ES2203757T3 - Compuestos de dihidrobenzo(b)indeno(2,1-d)tiofeno, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos. - Google Patents
Compuestos de dihidrobenzo(b)indeno(2,1-d)tiofeno, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos.Info
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Abstract
EN LA INVENCION SE PRESENTAN COMPUESTOS DE DIHIDROBENZO[B]INDENOTIOFENO, INTERMEDIOS, PROCESOS, FORMULACIONES Y METODOS PARA INHIBIR LA PERDIDA OSEA O LA RESORCION OSEA, EN PARTICULAR LA OSTEOPOROSIS, ESTADOS PATOLOGICOS RELACIONADOS CON LESIONES CARDIOVASCULARES INCLUIDA LA HIPERLIPIDEMIA Y PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES RELACIONADAS Y EL CANCER DEPENDIENTE DE ESTROGENOS.
Description
Compuestos de
dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno,
intermedios, procesos, composiciones y procedimientos.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades
que se originan por diversas etiologías, pero que se caracterizan
por la pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La
consecuencia de esta pérdida de masa ósea y la fractura ósea
resultante es la incapacidad del esqueleto de proporcionar un
soporte adecuado para el cuerpo. Uno de los tipos más comunes de
osteoporosis está asociado a la menopausia. La mayoría de las
mujeres pierden de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60%
de la masa ósea en el compartimiento trabecular del hueso en los 3
a 6 años después de la terminación de las menstruaciones. Esta
rápida pérdida está asociada generalmente a un aumento de la
resorción y formación ósea. Sin embargo, el ciclo resortivo es más
dominante y el resultado es una pérdida neta de masa ósea. La
osteoporosis es una enfermedad común y grave entre las mujeres
post-menopáusicas.
Se ha estimado en 25 millones de mujeres sólo en
los Estados Unidos las afectadas por esta enfermedad. Los
resultados de la osteoporosis son personalmente dañinos, y dan
cuenta también de una gran pérdida económica debido a su cronicidad
y a la necesidad de un apoyo extenso y a largo plazo
(hospitalización y cuidados de enfermería en casa) por las secuelas
de la enfermedad. Esto es especialmente cierto en las pacientes más
ancianas. Adicionalmente, aunque la osteoporosis no se considera
generalmente como una afección con riesgos mortales, un 20% a un
30% de tasa de mortalidad está relacionada con fracturas de cadera
en mujeres ancianas. Un gran porcentaje de esta tasa de mortalidad
puede asociarse directamente a la osteoporosis
post-menopáusica.
El tejido más vulnerable en el hueso a los
efectos de la osteoporosis postmenopáusica es el hueso trabecular.
Este tejido se designa a menudo como hueso esponjoso o trabecular,
y está particularmente concentrado cerca de los extremos del hueso
(cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la espina
dorsal. El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas
estructuras osteoides que se interconectan entre sí, así como
tejido cortical más sólido y denso que compone la superficie externa
y el eje central del hueso. Esta red interconectada de trabéculas
proporciona un soporte lateral a la estructura cortical exterior y
es crítica para la resistencia biomecánica de la estructura global.
En la osteoporosis post-menopáusica, es
principalmente la resorción neta y la pérdida de trabéculas lo que
conduce al fallo y fractura del hueso. A la vista de la pérdida de
trabéculas en las mujeres post-menopáusicas, no
resulta sorprendente que las fracturas más comunes sean las
asociadas a huesos que son altamente dependientes del soporte
trabecular, por ejemplo las vértebras, el cuello de los huesos que
soportan peso tales como fémur y antebrazo. Es más, la fractura de
cadera, las fracturas de cuellos óseos y las fracturas por
aplastamiento vertebral son hitos de la osteoporosis
post-menopáusica.
El procedimiento más generalmente aceptado para
el tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica
es la terapia de sustitución de estrógenos. Aunque la terapia es
generalmente exitosa, el cumplimiento del paciente con la terapia es
bajo, principalmente debido a que el tratamiento con estrógeno
produce frecuentemente efectos secundarios indeseados. Un
procedimiento adicional de tratamiento sería la administración de
un compuesto bisfosfonato, tal como por ejemplo Fosomax® (Merck
& Co., Inc.).
Durante el periodo
pre-menopáusico, la mayoría de las mujeres tienen
menos incidencia de enfermedad cardiovascular que los hombres de la
misma edad. Sin embargo, después de la menopausia, la tasa de
enfermedad cardiovascular en las mujeres aumenta lentamente hasta
igualar la tasa de enfermedad cardiovascular observada en los
hombres. Esta pérdida de protección se ha ligado a la pérdida de
estrógeno y, en particular, a la pérdida de la capacidad del
estrógeno de regular los niveles de lípidos séricos. La naturaleza
de la capacidad del estrógeno de regular los lípidos séricos no es
bien comprendida, pero la evidencia hasta la fecha indica que el
estrógeno puede regular el aumento de receptores de lípidos de baja
densidad (LBD) en el hígado para eliminar el colesterol en exceso.
Adicionalmente, el estrógeno parece tener cierto efecto sobre la
biosíntesis del colesterol y otros efectos beneficiosos sobre la
salud cardiovascular.
Se ha reseñado en la bibliografía que los niveles
de lípidos séricos en mujeres post-menopáusicas que
tienen terapia de sustitución de estrógenos vuelven a las
concentraciones encontradas en el estado
pre-menopáusico. Por tanto, el estrógeno parecería
ser un tratamiento razonable para esta afección. Sin embargo, los
efectos secundarios de la terapia de sustitución de estrógenos no
son aceptables para muchas mujeres, limitando así el uso de esta
terapia. Una terapia ideal para esta afección sería un agente que
regulase los niveles de lípidos séricos de manera análoga al
estrógeno, pero que estuviera desprovisto de los efectos
secundarios y riesgos asociados a la terapia de estrógenos.
Los cánceres dependientes de estrógeno son
enfermedades importantes que afectan tanto a mujeres como en menor
extensión a hombres. Las células cancerosas de este tipo dependen
de una fuente de estrógeno para mantener el tumor original, así como
para proliferar y metastatizar a otras localizaciones. Las formas
más comunes de cáncer dependiente de estrógeno son carcinomas de
mama y útero. La quimioterapia actual de estas enfermedades se basa
principalmente en el uso de antiestrógenos, predominantemente
tamoxifeno. El uso de tamoxifeno, aunque eficaz, no carece de
efectos secundarios indeseables, por ejemplo propiedades agonistas
de estrógeno tales como hipertrofia uterina y potencial
carcinogénico. Los compuestos de la presente invención, aún
mostrando el mismo o mejor potencial para actividad anticancerosa,
demuestran también un menor potencial de actividad agonista de
estrógeno.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos
agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas,
entre otros, del síndrome post-menopáusico, la
presente invención proporciona compuestos de
dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno,
formulaciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso de
dichos compuestos para el tratamiento del síndrome
post-menopáusico y otras afecciones patológicas
relacionadas con estrógenos.
Del documento EP0703231A son conocidos compuestos
de 2-(4-hidroxifenil)benzotiofeno y su uso
para aliviar los síntomas del síndrome
post-menopáusico, pero esta solicitud no sugiere la
provisión de
dihidro[b]indeno[2,1-d]tiofenos.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I:
en la
que:
R^{1} es -H, -OH, -X, siendo -X halógeno,
-Oalquilo C_{1}-C_{4}, -OCOalquilo
C_{1}-C_{6}, -OCO(O)alquilo
C_{1}-C_{6}, -OCOAr, -OCO(O)Ar,
siendo Ar fenilo o fenilo sustituido, o –OSO_{2}alquilo
C_{4}-C_{6};
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
-H, -OH, -X, siendo -X un halógeno, -Oalquilo
C_{1}-C_{4}, -OCOalquilo
C_{1}-C_{6}, -OCO(O)alquilo
C_{1}-C_{6}, -OCOAr, -OCO(O)Ar,
siendo Ar fenilo o fenilo sustituido, o –OSO_{2}alquilo
C_{4}-C_{6};
n es 2 ó 3;
R^{5} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino o
1-hexametilenimino; y
R^{6} es -H, -OH, -X, siendo -X un halógeno,
-CN, -NH_{2}, -NHR^{8}, -NR^{8}R^{9}, siendo R^{8} y
R^{9} ambos independientemente alquilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6};
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de los mismos.
La presente invención se refiere también a
compuestos de fórmula III que son útiles como intermedios para la
síntesis de compuestos de fórmula I:
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
como se han definido
anteriormente.
La presente invención proporciona además
formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, y
el uso de dichos compuestos y/o formulaciones al menos para la
inhibición de la pérdida ósea o la resorción ósea, particularmente
de osteoporosis, afecciones patológicas de tipo cardiovascular
incluyendo hiperlipidemia, y cáncer dependiente de estrógeno.
Los términos generales utilizados en la
descripción de los compuestos de la presente memoria ostentan sus
significados habituales. Por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{6}" designa cadenas alifáticas
lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y
similares. De forma similar, el término "O-alquilo
C_{1}-C_{4}" representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} unido a través de un oxígeno tal
como, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y similares. De estos grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}, el metoxi es altamente
preferido.
La expresión "fenilo sustituido" designa un
grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4},
-Oalquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro,
fluoro o tri(cloro o fluoro)metilo, y similares.
La expresión "grupo protector de hidroxi"
contempla numerosas funcionalidades utilizadas en la bibliografía
para proteger una función hidroxi durante una secuencia química, y
que pueden eliminarse para proporcionar el fenol. Se incluirían en
este grupo acilos, mesilatos, tosilatos, bencilo, alquilsililoxis,
-alquilos C_{1}-C_{4} y similares. Se describen
numerosas reacciones para la formación y eliminación de dichos
grupos protectores en una serie de trabajos estándar incluyendo,
por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum
Press (Londres y Nueva York, 1973); Green T.W., Protective
Groups in Organic Synthesis, Wiley (Nueva York, 1981); y The
Peptides, Vol. I, Schrooder y Lubke, Academic Press (Londres y
Nueva York, 1965). Se describen los procedimientos preferidos para
eliminar grupos protectores de hidroxi, particularmente metilo, en
los ejemplos siguientes.
El término "inhibir" incluye su significado
generalmente aceptado, que incluye impedir, prevenir, limitar y
retardar, parar o revertir la progresión, gravedad o mejorar un
síntoma o efecto resultante.
El término "solvato" representa un agregado
que comprende una o más moléculas de soluto, tal como un compuesto
de fórmula I, con una o más moléculas de disolvente.
Los compuestos de fórmula I incluyen, pero sin
limitación:
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-3,7-dimetoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-3,7-dihidroxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi)fenil]-2,7-dimetoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
clorhidrato de
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxidihidrobenzo-[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-3,7-dimetoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-3,7-dihidroxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-metoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-metoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
clorhidrato de
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxidihidrobenzo-[b]indeno[2,1-d]tiofeno,
y similares.
La expresión "grupo saliente" significa una
entidad química que puede ser desplazada por una función amino
mediante una reacción SN_{2}. Dichas reacciones son bien
conocidas en la técnica y dichos grupos incluirían halógenos,
mesilatos, tosilatos y similares. Un grupo saliente preferido es el
bromo.
Los compuestos de fórmula I son derivados de
dihidrobenzo[b]indenotiofeno, que se nombra y se numera según
el "Ring Index", The American Chemical Society, de la
siguiente manera:
Están disponibles diversas rutas sintéticas para
preparar intermedios y compuestos de la presente invención. Se
ilustra una ruta sintética en el esquema I siguiente. El material de
partida para la preparación de los compuestos de la presente memoria
es un indenobenzotiofeno de fórmula XII. Es una síntesis
representativa la que se proporciona en la preparación 4
siguiente.
Esquema
I
en la que n y R^{5} son como se han definido
anteriormente, R^{1a} es –H o –OR^{7}, siendo R^{7} un grupo
protector de hidroxi, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son
independientemente -H, -OR^{7}, siendo R^{7} un grupo protector
de hidroxi, -F, -Cl y alquilo
C_{1}-C_{4}.
Se reduce un indenobenzotiofeno de fórmula XIIIa,
formando el dihidroindenobenzotiofeno de fórmula IIIa, típicamente
en presencia de un catalizador reductor adecuado tal como por
ejemplo paladio sobre carbón, en presencia de un ácido tal como
ácido sulfúrico, y un disolvente adecuado. Esta reacción se realiza
típicamente a una variedad de temperaturas, habitualmente en el
intervalo de 25ºC a 150ºC, y preferiblemente aproximadamente a 60ºC.
La reacción se completa habitualmente en 1 a 20 horas.
La segunda etapa del esquema II continúa con la
reacción de IIIa con un reactivo de Grignard de fórmula V. Los
reactivos de Grignard de bromo preferidos pueden prepararse
haciendo reaccionar los derivados de bromo de un compuesto de
fórmula V con magnesio a temperatura ambiente en éter. Los
precursores de bromo de los compuestos de fórmula V están
comercialmente disponibles o pueden obtenerse mediante
procedimientos conocidos en la técnica. Dichos compuestos de fórmula
V incluirían, pero sin limitación:
1-bromo-2-metoxibenceno,
1-bromo-3-metoxibenceno,
1-bromo-2-etilbenceno,
1-bromo-3-metilbenceno,
1-bromo-2,4-difluorobenceno,
1-bromo-3-clorobenceno,
1-bromo-2-clorobenceno,
1-bromo-2-fluorobenceno,
2-bromo-4-fluoroanisol,
4-bromo-2-fluoroanisol
y similares. La reacción de adición puede realizarse a temperaturas
entre 25ºC y –78ºC en disolventes inertes, tales como THF, éter
etílico, dioxano y similares. La reacción de V con IIIa proporciona
compuestos de fórmula Ic.
El carbinol de fórmula Ic se reduce mediante
tratamiento con un ácido fuerte, que protona el carbinol y forma el
carbocatión mediante eliminación de agua. Posteriormente, el
carbocatión se reduce mediante un agente donante de hidrógeno. En la
presente invención, es un ácido fuerte preferido el ácido
trifluoroacético y la fuente donante de hidrógeno es un silano,
particularmente trialquilsilanos, y lo más preferiblemente
trietilsilano. Esta reacción puede realizarse en CH_{2}Cl_{2} a
0ºC y se completa típicamente en dos horas.
Un compuesto de fórmula Ia en la que R^{1a} es
metoxi puede desmetilarse selectivamente formando un compuesto de
fórmula Ib mediante reacción de dicho compuesto con etanotiol y
AlCl_{3} en CH_{2}Cl_{2}.
Es un medio alternativo de reducir el
indenobenzotiofeno de fórmula XIIIa para proporcionar el
dihidroindenobenzotiofeno de fórmula IIIa empleando borohidruro de
litio en THF como se proporciona en el esquema II siguiente.
Esquema
II
en el que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}
son como se han definido
anteriormente.
Otra ruta en la síntesis de compuestos de fórmula
I emplea las rutas ilustradas por los esquemas III, IV, V y VI
proporcionados a continuación en la presente memoria.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
III
en el que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}
tienen sus significados anteriores; y X es un
halógeno.
Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse
al menos mediante los procedimientos descritos en Jones et
al., J. Med. Chem., 27, 1057 (1984) y las patentes de
EE.UU. nº 4.133.814, 4.380.635 y 4.418.068. Los compuestos de
fórmula VIII se arilan en la posición 2 mediante acoplamiento de
Suzuki [véase por ejemplo Suzuki, A., Pure and Appl. Chem.,
6(2): 213-222 (1994)]. Utilizando una opción
de acoplamiento de Suzuki, se halogena selectivamente un compuesto
de fórmula VIII en la posición 2 (VIIIa), y después se acopla con
un compuesto ácido arilbórico de fórmula IXa (esquema III, ruta A)
proporcionando compuestos intermedios de fórmula XI.
Sin embargo, preferiblemente se forma un ácido
arilbórico de fórmula IXb a partir de un compuesto de fórmula VIII,
y después se hace reaccionar con un haloareno de fórmula Xb,
proporcionando intermedios de fórmula XI (esquema III, ruta B).
Dichos intermedios (XI) son útiles para preparar compuestos
farmacéuticamente activos de la presente invención (compuestos de
fórmula I).
\newpage
La primera etapa de la ruta A del esquema III es
la yodación o bromación en posición 2 de un compuesto de fórmula
VIII utilizando procedimientos estándar. Generalmente, se hace
reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un ligero exceso de
n-butil litio en hexano, en un disolvente apropiado
y en una atmósfera inerte tal como nitrógeno, seguido de la adición
gota a gota de un ligero exceso del agente de halogenación deseado
en un disolvente apropiado. Preferiblemente, el agente de
halogenación para esta etapa es yodo. Sin embargo, el uso de bromo
tal como, por ejemplo, N-bromosuccinimida, es
suficiente.
Los disolventes apropiados incluyen un disolvente
inerte o mezcla de disolventes tales como, por ejemplo, dietiléter,
dioxano y tetrahidrofurano (THF). De estos, se prefiere
tetrahidrofurano, particularmente THF anhidro.
La presente reacción de halogenación selectiva en
posición 2 se realiza opcionalmente a una temperatura de
aproximadamente –75ºC a aproximadamente -85ºC.
El producto de la reacción anterior, un haloareno
de fórmula IXa, se acopla después con un ácido arilbórico de
fórmula Xa mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki
estándar, proporcionando compuestos de fórmula XI. Los compuestos de
fórmula Xa derivan de compuestos comercialmente disponibles mediante
procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica (véase,
por ejemplo, March J.; y Suzuki, A., anteriormente).
En la presente reacción de acoplamiento, se hace
reaccionar un ligero exceso de compuesto de fórmula Xa con cada
equivalente de un compuesto de fórmula IXa en presencia de un
catalizador de paladio y una base apropiada en un disolvente
inerte, tal como tolueno.
Aunque diversos catalizadores de paladio conducen
a reacciones de acoplamiento de Suzuki, el catalizador seleccionado
es habitualmente específico de reacción. El uso de un catalizador
de trifenilfosfinapaladio en la presente reacción es un catalizador
preferido.
Igualmente, pueden utilizarse diversas bases en
la presente reacción de acoplamiento. Sin embargo, se prefiere
utilizar trietilamina. La temperatura empleada en esta etapa debe
ser suficiente para efectuar la terminación de la reacción de
acoplamiento. Típicamente, es adecuado calentar la mezcla de
reacción a reflujo durante un periodo de aproximadamente 2 a
aproximadamente 4 horas.
En la ruta B del esquema III, se prepara un ácido
arilbórico en posición 2 de fórmula IXb utilizando procedimientos
bien conocidos. Generalmente, se trata un compuesto de fórmula VIII
con un ligero exceso de n-butil litio en hexanos, en
un disolvente apropiado, y en atmósfera inerte tal como nitrógeno,
seguido de la adición gota a gota de un trialquilborato
apropiado.
Los disolventes apropiados incluyen un disolvente
inerte o mezcla de disolventes tales como, por ejemplo, dietiléter,
dioxano y tetrahidrofurano (THF). Se prefiere THF, particularmente
THF anhidro. El trialquilborato preferido utilizado en la presente
reacción es triisopropilborato.
El producto de esta reacción, un compuesto de
fórmula IXb, se hace reaccionar después con un haluro de arilo o
triflato de arilo de fórmula Xb mediante procedimientos de
acoplamiento Suzuki estándar, proporcionando compuestos de fórmula
XI. Las condiciones de reacción preferidas para la presente reacción
son como se describen para la reacción de compuestos de fórmula IXa
y Xa, en el esquema III, que proporciona también compuestos de
fórmula XI.
Los compuestos de fórmula XI se ciclan después
proporcionando los intermedios indenobenzotiofeno de fórmula XIIIa,
como se proporciona a continuación en el esquema IV.
(Esquema pasa a página
siguente)
\newpage
Esquema
IV
Se desmetila un compuesto de fórmula XI
proporcionando el derivado ácido carboxílico de fórmula XII,
típicamente en presencia de una base fuerte.
Se cicla después un compuesto de fórmula XII
proporcionando el intermedio indenobenzotiofeno de fórmula XIIIa.
Esta ciclación se efectúa mediante acilación de
Friedel-Crafts, que se ha descrito anteriormente en
la presente memoria.
Se proporciona un medio adicional de generar los
compuestos de fórmula XIIIa en el esquema V siguiente, en el que se
cicla también un compuesto de fórmula XIVa utilizando acilación de
Friedel-Crafts proporcionando un compuesto de
fórmula XIIIa.
\newpage
Esquema
V
Los compuestos de fórmula XIVa pueden prepararse
convenientemente mediante los procedimientos proporcionados en el
esquema VI siguiente.
Esquema
VI
El compuesto de fórmula XIV, en la que R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son como se han definido
anteriormente, y R^{9} es cloro, bromo o hidroxilo, puede
prepararse haciendo reaccionar en primer lugar un
3-alcoxibencenotiol con un bromuro de fenacilo o
4'-alcoxifenacilo en presencia de una base fuerte.
Las bases adecuadas para esta transformación incluyen, pero sin
limitación, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio. La reacción
se lleva a cabo típicamente en etanol o una mezcla de agua y etanol
a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
50ºC.
La siguiente etapa es la ciclación del sulfuro de
arilfenacilo. La ciclación se lleva a cabo convenientemente
calentando el sulfuro de arilfenacilo en ácido polifosfórico. La
ciclación se lleva a cabo típicamente a una temperatura de
aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente entre
85ºC y 90ºC. El benzotiofeno intermedio se purifica típicamente
mediante recristalización. Por ejemplo, cuando R^{1a} y R^{2a}
son metoxi, el compuesto benzotiofeno intermedio puede
recristalizarse con acetato de etilo.
El compuesto benzotiofeno intermedio se convierte
en un compuesto de fórmula XIV mediante una secuencia de etapas que
comprende halogenación, litiación y carboxilación. En primer lugar,
el intermedio benzotiofeno se convierte en el correspondiente
análogo 3-bromado mediante reacción con bromo en un
disolvente hidrocarburo halogenado. Los disolventes halogenados
adecuados para esta reacción incluyen tetracloruro de carbono,
cloroformo y cloruro de metileno; preferiblemente una mezcla de
tetracloruro de carbono y cloroformo. Esta transformación se lleva a
cabo a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente
55ºC. El compuesto 3-bromobenzotiofeno intermedio
se aísla utilizando técnicas estándar, tales como mediante
recristalización.
El intermedio 3-bromado se litia
y se carboxila para preparar el compuesto de fórmula XIV. El
compuesto 3-bromobenzotiofeno se hace reaccionar con
un alquil litio, tal como n-butil litio en un
disolvente orgánico polar seco, produciendo el compuesto litiado.
Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen dietiléter
anhidro, tetrahidrofurano anhidro y dimetoxietano anhidro. Esta
reacción se realiza típicamente a la temperatura de aproximadamente
–78ºC a aproximadamente –50ºC. El compuesto benzotiofeno
3-litiado intermedio se trata con dióxido de
carbono, sólido o gaseoso, produciendo el compuesto de fórmula XIV
en la que R^{9} es -OH. Esta transformación se lleva a cabo
convenientemente en el mismo disolvente que la reacción de
litiación. El ácido se aísla típicamente mediante acidificación de
la mezcla de reacción seguida de recristalización. Por ejemplo,
cuando R^{1a} y R^{2a} son metoxi y R^{9} es hidroxi, el
compuesto de fórmula XIV puede recristalizarse con etanol
absoluto.
En un esquema sintético alternativo, se emplean
intermedios de benzo[b]indenotiofeno de fórmula IIIa en la
síntesis de los compuestos de fórmula I. Esto se ilustra en el
esquema VII siguiente.
Esquema
VII
El haluro de arilo de fórmula XV se acopla con el
dihidroindenobenzotiofeno de fórmula IIIa generando un compuesto de
fórmula Ic. Puede reducirse después un compuesto de fórmula Ic
proporcionando un compuesto de fórmula Ia. La desprotección de un
compuesto de fórmula Ia da como resultado un compuesto de fórmula
Ib, un ejemplo del cual se proporciona a continuación en el esquema
VIII.
Esquema
VIII
Los compuestos de fórmula Ia, Ib y Ic están
comprendidos en la fórmula I. Tanto isómeros como mezclas de
isómeros generados en la posición 10 están contemplados, y están
dentro del alcance de los compuestos de fórmula I.
Aunque la forma de base libre de los compuestos
de fórmula I puede utilizarse en los procedimientos de la presente
invención, resulta preferible preparar y utilizar una forma de sal
farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" designa sales de adición de ácido o base que son
conocidas por ser no tóxicas y que se utilizan habitualmente en la
bibliografía farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables
tienen generalmente características de solubilidad potenciadas en
comparación con el compuesto del que derivan, y por tanto son a
menudo más susceptibles de formulación en forma de líquidos o
emulsiones. Los compuestos utilizados en los procedimientos de esta
invención forman principalmente sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos
orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente
aceptables que a menudo se utilizan en la química farmacéutica.
Dichas sales son también parte de esta invención.
Los ácidos inorgánicos típicos utilizados para
formar dichas sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. Pueden
utilizarse también sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como
ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos
sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e
hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos
alifáticos y aromáticos. Dichas sales farmacéuticamente aceptables
incluyen por tanto acetato, fenilacetato, trifluoroacetato,
acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato,
hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxibenzoato,
naftaleno-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,4-dioato, caproato,
caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato,
glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,
hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,
isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato,
succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito,
bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato,
2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato,
p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato y similares.
Una sal preferida es la sal clorhidrato.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los
reactivos se combinan generalmente en un disolvente mutuo tal como
dietiléter o acetato de etilo. La sal precipita normalmente de la
solución en aproximadamente una hora a 10 días y puede aislarse
mediante filtración, o el disolvente puede destilarse por medios
convencionales. La presente invención proporciona además
formulaciones farmacéuticamente aceptables para administrar a un
mamífero, incluyendo seres humanos, necesitados de tratamiento, que
comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de un
compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir,
aliviar, mejorar, tratar o prevenir síntomas adicionales en
mamíferos, incluyendo seres humanos, que padecen pérdida ósea o
resorción ósea, particularmente osteoporosis, y afecciones
patológicas de tipo cardiovascular incluyendo hiperlipidemia y
patologías cardiovasculares relacionadas.
En el caso de cánceres dependientes de estrógeno,
la expresión "cantidad eficaz" significa la cantidad de
compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar,
mejorar, inhibir el crecimiento del cáncer, tratar o prevenir el
cáncer y/o sus síntomas en mamíferos, incluyendo seres humanos.
Por "formulación farmacéuticamente
aceptable" se quiere indica que el vehículo, diluyente,
excipientes y sal deben ser compatibles con el ingrediente activo
(un compuesto de fórmula I) de la formulación, y no nocivos para el
receptor de la misma. Las formulaciones farmacéuticas pueden
prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos de esta invención pueden formularse con
excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y conformarse en
comprimidos, cápsulas y similares. Los ejemplos de excipientes,
diluyentes y vehículos que son adecuados para dichas formulaciones
incluyen los siguientes: cargas y extensores tales como almidón,
azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales
como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos,
gelatina y polivinilpiroldona; agentes humectantes tales como
glicerol; agentes disgregantes tales como agar agar, carbonato de
calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución
tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como
compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como
alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos adsorbentes
tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco,
estearato de calcio y magnesio y polietilenglicoles sólidos. Las
formas farmacéuticas finales pueden ser: píldoras, comprimidos,
polvos, trociscos, jarabes, aerosoles, sobres, sellos, elixires,
suspensiones, emulsiones, ungüentos, supositorios, soluciones
inyectables estériles o polvos envasados estériles, y similares,
dependiendo del tipo de excipiente utilizado.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención
son bien adecuados para formulación como formas de dosificación de
liberación sostenida. Las formulaciones pueden estar también
constituidas de modo que liberen el ingrediente activo sólo o
preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal,
posiblemente durante un periodo de tiempo. Dichas formulaciones
implicarían recubrimientos, cubiertas o matrices protectoras que
pueden prepararse a partir de sustancias poliméricas o ceras.
La dosificación particular de un compuesto de
fórmula I necesaria para tratar, inhibir o prevenir los síntomas
y/o enfermedad de un mamífero, incluyendo seres humanos, que padece
las enfermedades anteriores según esta invención dependerá de la
enfermedad, síntomas y gravedad particulares. La dosificación, las
vías de administración y la frecuencia de dosificación se deciden
preferiblemente por parte del médico que atiende. Las dosis
generalmente aceptadas y eficaces serán de 15 mg a 1000 mg, y más
típicamente de 15 mg a 80 mg, de una a tres veces al día. Dichas
dosificaciones se administrarán a un paciente necesitado de ello
durante al menos 30 días, y más típicamente durante 6 meses o
crónicamente.
Las formulaciones siguientes se dan con fines de
ilustración y no se pretende que sean limitantes en modo alguno.
Los ingredientes activos totales en dichas formulaciones comprenden
de 0,1% a 99,9% en peso de la formulación. La expresión
"ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I.
| Ingrediente | \hskip-1cm Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 0,1-1000 |
| Almidón NF | 0-500 |
| Polvo de almidón fluido | 0-500 |
| Silicona fluida de 3,5 cm^{2}/s | 0-15 |
Los ingredientes se mezclan, se pasan a través de
un tamiz con una apertura de 4 x 10^{-4} m de número de malla 45
de EE.UU. y se rellenan con ellos cápsulas de gelatina dura.
| Ingrediente | \hskip-1.4cm Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 2,5-1000 |
| Almidón | 10-50 |
| Celulosa microcristalina | 10-20 |
| Polivinilpiroldona (en forma de una | |
| solución al 10% en agua) | 5 |
| Carboximetilcelulosa de sodio | 5 |
| Estearato de magnesio | 1 |
| Talco | 1-5 |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz con una apertura de 4 x 10^{-4} m
de número de malla 45 de EE.UU. y se mezclan concienzudamente. La
solución de polivinilpiroldona se mezcla con los polvos resultantes,
que se pasan después a través de un tamiz con una apertura de 1,25
x 10^{-3} m de número de malla 14 de EE.UU. Los gránulos así
producidos se secan a 50-60ºC y se pasan a través de
un tamiz con una apertura de 10^{-3} m de número de malla 18 de
EE.UU. Se añaden la carboximetilcelulosa de sodio, el estearato de
magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz con
una apertura de 2,5 x 10^{-4} m de número de malla 60 de EE.UU. a
los gránulos anteriores y se mezclan concienzudamente. El material
resultante se comprime en una máquina formadora de comprimidos
proporcionando los comprimidos.
| Ingrediente | % en peso |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 29,75 |
| Propelente 22 | 70,00 |
| (clorodifluorometano) | |
| Total | 100,00 |
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría a –30ºC
y se transfiere a un dispositivo de llenado. Se alimenta después la
cantidad necesaria a un envase de acero inoxidable y se diluye con
el resto del propelente. Se ajustan después las unidades de válvula
al envase.
| Ingrediente | Peso |
| Ingrediente activo | 150 mg |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados | 3000 mg |
Se pasa el ingrediente activo a través de un
tamiz con una apertura de 2,5 x 10^{-4} m de número de malla 60
de EE.UU. y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos que se
habían calentado anteriormente a su punto de fusión. La mezcla se
vierte en un molde de supositorio y se permite enfriar.
Suspensiones que contienen cada una
0,1-1000 mg de un compuesto de fórmula I por dosis
de 5 ml
| Ingrediente | Peso |
| Ingrediente activo | 0,1-1000 mg |
| Carboximetilcelulosa de sodio | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Solución de ácido benzoico (0,1 M) | 0,10 ml |
| Aroma | a voluntad |
| Color | a voluntad |
| Agua purificada hasta el total | total de 5 ml |
Se pasa un compuesto de fórmula I a través de un
tamiz con una apertura de 4 x 10^{-4} m de número de malla 45 de
EE.UU. y se mezcla con carboximetilcelulosa de sodio y jarabe
formando una pasta blanda. Se añade la solución de ácido benzoico,
el aroma y el color diluidos en agua y la mezcla se agita
concienzudamente. Se añade agua adicional para llevar la
formulación al volumen final.
Los siguientes ejemplos y preparaciones se
proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente
invención.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente
citadas en la memoria son indicativas del nivel de los expertos en
la técnica a la que pertenece esta invención.
Los datos de RMN para los siguientes ejemplos se
generaron en un instrumento de RMN GE a 300 MHz, y se utilizó
CDCl_{3} anhidro como disolvente a menos que se indique otra
cosa. La intensidad de campo para los espectros de
^{13}C-RMN fue de 75,5 MHz, a menos que se
indique otra cosa.
Se trató una solución de 3,5 g de
7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno
en 145 ml de tetrahidrofurano y 1,0 ml de ácido sulfúrico
concentrado con 5,3 g de 5% de paladio sobre carbono a una presión
manométrica de 414 kPa de hidrógeno durante dos horas a 60ºC. La
solución se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se concentró hasta 2,5 g de un aceite amarillo.
El aceite se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo y hexanos, proporcionando 890 mg del compuesto del título en
forma de una espuma amarilla: EM m/z 268 (M^{+}); 300 MHz,
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,74 (s, 3H), 4,52
(d, J= 8 Hz, 1H), 5,38 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 2 Hz, 2H),
7,40-7,55 (m, 2H), 7,60-7,73 (m,
2H), 7,76 (d, J= 8 Hz, 1H).
Se calentó a 100ºC durante 18 horas una mezcla de
0,50 g de ácido
6-metoxibenzo[b]tiofen-2-ilbórico,
0,60 g de benzoato de
5-metoxi-2-bromometilo,
0,017 g de acetato de paladio (II), 0,046 g de trifenilfosfina y
0,87 ml de trietilamina en 25 ml de dimetilformamida. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo
resultante se disolvió en cloroformo y agua. La porción orgánica se
separó de la mezcla y la porción acuosa se extrajo con cloroformo.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de
sodio saturado y salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se
filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se cromatografió en
gel de sílice eluyendo con 25% de hexanos en tolueno,
proporcionando 0,38 g del compuesto del título: EM m/z 329
(M^{+}+1); Anal. calc. para C_{18}H_{16}O_{4}S: C 65,84, H
4,91. Encontrado: C 65,84, H 4,94.
Se añadieron 1,63 ml de NaOH 1 N a una solución
de 0,11 g de
6-metoxi-2-[4-metoxi-2-metilbenzoato]benzo[b]tiofeno
en 5 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de etanol a 22ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 18 horas a 22ºC y después se calentó a
50ºC durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se sobrecargó con agua y se extrajo con
cloroformo. La porción acuosa se acidificó con HCl 1 N en exceso y
se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron
y se evaporaron, proporcionando 0,09 g del compuesto del título en
forma de un sólido cristalino blanquecino: p.f.:
201-202ºC; EM m/z 314 (M^{+}).
Se añadieron 15,1 ml de cloruro de tionilo a una
suspensión de 15,0 g de
6-metoxi-3-ácido
carboxílico-2-fenilbenzo[b]tiofeno
y 4 gotas de N,N-dimetilformamida en 300 ml de
1,2-dicloroetano a 22ºC. La suspensión se calentó a
reflujo durante 45 minutos, después se evaporó hasta sequedad. El
sólido se disolvió en 300 ml de diclorometano y se añadieron 15,5 g
de cloruro de aluminio. La solución se calentó a reflujo durante 3
horas y después se vertió en hielo y se extrajo con tres porciones
de cloroformo. Los extractos de cloroformo se lavaron con tres
porciones de salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se
evaporaron, proporcionando 14,1 g del compuesto del título en forma
de un sólido rojo: EM m/z 266 (M^{+}); 300 MHz,
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,89 (s, 3H),
7,05-7,40 (m, 5H), 7,45 (d, J= 7 Hz, 1H), 8,00 (d,
J= 8 Hz, 1H); Anal. calc. para C_{16}H_{10}O_{2}S: C 72,16, H
3,79. Encontrado: C 72,00, H 3,74.
Siguiendo el procedimiento de la parte A, y
sustituyendo 6-metoxi-3-ácido
carboxílico-2-fenilbenzo[b]tiofeno
por 6-metoxi-3-ácido
carboxílico-2-[4-metoxifenil]benzo[b]tiofeno;
se obtuvo el compuesto del título: EM m/z 296 (M^{+}). Anal.
calc. para C_{17}H_{12}O_{3}S: C 68,90, H 4,08, S 10,82.
Encontrado: C 69,12, H 4,10, S 10,68.
\newpage
Se calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla
de 1,0 g de
2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona
y 80 mg de borohidruro de litio en 30 ml de tetrahidrofurano. La
reacción se enfrió a 22ºC, se inactivó mediante la adición de 200
ml de agua y se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se lavaron con hidróxido de sodio 1 N, agua y
salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se
evaporaron. El residuo resultante se cromatografió en gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo y tolueno, proporcionando 0,20 g del
compuesto del título en forma de un sólido blanco: EM m/z 297
(M^{+}); IR (CHCl_{3}) 1710 cm^{-1}; Anal. calc. para
C_{17}H_{14}O_{3}S: C 68,42, H 4,74, N nada. Encontrado: C
68,51, H 4,71, N nada.
Se añadieron 13,4 ml de 4-bromuro
de
magnesio-[2-(1-piperidil)etoxi]benceno
en tetrahidrofurano (preparado calentando a reflujo 2,78 g del
bromo original en 10 ml de tetrahidrofurano con 0,72 g de magnesio
en polvo durante 1,5 horas) a 0ºC a una solución de 1,50 g de
7-metoxi-4a,9a-dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno
en 20 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, y se calentó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con bicarbonato
de sodio acuoso saturado y se añadieron 100 ml de acetato de etilo.
Las fases orgánicas se separaron, se lavaron dos veces con salmuera,
se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron
hasta 2,77 g de un aceite amarillo. El aceite se cromatografió en
gel de sílice eluyendo con hexanos, acetato de etilo y metanol,
proporcionando 1,50 g del compuesto del título en forma de un aceite
amarillo: EM m/z 474 (M^{+}); 300 MHz,
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
1,40-1,52 (m, 2H), 1,52-1,70 (m,
4H), 2,34 (s, 1H), 2,45-2,60 (m, 4H),
2,75-2,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),
4,05-4,10 (m, 2H), 4,34 (d, J= 7 Hz, 1H), 5,65 (d,
J= 8 Hz, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,71 (d, J= 3 Hz, 1H),
6,85-6,96 (m, 4H), 7,14 (d, J= 7 Hz, 1H),
7,22-7,48 (m, 4H).
Se añadió rápidamente una solución de 0,96 g de
trietilsilano en 24 ml de ácido trifluoroacético a 0ºC a una
solución de 1,43 g de
10-[4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-7-metoxi-4a,9a-dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol
en 100 ml de dicloroetano a 0ºC. La solución resultante se calentó
a temperatura ambiente y se añadieron 100 ml de agua. La fase
orgánica se separó, se lavó dos veces con bicarbonato de sodio
acuoso saturado, dos veces con salmuera, se secó con sulfato de
sodio, se filtró y se concentró, proporcionando 1,65 g del
compuesto del título en forma de un aceite marrón: EM m/z 458 (M+);
300 MHz, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
1,35-1,50 (m, 2H), 1,80-2,00 (m,
4H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,70-2,95
(m, 2H), 3,30-3,42 (m, 2H), 3,66 (s, 3H),
4,40-4,50 (m, 2H), 4,70 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,88 (d,
J= 9 Hz, 1H), 5,56 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,12 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,19
(d, J= 8 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,64 (d, J= 8 Hz, 2H),
6,86-7,00 (m, 3H), 7,23-7,35 (m,
2H), 7,30 (d, J= 4 Hz, 1H).
Se añadieron 1,3 ml de etanotiol y 2,4 g de
cloruro de aluminio a una solución de 1,63 g de
10-[4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-7-metoxi-4a,9a-
dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno en 250 ml
de dicloroetano. La solución se agitó durante una noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado y después se añadieron 20 ml
de metanol. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
1,24 g de un aceite marrón. El aceite se cromatografió en gel de
sílice eluyendo con metanol y cloroformo, proporcionando 320 mg del
compuesto del título en forma de una espuma amarilla: EM m/z 444
(M+); 300 MHz, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
1,40-1,55 (m, 2H), 1,55-1,66 (m,
4H), 2,45-2,60 (m, 4H), 2,70-2,80
(m, 2H), 4,04 (t, J= 6 Hz, 2H), 4,65 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,85 (d, J= 9
Hz, 1H), 5,41 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,05 (ABc, J= 6 Hz, Dn= 19 Hz, 2H),
6,43 (s, 1H), 6,59 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,02
(d, J= 8 Hz, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,40 (d, J= 7
Hz, 1H); Anal. calc. para C_{28}H_{27}NO_{3}S: C 75,81, H
6,59, N 3,16. Encontrado: C 75,63, H 6,44, N 2,89.
En los ejemplos que ilustran los procedimientos,
se utilizó un modelo post-menopáusico en el que se
determinaron los efectos de diferentes tratamientos sobre los
lípidos en circulación.
Se obtuvieron ratas hembra
Sprague-Dawley de setenta y cinco días (intervalo
de peso de 200 a 225 g) de Charles River Laboratories (Portage, MI).
Los animales se ovariectomizaron bilateralmente (OVX) o bien se
expusieron a un procedimiento quirúrgico ficticio en Charles River
Laboratories, y después se enviaron tras una semana. Tras su
llegada, se albergaron en jaulas colgantes de metal en grupos de 3 ó
4 por jaula, y tuvieron un acceso a voluntad al alimento (contenido
de calcio de aproximadamente 0,5%) y al agua durante una semana. La
temperatura ambiente se mantuvo a 22,2ºC \pm 1,7ºC con una
humedad mínima relativa de un 40%. El periodo de iluminación en la
sala fue de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Después de un periodo de aclimatación de una
semana (por lo tanto, dos semanas post-OVX), se
inició la dosificación diaria con el compuesto de ensayo. Se
administraron oralmente 17\alpha-etinilestradiol o
el compuesto de ensayo, a menos que se indique otra cosa, en forma
de una suspensión de carboximetilcelulosa al 1% o disuelto en
ciclodextrina al 20%. Los animales se dosificaron diariamente
durante 4 días. Después del régimen de dosificación, los animales se
pesaron y anestesiaron con una mezcla de ketamina:xilazina (2:1,
v:v) y se recogió una muestra de sangre mediante punción cardiaca.
Los animales se sacrificaron después mediante asfixia con CO_{2},
se extirpó el útero mediante una incisión de línea media y se
determinó el peso uterino en húmedo.
Se permitieron coagular muestras de sangre a
temperatura ambiente durante 2 horas, y se obtuvo el suero después
de centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm. Se determinó el
colesterol sérico utilizando un ensayo de colesterol de alta
resolución de Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente, el
colesterol se oxidó a
colest-4-en-3-ona
y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno se hizo
reaccionar después con fenol y 4-aminofenazona en
presencia de peroxidasa para producir un tinte
p-quinonaimina, que se leyó espectrofotométricamene
a 500 nm. Se calculó después la concentración de colesterol frente
a una curva patrón.
Se mantuvieron los úteros a 4ºC hasta el momento
del análisis enzimático. Los úteros se homogeneizaron entonces en
50 volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH 8,0) que contenía 0,005% de
Triton X-100. Tras la adición de peróxido de
hidrógeno al 0,01% y O-fenilendiamina 10 mM
(concentraciones finales) en tampón Tris, se controló el aumento de
la absorbancia durante 1 minuto a 450 nm. La presencia de
eosinófilos en el útero es una indicación de actividad estrogénica
de un compuesto. Se determinó la velocidad máxima de un intervalo de
15 s frente a la porción lineal inicial de la curva de
reacción.
Fuente de compuesto: El
17\alpha-etinilestradiol se obtuvo de Sigma
Chemical Co., St. Louis, MO.
Influencia de los compuestos de fórmula I sobre
el colesterol sérico y Determinación de la actividad agonista/no
agonista.
Los datos presentados en la tabla 1 siguiente
muestran los resultados comparativos entre ratas ovariectomizadas,
ratas tratadas con 17\alpha-etinilestradiol
(EE_{2}; una forma oralmente disponible de estrógeno) y ratas
tratadas con ciertos compuestos de la presente invención. Aunque
el EE_{2} causó una reducción del nivel de colesterol sérico
cuando se administró oralmente a 0,1 mg/kg/día, ejerció también una
acción estimulante sobre el útero, de modo que el peso uterino con
EE_{2} era sustancialmente mayor que el peso uterino de animales
de ensayo ovariectomizados. Esta respuesta uterina al estrógeno está
bien reconocida en la técnica.
No sólo los compuestos de la presente invención
redujeron generalmente el nivel de colesterol sérico en comparación
con los animales de control ovariectomizados, sino que el peso
uterino aumentó sólo mínimamente o se redujo ligeramente con la
mayoría de los compuestos de la fórmula ensayados. En comparación
con los compuestos estrogénicos conocidos en la técnica, el
beneficio de la reducción del nivel de colesterol sérico sin
afectar adversamente al peso uterino es bastante raro y
deseable.
Como se expresa en los datos siguientes, se
determinó también la estrogenicidad evaluando la respuesta adversa
de la infiltración de eosinófilos en el útero. Los compuestos de la
presente invención no causaron ningún aumento del número de
eosinófilos observados en la capa de estroma de las ratas
ovariectomizadas, mientras que el estradiol causa un aumento
sustancial esperado en la infiltración de eosinófilos.
Los datos presentados en la Tabla 1 siguiente
reflejan la respuesta de 5 a 6 ratas por tratamiento.
| Compuesto | Dosis mg/kg^{a} | Peso uterino % de aumento^{b} | Eosinófilos uterinos | Colesterol sérico % de |
| (Vmáx)^{c} | reducción^{d} | |||
| EE_{2}^{e} | 0,1 | 211,0* | 357,3* | 95,2* |
| Ejemplo 3 | 0,1 | 29,3* | 5,4 | 12,0 |
| 1 | 26,7* | 6,3 | 35,7* | |
| 10 | 28,6* | 18,0* | 65,0* | |
| ^{a}mg/kg oral | ||||
| ^{b}% de aumento de peso uterino frente a los controles ovariectomizados | ||||
| ^{c}Peroxidasa de eosinófilo | ||||
| ^{d}Reducción del nivel de colesterol sérico frente a controles ovariectomizados | ||||
| ^{e}17-\alpha-Etinilestradiol | ||||
| *p < 0,05 |
Además de los beneficios demostrados de los
compuestos de la presente invención, los datos anteriores
demuestran claramente que los compuestos de fórmula I no son
miméticos de estrógenos. Además, no se observaron efectos
toxicológicos nocivos (por ejemplo número de supervivientes) con
ningún tratamiento.
Siguiendo el procedimiento de preparación general
siguiente, se trataron las ratas diariamente durante 35 días (6
ratas por grupo de tratamiento) y se sacrificaron mediante asfixia
con dióxido de carbono el día 36. El periodo de tiempo de 35 días es
suficiente para permitir la reducción máxima de la densidad ósea,
medida como se describe en la presente memoria. En el momento del
sacrificio, se extirpan los úteros, se liberan de tejido extraño y
se vacía el contenido de fluidos antes de la determinación del peso
en húmedo para confirmar la deficiencia de estrógenos asociada a la
ovariectomía completa. El peso uterino se reduce rutinariamente
aproximadamente un 75% en respuesta a la ovariectomía. Los úteros
se disponen después en formalina tamponada neutra al 10% para
permitir el análisis histológico posterior.
Los fémures derechos se extraen y se digitalizan
mediante la generación de rayos X, se analizan mediante un programa
de análisis de imágenes (imagen NIH) en la metáfisis distal. El
aspecto proximal de las tibias de estos animales se analiza también
mediante tomografía computerizada cuantitativa.
Según los procedimientos anteriores, se
administran oralmente los compuestos de la presente invención y
etinilestradiol (EE_{2}) en
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
al 20% a animales de ensayo. Los resultados se reseñan como
porcentaje de protección respecto a la ovariectomía.
La ovariectomía de los animales de ensayo causa
una reducción significativa de la densidad del fémur en comparación
con controles tratados con vehículo intactos. El etinilestradiol
(EE_{2}) administrado oralmente previene esta pérdida, pero el
riesgo de estimulación uterina con este tratamiento está siempre
presente.
Se mantuvieron células de adenocarcinoma de mama
MCF-7 (ATCC HTB 22) en MEM (medio esencial mínimo,
exento de rojo fenol, Sigma, St. Louis, MO) suplementado con suero
bovino fetal al 10% (FBS) (v/v), L-glutamina (2 mM),
piruvato de sodio (1 mM), HEPES {ácido
(N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[2-etanosulfónico]
10 mM}, aminoácidos no esenciales e insulina bovina (1 \mug/ml)
(medio de mantenimiento). Diez días antes del ensayo, se cambiaron
células MCF-7 a medio de mantenimiento suplementado
con medio de ensayo de suero bovino fetal tratado con carbón
recubierto de dextrano al 10% (DCC-FBS)) en lugar
de FBS al 10% para agotar los almacenes internos de esteroides. Las
células MCF-7 se extrajeron de los matraces de
mantenimiento utilizando medio de disociación celular (HBSS exento
de Ca++/Mg++ (exento de rojo fenol) suplementado con HEPES 10 mM y
EDTA 2 mM). Se lavaron las células dos veces con medio de ensayo y
se ajustó a 80.000 células/ml. Se añadieron aproximadamente 100 ml
(8.000 células) a pocillos de microcultivo de fondo plano (Costar
3596) y se incubaron a 37ºC en un incubador humidificado con
CO_{2} al 5% durante 48 horas para permitir la adherencia celular
y el equilibrado después de la transferencia. Se prepararon
diluciones en serie de fármacos o DMSO como control de diluyente en
medio de ensayo, y se transfirieron 50 ml a microcultivos por
triplicado seguido de 50 ml de medio de ensayo para un volumen
final de 200 ml. Después de 48 horas adicionales a 37ºC en un
incubador humidificado con CO_{2} al 5%, los microcultivos se
expusieron a timidina tritiada (1 \muCi/pocillo) durante 4 horas.
Los cultivos se terminaron congelando a –70ºC durante 24 horas
seguido de descongelación y recogida de los microcultivos
utilizando un recolector celular semiautomático Skatron. Las
muestras se contaron mediante centelleo líquido utilizando un
contador \beta Wallace BetaPlace. Un compuesto del ejemplo 3
demostró una EC_{50} de 100 nM.
Se producen tumores mamarios dependientes de
estrógeno en ratas hembra Sprague-Dawley que se
adquirieron en Harlan Industries, Indianápolis, Indiana. A
aproximadamente 55 días de edad, las ratas reciben una sola
alimentación oral de 20 mg de
7,12-dimetilbenzo[b]antraceno (DMBA).
Aproximadamente 6 semanas después de la administración de DMBA, las
glándulas mamarias se palpan a intervalos semanales para la
aparición de tumores. Cuando aparece uno o más tumores, se miden los
diámetros más largo y más corto de cada tumor con un calibrador
métrico, se registran las medidas y ese animal se selecciona para
experimentación. Se hizo un intento de distribuir uniformemente los
diversos tamaños de tumor en los grupos tratado y de control, de tal
modo que los tumores de tamaño medio estuvieran distribuidos
equivalentemente entre los grupos de ensayo. Los grupos de control
y grupos de ensayo para cada experimento contienen de 5 a 9
animales.
Se administran los compuestos de fórmula I
mediante inyecciones intraperitoneales en goma arábiga al 2% u
oralmente. Los compuestos administrados oralmente se disuelven o
suspenden en 0,2 ml de aceite de maíz. Cada tratamiento, incluyendo
los tratamientos de control con goma arábiga y aceite de maíz, se
administra una vez al día a cada animal de ensayo. Después de la
medida inicial del tumor y de la selección de los animales de
ensayo, los tumores se miden cada semana mediante el procedimiento
citado anteriormente. El tratamiento y las medidas de los animales
continúan durante 3 a 5 semanas, en cuyo momento se determinan las
áreas finales de los tumores. Para cada compuesto y tratamiento de
control, se determina el cambio en el área tumoral media.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que:
R^{1} es -H, -OH, -X, siendo -X halógeno,
-Oalquilo C_{1}-C_{4}, -OCOalquilo
C_{1}-C_{6}, -OCO(O)alquilo
C_{1}-C_{6}, -OCOAr, -OCO(O)Ar,
siendo Ar fenilo o fenilo sustituido o -OSO_{2}alquilo
C_{4}-C_{6};
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
-H, -OH, -X, siendo -X un halógeno, -Oalquilo
C_{1}-C_{4}, -OCOalquilo
C_{1}-C_{6}, -OCO(O)alquilo
C_{1}-C_{6}, -OCOAr, -OCO(O)Ar,
siendo Ar fenilo o fenilo sustituido, o -OSO_{2}alquilo
C_{4}-C_{6};
n es 2 ó 3;
R^{5} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino o
1-hexametilenimino; y
R^{6} es -H, -OH, -X, siendo -X un halógeno,
-CN, -NH_{2}, -NHR^{8}, -NR^{8}R^{9}, siendo R^{8} y
R^{9} ambos independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, o alquilo
C_{1}-C_{6};
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que n es dos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{5} es 1-piperidinilo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y opcionalmente una cantidad eficaz de
estrógeno o progestina, en combinación con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los
síntomas del síndrome post-menopáusico.
6. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los
síntomas de la afección patológica del síndrome
post-menopáusico de la osteoporosis.
7. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los
síntomas de la afección patológica del síndrome
post-menopáusico relacionada con enfermedad
cardiovascular.
8. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los
síntomas de una enfermedad cardiovascular relacionada con la
hiperlipidemia.
9. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los
síntomas de la afección patológica del síndrome
post-menopáusico del cáncer dependiente de
estrógenos.
10. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los
síntomas de cáncer de mama o uterino.
11. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los
síntomas de enfermedad fibroide uterina.
12. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los
síntomas de endometriosis.
13. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los
síntomas de proliferación celular en músculo liso de aorta.
14. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los
síntomas de reestenosis.
15. Un compuesto de fórmula XIII
en la
que:
R^{1} es -H, -OH, -Oalquilo
C_{1}-C_{4}, -OCOalquilo
C_{1}-C_{6}, -OCO(O)alquilo
C_{1}-C_{6}, -OCOAr, -OCO(O)Ar,
siendo Ar fenilo o fenilo sustituido, o –OSO_{2}alquilo
C_{4}-C_{6}; y
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
-H, -OH, -X, siendo -X un halógeno, -Oalquilo
C_{1}-C_{4}, -OCOalquilo
C_{1}-C_{6}, -OCO(O)alquilo
C_{1}-C_{6}, -OCOAr, -OCO(O)Ar,
siendo Ar fenilo o fenilo sustituido, o –OSO_{2}alquilo
C_{4}-C_{6}.
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