ES2277118T3 - Oxepinas pentaciclicas y sus derivados, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula en la que: R1 es -OH o -OCH3; R0, R2 y R3 son cada uno independientemente -H, -OH, -O(alquilo de C1-C4), -OCOC6H5, -OCO(alquilo de C1-C6), -OSO2(alquilo de C2-C6), o halo; R es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, o 1-hexametilenoimino; n es 2; X es -S- o -HC=CH-; G es -O-; y Y es -O-; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
Description
Oxepinas pentacíclicas y sus derivados,
procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que
las contienen.
La presente invención se refiere a oxepinas
pentacíclicas y derivados de las mismas, composiciones que contienen
dichos compuestos, su uso como moduladores del receptor de
estrógeno selectivo, y su uso en la inhibición de la pérdida ósea,
enfermedad cardiovascular, y carcinoma de mama y uterino.
La menopausia, la transición en las mujeres
desde la fase reproductiva a la no reproductiva de la vida, se
caracteriza por el cese de la menstruación y se produce a una edad
promedio de los cincuenta años. El estado postmenopáusico se
caracteriza por cambios en los niveles de circulación de las
hormonas sexuales, el más dramático de los cuales es la reducción
de los niveles en plasma de 17\beta-estradiol a
menos del diez por ciento de los valores premenopáusicos. Los
estudios clínicos y epidemiológicos han mostrado que el estado
postmenopáusico es un factor de riesgo importante para un cierto
número de mujeres de trastornos crónicos, notablemente la
osteoporosis y enfermedad cardiovascular. En vista del hecho de que
la esperanza de vida normal de las mujeres es aproximadamente de
ochenta años, las mujeres consumen aproximadamente un tercio de sus
vidas en el estado postmenopáusico. Esto significa que el potencial
para efectos crónicos del estado postmenopáusico sobre la salud de
las mujeres es mayor hoy en día que en la pasada centuria, cuando la
espectativa de vida era considerablemente más corta.
La osteoporosis describe un grupo de
enfermedades que se caracterizan por la pérdida neta de masa ósea
por unidad de volumen. La consecuencia de esta pérdida de masa ósea
y la fractura ósea resultante, es el fallo del esqueleto para
proporcionar el soporte estructural adecuado para el cuerpo. El
tejido óseo el más vulnerable a los efectos de la osteoporosis
postmenopáusica es el hueso trabecular. Este tejido se denomina
frecuentemente como hueso esponjoso o canceloso y está
particularmente concentrado cerca de los extremos del hueso (cerca
de las articulaciones) y en las vértebras de la columna vertebral.
El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras
osteoides que interconectan unas con otras, así como el tejido
cortical más sólido y denso, el cual forma la superficie exterior
y el tallo central del hueso. Esta red interconectada de trabéculos
proporciona soporte lateral a la estructura cortical exterior y es
crítica para la resistencia biomecánica de la estructura
general.
Después del cese de las menstruaciones, la
mayoría de las mujeres pierden aproximadamente 20% hasta
aproximadamente 60% de la masa ósea en el compartimento trabecular
del hueso dentro de los 3 a 6 años. Esta rápida pérdida se asocia
generalmente con un incremento de resorción y formación ósea. Sin
embargo, el ciclo de resorción es más dominante y el resultado es
una pérdida neta de masa ósea.
En la osteoporosis postmenopáusica, es
fundamentalmente la resorción neta y la pérdida de los trabéculos la
que conduce al fallo y fractura de huesos. A la vista de la pérdida
de los trabéculos en mujeres postmenopáusicas, no es sorprendente
que la mayoría de las fracturas comunes sean las asociadas con
huesos que son altamente dependientes del soporte trabecular, por
ejemplo las vértebras, el cuello, y los huesos que soportan el peso
tales como el fémur y el antebrazo. Realmente, la fractura de
cadera, fracturas de radio, y fracturas por aplastamiento vertebral
son las señas características de la osteoporosis
postmenopáusica.
Existen un estimado de 25 millones de mujeres
solamente en los Estados Unidos de América que están afectadas con
esta enfermedad. Los resultados de la osteoporosis son personalmente
perjudiciales e igualmente la responsable de una gran pérdida
económica debida a su cronicidad y a la necesidad de una ayuda
extensa y a largo plazo (hospitalización y cuidados en clínicas de
reposo). Esto es especialmente cierto en pacientes de edad más
avanzada. Adicionalmente, aunque la osteoporosis no se considera
como una afección de amenaza de vida, un 20% hasta un 30% de la
tasa de mortalidad está relacionada con las fracturas de cadera en
mujeres de edad avanzada. Un gran porcentaje de esta tasa de
mortalidad puede asociarse directamente con la osteoporosis
postmenopáusica.
La enfermedad cardiovascular es la causa
fundamental de muerte entre las mujeres. Comparado con los hombres,
las mujeres premenopáusicas están relativamente protegidas de la
enfermedad cardiovascular; sin embargo, esta protección se pierde
gradualmente después de la menopausia. La naturaleza de la capacidad
del estrógeno para regular los lípidos del suero no se conoce bien,
pero la evidencia indica que el estrógeno puede
sobre-regular los receptores de lípidos de baja
densidad (LDL) en el hígado, el cual actúa eliminando el colesterol
en exceso. Adicionalmente, el estrógeno parece tener algún efecto
sobre la biosíntesis del colesterol, y otros efectos beneficiosos
sobre la salud cardiovascular.
En la actualidad, un procedimiento generalmente
aceptado para el tratamiento de trastornos resultantes del estado
postmenopáusico a partir de la disminución en los niveles de
estrógeno, es la terapia de susbtitución del estrógeno. La terapia
puede adoptar la forma de administración de estrógeno solo en la
denominada terapia de substitución del estrógeno (ERT) no opuesta,
o en la forma de co-administración de estrógeno y
progestina en un denominado régimen de terapia de substitución
hormonal (HRT). No obstante, existen riesgos importantes asociados
con la administración crónica de estrógeno en mujeres
postmenopáusicas que tiene que ver con efectos adversos sobre la
mama y el útero. Las mujeres sometidas a ERT desarrollan cáncer
endometrial en tasas tres a seis veces más altas que las no
usuarias después de tres a seis años de uso; después de diez años de
ERT, la tasa de riesgo se incrementa a diez veces.
Para combatir este efecto perjudicial del ERT,
se usa la co-administración de progestina
conjuntamente con estrógeno en una terapia de substitución hormonal
(HRT) combinada, ya que la progestina actúa limitando la
estimulación uterina y, de esta forma, reduce el riesgo de cáncer
uterino.
Dado que estos riesgos conocidos y sospechosos o
recelosos de la terapia de estrógeno, la prescripción y
adaptabilidad del paciente con la terapia de substitución de
estrógeno crónica ha sido pobre. Se ha estimado que, en los Estados
Unidos de América entre las mujeres postmenopáusicas para las cuales
se ha prescrito el ERT o HRT, menos del cuarenta por ciento
continúan la terapia más allá de un año.
Como consecuencia de ello, existe una necesidad
de desarrollo de agentes de terapia postmenopáusica que posean el
perfil farmacológico ideal: por ejemplo, agentes que produzcan los
efectos beneficiosos del estrógeno sobre el tejido esquelético y el
sistema cardiovascular sin producir los efectos adversos del
estrógeno sobre la mama y el útero. Agentes que poseyeran un perfil
de estrógeno de este tipo invertirían los efectos de la deficiencia
de estrógeno en ciertos tejidos mientras que, al mismo tiempo,
evitarían o dejarían de actuar en aquellos tejidos en los cuales el
estrógeno produce efectos adversos. El término moduladores del
receptor de estrógeno selectivos o "SERMs" ha sido aplicado a
dichos compuestos que poseen este perfil selectivo de tejido. Los
SERMs se definen como compuestos que producen agonismo de estrógeno
en uno o más tejidos diana deseados tales como hueso, hígado, etc.,
conjuntamente con antagonismo de estrógeno y/o agonismo mínimo (es
decir, insignificante clínicamente) en tejidos reproductivos tales
como la mama o el útero.
La presente invención proporciona un compuesto
de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es -OH o -OCH_{3};
R^{0}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente -H, -OH, -O(alquilo de
C_{1}-C_{4}), -OCOC_{6}H_{5},
-OCO(alquilo de C_{1}-C_{6}),
-OSO_{2}(alquilo de C_{2}-C_{6}), o
halo;
R^{4} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino,
diisopropilamino, o 1-hexametilenoimino;
n es 2;
X es -S- o -HC=CH-;
G es -O-; y
Y es -O-;
o una sal aceptable
farmacéuticamente del
mismo.
En una segunda realización, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I),
solo o en combinación con estrógeno o progestina, y un vehículo
aceptable farmacéuticamente.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona el uso de los compuestos de la presente
invención, en la fabricación de un medicamento para aliviar los
síntomas de la carencia de estrógeno, incluyendo pérdida ósea, por
ejemplo, osteoporosis; enfermedad cardiovascular, por ejemplo
hipertensión, trombosis y reducción de colesterol en suero.
En una realización adicional aún, la presente
invención proporciona el uso de los compuestos de la presente
invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
afecciones por enfermedad asociadas con una respuesta fisiológica
aberrante al estrógeno endógeno incluyendo la enfermedad fibroide
uterina o fibrosis uterina, endometriosis, y cánceres dependientes
del estrógeno.
Los términos generales usados en la descripción
de los compuestos aquí descritos conllevan sus significados
usuales. Por ejemplo, "alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a cadenas alifáticas
rectas, ramificadas, o cíclicas de 1 a 6 átomos de carbono,
incluyendo restos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo,
isohexilo, ciclohexilo y similares. De igual forma, "alquilo de
C_{1}-C_{4}" se refiere a cadenas alifáticas
rectas, ramificadas, o cíclicas de 1 a 4 átomos de carbono,
incluyendo restos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, n-butilo, ciclopropilo, y similares. De
manera similar, "alcoxi de C_{1}-C_{4}"
representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} unido
a través de una molécula de oxígeno e incluye restos tales como,
por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y
similares.
El término "halo" se refiere a bromo,
cloro, fluoro y yodo.
Tal como se usa aquí, el término
"estereoisómero" se refiere a un compuesto obtenido de los
mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen
diferentes estructuras tridimensionales, las cuales no son
intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan
configuraciones. Tal como se usa aquí, el término "enantiómero"
se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes de
espejo no superponibles una de otra. El término "centro
quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual están unidos
cuatro grupos diferentes. Tal como se usa aquí, el término
"diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son
enantiómeros. Además, dos diastereómeros que tienen una
configuración diferente en únicamente un centro quiral se denominan
aquí como "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla
racémica" o "modificación racémica" se refiere a una mezcla
de partes iguales de enantiómeros.
El término "enriquecimiento enantiomérico"
tal como se usa aquí, se refiere al incremento en la cantidad de un
enantiómero en comparación con el otro. Un procedimiento conveniente
de expresar el enriquecimiento enantiomérico logrado es el concepto
de exceso enantiomérico, o "ee", el cual se basa en el uso de
la ecuación siguiente:
ee =
\frac{E^{1} - E^{2}}{E^{1} + E^{2}} \ x \
100
en la que E^{1} es la cantidad
del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo
enantiómero. De acuerdo con ello, si la relación inicial de los dos
enantiómeros es 50:50, tal como está presente en una mezcla
racémica, y se logra un enriquecimiento enantiomérico suficiente
para producir una relación final de 70:30, el ee con respecto al
primer enantiómero es del 40%. Sin embargo, si la relación final es
90:10, la ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Un ee
mayor del 90% es el preferido, un ee mayor del 95% es el más
preferido y un ee mayor del 99% es el más especialmente preferido.
El enriquecimiento enantiómero es fácilmente determinado por un
experto normal en la técnica usando técnicas y procedimientos
convencionales, tales como cromatografía gaseosa o líquida de alta
eficacia con una columna quiral. La elección de la columna quiral
apropiada, eluyente y condiciones necesarias para efectuar la
separación del par enantiomérico entra dentro del conocimiento de
un experto normal en la técnica. Además, los estereoisómeros y
enantiómeros específicos de compuestos de fórmula I pueden
prepararse por un experto normal en la técnica usando técnicas y
procedimientos bien conocidos, tales como los descritos por J.
Jacques, y otros, en "Enatiomers, Racemates, and
Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., (1981), y E.L.
Eliel y S.H. Wilen, en "Stereochemistry of Organic
Compounds", (Wiley-Interscience, 1994), y la
Solicitud de Patente Europea No.
EP-A-838448, publicada el 29 de
Abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de
recristalización o cromatografía
quiral.
Algunos de los compuestos de la presente
invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una
diversidad de configuraciones estereoisómeras. Como una consecuencia
de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención
aparecen como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros
individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros.
Todos dichos racematos, enantiómeros, y diastereómeros están
incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los términos "R" y "S" se usan aquí
tal como comúnmente se usan en química orgánica para indicar la
configuración específica de un centro quiral. El término "R"
(derecha) se refiere a aquella configuración de un centro quiral
con una relación en sentido de las agujas del reloj de prioridades
de grupos (de la más alta al segundo más baja) cuando se observa a
lo largo del enlace en dirección hacia el grupo de prioridad más
baja. El término "S" (izquierda) se refiere a aquella
configuración de un centro quiral con una relación en sentido
contrario de las agujas del reloj de prioridades de grupos (de la
más alta al segundo más baja) cuando se observa a lo largo del
enlace en dirección hacia el grupo de prioridad más baja. La
prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden de
número atómico decreciente). Una lista parcial de prioridades y una
exposición de la esteroquímica está contenida en Nomenclature of
Organic Compounds: Principles and Practice. (J.H. Fletcher, y
otros, eds. 1974), en las páginas 103-120.
La designación"
La designación "
La designación "
Tal como se usa aquí, el término
"estrógeno" incluye compuestos esteroideos que tienen actividad
estrogénica tales como, por ejemplo,
17\beta-estradiol, estrona, estrógeno conjugado
(Premarin®), estrógeno equino 17\alpha-etinil
estradiol, y similares. Tal como se usa aquí, el término
"progestina" incluye compuestos que tienen actividad
progestacional tales como, por ejemplo, progesterona, noretilnodrel,
nongestrel, acetato de megestrol, noretindrona, y similares.
Ciertos grupos R^{3} y R^{4} demuestran,
igualmente, características preferibles. Por ejemplo, se prefieren
los compuestos de fórmula I en los que R^{4} es
1-pirrolidinilo,
1-hexametilenoimino, o
1-piperidinilo. Un subgrupo preferido adicional de
los compuestos preferidos 1-pirrolidinilo,
1-hexametilenoimino, o
1-piperidinilo incluye aquellos compuestos en los
que R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente -H, -OH o
-OCH_{3}.
Aunque las formas de ácido o base libre de
compuestos de fórmula I pueden usarse en los procedimientos de la
presente invención, se prefiere preparar y usar una forma de sal
aceptable farmacéuticamente. De acuerdo con ello, los compuestos
usados en los procedimientos de esta invención forman sales de
adición de ácido o base aceptables farmacéuticamente con una amplia
variedad de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas, e incluyen las
sales aceptables fisiológicamente que frecuentemente se usan en
química farmacéutica. Dichas sales forman parte, igualmente, de
esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar
dichas sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares.
Igualmente, pueden usarse las sales derivadas a partir de ácidos
orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos,
ácidos alcanóicos fenil substituidos, ácidos hidroxialcanóicos e
hidroxialcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos
alifáticos y aromáticos. De acuerdo con ello, dichas sales
aceptables farmacéuticamente incluyen acetato, fenilacetato,
trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato,
dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxibenzoato,
naftaleno-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato, b-hidroxibutirato,
butino-1,4-dioato,
hexino-1,4-dioato, caprato,
caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, formiato, fumarato,
glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,
hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,
isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato,
fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato,
propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato,
succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito,
bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato,
etanosulfonato,
2-hidroxietano-sulfonato,
metanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato,
p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato, y
similares. Las sales preferidas son las sales clorhidrato y
oxalato.
Las base típicas usadas para formar sales de
adición aceptables farmacéuticamente serían bases inorgánicas,
tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonatos o
bicarbonatos alcalinos, carbonato cálcico, carbonato magnésico, y
similares. Adicionalmente, pueden usarse bases orgánicas para formar
sales de adición, p. ej., alquil aminas, tales como trietilamina,
dimetilamina, i-propilamina, y similares.
Las sales de adición de ácido o base aceptables
farmacéuticamente se forman, típicamente, mediante la reacción de
un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de
ácido o base. Generalmente, los reactantes se combinan en un
disolvente mutuo tal como éter dietílico o acetato de etilo.
Normalmente, las sales precipitan a partir de la solución dentro de
aproximadamente una hora hasta 10 días y pueden aislarse por
filtración o el disolvente puede separarse por medios
convencionales.
Los ejemplos específicos de compuestos
contemplados que caen dentro del alcance de la presente invención,
incluyen, pero sin limitarse a ellos, los siguientes compuestos y
sus sales aceptables farmacéuticamente:
1-{2-[4-(10-metoxi-5H,7H-6-oxa-12-tia-dibenzo[a,e]azulen-7-il)-fenoxi]-etil}-piperidina;
1-{2-[4-(10-metoxi-5H,7H-6-oxa-12-tia-dibenzo[a,e]azulen-7-il)-fenoxi]-etil}-pirrolidina;
7-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H,7H-6-oxa-12-tia-dibenzo[a,e]azulen-10-ol;
7-[4-(2-piprrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H,7H-6-oxa-12-tia-dibenzo[a,e]azulen-10-ol;
1-{2-[4-(8-metoxi-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-11-il)-fenoxi]-etil}-piperidina;
1-{2-[4-(8-metoxi-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-11-il)-fenoxi]-etil}-pirrolidina;
11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
11-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol;
11-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol;
2-fluoro-11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
2-fluoro-11-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
1,2-difluoro-11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
1,2-difluoro-11-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
1,2,3-trifluoro-11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-
ol;
ol;
1,2,3-trifluoro-11-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-
ol;
ol;
1,3-difluoro-11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
1,3-difluoro-11-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
1-fluoro-11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
1-fluoro-11-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
y sales aceptables
farmacéuticamente de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
mediante el uso de procedimientos y técnicas bien conocidas y
apreciadas por un experto normal en la técnica. Un esquema de
síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (I),
en la que X es -S- es el establecido en el Esquema A, en el que
todos los substituyentes, salvo que se indique lo contrario, son
tal como previamente se han definido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema A, R^{1a} es -Opg y R^{0a},
R^{2a} y R^{3a} son cada uno independientemente -H, -Opg o
halo, en donde Pg es un grupo de protección hidroxi. En compuestos
de fórmula (2), (3), y siguientes, los grupos de protección Pg
R^{0a}, R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} son grupos de protección
fenólicos del tipo expuesto por T. Greene, y otros, en el Capítulo
3 de Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition,
John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, (1991), págs.
143-170. Los grupos de protección preferidos son
alquil éter, siendo el metilo el particularmente preferido. En el
esquema A, el substituyente G^{1} es -O-.
En el Esquema A, etapa 1, el
2-(2-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)benzo[b]tiofeno
de fórmula (3) se prepara mediante la reacción de un
dimetilaminobenzotiofeno de fórmula (2) con un bromuro de
2-(1,3-dioxolan-2-il)fenilmagnesio
adecuado bajo condiciones de Grignard. Las condiciones de Grignard
son del tipo de las expuestas por Gofrey (Patente de EE.UU. No.
5.420.349).
Por ejemplo, el dimetilaminobenzotiofeno (2) se
hace reaccionar con un bromuro de
2-(1,3-dioxolan-2-il)fenilmagnesio
adecuado bajo condiciones anhidras en un disolvente orgánico
aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano anhidro.
Preferiblemente,
2-(1,3-dioxolan-2-il)fenilmagnesio
está presente en la zona de reacción en un exceso molar con
respecto al aminobenzotiofeno (2) de aproximadamente 1,1 hasta
aproximadamente 3 equivalentes. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura adecuada, preferiblemente a temperatura ambiente,
durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 1
hasta aproximadamente 12 horas. A continuación, la reacción se
interrumpe con una fuente de protones, tal como, por ejemplo,
bicarbonato sódico o metanol. El disolvente se elimina y la mezcla
resultante puede extraerse, concentrarse y purificarse de acuerdo
con técnicas bien conocidas en la técnica, y el producto
2-(2-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)benzo[b]tiofeno
(3) bruto puede usarse sin purificación adicional.
Los dimetilaminobenzotiofenos (2) apropiados son
conocidos en la técnica, Grese y otros, J. Med. Chem., vol.
40, (no. 2), págs. 146-147, (1997), Patente de
EE.UU. No. 5.468.810 concedida el 14 de Noviembre de 1995, Patente
de EE.UU. No. 5.420.349, concedida el 30 de Mayo de 1995, Patente de
EE.UU. No. 5.792.870, concedida el 11 de Agosto de 1998, y Patente
de EE.UU. No. 5.554.755, concedida el 10 de Septiembre de 1996, o se
preparan mediante técnicas y procedimientos bien conocidos en la
técnica.
En el Esquema A, etapa 2, el
benzo[b]tiofeno-2-il-benzaldehido
de fórmula (4) se prepara mediante la conversión de la
funcionalidad 1,3-dioxolanilo del producto
2-(2-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)benzo[b]tiofeno
(3) en un aldehído usando un ácido adecuado.
Por ejemplo, el producto
2-(2-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)benzo[b]tiofeno
(3) se trata con un ácido adecuado, tal como un ácido clorhídrico,
preferiblemente un ácido acuoso, tal como una mezcla ácido
clorhídrico/agua. La reacción se lleva a cabo en un disolvente
orgánico adecuado tal tetrahidrofurano o metanol. La reacción se
calienta a reflujo durante un período de tiempo que varía desde
aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente 6 horas. A
continuación, la reacción se interrumpe con una base débil tal como,
por ejemplo, bicarbonato sódico. El disolvente se elimina y la
mezcla resultante puede extraerse, concentrarse y purificarse de
acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica, proporcionando
benzo[b]tiofeni-2-il-benzaldehido
(4).
En el Esquema A, etapa 3, el
benzo[b]tiofen-2-ilbencil
alcohol/tiol/amina (5) se prepara mediante la reducción de
benzo[b]tiofeni-2-il-benzaldehido
(4) con un agente de reducción adecuado. A continuación, la
funcionalidad alcohol puede convertirse cuando se desee un tiol o
una amina.
Por ejemplo, el
benzo[b]tiofeni-2-il-benzaldehido
(4) se pone en contacto con un exceso de agente de reducción
adecuado tal como hidruro de aluminio y litio (LAH), hidruro de
aluminio, borohidruro sódico, o complejo de borano dimetil sulfuro.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como
tetrahidrofurano o éter dietílico. Típicamente, la reacción se
lleva a cabo a temperaturas de desde 0ºC hasta la temperatura de
reflujo del disolvente. Generalmente, la reacción requiere 1 hasta
72 horas. El producto
benzo[b]tiofen-2-ilbencil
alcohol (5) puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien
conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación,
trituración, cromatografía, y recristalización, o el alcohol de
fórmula (5) puede usarse sin purificación adicional.
En el Esquema 4, etapa 4, el producto ciclado de
fórmula (IA) se prepara sometiendo la
benzo[b]tiofen-2-ilbencil
alcohol/tiol/amina (5) a una ciclación catalizada por ácido.
Por ejemplo, la
benzo[b]tiofen-2-ilbencil
alcohol/tiol/amina (5) se diluye con un disolvente o mezcla
disolvente adecuadas, tal como tetrahidrofurano y agua, seguido de
la adición de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. A
continuación, la mezcla de reacción se calienta suavemente durante
un período que varía desde aproximadamente 5 hasta 30 minutos, se
diluye con un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de
metileno, y se trata con una base adecuada, tal como carbonato
sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato
potásico, trietilamina, o piridina. El producto ciclado de fórmula
(IA) puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas
en la técnica, tales como extracción, evaporación, trituración,
cromatografía, y recristalización.
Cuando se desea un grupo hidroxi en R^{0},
R^{1}, R^{2} y/o R^{3}, se desprotege un compuesto de fórmula
(IA) con un agente de desprotección adecuado tal como BBr_{3}, o
etanotiolato sódico (NaSEt). De manera conveniente, la reacción se
lleva a cabo en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF, THF,
o N-metil-pirrolidinona (NMP). La
reacción se interrumpe con agua y se diluye con un disolvente
orgánico adecuado tal como cloruro de metileno. El producto
desprotegido en donde R^{0}, R^{1}, R^{2} y/o R^{3} son
hidroxi puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien
conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación,
trituración, cromatografía, y recristalización.
Un esquema de síntesis general para la
preparación de compuestos de fórmula (I), en la que X es -CH=CH- es
el establecido en el Esquema B, en el que todos los substituyentes,
salvo que se indique lo contrario, son tal como previamente se han
definido.
\newpage
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema B, R^{1a} es -Opg y R^{0a},
R^{2a} y R^{3a} son cada uno independientemente -H, -Opg o
halo, en donde Pg es un grupo de protección hidroxi. En compuestos
de fórmula (8), (9), y siguientes, los grupos de protección Pg
R^{0a}, R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} son grupos de protección
fenólicos capaces de resistir las condiciones de reacción de
acilación de Friedel-Crafts y son del tipo expuesto
por T. Greene, y otros, en el Capítulo 3 de Protective Groups in
Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.,
Nueva York, (1991), págs. 143-170. Los grupos de
protección preferidos son grupos alquil éter, siendo el metilo el
particularmente preferido. En el esquema B, el substituyente
G^{1} es -O-.
El grupo de activación, A, está seleccionado
entre grupos bien conocidos en la técnica para activar ácidos para
los fines de realización de las reacciones de acilación de
Friedel-Crafts e incluyen haluros de ácidos, tal
como fluroruro, cloruro y bromuro; anhídridos de ácidos mezclados
con ácidos alcanóicos de C_{1}-C_{6}; ácidos
alquilsufónicos de C_{1}-C_{6}, ácidos
arilsulfónicos, ácidos alcanóicos de C_{1}-C_{6}
perfluorados; alquilcarbonatos de C_{1}-C_{6},
arilcarbonatos, y similares. Los compuestos preferidos de fórmula
(8b) son aquellos en los que A es halógeno, lo más preferiblemente
cloro.
En el Esquema B, etapa 1, se prepara una
metanona naftil substituida de fórmula (9) mediante la realización
de una acilación de Friedel-Crafts de una naftil
substituida de fórmula (9) con un derivado benzoil substituido de
fórmula (8a).
Por ejemplo, la reacción de acilación entre (8)
y (8a) se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte en la
presencia de un catalizador de ácido de Lewis. Los disolventes
adecuados incluyen hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano,
teracloruro de carbono, clorobenceno, diclorobenceno, cloruro de
metileno, y similares. La cantidad de disolvente no es crítica, pero
generalmente es la suficiente como para hacer posible el mezclado
eficaz de los componentes de la reacción. Los catalizadores de ácido
de Lewis adecuados para la reacción de acilación de
Friedel-Crafts entre (8) y (8a) incluyen alumino
anhidro, boro, o haluros de cinc, siendo el cloruro de aluminio el
preferido. La temperatura y tiempo de reacción variará, dependiendo
de la elección del disolvente de reacción, el catalizador de ácido
de Lewis, y el grupo de activación, A. Generalmente, las reacciones
se llevan a cabo a temperaturas por debajo de la ambiente o a
temperatura ambiente hasta por debajo de la de reflujo o a la
temperatura de reflujo del disolvente. Los tiempos de reacción
varían desde varios minutos hasta aproximadamente cuarenta y ocho
horas. El progreso de la reacción hasta completarse puede seguirse
mediante técnicas bien conocidas tales como análisis cromatográfico
de capa fina de partes alícuotas de la mezcla de reacción durante
el transcurso de la
reacción.
reacción.
Típicamente, la reacción se lleva a cabo usando
1,0 hasta 1,5 equivalentes de compuesto (8a) por cada equivalente
de compuesto (8), con más del compuesto benzoilo activado agregado
durante el transcurso de la reacción según sea necesario para
conducir la reacción hasta completarse. La cantidad de catalizador
de ácido de Lewis usada varía desde entre aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 5 equivalentes. La metanona naftil substituida (9)
puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la
técnica, tales como extracción, evaporación, trituración,
cromatografía, y recristalización.
Los derivados benzoil substituidos apropiados de
fórmula (8a) pueden prepararse tal como se describe aquí a partir
de sus derivados de ácido benzoico apropiados tal como se establece
de manera análoga en la Patente de EE.UU. No. 5.962.475, cuya
descripción se incorpora aquí como referencia. Los derivados de
ácido benzoico apropiados de compuestos de fórmula (8a) se
establecen en la Patente de EE.UU. No. 4.418.068, Patente de EE.UU.
No. 5.631.369, y Patente de EE.UU. No. 5.852.193, cuyas
descripciones se incorporan aquí como referencias.
En el Esquema B, etapa 2, la
2-hidroxi-6-substituida-naftalen-1-il-metanona
de fórmula (10) se prepara mediante desprotección selectiva de la
metanona naftil substituida de fórmula (9).
Por ejemplo, la naftil metanona de fórmula (9)
se hace reaccionar con un reactivo de desmetilación tal como
tribromuro de boro, tricloruro de boro, o triyoduro de boro, o con
AlCl_{3} y diversos reactivos, tal como EtSH. La reacción se
lleva a cabo bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno, con uno o
más moles de reactivo por mol del grupo metoxi a desmetilar. Los
disolventes apropiados para esta reacción son los disolventes o
mezcla de disolventes que permanecen inertes en el transcurso de la
reacción de desmetilación. Los disolventes halogenados tales como
diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, cloruro
de metileno, o disolventes aromáticos tales como benceno o tolueno,
son los preferidos. La temperatura usada en esta reacción del
presente procedimiento suele ser la suficiente como para efectuar
completamente la reacción de desmetilación. Sin embargo, es
ventajoso el mantener la temperatura por debajo de 0ºC con el fin
de maximizar la selectividad para la desmetilación del grupo metoxi
deseado y evitar la formación de productos no deseables,
especialmente el análogo dihidroxi que se produce a partir de una
desmetilación excesiva. Bajo las condiciones de reacción preferidas,
se formará un producto desalquilado selectivamente después de
agitación de la reacción durante aproximadamente 1 hasta 24 horas.
Después de la interrupción de la reacción, la
2-hidroxi-6-substituido-naftalen-1-il-metanona
de fórmula (10) puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien
conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación,
trituración, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema B, etapa 3, se prepara una
2-L-substituido-6-substituido-naftalen-1-il-metanona
de fórmula (11) mediante la conversión del grupo hidroxi de la
2-hidroxi-6-substituido-naftalen-1-il-metanona
de fórmula (10) en un grupo de activación apropiado.
Un grupo de activación apropiado, L, es uno que
es compatible con las condiciones de acoplamiento de Suzuki y que
puede ser desplazado mediante un
1-hidroxi-2,1-benzoxaborolano
de la fórmula:
Los grupos de activación apropiados, L_{1},
incluyen bromo, yodo, y lo más preferiblemente
trifluorometanosulfonato.
Por ejemplo, los compuestos en los que L_{1}
es trifluorometanosulfonato se forman mediante la puesta en
contacto de una
2-hidroxi-6-substituida-naftalen-1-il-metanona
apropiada de fórmula (10) con un exceso molar de cloruro de
trifluorometanosulfonilo. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente adecuado, tal como diclorometano, cloroformo, tolueno,
benceno, o piridina. La reacción se lleva a cabo en la presencia de
una base adecuada, tal como trietilamina, diisopropiletil amina, o
piridina. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas
de desde -20ºC hasta 50ºC. Generalmente, las reacciones requieren
desde 30 minutos hasta 24 horas. El producto puede aislarse y
purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales
como extracción, evaporación, trituración, cromatografía, y
recristalización.
En el Esquema B, etapa 4, puede prepararse una
[2-(2-substituido-fenil)-6-substituido-naftalen-1-i]-[4-substituido-fenil]-metanona
de fórmula (12) mediante acoplamiento de una
2-L-substituido-6-substituido-naftalen-1-il-metanona
de fórmula (11) a un
1-hidroxi-2,1-benzoxaborolano
de fórmula (11a) usando procedimientos de acoplamiento de Suzuki
estándar [véase, p. ej., Suzuki, A., Pure and Appl. Chem.,
vol. 6, (no. 2), págs. 213-222, (1994)].
Por ejemplo, un ligero exceso de
1-hidroxi-2,1-benzoxaborolano
de fórmula (11a) con cada equivalente de
2-L-substituido-6-substituido-naftalen-1-il-metanona
de fórmula (11) en la presencia de un catalizador de paladio y una
base apropiada en un disolvente inerte, tal como tolueno o
1,2-dimetoxietano. Aunque diversos catalizadores de
paladio inducen las reacciones de acoplamiento de Suzuki, el
catalizador seleccionado es usualmente específico de la reacción. El
uso de un catalizador de trifenilfosfina paladio en la presente
reacción es un catalizador preferido. Igualmente, pueden usarse
diversas bases en la presente reacción de acoplamiento. Sin
embargo, se prefiere usar Na_{2}CO_{3}. La temperatura usada en
esta etapa suele ser suficiente como para lograr que sea completa la
reacción de acoplamiento. Típicamente, es adecuado el calentamiento
suave de la mezcla de reacción durante un período de desde
aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8 horas. El producto (12)
puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la
técnica, tales como extracción, evaporación, trituración,
cromatografía, y recristalización.
Los compuestos de fórmula (11a) se encuentran o
bien comercialmente disponibles o bien derivados a partir de
compuestos comercialmente disponibles mediante procedimientos bien
conocidos para un experto en la técnica [véase, p. ej., Advanced
Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fourth
Edition, págs. 3-16, (J. March, ed. John Wiley &
Sons, Inc., (1992)].
En el Esquema B, etapa 5, puede prepararse un
[2-(2-substituido-fenil)-6-substituido-naftalen-1-i]-[4-substituido-fenil]-metanol
de fórmula (13) mediante la reducción de una
[2-(2-substituido-fenil)-6-substituido-naftalen-1-i]-[4-substituido-fenil]-metanona
de fórmula (12).
Por ejemplo, una
[2-(2-substituido-fenil)-6-substituido-naftalen-1-i]-[4-substituido-fenil]-metanona
de fórmula (12) se hace reaccionar con un agente de reducción
apropiado, tal como un hidruro de metal alcalino, preferiblemente
hidruro de aluminio y litio. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. Generalmente, la
reacción se lleva a cabo a una temperatura de desde 0ºC hasta la
temperatura de reflujo del disolvente. Generalmente, la reacción
requiere desde 1 hasta 72 horas. Preferiblemente, el producto (13)
se usa sin purificación adicional, pero puede aislarse y
purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica.
En el Esquema B, etapa 6, se prepara el producto
ciclado de fórmula (IB) sometiendo el
[2-(2-substituido-fenil)-6-substituido-naftalen-1-i]-[4-substituido-fenil]-metanol
de fórmula (13) a una ciclación catalizada por ácido de acuerdo con
procedimientos previamente establecidos en el Esquema A, etapa
4.
Cuando se desea un grupo hidroxi en R^{0},
R^{1}, R^{2} y/o R^{3}, puede desprotegerse un compuesto de
fórmula (IB), aislarse y purificarse de acuerdo con los
procedimientos previamente establecidos en el Esquema A.
Cuando se desea un grupo -OC(O)(alquilo
de C_{1}-C_{6}) o
-OC(O)C_{6}H_{5} en R^{0}, R^{2} y/o R^{3},
se hace reaccionaron un compuesto mono-, di-, o trihidroxi de
fórmula I con un agente tal como acil cloruro, bromuro, cianuro, o
azida, o con un anhídrido o anhídrido mezclado apropiado. Las
reacciones se llevan a cabo de manera conveniente en un disolvente
básico tal como piridina, lutídina, quinoleína o isoquinoleína, o
en un disolvente de amina terciaria tal como trietilamina,
tributilamina, metilpiperidina, y similares. Igualmente, la
reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte tal como
acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano,
dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona, y
similares, a los cuales se ha agregado al menos un equivalente de
un ácido purificador, tal como una amina terciaria. Si se desea,
pueden usarse catalizadores de acilación tales como
4-dimetilaminopiridina o
4-pirrolidinopiridina. Véase, p. ej., Haslam y
otros, Tetrahedron, vol. 36, págs. 2409-2433,
(1980).
Las reacciones de acilación que proporcionan los
grupos R^{0}, R^{2} y/o R^{3} anteriormente mencionados, se
llevan a cabo a temperaturas moderadas dentro del intervalo de desde
aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 100ºC, frecuentemente
bajo una atmósfera inerte tal como gas nitrógeno. No obstante,
usualmente es adecuada la temperatura ambiente para la
reacción.
Dichas acilaciones del grupo hidroxi pueden
realizarse, igualmente, mediante reacciones catalizadas por ácido
de los ácidos carboxílicos apropiados en disolventes orgánicos
inertes o usarse catalizadores de ácido puros tales como ácido
sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido metanosulfónico, y
similares.
Los grupos R^{0}, R^{2} y/o R^{3}
anteriormente mencionados pueden igualmente obtenerse mediante la
formación de un éster activo del ácido apropiado, tal como los
ésteres formados mediante reactivos conocidos tales como
diciclohexilcarbodiimida, acilimidazoles, nitrofenoles,
pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida, y
1-hidroxi-benzotriazol. Véase, p.
ej., Bull. Chem. Soc. Japan, vol. 38, pág. 1979, (1965), y
Chem. Ber., pág. 788 y 2024, (1970).
Cuando se desea un compuesto en el cual R^{0},
R^{2} y/o R^{3}, son -OSO_{2}(alquilo de
C_{4}-C_{6}), el compuesto mono-, di- o
trihidroxi de partida adecuado se hace reaccionar, por ejemplo, con
un derivado del ácido sulfónico apropiado tal como un cloruro o
bromuro de sulfonilo, o sal sulfonil amonio, tal como se ha
expuesto por King y Monoir, en J. Am. Chem. Soc., vol. 97,
págs. 2566-2567, (1975). Igualmente el compuesto
mono-, di- o trihidroxi puede hacerse reaccionar con el anhídrido
sulfónico apropiado. Dichas reacciones se llevan a cabo bajo
condiciones tales como las presentadas anteriormente en la
exposición de la reacción con haluros de ácido y similares.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
de manera tal que R^{0}, R^{1}, R^{2} y/o R^{3}, sean
grupos de protección biológicos diferentes o, preferiblemente, el
mismo grupo de protección biológico. Los grupos de protección
preferidos incluyen -CH_{3}, -C(O)(CH_{3})_{3},
-C(O)C_{6}H_{5}, y
-SO_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Todos los disolventes fueron calidad ACS y se
usaron tal como fueron suministrados. Todos los reactivos estaban
comercialmente disponibles y se usaron sin purificación, salvo
cuando se indica lo contrario. Los datos de LCMS se registraron
sobre un instrumento Hewlett Packard serie 1100. El procedimiento
usado fue acetonitrilo al 5%-agua al 95% (TFA al 0,05%) hasta
acetonitrilo al 95%-agua al 5% (TFA al 0,05%) durante dos minutos y
mantenido durante tres minutos sobre una columna Waters Symmetry C18
de 2,1x50 mm a 35ºC. Salvo que se indique lo contrario, los
espectros de ^{1}H NMR se registraron a 400 MHz sobre un
espectrómetro Varian 400.
Preparación
1
Agregar una solución de bromuro de
2-(1,3-dioxolan-2-il)fenilmagnesio
(15 ml de 0,5 M/THF, 7,5 mmol) a una solución agitada de
(2-dimetilamino-6-metoxi-benzo[b]tiofen-3-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona
(650 mg, 1,48 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. Agitar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas e
interrumpir con NaHCO_{3} ac. Diluir con CH_{2}Cl_{2} y lavar
con agua y salmuera, secar sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar,
para proporcionar
[2-(2-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-6-metoxi-benzo[b]tiofen-3-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona.
Usar sin purificación adicional.
Preparación
2
A una solución de
[2-(2-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-6-metoxi-benzo[b]tiofen-3-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona
(bruta) en THF (15 ml), agregar HCl (2 ml, 5 M) y agua (2 ml).
Calentar la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Diluir con
CH_{2}Cl_{2} e interrumpir con NaHCO_{3} ac. Lavar la fase
orgánica con agua y salmuera, secar sobre MgSO_{4}, filtrar y
concentrar. Purificar el producto bruto mediante cromatografía
rápida (0-10% (NH_{3} 2 M en
MeOH)/CH_{2}Cl_{2}), para proporcionar
2-(-6-metoxi-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofen-2-il)-benzaldehido
(410 mg), el cual está contaminado con subproductos no
identificados y se usó sin purificación adicional.
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Agregar solución de LAH (1 M/THF) a una solución
de
2-(-6-metoxi-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofen-2-il)-benzaldehido
(410 mg, 0,82 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente hasta que
el análisis mediante LCMS indica el consumo completo del material
de partida. Diluir la mezcla con THF (10 ml) y agua (2 ml), seguido
de adición cuidadosa de HCl (5 M) hasta pH 1. Calentar suavemente
durante 10 minutos. Diluir con CH_{2}Cl_{2} e interrumpir con
NaHCO_{3} ac. Lavar la fase orgánica con agua y salmuera, secar
sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar. Purificar el producto bruto
mediante cromatografía rápida (0-10% (NH_{3} 2 M
en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}), para proporcionar
1-{2-[4-(10-metoxi-5H,7H-6-oxa-12-tia-dibenzo[a,e]azulen-7-il)-fenoxi]-etil}-piperidina
(266 mg, 67%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,83 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 7,19-7,40 (m, 6H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 6,688 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,38 (s,
1H), 4,74 (Abq, 2H), 4,03 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,72
(t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,46 (m ancho, 4H), 1,58 (m ancho, 4H), 1,43 (m
ancho, 2H).
LCMS: 3,20 min; m/z = 486
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Agregar NaSEt (92 mg, 1,1 mmol) a una solución
de
1-{2-[4-(10-metoxi-5H,7H-6-oxa-12-tia-dibenzo[a,e]azulen-7-il)-fenoxi]-etil}-piperidina
(266 mg, 0,55 mmol) en NMP (3 ml). Calentar a 170ºC durante 20
minutos. Agregar NaSEt adicional (92 mg, 1,1 mmol) y continuar
calentando durante 1 hora. Interrumpir la reacción con agua y diluir
con CH_{2}Cl_{2}. Lavar la fase orgánica con agua y salmuera,
secar sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar. Purificar el producto
bruto mediante cromatografía rápida (0-10% (NH_{3}
2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}), seguido de HPLC preparativa para
proporcionar
7-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H,7H-6-oxa-12-tia-dibenzo[a,e]azulen-107-ol
(16,3 mg, 6,3%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,76 (d, J =
7 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,71 (Abq, 2H), 4,05
(t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,61 (m ancho, 4H), 1,66 (m,
4H), 1,45 (s ancho, 2H).
LCMS: 2,98 min; m/z = 472
(M+H)^{+}.
\newpage
Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo seco equipado con
varilla de agitación, sonda de temperatura y conducción de N_{2},
disolver 2,6-dimetoxinaftaleno (1,0 eq.) en
CH_{2}Cl_{2} (5 equivalentes en volumen) a temperatura
ambiente. Enfriar la solución a 0ºC en un baño de hielo, y agregar
cloruro de
4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoilo
(1,1 eq.). Agregar cloruro de aluminio (2,0 eq.). Una vez que se ha
determinado que la reacción se ha completado, interrumpir la
reacción suavemente con NaOH 1 N y diluir con más agua y
CH_{2}Cl_{2}. Lavar la capa acuosa con (1x20 ml) de
CH_{2}Cl_{2}. Combinar los extractos orgánicos y lavar con
salmuera y Na_{2}SO_{4} seco. Recristalizar el producto bruto a
partir de metanol, para proporcionar
(2,6-dimetoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona
(68% de rendimiento
promedio).
promedio).
Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver
(2,6-dimetoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona
en CH_{2}Cl_{2} (10 equivalentes en volumen) en un matraz de
fondo redondo de 3 bocas equipado con un embudo de adición de
igualación de presión, varilla de agitación y fuente de N_{2}.
Enfriar el matraz en un baño de hielo/salmuera y agregar solución
de BCl_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2} (1,2 equivalentes) gota a
gota. La solución de la reacción se vuelve color rojo oscuro y la
temperatura se incrementa inicialmente a 5ºC. Al cabo de una hora,
todo el material de partida se consumió, tal como se determinó
mediante TLC (éter:éter de petróleo, 1:1). Interrumpir la reacción
con metanol (5 volúmenes) y dejar calentar a temperatura ambiente.
Diluir la solución orgánica con CH_{2}Cl_{2} (un equivalente en
volumen) y agregar a una solución de NaHCO_{3} 1,0 M (5
equivalentes en volumen) y agitar durante una hora. Separar las
capas acuosa y orgánica. Lavar la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}
(un volumen) y las capas orgánicas combinadas, lavar con NH_{4}Cl
saturado y secar sobre Na_{2}SO_{4}. Purificar el producto
mediante cromatografía de columna (gel de sílice 50/1) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/hexanos (3/1), para proporcionar
(2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona
(87% de rendimiento típico).
\newpage
Preparación
5
Disolver
(2,6-dimetoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona
en CH_{2}Cl_{2} (10 equivalentes en volumen) en un matraz de
fondo redondo de tres bocas equipado con una varilla de agitación y
fuente de N_{2} y enfriar a 0ºC en un baño de hielo/salmuera.
Agregar piridina (1,3 equivalentes). Agregar cloruro de
trifluorometano sulfonilo (1,2 equivalentes) mediante una jeringa
durante 15 minutos. La lechada de color amarillo se vuelve color
naranja claro con esta adición. La reacción se determinó que se
había completado mediante análisis por HPLC después de 15 minutos.
Interrumpir la reacción con H_{2}O (10 volúmenes), lavar con HCl
1 N (5 volúmenes), lavar con NaHCO_{3} 1,0 N, y secar sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de concentración, se obtuvo el éster
6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-ilo
del ácido trifluoro-metanosulfónico en forma de una
espuma de color amarillo claro, con un rendimiento cuantitativo.
Usar el producto sin purificación adicional.
Preparación
6
Agregar Pd(OAc)_{2} (15 mg, 0,07
mmol) y Ph_{3}P (47 mg, 0,18 mmol) a una solución agitada de éster
6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-ilo
del ácido trifluoro-metanosulfónico (600 mg, 1,1
mmol) en DME a temperatura ambiente. Agregar solución de
Na_{2}CO_{3} (2 ml de 2 M) seguido de
1-hidroxi-2,1-benzoxaborolano
(200 mg, 1,5 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y
calentar suavemente (\sim50ºC) durante 6 horas. Diluir con
CH_{2}Cl_{2} y lavar con agua y salmuera, secar sobre
Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar. Purificar el producto bruto
mediante cromatografía rápida (0-5% (NH_{4} 2 M
en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}), para proporcionar
[2-(2-hidroximetil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona
(171 mg, 31%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,84 (d, J =
10,2 Hz, 1H), 7,62 (s ancho, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H),
7,0-7,1 (m ancho, 2H), 6,9 (s ancho, 1H), 6,8 (m
ancho, 2H), 4,28-4,48 (m ancho, 2H), 4,1 (s ancho,
2H), 3,94 (s, 3H), 2,75 (m ancho, 2H), 2,49 (s ancho, 4H), 1,6 (m,
4H), 1,43 (m, 2H).
Preparación
7
Agregar solución de LAH (1 ml, 1 M/THF) a una
solución agitada de
[2-(2-hidroximetil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona
(171 mg, 0,34 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC. Interrumpir la reacción
con NaHCO_{3} saturado y diluir con CH_{2}Cl_{2}. Lavar la
fase orgánica con agua y salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4},
filtrar y concentrar, para proporcionar
[2-(2-hidroximetil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanol.
Usar el producto bruto sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Agregar varias gotas de HCl (5 M) a una solución
agitada de
[2-(2-hidroximetil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanol
bruto en THF (5 ml) y agua (0,5 ml). Agitar a temperatura ambiente
durante 24 horas. Interrumpir con NaHCO_{3} ac. y diluir con
CH_{2}Cl_{2}. Lavar la fase orgánica con agua y salmuera, secar
sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar. Purificar el producto bruto
mediante cromatografía rápida (0-5% (NH_{3} 2
M/MeOH) en CH_{2}Cl_{2}), para proporcionar
1-{2-[4-(8-metoxi-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]-naftalen-11-il)-fenoxi]-etil}-piperidina
(105 mg, 64%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,09 (d
ancho, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 7,21-7,25 (m, 6H), 6,78 (s ancho, 1H), 6,64
(d ancho, J = 7,7 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,51 (Abq,
2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,9 Hz,
2H). 2,37 (m ancho, 4H), 1,49 (m, 4H), 1,35 (m ancho, 2H).
LCMS: 3,17 min; m/z = 480
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
1-{2-[4-(8-metoxi-11,13-dihidro-12-oxa-benzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]-naftalen-11-il)-fenoxi]-etil}-piperidina
(40 mg, 0,04 mmol) en NMP (2 ml), agregar NaSEt (20 mg, 0,02 mmol).
Calentar a reflujo durante 2 horas y agregar NaSEt adicional (20
mg, 0,02 mmol). Después de mantenerla a reflujo durante 2 horas,
enfriar la mezcla a temperatura ambiente y diluir con
CH_{2}Cl_{2}. Lavar la fase orgánica con agua y salmuera, secar
sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar. Purificar el producto
mediante cromatografía rápida (0-10% (NH_{3} 2
M/en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}), seguido de HPLC preparativa de fase
inversa, para proporcionar la sal trifluoroacetato de
11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol
(16 mg, 34%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD, 400 MHz): 8,09 (d
ancho, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,1 (m, 5H), 6,81 (s ancho, 1H), 6,63 (d, J =
8,3 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 11,7 Hz, 1H),
4,39 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,43 (d ancho,
J = 12,2 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 4,9 Hz, 2H). 2,89 (t ancho, J = 12,7
Hz, 2H), 1,62-1,85 (m, 5H), 1,42 (m, 1H).
LCMS: 2,96 min; m/z = 466
(M+H)^{+}.
\newpage
Preparación
8
Disolver ácido
2-bromo-5-metoxi-benzoico
(2,25 g, 9,7 mmol) en THF (10 ml) y enfriar a 0ºC. Agregar borano
1 M en THF (48 ml, 48 mmol) y calentar a temperatura ambiente. Una
vez completada, verter suavemente la reacción sobre hielo y
bicarbonato sódico acuoso.saturado. Extraer con acetato de etilo y
lavar la fase orgánica con agua y bicarbonato sódico acuoso
saturado. Secar con sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío,
para proporcionar 2,1 g (100%) del compuesto del epígrafe.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,42 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz,
1H), 4,71 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Preparación
9
Disolver
(2-bromo-5-metoxi-fenil)-metanol
(5,0 g, 23 mmol) en diclorometano seco (120 ml) y enfriar a 0ºC
bajo nitrógeno. Agregar etil vinil éter (2,5 g, 34 mmol) seguido de
p-toluenosulfonato de piridinio (580 mg, 2,3 mmol).
Calentar a temperatura ambiente y agitar durante 2 horas. Verter la
reacción sobre bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer dos
veces con diclorometano. Combinar las capas orgánicas y lavar con
agua y salmuera. Secar con sulfato sódico, filtrar y concentrar en
vacío, para proporcionar 6,6 g (100%) del compuesto del epígrafe en
forma de un aceite incoloro claro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz,
1H), 4,88 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 4,65 (ab, J_{ab}= 13,3 Hz, H), 4,55
(ab, J_{ab}= 13,3 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,55 (m,
1H), 1,41 (d,
J = 5,3 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
J = 5,3 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Preparación
10
Disolver
1-bromo-2-(1-etoxi-etoximetil)-4-metoxi-benceno
(3,0 g, 10,3 mmol) en THF (100 ml) y enfriar a
-78ºC. Agregar butillitio 2,5 M en hexanos (4,6 ml, 11,4 mmol), gota a gota, y agitar durante 15 minutos. Agregar trimetilborato (2,1 g, 20,6 mmol) a la mezcla de reacción y calentar a temperatura ambiente. Agregar HCl 1 N (100 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Extraer tres veces con cloruro de metileno, secar las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío, para proporcionar un producto bruto. Triturar con cloruro de metileno/hexanos para proporcionar 680 mg (40%) del compuesto del epígrafe.
-78ºC. Agregar butillitio 2,5 M en hexanos (4,6 ml, 11,4 mmol), gota a gota, y agitar durante 15 minutos. Agregar trimetilborato (2,1 g, 20,6 mmol) a la mezcla de reacción y calentar a temperatura ambiente. Agregar HCl 1 N (100 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Extraer tres veces con cloruro de metileno, secar las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío, para proporcionar un producto bruto. Triturar con cloruro de metileno/hexanos para proporcionar 680 mg (40%) del compuesto del epígrafe.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,65 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,4 Hz,
1H), 5,06 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
\newpage
Preparación
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver éster
6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-ilo
del ácido trifluoro-metanosulfónico (300 mg, 0,56
mmol),
5-metoxi-3H-benzo[c][1,2]-oxaborol-1-ol
(275 mg, 1,7 mmol) y carbonato sódico 2 M (0,5 ml, 13 mmol) en
dimetoxietano (5,0 ml). Desgasificar la solución con nitrógeno
durante 15 minutos. Agregar
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (130 mg, 0,11 mmol)
y calentar a 60ºC durante 2 horas. Enfriar la reacción a
temperatura ambiente y purificar sobre una columna SCX para
proporcionar 294 mg (100%) del compuesto del epígrafe en forma de
una espuma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,84 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,67 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (s
ancho, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,28 (s
ancho, 1H), 4,15 (s ancho, 2H). 3,94 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,81 (s
ancho, 2H), 2,52 (s ancho, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,44 (s ancho,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver
[2-(2-hidroximetil-4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona
(318 mg, 0,60 mmol) en THF (20 ml) y enfriar a 0ºC. Agregar hidruro de aluminio y litio en THF (2,4 ml, 2,4 mmol) gota a gota y calentar a temperatura ambiente. Calentar a reflujo durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y verter sobre hielo/cloroformo. Agregar HCl 6 M gota a gota para bajar el pH a 1. Extraer con alcohol isopropílico al 20% en cloroformo. Lavar la capa orgánica con salmuera, secar, filtrar y concentrar en vacío. Purificar el producto bruto mediante columna SCX para proporcionar 208 mg de una mezcla de [2-(2-hidroximetil-4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanol y el compuesto del epígrafe. Redisolver la mezcla en THF (3 ml) y agregar HCl 4 N en dioxano (2 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Repartir la reacción entre agua y diclorometano. Lavar la capa orgánica con salmuera, secar con sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 195 mg (64%) del compuesto del epígrafe.
(318 mg, 0,60 mmol) en THF (20 ml) y enfriar a 0ºC. Agregar hidruro de aluminio y litio en THF (2,4 ml, 2,4 mmol) gota a gota y calentar a temperatura ambiente. Calentar a reflujo durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y verter sobre hielo/cloroformo. Agregar HCl 6 M gota a gota para bajar el pH a 1. Extraer con alcohol isopropílico al 20% en cloroformo. Lavar la capa orgánica con salmuera, secar, filtrar y concentrar en vacío. Purificar el producto bruto mediante columna SCX para proporcionar 208 mg de una mezcla de [2-(2-hidroximetil-4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanol y el compuesto del epígrafe. Redisolver la mezcla en THF (3 ml) y agregar HCl 4 N en dioxano (2 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Repartir la reacción entre agua y diclorometano. Lavar la capa orgánica con salmuera, secar con sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 195 mg (64%) del compuesto del epígrafe.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,15 (d, J =
11,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,24 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
6,79 (m, 3H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,59 (ab, J_{ab}= 11,3
Hz, 1H), 4,51 (ab, J_{ab}= 11,3 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,97 (s,
3H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,27
(m, 2H), 1,86 (m. 4H).
Espectro de masa LCMS (pulverización de iones):
m/z = 510,3 (M+H-HCl).
\newpage
Ejemplos 6 y
7
Disolver
1-{2-[4-(2,8-dimetoxi-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclohepta-[1,2-a]naftalen-11-il)-fenoxi]-etil}-
piperidina (195 mg, 0,383 mmol) en DMF. Agregar etanotiol sódico (306 mg, 3,65 mmol) y calentar a reflujo. Mantener a reflujo la reacción durante 48 horas. Agregar más etanotiol sódico (230 mg) y mantener a reflujo durante un tiempo adicional de 10 horas. Verter la reacción sobre hielo y repartirla entre agua a acetato de etilo. Llevar la capa acuosa a un pH de aproximadamente 1-2 usando HCl 6 M. Extraer la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Combinar los extractos y lavar con salmuera. Concentrar en vacío y purificar sobre una columna SCX para proporcionar 62 mg de base libre del compuesto del epígrafe. Extraer la capa acuosa nuevamente para recuperar más producto. Combinar los productos y purificar mediante precipitación a partir de éter. Filtrar el sólido y redisolverlo con metanol y HCl 1 M. Concentrar en vacío para proporcionar 140 mg del compuesto del epígrafe.
piperidina (195 mg, 0,383 mmol) en DMF. Agregar etanotiol sódico (306 mg, 3,65 mmol) y calentar a reflujo. Mantener a reflujo la reacción durante 48 horas. Agregar más etanotiol sódico (230 mg) y mantener a reflujo durante un tiempo adicional de 10 horas. Verter la reacción sobre hielo y repartirla entre agua a acetato de etilo. Llevar la capa acuosa a un pH de aproximadamente 1-2 usando HCl 6 M. Extraer la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Combinar los extractos y lavar con salmuera. Concentrar en vacío y purificar sobre una columna SCX para proporcionar 62 mg de base libre del compuesto del epígrafe. Extraer la capa acuosa nuevamente para recuperar más producto. Combinar los productos y purificar mediante precipitación a partir de éter. Filtrar el sólido y redisolverlo con metanol y HCl 1 M. Concentrar en vacío para proporcionar 140 mg del compuesto del epígrafe.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO):
\delta 10,87 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,79 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
7,15 (m, 1H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,7 (m, 4H), 6,58 (m, 3H),
4,50 (ab, J_{ab}= 12,5 Hz, 1H), 4,32 (ab, J_{ab}= 11,3 Hz, 1H),
4,24 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,90 (m. 2H).
Espectro de masa LCMS (pulverización de iones):
m/z = 482,3 (M+H-HCl).
Separar los enantiómeros mediante cromatografía
quiral para proporcionar el Ejemplo 6 y el Ejemplo 7.
Preparación
12
Disolver
(2-bromo-5-fluoro-fenil)-metanol
comercialmente disponible (4,8 g, 23,4 mmol) en cloruro de metileno
(100 ml) y enfriar a 0ºC. Agregar PPTS (590 mg, 2,3 mmol) seguido de
etil vinil éter (3,4 ml, 35,1 mmol). Calentar la reacción a
temperatura ambiente lentamente después de la adición. Después de 4
horas, verter la reacción sobre bicarbonato sódico acuoso saturado
y extraer con cloruro de metileno. Secar con sulfato sódico,
filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 5,4 g (83%) del
compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro y claro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,47 (dd, J = 8,6, 5,0
Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 6,87 (td, J = 8,0, 3,1 Hz,
1H), 4,89 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J
= 13,8 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 1,42 (d, J = 5,5 Hz,
3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Preparación
13
Disolver
1-bromo-2-(1-etoxi-etoximetil)-4-fluoro-benceno
(5,4 g, 19,5 mmol) en THF seco (100 ml) y enfriar a -78ºC bajo
nitrógeno. Agregar butillitio 2,5 M en hexanos, 10,2 ml, 25,4 mmol),
gota a gota a -78ºC. Una vez completada la adición, agitar la
reacción a -78ºC durante 10 minutos y, a continuación, agregar
trimetilborato (4,4 ml, 39 mmol) y calentar la reacción a
temperatura ambiente. Verter la reacción sobre HCl 1 N (100 ml) y
agitar durante 1 hora. Extraer la mezcla bifásica con éter tres
veces. Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico,
filtrar y concentrar en vacío. Triturar el residuo aceitoso con
hexanos frío para proporcionar 2,1 g (70%) del compuesto del
epígrafe en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO):
\delta 9,18 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 5,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J =
9,5, 2,7 Hz, 1H),7,11 (m, 1H), 4,92 (s, 1H).
Preparación
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Suspender éster
6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-ilo
del ácido trifluoro-metanosulfónico (12,5 g, 24
mmol) en cloruro de metileno seco (100 ml). Agregar
diisopropiletilamina (8,3 ml, 48 mmol). Agregar lentamente cloruro
de metanosulfonilo (2,7 ml, 36 mmol). Verter la reacción sobre
bicarbonato sódico acuoso saturado después de 20 minutos y extraer
con cloruro de metileno. Lavar la capa orgánica con agua, secar con
sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 14,2
g (99%) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma de color
ámbar.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J =
9,2, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J =8,2 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 5,7 Hz,
2H), 3,23 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,5 (s ancho, 4h),
1,63-1,57 (m, 4H), 1,48-1,40 (m,
2H).
Espectro de masa LCMS (pulverización de iones):
m/z = 602,3 (M+H).
Preparación
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cargar un matraz de fondo redondo de 100 ml con
éster
6-metano-sulfoniloxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-nafatlen-2-ilo
del ácido trifluoro-metanosulfónico (2,3 g, 3,8
mmol),
5-fluoro-3H-benzo[c][1,2]oxaborol-1-ol
(1,16 g, 7,6 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (220 mg,
0,19 mmol) y purgar con nitrógeno. Agregar DME desgasificada (36
ml) y Na_{2}CO_{3} 2 M (4 ml) al matraz y sumergirlo dentro de
un baño de aceite a 75ºC y agitar durante una noche. Verter la
reacción sobre bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer con
cloruro de metileno. Lavar la capa orgánica con agua y secar con
sulfato sódico. Filtrar y concentrar hasta una espuma de color
ámbar. Purificar el material bruto sobre gel de sílice (metanol al
1% hasta 6% en cloruro de metileno) para proporcionar 1,6 g (73%)
del compuesto del epígrafe en forma de una espuma de color
tostado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,60 (s ancho, 3H), 7,43 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (s ancho, 1H),
6,90-6,70 (m, 4H), 4,40-4,25 (m,
2H), 4,12 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,49 (s
ancho, 4H), 1,59 (m, 5H), 1,45 (m, 1H).
Espectro de masa LCMS (pulverización de iones):
m/z = 600,2 (M+Na).
Ejemplos 8 y
9
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver éster
6-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-ilo
del ácido metanosulfónico (1,6 g, 2,8 mmol) en THF seco (30 ml).
Agregar hidruro de aluminio y litio (1 M en THF, 8,3 ml, 8,3 mmol)
lentamente. Agregar THF (30 ml) después de 2 horas para disolver el
precipitado. Después de 8 horas, agregar NH_{4}Cl saturado gota a
gota para interrumpir el exceso de LiAlH_{4}. Verter la reacción
sobre cloruro amónico acuoso saturado y extraer con cloruro de
metileno. Lavar la capa orgánica con agua y secar con sulfato
sódico. Filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 1,4 g (100%)
de una espuma de color tostado. LCMS (m/z = 502,3 (M+H)) (100%).
Suspender la espuma en THF (30 ml) y agregar HCl (4 N en dioxano,
3 ml, 12 mmol). Después de 1 hora, disolver la suspensión. Agitar la
reacción durante una noche. Reducir el disolvente hasta \sim10 ml
y agregar la solución resultante gota a gota a éter agitado
vigorosamente (100 ml). Filtrar el precipitado de color blanco
resultante y secar en una estufa de vacío durante una noche a 50ºC
para proporcionar 1,3 g (90%) del compuesto del epígrafe en forma de
un sólido de color tostado.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO):
\delta 10,19 (s ancho, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,4 Hz,
0H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 (m,
2H), 7,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,05
(td, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,88 (s ancho, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 6,53 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,26 (d,
J = 11,7 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 (m, 4H), 2,85 (m,
2H), 1,72-1,54 (m. 5H), 1,28 (m, 1H).
Espectro de masa (pulverización de iones): m/z =
484,2 (M-Cl).
Análisis calculado para
C_{31}H_{31}ClFNO_{3}·1,20H_{2}O: C, 68,74; H, 6,22; N,
2,59. Encontrado: C, 68,74; H, 6,46; N, 2,50.
Separar los enantiómeros mediante cromatografía
quiral para proporcionar el Ejemplo 7 y el Ejemplo 8.
Disolver bromuro de arilo (1,0 eq.) en THF seco
(0,2 M) y enfriar la reacción a -78ºC bajo nitrógeno. Agregar LDA
(2,0 M en THF, 1,1 eq.) gota a gota a lo largo de 15 minutos. Agitar
durante 20 minutos después de completada la adición. Agregar DMF
(1,2 eq.) y agitar a -78ºC durante 15 minutos. Agregar ácido acético
glacial (4,0 eq.) seguido inmediatamente de agua (12x volúmenes de
ácido acético) y calentar la reacción a temperatura ambiente.
Separar las fases y extraer la fase acuosa con acetato de etilo dos
veces. Lavar las capas orgánicas combinadas con HCl acuoso diluido,
agua y salmuera. Secar con sulfato sódico, filtrar y concentrar.
Purificar el residuo resultante sobre gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo al 0% hasta 5% en hexanos.
Preparación
16
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite de color amarillo (83%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,31 (t, J =
1,4 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 9,0, 4,1, 1,9 Hz, 1H), 7,29 (td, J =
9,2, 8,0 Hz, 1H).
Preparación
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido de color amarillo pálido (65%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,24 (t, J =
1,4 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,8, 6,2, 2,3 Hz, 1H).
Preparación
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite de color amarillo (73%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,29 (d, J =
1,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 0,39 s, 1H).
Disolver el aril aldehído (1,0 eq.) en metanol
(0,2 M) y agregar borohidruro sódico (2,0 eq.) en porciones.
Después de la reacción exotérmica, enfriar a temperatura ambiente,
verter la reacción sobre cloruro amónico acuoso saturado y extraer
tres veces con cloruro de metileno. Lavar las capas orgánicas
combinadas con agua y salmuera. Secar sobre sulfato sódico, filtrar
y concentrar en vacío para proporcionar el compuesto del
epígrafe.
Preparación
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido de color blanco (90%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,34 (ddd, J
= 9,0, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 9,3, 8,1 Hz, 1H), 4,85 (d, J
= 2,3 Hz, 2H), 2,10 (s ancho, 1H).
Preparación
20
Sólido de color blanco (100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,28 (ddd, J
= 9,2, 6,6, 2,5 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 2H), 2,06 (t, J
= 6,6 Hz, 2H).
Preparación
21
Aceite de color amarillo pálido (100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,08 (dd, J =
8,0, 1,8 Hz, 1H), 4,8 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 2H), 1,96 (t, J = 6,7
Hz, 1H), 0,36 (s, 9H).
Disolver el alcohol bencílico (1,0 eq.) en
cloruro de metileno seco (0,2 M) bajo nitrógeno. Enfriar la reacción
a 0ºC y agregar etil vinil éter (1,5 eq.) seguido de
p-toluenosulfonato de piridinio (0,1 eq.). Calentar
la reacción a temperatura ambiente y verterla sobre bicarbonato
sódico acuoso saturado después de 2 horas. Extraer con cloruro de
metileno y lavar la fase orgánica con agua y salmuera. Secar sobre
sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío para proporcionar el
compuesto del epígrafe.
Preparación
22
Aceite de color ámbar (93%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,34 (ddd, J
= 9,0, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 4,87 (q, J = 5,4
Hz, 1H), 4,79-4,65 (abx, J_{ab} = 10,5, J_{ax} =
2,7, J_{bx} = 2,7 Hz, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 1,4 (d, J
= 5,3 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Preparación
23
Aceite de color ámbar (100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,28 (ddd, J
= 9,3, 6,6, 2,5 Hz, 1H), 4,85 (q, J = 5,39 Hz, 1H),
4,75-4,60 (abx, J_{ab} = 10,7, J_{ax} =
2,9, J_{bx} = 2,7 Hz, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 1,39 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
2,9, J_{bx} = 2,7 Hz, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 1,39 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Preparación
24
Aceite incoloro claro (100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,08 (dd, J =
8,0, 1,5 Hz, 1H), 4,85 (q, J = 5,4 Hz, 1H),
4,73-4,57 (abx, J_{ab} = 10,5, J_{ax} = 2,5,
J_{bx} = 2,5 Hz, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 1,39 (d, J = 5,5
Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,35 (s, 9H).
Disolver el bromuro de arilo anterior (1,0 eq.)
en THF seco (0,2 M) y enfriar a -78ºC bajo nitrógeno. Agregar butil
litio (2,5 M en hexanos, 1,1 eq.) gota a gota a -78ºC. Una vez
completada la adición, agitar la reacción a -78ºC durante 10
minutos y, a continuación, agregar trimetil borato (2,0 eq.) y
calentar la reacción a temperatura ambiente. Agregar HCl 1 N (100
ml) y agitar durante 1 hora. Extraer la mezcla bifásica con acetato
de etilo. Lavar con agua. Secar la capa orgánica con sulfato
sódico, filtrar y concentrar en vacío.
Preparación
25
Usado producto bruto sin purificación.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO):
\delta 9,47 (s ancho, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 7,42
(dt, J = 11,1, 7,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H).
Preparación
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usado producto bruto sin purificación.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO):
\delta 9,60 (s ancho, 1H), 7,55 (m, 1H), 5,10 (s, 2H).
Preparación
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido de color blanco (100%).
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO):
\delta 9,51 (s ancho, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H),
0,34 (s, 9H).
Cargar un matraz con éster
6-metanosulfoniloxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-ilo
del ácido trifluoro-metanosulfónico (1,0 eq.),
éster hemiborónico anterior (2,0 eq.) y
Pd(PPh_{3})_{4} (0,1 eq.) y purgar con con
nitrógeno. Agregar DME desgasificado (0,1 M) y Na_{2}CO_{3} 2
M (10% de DME en volumen) al matraz y sumergirlo en un baño de
aceite a 75ºC y agitar durante una noche. Verter la reacción sobre
bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer con cloruro de
metileno. Lavar la capa orgánica con agua y secar con sulfato
sódico. Filtrar y concentrar hasta una espuma de color ámbar.
Purificar el material bruto sobre gel de sílice (metanol al 1%
hasta 6% en cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del
epígrafe.
\newpage
Preparación
28
Espuma de color amarillo pálido (82%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,70-7,52 (m,
3H), 7,49-7,38 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz,
1H), 6,86 (d, J = 7,99 Hz, 2H), 6,44 (s ancho, 1H), 4,51 (s ancho,
1H), 4,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,55
(s, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0,35 (s, 9H).
(s, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0,35 (s, 9H).
LCMS (25 a 95) R_{t} = 3,40 (94%) espectro de
masa (apci) m/z = 668,4 (m+H).
Preparación
29
Espuma de color tostado (96%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,67-7,53 (m,
3H), 7,45-7,31 (m, 2H), 6,92-6,62
(m, 4H), 4,63 (s ancho, 1H), 4,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,93 (s
ancho, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,49 (s ancho,
4H), 1,59 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).
LCMS (25 a 95) R_{t} = 2,45 (86%) espectro de
masa (apci) m/z = 596,3 (m+H).
Preparación
30
Espuma de color tostado (94%).
LCMS (25 a 95) R_{t} = 2,60 (50%) espectro de
masa (apci) m/z = 614,3 (m+H).
Disolver el producto procedente del
procedimiento anterior (1,0 eq.) en THF seco (0,1 M) y agregar
lentamente LiAlH_{4} (1 M en THF, 3,0 eq.). Después de 30
minutos, agregar lentamente cloruro amónico acuoso saturado hasta
que cese el desprendimiento gaseoso. Agregar sulfato sódico y agitar
durante 1 hora. Filtrar y concentrar en vacío. Disolver el residuo
en THF seco (0,25 M) y agregar HCl (4 M en dioxano, 6,0 eq.). Agitar
a temperatura ambiente durante 3 horas. Verter la reacción sobre
agua y extraer con cloruro de metileno. Lavar con bicarbonato
sódico acuoso saturado. Secar sobre sulfato sódico, filtrar y
concentrar en vacío. Purificar sobre gel de sílice (eluyendo con
metanol al 2% hasta 5% en cloruro de metileno) para proporcionar el
compuesto del epígrafe.
Preparación
31
\vskip1.000000\baselineskip
(71%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,11 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 6,81 (s
ancho, 1H), 6,56 (m, 3H), 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,04 (d, J =
12,1 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 11,9, 2,7 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,77
(m, 2H), 2,58 (s ancho, 4H), 1,67 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 0,36 (s,
9H).
LCMS (25 a 95) R_{t} = 4,14 (100%) espectro de
masa (apci) m/z = 574,4 (m+H).
Ejemplos 10 y
11
\vskip1.000000\baselineskip
(56%).
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO):
\delta 10,04 (s, 1H), 9,79 (s ancho, 1H), 8,35 (d, J = 9,4 Hz,
1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,3 (m,
2H), 7,21 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz,
1H), 6,98 (s, 1H), 6,63 (m, 4H), 5,03 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,17 (t,
J = 5,0 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 3,37 (m, 4H),
2,92 (q, J = 10,1 Hz, 2H), 1,71 (m, 5H), 1,36 (m, 1H).
Espectro de masa (apci) m/z = 502,3
(M-HCl+H). HPLC (35 a 95) R_{t} (pureza a 254 nm)
= 1,73 min (100%).
Separar los enantiómeros mediante cromatografía
quiral para proporcionar el Ejemplo 10 y el Ejemplo 11.
Ejemplos 12 y
13
\vskip1.000000\baselineskip
(20%).
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO):
\delta 10,11 (s, 1H), 9,91 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J
= 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,65 (m. 4H), 4,99 (d, J
= 12,3 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 11,9, 3,3
Hz, 1H), 3,39 (m, 4H), 2,92 (q, J = 10,1 Hz, 2H), 1,72 (m, 5H),
1,36 (m, 1H).
Espectro de masa (apci) m/z = 520,3
(M-HCl+H). HPLC (30 a 95) R_{t} (pureza a 254 nm)
= 1,82 min (100%).
Separar los enantiómeros mediante cromatografía
quiral para proporcionar el Ejemplo 12 y el Ejemplo 13.
Ejemplos 14 y
15
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver
1,3-difluoro-11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-trimetilsilanil-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol
(2,2 g, 3,8 mmol) en acetonitrilo (100 ml) y agregar hidrato de
fluoruro de tetrabutilamonio (2,0 g, 7,6 mmol) y calentar a 70ºC
durante 4 horas. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y
repartirla entre agua y acetato de etilo. Extraer la capa orgánica
con agua tres veces. Secar con sulfato sódico, filtrar y concentrar
en vacío. Disolver el residuo en cloruro de metileno (8 ml) y
agregar HCl (2 M en éter, 3,8 ml, 7,6 mmol). Agregar la solución
lentamente a éter vigorosamente agitado y enfriar el precipitado.
Secar a 50ºC bajo vacío durante una noche para proporcionar 1,9 g
(93%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color
tostado.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO):
\delta 10,09 (s ancho, 1H), 10,02 (s ancho, 1H), 8,36 (d, J = 9,2
Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31
(d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H), 7,13 (td, J =
9,6, 2,3 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,64 (m. 4H), 4,97 (d, J = 12,3 Hz,
1H), 4,19 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,37 (m,
4H), 2,91 (m, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,57 (m, 1H).
Espectro de masa (apci) m/z = 502,3
(M-HCl+H). HPLC (5 a 95) R_{t} (pureza a 254 nm)
= 2,76 min (>99%).
Análisis calculado para
C_{31}H_{30}ClF_{2}NO_{3}·H_{2}O: C, 66,96; H, 5,80; N,
2,52. Encontrado: C, 67,00; H, 6,20; N, 2,83.
Separar los enantiómeros mediante cromatografía
quiral para proporcionar el Ejemplo 14 y el Ejemplo 15.
Preparación
32
\vskip1.000000\baselineskip
(100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,39 (d, J =
8,0, Hz, 1H), 7,16 (td, J = 8,2, 5,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz,
1H), 4,86 (q, J = 5,33 Hz, 1H), 4,80-4,64 (abx,
J_{ab} = 10,5, J_{ax} = 2,3, J_{bx} = 2,1 Hz, 2H), 3,73 (m,
1H), 3,54 (m, 1H), 1,40 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz,
3H).
Preparación
33
\vskip1.000000\baselineskip
(85%).
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO):
\delta 9,41 (s ancho, 1H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (td, J =
7,2, 4,6 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 9,8, 8,0, 0,8 Hz, 1H), 5,08 (s,
2H).
Preparación
34
\vskip1.000000\baselineskip
(100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,70-7,40 (m.
4H), 7,35 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H),
6,90-6,68 (m, 3H), 4,61 (s ancho, 1H),
4,25-4,10 (m, 3H), 3,75 (s ancho, 1H), 3,22 (s,
3H), 2,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,49 (s ancho, 4H), 1,60 (m, 4H),
1,45 (m, 2H).
LCMS (25 a 95) R_{t} = 2,19 (95%). Espectro
de masa (apci) m/z = 578,3 (m+H).
\newpage
Ejemplos 16 y
17
(70%).
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO):
\delta 10,03 (s, 1H), 9,92 (s ancho, 1H), 8,33 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J
= 2,5 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,10
(m, 2H), 6,95 (s ancho. 1H), 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,59 (d, J =
8,9 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,1 Hz, 2H),
4,12 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,45-3,30 (m, 4H), 2,89
(m, 2H), 1,82-1,75 (m. 5H),
1,40-1,27 (m, 1H).
Espectro de masa (apci) m/z = 484,3
(M-HCl+H). HPLC (30 a 95) R_{t} (pureza a 254 nm)
= 1,60 min (100%).
Separar los enantiómeros mediante cromatografía
quiral para proporcionar el Ejemplo 16 y el Ejemplo 17.
El ensayo de competencia se lleva a cabo en un
tampón que contiene Hepes 50 mM, pH 7,5, EDTA 1,5 mM, NaCl 150 mM,
glicerol al 10%, 1 mg/ml de ovalbúmina y DTT 5 mM, usando 0,025
\muCi por pocillo de ^{3}H-Estradiol (NEN
#NET517 a 118 Ci/mmol, 1 mCi/ml), 10 ng/pocillo de receptor ERalpha
o ERbeta (PanVera). Los compuestos de competencia se agregaron a 10
concentraciones diferentes. La unión no específica se determinó en
la presencia de 1 \muM de 17-B Estradiol. La
reacción de unión (140 \mul) se incubó durante 4 horas a
temperatura ambiente y, a continuación, se agregaron 70 \mul de
tampón DCC frío a cada reacción (el tampón DCC contiene por cada 50
ml de tampón de ensayo, 0,75 g de carbón vegetal (Sigma) y 0,25 g
de dextrano (Pharmacia)). Las placas se mezclaron 8 minutos en un
sacudidor orbital a 4ºC.A continuación, las placas se centrifugaron
a 3.000 rpm a 4ºC durante 10 minutos. Una parte alícuota de 120
\mul de la mezcla se transfirió a otra placa de fondo plano de
color blanco de 96 pocillos (Costar) y a cada pocillo se agregaron
175 \mul de fluido de centelleo Wallac Optiphase "Hisafe 3".
Las placas se sellaron y se sacudieron vigorosamente en un sacudidor
orbital. Después de una incubación de 2,5 horas, se leyeron las
placas en un contador Wallac Microbeta. Los datos se usaron para
calcular un IC_{50} y un % de inhibición a 10 \muM. El K_{d}
para ^{3}H-Estradiol se determinó mediante unión
de saturación a receptores ERalfa o ERbeta. Los valores de IC_{50}
para los compuestos se convirtieron a K_{i} usando la ecuación de
Cheng-Prusoff y el K_{d} se determinó mediante el
ensayo de unión de saturación.
Las células de tumor endometrial humano de
Ishikawa se mantuvieron en MEM (medio esencial mínimo, con sales de
Earle y L-Glutamina, Gibco BRL, Gaithersburg, MD),
suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10% (v/v), (Gibco
BRL). Un día antes del ensayo, se cambiaron los medio de desarrollo
al medio de ensayo, DMEM/F-12 (3:1) (medio de Eagle
modificado de Dulbecco:mezcla nutriente F-12, mezcla
3:1, libre de rojo fenol, Gibco BRL) suplementado con suero bovino
fetal exento de carbón vegetal recubierto con dextrano al 5%
(DCC-FBS) (Hyclone, Logen, UT),
L-Glutamina (2 mM), MEM de piruvato sódico (1 mM),
HEPES
(N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido
etano-sulfónico] 2 mM) todos ellos de Gibco BRL).
Después de un período de incubación de una noche, las células de
Ishikawa se lavaron con solución salina tamponada con fosfato de
Dulbecco (1x) (D-PBS) sin Ca^{+2} y Mg^{+2}
(Gibco BRL), y se tripsinizaron mediante una incubación de 3 minutos
con Tripsina al 0,25%/EDTA, libre de rojo fenol (Gibco BRL). Las
células se resuspendieron en medio de ensayo y se ajustaron a
250.000 células/ml. Aproximadamente se agregaron 25.000 células en
100 ul de medios a placas de microcultivo de 96 pocillos de fondo
plano (Costar 3596) y se incubaron a 37ºC en un incubador
humidificado con CO_{2} al 5% durante 24 horas. Al día siguiente,
se prepararon diluciones seriadas de compuestos en medio de ensayo
(a 6 veces la concentración final en el ensayo). El ensayo se llevó
a cabo en modo dual, modos agonista y antagonista. Para el modo
agonista, las placas recibieron 25 \mul/pocillo de medio de ensayo
seguido de 25 \mul/pocillo de compuestos diluidos (a 6x las
concentraciones finales). Para el modo antagonista, las placas
recibieron 25 \mul/pocillo de E_{2} 6 nM
(\beta-Estradiol, Sigma, St. Louis, MO) seguido de
25 \mul/pocillo de compuestos diluidos (a 6x las concentraciones
finales). Después de una incubación adicional de 48 horas a 37ºC en
un incubador humidificado con CO_{2} al 5%, los medios se
aspiraron de los pocillos y a cada microcultivo se agregaron 100
\mul de medio de ensayo reciente. Se prepararon las diluciones en
serie de los compuestos y se agregaron a las células tal como se ha
descrito anteriormente. Después de una incubación adicional de 72
horas a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%, el
ensayo se interrumpió mediante la eliminación de los medios y
lavado de las placas dos veces en solución salina tamponada de
fosfato de Dulbecco (1x) (D-PBS) (Gibco BRL). Las
placas se secaron durante 5 minutos y se congelaron a -70ºC durante
al menos 1 hora. A continuación, las placas se retiraron del
congelador y se dejaron descongelar a temperatura ambiente. A cada
pocillo, se agregaron 100 \mul de 1-Step™ PNPP
(Pierce Chemical Company, Rockford, IL). Después de una incubación
de 20 minutos, las placas se leyeron sobre un espectrofotómetro a
405 nm. Los datos se ajustaron a una interpolación lineal para
derivar los valores EC_{50} (para el modo agonista) o IC_{50}
(para el modo antagonista). Para el modo agonista, se calculó un %
de eficacia para cada compuesto frente a la respuesta a tamoxifeno.
Para el modo antagonista, se calculó un % de eficacia para cada
compuesto frente a E2 (1 nM) solo.
Las células de adenocarcinoma de pecho
MCF-7 (ATCC HTB 22) se mantuvieron en MEM (medio
esencial mínimo, libre de rojo fenol, Gibco BRL) suplementado con
suero bovino fetal (FBS) al 10% (v(v), (Gibco BRL),
L-glutamina (2 mM), piruvato sódico (1 mM), HEPES
((N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido
etanosulfónico] 2 mM), aminoácidos no esenciales (0,1 mM) y
penicilina estreptomicina (1x). Siete días antes del ensayo, se
cambiaron las células MCF-7 a los medios de ensayo,
el cual es el mismo que el medio de mantenimiento excepto que
suplementado con medio de ensayo de suero bovino fetal exento de
carbón vegetal recubierto con dextrano al 10%
(DCC-FBS) en lugar de FBS al 10%. Las células
MCF-7 se retiraron de los matraces usando 10x
Tripsina EDTA (libre de rojo fenol, Gibco BRL) y se diluyeron hasta
1x en HBSS libre de Ca^{++}/Mg^{++} (libre de rojo fenol). Las
células se ajustaron a 80.000 células/ml en medio de ensayo.
Aproximadamente se agregaron 8.000 células (100 \mul) a cada
pocillo en placas de centelleo Cytostar T de 96 pocillos (Amersham)
y se incubaron a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al
5% durante 24 horas, para permitir la adherencia de las células y
el equilibrado después de la transferencia. Se prepararon diluciones
en serie de fármacos en medio de ensayo a 4x la concentración final
deseada. Se transfirieron a pocillos duplicados una parte alícuota
de 50 \mul de diluciones de fármaco (a 4x de concentración de
ensayo final), seguido de 50 \mul de medio de ensayo para el modo
agonista o 50 \mul de 40 pM de E2 para el modo antagonista hasta
un volumen final de 200 \mul. Para cada una de las placas
agonistas, se determinó un nivel basal (medio) y un nivel estimulado
máximo (con E2 1 \muM). Para cada una de las placas antagonistas,
se determinó un nivel basal (medio) y un control de E2 (1 pM) solo.
Después de un período adicional de 48 horas a 37ºC en un incubador
humidificado con CO_{2} al 5%, se agregaron a cada cavidad 20
\mul de medio de ensayo que contenía 0,01 \muCi de
^{14}C-timidina (52 mCi/mmol, 50 \muCi/ul,
Amersham). Las placas se incubaron durante una noche en el mismo
incubador y, a continuación, se contaron sobre el contador Wallac
Microbeta. Los datos se promediaron para calcular un IC_{50} y un
% de inhibición @ 1 \muM para el modo antagonista. Para el modo
agonista, se calculó un EC_{50} y un por ciento de estimulación
de E2 máximo y de concentración de estimulación máxima.
Se obtuvieron ratas Sprague Dawley hembras de
setenta y cinco días de edad (salvo que se indique lo contrario)
(intervalo de pesos de 200 hasta 225 g) del Charles River
Laboratories (Portage, MI). Los animales o bien se ovariectomizaron
bilateralmente (OVX) o bien se expusieron a un procedimiento
quirúrgico de Sham en el Charles River Laboratories y, a
continuación, se enviaron después de una semana. A su llegada, se
alojaron en jaulas colgadas de metal en grupos de 3 ó 4 por jaula y
tuvieron acceso ad libitum a alimento (contenido en calcio
del 0,5% aproximadamente) y agua durante una semana. La temperatura
ambiente se mantuvo a 22,2\pm1,7ºC con una humedad relativa
mínima del 40%. El fotoperíodo en la habitación fue de 12 horas de
luz y 12 horas de oscuridad.
Recogida de tejido en régimen de dosificación:
Después de un período de aclimatación de una semana (por tanto, dos
semanas post-OVX) se inició una dosificación diaria
con un compuesto de fórmula (I) ("F-I"). El
17\alpha-etrinil estradiol o F-I
se administraron oralmente, salvo que se indique lo contrario, en
forma de una suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o disuelto en
ciclodextrina al 20%. Los animales se dosificaron diariamente
durante 4 días. Después del régimen de dosificación, los animales se
pesaron y se anestesiaron con una mezcla de ketamina:xilazina (2:1,
v/v) y mediante punción cardiaca se recogió una muestra de sangre. A
continuación, se sacrificaron los animales mediante asfixia con
CO_{2}, se retiraron los úteros mediante una incisión en la línea
media, y se determinó un peso uterino húmedo. El
17\alpha-etinil estradiol se obtuvo de Sigma
Chemical Co., St. Louis, MO.
Las muestras de sangre del procedimiento
anterior se dejaron coagular a temperatura ambiente durante 2 horas,
y el suero se obtuvo después de centrifugación durante 10 minutos a
3.000 rpm. Se determinó el colesterol en suero usando un ensayo de
colesterol de alta eficacia Boehringer Mannheim Diagnostics. En
resumen, el colesterol se oxida a
colest-4-en-3-ona
y peróxido de hidrógeno. A continuación, el peróxido de hidrógeno se
hace reaccionar con fenol y 4-aminofenazona en la
presencia de peroxidasa para producir un colorante
p-quinona imina, el cual se lee
espectrofotométricamente a 500 nm. A continuación, la concentración
de colesterol se calcula frente a una curva patrón. El ensayo
completo se automatiza usando una Biomek Automated Workstation.
Los úteros anteriores se mantuvieron a 4ºC hasta
el momento del análisis enzimático. A continuación, los úteros se
homogeneizaron en 50 volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH \sim 8,0)
que contenía Triton X-100 al 0,005%. Con la adición
de peróxido de hidrógeno al 0,01% y
o-fenilenodiamina 10 mM (concentraciones finales) en
tampón Tris, se controló el incremento de absorbancia durante un
minuto a 450 nm. La presencia de eosinófilos en los úteros es una
indicación de actividad estrogénica de un compuesto. Se determinó la
velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos sobre la porción
lineal, inicial, de la curva de reacción.
Siguiendo el procedimiento de preparación
general descrito anteriormente, las ratas se trataron diariamente
durante treinta y cinco días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se
sacrificaron mediante asfixia con dióxido de carbono el día 36. El
período de tiempo de treinta y cinco días es suficiente para
permitir la reducción máxima en la densidad ósea, medida tal como
se describe aquí. En el momento del sacrificio, se extrajeron los
úteros, se diseccionaron libres de tejido extraño, y los contenidos
fluidos se expulsaron antes de la determinación del peso en húmedo
con el fin de confirmar la deficiencia en estrógeno asociada con la
ovariectomía completa. El peso uterino se redujo de manera
rutinaria aproximadamente un 75% en respuesta a la ovariectomía. A
continuación, los úteros se introdujeron en formalina tamponada
neutra al 10% para permitir los análisis histológicos
posteriores.
Se extirparon los fémures derechos y se
generaron rayos X digitalizados y analizaron mediante un programa
de análisis de imágenes (imagen NIH) en la metáfisis distal.
Igualmente, se escaneó el aspecto próximo de las tibias procedentes
de estos animales mediante tomografía computerizada cuantitativa. De
acuerdo con los procedimientos anteriores, se administraron
oralmente a los animales de ensayo F-I o etinil
estradiol (EE_{2}) en hidroxipropil
\beta-ciclodextrina al 20%. El F-I
es igualmente útil en combinación con estrógeno o progestina.
Ensayo 1: Se administró F-I a
entre 3 y 20 mujeres que tenían fibrosis uterina. La cantidad de
compuesto administrado fue de 0,1 hasta 1.000 mg/día, y el período
de administración fue de 3 meses. Las mujeres se observaron durante
el período de administración, y hasta 3 meses después de
interrupción de la administración, para determinar los efectos
sobre la fibrosis uterina.
Ensayo 2: Se usó el mismo procedimiento que en
el Ensayo 1, excepto que el período de administración fue de 6
meses.
Ensayo 3: Se usó el mismo procedimiento que en
el Ensayo 1, excepto que el período de administración fue de 1
año.
Ensayo 4: Se usó estimulación de estrógeno
prolongada para inducir leiomiomatas en cobayas hembras sexualmente
maduras. Los animales se dosificaron con estradiol
3-5 veces por semana, mediante inyección durante
2-4 meses o hasta la aparición de tumores. El
tratamiento que consistía en F-I o vehículo se
administró diariamente durante 3-16 semanas y, a
continuación, los animales se sacrificaron y los úteros se
recogieron y analizaron para determinar la regresión del tumor.
Ensayo 5: Se implantó tejido procedente de
leiomiomas humanos dentro de la cavidad peritoneal y/o el miometrio
uterino de ratones desnudos, hembras, castrados, sexualmente
maduros. El estrógeno exógeno se suministró para inducir el
desarrollo del tejido explantado. En algunos casos, las células de
tumor recogidas se cultivaron in vitro antes de su
implantación. El tratamiento que consistía en F-I o
vehículo se suministró mediante lavado gástrico diariamente durante
3-16 semanas y los implantes se retiraron y midieron
para determinar su desarrollo o regresión. En el momento del
sacrificio, los úteros se recogieron con el fin de evaluar el estado
del órgano.
Ensayo 6: Se recogió y mantuvo in vitro
tejido procedente de tumores fibroides uterinos humanos, como
cultivos no transformados primarios. Las muestras quirúrgicas se
forzaron a pasar a través de una malla o tamiz estéril, o como
alternativa se desgarraron separadas del tejido circundante para
producir una única suspensión de células. Las células se
mantuvieron en medios que contenían suero al 10% y antibiótico. Se
determinaron las proporciones de desarrollo en la presencia o
ausencia de estrógeno. Las células se ensayaron con el fin de
determinar su capacidad para producir componente complemento C3 y
su respuesta a factores de desarrollo y hormona del crecimiento.
Los cultivos in vitro se evaluaron para determinar su
respuesta proliferativa después del tratamiento con progestinas,
GnRH, F-I, y vehículo. Los niveles de receptores de
hormona esteroide se evaluaron semanalmente para determinar si las
características de las células importantes se mantenían in
vitro. Se usaron tejidos procedentes de 5-25
pacientes.
Ensayo 7: Se midió la capacidad de
F-I para inhibir la proliferación estimulada por
estrógeno de líneas de células ELT derivadas de leiomiomas
substancialmente tal como se describe por
Fuchs-Young y otros, en "Inhibition of
Estrogen-Stimulated Growth of Uterine Leiomyomas by
Selective Estrogen Receptor Modulators", Mol. Car., vol.
17, (no. 3), págs. 151-159, (1996), cuyas
directrices se incorporan aquí como referencia.
Ensayo 1: Se usaron doce a treinta ratas hembra
de la raza CD adultas como animales de ensayo. Estas se dividieron
en tres grupos de igual número. Se controló el ciclo estrual de
todos los animales. El día de proestro, se llevó a cabo la cirugía
en cada hembra. Las hembras en cada grupo tenían el cuerno uterino
izquierdo extraído, seccionado en cuadrados pequeños, y los
cuadrados suturados de manera holgada en diversos sitios adyacentes
al flujo sanguíneo mesentérico. Además, las hembras del Grupo 2
tenían los ovarios extraídos. Al día siguiente de la cirugía, los
animales de los Grupos 1 y 2 recibieron inyecciones
intraperitoneales de agua durante 14 días, en tanto que los
animales del Grupo 3 recibieron inyecciones intraperitoneales de 1,0
mg de F-I por kilogramo de peso corporal durante la
misma duración. Después de 14 días de tratamiento, cada hembra se
sacrificó y los explantes endometriales, adrenales, úteros
remanentes, y ovarios, en los casos aplicables, se extrajeron y
prepararon para examen histológico. Los ovarios y adrenales se
pesaron.
Ensayo 2: Se usaron doce a treinta ratas hembra
de la raza CD adultas como animales de ensayo. Estas se dividieron
en dos grupos iguales. Se controló el ciclo estrual de todos los
animales. El día de proestro, se llevó a cabo la cirugía en cada
hembra. Las hembras en cada grupo tenían el cuerno uterino izquierdo
extraído, seccionado en cuadrados pequeños, y los cuadrados
suturados de manera holgada en diversos sitios adyacentes al flujo
sanguíneo mesentérico. Aproximadamente 50 días después de la
cirugía, los animales asignados al Grupo 1 recibieron inyecciones
intraperitoneales de agua durante 21 días, en tanto que los animales
del Grupo 2 recibieron inyecciones intraperitoneales de 1,0 mg de
F-I por kilogramo de peso corporal durante la misma
duración. Después de 21 días de tratamiento, cada hembra se
sacrificó y los explantes endometriales y adrenales se extrajeron y
pesaron. Los explantes se midieron como una indicación del
desarrollo. Los ciclos estruales se controlaron.
Ensayo 3: Se usaron autografías de tejido
endometrial para inducir la endometriosis en ratas y/o conejos. A
animales hembras en madurez reproductora se les practicó
ooforectomía bilateral, y el estrógeno se suministró exógenamente,
proporcionando, de esta forma, un nivel específico y constante de
hormona. Se implantó tejido endometrial autólogo en el peritoneo
de 5-150 animales y se suministró estrógeno para
inducir el desarrollo del tejido explantado. El tratamiento
consistió en el suministro mediante lavado gástrico de un compuesto
de la presente invención diariamente durante 3-16
semanas, y la retirada y medición de los implantes para determinar
el desarrollo o regresión. En el momento del sacrificio, se recogió
el cuerno intacto del útero con el fin de evaluar el estado del
endo-
metrio.
metrio.
Ensayo 4: Se implantó tejido procedente de
lesiones endometriales dentro del perotoneo de ratones desnudos,
hembras, castrados, sexualmente maduros. Se suministró estrógeno
exógeno para inducir el desarrollo del tejido explantado. En
algunos casos, las células endometriales recogidas se cultivaron
in vitro antes de su implantación. El tratamiento que
consistía en F-I se suministró mediante lavado
gástrico diariamente durante 3-16 semanas y los
implantes se retiraron y midieron para determinar su desarrollo o
regresión. En el momento del sacrificio, los úteros se recogieron
con el fin de evaluar el estado del endometrio intacto.
Ensayo 5: Se recogió y mantuvo in vitro
tejido procedente de lesiones endometriales humanos, como cultivos
no transformados primarios. Las muestras quirúrgicas se forzaron a
pasar a través de una malla o tamiz estéril, o como alternativa se
desgarraron separadas del tejido circundante para producir una única
suspensión de células. Las células se mantuvieron en medios que
contenían suero al 10% y antibiótico. Se determinaron las
proporciones de desarrollo en la presencia o ausencia de estrógeno.
Las células se ensayaron con el fin de determinar su capacidad para
producir componente complemento C3 y su respuesta a factores de
desarrollo y hormona del crecimiento. Los cultivos in vitro
se evaluaron para determinar su respuesta proliferativa después del
tratamiento con progestinas, GnRH, F-I, y vehículo.
Los niveles de receptores de hormona esteroide se evaluarán
semanalmente para determinar si las características de las células
importantes se mantenían in vitro. Se usaron tejidos
procedentes de 5-25 pacientes.
Las mujeres peri- y
post-menopáusicas se someten frecuentemente a
terapia de reemplazo de hormonas (HRT) para combatir las
consecuencias negativas asociadas con la caída del estrógeno
endógeno circulante, por ejemplo, para tratar los sofocos. Sin
embargo, la HRT se la ha asociado con riesgos incrementados de
ciertos cánceres, incluyendo el cáncer uterino y de mama. El
F-I puede usarse conjuntamente con la HRT para
inhibir estos riesgos.
Esta invención se refiere igualmente a la
administración de F-I a un receptor que esté en
riesgo de desarrollo de cáncer de mama de novo. El término
"de novo", tal como se usa aquí, significa la ausencia
de transformación o metamorfosis de células de mama normales a
células cancerosas o malignas en la primera instancia. Una
transformación de este tipo puede ocurrir en fases en la mismas
células o en células hijas mediante un proceso evolutivo o puede
ocurrir en un suceso fundamental, único. Este proceso de novo
se presenta como contraste a la metástasis, colonización, o
difusión de células previamente malignas o transformadas procedentes
del sitio del tumor primario a nuevas localizaciones.
Una persona que no esté en riesgo particular de
desarrollo de cáncer de mama, es una que puede desarrollar cáncer
de mama de novo, que no tiene evidencia o sospecha del
potencial de la enfermedad por encima del riesgo normal, y que
nunca ha tenido una diagnosis de tener la enfermedad. El factor de
riesgo más importante que contribuye al desarrollo de carcinoma de
mama es una historia personal de sufrimiento debido a la enfermedad,
o una incidencia previa de la enfermedad, incluso si está en
remisión sin ninguna evidencia de su presencia. Otro factor de
riesgo es la historia familiar de la enfermedad.
La inducción de tumores mamarios en ratas
mediante la administración del carcinógeno
N-nitroso-N-metilurea
es un modelo animal bien aceptado para el estudio del cáncer de
mama y se ha encontrado que es adecuado para analizar el efecto de
agentes quimio-preventivos.
En dos estudios separados, se administraron a
ratas Sprague-Dawley hembras de 55 días de edad una
dosis intravenosa (Estudio 1) o intraperitoneal (Estudio 2) de 50
mg de
N-nitroso-N-metilurea
por kilogramo de peso corporal una semana antes de la alimentación
ad libitum de una dieta dentro de la cual se mezclaron
cantidades variables de F-I,
(Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina
base (tamoxifen base), o control.
En el Estudio 1, las dosis dietéticas de 60
mg/kg de dieta y 20 mg/kg de dieta se transformaron en dosis
aproximadamente comparables de 3 y 1 mg/kg de peso corporal para
los animales de ensayo.
En el Estudio 2, las dosis dietéticas de 20, 6,
2, y 0,6 mg/kg de dieta se transformaron aproximadamente en dosis
comparables de 1, 0,3, 0,1 y 0,03 mg/kg de peso corporal para los
animales de ensayo.
Las ratas se observaron para determinar la
evidencia de toxicidad y se pesaron y palparon para determinar la
formación de tumor una vez a la semana. Los animales se sacrificaron
después de trece semanas (Estudio 1) o de dieciocho semanas
(Estudio 2) y los tumores se confirmaron y pesaron en la
autopsia.
La presente invención proporciona igualmente un
procedimiento de inhibición de una enfermedad asociada con la
carencia de estrógeno y un procedimiento para la inhibición de una
enfermedad asociada con una respuesta fisiológica aberrante al
estrógeno endógeno, el cual comprende el procedimiento anteriormente
mencionado que usa compuestos de Fórmula I y, opcionalmente,
comprende la administración a un paciente de una cantidad eficaz de
estrógeno o progestina. Estos tratamientos son particularmente
útiles para el tratamiento de la osteoporosis y la bajada de
colesterol en suero, puesto que el paciente recibe los beneficios de
cada agente farmacéutico al mismo tiempo que los compuestos de la
presente invención inhibirían los efectos secundarios no deseables
del estrógeno y la progestina. La actividad de estos tratamientos de
combinación en cualquiera de los ensayos
post-menopáusicos, véase anteriormente, indica que
los tratamientos de combinación son útiles para aliviar los
síntomas post-menopáusicos en mujeres.
Comercialmente se encuentran disponibles
diversas formas de estrógeno y progestina. Los agentes a base de
estrógeno incluyen, por ejemplo, etinil estrógeno
(0,01-0,03 mg/día), mestranol
(0,05-0,15 mg/día), y hormonas estrogénicas
conjugadas tales como Premarin® (Wyeth-Ayerst;
0,3-2,5 mg/kg). Los agentes basados en progestina
incluyen, por ejemplo, medroxiprogesterona tal como Provera®
(Upjohn; 2,5-10 mg/día), noretilnodrel
(1,0-10,0 mg/día), y nonetindrona
(0,5-2,0 mg/día). Un compuesto a base de estrógeno
preferido es Premarin®, y el noretilnodrel y la noretindrona son
agentes basados en progestina preferidos.
El procedimiento de administración de cada
agente basado en estrógeno y progestina está de acuerdo con lo
conocido en la técnica. Para la mayoría de los procedimientos de la
presente invención, los compuestos de Fórmula I se administran de
manera continua, desde 1 hasta 3 veces diariamente. Sin embargo, la
terapia cíclica puede ser especialmente útil en el tratamiento de
la endometriosis o puede ser usada de manera intensa durante los
ataques de dolor de la enfermedad. En el caso de la restenosis, la
terapia puede limitarse a cortos intervalos (1-6
meses) después de procedimientos médicos tal como angioplastia.
Tal como se usa aquí, el término "paciente"
se refiere a un animal o mamífero de sangre caliente el cual
necesita la inhibición de una enfermedad asociada con la carencia
de estrógeno o necesita la inhibición de una enfermedad asociada
con una respuesta fisiológica aberrante al estrógeno endógeno. Se
entiende que los cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hamsters,
y primates, incluyendo humanos, son ejemplos de pacientes dentro del
alcance del significado del término. Los pacientes preferidos
incluyen los humanos. Los pacientes más preferidos incluyen humanos
hembras post-menopáusicas.
Tal como se usa aquí, el término "inhibir"
se define como incluyendo su significado generalmente aceptado, el
cual incluye la prevención, prohibición, limitación, y atenuación,
parada o reversión de la progresión, o severidad, y mantenimiento
en las características existentes de chequeo y/o tratamiento. El
presente procedimiento incluye tanto el tratamiento terapéutico y/o
profiláctico médico, según sea lo apropiado.
El término "carencia de estrógeno" se
entiende que implica la afección en la que está ausente el nivel
óptimo de estrógeno. Este nivel varía de un tejido a otro,
dependiendo de la función del tejido. De acuerdo con ello, en
algunos casos, la carencia de estrógeno puede ser la ausencia total
de estrógeno, mientras que en otros casos, la carencia puede
implicar niveles de estrógeno que son demasiado bajos para la
función propia del tejido. En hembras humanas, las dos causas más
comunes de carencia de estrógeno son la menopausia y la
ovariectomía, aunque otras afecciones pueden ser las causantes. La
carencia de estrógeno puede conducir a afecciones que incluyen la
osteoporosis y efectos cardiovasculares tales como hiperlipidemia,
proliferación de células del músculo liso aórtico (restenosis),
disminución de la producción de óxido nítrico (hipertensión) y
disminución de la producción de la enzima PAI-1
(inhibidor 1 del activador de plasminógeno), es decir,
trombosis.
La reducción o mejora de otras patologías
asociadas con la menopausia tales como incontinencia urinaria,
sequedad vaginal, incremento de la incidencia de la enfermedad
auto-inmune, y pérdida del tono de la piel, pueden
igualmente lograrse mediante la administración de compuestos de
Fórmula I.
Además de su utilidad en el tratamiento de
afecciones asociadas con la carencia de estrógeno después de la
menopausia, los compuestos de la presente invención son igualmente
útiles en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la
respuesta inapropiada al estrógeno endógeno en tejidos, tanto antes
como posteriormente a la menopausia.
Un ejemplo de una afección patológica asociada
con respuestas celulares anormales al estrógeno endógeno en tejidos
es el cáncer de mama dependiente del estrógeno. Las células de tumor
de mama dependientes del estrógeno proliferan en presencia de
estrógeno y el tratamiento de esta enfermedad ha sido el detener
toda acción del estrógeno sobre esta células.
Otra patología dependiente del estrógeno es la
fibrosis uterina (enfermedad fibroide uterina). Esencialmente, la
fibrosis uterina es una afección en donde existe una deposición de
tejido fibroide sobre la pared del útero. Esta afección es una
causa de dismenorrea e infertilidad en mujeres. La causa exacta de
esta afección está pobremente conocida, pero la evidencia sugiere
que existe una respuesta inapropiada del tejido fibroide al
estrógeno. El tratamiento el más común de fibrosis uterina implica
procedimientos quirúrgicos que son costosos y algunas veces una
fuente de complicaciones tales como la formación de adherencias
abdominales e infecciones.
Otra infección aún en esta categoría es la
endometriosis, una afección de dismenorrea severa, la cual está
acompañada por dolor severo, sangrado dentro de las masas
endometriales o cavidad peritoneal y, frecuentemente, conduce a la
infertilidad. La causa de los síntomas de esta afección parece ser
la de desarrollos endometriales ectópicos localizados en tejidos
inapropiados que responden inapropiadamente al control hormonal.
Tal como se usa aquí, el término "cantidad
eficaz terapéuticamente" significa una cantidad de compuesto de
la presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de las
diversas afecciones patológicas aquí descritas. La dosis específica
de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención, estará
determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares que
rodeen al caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado,
la vía de administración, el estado del paciente a tratar, y la
afección patológica a tratar. Una dosis diaria típica para uso
humano contendrá un nivel de dosificación no tóxico de desde
aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 600 mg/día de un
compuesto de la presente invención, administrado de una a tres veces
por día. Generalmente, las dosis diarias preferidas serán desde
aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 300 mg/día.
Generalmente, las dosis diarias las más preferidas serán desde
aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 100 mg/día una a tres
veces por día.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse mediante una diversidad de vías, las cuales incluyen
la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa,
intramuscular, e intranasal. Preferiblemente, estos compuestos se
formulan antes de la administración, cuya selección será decidida
por el médico que le atienda. De acuerdo con ello, otro aspecto de
la presente invención es una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal
aceptable farmacéuticamente del mismo, conteniendo, opcionalmente,
una cantidad eficaz de estrógeno o progestina, y un vehículo,
diluyente, o excipiente aceptable farmacéuticamente.
Los ingredientes activos totales en dichas
formulaciones comprenden desde 0,1% hasta 99,9% en peso de la
formulación. Por "aceptable farmacéuticamente" se entiende que
el vehículo, diluyente, excipientes y sal debe ser compatible con
los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el
receptor de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la
técnica usando ingredientes conocidos y fácilmente disponibles. Por
ejemplo, los compuestos de Fórmula I, con o sin un compuesto de
estrógeno o progestina, pueden formularse con excipientes,
diluyentes o vehículos comunes, y formarse en comprimidos,
cápsulas, suspensiones, polvos, y similares. Los ejemplos de
excipientes, diluyentes, y vehículos que son adecuados para dichas
formulaciones incluyen los siguientes: cargas y extendedores tales
como almidón, azúcares, mannitol, y derivados silícicos; agentes
ligantes tales como carboximetil celulosa y otros derivados de
celulosa, gelatina, y polivinil-pirrolidona; agentes
humectantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como
carbonato cálcico y bicarbonato sódico; agentes para retardar la
disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales
como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales
como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos
adsorbentes tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como
talco, estearato cálcico y magnésico, y polietileno glicoles
sólidos.
Igualmente, los compuestos pueden formularse
como elixires o soluciones para administración oral conveniente o
como soluciones apropiadas para administración parenteral, por
ejemplo, mediante las vías intramuscular, subcutánea o intravenosa.
Adicionalmente, los compuestos son adecuados para formulación como
formas de dosificación de liberación sostenida y similares. De
acuerdo con ello, las formulaciones pueden estar constituidas de
manera que liberen el ingrediente activo únicamente o
preferiblemente en una situación fisiológica particular,
posiblemente a lo largo de un período de tiempo. Los
recubrimientos, envolturas, y matrices protectoras pueden estar
formadas, por ejemplo, a partir de substancias polímeras o
ceras.
Los compuestos de Fórmula I, solos o en
combinación con un agente farmacéutico de la presente invención, se
administrarán, generalmente, en una formulación conveniente.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más centros asimétricos y, por ello, pueden existir
en forma de una mezcla de isómeros, o como isómeros individuales.
Tanto sea en forma de una mezcla como de isómeros individuales,
serán útiles para los fines de la presente invención, y como tal
pueden usarse.
Claims (24)
1. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es -OH o -OCH_{3};
R^{0}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente -H, -OH, -O(alquilo de
C_{1}-C_{4}), -OCOC_{6}H_{5},
-OCO(alquilo de C_{1}-C_{6}),
-OSO_{2}(alquilo de C_{2}-C_{6}), o
halo;
R es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino,
diisopropilamino, o 1-hexametilenoimino;
n es 2;
X es -S- o -HC=CH-;
G es -O-; y
Y es -O-;
o una sal aceptable farmacéuticamente del
mismo.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1 de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es -OH o -OCH_{3};
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente -H, -OH, -O(alquilo de
C_{1}-C_{4}), -OCOC_{6}H_{5},
-OCO(alquilo de C_{1}-C_{6}),
-OSO_{2}(alquilo de C_{2}-C_{6}), o
halo;
R^{4} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino,
diisopropilamino, o 1-hexametilenoimino;
n es 2;
X es -S- o -HC=CH-;
G es -O-; y
Y es -O-;
o una sal aceptable
farmacéuticamente del
mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 2, en el que R^{1} es -OH y R^{4} es
1-piperidinilo, 1-hexametilenoimino
o 1-pirrolidinilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{4} es
1-piperidinilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 ó 3 a 4, en el que dos de R^{0}, R^{2} y
R^{3} es -H.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 ó 3 a 5, en el que dos de R^{0}, R^{2} y
R^{3} es -H y el otro es -OH.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 ó 3 a 6, en el que todos los R^{0}, R^{2} y
R^{3} son -H.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 ó 3 a 4, en el que R^{0}, R^{2} y R^{3}
son independientemente -H o halo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1, 3 ó 8, en el que dos de R^{0}, R^{2} y
R^{3} son -H y el otro es flúor.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1, 3 ó 8, en el que dos de R^{0}, R^{2} y
R^{3} son flúor y el otro es -H.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1 ó 3, en el que R^{0}, R^{2} y R^{3} son
todos flúor.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 11, en el que X es -S-.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 11, en el que X es -CH=CH-.
14. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
7-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H,7H-6-oxa-12-tia-dibenzo[a,e]-azulen-10-ol;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
17. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
2-fluoro-11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
18. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
1,2-difluoro-11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
19. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
1,2,3-trifluoro-11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
o una sal aceptable farmacéutica-mente del
mismo.
\newpage
20. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
1,3-difluoro-11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
21. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
1-fluoro-11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-11,13-dihidro-12-oxa-benzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 21, en la fabricación de un
medicamento para la inhibición de la pérdida ósea, enfermedad
cardiovascular, cáncer dependiente de estrógenos, endometriosis o
fibrosis uterina.
23. Una composición farmacéutica para la
inhibición de una enfermedad asociada con la carencia de estrógeno
o una enfermedad asociada con una respuesta fisiológica aberrante al
estrógeno endógeno, que contiene como un ingrediente activo un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
21.
24. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
21 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y opcionalmente
una cantidad eficaz de estrógeno y progestina, en combinación con
una sal, vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente.
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