různých patologických podmínek, které často postihují ženy, které vstoupily nebo završily fyziologickou metamorfózu nazývanou menopausa. Ačkoliv používáním tohoto termínu je míněno množství patologií, tři hlavní jevy postm^nopausálního syndromu jsou zdrojem dlouhodobého léčení a to:
osteoporóza, kardiovaskulární jevy jako je hyperlipidemie a rakovina vyvolaná estrogenem, zvláště rakovina prsu a rakovina dělohy.
Osteoporóza označuje skupinu nemocí, které povstávají z různých etiologií, ale které jsou charakterizovány čistou ztrátou kostní hmoty na jednotku objemu. Následky ztráty kostní hmoty a výsledná fraktura kosti je selháním kostry zajišťovat odpovídající strukturní oporu těla. Jeden z nejznámějších typů osteoporózy je spojován s menopausou. Většina žen ztrácí od okolo 20% do okolo 60% kostní hmoty z trabekulární části kosti během 3 až 6 let po ustání menses. Tato rychlá ztráta je obecně spojována se vzrůstem kostní resorpce a formace. Resorpční cyklus je však dominantní a výsledkem je čistá ztráta kostní hmoty. Osteoporóza je obecné a vážné onemocnění mezi ženami v post-menopauze.
Existuje odhad 25 milionů žen ve Spojených státech, které jsou sužovány touto nemocí. Výsledky osteoporózy jsou škodlivé pro postiženou osobu a zapříčiňují také velké ekonomické ztráty způsobené její chronicitou a potřebou dlouhodobé podpory (hospitalizace a domácí ošetřovatelská péče) pro následky nemoci. To platí obzvláště pro starší pacientky. Mimo to, i když osteoporóza není obecně považována za nemoc ohrožující život, 20 až 30% úmrtí je u starších žen ve vztahu k frakturám kyčli. Velké procento těchto úmrtí lze přímo asociovat s post-menopausální osteoporózou.
Nejvíce zranitelná tkáň kosti vzhledem k účinkům postmenopauzální osteoporózy je trabekulární část kosti. Tato tkáň je často popisována jako porézní nebo mřížkovitá kost a je obzvláště koncentrovaná blízko konce kosti (blízko kloubů) a v obratlích páteře.
Trabekulární tkáň je charakterisováná malými osteoidními strukturami, které se uvnitř dotýkají jedna druhé, jakož i pevněj ší a hustší kortikální tkání, která tvoří vnější povrch a centrální diafýzu kosti. Tato vnitřně spojená síť trabekuly poskytuj e • · · • · · · • · « » • · · · • · ·
laterálni podporu vnější kortikální struktuře a je kritická pro biomechanickou pevnost celkové struktury. Při postmenopausální osteoporóze je to zejména čistá resorpce a ztráta trabekuly, která vede k narušení a frakturám kosti. Vzhledem k ztrátě trabekuly u post-menopauzálnich žen nepřekvapuje, že většina obvyklých fraktur je asociována s kostmi, které jsou vysoce závislé na trabekulární podpoře, to jest obratlů, krčky, nesoucí zátěž kostí jako je femora (stehenní kost) a předloktí. Kyčelní fraktury, fraktury krčku a fraktury obratlů rozdrcením jsou hlavními projevy post-menopauzální osteoporózy.
V přítomnosti je jediná obecně přijímaná metoda pro léčení post-menopauzální osteoporózy estrogenová substituční terapie. Ačkoliv je tato terapie obecně úspěšná, její přijatelnost pro pacientku je nízká a to zvláště proto, že léčba estrogenem často produkuje nežádoucí vedlejší efekty.
Během premenopausálního času má většina žen menší výskyt kardiovaskulárních nemocí než věkem srovnatelní muži. Avšak následkem menopauzy se poměr kardiovaskulárních nemocí u žen pomalu zvyšuje ke stupni výskytu, pozorovaného u mužů. Tato ztráta ochrany je spojena s úbytkem estrogenu a zvláště se ztrátou schopnosti estrogenu regulovat hladinu sérových tuků. Povaha estrogenové schopnosti regulovat sérové tuky není dobře známa, ale současné znalosti naznačují, že estrogen reguluje receptory nízkohustotních lipidů (LDL) v játrech k odstranění přebytku cholesterolu. K tomu se ukazuje, že estrogen též účinkuje při biosyntéze cholesterolu a má další příznivé vlivy na kardiovaskulární zdraví.
V literatuře je popsáno, že ženy v post-menopauze podstupující substituční estrogenovou terapii vykazují hladiny sérových lipidů blízké koncentracím, které byly v pre-menopauzálním stavu. Z tohoto důvodu by se zdálo podávání estrogenu rozumnou léčbou. Avšak vedlejší účinky estrogenové substituční terapie nejsou přijatelné pro mnoho žen, což limituje použití této terapie. Ideální terapií za těchto podmínek by bylo činidlo, které by bylo schopné regulovat hladinu sérových lipidů, jak to dělá estrogen, ale umožnilo by vyhnout se vedlejším efektům a rizikům spojeným s estrogenovou terapií.
Třetí hlavní patologie spojená se syndromem postmenopauzálni osteoporózy je na s estrogenem související rakovina prsu a v menším rozsahu s estrogenem související rakoviny dalších orgánů, zvláště dělohy. I když takovéto neoplazmy nejsou výhradně omezeny na ženy v post-menopauze, jsou rozšířenější ve starší, post-menopauzální populaci.
Běžná chemoterapie těchto použití anti-estrogenových tamoxifen. I když příznivé účinky v vedlejší účinky ohrožujících situacích, nejsou přesto ideální. Na příklad tato činidla mohou mít stimulační efekty na jisté rakovinové takovéto léčení rakovin je silně založena na sloučenin jako je například směsi agonista-antagonista mají těchto rakovin, a estrogenové jsou tolerovány v akutních život nej sou buněčné populace v děloze, způsobené jejich estrogenovými (agonistickými) vlastnostmi a mohou tudíž býti v některých případech kontraproduktivní. Lepší terapií pro léčení těchto typů rakoviny by bylo činidlo, které je antiestrogenovou sloučeninou, mající zanedbatelné nebo neestrogenové • 9 ·· · · · · · ·· · • · ·· · · φ ·9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 99 99 99 9 99 9 agonistické vlastnosti na reproduktivni tkáně.
Vzhledem k jasné potřebě nových farmaceutických činidel, která jsou schopná ulehčit symptomům, inter alia, postmenopauzálniho syndromu, předložený vynález popisuje nové pentacyklické sloučeniny, jejich farmaceutické kompozice a způsoby použití těchto sloučenin pro léčeni postmenopauzálniho syndromu a dalších k estrogenu se vztahujících patologických stavů, jak je zmíněno výše.
Děložní fibrózy (nádorové onemocnění dělohy) představují starý a stále přítomný klinický problém, který je znám pod různými jmény, zahrnujíce v to děložní fibroidní chorobu, děložní hypertrofii, lieomyomata, myometriální hypertrofii, děložní fibrózu a fibrotické metritidy. Podstatné spočívá v tom, že děložní fibróza nastává za stavu nevhodného ukládání fibroidní tkáně na stěnách dělohy.
Tato stav je případem dysmenorey a neplodnosti žen. Přesná příčina tohoto stavu není zatím dobře pochopena, ale zkušenost naznačuje, že je to způsobeno nevhodnou odezvou fibroidní tkáně na estrogen. Tento stav byl vyvolán u králíků denním podáváním estrogenu po dobu 3 měsíců. U morčat byl tento stav vyvolán denním podáváním estrogenu po dobu 4 měsíců. Dále u krys, estrogen způsoboval obdobnou hypertrofii.
Nejobvyklejší léčení děložních fibróz zahrnuje chirurgické zásahy, které jsou jak drahé, tak občas zdrojem komplikací jako jsou abdominální adheze a infekce. U některých pacientek je počáteční chirurgický zákrok pouze dočasným * · · · · · · · · «· «· ···· 99990 • · · 9 · 9 · ·· · • ♦ 999 · 9 9 ··· ·9 *99 999« · ··
999·· 99 9999 Μ opatřením a fibroidy znovu dorůstají. V těchto případech je prováděna hysterektomie, která účinně odstraní fibroidy (nádory), ale také reprodukční etapu života pacientky. Také lze podávat hormonové antagonisty, uvolňující gonadotropin, i když jeho podávání je omezeno faktem, že vede k osteoporóze. Je zde tedy nutná potřeba vynalézt nový způsob léčení děložních fibróz, což splňuje řešení podle předkládaného vynálezu.
Endometrióza (ložiska tkáně podobná děložní sliznici na neobvyklých místech) je stavem těžké dysmenorey, která je doprovázená krutou bolestí, krvácením do endometriální hmoty a nebo do peritoneální (pobřišnicové) dutiny a často vede k neplodnosti. Příčinou symptomů tohoto stavu se ukazují ektopické endometriální růsty, které odpovídají nevhodně na normální tkáních.
hormonální řízení a jsou lokalizovány v nevhodných
V důsledku nevhodné lokace endometriálního růstu se zdá, že tkáň způsobuj ící iniciuje místní zánětům se makrofágovou infiltraci a podobající odezvy, kaskádu událostí, vedoucích iniciování bolestivé odezvy.
Dosud není dobře pochopena hormonální exaktní etiologie těchto nemocí a jejich léčení různé, špatně definované a doprovázené terapií je množstvím nechtěných a snad i nebezpečných vedlejších účinků.
Jednou z léčeb této estrogenu záporného nemoci je používání nízkých dávek k potlačení endometriálního růstu vyvoláním zpětnovazebného efektu na centrální gonadtropinové uvolňování a následně ovariální produkci estrogenu; při tom je však občas nutné použít nepřetržité podávání estrogenu k ovládnutí symptomů. Takovéto používání estrogenu často způsobuje nežádoucí vedlejší efekty a dokonce i risk rakoviny děložni sliznice.
Další léčba spočívá v nepřetržitém podáváni progestinů, což zahrnuje amenoreu (vynechání menstruace v období plodnosti) a potlačením produkce ovariálního estrogenu způsobuje regresi endometriálního růstu. Použití chronické progestinové terapie je často doprovázeno nepříjemnými CNS vedlejšími efekty progestinů a často vede k neplodnosti způsobené potlačením funkce vaječníků.
Třetí léčba spočívá v podávání slabých androgenů, které jsou účinné v řízení endometriózy; avšak tyto indukují značné maskulinizační efekty. Několik těchto léčeb endometriózy mělo za následek způsobení lehkého stupně ztráty kosti průběžnou terapií. Z toho důvodu jsou žádoucí nové způsoby léčení endometriózy.
Proliferace (bujení) buněk hladkého aortálního svalu hraje důležitou roli u nemocí jako je ateroskleróza a restenóza (znovuvytvoření stenózy). Vaskulárni restenóza po perkutánni transluminárni koronární angioplastice - (PTCA) se ukázala být odezvou tkáně, charakterizovanou rannou a pozdní fází. Ranná fáze, trvající hodiny až dny po provedení PCTA, je způsobena trombózou s jistým vasospasmem, zatímco v pozdní fáze je dominantní excesivní proliferace a migrace aortálních buňek hladkého svalstva. Při této chorobě vzrůstající buněčná mobilita a kolonizace takovými svalovými buňkami a makrofágy přispívá významně k patogenezi nemoci. Excesivní proliferace a migrace aortálních buňek hladkého svalstva může být primárním mechanismem k reokluzi (opětnému uzavřeni) koronárních arterii následující po PTCA, aterektomii, laserové angioplastice a arteriální chirurgii přemostěním štěpem (bypass). Viz „Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminar Coronary Angioplasty, „Austin a kol., Journal of the Američan College of Cardiology, 8_: 369 - 375 (Aug. 1985) .
Vaskulární restenóza zůstává hlavní dlouhodobou komplikací následující po chirurgické intervenci blokovaných arterii perkutánní transluminární koronární angioplastikou (PTCA), atherektomií, laserovou angioplastikou a arteriální „bypass štěpovou chirurgií. U okolo 35% pacientů, kteří podstoupí PCTA, dojde k reokluzi během tří až šesti měsíců po zásahu. Běžná strategie pro léčení vaskulární restenózy zahrnuje mechanickou intervenci zařízením jako je stent (pomůcka k přidržení štěpu a jiné podpory) nebo farmakologické terapie zahrnující heparin, heparin s nízkou molekulovou hmotností, kumarin, aspirin, rybí olej, vápníkové antagonisty, steroidy a prostacyklin. Tyto strategie selhávají při omezování reokluze a jsou neúčinné pro léčení a prevenci vaskulární restenózy. Viz „Prevention of Restenosis after Precutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magie Bulleť, Hermans a kol., Američan Heart Journal, 122: 171187 (July 1991) .
V patogenezi restenózy excesivní proliferace buněk a migrace nastává jako výsledek růstových faktorů, produkovaných buněčnými konstituenty v krvi a poškozené arteriální cévní stěně, což zprostředkovává proliferaci buněk hladkého svalstva při vaskulární restenóze.
• ·
Činidla, která inhibují proliferaci a/nebo migraci buněk hladkého aortálního svalstva, jsou používána v při léčení a prevenci restenózy. Předložený vynález se týká sloučenin, působících jako inhibitory proliferace buněk hladkého aortálního svalstva a tudíž jako inhibitory restenózy.
Transformující růstový faktor β (TGF-β) je peptidický růstový faktor, který patří do generické skupiny peptidů, často nazývaných isoformy, což znamená, že členové skupiny buď sdílejí aminokyselinovou homologii a/nebo mají podobné fyziologické působení. Faktory TGF-β, obzvláště ty, které jsou označené TGF-βχ , β2 a β3, jsou obzvláště asociovány s procesy, k nimž dochází při obnově tkáně a nemocí asociovaných s abnormálními procesy obnovy tkáně (viz, Sporn a Roberts „The transforming Growth Factor β'3' , Peptide Growth Factors a their Receptors I, 419-472 (Berlin: Springer Verlag, 1990) .
Činidla indukující produkci TGF-β's, obzvláště TGF-^3 jsou užitečná v zajišťování reparace (obnovy) tkání a léčení nemocí, které se týkají abnormální reparace tkáně.
Toto použití zahrnuje, ale neomezuje se na hojení zranění, redukci jizev (viz, Ferguson, „Wound Healing, Scaring, TGF-β Antagonists, and Isoforms, Abst. NIH TGF-β Symposium Bethesda MD, 3 May 1994) a ulcerativní muskositidu indukovanou chemoterapií a radioterapií (viz Soins a Haley, „Prevention of Chemotherapy-Induced Ulcerative Muscositis by Transforming Growth Factor^3, Abst. NIH TGF-β Symposium
- 10 Bethesda MD, 3 May 1994). Předložený vynález se týká použití sloučenin jako promotorů procesů obnovy tkáně a jako léčiv nemocí zahrnujících abnormální tkáňovou obnovu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
I ve kterém
X je —O—, — S—, nebo -NR5-;
Y je -0-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, nebo -NR5-;
R1, R2 a R3 jsou každý nezávisle na sobě -H, -OH, -O(CXC4 alkyl), -OCOC6H5, -OCO(Ci-C6 alkyl), -OS02(C4-C6 alkyl), OSO2CF3, Cl nebo F;
- 11 n je 1 nebo 2;
W je CH2 nebo C=O;
R4 je 1-piperidinyl, 2-oxo-l-piperidinyl, 1pyrrolidinyl, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimethylamino, diethylamino, nebo 1-hexamethylenimino;
R5 je C1-C3 alkyl, -COC6H5, -CO(Ci-C6 alkyl), -C(O)OC6H5, -C(O)O(Ci-C6 alkyl), -SO2(Ci-C6 alkyl), -SO2C6H5, nebo -SO2CF3;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce II
O-(CH2)n-W—R4
II ve kterém
B je -CH2- nebo -CO-,
Y, R1, R2, R3, R4, n a W jsou definovány výše;
♦ · · · · · nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce III a IV, které jsou použitelné pro výrobu farmaceuticky aktivních sloučenin podle předloženého vynálezu a jsou znázorněny níže
III kde
Rla, R2a a R3a jsou nezávisle na sobě -H, -O(Ci-C4 alkyl), -Cl, -F nebo vhodný chránící hydroxyl;
Z je -OH, —OHgH5, -O(Ci-C4 alkyl) nebo 4-hydroxyfenyl;
X a Z jsou stejné jako bylo definováno výše;
IV kde
Rla, R2a, R3a a Y jsou jako bylo definováno výše.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických kompozici, obsahujících sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II, popřípadě obsahujících estrogen nebo progestin a použití takových sloučenin buď samotných nebo v kombinaci s estrogenem nebo progestinem, pro zmírnění symptomů postmenopauzálního syndromu, obzvláště osteoporózy, souvisejících kardiovaskulárních patologickým stavů a s estrogenem souvisejících rakovin. Výraz „estrogen, tak jak je používán zde, zahrnuje steroidní sloučeniny, mající estrogenový účinek, jako je například 17b-estradiol, estron, konjugované estrogeny (Premarin(R)) , 17a-ethynyl estradiol a podobně. Výraz „progestin, tak jak je zde používán, • 9
- 14 zahrnuje sloučeniny s progestinálním účinkem, jako jsou například progesteron, norethylnodrel, nongestrel, megestrol acetát, norethidron a podobně.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro inhibici děložních fibroidnich onemocněni a endometriózy u žen a proliferace aortálnich buněk hladkého svalstva, obzvláště restenózy, u člověka.
Předkládaný vynález se také týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce Ia
Ia kde
Rla, R2a a R3a nezávisle představuji -H, -O(Ci~C6 alkyl), -Cl, -F, nebo vhodně chráněný hydroxyl;
• · · · * ·
- 15 X a Y jsou jako definovány výše;
G je -OH nebo -O(CH2)nWR4, kde n, W a R4 jsou jako definovány výše;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, přičemž tento způsob zahrnuje kroky
a) reakci sloučeniny obecného vzorce lila
lila ve kterém
Rla, R2a, R3a, X a Y jsou jako definovány výše,
Za je -OH, OCgHs, -O(Ci-C4 alkyl), s Grignardovým reagentem obecného vzorce IVa
ve kterém
Ga je -O(Si(CH3)3, vhodně chráněný hydroxyl, který může být selektivně zbavena ochrany v přítomnosti Rla, R2a, R3a nebo -O(CH2)nWR4 ve kterém n, W a R4 jsou jako definovány výše;
b) pokud Ga je -OSi(CH3)3 nebo jiná vhodná chránící skupina, pak případné odstranění ochranné skupiny a poté reakci vzniklého -OH s Q-(CH2) n-W-R4 kde Q je bromo, chloro nebo hydroxy; a
c) případná salifikace reakčního produktu z kroku a) nebo b) .
Další předmět předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I ·· ····
ve kterém
X je -0-, -S- nebo -NR5-; Y je -0-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -C=C- nebo -NR5-;
R1 , R2 a R3 jsou nezávisle na sobě -H, -OH, -O(Ci-C4
alkyl), -OCOC6H5, -OCO(Ci-C6 alkyl), -OS02(C4-C6 alkyl), -
OSO2CF3, Cl nebo F;
n je 1 nebo 2;
W je CH2 nebo C=0;
R4 je 1-piperidinyl, 2-oxo-l-piperidinyl, 1-
pyrrolidinyl, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimethylamino, diethylamino nebo 1-hexamethylenimino;
R5 je Ci-C3 alkyl, -COC6H5, -CO(Ci-C6 alkyl), -C(O)OC6H5, -C(O)O(C!-C6 alkyl), -SO2(C!-C6 alkyl·), -SO2C6H5, nebo -SO2CF3;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli.
·· ····
- 18 Obecné výrazy, používané pro popis sloučenin popsaných v této přihlášce mají běžně užívaný význam. Například „Ci-C6 alkyl označuje přímý nebo rozvětvený alifatický řetězec, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl a podobně.
Výchozí materiál pro jednu cestu výroby sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce V podaného níže
ve kterém
Rla, R2a a R3a nezávisle představují -H, -O(Ci~C4 alkyl), -Cl, -F, nebo vhodně chráněný hydroxyl;
X a Y jsou jako definovány výše;
Jedno z provedení tohoto výchozího materiálu, sloučeniny obecného vzorce Vb ·· ····
ve kterém
Rla, R2a a R3a jsou jako definovány výše;
X' je -0-, -S- nebo -NH-;
jsou získány v zásadě tak, jak je popsáno v Journal of Organic Chemistry, 40:3169 (1975). Výhodně jsou Rla a R2a methoxy nebo vhodně chráněný hydroxyl, R3a je -H a X' je -0-.
Obecně se snadno ziskatelný thioindoxyl obecného vzorce
O • · toto · ··· w · to • · to · • 9 9» « · to ·· · • · · · • · · · to to • to to ·· ··
- 20 ve kterém R2a je jako definováno výše nechá reagovat s • i toto • toto • toto* • to· • · · · · • •toto ·· benzaldehydem obecného vzorce
ve kterém Xb je -OH, -SH, nebo -NH2, a Rla a R2a jsou jako definováno výše. Reakce obecně probíhá v přítomnosti slabé báze, jako je triethylamin a protického rozpouštědla jako je ethanol a probíhá při teplotě okolí nebo při nižší teplotě. Produkt této kondenzace je potom hydrogenován různými metodami, známými odborníkům, nej výhodněji reakcí s 2,3dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonem (DDQ), čímž se získá sloučenina obecného vzorce V.
Je-li to požadováno, sloučeniny obecného vzorce V ve kterých Rla, R2a a/nebo R3a jsou methoxy mohou být zbaveny ochranné skupiny reakcí s chloridem hlinitým a ethanthiolem a může jim být poskytnuta nová ochranná skupina chránící fenol v této etapě. Výhodné jsou ochranné skupiny, které je možno odstranit za slabých podmínek, jako je t-butyldimethylsilyl.
Alternativní výchozí materiál obecného vzorce Vc • · · ·
ve kterém
Rlc a R2c jsou vhodně chráněné hydroxyly;
jsou dostupné standardní ochranou komerčně dostupného kumestrolu. Výhodné jsou ochranné skupiny, které je možno odstranit za slabých podmínek, jako je t-butyldimethylsilyl.
Výchozí materiál obecného vzorce Vd
Vd
• · to • · • * · · · • * · • to 6 · « ·
• · • to t
• 1 to to to • to · • · · • '
• i í to • • to • •
• toto • ·< • · • to
ve kterém
Rla, R2a, a R3a jsou jako definovány výše;
X je -O- nebo -S-; a
Y je -CH2-, -CH2-CH2-, nebo -CH=CH-, jsou získány von Pechmanovou reakcí, jak je popsáno v Organic Reactions, T_:l (1953).
Obecně je snadno dostupný tetralon nebo indanon obecného vzorce
ve kterém R2a je jako definováno výše a yd je -CH2- nebo -CH2CH2~, je kondenzován s vhodně substituovaným fenolem nebo thiofenalem:
• · · ·
ve kterém
Rla' je -OH, -H, -O(Ci-C4 alkyl), -F, -Cl, nebo vhodně chráněný hydroxyl;
R3a je jako definován výše; a
Xd je -OH nebo -SH, pod vlivem kondenzačního činidla jako je fosforoxychlorid, oxid fosforečný, kyselina sírová, chlorid hlinitý a podobně. Výhodně je Rla' -OH, R3a je -H, Xd je OH, yd je CH2CH2 a R2a je methoxy a reakce je prováděna v toluenu nebo benzenu při teplotě 80-110 °C s použitím fosforoxychloridu jako kondenzačního činidla. Jestliže von Pechmanův produkt obsahuje fenolickou složku, může být v této fázi chráněn nebo alternativně je-li R2d methoxy, může být podroben dealkylační/deprotekční posloupnosti jak bylo popsáno výše. Je-li to požadováno, případná dvojná vazba může potom být vytvořena reakcí s DDQ nebo jiným dehydrogenačním činidlem.
Další výchozí materiál obecného vzorce Ve
Ve
- 24 ·* · · · · •4 ♦ e· · · · ·· • · 4 4 44 • · i 9 9 9 44 • 4 4$44»
4 4 44 4 C 4 4 ve kterém
Xe a Ye jsou nezávisle na sobě -0-, -S-, -NH-, nebo NR5;
Rla, R2a, R3a, a R5 jsou jako definovány výše;
jsou získány v zásadě způsobem, popsaným v Heterocycles, 15:1425 (1993); United States patent číslo 5,073,553 vydaný
17. prosince 1991; a Indián Journal of Chemistry, 24B:556 (1989).
Další výchozí materiál obecného vzorce Vf
ve kterém
Rla, R2a, a R3a jsou jako definovány výše;
Xf je -NH- nebo -NR5-; a
Yf je -CH2-, -CH2-CH2-, nebo -CH=CH,
- 25 jsou připraveny v zásadě způsobem, popsaným v Indián Journal
• • 4 ·· 44·· • · » 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 • 4 • 4 · 4 4 • ·
ΰ • 4 · f · · · • · · 4 •
9 4 • 1 · · · • • 4
• · · 4 » · ·' 4» O
of Chemistry, 14B: 132 (1976)
Society, Perkin Trans. I, požadována dvojná vazba (Yf= a v Journal of the Chemical
1747 (1974). Jestliže je
-CH=CH-), může být získána způsobem popsaným výše s využitím DDQ.
Jestliže je vytvořena sloučenina obecného vzorce V, jednou z možností je redukce zvolené sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce lílb
lílb ve kterém
Rla, R2a, R3a, X, a Y jsou jako definovány výše;
reakcí s vhodným redukčním činidlem jako je diisobutylaluminum hydrid v rozpouštědle jako je toluen, CH2C12 nebo tetrahydrofuran. Obecně je tato redukce prováděna při teplotě pod 0 °C a výhodně mezi -50 °C a -100 °C. Sloučenina obecného vzorce lílb může potom být konvertována, buď in šitu nebo v odděleném kroku na sloučeninu obecného vzorce lile uvedenou níže • * * *
nic ve kterém
R6 je -C1-C4 alkyl nebo -CgHs nebo
Rla, R2a, R3a, X, a Y jsou jako definovány výše;
reakci s alkoholem nebo fenolem R60H a popřípadě s acidickou sloučeninou nebo dehydrujícím činidlem jako je síran horečnatý. Výhodné je provádět tuto konverzi v odděleném
kroku, v CH2CI2 nebo chlorobenzenu, při teplotě mezi teplotou
okolí a teplotou zpětného toku. Výhodně jsou Rla a R2a
vhodně chráněné hydroxyly, R3a je H , X je -0-, Y je -0 - nebo
-S-, a R6 je -CgHs-
Alternativně může být sloučenina obecného vzorce V, ve
kterém X je -NH- acylována v dusíku a potom přímo
konvertována na sloučeninu obecného vzorce lile reakcí s
NaBH4 nebo podobným redukčním činidlem v přítomnosti acidické sloučeniny jako je kyselina chlorovodíková a v alkoholovém rozpouštědle. Při tomto provedeni IIIc je výhodné, aby Rla a R2a byly methoxy, aby R3a bylo H, aby X bylo -N(COC6H5)- nebo -N (COC (CH3) 4)-, Y bylo -0-, a R6 bylo výhodně -C2H5.
V následujícím kroku je sloučenina obecného vzorce Illb nebo IIIc nechána reagovat s arylovým Grignardovým reagentem obecného vzorce IVa
• Λ 9 • · 99 99 • « fc 9 « 9 9 •
9 9 • ♦ 9
9 · • 9 * 9 • 9 • 9 9 •
• · • • • 9 9 9 •
• » • · • 9 9 9 9 9
ve kterém
Ga je -OSi(CH3)3, vhodně chráněný hydroxyl, který může být selektivně zbaven ochrany v přítomnosti buď Rla a R2a nebo -(CH2)nWR4;
kde n, W, a R4 jsou jako definovány výše;
v rozpouštědle jako je toluen, tetrahydrofuran, diethyl ether, CH2C12 nebo jejich směs a při teplotě okolí nebo pod ní. Reakce může být popřípadě usnadněna přítomností Lewisovy kyseliny jako je etherát fluoridu boritého, chlorid cíničitý, chlorid titaničitý a podobně.
Λ · • « · Φ • · φ »
- 28 ··99 • · 9·
99 9
999 9«
Φ ΦΦ
9999
Pokud Ga z obecného vzorce IVa je -O(CH2)nWR4, tato
Grignardova reakce dává sloučeninu obecného vzorce Ib
O-(CH2)n—W--R4 ve kterém
Rla, R2a, a R3a představují nezávisle na sobě -Η, -0(0χC4 alkyl), -Cl, -F, nebo vhodně chráněný hydroxyl;
X, Y, n, W, a R4 jsou jako definováno výše;
které mohou být popřípadě zbaveny ochrany a odvozeny jak je popsáno níže, čímž vznikne požadovaná sloučenina obecného vzorce I.
Alternativně, pokud Ga ze vzorce IVa je -OSi(CH3)3 nebo jiná vhodná chránící skupina, chránící skupina je odštěpena v této fázi za podmínek, které ponechají Rla, R2a, a R3a beze změny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ic
- 29 • «φ · · φ · · · · · φφ φφφφ · * φ φ φ φ · φφ φφφ · · « φφφφ · φφφ · · φ φ φ φ φ
ΦΦΦ·· ·· ♦· ·· φφ
IC ve kterém
Rla, R2a, R3a, X a Y jsou jako definovány výše.
Takové podmínky jsou závislé na povaze chránících skupin a jsou dobře známy odborníkům v oboru (viz např. Greene a W u t s, Protective Groups v Organic Synthesis, 2 nd ed., (1991)). Ve výhodném provedení, ve kterém jsou Rla, R2a tbutyldimethylsilyloxy nebo methoxy a ve kterém R3a je H a Ga je -OSi(CH3)4, toho může být dosaženo krátkou expozicí methanolové suspense uhličitanu draselnému při teplotě okolí nebo nižší v přítomnosti korozpouštědla jako je tetrahydrofuran nebo diethylether.
Sloučeniny obecného vzorce Ic mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce lb použitím jedné z cest syntézy, • · · ·
- 30 které jsou znázorněny na schématu I. V tomto schématu jsou
Rla, R2a, R3a, R4, W, X, Y a n jako byly definovány výše.
4·»9
9 4» · 9 9| ····«· · 94* ·« ·»· · ·· 9 99 99 • 9 * «·>» · 99 ··»·· 9 9 ·· · ·♦»
Schéma I
Ib
Každý krok v Schématu I je prováděn procedurami, které jsou dobře známy odborníkům v oboru.
Například sloučeniny obecného vzorce IC mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce
R4-W- (CH2)n-Q • · ♦ ♦' • Φ «
9 definováno ve kterém R4, W a n jsou jako bylo bromo nebo, výhodně, chloro, čímž · Φ 9 · Φ
9 9
Φ Φ 99 « · · * *♦ výše a se získají je normálně obecného vzorce Ib. Tato alkylace přebytku jemně ekvivalentu prováděním reakce v přítomnosti uhličitanu draselného a použitím
Q-(CH2)-R3.
přebytku reagentu
Výhodnější způsob
IC se sloučeninou zahrnuje reakci obecného vzorce ve kterém R4, W ♦ *· φ • φ >· •» Φ 9
99 9« • 99
9999
Q je sloučeniny dosahována práškového nebo slabého sloučeniny obecného vzorce
R4-W- (CH2)n-OH a n jsou přítomnosti trifenylfosfinu, a ve vhodném rozpouštědle, jako bylo definováno výše, v diethylazodikarboxylátu (DEAD) což vede k obecného vzorce Ib. Tento coupling. Výhodně hydroxyethyl)pyrrolidinu obecného vzorce Ic se proces
2-4 je vytvoření sloučeniny znám jako Mitsunobu ekvivalenty reagovat se sloučeninou
2-5 ekvivalentů
1-(2trifenylfosfinu a DEAD toluen za asi mohou ponecháj i přítomnosti inertním rozpouštědle Při této teplotě reakce avšak a při teplotě okolí.
minut až 3 hodiny, času, který zřejmé, že standardních změnit množství úplnému dokončení. Je monitorován použitím technik.
V ještě další možné obecného obecného změny reakčnich jako je proběhne podmínek tato reakce potřebuje k postup reakce může být chromatografických cestě syntézy se nechá sloučenina vzorce IC reagovat s přebytkem alkylujícího činidla vzorce
J-W- (CH2)n-J' ve kterém J a J' jsou stejné nebo různé štěpitelné skupiny, v alkalickém roztoku.
Vhodné štěpitelné skupiny zahrnují například sulfonáty jako je methansulfonát, 4-bromsulfonát, toluensulfonát, ethansulfonát, isopropansulfonát, 4-methoxybenzensulfonát, 4-nitrobenzensulfonát, 2-chlorbenzensulfonát a podobně, halogeny jako bromo, chloro, jodo a podobně a další podobné skupiny. Výhodné alkylující činidlo je 1,2-dibromethan a alespoň 2 ekvivalenty a výhodně více než 2 ekvivalenty 1,2dibromethanu jsou použity na ekvivalent substrátu.
Výhodný alkalický roztok pro tuto alkylační reakci obsahuje uhličitan draselný v inertním rozpouštědle jako je například methylethylketon (MEK) nebo DMF. V tomto roztoku 4-hydroxy skupina benzoylu sloučeniny obecného vzorce Illd existuje jako fenoxidový iont, který přemisťuje jednu z štěpitelných skupin alkylačního činidla.
Nejlépe je tuto reakci provádět v alkalickém roztoku, obsahujícím reaktanty a reagenty, přivedené na teplotu zpětného toku a ponechány, aby reakce byla ukončena. Pokud je používán MEK jako výhodné rozpouštědlo, reakční doba je v rozmezí od 6 hodin do 20 hodin.
Alternativně jsou sloučeniny obecného vzorce Id připraveny reakcí alkoholu obecného vzorce
J-W- (CH2)n-OH • · 9 9
9 • « · · « · • ·
9 9
9
99
999 9 ve kterém J je zvoleno jako štěpitelná skupina popsaná výše, se sloučeninou obecného vzorce Ic pomocí Mitsunobu coupling.
Výhodný alkohol je 2-bromethanol.
Reakční produkt z tohoto kroku, sloučenina obecného vzorce Id, se potom nechá reagovat s 1-piperidinem, 1-pyrrolidinem, methyl-l-pyrrolidinem, dimethyl-l-pyrrolidinem, 4morfolinem, dimethylaminem, diethylaminem nebo 1hexamethyleniminem použitím standardních technik, čímž se vytvoří sloučenina obecného vzorce Ib. Výhodně se nechá hydrochloridová sůl piperidinu reagovat se sloučeninou obecného vzorce Ib v inertním rozpouštědle jako je bezvodý DMF a je zahřívána na teplotu v rozmezí od asi 60 °C do asi 110 °C. Pokud je reakční směs zahřívána na výhodnou teplotu okolo 90 °C, reakce trvá jen asi 30 minut až asi 1 hodinu. Změny reakčních podmínek však ovlivňují dobu potřebnou k tomu, aby tato reakce proběhla až do konce. Je zřejmé, že postup této reakce může být monitorován pomocí standardních chromatografických technik.
Dealkylace/deprotekce terminálně chráněné hydroxy skupiny u sloučeniny obecného vzorce la může být prováděna, pokud je to požadováno, aby se získala farmaceuticky aktivní sloučenina obecného vzorce I a to použitím metod, dobře známých odborníkům v oboru. Výhodná metoda deprotekce tbutyldimethylsilyletherů, výhodného provedení Rla a R2a, zahrnuje míchání směsi ve vhodném rozpouštědle jeho je tetrahydrofuran s rozpustným zdrojem fluoru jako je tetra-nbutylammoniumfluorid při teplotě okolí.
4 4 9« 99 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 94
9 9 9 9 9 9 9 99
9 99 9 9 9 9 9 999
Výše popsané procedury popisuji nové, farmaceuticky účinné sloučeniny obecného vzorce I ve kterých R1 a R2 jsou oba methoxy nebo jsou R1 a R2 oba hydroxy, R3 je H, R4 je piperidinyl nebo pyrrolidinyl, X je -0-, Z je -S-, W je CH2- a n je 1. Tyto výhodné sloučeniny stejně tak jako další sloučeniny obecného vzorce Ia mohou být používány jako farmaceutická činidla nebo z nich mohou být odvozeny další sloučeniny, čímž se získají další sloučeniny obecného vzorce I, které také mohou být užitečné způsobem podle předkládaného vynálezu.
Alternativní způsob pro přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo Ia „v jedné nádobě ze sloučenin obecného vzorce V může být použita také. Tato cesta zahrnuje
1) Redukci sloučeniny obecného vzorce V diisobutylaluminiumhydridem nebo podobným redukčním činidlem v tetrahydrofuranu při teplotě pod -60 °C.
2) Vypláchnutí přebytku redukčního činidla molárním ekvivalantem protického rozpouštědla jako je metanol nebo ethanol.
3) Adice arylového Grignardova reagentu obecného vzorce
a zahříváním na teplotu okolí,
4) Standardní extrakce reakční směsi a koncentrace,
5) Případné působení na tetrahydrofuranový roztok ·»·· zbytku silnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, po dobu asi 24 hodin a následující bázické zpracování.
V některých případech může způsob „v jedné nádobě dát sloučeniny obecného vzorce Ia, které mohou být zbaveny chránících skupin výše popsaným způsobem.
Alternativně může závěrečné působení kyselinou indukovat současné odstranění chránících skupin a vést k přímé přípravě sloučenin obecného vzorce I. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I z této jsou ty, které byly popsány výše a které mohou být používány jako farmaceuticky účinná činidla pro způsoby, které jsou zde popsány a nebo které mohou být přeměněny na nové sloučeniny obecného vzorce I, které jsou také použitelné způsobem podle předkládaného vynález (viz níže).
Další předmět předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce II
O~(CH2)n-W--R4
II ve kterém
B je -CH2- nebo -COY, R1, R2, R3, R4, n a W jsou jako je definováno výše;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Klíčový meziprodukt v přípravě sloučenin obecného vzorce II je sloučenina obecného vzorce VI • ·
VI ve kterém
Rla, R2a, výhodného kterém Y
R3a a Y jsou jako je definováno výše. Syntéza provedeni sloučenin obecného vzorce VI, Via ve CH2CH2- je popsána ve Schématu II.
- 38 Schéma II
Snadno získatelný tetralon obecného vzorce Vila, ve kterém
R2a je jako je definován výše, je kondenzován s jedním ekvivalentem
4-aminofenolu, výhodně v nepřítomnosti rozpouštědla a při teplotě takové, že směs se taví, obvykle asi 180 °C pod dusíkovým proudem. V průběhu reakce může být přidáván dodatečný 4-aminofenol, aby nahradil materiál ztracený sublimací. Výsledný imin obecného vzorce Vlila se po ochlazení mění v pevnou látku a může být popřípadě rekrystalizován.
Ochrana hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce Vlila jako jeho silylového derivátu Vlila' se provádí za standardních podmínek a imin je konvertován na enamid obecného vzorce IXa acylací s aroylhalidem obecného vzorce
CICO
ve kterém Rla a R2a jsou jako bylo definováno výše, obecně v přítomnosti slabé báze jako je triethylamin a v inertním rozpouštědle jako je CH2C12 a při teplotě mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce IXa jsou potom fotolýzovány v křemíkové ponořovací jamce s použitím Hanovia rtuťové lampy v rozpouštědle jako je ether nebo benzen po dobu od 4 hodin do 1 týdne, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Via'. Procedura je v zásadě taková, jaká je popsána v Journal of
Chemical Society, Perkin Transactions I, 762 (1975).
Desylilace sloučeniny obecného vzorce Via' za standardních podmínek potom dává sloučeninu obecného vzorce Via. Pro seznam vhodných reakčnich podmínek, viz například Greene a
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., str.
80, 161 (1991). Výhodné sloučeniny obecného vzorce VI jsou ty, ve kterých Rla a R2a jsou každá zvlášť -H nebo methoxy, a R3a je -H. Nej výhodně j ší jsou sloučeniny, ve kterých jak Rla tak R2a jsou methoxy.
Sloučenina obecného vzorce VI je konvertována na sloučeninu obecného vzorce lib
ve kterém
Rla, R2a, R3a, R4, Y, n, a W jsou jako bylo popsáno výše; metodami, popsanými výše pro konverzi sloučenin obecného • ·· ·· · ··· ·· ·· ·· · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · 0 · • · · ···· · · · ··· ·· ·· ·· ·4 ·· vzorce IC na sloučeniny obecného vzorce Ib. Například výhodným způsobem je Mitsunobu coupling sloučeniny obecného vzorce VI s 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinem nebo l-(2hydroxyethyl)piperidinem.
Jakmile je získána sloučenina obecného vzorce lib, může být popřípadě zbavena chránících skupin nebo dealkylována, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II nebo, alternativně, může být redukována na sloučeninu obecného vzorce líc
ve kterém
Rla, R2a, R3a, R4, y, n, a W jsou jako bylo popsáno výše.
• 4 4 1« 4 4 4 4 · ·4 4 »4 · · 4 4 44444
444 44 4 4 44 4
444 4 44 44444
444 4444444
44444 44 44 4444
Jeden ze způsobů provádění této redukce zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Ha s hydridem hlinito-lithným v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Jestliže reakce probíhá při teplotě okolí, může být isolován meziprodukt, který je po další redukci s borohydridem sodným v kyselině octové konvertován do sloučeniny obecného vzorce líc. Alternativně pokud reakce je prováděna při teplotě zpětného toku, požadovaná sloučenina obecného vzorce líc může být isolována přímo. Sloučeniny obecného vzorce líc mohou být případně dealkylovány nebo zbaveny chránících skupin, což dá sloučeninu obecného vzorce II.
Ve výhodném případě, kdy Y je -CH2CH2-, to jest v případě obecného vzorce Ha
Ha ve kterém
Rla, R2a, R3a, R4, y, n, a W jsou jako bylo popsáno výše, může být žádoucí provádět dehydrogenační reakci, čímž se vytvoří sloučenina obecného vzorce lid
• toto ·· • * · to · • *· • · • · •
• to • •
• · • to • • • · • to · •
• · • • • • · • •
• · • · • · * · ·· • to
ve kterém
Rla, R2a, R3a, R4, n, a W jsou jako bylo popsáno výše.
Tato dehydrogenace může být prováděna různými způsoby, známými odborníkům, nejvýhodněji reakcí s 2,3-dichloro-5,6dikyano-1,4-benzochinonem (DDQ).
Alternativně může být žádoucí provádět dehydrogenaci v rannější etapě syntézy sloučeniny obecného vzorce Via', což dá sloučeninu obecného vzorce VIb:
• ·· ···· ·· « ·
·· · · • · • • · • •
• · · • · • • · • ·
• · · · • ♦ • ♦ ··· • •
• · · • · • · • •
·«· »· ·· ·· ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce VIb mohou být přeměněny na sloučeniny obecného vzorce Ile způsoby analogickými přeměně sloučenin obecného vzorce Via na sloučeniny obecného vzorce
Ha.
Sloučenina obecného vzorce lid může být popřípadě zbaveno chránících skupin nebo dealkylována, což dá sloučeninu obecného vzorce II nebo mohou být alternativně redukovány jak bylo popsáno výše, což dá sloučeninu obecného vzorce Ile
Ile • · « · • · « · · • · · « • · · ·
• · ve kterém
Rla, R2a, R3a, R4, n, a W jsou jako bylo popsáno výše.
Sloučenina obecné vzorce Ile může být popřípadě zbavena chránících skupin nebo dealkylována, což dá sloučeninu obecného vzorce II.
Sloučeniny obecných vzorců Ila-e s jejich různými definujícími substituenty a/nebo produkty jejich deprotekce jak bylo popsáno výše jsou představovány jako sloučeniny obecného vzorce II podle předkládaného vynálezu.
Tak například pokud Rla, R2a a/nebo R3a z obecného vzorce Ile jsou C1-C4 alkylhydroxylové chránící skupiny, pak takové skupiny mohou být odstraněny standardními dealkylačními technikami, čímž se získá obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce Ile. Nejvýhodnější příklady sloučenin obecného vzorce II jsou takové, kde R1 a R2 jsou každý zvlášť -H, -OH, nebo methoxy, Y je -CH=CH-, B je -CH2-, n je 1, W je -CH2-, a R4 je 1-piperidinyl nebo 1-pyrrolidinyl.
Alternativní způsob zahrnuje vytvoření výhodných sloučenin obecného vzorce I nebo II nahrazením R1, R2, a/nebo R3 hydroxy skupin podle obecného vzorce I nebo obecného vzorce II skupinou methoxy. Tato transformace může být prováděna dobře známými procedurami (viz, například, Greene a Wuts, Protective Groups v Organic Synthesis, 2nd ed., str.
(1991)). Obzvláště výhodný způsob zahrnuje reakci mono- nebo difenylové sloučeniny s přebytkem diazomethanu.
• ·
- 46 Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I nebo II jsou získány nahrazením nově vytvořených R1, R2, a/nebo R3 hydroxy skupin sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II skupinou obecného vzorce -O-CO-(Ci-C6 alkyl) nebo -O-SO2-(C4C6 alkyl) pomocí známých procedur, viz například U.S. Patent číslo 4,358,593.
Například pokud je požadována skupina -O-CO-(Ci-C6 alkyl), dihydroxy sloučenina obecného vzorce I se nechá reagovat s činidlem jako je acylchlorid, bromid, kyanid nebo azid nebo s vhodným anhydridem nebo smíšeným anhydridem. Reakce je výhodně prováděna v bázickém rozpouštědle jako je pyridin, lutidin, chinolin nebo isochinolin nebo v terciálním aminovém rozpouštědle jako je triethylamin, tributylamin, methylpiperidin a podobně. Reakce také může být prováděna v inertním rozpouštědle jako je ethylacetát, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dioxan, dimethoxyethan, acetonitril, aceton, methylethylketon a podobně, ke kterému je přidán alespoň jeden ekvivalent kyselého akceptoru radikálů (s výjimkami uvedenými níže), jako je terciální amin. Je-li to požadováno, může být požit acylační katalyzátor, jako je 4dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin. Viz například Haslam a kol., Tetrahedron, 36:2409-2433 (1980).
Acylační reakce která poskytuje výše uvedené koncové skupiny R1, R2 a R3 sloučenin obecného vzorce I nebo sloučenin obecného vzorce II je prováděna při mírné teplotě v rozmezí od asi -25 °C do asi 100 °C, často pod inertní atmosférou jako je plynný dusík. Teplota okolí je však obvykle vhodná pro provádění reakce.
• · · ·
Taková acylace těchto hydroxy skupin může být také prováděna kyselinou katalyzovanou reakcí vhodné karboxylové kyseliny v inertním prostředí nebo teplem. Mohou být použity kyselé katalyzátory jako je kyselina sírová, polyfosforová kyselina, methansulfonová kyselina a podobně.
Výše uvedené skupiny R1, R2 a/nebo R3 sloučenin obecného vzorce I nebo sloučenin obecného vzorce II mohou být také získány vytvořením aktivního esteru vhodné kyseliny, jako jsou například estery vytvořené reagenty jako je dicyklohexylkarbodiimid, acylimidazoly, nitrofenoly, pentachlorfenol, N-hydroxysukcinimide a 1-hydroxybenzotriazole. Viz například Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965), a Chem. Ber., 788 a 2024 (1970).
Každá z výše uvedených technik, která poskytuje -O-CO(Ci-C6 alkyl) může být prováděna v rozpouštědlech, diskutovaných výše. Tyto techniky, které neprodukují v průběhu reakce kyselý produkt pochopitelně nevyžadují použití kyselého akceptoru radikálů v reakční směsi.
Pokud je požadována sloučenina obecného vzorce I nebo sloučenina obecného vzorce II, ve které R1, R2 a/nebo R3 skupina sloučeniny obecného vzorce I je konvertována na skupinu obecného vzorce -O-SO2-(C4-C6 alkyl) nebo -O-SO2-CF3, dihydroxy sloučenina obecného vzorce I je ponechána reagovat s, například, sulfonovým anhydridem nebo s derivátem vhodné sulfonové kyseliny, jako je sulfonylchlorid, bromid, nebo sulfonylamoniová sůl, viz King a Monoir, J. Am. Chem. Soc. , 97:2566-2567 (1975), nebo se nechá reagovat s reagentem jako je N-fenyltrifluormethansulfonimid, viz Hendrickson a • · · · · ·
- 48 Bergeron, Tetrahedron Letters, 4607 (1973). Dihydroxy sloučenina také může být nechána reagovat s vhodným sulfonovým anhydridem, smíšenými sulfonovými anhydridy nebo sulfonimidy. Takové reakce jsou prováděny za podmínek, které byly objasněny výše v diskusi reakce s kyselými halidy a podobně.
V případě, že R1, R2 a/nebo R3 sloučenin obecného vzorce I nebo obecného vzorce II bylo konvertováno na -O-S02-CF3, uvedený derivát může být dále konvertován na sloučeninu obecného vzorce I nebo sloučeninu obecného vzorce II, ve které -O-S02-CF3 skupiny byly nahrazeny -H. Trifluormethansulfonát obecného vzorce I nebo obecného vzorce II je tedy redukován za podmínek, popsaných v Příkladu 7, viz níže v příkladové části, nebo jak lze nalézt v Ritter, Synthesis, 735 (1993).
I když sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II ve formě volné báze mohou být použity způsobem podle předkládaného vynálezu, je občas výhodné připravit a používat je ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny používané způsobem podle předkládaného vynálezu jsou tedy používány ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí se širokou škálou organických a anorganických kyselin a zahrnují fyziologicky přijatelné soli, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Takovéto soli také tvoří předmět vynálezu. Typické anorganické kyseliny, které vytvářejí soli sloučenin podle vynálezu, zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou a fosforičitou a podobně. Soli odvozené od • ·
- 49 alifatické mono nebo organických kyselin jako jsou dikarboxylové kyseliny, fenylem kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové aromatické kyseliny, alifatické a aromatické kyseliny mohou být použity také.
substituované alkanové kyseliny, sulfonové
Takovéto farmaceuticky přijatelné soli tedy zahrnuji acetát, fenylacetát, trifluoroacetát, acrylát, ascorbát, benzoát, chlorobenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalene-2benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, b-hydroxybutyrát, butyne-1,4-dioát, hexine-1,8-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, mravenčan, fumarát, glycolát, heptanoát, hippurát, mléčnan, maleát, maleinát, hydroxymaleát, malonát, mandelan, mesylát, nicotinát, isonicotinát, dusičnan, oxalát, ftalát, tereftalát, fosforečnan, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosforečnan, pyrofosforečnan, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebacát, sukcinát, suberát, síran, kyselý síran, pyrosulfát, siřičitan, kyseláý siřičitan, sulfonát, benzenesulfonát, p-bromofenylsulfonát, chlorobenzenesulfonát, ethansu!fonát,
2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalene-l-sulfonát, naftalene-2 sulfonát, ptoluenesulfonát, xylenesulfonát, vínan a podobně.
Výhodná sůl je sůl kyseliny chlorovodíkové.
Farmaceuticky přijatelné soli adičních kyselin jsou typicky vytvořeny reakcí sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučeniny obecného vzorce II s ekvimolárním množstvím nebo přebytkem kyseliny. Reagenty jsou obecně kombinovány ve vzájemném rozpouštědle jako je diethylether nebo • · • φ · · • φ ethylacetát. Sůl normálně precipituje z roztoku v průběhu doby v rozmezí od jedné hodiny do 10 dní a může být isolována filtrací nebo může být rozpouštědlo odstraněno konvenčními prostředky.
Farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zvýšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninami, z nichž byly odvozeny a tak jsou často snadněji formulovatelné ve formě tekutin nebo emulsí.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou podávány pro další ilustraci vynálezu a sloučenin podle něj připravených. Rozsah vynálezu není žádným z podávaných příkladů omezen.
NMR data v následujících Příkladech byla generována na přístroji NMR GE 300 MHz a pokud není uvedeno jinak, jako rozpouštědlo byl používán bezvodý aceton-ds.
Příprava la
6-Methoxythianaften-2-on
MeO'
- 51 Do tetrahydrofuranu (200 ml) obsahujícího 2-dimethylamino-6methoxybenzo-[b]-thiofenu (viz. U.S. patent 5,420,349) (20,00 g, 96,5 mmol) bylo přidáno 1N vodné kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dichloromethanm (300 ml). Spojené organické vrstvy byly promývány (250 ml), sušena (síran hořečnatý), filtrovány a koncentrovány, čímž se získal surový produkt, který byl rekrystalizován z 3A-ethanolu a sušen ve vakuu při teplotě okolí, čímž byl získán 6-methoxythianaften-2-on (13,89 g, 77,0 mmol, 80%): teplota tání 80-82 °C; IR (KBr) 1713, 1605,
1485, 1287, 1015, 865, 813 cm’1;
1H NMR (DMSO-d6) Ó 7,22 (d, 1
6,78 (d, 1 H, J = 8,4 Hz) ,
4,06 (s, 2 Η), 13C
NMR (DMSO-dg) δ 203,5, 159, 0,
136,9,
125,6,
124,6, 112,3,
108,4, anal.
C9H9O2S:
C, 59, 98; H,
55,3, 46,2. Vypočtená
4,47; S, 17,78. Naměřeno: C,
60,19;
H, 4,57;
S, 18,03.
Příprava lb
6a,lla-dihydro-3,9-dimethoxy6-H-[1 ] benzothieno[3,2-c][l]benzopyran-6-on • · • > · ·
Do míchaného roztoku 6-methoxythianaften-2-onu (viz Docket B-9459) (20 g, 111 mmol) ve směsi ethanolu (100 ml) a methylenchloridu (50 ml) byl přidán 4-methoxysalicylaldehyd (17,5 g, 115 mmol), následovaný triethylaminem (567 mg, 784 ml, 5,6 mmol) při pokojové teplotě. Po třiceti minutách pevná látka začala precipitovat a míchání pokračovalo celou noc. Směs potom byla zředěna studeným hexanem (1 1) a filtrována, čímž se získalo 28,7 g (82%) 6a,lla-dihydro-3,9dimethoxy-6-H-[1]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyran-6-onu jako šedobílé pevné látky, čisté vzhledem k XH NMR analýze. Analytický vzorek byl získán rekrystalizací z toluenu ve formě světle žlutých krystalů, teplota tání 157-165 d°C: XH NMR. (300 MHz, CDC13) δ7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,31 (d, J =
8,1 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,70 (m, 2H) , 6,60
(d, J = 2,5 Hz, 1H) , 5,22 (d, j = 7,2 Hz, 1H), 4, 33 (d, J =
7,2 Hz, 1H) 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) , ; IR (CHC13) 175 9 cm1;
MS (FD) m/e 314 (M+); Vypočtená anal. C17H14O4S: C 64,95; H,
4,50. Naměřeno: C, 65,01; H, 4,58.
Příprava 2
3,9-dimethoxy-6-H- [l]benzothieno[3,2-c] [l]benzopyran-6-on
Směs produktu z Přípravy 2 (4,5 g, 14,3 mmol) a 2,3dichloro-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (DDQ) (3,4 g, 15 mmol) v dichlorethanu (100 ml) byla rychle zahřívána na teplotu 80 °C, což indukovalo vytváření precipitátu. Směs byla filtrována horká, precipitát byl promýván methylenchloridem a matečná tekutina byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v horkém methylenchloridu, filtrován pro odstranění residuálního hydrochinonu a znovu koncentrován. Produkt byl rekrystalizován z toluenu, čímž se získalo 3,94 g (88%) 3,9-dimethoxy-6-H-[1]benzothieno[3,2c] [l]benzopyran-6-onu ve formě bílých jehliček, teplota tání 220-221 °C: XH NMR (aceton-d6/DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 8,9 Hz,
1H) , 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H) ,
7,20 (dd, J 8, 9, 2 ,4 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03
(dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) ; IR
(KBr) 1717 cm’1; MS (FD+) m/e 312 (M+); Vypočtená anal.
C17H12 04S: C, 65,37; H, 3,88. Naměřeno: C, 65 ,51; H, 3,90.
·♦ ····
- 54 Příprava 3
3,9-bis [ (terc-butyldimethylsilyl) oxy] -6-H- [1]benzothieno[ 3,2 - c][1]benzopyran-6-on
O-SÍ
Do mechanicky míchané suspenze produktu Přípravy 2 (12 g, 38,4 mmol) v methylenchloridu (220 ml) byl přidán ethanthiol (11,9 g, 13,4 ml, 192 mmol) následovaný chloridem hlinitým (38,4 g, 288 mmol), přidávaným po částech. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 5 hodin, potom ochlazena na teplotu 0 °C a opatrně propláchnuta tetrahydrofuranem (THF) (250 ml) a poté nasyceným kyselým uhličitanem sodným (250 ml). Směs byla zředěna tetrahydrofuranem (1 1), vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promývána tetrahydrofuranem (200 ml). Kombinované organické vrstvy byly sušeny (síran sodný) a koncentrovány, čímž se 11,1 g (102 %) surového difenolu ve formě žluté pevné látky, která byla používána bez dalšího čistění.
Surový produkt byl suspendován v methylenchloridu (220 ml) a bylo na něj působeno triethylaminem (20,2 g, 28 ml, 200 mmol) a terc-butyldimethylsilylchloridem (20,3 g, 134,4
Λ Λ Λ Λ Λ »
- 55 • ·
mmol) . Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu pěti hodin, během nichž se zvolna stala homogenní.
hexanm (600 ml), byla směs promývána solankou vodná vrstva byla extrahována hexanm (300 ml).
Po zředění (600 ml) a
Kombinované organické vrstvy byly sušeny (síran sodný), koncentrovány a residuum byla rekrystalizováno z hexanu, čímž se získalo 18,0 g (91%) 3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-6-H [1]benzothieno[3,2-c][1]benzo-pyran-6-onu ve formě bělavé pevné látky, teplota tání 142-144 °C: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,50 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H) , 1,01 (s, 9H) , 1,00 (s, 9H) , 0,27 (s, 6H) , 0,25 (s, 6H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 158,4, 157,0, 154,6, 152,7, 149, 6, 138,5, 130,5,
125,2, 124,6, 120,0, 117,6, 116,3, 112,7, 111,3, 108,0,
25,6, 25,6, 18,2, 18,2, -4,4, -4,4; IR (CHC13) 1717 cm-1; MS (FD) m/e 512 (M+) ; Vypočtená anal. C27H36O4SSÍ2: C, 63,24; H, 7,08. Naměřeno: C, 63,45; H, 7,36.
Příprava 4
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-
6-H-[1]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran-6-ol ·· ····
Roztok produktu z Přípravy 3 (2,0 g, 3,9 mmol) v toluenu (200 ml) byl ochlazen na teplotu -92 °C a bylo na něj působeno po kapkách 1,0 M toluenovým roztokem diisobutylaluminumhydridu (11,3 ml, 11,3 mmol), přidávaného rychlostí, která umožnila udržovat vnitřní teplotu pod -89 °C. Směs byla míchána přibližně po tři hodiny, zatímco teplota postupně rostla na -77 °C, potom promývána methanolem (5 ml) a 10% vodnou kyselinou citrónovou (50 ml). Po zředění methylenchloridem (200 ml) byla směs míchána nasyceným vínanem sodno-draselným (100 ml), a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (2 x 200 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány solankou (300 ml) a výsledná látka byla dále extrahována methylenchloridem (100 ml). Organické vrstvy byly sušeny (síran sodný), koncentrovány a zbytek byl chromatografován (silikagel, 1-15% ethylacetát/hexan) čímž se získalo 360 mg (18%) výchozího materiálu, 1,21 g (60%, 74% vzhledem k získanému výchozímu materiálu) 3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-6-H[1]benzothieno[3,2-c] [1]benzo-pyran-6-olu ve formě bílé krystalické pevné látky (analytický vzorek byl rekrystalizován ze směsi hexan/ethyl acetát, teplota tání 162-164 °C) : PH NMR (300 ΜΗζ)δ7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,46 ···· • ·
(d, J = 2,1 Hz, IH), 7 ,29 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,00 (dd, J
8,5, 1,8 Hz, IH) , 6,85 (br s, IH), 6,6 (m, 2K), 6,39 (br s,
IH), 1,01 (s, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,25 (s, 6H), 0,25 (s, 6H) ; 13C NMR (125 MHz) δ 156, 9, 153,3, 151,7, 139, 9, 131, 9, 124,5, 123,9, 121,7, 118,8, 113,7, 113,1, 112,7, 108,7, 90,7, 25,1, 25,1, 17,9, -5,2, -5,2; IR (CHC13) 3540 cm-1; MS (FD+) m/e
514 (M+) ; Vypočtená anal. C27H38O4SSÍ2: C, 62,98; H, 7,45.
Naměřeno: C, 63,25; H, 7,68, a 260 mg (13%, 16% vzhledem k získanému výchozímu materiálu, představovanému diolem jako amorfní pevné látce:
XH NMR (300 MHz, CDC13)67,73 (d, J 8,7 Hz, IH) , 7,29 (d,J =
2,0 Hz, IH), 7,16 (d, J = 8,2 Hz IH), 6,98 (dd, J = 8,7,2,0
Hz, IH), 6,5 (m, 3H), 6,30 (br s IH), 4,71 (s, 2H), 1,01(s,
9H), 1,00 (s, 9H), 0,22 (s, 6H) , 0,19 (S, 6H) ; IR (CHC13)
3600, 3510 cm”1; MS (FD+) m/e 516 (M+) ; Vypočtená anal.
C27H4OO4SSÍ2: C 62,73; H, 7,82. Naměřeno: C, 62,49; H, 7,83.
• · · ·
- 58 Příprava 5
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-6-fenoxy-
6-H-[1]benzothieno[3,2-c][ljbenzopyran
Do roztoku produktu fenolu (4,13 g, 43,9 přidán bezvodý síran byla míchána po dobu filtrována a (4,52
Přípravy mmol) v methylenchloridu (100 hořečnatý (4,5 g) a vzniklá 4 hodin při teplotě okolí.
koncentrována a residuum bylo znovu koncentrováno ve vakuu
8,78 mmol) ml) byl chlorobenzenu suspenze
Směs byla rozpuštěno v při teplotě rozpuštěno v koncentrovaným 300 ml), sušeno °C.
Residuum přibližně 70 methylenchloridu uhličitanem sodným (3 x 300 ml (síran sodný) a koncentrováno,
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-6-fenoxy potom bylo promýváno a vodou (2 x čímž se získalo 5,16 g (99%)
6-H-[1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyranu jako amorfní pevné látky, která byla používána bez dalšího čistění: 1H NMR (300
MHz) δ 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
7,4-7,5 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8,4 1H), 7,08 (t, J = 7,2 Hz, • · · · · ·
- 59 IH), 6,99 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, IH), 6,67 (dd, J = 8,4, 2,3
Hz, IH), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, IH) , 0,99 (s, 9H) , 0,96 (s,
9H) , 0,24 (s, 6H) , 0,21 (s, 6H) ; 13C NMR (125 MHz) δ 156,9,
153,3, 151,7, 139,9, 131,9, 124,5, 123,9, 121,7, 118,8,
113,7, 113,1, 112,7, 108,7, -90,7, 25,1, 25,1, 17,9, -5,2, 5,2; Ms (FD+) m/e 590 (M+) ; Vypočtená anal. C33H42O4SSÍ2: C,
67,06; H, 7,18. Naměřeno: C, 66,78; H, 6,96.
Příprava 6
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-
6-[4-[2(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]6-H-[l]benzothieno[3,2-c][ljbenzopyran
Do roztoku produktu Přípravy 5 (4,0 g, 6,7 mmol) v toluenu (100 ml) při teplotě 0 °C byl přidán 0, 5 M THF roztok 4—[2 — (1-piperidinyl)ethoxy]fenylmagnesiumbromidu (získaného z odpovídajícího bromobenzenu a hořčíkových štěpin, katalyzovaných jódem v tétrahydrofuranu, 27 ml, 13,5 mmol).
Směs byla ponechána ohřát se na teplotu okolí a míchána po • β • · • · dobu 1,5 h. Po propláchnutí vodou (300 ml), byla směs extrahována ethylácetátem (2 x 300 ml) a organická vrstva byla sušena (síran sodný) a koncentrována. Residuum bylo čištěno chromatografii (silikagel, 3:1 hexan:ethylacetát, 0,1 % hydroxidu ammoného) čímž se získalo 3,85 g (82%) 3,9bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-6-[4-[2(1-piperidinyl) ethoxy]fenyl]-6-H-[1]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyranu jako bezbarvé gumovité pevné látky: XH NMR (300 MHz) δ 7,45(s,
IH) , 7,2-7,3 (m, 4H) , 6,8-6,9 (m, 3H), 6,68 (s, IH) ,6,51 (d, J 8,1 Hz, 1 H) , 6,36 (s, 1H) , 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
2,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 (m, 4H) , 1,4-1,6 (m, 4H),
1,3-1,4 (m, 2H), 0,99 (s, 9H) , 0,96 (s, 9H) , 0,22 (s, 6H),
0,20 (s, 6H) ; 13C NMR (125 ΜΗζ)δ 160,3, 157,9, 154,0, 153,5,
141,0, 132,8, 132,6, 130,1, 129,8, 126,1, 124,8, 122,7,
119,4, 115,3, 114,5, 114,2, 114,0, 109,4, 78,2, 66,9, 58,5,
55,6, 26,8, 26,0, 26,0, 25,0, 18,7, -4,3, -4,3; MS (FD] m/e 702 (M+) ; Vypočtená anal. C4oH55NO4SSi2: C, 68,43; H, 7,90; N, 2,00. Naměřeno: C, 68,58; H, 8,00; N, 2,26.
Přiklad 1
3,9-dihydroxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-
6-H-[1]benzothieno[3,2-c][ljbenzopyran
Do roztoku produktu Přípravy 6 (3,85 g, 5,5 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) byl přidán 1,0 M THF roztok tetran-butylammonium fluoridu (TBAF) (27,4 ml, 27,4 mmol). Roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 2 hodin a potom zředěn ethylacetátem (300 ml) a promýván nasyceným chloridem amonným (300 ml) . Vodná vrstva byla promývána ethylacetátem (150 ml) a kombinované organické vrstvy byly promývány nasyceným kyselým uhličitanem sodným (300 ml), sušeny (síran sodný) a koncentrovány. Vzniklá látka byla čištěna chromatografií (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 10% methanol, 0,1% hydroxid amonný), čímž se získalo 2,35 g (90%) 3,9-dihydroxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6H- [1]benzothieno[3,2-c] [1]benzo-pyranu jako červené pěny. Krystalizace z methanolu dala šedobílý prášek, teplota tání 242-245 d°C: XH NMR (300 MHz) 5 8,58 (br s, 2H) , 7,35 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,16 (d, J 8,6 Hz, IH), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,80
(m, J = 2,2 Hz, IH), 6,63 (s, 1H) , 6,46 (dd, J = 8,2, 2,2
Hz, IH) , 6,35 (d, J = 2,3 Hz, IH), 4, 02 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
2,63 (t , J = 6,0 Hz, 2H) , 2,42 (m, 4H), 1,4-1,6 (m, 4H) ,
1,3- 1,4 (m, 2H) ; 13C NMR (125 MHz, dimethylformamid-d?) δ
160, 2, 159,9, 156,4, 153,2, 140,8, 132,8, 130,9, 129, 6,
125, 3, 124,6, 122,5, 115,2, 115,1, 112,2, 109,6, 108,8,
108,7, 104,5, 77,6, 66,6, 58,3, 55,3, 26,5, 24,8; HRMS (FAB+) m/e Vypočtená anal. C28H28NO4S 474,1739 (MH+) ,
Naměřeno: 474,1726; Vypočtená anal. C28H27NO4S · 0,8H20 : C,
68,90; H, 5,92; N, 2,87. Naměřeno: C, 68,88; H, 5,76; N,
2,86.
Příklad 2
3,9-dimethoxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]6-H-[l]benzothieno[3,2-c][ljbenzopyran
Přikladu 1
Na roztok produktu methanolu (75 ml) bylo (přibližně 16 dokud neustal směsi ether/ethanol
Směs byla míchána, probubláván dusík po diazomethanu chromatografie methanolu, v působeno (300 mg, 0, 633 mmol) roztokem diazomethanu dobu a směs residua ve mmol) při teplotě okolí, vývin, poté aby se odstranil koncentrována.
jí tyl přebytek Radiální byla (1:1 čpavkové atmosféře) dimethoxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6-H- [1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyranu jako bílých krystalů, teplota tání 134-136 °C: NMR (300 MHz) 67,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , • · • · · ·
7,2-7 ,4 (m, J = 8,6 Hz, 4H) , 6,86 (m, 3H) , 6,70 (s, IH) ,
6, 55 (dd , J = 8,4, 2,3 Hz, IH) , 6,41 (d, J = : 2,4 Hz, IH) ,
4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H) , 2, 62
(t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,3-1,4 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 160,8, 159,2, 157,1, 152,6, 140,3, 131,6, 131,3, 130,5, 129,1, 124,3, 124,0, 121,7,
114,6, 114,0, 112,8, 107,6, 105,7, 102,3, 77,9, 65,8, 57,8, 55,5, 55,2, 54,9, 25,9, 24,1; MS (FD+) m/e 501 (M+); Vypočtená anal. C30H31NO4S: C, 71,83; H, 6,23; N, 2,79. Naměřeno: C, 71,53; H, 6,20; N, 2,84.
Příklad 3
3,9-bis(benzoyloxy)-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-
6-H-[l]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran
Do roztoku produktu z Přikladu 1 (200 mg, 0,42 mmol) v methylenchloridu (25 ml) při teplotě okolí byl přidán triethylamin (0,18 ml, 1,27 mmol) následovaný benzoylchloridem (0,15 ml, 1,27 mmol) přidávaném stříkačkou po dobu 10 minut. Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin a potom promývána nasyceným kyselým uhličitanem sodným (25 • · · ·
- 64 ml) následovaným vodou (25 ml). Organická vrstva byla sušena (síran sodný) a koncentrována a residuum bylo čištěno radiální chromatografií (silikagel, 12:12:1 ethylacetát:hexan:methanol pod čpavkovou atmosférou) což dalo 200 mg (69%) 3,9-bis(benzoyloxy)-6-[4-[2-(1piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6-Η- [1]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyranu jako světle hnědé pevné látky: NMR (300 MHz, DMSOd6) 58,1-8,2 (m, 5H) , 7,5-7,8 (m, 8H) , 7,2-7,3 (m, 3H) , 6,97,0 (m, 5H), 4,00 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 2,38 (m, 4H) , 1,4-1,5 (m, 4H) , 1,31,4 (m, 2H) ; HRMS (FAB+) m/e vypočtená pro C42H36NO6S 682,2263 (MH+) , naměřeno
682,2286.
Příklad 4
3,9-bis(pivaloyloxy)-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-
6-H-[1]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran
Postupujíce způsobem podle Příkladu 2, produkt Příkladu 1 (200 mg, 0,42 mmol) se nechal reagovat s triethylaminem
(0,18 ml, 1,27 mmol) a pivaloylchloridem (0,16 ml, 1,27 mmol) v methylenchloridu (25 ml) což dalo 190 mg (703, 9bis(pivaloyloxy)-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6-H[1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyran jako bílé pěny: XH NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,26 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,93 (dd, J 8,8, 2,1 Hz, IH) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,70 (dd, J 4,3, 2,1 Hz, IH), 6,63 (s, 2H), 4,13 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,58 (m, · 4H), 1,66 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,37 (S, 9H) , 1,33 (s, 9H) ; MS (FD+) m/e 641 (M+) ; HRMS (FAB+) m/e vypočteno pro C38H44NO6S 642,2889 (MH+) , naměřeno
642,2848; Vypočtená anal. C38H43N06S: C, 71,11; H, 6,75; N, 2,18. Naměřeno: C, 71,86; H, 6,49; N, 2,09.
Příklad 5
3,9-bis(1-butylsulfonyloxy)-
6-[4-2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]6-H-[1]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran
O
Postupujíce postupem podle Přikladu 2, byl produkt Příkladu (200 mg, 0,42 mmol) nechán reagovat s triethylaminem (0,18 • · • · · · · ·
- 66 ml, 1,27 mmol) a n-butanesulfonylchloridem (0,17 ml, 1,27 mmol) v methylenchloridu (25 ml) čímž se získalo 120 mg (40%) 3,9-bis(1-butylsulfonyloxy)-6-[4-2-(1-piperidinyl) ethoxy]fenyl]-6-H- [1]benzothieno[3,2-c] [l]benzopyranu jako čiré hnědé gumy: 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,77 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,11 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 4H), 6,63 (s, 1H) , 4,08 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,2-3,2 (m, 4H), 2,77 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 2,51 (m, 4B),1,92,0 (m, 4H) 1,4-1,6 (m, 10H) , 0,9-1,0 (m, 6H) ; HRMS (FAB+) m/e vypočtená pro C38H44N08S3 714,2229 (MH+) , naměřeno 714,2206.
Přiklad 6
3,9-bis(trifluoromethansulfonyloxy)-
6-[4-]2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]6-H-[1]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran
O
Do roztoku produktu z Příkladu 1 (500 mg, 1,06 mmol) v
tetrahydrofuranu (25 ml) obsahujícím dimethylformamid (2 ml) při teplotě okolí byl přidán triethylamin (0,64 g, 0,69 ml, 6,36 mmol ) následovaný N-fenyltrifluoromethansulfonimidem (0,83 g, 2,33 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin, zahřívána na teplotu 60 °C a pak byl přidán další Nfenyltrifluormethansulfonimid (0,30 g, 0,85 mmol). Po 30 minutách byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována a residuum bylo čištěno radiální chromatografií (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 1% methanol pod čpavkovou atmosférou) což dalo 780 mg (100%)
3,9-bis(trifluoromethansulfonyloxy)-6-[4-]2-(1piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6-H- [1]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyranu jako bílé pěny: XH NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 6,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ,
6, 05 (dd J = 8,7, 2,6 Hz, 1H) , 4,00 (t, J = 5,5 Hz, 2H),
2,67 (m, 2H) , 2,45 (m, 4H) , 1,4-1,6 (m, 4H), 1,3-1,4 (m,
2H) ; 13C NMR (125 MHz) δ 159,8, 152,8, 150 ,2, 146,9, 140,4,
136,6 , 130,5, 129,2, 127,3, 125,3, 123, 4, 119,2, 118,9,
116,3 , 114,7, 114,6, 110,4, 77,7, 66, ,0, 57,6, 54,7, 25, 8,
24,0; MS (FD) m/e 737 (M+) ; Vypočtená anal. C30H25F6N08S3: C,
48,84; H, 3,42; N, 1,90. Naměřeno: C, 49,05; H, 3,71; N, 1,72.
Příklad 7
6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]6-H-[1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyran
• · ··· · ·· ···· ··· · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ··
Roztok produktu z Přikladu 6 (780 mg, 1,06 mmol), octan paladnatý (42 mg, 0,19 mmol), 1,2-bis(difenylfosfinopropanu (14 9 mg, 0,36 mmol), kyseliny mravenčí (0,6 ml a triethylaminu (3,0 ml) v bezvodém dimethylformamidu (40 ml) byla míchána při teplotě okolí po dobu 4 dní. Po koncentraci bylo residuum podrobeno chromatografii (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 2-10 % methanol, 0,1 % hydroxid amonný). Produkt obsahující frakce byl koncentrován, rozdělen mezi methylenchlorid (100 ml) a nasycený kyselý uhličitan sodný (100 ml) a vodná vrstva je extrahována methylenchloridem (50 ml) . Spojené organické extrakty byly sušeny (síran sodný), koncentrovány a residuum bylo čištěno chromatografií (silikagel, 1:1 hexan: , 2-10% methanol, 0,1 % hydroxid amonný) čímž se získalo 267 mg (57%) 6—[4—[2—(1— piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6-H- [1]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyranu jako oleje, který dal bílou krystalickou pevnou látku, teplota tání 107 °C, po rozetření se směsí ether/hexan: 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ó 7,86 (d, J = 7,4 Hz,
IH) , 7,40 (m, IH), 7,1-7,3 (m, 6H) , 6,97 (t, J = 7,3 Hz,
IH) , 6,89 (d, J = 8,1 Hz, IH) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ,
6, 66 (s, IH) , 4,07 (t, J 6,1 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,1 Hz,
2H) , 2,49 (m, 4H). 1,5-1,7 (m, 4H), 1,4-1,5 (m, 2H) ; 13C NMR
(125 MHz, CDC13) δ 159, 1, 151, 6, 139,3, 137,1, 133,0, 131,5, ··*· «·
129, 8, 129, 1, 126, 8, 124,6, 124,4, 123, 7, 122,6, 121, 5,
121,5, 119,3, 116,9, 114,6, 77,6, 65,7, 57,7, 54,9, 25,8,
24,0; MS (FD+) m/e 441 (M+) ; Vypočtená anal. C28H27NO2S: C,
76,15; H, 6,17; N, 3,17. Naměřeno: C, 75, 93; K, 6,44; N,
3, 01.
Příprava 7
3,9-bis[(terč-butyldimethylsilyl)oxy]-6-[4-hydroxyfenyl]-
6-H-[l]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran
Do roztoku produktu Přípravy 5 (3,0 g, 5,08 mmol) v toluenu (150 ml) při teplotě 0 °C byl přidán 0,4 M THF roztok 4(trimethylsilyloxy)fenylmagnesium bromidu (získaného z odpovídajícího bromobenzenu a hořčíkových štěpin, katalyzovaných jódem v tetrahydrofuranu, 25,4 ml, 10,16 mmol) . Směs byla ponechána ohřát se na teplotu okolí a byla míchána po 1,5 hodiny. Po zředění etherem (250 ml) byla směs propláchnuta nasyceným chloridem amonným (250 ml) a organická vrstva byla sušena (síran sodný) a koncentrována.
Residuum bylo suspendováno v methanolu (100 přidáván ether, dokud směs nebyla homogenní, ochlazen na 0 °C a bylo na něj působeno minut. Po ml) a
Roztok byl byl uhličitanem draselným ml) byla chloridem (3 g) po dobu směs filtrována bezvodým zředění etherem (250 promývána nasyceným amonným a vodná (100 (síran sodný) chromatografií Rekrystalizace etherem přes Celíte, vrstva byla extrahována dodatečným ml). Sloučené organické vrstvy byly sušeny a residuum bylo čištěno hexan:ethylacetát).
2,6 g (87%) 3, 9-bis[(terckoncentrovány (silikagel, hexanu dala
10:1 butyldimethylsilyl)oxy]-6-[4-hydroxyfenyl]-6-H[1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyranu jako světle růžové pevné látky, teplota tání 174-175 °C: XH NMR (300 MHz) δ 8,49 (s,
6, 50
0, 98
NMR
131,6
8,7,
IH) ,
7,44 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,3-7 , 4 (m, 4H) , 6,83 (dd, J
2,2 Hz, IH) , 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,65 (s, IH) ,
(dd, J = 8,2, 2,3 Hz, IH) , 6,3 6 (d, J = 2,3 Hz, IH) ,
(s, 9H) , 0,95 (s, 9H) , 0,21 (s, 6H), 0,20 (s, 6H) ; 13C
(125 MHz) δ 158,7, 157,8, 153,9 , 153,5, 140,9, 132,7,
131,1, 129, 9, 126,1, 124,7, 122,7, 119,3, 116,1,
114,0,
18,7,
-4,3; IR
114,4, (CHC13)
3590,
113, 9, 109,3, 78,3, 26, 0, 25, 9,
3310 cm’1; MS (FD+) m/e 590 (M+) ;
anal. C33H42O4SSÍ2: C, 67,07; H, 7,16. Naměřeno: C,
Vypočtená
66,79; H,
7,05.
Příprava 8
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]6-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]6-H-[1]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran ·· ····
Na toluenový roztok produktu Přípravy 7 (400 mg, 0,68 mmol), trifenylfosfinu (708 mg, 2,7 mmol a 1-(2hydroxyethyl) pyrrolidinu (390 mg, 396ml, 3,39 mmol) bylo působeno diethyl azodikarboxylátem (DEAD) (470 mg, 425ml, 2,7 mmol) při teplotě okolí míchání po dobu 2 hodin. Směs potom byla zředěna etherem (100 ml), promývána nasyceným chloridem amonným (100 ml) a vodná vrstva byla promývána dodatečným etherem (50 ml). Sloučené organické vrstvy byly sušeny (síran sodný), koncentrovány a reziduální trifenylfosfinoxid byl precipitován z hexanu. Hexanová matečná tekutina byla koncentrována a resduum bylo čištěno chromatografií (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 3-5% methanol, 0,1% hydroxid amonný) což dalo 359 mg (77%) 3,9-bis[(tercbutyldimethylsilyl)oxy]-6-[4-[2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy]fenyl]-6-H-[1]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyranu ve
form ě bezbarvého oleje: XH NMR (300 MHz) δ 7,45 (d, J = 2,1
Hz, IH) . 7,28 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 7,22 (m, 2H), 6, 85 (d,
8,6 Hz, 2H) , 6, 83 (dd, J = 8,6 , 2,3 Hz, IH) . 6,68 (s, IH) ,
6, 50 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, IH) , 6,3< δ (d, 2,2 Hz, IH) , 4,03
(t, J = 6, 0 Hz, 2H), 2,77 (t, J 6,0 Hz, 2H) , 2,50 (m, 4H) ,
·· ···· • to · ·· • · · * * • · · · ·· • to · · ·· • ·♦ ·· ·· •to ·· • ··· • to ·· • ····· • ·· •to ··
1,67 (m, 4H), 0,98 (s, 9H), 0,95 (S, 9H), 0,21 (s. 6H) , 0,20 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz) δ 160,1. 157,8, 153, 9, 153, 4,
140.9, 132,7, 132,5, 131,1, 129,8, 125,9, 124,7, 122,6,
119,3, 115,1, 114,4, 114,1, 113,9, 109,4, 78,1, 67,7, 55,2,
54.9, 26, 0, 25, 9, 24,0, 18,6, -4,3; MS (FD+) m/e 687 (M+) ;
Vypočtená anal. C39H53NO4SSÍ2: C, 68,06; H, 7,78; N, 2,04. Naměřeno: C, 67,94; H, 7,61; N, 2,21.
Přiklad 8
3,9-dihydroxy-6-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-
6-H-[l]benzothieno[3,2-c][1]benzopyran
Způsobem popsaným v Přikladu 1 byl produkt Přípravy 8 (331 mg, 0,48 mmol) nechán reagovat 1,0 M TBAF v tetrahydrofuranu (2,4 mmol) což dalo po radiální chromatografií (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 30% methanol, pod čpavkovou atmosférou) 200 mg (91%) 3,9-dihydroxy-6-[4-[2-(1pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-6-H-[1]benzothieno[3, 2-c] [1]benzo pyranu jako bílé pevné látky, teplota tání 237-240 d°C: 1H NMR (300 MHz, dimethylformamid-d7) δ 10,05 (br, 2H) , 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 • · · · · « • · • «
Hz, IH) , 7,19 (d, J - 8,2 Hz, IH), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H)
6, 86 (dd, , J 8,9, 2, 2 Hz, IH), 6,74 (s, IH) , 6,51 (dd, J
8,2, 2,1 Hz, IH), 6, 40 (d, J = 2,1 Hz, IH) , 4,14 (t, J = 5,
Hz, 2H) , 2,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,6-2,8 (m, 4H) , • 1,6-1,
(m, 4H) ; 13C NMR (125 MHz, dimethylformamid-cb) δ 160,2, 159, 6,
156.4, 153,2, 140,8, 133,0, 130,8, 129,6, 125,2, 124,6,
122.4, 115,3, 115,1, 112,2, 109,7, 108,8, 104,5, 77,6, 66,8,
54,8, 54,7, 23, 8; IR (KBr) 3286 cm-1; HRMS (FAB+) m/e vypočtená pro C27H26NO4S 460, 1583 (MH+) , naměřeno 460,1572;
Vypočtená anal. C27H25NO4S · 0,5H20: C, 69,20; H, 5,60; N, 2,99. Naměřeno: C, 69,13; H, 5,31; N, 2,58.
Příprava 9
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-
6-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]6-H-[l]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran
Způsobem popsaným v Přípravě 8 byly produkt Přípravy 7 (450
- 74 mg, 0,76 mmol), trifenylfosf in (799 mg, 3,1 mmol) a N,Ndimethylethanolaminem (340 mg, 383 ml, 3,81 mmol) reagovány s diethylazodikarboxylátem (DEAD) (531 mg, 480ml, 3,1 mmol) v toluenu (30 ml). Chromatografie (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 3% methanol, 0,1% hydroxid amonný) dala 357 mg (71%) 3, 9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-6-[4-(2dimethylaminoethoxy)fenyl]-6-H- [1]benzothieno[3,2-c] [1] benzopyranu jako bílé pěny: NMR (300 MHz) δ 7,45 (d, J =
2,1 Hz, IH) , 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,24 (m, 2H) , 6,83 (m, 3H), 6,67 (s, IH) , 6,50 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, IH) , 6,36 (d, 2,2 Hz, IH), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H) , 0,98 (s, 9H) , 0,95 (s, 9H) , 0,21 (s,
6H), 0,20 (s, 6H) ; 13C NMR (125 MHz) δ 160,1, 157,8, 153,9,
153,4, 141,0, 132,7, 132,6, 131,2, 129,8, 126,0, 124,7,
122.7, 119,4, 115,2, 114,4, 114,1, 113,9, 109,4, 78,1, 67,0,
58.7, 46, 0, 26, 0, 25, 9, 18,6, -4,3; MS (FD+) m/e 661,5 (M+) ; Vypočtená anal. C37H51NO4SSÍ2: C, 67,11; H, 7,78; N, 2,12. Naměřeno: C, 67,38; H, 7,52; N, 2,09.
Přiklad 9
3,9-dihydroxy-6-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-
6-H-[1]benzothieno[3,2-c][ljbenzopyran
« • 4 • · ·· 0 · #0 • 0
• · • 3 9 • • 0 • 0 • • 0 · • · • • 0 «
• • • Φ 0 • · · 0 0
• 0 0 0 • • Φ 4' • 0 4 · 0 * «« • 0 · • • 9 0
Způsobem, popsaným v Přikladu 1 byl produkt Přípravy 9 (328 mg, 0,50 mmol) nechán reagovat s 1,0 M TBAF v tetrahydrofuranu (2,5 mmol) čímž se po radiální chromatografii (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 30% methanol, pod čpavkovou atmosférou) získalo 212 mg (99%) of
3,9-dihydroxy-6-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-6-H[l]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyranu, který krystalizoval ze směsi chlorid uhličitý/aceton jako růžová pevná látka, teplota tání 130-140 d°C: XH NMR (300 MHz) 8 7,34 (d, J = 2,1
Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,15 (m, 2H), 6,9-7,0 (m,
3H), 6,62 (s, 1H) , 6,45 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,34 (d,
J 2,2 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,64 (t, J = 5, 8
Hz, 2H), 2,30 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz) 8 160,0, 159,8,
156,0, 153,5, 141,1, 133,0, 131 ,4, 130,2, 129,8, 125,3,
124,8, 122,6, 115,3, 115,2, 112 ,7, 109,7, 109,0, 104,8,
78,0, 66,6, 58 ,6, 45,8; IR (KBr) 3300 cm’1; HRMS (FAB+) m/e
vypočtená pro C25H24NO4S 434,1426 (MH+), naměřeno 434,1440;
Vypočtená anal. C25H23N04S · 0,4CC14: C, 61,62; H, 4,69; N,
2,83. Naměřeno: C, 60,93; H, 4,73; N, 2,95.
• ·
Příprava 10
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-
6-[4-[2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]6-H-[1]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran
Způsobem popsaným v Přípravě 8 byl produkt Přípravy 7 (450 mg, 0,76 mmol), trifenylfosfin (799 mg, 3,1 mmol), a l-(2hydroxyethyl)-2-pyrrolidinon (492 mg, 431 ml, 3,81 mmol) nechán reagovat s diethylazodikarboxylátem (DEAD) (531 mg, 480 ml, 3,1 mmol) v toluenu (30 ml). Chromatograf ie (silikagel, 1:1 hexan: ethylacetát) dala 368 mg (69%) 3,9bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-6-[4-[2-(2-oxo-lpyrrolidinyl) ethoxy]fenyl]-6-H-[1]benzothieno[3,2c][l]benzopyranu ve formě bílé pěny: XH NMR (300 MHz) 67,45 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, IH) , 7,22 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 6,88 (m, 3H) , 6,69 (s, IH) , 6,51 (dd, J 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,36 (d, 2,3 Hz, IH), 4,05 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,15 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,91 (m, 2H) , 0,98 (s, 9H) , 0,95 (s, 9H) , 0,21 (s, 6H) , 0,20 (s, 6H) ; 13C NMR (125 MHz) δ
- 77 • · · ·
• · · · · ·· ··· • · · ·· • ·· · · α ·
175,0, 160,1, 158,1, 154,2, 153,6, 141,2, 133,2, 133,0,
131,4, 130,1, 126,2, 125,0, 122,9, 119,6, 115,5, 114,6,
114,4, 114,2, 109,6, 78,3, 67 ,0, 48 ,7, 42,7, 31,2, 26,2,
26,2, 18,9, - 4,1; IR (CHCI3) 1673 cm'1; HRMS (FAB+) m/e
vypočtená pro C39H51NO5SSÍ2 701,3027 (M+), naměřeno 701,3039.
Příklad 10
3,9-dihydroxy-6-[4-[2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-
6-H-[l]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran
Způsobem, popsaným mg, 0,47 mmol) tetrahydrofuranu chromatografií methanol, pod acetonu 161 v Příkladě nechán (2,4 mmol) (silikagel, čpavkovou mg (72%) byl produkt Přípravy 10 (331 reagovat s 1,0 M TBAF v čímž se získalo po radiální 1:1 hexan:ethylacetát, 20 % atmosférou) a rekrystalizaci z 3,9-dihydroxy-6-[4-[2-(2-oxo-lpyrrolidinyl) ethoxy]fenyl]-6-H- [1]benzothieno[3,2c][1]benzopyranu ve formě červené pevné látky, teplota tání
150-160 d°C: XH NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7,21 (m, 3H) , • « • · · · • * · » a··· · · · φ © <· C • · · · · 9, « · · · ·· ··· · 4 · · · ·· » · · · « 4 4 4 4 44· ·
7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7, 02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d
J = 8,6 Hz, 2H) , 6,71 (dd, J = 8. ,6, 2,2 Hz, 1H), 6, 51 (s
1H) , 6,37 (d· d, J 8,2, 2,3 Hz f 1H) , 6,25 (d, J = 2,3 Hz, 1 H)
4,04 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3, 57 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,48 (t
J = 7,1 Hz, 2H) , 2,28 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,91 (kvintet t 1
7,5 δ 178,0,
160,2, 13C NMR
Hz, 2H) ;
(125 MHz, methanol-dí)
160,0,
156,2,
125,6,
104,9, cm’1;
125,0,
78,6, 66,6,
153,9,
122,7,
MS (FD+)
C27H23NO5S· (CH3)2CO:
67,92; H, 5,56; N,
141,7, 133,7,
115,6, 115,4,
43,4, 31,8, m/e 474
C, 67,77; H,
2,59.
30,7, (MH+)
131,9,
113,4,
18,9;
130,9,
109,8,
130,3,
109,0,
IR (CHCI3) 1680 ; Vypočtená anal.
5,51; N, 2,64. Naměřeno: C,
Přiklad 10a
3,9-dihydroxy-6-[4-(2-diethylaminoethoxy)fenyl]-
6-H-[1]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran
Způsobem popsaným v Příkladě 1, se produkt Přípravy 11 (458 mg, 0,66 mmol) nechal reagovat s 1,0 M
TBAF v tetrahydrofuranu (3,3 mmol) , což dalo po radiální chromatografii (silikagel,
1:1 hexan:ethylacetát,
10-20 % • · · · · · methanolu, pod čpavkovou atmosférou) a krystalizaci ze směsi aceton/ether 296 mg (72 %) 3,9-dihydroxy-6-[4-(2diethylaminoethoxy)fenyl]-6-H- [1]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyranu ve formě červené pevné látky, teplota táni 118-123 d°C: XH NMR (300 MHz) δ 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,81 (m, 3H) , 6,62 (s, 1H) , 6,45 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,1 Hz, 4H) , 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H) ; 13C NMR (75 MHz) δ 160,2, 159,7, 155, 9, 153,5, 141,1, 132,9, 131,5, 130,2, 129,9, 125,4, 124,8, 122,7, 115,2, 112,8, 109,6, 108,9, 104,8, 78,1, 67,5, 52,6, 48,3, 12,4; IR (KBr) 3311 cm’1; MS (FD+) m/e 462 (MH+) ; Vypočtená anal. C27H27NO4S: C, 70,04; H, 6,13; N, 3,04. Naměřeno: C, 70,26; H, 5,90; N, 3,03.
Přiklad 10b
3,9-dihydroxy-6-[4-[2-(1-morfolinyl)ethoxy]fenyl]-
6-H-[1]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran
- 80 Způsobem popsaným v Příkladě 1, produkt Přípravy 12 (521 mg,
0,74 mmol) byl ponechán reagovat s 1,0 M TBAF v tetrahydrofuranu (3,7 mmol) což dalo po radiální chromatografií (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 15 % methanolu, pod čpavkovou atmosférou) a krystalizaci ze směsi aceton/ether 286 mg (81%) of the title ve formě červené pevné látky, teplota tání 147-153 d°C: 1H NMR (300 MHz) 6 7,35 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 6,81 (m, 3H) , 6,62 (s, IH), 6,46 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, IH) , 6,35 (d, J = 2,2 Hz, IH), 4,04 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,47 (t, J = 4,3 Hz, 4H) ; 13C NMR (75 MHz) 6 160,0, 159,7, 155,9, 153,5, 141,1, 132,9, 131,4, 129,8, 129,7, 125,4, 124,8, 122,6, 115,2, 112,8,
109,6, 108,9, 104,7, 78,0, 67,2, 66,5, 58,1, 54,7; IR (KBr) 3471 cm-1; MS (FD+) m/e 475 (MH+) ; Vypočtená anal.
C27H25N05S. 0,25H20: C 67,54; H, 5,36; N, 2,92. Naměřeno: C, 67,58; H, 5,51; N, 2,57.
Příprava 12a
6a,lla-dihydro-9-methoxy6-H-[l]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran-6-on
Do míchané směsi 6-methoxythianaften-2-onu (52,6 g, 290 mmol) ve směsi ethanolu (260 ml) a methylenchloridu (130 ml) byl přidán triethylamin (2,0 ml, 14,8 mmol) následovaný salicylaldehydem (32 ml, 300 mmol) při teplotě okolí. Po 1 hodině pevná látka začala precipitovat a mícháni pokračovalo po další 3,5 hodiny. Směs potom byla zředěna studeným hexanem a filtrována, což dalo 68,3 g (83%) 6a,lla-dihydro9-methoxy-6-H-[1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyran-6-onu ve formě práškovité bílé pevné látky, čisté podle NMR analýzy: XH NMR (300 MHz, CDC13) 87,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,33 (m, 2H), 7,17 (m, 1H) , 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H) , 5,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8166, 4, 160,7, 150,8, 141,4, 130, 1,
129,0, 127,7, 127,0, 124,9, 119,5, 117,2, 111,2, 108,3,
55,5, 50,6, 49, 6; IR (CHC13) 1766 cm'1; MS (FD) m/e 284 (M+) ; Vypočtená anal. Ci6Hi203S: C 67,59; H, 4,26. Naměřeno: C, 67,77; H, 4,24.
Příprava 12b
9-methoxy-6-H- [1]benzothieno[3,2-c] [l]benzopyran-6-on
Směs produktu Přípravy 12a (14,0 g, 49 mmol) a 2,3-dichloro-
5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (DDQ) (11,6 g, 51 mmol) v dichloroethanu (350 ml) byla zahřívána krátce na teplotu zpětného toku, což indukovalo vytváření precipitátu. Směs byla filtrována horká, precipitát byl promýván methylenchloridem a matečná tekutina byla koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl potom promýván několikrát acetonem a sušen ve vakuu, což dalo 12,6 g (91%) 9-methoxy-6-H[1]benzothieno[3, 2-c] [ 1]benzopyran-6-onu ve formě bělavé pevné látky: XH NMR (300 MHz, CDC13) 68,55 (d, J = 8,9 Hz,
1H), 7,70 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H) , 7,4-7,6 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H) , 3,91 (s, 3H) ; IR (CHC13) 1722 cm-1; MS (FD) m/e 282 (Mt) ; Vypočtená anal.
C16H1003S: C, 68,07; H, 3,57. Naměřeno: C, 67,80; H, 3,53.
Příprava 12c
9-(t-butyldimethylsilyl)oxy6-H-[1]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran-6-on
Do mechanicky míchané suspense produktu Přípravy 12b (9,0 g, 32 mmol) v methylenchloridu (235 ml) byl přidán ethanthiol (5,9 ml, 80 mmol) následovaný chloridem hlinitým (15,8 g, 120 mmol), přidávaným po částech. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, potom ochlazena na 0 °C a opatrně promývána tetrahydrofuranem (THF) následovaným nasyceným kyselým uhličitanem sodným.
Směs byla zředěna tetrahydrofuranem, vrstvy byly separovány a vodné vrstvy byly několikrát promývány tetrahydrofuranem.
Sloučené organické vrstvy byly sušeny (síran sodný) a koncentrovány, což dalo 7,4 g (86%) surového fenolu jako šedobílé, mírně růžové pevné látky, která byla použita bez dalšího čistění.
Surový produkt byl suspendován v methylenchloridu (200 ml) a bylo na něj působeno triethylaminem (19,1 ml, 140 mmol) a terc-butyldimethylsilylchloridem (10,4 g, 69 mmol). Směs byla míchána při teplotě okolí po celou noc, během níž se stala homogenní. Po zředění hexanem byla směs dvakrát promývána solankou. Organická vrstva byla sušena (síran sodný), koncentrována, a residuum bylo rekrystalizováno z hexanu, čímž se získalo 9,8 g (80%) 9-(tbutyldimethylsilyl)oxy-6-H- [1]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyran-6-onu ve formě bělavé pevné látky: XH NMR (300 MHz,
CDC13) 68,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ,
7,4-7,6 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 7,08 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz,
1H), 1,02 (s, 9H) , 0,26 (s, 6H) ; IR (CHC13) 1717 cm1; MS (FD) m/e 382 (M+) ; Vypočtená anal. C21H22O3SSÍ: C, 65, 93; H,
5,80. Naměřeno: C, 66,23; H, 5,84.
• · ·· • • · 9 99 9 9 99 9 9 • · 9
9 9
• 9 • • 9 9 9 9 999 9
9 · • 9 9 9 9 9 9
• * • · 9 9 9 9 • · 99
Příprava 12d
9-(t-butyldimethylsilyl)oxy6-H-[l]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran-6-ol
Roztok produktu z Přípravy (490 ml) byl ochlazen na působeno po kapkách diisobutylaluminumhydridu rychlosti, která umožnila
12c (3,5 teplotu
1,0 M (11,0 ml, udržovat g, 9,1 mmol) v toluenu -78 °C a roztokem bylo na něj toluenu v mmol), vnitřní teplotu pod -70 přidávaném s °C. Směs byla míchána po dobu přibližně čtyř hodin, potom promývána methanolem (14 ml), 10% vodnou kyselinou citrónovou (140 ml a vodou (315 ml). Vodná vrstva byla extrahována třikrát v methylenchloridu (560 ml) . Organické vrstvy byly sušeny (síran sodný), koncentrovány a zbytek byl chromatografován (silikagel, gradient od 2% ethylacetátu v hexanu do 20% ethylacetátu v hexanu), což dalo 1,7 g (49 %)
9-(t-butyldimethylsilyl)oxy-6-H- [1]benzothieno[3,2-c] [1] benzopyran-6-olu jako bílé krystalické pevné látky: 1H NMR
(300 MHz) δ 7 ,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7, 50 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 7,42 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), ' 7,05 (m, 2H), 6,89 (m, 1H),
6,46 (m, 1H) 1,02 (s, 9H), 0,26 (s, 6H) ; IR (CHCI3) 2959,
2932, 2861, 1612, 1598 cm-1; MS (FD) m/e 384 (M+) ; Vypočtená anal. C21H24O3SSÍ: C, 65,59; H, 6,29. Naměřeno: C, 65,51; H, 6, 32.
Příprava 12e
9-(t-butyldimethylsilyl)oxy-6-fenoxy6-H-[1]benzothieno[3,2-c][ljbenzopyran
Produkt Přípravy 12d (1,5 g, 3,9 mmol) a fenol (2,7 g, 29 mmol) byly rozpuštěny v chlorobenzenu (50 ml) a směs byla míchána po dobu 3,5 hodin při teplotě zpětného toku. Směs byla koncentrována a residuum bylo znovu rozpuštěno v chlorobenzenu a znovu koncentrovány ve vakuu při teplotě zhruba 70 °C. Residuum bylo rozpuštěno v diethyletheru, promýváno třikrát v nasyceném uhličitanu sodném, vodě a solankou. Organická vrstva byla sušena (síran sodný)a koncentrována, což dalo 1,7 g (93%) 9-(t-butyldimethylsilyl) oxy-6-fenoxy-6-H-[1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyranu ve formě bělavé pevné látky, která byla používána bez dalšího čistění: XH NMR spektrum (300 MHz) bylo konsistentní se strukturou látky.
Příklad 10c
9-hydroxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]6-H-[1]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran
Do roztoku produktu Přípravy
12e (1,7 g,
3, 6 mmol 1) toluenu (50 ml) při teplotě 0 °C bylo přidáno 0,2 M tetrahydrofuranového roztoku
4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenylmagnesimbromidu (připraveného z odpovídáj ičího bromobenzenu a hořčíkových štěpin, katalyzovaného jódem v tetrahydrofuranu, 45,3 ml, 9,1 mmol). Směs byla ponechána se ohřát na teplotu okolí a míchána po dobu 14 hodin. Po propláchnutí vodou byla směs extrahována třikrát v methýleňchlóridu a organická vrstva byla sušena (síran sodný) a koncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií (silikagel, hexan- 4:1 hexan: ethylacetát) což dalo 2,6 g (126 %) částečně purifikovaného silylovaného produktu.
Do roztoku částečně purifikovaného produktu (2,6 g, 3,6 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) byl přidán 1,0 M THF roztok tetra-n-butylammoniumfluoridu (TBAF) (5,0 ml, 5,0 mmol). Roztok byl míchán při teplotě okolí po 10 minut, potom zředěn ethylacetátem a promýván pětkrát nasyceným kyselým uhličitanem sodným a solankou. Organická vrstva byla sušena (síran sodný) a koncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 0-10% methanol, 0,1% hydroxid amonný), což dalo 0,93 g (56%) 9hydroxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6-H- [l]benzothieno[3,2-c][1]benzopyranu ve formě bělavé pevné látky: XH NMR (300 MHz) 0 6,7-7,4 (m, 12H) , 4,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ,
2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 (m, 4H) , 1,49 (m, 4H) , 1,37 (m, 2H); IR (KBr) 2934, 1609 cm’1; MS (FD) m/e 457 (M+); HRMS (FAB) m/e vypočteno pro C28H28NO3S (MH+) : 458,1790. Naměřeno: 458,1798; Vypočtená anal. C28H27NO3S · 0, 5H20 : C, 72,08; H, 6,05; N, 3,00. Naměřeno: C, 71,97; H, 6,04; N, 3,06.
Příprava 12f
3-(t-butyldimethylsilyl)oxy6-H-[l]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran-6-on • ·· ······ ·*99 • · · · ·· · ···· • · · · · · ·· ··· ·· • · · · · · · · ·· ··· ·· ·· 99 ····
Do mechanicky míchané suspense 3-methoxy-6-řF[1]benzothieno[3, 2-c] [l]benzopyran-6-onu (Journal of Organic Chemistry, 40:3169 (1975)) (1,0 g, 3,6 mmol) v methylenchloridu (30 ml) byl přidán ethanthiol (1,4 ml, 18,0 mmol následovaný chloridem hlinitým (1,6 g, 12 mmol), přidávaným po částech. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny, potom ochlazena na 0 °C a opatrně proplachována tetrahydrofuranem (THF), následovaným nasyceným kyselým uhličitanem sodným. Směs byla zředěna tetrahydrofuranem, vrstvy separovány a vodná vrstva byla několikrát promývána tetrahydrofuranem. Spojené organické vrstvy byly sušeny (síran sodný) a koncentrovány, čímž se získal surový fenol, který byl používán bez dalšího čistění.
Surový produkt byl suspendován v methylenchloridu (30 ml) a bylo na něj působeno triethylaminem (2,5 ml, 18 mmol) a terc-butyldimethylsilylchloridem (1,3 g, 9,0 mmol). Směs byla míchána při teplotě okolí po celou noc, během níž se stala homogenní. Po zředění hexanem byla směs dvakrát promývána solankou. Organická vrstva byla sušena (síran sodný), koncentrována a residuum bylo čištěno chromatografií (sílíkagel, hexan-4:l hexan:ethylacetát), což dalo 0,95 g • ·· ······ ·· ·· • · · · · · · · · · · ·· · 9 9 · · · · · · ·· • · · ···· 9 ··
999 99 99 99 9999 (69%) 3-(t-butyldimethylsilyl)oxy-6-H- [1]benzothieno[3,2 —
c][l]benzopyran-6-onu ve formě bělavé pevné látky: 1H NMR (300 MHz, aceton-d6) 88,57 (d, J = 7,8 Hz, IH), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,5-7,7 (m, 2H) , 6,99 (m, 2H) , 1,03 (s, 9H) , 0,33 (s, 6H) ; IR (CHC13) 1716 cm-1; MS (FD) m/e 382 (M+) ; Vypočtená anal. C21H22O3SSÍ: C, 65, 93; H, 5,80. Naměřeno: C,66,11; H,5,83.
Příprava 12g
3-(t-butyldimethylsilyl)oxy6-H-[1]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran-6-ol *·
TBDMSO
Roztok produktu z Přípravy 12f (5,0 g, 13 mmol) v toluenu (700 ml) byl ochlazen na -78 °C a bylo na něj po kapkách působeno 1,0 M toluenovým roztokem diisobutylaluminumhydridu (15,7 ml, 15,7 mmol), který byl přidáván rychlostí, umožňující udržet vnitřní teplotu pod -70 °C. Směs byla míchána po dobu přibližně 4 hodin, potom proplachována methanolem (20 ml), 10 % vodnou kyselinou citrónovou (200 ml) a vodou. Vodná vrstva byla extrahována třikrát • ·♦ ······ ·· ·· ···· · · · t ·· · • · ··· · · · ··· · · ··· · · · ♦ ··· ····· · · ·♦ · · ·· methylenchloridem (800 ml) . Organická vrstva byla sušena (síran sodný) , koncentrována a zbytek byl chromatografován (silikagel, gradient od 2 % ethylacetátu hexanu do 20% ethylacetátu v hexanu) což dalo 1,7 g (45%) 3- (tbutyldimethylsilyl)oxy-6-H- [1]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyran-6-oluve formě bělavé pevné látky; XH NMR (300 MHz) δ 7,96 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,83 (d, J = 6,7 Hz, IH), 7,3-7,8 (m, 3H), 6,91 (m, IH) , 6,62 (m, 2H) , 1,00 (s, 9H) , 0,26 (s, 6H); IR (CHC13) 2958, 2932, 2861, 1616, 1594 cm'x; MS (FD) m/e 384 (M+) ; Vypočtená anal. C21H24O3SSÍ: C, 65,59; H, 6,29.
Naměřeno: C, 65,31; H, 6,18.
Příprava 12h
3-(t-butyldimethylsilyl)oxy-6-fenoxy6-H-[1]benzothieno[3,2-c][ljbenzopyran
Produkt Přípravy 12g (0,09 g, 0,24 mmol) a fenol (0,25 g,
2,6 mmol) byly rozpuštěny v chlorobenzenu (10 ml) a směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C. Směs byla míchána a residuum bylo znovu rozpuštěno v chlorobenzenu a opětovně koncentrováno ve vakuu při teplotě přibližně 70 °C.
• ·♦ ·* ···· · · · · • · · · · t · · · 9· • · · · · · ·· ··· ·9 ··· · · · · · · · «)···· ·· · · · ·9 9
Residuum potom bylo rozpuštěno v diethyletheru, promýváno pětkrát nasyceným uhličitanem sodným, vodou a solankou. Organický vrstva byla sušena (síran sodný) a koncentrována, což dalo 0,11 g (100%) 3-(t~butyldimethylsilyl)oxy-6-fenoxy6-H-[1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyranu ve formě bělavé pevné látky, která byla používána bez dalšího čistění: IH NMR spektrum (300 MHz) bylo v souladu se strukturou látky.
Příklad lOd
3-hydroxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]6-H-[1]benzothieno[3,2-c][l]benzopyran
Do roztoku produktu Přípravy 12h (0,28 g, 0,61 mmol) v toluenu (20 ml) při teplotě 0 °C byl přidán 0,2 M tetrahydrofuranový roztok 4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy] fenylmagnesiumbromidu (připravený z odpovídajícího bromobenzenu a hořčíkových štěpin, katalyzovaných jódem v tetrahydrofuranu, 7,6 ml, 1,5 mmol). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu jedné hodiny.
• 9 ·99 ·
- 92 Po propláchnutí vodou byla směs šestkrát extrahována v methylenchloridu a organická vrstva byla sušena (síran sodný) a koncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií (silikagel, 4:11:1 hexan:ethylacetát), což dalo 0,41 g (119%) částečně purifikovaného silylovaného produktu.
Do roztoku částečně purifikovaného produktu (0,41 g, 0,72 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), byl přidán 1,0 M tetrahydrofuranový roztok tetra-n-butylammoniumfluoridu (TBAF) (0,67 ml, 0,67 mmol). Roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 10 minut, potom zředěn ethylacetátem a promýván třikrát nasyceným kyselým uhličitanem sodným a solankou. Organická vrstva byla sušena (síran sodný) a koncentrována. Zbytek byl rozetřen v methylenchloridu a precipitát byl filtrován a promýván v methylenchloridu, což dalo 0,23 g (82%) 3-hydroxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy] fenyl]-6-H-[1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyranu ve formě bílé práškovité pevné látky. Pevná látka byla suspendována v methanolu a po kapkách byla přidávána kyselina trifluoroctové, dokud všechen materiál nevstoupil do roztoku, nerozpustný materiál pak byl odfiltrován a matečná tekutina byla koncentrována, což dalo 0,28 g (80%) TFA soli ve formě naoranžovělé pevné látky: XH NMR (300 MHz) δ 7,95 (m,
1H), 7,38 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H) , 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H)
6,76 (s, 1H), 6,51 (dd, J = = 2,2, 8,2 Hz, 1H) , 6,38 (d, J 2,3
Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4, 9 Hz, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,03,2
(m, 2H), 1,7-2,0 (m, 5H), 1,4-1,7 (m, 1H); IR (CHCI3) 3271,
3022, 3009, 1670, 1610 cm’1; MS (FD) m/e 457 (M+); HRMS (FAB) m/e vypočteno pro C28H28NO3S (MH+) : 458,1790. Naměřeno:
458,1781; Vypočtená anal. C28H2NO3S · CF3COOH · 1,2Hz0 : C, 60,69;
H, 5,12; N, 2,36. Naměřeno: c, 60,62; H, 4,82; N, 2,40.
• · · ·
Příprava 18a
2,8-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-
5H-benzo[b]nafto[2,l-d]pyran-5-on
Směs produktu Přípravy 10 (7,0 g, 13,8 mmol) a 2,3-dichloro-
5,6-dikyano-l,4-benzochinonuu (DDQ) (3,3 g, 14,5 mmol) v dichloroethan (100 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po jednu noc, což indukovalo vytvářeni precipitátu. směs byla filtrována horká, precipitát byl promýván v methylenchloridu a matečná tekutina byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi směs hexanzether a vodu a organická vrstva byla sušena (magnesium sulfáte), koncentrována a rekrystalizována z hexanu, což dalo 5,5 g (79%) 2,8-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-5H- benzo[b]nafto[2,1-d] pyran-5-onu ve formě světle hnědé pevné látky, teplota tání 154-156 °C: XH NMR (300 MHz, CDC13)ó9,69 (d, J = 9,4 Hz), 8,80 (s, 2H) , 8,01 (d, J = 9,5 Hz), 7,34 (dd, J = 9,3,2,5 Hz, ÍH) , 7,28 (d J = 5,4 Hz, ÍH) , 6,90 (m, 2H), 1,05 (s, 9H), 1,03 (s, 9H) , 0,29 (s, 12H) ; IR (CHC13) 1711, 1622, 1604 cm 1; MS (FD) m/e 506 (M+); Vypočtená anal. C29H39O4SÍ2: C 68,72; H, 7,57. Naměřeno: C, 68,93; H,
- 94 Příprava 18b
2,8-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-
5H-benzo[b]nafto[2,l-d]pyran-5-ol
Způsobem, popsaným v Přípravě 4 byl produkt Přípravy 18a (5,0 g, 9,9 mmol) ponechán reagovat s 1,0 M diisobutylaluminumhydridem v toluenu (11,9 ml, 11,9 mmol) což dalo po rekrystalizaci ze směsi hexan:ether, 4,14 g (82%) 2,8-bis [ (terc-butyldimethylsilyl) oxy] -5Jf-benzo [b] nafto [2,1-d]pyran-5-olu ve formě bílé pevné látky, teplota tání 188-190 °C: 3H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,98 (d, J = 9,1 Hz,
IH), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,2 Hz, IH) 7,23 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,18 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, IH), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, IH), 6,67 (m 2H), 3,24 (d, J = 7,7 Hz, IH), 1,04 (s, 9H) , 1,02 (s, 9H) , 0,27 (s, 6H), 0,27 (s, 6H); IR (CHC13) 3574 cm-1; MS (FD) m/e 508 (M+) ; Vypočtená anal. C29H38O4S12: C, 68,44; H, 7,94. Naměřeno: C, 68,63; H, 8,11.
Φ·Φ Φ
Φ Φ ♦ * β · δ
Příprava 18c
2,8-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-5-fenoxy-
5H-benzo[b]nafto[2,l-d]pyran
Způsobem, popsaným v Přípravě 5, byl produkt Přípravy 18b (3,5 g, 6,88 mmol) ponechán reagovat s fenolem (3,2 g, 34,3 mmol), což dalo 3,82 g (95 %) 2,8-bis [ (terc-butyldimethyl silyl)oxy]-5-fenoxy-5H-benzo[b]nafto[2,1-d]pyranu ve formě amorfní bílé pevné látky, která byla používána bez dalšího
čistění: 1H NMR (300 MHz) δ 7,9-8,1 (m, 4H) , 7,61 (s, IH) ,
7,3-7,5 (m, 3H) , 7,2-7,3 (m, 3H), 7,11 (t, J = 7,3 Hz, IH) ,
6,74 (dd, J = 8 ,5, 2,3 Hz, IH) , 6, 62 (d, J = 2,4 Hz, IH) ,
1,03 (s, 9H) , o, 99 (s, 9H), 0,29 (s, 6H) , 0,24 (s, 6H) ; 13C
NMR (75 MHz) δ 157,9, 157,6, 154,3, 151,8, 135,1, 130,4,
130.1, 126,4, 125,8, 125,1, 124,9, 123,9, 123,6, 123,1,
121.1, 118,5, 116,7, 116,2, 115,7, 110,0, 94,8, 26,0, 25,9,
18,8, 18,7, -4,3, -4,4; MS (FD) m/e 584 (M+).
Příprava 18d • · 4 · ····· • · ϋ · · ·· · & 9 ♦4 • Φ 4 4 · 9 * • « 4 4 4 99 ** ·*» ·· · 4 • · ·4 •· · · · · 4 φ· • ··
41«··
2,8-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-
5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-
5H-benzo[b]nafto[2,l-d]pyran
Způsobem, popsaným v Přípravě 6, byl produkt Přípravy 18c (3.5 g, 6.0 mmol) ponechán reagovat s 0.2 M tetrahydrofuranovým roztok 4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy] fenylmagnesiumbromidu, což dalo po chromatografii (silikagel, 3:2 hexan:ethylacetát, 0.1% hydroxidu amonného),
3.5 g (84%) 2,8-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-5-[4-[2 (1-piperidinyl) ethoxy] fenyl] -5H-benzo [b] nafto [2,1-cř] pyranu ve formě bezbarvé gumovité pevné látky: XH NMR (300 MHz) δ
7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d
J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = = 2.4 Hz , 1H), 7.10 (m, 3H)
7.02 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.53 (dd, J = 8.3
2.4 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 3.95 (t, J 6.0 Hz
2H) , 2.58 (t , J = 6.0 Hz, 2H) , 2. 38 (m, 4H) , 1.4-1.5 (m
4H) , 1.3-1.4 (m, 2H) , 1.00 (s, 9H) , 0. 94 (s, 9H) , 0.25 (S
6H) , 0.19 (S, • 6H) ; 13C NMR (7 5 MHz) δ 159.8, 1-57.6, 154.1
154 . 0, 135.0 , 132.2, 130.1, 128.6 127.3, 126.3, 126.2
125. 6, 124.7 , 123.4, 121.6, 118.0 f 116.5, 115.0, 114.5
110. 3, 76.0, 66.8, 58.5, 55.6, 26.8, 26 .0, 26. 0, 25.0, 18.7
• · • · · ·
- 97 25 18.7, -4.2, -4.3; MS (FD) m/e 696 (M+) ; Vypočtená anal.
C42H57NO4Si2: C, 72.46; H, 8.27; N, 2.01. Naměřeno: C, 72.53;
H, 8.49; N, 2.08.
Příklad 11b
2,8-dihydroxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-
5H-benzo [b] nafto [2, l-d]pyran
Způsobem, popsaným v Příkladě 1, byl produkt Přípravy 18d (3,4 g, 4,9 mmol) ponechán reagovat s 1,0 M TBAF v tetrahydrofuranu (24,4 mmol) což dalo, po chromatografií (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 10% methanolu, 0,1% hydroxidu amonného) a rozetření s etherem 2,2 g (96%) 2,8dihydroxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-5Hbenzo[b]nafto[2,1-d] pyranu ve formě bílé pevné látky, teplota táni 158-161 °C: XH NMR (300 MHz) δ 7,89 (d, J = 8,7
Hz, IH), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,23 (d, J
= 2,4 Hz, IH), 7,09 (m, 3H) 6, 97 (s, IH), 6,71 (d, J = 8,7
Hz, 2H) , 6,49 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, IH), 6,36 (d, J = 2,3
Hz, IH) , 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,60 (t, J = 6, 0 Hz, 2H) ,
2,40 (m, 4H) , 1,4-1 ,5 (m, 4H ), i ,3-1,4 (m, 2H); 13c NMR (75
9
9 9 9 9 • 9·9 99 ··
9 9 9 9 9 9 9 9 •
9 9 « · 4 9 9 · · 9 9 •
9 9 9 t ♦ · •
9 9 ‘9 «Μ» »·>
MHz) 8159,5, 159,5, 155,8, 153,9, 135,0, 132,4, 130,1,
128,0, 126,7, 125,6, 125,4, 125,3, 124,7, 121,4, 119,9,
116,1, 114,8, 111,0, 110,1, 105,5, 75,8, 66,1, 58,3, 55,3,
26,3, 24,7; IR (KBr) 2934 cm“1; MS (FD) m/e 4 68 (MH+);
Vypočtená anal. C3OH29NO4 · H20: C, 74,19; H, 6,45; N, 2,88.
Naměřeno: C, 74,13; H, 6,45; N, 2,88.
Příprava 22a
2,8-dimethoxy-5-[4-[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]fenyl]-
6H-benzo[c]fenanthrid-6-on
Směs produktu Přípravy 22 (100 mg,
0,19 mmol) a 2,3dichloro-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (DDQ) (47 mg, 0,21 mmol) v dichloroethanu (10 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, což indukovalo tvorbu precipitátu. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována a filtrát byl zředěn CH2C12 (70 ml) , promýván 1 N hydroxidem sodným (2 x 70 ml), sušen (síran sodný) a koncentrován, což dalo 98 mg (98%) 2,8~dimethoxy-5-[ 4 [(terc-butyldimethylsilyl)oxy]fenyl]-6H-benzo[c]fenanthrid-
6-onu ve formě bílé krystalické pevné látky, teplota tání •· 9 4·· • 4
- 99 211-213 °C: XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,21 (d, J = 9,0 Hz,
IH) , 8,16 (d, J = 8,9 Hz, IH) , 7,95 (d, J = 2,8 Hz, IH) ,
7,60 (d, J = 8,8 Hz, IH) , 7,37 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, IH) ,
7,25 (d, J = 9,7 Hz, IH), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d,
J = 2,7 Hz, IH) , 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,66 (dd, J =
9,7, 2,8 Hz, IH) , 3,94 (s, 3H) , 3,87 (S, 3H), 1,02 (S, 9H) ,
0,25 (s, 6H); 13C NMR (75 MHZ, CDC13) δ 163,1, 159,2, 156,9,
154, 9, 137,3 , 136,3, 133,8, 129,8, 128,3, 127,4, 126,4,
123, 9, 123,7 , 122,9, 120,7, 120,5, 119,5, 116,5, 115,7,
109, 1, 106,9, 55,5, 55 ,1, 25,7 , 18,3, -4,2; IR (CHCI3) 1646,
1619 cm'1; MS (FD) m/e 511 (M+) ; Vypočtená anal. C3iH33NO4Si:
C, 72,75; H, 6,51; N, 2,74. Naměřeno: C, 72,57; H, 6,50; N, 2,83.
Příprava 23a
2,8-dimethoxy-5-(4-hydroxyfenyl)-6H-benzo[c]fenanthrid-6-on
Produkt Přípravy 22a (6,8 g, 13,3 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 1:1 acetonítril:methylenchlorid (200 ml) bylo na něj působeno směsí fluorovodíku a pyridinu (80 ml) po dobu jedné hodiny. Směs byla zředěna solankou (500 ml) a extrahována • · · · · ·
- 100 tetrahydrofuranem (3 x 300 ml). Sloučené organické vrstvy byly neutralizovány nasyceným kyselým uhličitanem sodným a výsledná vodná vrstva byla promývána tetrahydrofuranem (2 x 500 ml) . Všechny vodné vrstvy byly potom sloučeny a promývány (500 ml), pak byly sloučené organické vrstvy sušeny (síran sodný) a koncentrovány a pevné residuum bylo promýváno acetonem, což dalo 5,27 g (100%) 2,8-dimethoxy-5(4-hydroxyfenyl)-6H-benzo[c]fenanthrid-6-onu, teplota táni 310 d°C: XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (bs, 1H) , 8,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,72 (m, 2H) , 7,47 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H) , 7,31 (d, 2,1 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H); MS (FD) m/e 397 (M+).
Přiklad 12a
2,8-hydroxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-
11,12-dihydro-6H-benzo[c]fenanthrid-6-on
Způsobem, popsaným v Příkladě 14, byl produkt Příkladu 12 (310 mg, 0,61 mmol) ponechán reagovat s ethanthiolem (189
101
• • · · 0 0 0 • « 0 0 0 · · 0 0 • · • 0 0 • 0
09 *
• 0 • · • 0 ♦ ··· 0 «
• · 0 • • • 0 • • •
• 00 • 0 4 * 4 4 0 · 0 0
mg, 3,1 mmol) a chloridem hlinitým (611 mg, 4,6 mmol), což dalo po radiální chromatografií (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 10-20 % methanolu, pod čpavkovou atmosférou) 237 mg (81%) 2,8-hydroxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl) ethoxy]fenyl]-11,12-dihydro-6H-benzo[c]fenanthrid-6-onu ve formě žluté pěny, která krystalizovala po rozetřeni v etheru, teplota tání 166-174 d°C: XH NMR (300 MHz, methanol d4) 67,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,30 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 6,21 (dd, J 8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,86 (s, 4H) , 2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,59 (m, 4H), 1,6-1,7 (m, 4H) , 1,41,6 (m, 2H) ; IR (CHC13) 3673, 1637, 1602 cm-1; MS (FD) m/e 482 (M+) ; Vypočtená anal.
C30H30N204-H20: C, 71,96; H, 6,46; N, 5,60. Naměřeno: C,
71,68; H, 6,63; N, 5,46.
Přiklad 12b
2,8-dimethoxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-
11,12-dihydro-6H-benzo[c]fenanthridin
MeO'
- 102
Na roztok produktu z Přikladu 12 (350 mg, 0,69 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) bylo působeno hydridem hlinitolithným (129 mg, 3,4 mmol), což indukovalo mírnou exothermii. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu dvou hodin, potom rychle zahřáta na teplotu zpětného toku, ochlazena, propláchnuta ethylácetátem (50 ml), následovaným chloridem amonným (50 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylácetátem (2 x 50 ml) a sloučené organické vrstvy byly sušeny (síran sodný), koncentrovány a čištěny radiální chromatografií (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 5% methanolu, pod čpavkovou atmosférou), což dalo 248 mg (64%) 2,8-dimethoxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl) ethoxy] fenyl] -11,12-dihydro-6H-benzo [c] fenanthridinu ve formě žluté pěny: XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,28 (d, J =
8,5 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,79 (m, 3H) , 6,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 6,65 (d, 9,0 Hz 2H) , 6,58 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 3,94 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,96 (dd, J = 8,3, 5,6, 2H) , 2,81 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 2H) . 2,66 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,43 (m, 4H) , 1,5-1,6 (m, 4H) , 1,3-1,5 (m,
2H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 158,5, 158,3, 153, 3, 141,7,
138.4, 134,6, 132,3, 126,6, 126,2, 125,3, 122,9, 121,7,
120.5, 114,9, 113,4, 112,3, 111,2, 111,0, 65,8, 57,8, 55,6,
55,2, 55, 1, 54,8, 29, 0, 25,7, 24,0, 22,2; IR (CHC13) 1610,
1506 cm“1; MS (FD) m/e 496 (M+) ; Vypočtená anal. C32H36N203·. C 77,37; H, 7,32; N, 5,64. Naměřeno: C, 77,25; H, 7,12; N, 5,75.
Příklad 12c
2,8-dimethoxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]6H-benzo[c]fenanthrid-6-on
103
OMe
Způsobem popsaným v Příkladě 12 byl produkt Přípravy 23a (4,8 g, 12,1 mmol), trifenylfosfin (6,3 g, 24,2 mmol) a 1 (2-hydroxyethyl)piperidin (3,9 g, 30,3 mmol) ponechány reagovat s diethyldiazodikarboxylátem (DEAD) (4,2 g, 24,2 mmol) což dalo, po chromatografií (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 5-20 % methanolu, 0,1 % hydroxidu amonného) a rekrystalizaci z ethylacetátu 5,14 g (84%) 2,8dimethoxy-5- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] fenyl] -6Jf-benzo [c] fenanthrid-6-onu ve formě bělavé pevné látky, teplota tání
176 °C: XH NMR (300 MHz, CDC13) 8 8,25 (d, J = 9,1 Hz, IH) , 8,21 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,64 (d,
J = 8,8 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J
9,7 Hz, IH), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 2,7 Hz, IH), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,70 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz,
IH) , 4,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) ,
2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,53 (m, 4H) , 1,5-1,7 (m, 4H) ,
1,41,5 13C NMR
MHz, CDC13) δ 163,2,
159,2,
157,9,
156,9,
136,3,
135,7,
133,7, 129,7,
127,3,
126,4,
123,9,
123,7,
122,8,
116,6,
115,7,
115,1,
109,1,
106,9,
55,0,
25,9, 24,1; IR
104
Φ 99 9 · • · · A • A • A
* · · A • · • A 9 • 9
• Φ · • · • A 9 9 9
9 9 9 A · · • · 999 9 «
• · 9 » A 9 9 9 A A
99 9 9 9 • · · 9»
(CHCla) 1647, 1619 cm-1; MS (FD) m/e 508 (M+) ; Vypočtená anal. C32H32N204 : C, 75, 56; H, 6,35; N, 5,51. Naměřeno: C; 75,58; Η, 6,28; N, 5,77.
Příklad 12d
2,8-hydroxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]6H-benzo[c]fenanthrid-6-on
Způsobem popsaným v (500 mg, 0,98 mmol) mg, 4,9 mmol) a chloridem hlinitým (987 mg, dalo po chromatografií
10-30 % methanolu, 0.1 % z methanolu 397 mg (84%) ethoxy]fenyl]-6H-benzo[c]fenanthrid-6-onu prášku. Analytický vzorek byl rekrystalizován ze směsi methanol/CHCl3, teplota táni 227-232 d°C:
produkt Příkladu
12a (304 což
Příkladě 14 byl ponechán reagovat s ethanthiolem
7,4 mmol), (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, hydroxidu amonného) a krystalizaci 2,8-hydroxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl) ve formě bílého XH NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 10,15 (bs, 1H), 9,82 (bs, 1H) , 8,43 (d,J = 8,9
Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H) , 7,63 (d J =
9ř0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,0-7,3 (m, 6H), 6, 58
(d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 5, 6 Hz, 2H) , 2, 69 (t, J =
5,5 Hz, 2H), 2,46 (m,
4H), 1,3-1,6 (m, 6H) ; 13C
NMR (7 5
MHz,
105
DMF-ČI7/aceton-d6/CDC13 δ 162,2, 158,4, 157,3, 155,9,
137,4,
137,2,
133,9,
130,8,
127,6,
127,5,
123,1,
63,4,
MS (FD) m/e
121,1,
55, 8, 53,6,
480
119,0,
23,2,
117,3,
22,1;
115,7,
IR (KBr)
124,0,
110,6, -1.
r
115,5, 112,8,
3303, 1643, 1602 cm (M+) ;
73,59; H, 5,98;
Vypočtená anal. C3OH28N2O4 · 0,5H20 :
N, 5,72. Naměřeno: C, 73, 72; H, 5,88;
C,
N,
5, 71.
Přiklad 13
2,8-dimethoxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]6H-benzo[c]fenanthridine
Na roztok produktu z tetrahydrofuranu (250 lithným (1,43 g, 37,5 Poté, když exotermie zpětného toku po jednu
Příkladu (3, 82 působeno což vedlo k
12a g, 7,51 mmol) hydridem hlinito mírné exothermii.
ml) bylo mmol), ustala byla směs ohřívána na teplotu noc, ochlazena na teplotu okolí, proplachována opatrně ethýlacetátem (200 ml), následovaným 1
N hydroxidem sodným (200 ml). Vrstvy byly separovány a vodná vrstva extrahována ethýlacetátem (2 x 200 ml) a sloučené
- 106 organické vrstvy byly promývány solankou (200 ml), sušeny (síran sodný) a koncentrovány. Residuum bylo rekrystalizováno ze směsi hexan:ethylacetát, což dalo 3,24 g (87%) 2,8-dimethoxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6Hbenzo[c]fenanthridinu ve formě šedobílé pevné látky, teplota tání 136-137 °C: XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,91 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 7,12 (d, J = 2,5 Hz, IH) , 6,95 (dd, J = 9,2, 2,6, IH) , 6,91 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, IH) , 6,6-6,8 (m, 5H) , 4,75 (s, 2H) ,
3,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 2,68 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,44 (m, 4H), 1,5-1,7 (m, 4H), 1,4-1,5 (m, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 159,1, 157,3, 153,4, 143,5, 137,9, 135,0, 134,1, 126,5, 125,6, 124,9, 124,2, 123,8,
123,7, 122,4, 121,7, 118,1, 114,9, 113,8, 111,2, 106,4,
65,8, 57,8, 55,8, 55,2, 54,8, 25,7, 24,0; IR (CHCI3) 1506 cm x; MS (FD) m/e 494 (M+) ; Vypočtená anal. C32H34N2O3: C 77,70;
H, 6,94; N, 5,66. Naměřeno: C, 77,54; H, 6,99; N, 5,63.
Příprava 11
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-
6-[4-(2-diethylaminoethoxy)fenyl]6-H-[l]benzothieno[3,2-c] [l]benzopyran ·· ····
- 107 -
Způsobem popsaným v Přípravě mg, 0,85 rmmol), trifenylfosfin (892 mg, diethylethanolamin (496 mg, 438 ml, 4,23 reagovat s diethylazodikarboxylátem (DEAD) 3,4 mmol) v toluenu (35 ml).
hexan:ethylacetát, 0,1% hydroxidu amonného) (92%) byl produkt Přípravy
3,4 mmol) mmol) (592 mg,
Chromatografie (silikagel, dalo 540
N,Nponechán
535 ml,
3:1 mg
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-6-[4-(2-diethyl aminoethoxy) fenyl ] -6-/7- [ 1] benzothieno [3,2-c] [1] benzopyranu, XH NMR (300 MHz) δ 7,46 (d, J 2,5 Hz, IH) , bezbarvého oleje:
7,3- 7,4 (m, 4H) , 6,86 (m, 3H) , 6, 69 (s, IH) , 6,51 (dd, 3 =
8,3, 2,3 Hz, IH), 6,37 (d, 2,2 Hz, IH ), 3,98 (t, J = 6,3 Hz,
2H) , 2,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,54 (q, J 7,1 Hz, 4H) , 0,99
(s, 9H) , 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 6K) , 0,96 (s, 9H), 0,22 (s,
6H) , 0,21 (s, 6K) ; 13C NMR (12 !5 MHz) δ 160,0, 157, 5, 153,7,
153, 3, 140,8, 132,6, 132,3, 131,1, 129,7, 125,' 7, 124,6,
67,2,
122,5,
52,3, (M+) ;
- 108 Příprava 12
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-
6-[4-[2-(1-morfolinyl)ethoxy]fenyl]6-H-[1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyran
Způsobem popsaným v Přípravě 8 byl produkt Přípravy 7 (500 mg, 0,85 mmol), trifenylfosfin (892 mg, 3,4 mmol), a l—(2 — hydroxyethyl)morfolin (555 mg, 512 ml, 4,23 mmol) ponechán reagovat s diethylazodikarboxylátem (DEAD) (592 mg, 535 ml, 3,4 mmol) v toluenu (35 ml). Chromatografie (silikagel, 3:1 hexan:ethylacetát, 0,1% hydroxidu amonného) dalo 569 mg (95R2;) 3, 9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-6- [4- [2- (1morfolinyl)ethoxy]fenyl]-6-H- [1]benzothieno[3,2-c] [1]benzo pyranu ve formě růžové pěny: XH NMR (300 MHz) δ 7,46 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,2-7,3 (m, 4H) , 6,86 (m, 3H) , 6,70 (s, 1H) , 6,51 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, IH) , 6,37 (d, 2,7 Hz, 1H) , 4,04 (t, J 5,8 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,5 Hz, 2H) , 2,69 (t, J= 5,7
Hz, 2H), 2,47 (m, 4H), 0,99 (s, 9H), 0,96 (s, 9H), 0,22 (s,
6H), 0,21 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz) δ 159,8, 157,6, 153,7, •♦ 99··
- 109 -
153.2, 140,8, 132,5, 132,5, 131,1, 129,7, 125,8, 124,6,
122,5, 119,2, 115,1, 114,2, 114,0, 113,8, 109,3, 78,2, 67,0,
66.2, 57,9, 54,6, 26, 0, 25, 9, 18,6, -4,3; MS (FD+) m/e 703 (M+);
Příprava 13
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-
6-H-benzofuro [3,2-c] [l]benzopyran.-6-on
Kumestrol (10 g, 37,3 mmol) byl suspendován v methylenchloridu (600 ml), ochlazen na 0 °C a bylo na něj působeno triethylaminem (24,9 g, 34,3 ml, 246 mmol) a tercbutyldimethylsilylchloridem (24,7 g, 164 mmol). Směs byla zahřívána na teplotu okolí a míchána po jednu noc, během níž se pomalu stala homogenní. Po zředění v etheru (800 ml) byla směs promývána solankou (800 ml) a vodná vrstva byla extrahována etherem (500 ml). Sloučené organické vrstvy byly sušeny (síran sodný), koncentrovány a residuum rekrystalizováno z hexanu, což dalo 14,2 g (77%) 3,9bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-6-H-benzofuro[3,2-c][1] • « · · · ·
- 110 o
119
7,82 (FD+)
7,32.
benz
9H) ,
2H) ,
pyran· -6-onu ve formě bílého prášku, teplota tání 118-
C: XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,
(d, J = 8, 5 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6, 97 (m,
6, 90 (dd, J = 8 ,5, 2,0 Hz, 1H), 1,03 (s, 9H) , 1, 02 (S,
0,28 (s, 6H) , 0,25 (s, 6H) ; IR (CHC13) 1733 cm1, ; MS
m/e 496 (M+) ; Vypočtená anal. C27H36O5SÍ2 : C 65,27 ; H,
Naměřeno: C, 65,57; H, 7,26.
Příprava 14
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-
6-H-benzofuro[3,2-c][l]benzopyran-6-ol
Způsobem popsaným v Přípravě 4 byl produkt Přípravy 13 (5,0 g, 10,0 mmol) ponechán reagovat s 1,0 M toluenovým roztokem diisobutylaluminumhydridu (12,0 ml, 12,0 mmol) v toluenu (450 ml). Rekrystalizace z hexanu dala 1,26 g 3,9-bis[(tercbutyldimethylsilyl) oxy]-6-H-benzofuro[3,2-c] [1] benzopyran6-olu ve formě směsi s jeho aldehydovým tautomerem. Chromatografie (silikagel, 2-15 % ethylacetát/hexan) matečné • · · · · ♦
- 111 tekutiny dala 1,37 g výchozího materiálu (čistota přibližně
%) a po rekrystalizaci bylo získáno 580 mg 3,9-bis[(tercbutyldimethylsilyl)oxy]-6-H-benzofuro[3,2-c][1]benzopyran-6olu s celkovým ziskem 1,85 g (37%) tautomerni směsi: XH NMR (300 MHz) δ 10,15 (s, 0,5H), 9,2 (br s, 0,5H), 7,99 (d, J =
8,4 Hz, IH) , 7,56 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,50 (m, 0,5H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,96 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H) , 6,55 (m, 0,5H), 1,01 (s, 9H), 1,00 (s, 9H) , 0,27 (s, 6H) , 0,25 (s, 6H) ; IR (CHC13) 3550, 1663 cm-1; MS (FD) m/e 499 (MH+) ;
Vypočtená anal. C27H38O5SÍ2: C, 65, 02; H, 7,69. Naměřeno: C, 65,32; H, 7,76.
Příprava 15
3,9-bis[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-6-fenoxy-
6-H-benzofuro[3,2-c][1]benzopyran
Způsobem mg, 0,93 mmol) v hořečnatý (1,0 g) ,
popsaným v Přípravě mmol) ponechán reagovat s fenolem chlorobenzenu (25 ml), obsahujícím což dalo 467 mg (87 %) byl produkt Přípravy 14 (1,05 g, bezvodý surového (464
11,2 síran
3,9• · · bis[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-6-fenoxy-6-#-benzofuro [3,2-c][1]benzopyranu ve formě nestabilní růžové pěny, která byla použita bez dalšího čistění: XH NMR (300 MHz) 57,1-7,7 (m, 8H) 6,6-6,9 (m, 3H) , 1,01 (s, 9H) , 1,00 (s, 9H) , 0,28 (s, 6H), 0,25 (s, 6H).
112
Příprava 16
3,9-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-
6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]6-H-benzofuro[3,2-c][1]benzopyran
Způsobem popsaným v Přípravě 6 byl produkt Přípravy 15 (467 mg, 0,81 mmol) ponechán reagovat s 0,5M tetrahydrofuranového roztoku 4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenylmagnesiumbromidu (2,6 ml, 1,62 mmol) v toluenu (15 ml). Radiální chromatografie (silikagel, 2:1 hexan:ethylacetát, 1 % methanolu pod čpavkovou atmosférou) dala 500 mg (90%) 3,9bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-6-[4-[2-(1-piperidinyl) ethoxy] fenyl] -6-H-benzofuro [3, 2-c] [1]benzopyranu ve formě bezbarvé gumovité pevné látky: XH NMR (300 MHz) δ 7,39
113 (m, 3H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,92 (d, J = 8,6 Hz,2H),
6,78 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) ,6,68 (s, IH), 6,53 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, IH) , 6,38 (d, J = 2,6
Hz, IH), 4,05 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,1 Hz,2H),
2,42 (m, 4H) , 1,4-1,6 (m, 4H) , 1,3-1,4 (m, 2H) , 0,96(s,
9H), 0,95 (s, 9H) , 0,20 (s, 6H) , 0,19 (s, 6H) ; 13C NMR (125
ΜΗζ)δ160,3, 158,0, 156,8, 155,5, 154,0, 148,2, 132,7, 129,8, 121,6, 121,1, 119,8, 117,3, 115,3, 113,8, 110,6, 109,8,
109, 1, 103,8, 79, 0, 66, 9, 58,5, 55, 6, 26, 8, 26, 0, 26, 0,
25,0, 18,7, -4,3, -4,3; MS (FD) m/e 686 (M+) ; Vypočtená anal. C4oH55NO5SÍ2: C, 70,03; H, 8,08; N, 2,04. Naměřeno: C, 70,28; H, 8,14; N, 2,08.
Přiklad 11
3,9-dihydroxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-
6-H-benzofuro[3,2-c][1]benzopyran
- 114 • 9 · · · · · · · ···· ···* · · · · ♦ · · ·· · · · · · · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 99 9999
Způsobem popsaným v Příkladě 1 byl produkt Přípravy 16(520 mg, 0,76 mmol) ponechán reagovat s 1,0 M TBAF v tetrahydrofuranu (4,5 mmol) což dalo po radiální chromatografii (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 10% methanolu, pod čpavkovou atmosférou) 292 mg (72 %)3,9dihydroxy-6- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] fenyl] -6-PZ-benzofuro [3,2-c][1]benzopyranu ve formě jasně červené pěny, která rekrystalizovala z chloridu uhličitého: XH NMR (300 MHz, dimethylformamid-dv) δ 10,00 (br s, IH), 9,83 (br s, IH) , 7,3-
7,5 (m, 3H), 7,10 (s, IH), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,7-6,9 (m, 3H), 6,54 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, IH), 6,42 (s, 1H), 4,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 1,4-1,6 (m, 4H) , 1,3-1,4 (m, 2H) ; 13C NMR (125 MHz, dimethylformamid-dv) δ
160.2, 159,9, 156,8, 156,4, 155,1, 147,2, 133,0, 129,5,
121,4, 119,5, 118,9, 115,1, 112,9, 109,2, 108,9, 108,3,
104.3, 98,7, 78,5, 66;5, 58,2, 55,3, 26,4, 24,6; IR (KBr)
3220 cm’1; HRMS (FAB+) m/e vypočtená pro C2sH28N05 458,1967 (MH+) , naměřeno 458,1974; Vypočtená anal. C28H27NO4S . 0,25CC14: C 68,40; H, 5,49; N, 2,82. Naměřeno: C, 68,58; H, 5,81; N, 2,94 .
115
Příprava 17
2-methoxy-8-hydroxy-11,12-dihydro5H-benzo[b]nafto[2,l-d]pyran-5-on
Do roztoku l-karbomethoxy-6-methoxy-2-tetralonu (viz Colvin, Martin, a Shroot, Chemistry and Industry, 2130 (1966)) (18,0 g, 76,8 mmol) a resorcinolu (8,9 g, 80,7 mmol), míchaného při teplotě okolí v toluenu (450 ml) byl přidán po kapkách fosforoxychlorid (12,0 g, 7,3 ml, 18,3 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla směs vlita do vody (500 ml), filtrována, precipitát byl promýván etherem. Filtrované vrstvy byly separovány, vodná vrstva byla extrahována ethylácetátem (3 x 500 ml) a sloučené organické vrstvy byly sušeny (síran sodný) a koncentrovány.
Rekrystalizace residuua z methanolu dala 16,0 g 2-methoxy-8hydroxy-11,12-dihydro-5H-benzo [b] nafto [2,1-cř] pyran-5-onu ve formě žluté pevné látky, teplota tání 244-249 d°C: 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,55 (br s, 1H) , 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,6-7,0 (m, 4H) , 3,76 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 4H) ; 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 170,3,
160,3, 158,3, 158,1, 153,3, 147,7, 137,5, 127,4, 125,8,
122,5, 114,5, 112,6, 112,4, 110,9, 101,4, 54,6, 26,3, 22,7;
IR (KBr) 3250, 1676, 1618 cm’1; MS (FD+) m/e 294 (M+) ;
Vypočtená anal. Ci8Hi404 : C 73,45; H, 4,80. Naměřeno: C,
73,15; H, 4,86.
116
Příprava 18
2,8-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-11,12-dihydro-
5H-benzo[b]nafto[2,l-d]pyran-5-on
Způsobem popsaným v Přípravě 3 byl produkt Přípravy 17 (4,17 g, 14,2 mmol) ponechán reagovat s ethanthiolem (3,53 g, 3,95 ml, 56,8 mmol) a chloridem hlinitým(9,0 g, 67,5 mmol) v methylenchloridu (100 ml). Surový produkt byl dále ponechán reagovat triethylaminem (8,6 g, 11,9 ml, 85,2 mmol) a tercbutyldimethylsilylchloridem (8,6 g, 56,8 mmol) v methylenchloridu (100 ml) což dalo po rekrystalizaci z hexanu2,8-bis[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-11,12-dihydro5H-benzo[b]nafto[2,1-d]pyran-5-onu ve formě žluté pevné látky, teplota tání 145-147 °C: XH NMR (300 MHz, CDC13) 6 8,37 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,58 (d, J = 9,3 Hz, IH) , 6,83 (s, IH), 6,81 (m, 2H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, IH) , 2,8-3,0 (m, 4H) ,
- 117 ·· ·· ···· ·· ·» φ · · · · · · ·· • · ··· ···· • · · · · · 0 ··· · · • · · e · ···· • ·· «· r· ····
1,00 (S, 18H),
0,27 (s,
6H), 0,24 (s, 13C
NMR (125
MHz,
CDCI3) δ 159,8,
158,6,
155,4,
153,9,
147,1,
137,7,
128,6,
125,0,
123,9,
119,0,
118,1,
117,5,
117,3,
113,8,
27,4,
1708,
25,7, 25, 6, 23,9, 18,3,
1612 cml; MS (FD) m/e 508
18,2, (M+) .
-4,3, -4,4; IR
107,5, (CHC13)
Příprava 19
6-Methoxy-l-[(4-hydroxy)fenyl] imino-
1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Směs 6-methoxytetralonu (25 g, 142 mmol) a 4-hydroxyanilinu (16,3 g, 149 mmol) byla zahřívána na teplotu 180 °C pod proudem dusíku po dobu 2 hodin. Po ochlazeni na teplotu okolí byla pevná látka rekrystalizována ze směsi toluene/methanol: XH NMR (300 MHz) δ 8,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,5-7,9 (m, 6H), 3,80 (s, 3H) , 2,84 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ,
2,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,85 (m, 2H).
Příprava 20
- 118 6-Methoxy-l-[(4-hydroxy)fenyl]imino-
1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Produkt Přípravy 19 (36 g, 134,7 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 1:1 methylenchlorid:tetrahydrofuran (300 ml) a bylo na něj působeno triethylaminem (28,6 g, 39,4 ml, 283 mmol) a terc-butyldimethylsilylchloridem (30,5 byla míchána po jednu triethylaminu (6,8 g, dimethylsilylchloridu podporováno dokončení zředěna etherem (500 noc a
9,4 (10,2 g, 202 mmol). Směs byly přidány dodatečné dávky ml, mmol) a g, mmol), reakce.
ml) ,
Po pěti hodinách terc-butylaby bylo byla směs filtrována, koncentrována a residuum bylo promýváno směsí hexan/ether. Extrakty byly filtrovány, koncentrovány a residuuum bylo čištěno rychlou chromatografií (silikagel, 18:1-10:1 hexan:ethylacetát), což dalo 21,0 g (41%) 6-Methoxy-l-[(4-hydroxy)fenyl]imino-
1,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě světle žluté pěny: 1H
NMR (300 MHz, CDC13) 58,32 (d, J = 9,7 Hz, IH) , 6,86 (m, 3H) ,
6,73 (m, 3H), 3,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,57 (t, J = 6,8 Hz,
2H), 1,96 (m, 2H), 1,05 (s, 9H), 0,26 (s, 6H).
- 119 -
Příprava 21
6-Methoxy-l- [N- [ [4 — (terc-butyldimethylsilyl) oxy] fenyl] N-(2,5-dimethoxybenzoyl)]amino-3,4-dihydronaftalen
Produkt Přípravy 20 (10,2 g, 26,8 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (100 ml), ochlazen na 0 °C a bylo na něj působeno triethylaminem (3,8 g, 5,2 ml, 37,5 mmol), následovaným roztokem 2,5-dimethoxybenzoylchloridu (6,72 g,
33,5 mmol) v dichloromethanu (25 ml). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po jednu noc, pak na ní bylo působeno dodatečným triethylaminem (1,4 g, 1,9 ml, 13,4 mmol) a kyselinou chlorovodíkovou (2,7 g, 13,4 mmol) a zahřívání pokračovalo po dalších 12 hodin. Po koncentraci ve vakuu bylo residuum rozpuštěno v etheru (250 ml), promýváno solankou (250 ml) , sušeno (sodium-94-sulfate) a koncentrováno. Čistění residua chromatografií (silikagel, 9:1-4:1 hexan: ethylacetát) dalo 10,3 g 6-Methoxy-l-[N-[[4(terc-butyldimethylsilyl)oxy]fenyl]-N-(2,5dimethoxybenzoyl)]amino 3,4-dihydronaftalenu ve formě bílé • · · · φ φ φ φ φ &
pěny: rH NMR [300 MHz, CDC13) δ 6, 4-7,6 (br m, 11Η) , 5,83 (br s, 1H), 3,4-3,8 (br m, 9H) , 1,9-3,0 (br m, 4H) , 0,95 (2 br s, 9H), 0,14 (2 br s, 6H) ; IR (CHC13) 1651, 1607, 1507 cm’1;
MS (FD) m/e 545 (M+) ; Vypočtená anal. C32H39NO5SÍ: C, 70,43;
H, 7,20; N, 2,57. Naměřeno: C, 70,53; H, 7,26; N, 2,76.
• φφφ • ΦΦΦ
120
Příprava 22
2,8-dimethoxy-5-[4 —[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]fenyl]-
11,12-dihydro-6H-benzo[c]fenanthrid-6-on
OMe
MeO'
Roztok produktu Přípravy 21 (2,73 g, 5 mmol) v benzenu (250 ml) byl zbaven plynu pomoci tři cyklů zmražení/ pumpování/ rozmrznutí a ozařováním 450 wattovou vnitřní rtuťovou lampou v křemíkové ponořovací jamce a pod přebytkem dusíku. Po 22 hodinách byla směs koncentrována a residuum čištěno chromatografií (silikagel, 20:1 toluen:ether), což dalo 675 mg (26%) 2,8-dimethoxy-5-[4-[(terc-butyldimethylsilyl)oxy] fenyl]-11,12-dihydro-6H-benzo[c]fenanthrid-6-onu ve formě žluté pěny. Analytický vzorek byl získán po krystalizaci se směsi hexan/ether jako světle žluté krystaly, teplota tání
121
CDCI3) 7,94 (d, 2,8 Hz, 1H)
7,73 (d, 8,9 Hz, 1H) , 7,32 (dd,
J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J
8,7 Hz, 2H),
6,84 (d, J
8,7 Hz,
6,76 (d, J
2, 6
6,35
8,8
Hz, (dd, (d, J
1H), 5,67,
Hz, 1H),
J = 8,8, 2,7
Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,90 (s, 4H), 0,99 (s,
9H), 0, 21 (s, 6H) ; 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 162,6, 158,3,
157,7, 154,4, 139,7, 134,3, 133, 6, 129,9, 129, 8, 128,1,
126,2, 123,7, 123,2, 122,6, 119,8, 114,9, 112,7, 110,4,
108,6, 55,3, 54,8, 29, 3, 25, 5, 23,5, 18,1, -4,4; IR (CHCI3)
MS
1640,
1615,
1507 cm-1;
C31H35NO4S1:
C, 72,48;
H,
6,87;
m/e 513 (M+); Vypočtená anal.
N, 2,73. Naměřeno: C, 72,66;
H, 6,95; N,
2,86.
Příprava 23
2,8-dimethoxy-5-[4-[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]fenyl]-
11,12-dihydro-6H-benzo[c]fenanthrid-6-on
Produkt Přípravy 22 (790 mg, 1,5 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 3:2 acetonitril:methylenchlorid (50 ml) bylo na něj působeno směsí fluorovodíku a pyridinu (10 ml) ve 2 dávkách • *
- 122 v jednohodinových intervalech. Po dalším mícháni po dobu jedné hodiny byla směs rozpuštěna v tetrahydrofuranu (100 ml) a filtrována a promývána methanolem a etherem. Filtráty byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu (200 ml) a promývány solankou (200 ml) a nasyceným kyselým uhličitanem sodným (200 ml). Sloučené vodné vrstvy byly extrahovány tetrahydrofuranem (100 ml) a pak byly sloučené organické vrstvy sušeny (síran sodný) a koncentrovány, což dalo 340 mg (57%) žlutého prášku, teplota tání 250-275 d°C, který byl používán bez dalšího čistění: XH NMR (300 MHz, dimethylformamid-dv) δ 9,80 (br s, IH) , 7,91 (d, J = 9,7 Hz,
IH), 4,81 (d, J = 1,9 Hz, IH) , 7,44 (dd, J = 9,7, 1,9 Hz, IH) , 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,8-7,0 (m, 4H) , 6,47 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, IH), 3,94 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 2,89 (m,
4H); MS (FD+) m/e 399 (M+).
Přiklad 12
2,8-dimethoxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-
11,12-dihydro-6H-benzo[c]fenanthrid-6-on
Do roztoku produktu Přípravy 23 (340 mg, 0,85 mmol),
123
trifenylfosfinu (446 mg, 1,7 mmol), a 1- (2
hydroxyethyl)piperidinu (275 mg, 282 ml, 2,1 mmol) v
tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán diethylazodikarboxylát (DEAD) (296 mg, 268 ml, 1,7 mmol) a směs byla míchána při teplotě okolí po jednu noc. Po koncentraci ve vakuu dala chromatografie (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 5-20 % methanolu, 0,1 % hydroxidu amonného) 338 mg (66 %) 2,8dimethoxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-11,12-dihydro -6/f-benzo [c] fenanthrid-6-onu ve formě žluté pěny: 1H NMR (300 MHz) 57,82 (m, 2H) , 7,35 (dd, J = 9,7, 2,9 Hz, IH) , 7,23
(d, J = 9,7 Hz, 21 H) , 6,91 (d, J =9,7 Hz, 2H), 6,82 (m, IH) ,
6,70 (d, J = 9,7 Hz, IH), 6,38 (dd, J = 9,7, 1,9 Hz, IH) ,
4,12 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,86
(m, 6H), 2, 65 (m, 4H) 1,5-1,7 (m , 4H), 1,4-1,5 (m, 2H).
Přiklad 13
2,8-dimethoxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-
6H-benzo[c]fenanthridin
Roztok produktu z Příkladu 12 (753 mg, 1,47 mmol) byl rozpuštěn v dichloroethanu (20 ml), bylo na něj působeno DDQ
124 (352 mg, 1,55 mmol) a byl zahříván na 80 °C. Po několika hodinách byla směs ochlazena na teplotu okolí, rozpuštěna v méthylenchloridu (100 ml), promývána nasyceným uhličitanem sodným a organický vrstva byla sušena (síran sodný) a koncentrována. Residuum bylo čištěno chromatografií (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 15 % methanolu), což dalo 330 mg (44 %) žluté pevné látky.
Výše získaná pevná látka (309 mg, 0,61 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (25 ml) a bylo na ní působeno hydridem hlinito-lithným (LAH) (115 mg, 3,05 mmol) při teplotě okolí.
Po 10 minutách byl přebytek LAH vymyt ethylacetátem (50 ml) a směs byla promývána nasyceným chloridem amonným Vodné vrstvy byly organické vrstvy (síran sodný) chromatografii methanolu, pod v ledové kyselině octové (10 ml) hydridem borito-sodným (69 mg, promyty ethylacetátem (25 ml) a byly promývány koncentrovány
1:1 solankou (25 ml) /
(silikagel, čpavkovou atmosférou) .
(25 ml).
sloučené , sušeny radiální a podrobeny hexan:ethylacetát, 5 %
Produkt byl rozpuštěn a bylo na něj působeno 1,82 mmol). Po jedné hodině byla směs propláchnuta nasyceným kyselým uhličitanem sodným a rozdělena mezi methylenchlorid a nasycený kyselý uhličitan sodný. Organická vrstva byla sušena (síran sodný), koncentrována a residuum bylo používáno bez dalšího čistění: XH NMR (300 MHz) δ7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 6,63 (d, J = 9,1, 2H) , 3,89 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,57 (t, J = 6,1 Hz 2H), 2,39 (m, 4H) , 1,4-1,5 (m, 4H) , 1,3-1,4 (m,
- 125
2H) .
Příklad 14
2,8-dihydroxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxyfenyl]-
6H-benzo[c]fenanthridin
Na roztok produktu z Přikladu 13 (195 mg, 0,39 mmol) v methýleňchlóridu (25 ml) bylo působeno ethanthiolem (200 mg, 220 ml, 3,2 mmol) a chloridem hlinitým(320 mg, 2,4 mmol ). Po míchání po dobu 4 hodiny při teplotě okolí byla směs opatrně propláchnuta (25 ml) a nasyceným kyselým uhličitanem sodným (25 ml) . Vrstvy byly separovány, vodná vrstva byla extrahována tetrahydrofuranem (25 ml) a sloučené organické vrstvy byly sušeny (síran sodný) a koncentrovány. Residuum bylo čištěno radiální chromatografií (silikagel, 1:1 hexan:ethylacetát, 10-20 % methanolu, pod čpavkovou atmosférou), což dalo 110 mg (60%) 2,8-dihydroxy-5-[4-[2-(1piperidinyl) ethoxyfenyl]-6Jí-benzo [c] fenanthridinu ve formě světle hnědé pěny. Analytický vzorek byl krystalizován z methanolu ve formě světle červené pevné látky: XH NMR (300
MHz, dimethylformamid-d7 ) δ 9,92 (br s, IH), 9,74 (br s, IH) , • · · φ
- 126
7,99 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,69 (d,
J = 9,0 Hz, IH) , 7,63 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,23 (d, J = 2,0
Hz, IH) , 6,98 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, IH) , 6,84 (dd, J = 8,4,
2,1 Hz, IH) , 6,73 (m, 5H) , 3,92 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 2,57 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,38 (m, 4H), 1,4-1,5 (m, 4H), 1,3-1,4 (m, 2H) ; IR (KBr) 3560, 3490 cm-1; MS (FD+) m/e 466 (M+) ; Vypočtená anal. C30H30N2O3· 0,5H2O: C, 75, 75; H, 6,58; N, 5,89. Naměřeno: C, 75,82; H, 6,76; N, 5,95.
Příklad 15
2,8-dihydroxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)-ethoxy]fenyl]5H-benzo[b]nafto[2,l-d]pyran
Tato sloučenina byla připravena způsobem podle předcházejících příkladů.
V příkladech ilustrujících způsoby byl používán postmenopausalní model, ve kterém účinky byly určovány účinky různého působeni na cirkulující lipidy.
·· ····
- 127
Sedmdesát pět dni staré samice krys Sprague Dawley (hmotnost v rozmezí od 200 do 225g) byly získány z Charles River Laboratories (Portage, MI). Zvířata byla buď bilaterálně ovariectomizována (OVX) nebo podrobena Sham chirurgické proceduře v Charles River Laboratories a potom po jednom týdnu odeslána. Po přijetí byla umístěna v kovových klecích ves skupinách ve skupinách po 3 nebo 4 v kleci a měly ad libitum přístup k potravě (obsah vápníku přibližně 0,5%) a vodě po jeden týden. Teplota místnosti byla udržována na 22,2 °C ± 1,7 °C s minimální relativní vlhkostí 40%. Fotoperioda v místnosti byla 12 hodin světlo a 12 hodin tma.
Dávkovači režim tkáňového souboru. Po jednom týdnu aklimatizace (a tudíž dva týdny post-OVX) bylo započato s dávkováním testované sloučeniny. 17a-ethynyl estradiol nebo testovací sloučenina byly podávány orálně, pokud není uvedeno jinak v suspensi v 1% karboxymethylcelulóze nebo rozpuštěny v 20% cyclodextrinu. Dávky byly zvířatům podávány denně po dobu 4 dní. Po dávkovacím režimu byly zvířata vážena, podrobena anestézii směsí ketamin: Xylazin (2:1, objemově) a krevní vzorky byly odebrány kardiální punkcí. Zvířata potom byla usmrcena asfyxií kysličníkem uhličitým, děloha byla odebrána incizí a byla určena hmotnost dělohy.
Cholesterolová analýza. Krevní vzorky byly ponechány koagulovat při teplotě okolí po dobu 2 hodin a získané sérum bylo získáno po centrifugaci po dobu 10 minut při 3000 otáčkách za minutu. Sérový cholesterol byl určen použitím diagnostické soupravy Boehringer Mannheim. Cholesterol byl rychle oxidován na cholest-4-en-3-on a peroxid vodíku.
- 128 Peroxid vodíku byl potom ponechán reagovat s fenolem a 4aminofenazonem v přítomnosti peroxidázy, což vytvořilo pchinoniminové barvivo, které bylo určován spektrofotometricky při 500 nm. Cholesterolová koncentrace potom byla vypočtena vzhledem k standardní křivce. Celý test byl proveden automaticky použitím Biomek Automated Workstation.
Děložni Eosinofil Peroxidázový (EPO) Test Dělohy byly uchovávány při teplotě 4 °C až do okamžiku enzymatické analýzy. Potom byly dělohy homogenizovány v 50 objemech 50 mM Tris pufru (pH 8,0) obsahujícího 0,005 % Triton X-100. Po přidání 0,01 % peroxidu vodíku a 10 mM O-fenylendiaminu (konečná koncentrace) v pufru Tris, byl monitorován vzrůst absorpce po jednu minutu při 450 nm. Přítomnost eosonofilů v děloze je indikací estrogenického účinku sloučeniny. Maximální rychlost v 15 sekundovém intervalu byla určena na počáteční lineární části reakční křivky.
Zdroj sloučeniny: 17a -ethinyl estradiol byl získán od Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Vliv sloučenin obecného vzorce I a sloučenin obecného vzorce II na sérový cholesterol a určeni aktivity agonista/neagonista.
Data předložená v Tabulce 1 uvedené níže ukazují srovnávací výsledky u ovariektomizovaných krys, krys, které byly léčeny 17a -ethinyl estradiolem (EE2, orálně dostupná forma estrogenů) a u krys, které byly léčeny jistými sloučeninami podle předkládaného vynálezu. I když EE2 způsobil snížení sérového cholesterolu pokud byl podáván orálně v dávkách 0,1 • ·
- 129 mg/kg/den, vyvolával také stimulující účinek na dělohu, takže EE2 děložní hmotnost byla podstatně větší než děložní hmotnost u ovariektomizovaných kontrolních zvířat. Děložní odezva na estrogen je dobře známa odborníkům.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nejenom snižovaly množství sérového cholesterolu ve srovnání s kontrolními ovariektomizovaných zvířat, ale vzrůst hmotnosti dělohy byl nepatrný nebo mírně nižší u většiny testovaných sloučenin. Ve srovnání s estrogenovými sloučeninami podle současného stavu techniky je účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu spočívající v redukci sérového cholesterolu bez nepříznivého ovlivnění hmotnosti dělohy vzácný a žádoucí.
Jak je uvedeno v tabulce podané níže, estrogenicita byla také určována určováním odezvy eosinofilové infiltrace do dělohy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nezpůsobují vzrůst počtu pozorovaných eosinofilů u ovariektomizovaných krys, zatímco estradiol způsobil podstatný a očekávaný vzrůst infiltrace eosinofilů.
Data podávaná v tabulce 1 podávají výsledky odezvy u 5 až 6 krys pro jeden způsob léčení.
Tabulka 1
130 • ·· ·· ···· ♦ ····· · • · · · ·· · • · · · ·· · «·· 9999 ···♦ • · ·· • · 9 ♦·
99
999
Dávka Dělož. hm.
EPO Sér.cholest.
(% vzrůstu (V.max) (% poklesu
Sloučenina mg/kg vs. OVX) vs. OVX)
ee2 0,1 86, 3 116, 4 81,4
Příklad 1 0,1 25,3 7,8 72,8
1,0 9,2 3,0 51,0
10,0 5,9 2,1 54,6
Přiklad 3 0,1 32,5 4,2 51,5
1,0 7,4 3,0 50,8
Příklad 4 0,1 10 3,3 62,6
1,0 15,3 3,3 48,2
Příklad 5 0,1 -5,1 4,5 -9
1,0 18,6 4,8 61,3
Příklad 6 0.1 23 4,2 -2,5
1,0 6,4 1,8 9,9
10,0 50,0 3, 6 -11,4
Příklad 7 0,1 28,9 4,8 39, 8
1,0 31,2 6, 6 65,5
10,0 14,7 3, 6 54,0
Příklad 8 0,01 10,2 2,1 50,5
0,1 27,4 4,8 38,5
1,0 27,2 4,8 68,0
- 131 ··♦·
Přiklad 9 0.1 77,8 52,2 40, 1
109,1 83,1 54,7
94,6 75,0 65,2
Příklad 11 0,1 -8,8 2,7 17,4
1,0 3 4,2 30,9
10,0 -12,6 4,2 36,3
Příklad 14 0,01 -0,6 2,7 24,8
0,1 60, 0 5,4 59,5
1,0 49,1 36, 0 60,7
Navíc kromě prokázáni účinku sloučenin podle předloženého vynálezu, zejména když jsou srovnány s estradiolem, uvedené hodnoty jasně demonstrují, že sloučeniny obecného vzorce I a II nejsou estrogenová mimetika. K tomu nebyly u nich pozorovány zhoubné toxikologické účinky (přežíváni).
Způsob testováni osteoporózy
Podle níže popsaného obecného způsobu přípravy byla krysám látka podávána po 35 dni (6 krys v léčené skupině) a byly usmrceny oxidem uhličitým asfixií 36. den. Den 35 časového rozmezí byl dostatečný pro vyvoláni maximální redukce hustoty kosti, měřené jak je zde popsáno. V době usmrcení byla vyjmuta děloha, odpreparována od vnější tkáně a tekutý obsah byl odstraněn před určením hmotnosti, aby byl potvrzen nedostatek estrogenu asociovaný s úplnou ovariektomii. Hmotnost dělohy byla obvykle redukována okolo 75% v odezvě na ovariektomii. Dělohy byly poté umístěny do 10% neutrálně ·· ····
- 132 pufrovaného formalinu pro další následné histologické analýzy.
Pravé stehenní kosti byly vyříznuty a digitalizovány RTGpaprsky a analyzovány programem NIH pro obrazovou analýzu (NIH obraz) u distální metafýzy. Proximální aspekt holenní kosti z těchto zvířat byl též skanován kvantitativní počítačovou tomografií.
V souladu s výše uvedenými procedurami byly sloučeniny podle předkládaného vynálezu a ethinyl estradiol (EE2) v 20% hydroxypropyl zvířatům.
kosti a
Data, podaná v léčení b-cyclodextrinu týkající se Tabulkách 2 níže, výsledky porovnávané s ovariektomovanými orálně podávány testovaným distantní metafýzy stehenní and 3 uvedených pomocí sloučenin obecného testovanými zvířaty bez zvířaty. Výsledky jsou podány vzorce zásahu j sou
I, procentech vzhledem k ovariectomii.
v ·· ····
- 133 Tabulka 2 distantní metafýza stehenní kosti (RTG obrazová analýza Sloučenina/léčeni Dávka/kg Skóre šedi)
EE2 0.1 mg 62.4*
Příklad 1 0.01 mg 14.2
0.1 mg 49.8*
1.0 mg 51.7*
10.0 mg 48.2*
*P <= 0.5 dvojitý Studentův T Test na hrubých datech.
V souhrnu ovariectomie testovaných zvířat způsobila
významnou redukci hustoty stehenní kosti ve srovnání se
zvířaty, která nepodstoupila zákrok a byla léčena vehikulem. Orálně podávaný ethinyl estradiol (EE2) zabraňuje této ztrátě ale riziko děložni stimulace je u tohoto způsobu léčeni stále přítomno.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu také zabraňuji kostním ztrátám obecným, na dávkováni závislým způsobem. V souladu s tím jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné pro léčení post-menopausálního syndromu, obzvláště osteoporózy.
MCF-7 Proliferačni test
MCF-7 buňky adenocarcinomu prsu (ATCC HTB 22) byly pěstovány v MEM (minimální esenciální médium, fenolu prosté, Sigma,
St. Louis, MO) do kterého bylo přidáno 10% fetálního hovězího séra (FBS) (objemově), L-glutamin (2 mM), pyruvát
- 134 ·· ··♦· sodný (1 mM) , HEPES {(N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N'- [2ethansulfonová kyselina] 10 mM), neesenciálni aminokyseliny a hovězí inzulín (1 qg/ml) (udržovací médium). Deset dní před testem byly MCF-7 buňky přeneseny do udržovacího média, ke kterému byly přidáno 10% fetální hovězí sérum čištěné dextranem pokrytým aktivním uhlím (DCC-FBS pokusné médium) namísto 10% FBS aby se odstranily vnitřní zbytky steroidů. MCF-7 byly vyjmuty z udržovací baňky použitím buněčného disociačního média (Ca++/Mg++ prostý HBSS fenolu prostý.) doplněného 10 mM HEPES and 2 mM EDTA). Buňky byly dvakrát promývány pokusným médiem a adjustovány na 80,000 buněk/ml.
Přibližně 100 ml (8,000 buněk) bylo přidáno do mikrokultivačních jamek s plochým dnem (Costar 3596) a inkubováno při teplotě 37 °C v 5% CO2 zvlhčovaném inkubátoru po 48 hodin, aby se umožnila buněčná adherence a vyváženost po přenosu. Sériové ředění chemické sloučeniny nebo DMSO jako kontroly bylo připraveno v pokusném médiu a 50 ml bylo přeneseno do triplikovaných mikrokultur, následováno 50 ml pokusného média až do konečného objemu 200 ml. Po dalších 48 hodinách při 37 °C v 5% CO2 zvlhčovaném inkubátoru byly mikrokultury pulsovány s tritiovaným thymidinem (1 qCi/jamka) po 4 hodiny. Kultury byly ukončeny ochlazením na -70 °C po 24 hodiny, následovaným roztáním a odběrem mikrokultur použitím Skatron Semiautomatic Cell Harvester. Vzorky byly odečítány kapalinovou scintilací použitím čítače Wallac BetaPlace b. Výsledky v Tabulce 3 ukazují IC50 pro některé sloučeniny podle vynálezu.
Tabulka 3
Sloučenina (číslo příkladu)
IC50
- 135 0« 0···
0.2
100
3.0
5.0
1000
500
0.7
DMBA-indukovaná inhibice nádoru prsní žlázy
Estrogenem způsobované nádory prsní žlázy byly vyvolány u samic krys Sprague-Dawley, které byly zakoupeny od Harlan Industries, Indianapolis, Indiana. Zhruba ve stáři 55 dni krysy dostaly jednu orální dávku 20 mg of 7,12dimethylbenz[a]anthracenu (DMBA). Zhruba 6 týdnů po podáni DMBA byly prsní žlázy v týdenních intervalech ohmatány na výskyt nádoru. Jakmile se objevil jeden nebo více nádorů, byl největší a nejmenši průměr nádoru změřen metrickým kalibrem, měřeni bylo zaznamenáno a zvíře bylo vybráno pro pokus. Byla vyvíjena snaha rozdělit různé velikosti nádorů stejnoměrně mezi kontrolní a pokusná zvířata tak, aby střední velikost nádoru byla stejným způsobem rozdělena mezi obě testované skupiny. Kontrolní a pokusné skupiny pro každý pokus se skládala z 5 až 9 zvířat.
• · · · · φ • « · e · ·
136 • φ φ · * « ♦ · · · φ · · · » φ· • « ♦ · e·
Sloučeniny obecného vzorce I byly podávány buď intraperitoneální injekcí v 2 % akátovém oleji nebo orálně. Orálně podávaná látka byla buď rozpuštěna nebo suspendována v 0.2 ml kukuřičného oleje. Každé látka, v to počítaje kontrolní ošetření s akátovým a kukuřičným olejem, byla podávána testovaným zvířatům jednou. Po počátečním změření nádoru a volbě testovacích zvířat byly nádory měřeny každý týden výše uvedenou metodou. Ošetření a měření zvířat pokračovalo po 3 až 5 týdnů a po této době bylo provedeno konečné změření nádorů. Pro každou testovanou skupinu a kontrolní skupinu byla určena střední změna velikosti oblasti, zaujímané nádorem.
Testovací procedury děložní fibrózy
Test 1
Ženám, trpícím děložní fibrózou, v počtu mezi 3 a 20, byla podávána sloučenina podle předkládaného vynálezu. Množství podávané látky bylo mezi 0.1 a 1000 mg/den a doba podávání byla 3 měsíce.
U žen byly pozorovány během podávání látky a až do 3 měsíců po přerušení podávání účinky podávané látky na děložní fibrózu.
Test 2
Byla použita stejná procedura jako v Testu 1, ale doba podávání byla 6 měsíců.
• · • · · ·
Λ ·
- 137 e *· ······ · ♦ · · ♦ ?· • Μ · · · # * # » · · · Φ· ··* Μ ·*«♦
Test 3
Byla použita stejná procedura jako v Testu 1, ale doba podávání byla 1 rok.
Test 4
A. Indukce fibroidnich nádorů u morčete.
Dlouhodobá estrogenová stimulace byla použita k indukci leiomyomatózy u sexuálně zralých samic morčete. Zvířatům byl podáván estradiol 3-5 krát týdně injekcí po dobu 2-4 měsíců a nebo do výskytu nádoru. Léčení sestávalo z podávání látky podle předkládaného vynálezu nebo vehikula denně po dobu 316 týdnů; poté byla zvířata usmrcena a odebrány dělohy, které byly analyzovány na regresi nádoru.
B. Implantace lidské tkáně děložních fibroidů do holé myši.
Tkáně z lidských leiomyomatóz byly implantovány do peritoneální dutiny nebo děložního myometria sexuálně zralých, kastrovaných samic holé myši. Byl podáván exogenní estrogen k indukci růstu explantované tkáně. V některých případech byly odebrané nádorové buňky kultivovány in vitro před implantací. Ošetření spočívalo v podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo vehikula gastrickou sondou denně po dobu 3-16 týdnů, poté byly implanty odebrány a měřen jejich růst nebo regrese. V okamžiku usmrceni zvířat byly odebrány dělohy pro určení stavu orgánu.
Test 5 • · · · · ·
- 138 A. Tkáň z lidského děložniho fibroidniho nádoru byla odebrána a udržována, in vitro, jako primární netransformovaná kultura. Chirurgické vzorky byly protlačeny sterilní mřížkou nebo síto nebo alternativně odtrženy od okolní tkáně, čímž byla vytvořena jediná buněčná suspense. Buňky byly udržovány v médiu, obsahujícím 10 % séra a antibiotika. Byla určena rychlost růstu v přítomnosti a nepřítomnosti estrogenu. Buňky byly testovány na jejich schopnost produkovat komplementární komponentu C3 a na jejich odezvu na růstové faktory a růstové hormony. Byla měřena proliferativní odezva in vitro kultur, následující po ošetření progestiny, GnRH, sloučeninami podle vynálezu a vehikulem.
Úroveň receptorů steroidních hormonů byla určována týdně za účelem určení, zda jsou důležité buněčné vlastnosti uchovávány in vitro. Byly použity tkáně od 5-25 pacientek.
Účinek v alespoň jednom z výše uvedených testů indikuje, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou potenciálně použitelné pro léčení děložní fibrózy.
Testovací procedury děložní sliznice.
V testech 1 a 2 mohou být určeny účinky 14-denního a 21denního podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu na růst explantované tkáně děložní sliznice.
Test 1
139 ·*·· •· · ::. ι ♦ »'Λ ·
Jako pokusná zvířata bylo použito dvacet až třicet dospělých krysích samic kmene CD. Zvířata byla rozdělena do tří skupin stejné velikosti. V den estruace byl na každé samici proveden chirurgický zákrok. Samicím v každé skupině byl odebrán levý roh děložní, rozdělen na malé čtverce a čtverce byly volně přišity v různých místech přiléhajících k krevnímu oběhu v mezenteriu. U samic skupiny 2 byly navíc odebrány vaječníky.
V den, následující po chirurgickém zákroku, byla zvířatům ve skupinách 1 a 2 podávána po 14 dní intraperitoneální injekce vody, zatímco zvířata ve skupině 3 dostávala po stejnou dobu intraperitoneální injekce 1,0 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu na jeden kilogram tělesné hmotnosti. Po 14 dnech podávání látky byla každá samice usmrcena a byly odebrány endometriální explanty, nadledviny, zbývající části děloh a vaječníky (u samic, kterým byly ponechány) a připraveny pro histologické zkoumání. Vaječníky a nadledviny byly váženy.
Test 2
Jako pokusná zvířata bylo použito dvacet až třicet dospělých krysích samic kmene CD. Zvířata byla rozdělena do dvou stejných skupin. Byl monitorován estruační cyklus všech zvířat. V den estruace, byl na každé samici proveden chirurgický zákrok. Samicím v každé skupině byl odebrán levý roh děložní, rozdělen na malé čtverce a čtverce byly volně přišity v různých místech přiléhajících ke krevnímu oběhu v mezentériu. U samic skupiny 2 byly navíc odebrány vaječníky.
140 • toto toto toto·· toto toto
Μ · « · · ····· • · · · · · ···· ··· · toto ···*♦ to · * ·*····<
··· ·· ·· k»« ····
Přibližně 50 dni po chirurgickém zákroku začala zvířata ve skupině 1 dostávat po 21 dní intraperitoneální injekce vody, zatímco zvířata ve skupině 2 dostávala po stejnou dobu intraperitoneální injekce 1.0 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu na jeden kilogram tělesné hmotnosti. Po 21 dnech podávání látky byla každá samice usmrcena a byly odebrány a váženy endometriální explanty a nadledviny. Explanty byly měřeny jako indikace růstu. Byl monitorován estruační cyklus.
Test 3
A. Chirurgická indukce endometriózy.
Pro indukci endiometriózy u krys a/nebo králíků byly použity autografy tkáně děložní sliznice. Zvířecí samice v reprodukční zralosti podstoupily bilaterální ooforektomii a byl exogenně podáván estrogen, čímž byla zajištěna specifická a konstantní úroveň hormonu. Autologní tkáň děložní sliznice byla implantována do pobřišnice 5-150 zvířat a byl podáván estrogen pro indukci růstu explantované tkáně. Sloučenina podle předkládaného vynálezu byla podávána denně po 3-16 týdnů gastrickou sondou a implanty byly odebrány a měřen jejich růst nebo regrese. V okamžiku usmrcení zvířat byl odebrán neporušený roh děložní a určen stav děložní sliznice.
B. Implantace lidské tkáně děložní sliznice holé myši.
Tkáň z lidské endometriální léze byla implantována do «4 ·4
4 4 4 * · · 4 «4 ·· · · · 4 • 44* 9
4 ’ · « •
141 peritonea sexuálně zralé kastrované samice holé myši. Byl podáván exogenní estrogen pro indukci růstu explantované tkáně. V některých případech byly odebrané buňky děložní sliznice před implantací kultivovány in vitro. Působení spočívalo v podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu denně po 3-16 týdnů gastrickou sondou. Potom byly odebrány implanty a měřen jejich růst nebo regrese. V okamžiku usmrcení zvířat byly odebrány dělohy a byl určován stav neporušené děložní sliznice.
Test 4
A.
Tkáň z lidské endometriální léze byla odebrána a udržována in vitro jako primární netransformovaná kultura. Chirurgické vzorky byly protlačeny sterilní mřížkou nebo síto nebo alternativně odtrženy od okolní tkáně, čímž byla vytvořena jediná buněčná suspense. Buňky byly udržovány v médiu, obsahujícím 10 % séra a antibiotika. Byla určena rychlost růstu v přítomnosti a nepřítomnosti estrogenu. Buňky byly testovány na jejich schopnost produkovat komplementární komponentu C3 a na jejich odezvu na růstové faktory a růstové hormony. Byla měřena proliferativní odezva in vitro kultur, následující po ošetření progestiny, GnRH, sloučeninami podle vynálezu a vehikulem. Úroveň receptorů steroidních hormonů byla určována týdně, aby bylo určeno, zda jsou důležité buněčné vlastnosti uchovávány in vitro. Byla použita tkáň od 5-25 pacientek.
Účinek v alespoň jednom z výše uvedených testů indikuje, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou potenciálně použitelné pro léčení endometriózy.
142 « · t · 9 ···· ···· · a · * · ····· a·· «4 ♦ · ·· ·
44*4·· · ♦ ····♦ ta 9 · · · 4aaíf • rr ta *a · a ····
Testovací procedura inhibice proliferace/restenózy aortálnich buněk hladkého svalstva.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají schopnost inhibice proliferace aortálnich buněk hladkého svalstva. To může být demonstrováno použitím kultivovaných buněk hladkého svalstva, získaných z králičí aorty, přičemž proliferace je určena měřením syntézy DNA. Buňky byly získány explantační metodou, popsanou v Ross, J. of Cell Biol. 50: 172 (1971).
Buňky byly umístěny na 96 jamkové mikrotitrační destičky na pět dní. Kultury se spojily a růst se zastavil. Buňky byly potom přeneseny do média „Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) obsahujícího 0.5 - 2% na krevní destičky chudého plasma, 2 mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 mg/ml streptomycinu, 1 mC/ml 3H-thymidinu, 20 ng/ml růstového faktoru odvozeného z krevních destiček a různé koncentrace sloučenin podle vynálezu. Zásobní roztok sloučenin byl připraven v dimethylsulfoxidu a potom zředěn na potřebnou koncentraci (0.01 - 30 mM) ve výše uvedeném pokusném médiu. Buňky potom byly inkubovány při 37 °C po 24 hodin v atmosféře 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu. Po 24 hodinách byly buňky fixovány v methanolu. Inkorporace 3H thymidinu v DNA byla potom měřena scintilačním způsobem, jak je popsáno v Bonin a kol., Exp. Cell Res. , 181: 475-482 (1989) .
Inhibice proliferace aortálnich buněk hladkého svalstva sloučeninami podle předkládaného vynálezu byla dále
143 demonstrována jejich účinkem na pokusně pěstované buňky. Buňky hladkého svalstva z králičí aorty byly uloženy na 12 jamkovou destičku pro tkáňovou kultivaci v DMEM obsahujícím 10% fetálního hovězího séra, 2 mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu. Po 24 hodinách byly buňky spojeny a médium bylo nahrazeno médiem DMEM obsahujícím 10% sérum, 2 mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 mg/ml streptomycinu a požadovanou koncentraci sloučenin podle vynálezu. Buňky byly ponechány růst po čtyři dny. Na buňky bylo působeno trypsinem a počet buněk v každé kultuře byl určen použitím čítače ZM-Coulter.
Účinek v alespoň jednom z výše uvedených testů indikuje, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou potenciálně použitelné pro léčení restenózy.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob zmírnění postmenopausálního syndromu u žen, který zahrnuje výše uvedené způsoby, používající sloučeniny obecného vzorce I a dále zahrnuje podávání účinného množství estrogenu nebo progestinu pacientce. Tento způsob je obzvláště užitečný pro léčení osteoporózy a snížení úrovně sérového cholesterolu, neboť pacientka bude profitovat z působení uvedeného farmaceutického činidla nebo činidel, zatímco sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou inhibovat nežádoucí vedlejší účinky estrogenu a progestinu. Účinek těchto kombinovaných způsobů léčení v kterémkoli z postmenopausálních testů uvedených výše indikuje, že kombinovaný způsob léčení je užitečný pro zmírnění symptomů postmenopausalního syndromu u žen.
• · · · Η • φ φ
- 144 • · · · · · · · · A · · φ φφφ · 9 · · Φ Φ · • Α » < A *ί · · · Φ · ·
Komerčně jsou dostupné různé formy estrogenu a progestinu. Na estrogenu založená činidla zahrnují například ethinyl estrogen (0.01 - 0.03 mg/den), mestranol (0.05 - 0.15 mg/den) a konjugované estrogenové hormony jako je Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0.3 - 2.5 mg/den). Na progestinu založená činidla zahrnují například medroxyprogesterony jako je Provera® (Upjohn; 2.5 -10 mg/den), norethylnodrel (1.0 10.0 mg/den) a nonethindron (0.5 - 2.0 mg/den). Výhodnou sloučeninou založenou na estrogenu je Premarin a norethylnodrel a norethindron jsou výhodná činidla, založená na progestinu.
Způsob podávání každého činidla, založeného na estrogenu nebo progestinu, je konzistentní s poznatky, známými ze stavu techniky. V případě většiny způsobů podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II podávány nepřetržitě, jednou až třikrát denně. Cyklická terapie však může být obzvláště užitečná při léčení endometriózy nebo mohou být sloučeniny používány akutně v průběhu bolestivých ataků onemocnění. V případě restenózy může být terapie omezena na krátké (1-6 měsíců) intervaly následující po lékařských procedurách jako je angioplastika.
Výraz „účinné množství, tak jak je zde používán, znamená množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které je schopno poskytnout zmírnění symptomů různých patologických stavů, které zde byly popsány. Specifické dávkování podávaných sloučenin podle předkládaného vynálezu bude pochopitelně určeno s přihlédnutím ke konkrétním okolnostem uvažovaného případu, mezi něž patří například volba podávané
145 sloučeniny, způsob podáváni, stav pacienta a patologický stav, který má být léčen. Typická denní dávka zahrnuje netoxickou úroveň dávkování od asi 5 mg do asi 600 mg/den sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Výhodná denní dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu je obecně od asi 15 mg do asi 80 mg/den.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány různými cestami, které zahrnují podávání orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intranasální.
Tyto sloučeniny jsou výhodně před podáváním upraveny do vhodné podávači formy a konkrétní způsob bude zvolena ošetřujícím lékařem. Dalším předmětem vynálezu je tedy farmaceutický přípravek obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a popřípadě obsahující účinné množství estrogenu nebo progestinu a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.
Celkové množství účinné složky v takovémto přípravku představuje od 0.1 % do 99.9 % hmotnostních přípravku.
Výraz „farmaceuticky přijatelný, tak jak je zde používán, znamená, že nosič, ředidlo nebo excipient a sůl musí být použitelné spolu s dalšími složkami přípravku a nesmí být škodlivý pro jejího příjemce.
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsoby, známými ze stavu techniky a s • · 4 · · 9 99 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 99
146 • 9 · 9 · 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 99 použitím dobře známých a snadno dostupných ingredientů. Například je možno připravit farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II, s nebo bez obsahu estrogenové nebo progestinové sloučeniny s použitím běžných excipientů, ředidel nebo nosičů ve formě tablet, kapsle, suspensí, prášků a podobně. Příklady excipientů, ředidel nebo nosičů, které jsou vhodné pro přípravu takových farmaceutických přípravků zahrnují následující: plnidla jako je škrob, cukry, mannitol a silikonové deriváty; vazebná činidla, jako je karboxymethyl celulóza a další celulózové deriváty, algináty, želatinu a polyvinyl-pyrrolidon; zvlhčovači činidla jako je glycerol; desintegrační činidla jako je uhličitan vápenatý a kyselý uhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafín; urychlovače resorpce jako jsou kvarterní amonné sloučeniny; povrchově aktivní činidla jako je ketylalkohol a glycerolmonostearan; adsorptivní nosiče jako je kaolin a bentonit; a lubrifikanty jako je talek, stearan vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylglykoly.
Sloučeniny mohou být také připraveny ve formě elixírů nebo roztoků pro výhodné orální podávání nebo jako roztoky pro parenterální podávání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Sloučeniny podle vynálezu jsou kromě toho dobře použitelné v přípravcích se zpožděným účinkem. Farmaceutické přípravky mohou být vytvořeny tak, aby uvolňovaly účinnou složku pouze nebo převážně v určitém fyziologickém místě, případně po určitou dobu. Pokrytí, obaly a ochranné matrice mohou být vytvořeny například z polymerických látek nebo vosků.
- 147
00 · · 0000 00 00 00 00 0· 0 0000
0·0 0 ·· 0000 0 000 0000 000 00000 0· «« ·* 0·
Sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II, samotné nebo v kombinaci s farmaceutickým činidlem podle předkládaného vynálezu, jsou obecně podávány ve formě vhodného přípravku. Následující příklady přípravků jsou pouze ilustrativní a neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Farmaceutické přípravky
V popisu následujících farmaceutických přípravků znamená výraz „účinná složka sloučeninu obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo její sůl.
Farmaceutický přípravek 1: Želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle byly připraveny s použitím:
Složka Množství (mg/kapsle)
Účinná složka 0,1 - 1000
Škrob, NF 0 - 650
Škrobový sypký prášek 0 - 650
Silikonová tekutina 350 centistoke 0-15
Výše uvedený přípravek může být změněn řadou různých proveditelných způsobů.
Přípravek ve formě tablet složek:
Farmaceutický přípravek 2:
může být připraven z následujících
Tablety
- 148 -
Složka Množství (mg/tableta)
Účinná složka 2,5-1000
Mikrokrystalická celulóza 200-600
Oxid křemičitý 10-650
Kyselina stearová 5-15
Složky byly smíchány a lisovány do tablet.
Alternativně mohou být připraveny tablety, obsahující 2,5
1000 mg účinné složky následujícím způsobem:
Složka Množství (mg/tableta)
Účinná složka 25-1000
Škrob 45
Mikrokrystalická celulóza 35
Polyvinylpyrrolidin (jako 10% 4
roztok ve vodě)
Sodná karboxymethyl celulóza 4,5
Stearan hořečnatý 0,5
Talek 1
Účinná složka, škrob a celulóza se protlačí sítem s velikostí ok č. 45 U.S. a pečlivě rozmíchají. Roztok polyvinylpyrrolidinu je smíchán s výsledným práškem a potom jsou protlačeny sítem s velikostí ok č. 14 U.S. Takto získané granule se suší při teplotě 50 - 60 °C a protlačí sítem s velikostí ok č. 18 U.S. Sodná karboxymethyl celulóza, stearan hořečnatý a talek se protlačí sítem s velikostí ok č. 60 U.S. a potom přidají ke granulím, které • · · · · ·
- 149 jsou lisovány na tabletovacim stroji a tím se vytvoří tablety.
Suspense obsahující 0,1-1000 mg léčiva na dávku 5 ml se vyrobí následujícím způsobem:
Farmaceutický přípravek 4: Suspense
Složka Množství (mg/ 5 ml)
Účinná složka 0,1-1000 mg
Sodná karboxymethyl celulóza 50 mg
Sirup 1,25 mg
Roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
Chuťová přísada q. v.
Barvicí činidlo q. v.
Čistá voda do 5 ml
Léčivo bylo protlačeno sítem s velikostí ok č. 45 U.S. a smíchá se se sodnou karboxymethyl celulózou a sirupem, čímž se vytvoří jemná pasta. Roztok kyseliny benzoové, chuťová přísada a kolorant se rozpustí v malém množství vody a za míchání se přidají. Poté je přidáno dostatečné množství vody pro dosažení požadovaného objemu.
Aerosolový roztok byl připraven s použitím následujících složek:
Farmaceutický přípravek 5: Aerosol
Složka Množství (% hmotnostních)
150 • ·· ·· 9999 ·· ·· • · · · · · · · • 9 9 9 9 999
999 9 99 99999
9 9 9 9 9 99
9 99 9999
Účinná složka0,25
Ethanol25,75
Propelent 22 (chlordifluormethan) 70,00
Účinná složka byla smíchána s ethanolem a směs přidána do části propelentu 22, ochlazena na 30 °C a přenesena do plnicího zařízení. Nádobka z nerezové oceli byla naplněna požadovaným objemem roztoku a zředěn zbývajícím propelentem. K nádobce byla přidána ventilová jednotka.
Čípky byly získány následujícím způsobem:
Farmaceutický přípravek 6: Čípky
Složka Množství (mg/čípek)
Účinná složka 250
Glyceridy nasycené mastné kyseliny 2000
Účinná složka byla protlačena sítem s velikostí oka č. 60 U.S. a suspendována v glyceridech nasycené mastné kyseliny, které byly předtím roztaveny s použitím nejmenšího možného zahřátí. Směs potom byla vlita do čipkové formy o jmenovité hmotnosti 2 g a ponechána vychladnout.
Intravenózní přípravek byl vytvořen následujícím způsobem: Farmaceutický přípravek 7: Intravenózní roztok • · • · ·
- 151 -
Složka Množství
Účinná složka 50 mg
Isotonický fyziologický roztok 1000 ml
Roztok výše uvedených složek je podáván pacientce
intravenózně rychlosti zhruba 1 ml za minutu.
Farmaceutický přípravek 8: Kombinované kapsle I
Složka Množství (mg/kapsle)
Účinná složka 50
Premarin 1
Avicel pH 101 50
Škrob 1500 117,50
Silikonový olej 2
Tween 80 0,50
Cab-O-Sil 0, 25
Farmaceutický přípravek 9: Kombinované kapsle II
Složka Množství (mg/kapsle)
Účinná složka 50
Norethylnodrel 5
Avicel pH 101 82,50
Škrob 1500 90
Silikonový olej 2
Tween 80 0,50
Farmaceutický přípravek 10: Kombinované tablety
152
Složka Množství (mg/tableta)
Účinná složka 50
Pramarin 1
Kukuřičný škrob NF 50
Povidone, K29-32 6
Avicel pH 101 41, 50
Avicel pH 102 136,50
Crospovidone XL10 2,50
Stearan hořečnatý 0,50
Cab-O-Sil 0, 50
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a proto mohou existovat ve formě směsi isomerů nebo' jako jednotlivé isomery. Libovolná směs i libovolný isomer jsou použitelné způsobem podle předkládaného vynálezu a jako takový mohou být použity.
Zastupuje:
Dr. Otakar Švorčík v.r.
- 153 • ·· · · ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · ·
JUDr. Otakar Švorčík advokát
120 00 Praha 2, Hálkova 2 • ··· · ·· · · · · · ·· · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ··

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    O-(CH2)n—W--R4 vzorce ·« · · ···· ·· ·· • * · · · · · · ·
    154 • » » · · * ·» ··· · · ··· ···· ··· ··· »· ·· ·· ·· ··
    II ve kterém
    X je -0-, -s-, nebo -NR5-; Y je -0-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, nebo -NR5-; B je -ch2- nebo -C0-;
    R1, R2 a R3 jsou každý nezávisle na sobě -H, -OH, -0(0χC4 alkyl), -OCOC6H5, -OCO(Ci-C6 alkyl), -OSO2(C4-C6 alkyl), OSO2CF3, Cl nebo F;
    n j e 1 nebo 2;
    W je CH2 nebo C=0;
    R4 je 1-piperidinyl, 2-oxo-l-piperidinyl, 1pyrrolidinyl, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimethylamino, diethylamino nebo 1-hexamethylenimino;
    R5 je C1-C3 alkyl, -COC6H5, -CO(Ci-C6 alkyl), -C(O)OC6H5, -C(O)O(Ci-C6 alkyl), -SO2(Ci-C6 alkyl), -SO2C6H5, nebo -SO2CF3; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    2. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec I ve kterém X je -O- a Y je -S-.
    3. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec II ve kterém Y je -CH=CH-.
    4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve kterém -0-(CH2) n-W-R4 je 2-(1-piperidinyl)ethoxy.
    5. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru zahrnuj ícího:
    3,9-dihydroxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy] fenyl] -6-H- [1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyran;
    ·· A···
    - 155 3,9-dimethoxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6-H[1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyran;
    3,9-bis(benzoyloxy)-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6H- [l]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyran;
    3.9- bis(pivaloyloxy)-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6H- [1]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyran;
    3.9- bis(1-butylsulfonyloxy)-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy] fenyl]-6-H-[1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyran;
    3.9- bis[trifluormethansulfonyloxy)-6-[4-[2-(1-piperidinyl) ethoxy]fenyl]-6-H- [1]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyran;
    6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6-H[1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyran;
    3.9- dihydroxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6-H- [1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyran;
    3.9- dihydroxy-6-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-6-H- [1]benzothieno[3,2-c][1]benzopyran;
    3.9- dihydroxy-6-[4-[2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-6H- [1]benzothieno[3,2-c] [1]benzopyran;
    3.9- dihydroxy-6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6-Hbenzofuro[3,2-c][1]benzopyran;
    2,8-dimethoxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-11,12dihydro-6H-benzo[c]fenanthrid-6-on;
    156 • ·· φφ ··»· ·· φφ ···· · φ φ · · · · φφφ φφ φ φ φ φ φ • · · · · · ·· ·«·· · ··«···· ··· ··· ·· ·· »· ·· ··
    2.8- dimethoxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6Hbenzo[c]fenanthridin;
    2.8- dihydroxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-6Hbenzo[c]fenanthridin; a
    2.8- dihydroxy-5-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-5Hbenzo [b] nafto [2,1-d) pyran.
    6. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I
    O-(CH2)n—W--R4
    I ve kterém X je -o-, -S-, nebo -NR5-; Y je -0-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, nebo -NR5-;
    R1, R2 a R3 jsou každý nezávisle na sobě -H, -OH, -O(CiC4 alkyl), -OCOC6H5, -OCO(Ci-C6 alkyl), -OSO2(C4-C6 alkyl), OSO2CF3, Cl nebo F;
    n je 1 nebo 2;
    W je CH2 nebo C=0;
    R4 je 1-piperidinyl, 2-oxo-l-piperidinyl, 1pyrrolidinyl, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidi
    - 157 nyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimethylamino, diethylamino nebo 1-hexamethylenimino;
    R5 je C1-C3 alkyl, -COC6H5, -CO(Ci-C6 alkyl), -C(O)OC6H5, -C(O)O(Ci-C6 alkyl), -SO2(Ci-C6 alkyl), -SO2C6H5, nebo -SO2CF3; nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:
    (i) reakce sloučeniny obecného vzorce III
    III ve kterém Ria, R2a, R3a přec|stavuji nezávisle na sobě H, -O(Ci~C4 alkyl), -Cl, -F nebo chráněnou skupinu -OH;
    X a Y jsou jako definovány výše; a
    Za je -OH, OC6H5 nebo -O(Ci-C4 alkyl), s Grignardovým reagentem obecného vzorce
    Φ ·· · · ···· · · · · φφφφ φφ · · · · · • · · ·· · · · · · • · ··· · ·· ···· · • · · ···· · · · ····· · · · · ·· ··
    158 ve kterém
    Ga je -OSi(CH3)3, chráněný hydroxyl, který může být selektivně zbaven ochrany v přítomnosti Rla, R2a, R3a nebo O(CH2)nWR4;
    čímž se získá sloučenina obecného vzorce (2) pokud Ga je -OSi(CH3)3 nebo chráněná OH, jak bylo definováno, pak (a) působení na produkt kroku (1) vedoucí k odstranění ochranné skupiny a vzniku sloučeniny obecného vzorce
    - 159 a poté (b) alkylace této sloučeniny na sloučeninu obecného vzorce (3) zbavení jakékoli chráněné skupiny OH ve skupině Rla, Rla, R2a nebo R3a ve sloučenině z kroku 1 nebo 2 její ochrany a získání sloučeniny obecného vzorce
    - 160 (4) případná salifikace produktu předcházejícího kroku.
    7. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II
    II
    161 ve kterém
    B je —CH2— nebo -CO-;
    Y je -0-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, nebo -NR5-;
    R1, R2 a R3 jsou každý nezávisle na sobě -H, -OH, -O(CXC4 alkyl), -OCOC6H5, -OCO(Ci-C6 alkyl), -0S02 (C4-C6 alkyl), OSO2CF3, Cl nebo F;
    n j e 1 nebo 2;
    W je CH2 nebo C=0;
    R4 je 1-piperidinyl, 2-oxo-l-piperidinyl, 1pyrrolidinyl, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimethylamino, diethylamino nebo 1-hexamethylenimino;
    R5 je C1-C3 alkyl, -COC6H5, -CO(Ci-C6 alkyl), -C(O)OC6H5, -C(O)O(Ci-C6 alkyl), -SO2(Ci~C6 alkyl), -SO2C6H5, nebo -SO2CF3;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tímr že sestává z následujících kroků:
    (1) alkylace sloučeniny obecného vzorce • toto ·· ··· · · · · · • · · · · ····
    162 to· ··· · ·· ···· · ··· ···· ··· ····· · · ·· ·· ·· ve kterém
    Y je jako definovány výše; a
    Rla, R2a, R3a představuji nezávisle na sobě H, -O(Ci~C4 alkyl), -Cl, -F nebo chráněnou skupinu -OH;
    (2) případná redukce karbonylu;
    (3) případná dehydrogenace produktu jednoho z předcházejících kroků, pokud Y je -CH2CH2-;
    (4) odstranění ochrany kterékoli chráněné skupiny OH v
    R1, R2 a R3 v produktu kteréhokoli z kroků (1), (2) nebo (3);
    a (5) případná salifikace produktu předcházejícího kroku.
    8. Sloučenina obecného vzorce ve kterém
    X je -0-, -S-, nebo -NR5-;
    Y je -0-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, nebo -NR5-;
    R1, R2 a R3 jsou každý nezávisle na sobě -H, -O(Ci-C4 alkyl), -Cl, -F nebo chráněná skupina -OH; a
    Z je -OH, -OC6H5, -O(Ci-C4 alkyl) nebo 4-hydroxyfenyl.
    • ·· ······ ·· ·· ···· · · · · · · ·
    - 163 • · · · · · · · ···· · ··· ···· ··· ····· · · ·· ·· ··
    9. Sloučenina obecného vzorce ve kterém
    Y je -0-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, nebo -NR5-;
    R1, R2 a R3 jsou každý nezávisle na sobě -H, -O(Ci-C4 alkyl), -Cl, -F nebo chráněná skupina -OH.
    10. Farmaceutická kompozice, obsahující sloučeninu podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
    11. Způsob inhibice ztráty kostní tkáně nebo kostní resorpce vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který má její potřebu.
    12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedená ztráta kostní tkáně nebo kostní resorpce je způsobena menopausou nebo ovariektomií.
    • ·· ·♦ ···· ·· ·· ···· ·· · ···· ··· · · · ···· ·· ··· · · · ···· · ··· ···> · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··
    - 164 13. Způsob snižováni úrovně sérového cholesterolu vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který má její potřebu.
    Zastupuje:
    Dr. Otakar Švorčík v.r.
CZ1998678A 1995-09-08 1996-08-26 Pentacyklické sloučeniny, jejich meziprodukty, způsob jejich výroby a kompozice s jejich obsahem CZ286236B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US349695P 1995-09-08 1995-09-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ67898A3 true CZ67898A3 (cs) 1998-06-17
CZ286236B6 CZ286236B6 (cs) 2000-02-16

Family

ID=21706148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998678A CZ286236B6 (cs) 1995-09-08 1996-08-26 Pentacyklické sloučeniny, jejich meziprodukty, způsob jejich výroby a kompozice s jejich obsahem

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5726186A (cs)
EP (1) EP0761669B1 (cs)
JP (1) JP3688299B2 (cs)
KR (1) KR19990044422A (cs)
CN (1) CN1201392A (cs)
AT (1) ATE197712T1 (cs)
AU (1) AU705454B2 (cs)
BR (1) BR9610356A (cs)
CA (1) CA2230974A1 (cs)
CZ (1) CZ286236B6 (cs)
DE (1) DE69611015T2 (cs)
DK (1) DK0761669T3 (cs)
EA (1) EA001649B1 (cs)
ES (1) ES2152496T3 (cs)
GR (1) GR3035253T3 (cs)
HU (1) HUP9802213A3 (cs)
IL (1) IL123560A (cs)
MX (1) MX9801734A (cs)
NO (1) NO980936L (cs)
NZ (1) NZ318183A (cs)
PL (1) PL325479A1 (cs)
PT (1) PT761669E (cs)
SI (1) SI0761669T1 (cs)
TR (1) TR199800387T1 (cs)
WO (1) WO1997009044A1 (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
EP0833624B1 (en) * 1995-06-07 2007-11-07 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
AU2156800A (en) * 1998-12-18 2000-07-12 Schering Corporation Oral antiestrogen pharmaceutical composition
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US7329654B2 (en) 2001-12-19 2008-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
US7105679B2 (en) 2001-12-19 2006-09-12 Kanojia Ramesh M Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
DE60303040T2 (de) 2002-07-24 2006-08-03 Eli Lilly And Co., Indianapolis Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-basierte, selektive oestrogen-rezeptor modulatoren, zusammensetzungen und methoden
ES2277118T3 (es) 2002-07-24 2007-07-01 Eli Lilly And Company Oxepinas pentaciclicas y sus derivados, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
CA2497627A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-08 Eli Lilly And Company Derivative of dihydro-dibenzo (a) anthracenes and their use as selective estrogen receptor modulators
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
US7074779B2 (en) * 2003-07-02 2006-07-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Estrieno[3,2-b]/[3,4-c]pyrrole derivatives useful as modulators of the estrogen receptors
CN1910167B (zh) * 2004-01-22 2011-08-10 伊莱利利公司 用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂
BRPI0506721A (pt) * 2004-01-22 2007-05-02 Lilly Co Eli composto ou um sal de adição de ácido do mesmo
EP1713820A1 (en) * 2004-01-22 2006-10-25 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
JP2013528626A (ja) 2010-06-16 2013-07-11 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド エストロゲン関連疾患を治療するまたは予防するための方法
JP6239522B2 (ja) * 2011-11-01 2017-11-29 メルク パテント ゲーエムベーハー 有機エレクトロルミネッセンス素子
US8829993B2 (en) 2012-10-30 2014-09-09 Eta Devices, Inc. Linearization circuits and methods for multilevel power amplifier systems
CN109678878A (zh) * 2019-02-27 2019-04-26 陕西科技大学 一种苯并噻吩并香豆素类化合物及其合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2884427A (en) * 1958-01-22 1959-04-28 Oliver H Emerson Synthesis of coumestrol and its esters
US2987398A (en) * 1958-05-12 1961-06-06 Emanuel M Bickoff Coumestrol ethers and use thereof
US3912740A (en) * 1974-02-28 1975-10-14 Us Health Method for the preparation of oxygenated benzo{8 c{9 phenanthridine compounds
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4659671A (en) * 1983-07-01 1987-04-21 Massachusetts Institute Of Technology Enzymatic separation of racemic mixtures of hydroxy compounds
CA2054569A1 (en) * 1990-11-07 1992-05-08 Masanobu Suzuki Process for preparing benzo¬c|phenanthridinium derivatives, and novel compounds prepared by said process
US5147880A (en) * 1991-07-22 1992-09-15 Eli Lilly And Company Benzo[a]fluorene compounds
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5336687A (en) * 1993-08-04 1994-08-09 American Home Products Corporation Inhibition of bone loss by 4-aryloxy-5-hydroxy-2(5H)-furanones

Also Published As

Publication number Publication date
EP0761669B1 (en) 2000-11-22
HUP9802213A3 (en) 2000-03-28
US6004971A (en) 1999-12-21
AU705454B2 (en) 1999-05-20
PL325479A1 (en) 1998-07-20
DK0761669T3 (da) 2000-12-11
CN1201392A (zh) 1998-12-09
AU6959096A (en) 1997-03-27
NZ318183A (en) 1998-09-24
NO980936D0 (no) 1998-03-04
EA199800278A1 (ru) 1998-08-27
DE69611015T2 (de) 2001-05-10
HUP9802213A2 (hu) 1999-02-01
CZ286236B6 (cs) 2000-02-16
IL123560A (en) 2002-02-10
EA001649B1 (ru) 2001-06-25
SI0761669T1 (en) 2001-04-30
JPH11514347A (ja) 1999-12-07
MX9801734A (es) 1998-08-30
ES2152496T3 (es) 2001-02-01
IL123560A0 (en) 1998-10-30
US6133288A (en) 2000-10-17
JP3688299B2 (ja) 2005-08-24
ATE197712T1 (de) 2000-12-15
BR9610356A (pt) 1999-07-06
TR199800387T1 (xx) 1998-05-21
PT761669E (pt) 2001-04-30
EP0761669A2 (en) 1997-03-12
NO980936L (no) 1998-05-07
CA2230974A1 (en) 1997-03-13
GR3035253T3 (en) 2001-04-30
WO1997009044A1 (en) 1997-03-13
KR19990044422A (ko) 1999-06-25
DE69611015D1 (de) 2000-12-28
EP0761669A3 (en) 1997-10-29
US5726186A (en) 1998-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ67898A3 (cs) Pentacyklické sloučeniny, jejich meziprodukty, způsob jejich výroby a kompozice s jejich obsahem
US5510498A (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
RU2165924C2 (ru) Нафтилсодержащие соединения, фармацевтическая композиция, способ смягчения симптомов постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, способы получения нафтилсодержащих соединений
JPH09118676A (ja) 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および医薬製剤
EP0806420B1 (en) Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
RU2167158C2 (ru) Производные нафталина или дигидронафталина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и промежуточные вещества
DE69532079T2 (de) Benzofuranverbindungen, präparate und verfahren
EP0747376B1 (en) Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
JPH08333366A (ja) 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および医薬組成物
JPH08268909A (ja) α−置換−１−ベンジルナフチル類
WO1996032937A1 (en) Benzothiophenes with novel basic side chains
JPH08283254A (ja) α−置換−３−ベンジル−ベンゾフラン類
EP1551822B1 (en) Pentacyclic oxepines and derivatives thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2005538091A (ja) ジヒドロ−ベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンに基づく選択的エストロゲン受容体調節物質、組成物および方法
IL140162A (en) (4-substituted phenyl) substituted tetracyclic compounds
MXPA97006741A (en) Novedous pharmaceutical compounds of naft
MXPA97006737A (en) New pharmaceutical compounds of benzotiof
MXPA97006738A (en) New pharmaceutical compounds of benzofur
MXPA98009292A (en) Benzotiophenes, formulations that contain them, ymeto

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020826