ES2217583T3 - Benzotiofenos. - Google Patents

Benzotiofenos.

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ES2217583T3
ES2217583T3 ES98947152T ES98947152T ES2217583T3 ES 2217583 T3 ES2217583 T3 ES 2217583T3 ES 98947152 T ES98947152 T ES 98947152T ES 98947152 T ES98947152 T ES 98947152T ES 2217583 T3 ES2217583 T3 ES 2217583T3
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Jeffrey Alan Dodge
Mark Gregory Stocksdale
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que R es independientemente cada vez que está presente NHC(O)R1, OR1 o SR1; R1 es alquilo C1-C6 o arilo; R2 es pirrolidin-1-ilo, pipiperidin-1-ilo o hexametilenimin-1-ilo; y X es C=O, CH=OH, CH2, O ó S; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Benzotiofenos.
La presente invención se refiere a los campos de la química farmacéutica y orgánica y proporciona compuestos de benzotiofeno nuevos que son útiles para la inhibición de varias afecciones médicas asociadas con el síndrome postmenopáusico, así como también con enfermedades dependientes del estrógeno incluyendo cáncer de mama, útero y cuello uterino.
Antecedentes de la invención
El "síndrome postmenopáusico" es un término usado para describir varias afecciones patológicas que afectan frecuentemente a las mujeres que han entrado en o finalizado la metamorfosis fisiológica conocida como menopausia. Aunque se contemplan numerosas patologías con el uso de este término, la fuente de la principal preocupación médica a largo plazo son tres afecciones médicas principales del síndrome postmenopáusico: la osteoporosis, los efectos cardiovasculares tales como la hiperlipidemia, y el cáncer dependiente del estrógeno tal como el cáncer de mama y útero.
La osteoporosis, que incluye por lo general un grupo de trastornos que surgen a partir de diversas etiologías, se caracteriza por la pérdida neta de masa ósea por volumen unidad. La consecuencia de esta pérdida de masa ósea y consecuente fractura ósea es la insuficiencia del esqueleto para proporcionar un soporte estructural adecuado para el cuerpo. Uno de los tipos más comunes de osteoporosis es el asociado con la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60% de la masa ósea en el compartimento trabecular del hueso en los tres a seis años tras el cese de las menstruaciones. La rápida pérdida se asocia por lo general con un aumento de la resorción y formación ósea. Sin embargo el ciclo resortivo es más dominante y el resultado es una pérdida neta de masa ósea.
La osteoporosis es una enfermedad común y seria entre las mujeres postmenopáusicas. Se estima que hay unas 25 millones de mujeres en los Estados Unidos que se ven afectadas con esta enfermedad. Las consecuencias de las secuelas de la enfermedad de la osteoporosis son personalmente nocivas y con frecuencia dan lugar a la necesidad de una ayuda médica cara y a largo plazo (hospitalización y cuidados asistenciales en el hogar). Esto es especialmente cierto en pacientes de la tercera edad. Adicionalmente, aunque en general no se piensa que la osteoporosis sea una afección de riesgo para la vida, de un 20% a un 30% de la tasa de mortalidad está relacionada con fracturas de la cadera en mujeres de la tercera edad. Un gran porcentaje de esta tasa de mortalidad se puede asociar directamente con la osteoporosis postmenopáusica.
El tejido trabecular es el tejido óseo más vulnerable a los efectos de la osteoporosis postmenopáusica. Este tejido se denomina frecuentemente como el hueso esponjoso o reticulado y se concentra de forma particular cerca de los extremos del hueso (cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la médula espinal. El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides que interconectan unas con otras, así como también con el tejido cortical más sólido y denso que configura la superficie exterior y hueco central del hueso. Esta red interconectada de trabéculas da soporte lateral a la estructura cortical exterior y es crítica para la resistencia biomecánica de la estructura en conjunto. En la osteoporosis postmenopáusica es la pérdida de las trabéculas lo que lleva a la insuficiencia y fractura del hueso. A la vista de la pérdida de las trabéculas en mujeres postmenopáusicas no es sorprendente que la mayoría de las fracturas comunes sean aquellas asociadas con huesos que son altamente dependientes del soporte trabecular, por ejemplo, las vértebras y el cuello de los huesos que soportan el peso, tales como el fémur y el antebrazo. Entre otros, la fractura de cadera, fracturas de Colles y las fracturas por aplaste de vértebras son signos de la osteoporosis postmenopáusica.
En la actualidad, el procedimiento generalmente aceptado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica es la terapia de reemplazo de estrógenos (ERT). Aunque la ERT tiene por lo general éxito, la complacencia del paciente con esta terapia es baja debido principalmente a que el tratamiento con estrógeno produce frecuentemente efectos secundarios indeseados.
Previamente a la menopausia, la mayoría de las mujeres presentan una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares que los hombres de su edad. Tras la menopausia, sin embrago, la tasa de enfermedad cardiovascular en mujeres, tales como la hiperlipidemia, aumenta hasta igualarse a la tasa observada en los hombres. Este aumento rápido en la incidencia de la enfermedad cardiovascular se ha relacionado, en parte, con la pérdida de estrógeno y con la pérdida de capacidad del estrógeno para regular los lípidos en suero. La naturaleza de la capacidad del estrógeno para regular los lípidos en suero no se entiende bien, pero las pruebas indican que el estrógeno puede regular los receptores de lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado para eliminar el exceso de colesterol. De forma adicional, el estrógeno parece presentar algún efecto en la biosíntesis del colesterol, así como también otros efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular.
Se ha descrito en la bibliografía que las mujeres postmenopáusicas que sufren terapia de reemplazo de estrógeno presentan un retorno de los niveles de lípidos en suero a concentraciones similares a los niveles del estado premenopáusico. Así pues, el estrógeno parecería ser un tratamiento razonable para esta afección. Sin embargo, los efectos secundarios de la ERT no son aceptables para muchas mujeres, limitando así el uso de esta terapia. Una terapia ideal para esta afección sería un agente que regulase los niveles de lípidos en suero al igual que el estrógeno, pero que evitase los efectos secundarios y los riesgos asociados con la terapia de estrógeno.
La tercera patología principal asociada con el síndrome postmenopáusico es el cáncer dependiente del estrógeno, principalmente el cáncer de mama y de útero. Aunque tales neoplasmas no se encuentran únicamente limitados a mujeres postmenopáusicas, estos son más prevalentes en la población postmenopáusica de mayor edad. La quimioterapia actual de estos cánceres se basa fuertemente en el uso de compuestos agonistas / antagonistas de estrógenos, tales como el tamoxifeno. Si bien tales agonistas / antagonistas mixtos presentan efectos beneficiosos en el tratamiento de estos cánceres, los efectos secundarios estrogénicos son tolerables solo en situaciones graves de riesgo para la vida. Estos agentes presentan unos efectos estimulatorios sobre ciertas poblaciones de células cancerígenas en el útero debido a sus propiedades estrogénicas (agonista) y por lo tanto, son contra-productivos en algunos casos. Una terapia mejor para el tratamiento de estos cánceres sería un agente que fuese un compuesto anti-estrogénico en tejidos cancerosos, que no presente o presente unas propiedades agonistas de estrógeno despreciables sobre los tejidos reproductivos.
En respuesta a la necesidad clara de nuevos agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas de, entro otros, el síndrome postmenopáusico, la presente invención proporciona nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos, y procedimientos de uso de tales compuestos para la inhibición del síndrome postmenopáusico y otras afecciones patológicas relacionadas con el estrógeno tales como aquellas mencionadas en el presente documento.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
1
en la que:
R es independientemente, cada vez que está presente NHC(O)R^{1}, OR^{1} o SR^{1};
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo;
R^{2} es pirrolidin-1-ilo, pipiperidin-1-ilo o hexametilenimin-1-ilo; y
X es C=O, CH=OH, CH_{2}, O o S; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención se refiere además a formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I y al uso de tales compuestos para el alivio de los síntomas del síndrome postmenopáusico, en particular de la osteoporosis, afecciones patológicas relacionadas cardiovasculares y cáncer dependiente del estrógeno.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo C_{1}-C_{4}" representa un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, ciclobutilo, s-butilo o terc-butilo. El término "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye grupos "alquilo C_{1}-C_{4}" junto con grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que presentan cinco o seis átomos de carbono y también incluyen, pero sin limitarse a estos, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-metilpentilo, ciclopentilo, ciclohexilo y grupos similares.
El término "arilo" representa fenilo, bencilo, fenilo sustituido y grupos bencilo sustituidos.
Los términos "fenilo sustituido" y "bencilo sustituido" representan un grupo fenilo y bencilo sustituido con uno a cinco restos seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, triclorometilo y trifluorometilo. Ejemplos de un grupo fenilo sustituido incluyen 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2,4-hidroxifenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-propilfenilo, 4-n-butilfenilo, 4-t-butilfenilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3,5-bis-(trifluorometil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo y similares. Ejemplos de un grupo bencilo sustituido incluirían todos los compuestos designados cuando la palabra "bencilo" esté sustituida por la palabra "fenilo" en todos los ejemplos mencionados previamente de un grupo fenilo sustituido.
El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo entendido por un especialista en las técnicas de la química orgánica del tipo descrito en el capítulo 2 de "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T. H. Greene, y col., John Wiley & Sons, Nueva York, 1991, en lo que sigue "Greene".
El término "catalizador de transferencia de fase" se refiere a una sal en la que el catión presenta grupos sustituyentes no polares grandes los cuales confieren buena solubilidad a la sal en disolvente orgánicos. Los ejemplos más comunes son los iones de tetraalquilamonio y tetraalquilfosfonio, por ejemplo el cloruro o bromuro de tetraalquilamonio o el cloruro de (trialquil C_{8}-C_{10})metilamonio (Adogen® 464).
Si bien la forma de base libre de los compuestos de fórmula I se puede emplear en los procedimientos de la presente invención, se prefiere preparar y usar una forma de sal farmacéutica. Las sales farmacéuticas típicas incluyen aquellas sales preparadas mediante reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico. Tales sales son conocidas como sales de adición de ácido. Así pues, el término "sal farmacéutica" se refiere a sales de adición de ácido de un compuesto de fórmula I que son sustancialmente no tóxicas a las dosis administradas y se conocen comúnmente en la bibliografía farmacéutica. Véase por ejemplo Berge, S.M. Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66, 1, 1997.
Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son el yoduro, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, g-hidroxibutirato, b-hidroxibutirato, butin-1,4-dioato, hexin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, caproato, caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, decanoato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hippurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, propanosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartarato y similares de un compuesto de fórmula I.
Por "formulación farmacéutica" se entiende que en una formulación que contenga el compuesto de fórmula I, el vehículo, diluyente, excipientes y la sal deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de la misma.
El término "solvato" representa un agregado que comprende una o más moléculas del soluto, tal como un compuesto de fórmula I, con una o más moléculas de disolvente.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir los síntomas de distintas afecciones patológicas descritas en el presente documento.
Los términos "inhibir" o "inhibición" presentan su significado usual que incluye prohibición, tratamiento, alivio, mejora, detención, restricción, ralentización o reversión de la progresión, o reducción de la gravedad de un síntoma patológico relacionado con o resultante del síndrome post-menopáusico. Como tal, estos procedimientos incluyen tanto administración terapéutica (aguda) y/o profiláctica (prevención) médica como sea apropiado.
Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, algunos de los compuestos son particularmente interesantes y son preferidos. El siguiente listado establece distintos grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno de los integrantes del listado se puede combinar con otros para crear grupos adicionales de compuestos preferidos.
aa) X es C=O;
ab) X es O;
ac) R en cada caso es SR^{1};
ad) R en cada caso es S-(alquilo C_{1}-C_{4});
ae) R en cada caso es S-fenilo;
af) R en cada caso es OR^{1};
ag) R en cada caso es O-(alquilo C_{1}-C_{4});
ah) R en cada caso es NHC(O)-R^{1};
ai) R en cada caso es NHC(O)-fenilo;
aj) R^{2} es piperidin-1-ilo;
ak) el compuesto de fórmula I es una sal; y
al) el compuesto de fórmula I es la sal clorhidrato.
Se describen en el presente documento preparaciones específicas de los compuestos de la presente invención, en los ejemplos 1 - 5. Pueden ser necesarias modificaciones a los procedimientos descritos a continuación para acomodar las funcionalidades reactivas a sustituyentes determinados. Tales modificaciones serían aparentes para, y fácilmente averiguables, por los especialistas en la técnica. Los siguientes esquemas ilustran en general la preparación de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I en los que R en cada caso es el mismo se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II como se ilustra en el esquema 1 siguiente, en la que X' es C=O, O o S, Y es halo o hidroxi, y R y R^{2} son como se describió anteriormente.
Esquema 1
2
Cuando Y es halo, los compuestos de fórmula I(a) se pueden preparar mediante disolución o suspensión de un compuesto de fórmula II en un disolvente orgánico adecuado, en presencia de una base adecuada, y adición de un compuesto de fórmula III. También es un reactivo opcional la presencia de un catalizador de transferencia de fase dependiendo del sistema disolvente y de la base como se discute más adelante. De forma adicional, cuando Y es cloro también se puede emplear yoduro de sodio para ayudar en la reacción de desplazamiento. Una vez que todos los ingredientes se combinan se deja que la reacción tenga lugar a temperaturas que varían de 0ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. De forma típica, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. El tiempo de reacción dependerá del compuesto de fórmula III. Cuando R es OR^{1} o NHC(O)R^{1}, los tiempos de reacción variarán en general de aproximadamente 20 minutos a 2 horas. Cuando R es SR^{1} sin embargo, los tiempos de reacción tienden a ser más largos y variar de aproximadamente 8 a 24 horas. Es típico un tiempo de reacción de aproximadamente 18 horas.
Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos, N,N-dimetilpropilenurea (DMPU), cloruro de metileno, tetrahidrofurano, cloroformo, acetato de etilo, acetonitrilo, mezclas de los mismos, y similares. El DMPU y el cloruro de metileno individualmente son disolventes típicamente preferidos. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitarse a estas, hidruros metálicos e hidróxidos metálicos, por ejemplo, hidruro e hidróxido de sodio, potasio o de litio. El hidruro de sodio y el hidróxido de sodio acuoso individualmente son bases típicamente preferidas. Cuando se emplea hidróxido de sodio acuoso la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un catalizador de transferencia de fase. El Adogen® 464 es un catalizador de transferencia de fase preferido.
El compuesto de fórmula III se emplea típicamente en un exceso estequiométrico. Por ejemplo, cuando R es SR^{1}, se emplea en general de 2 a aproximadamente 2,5 equivalentes, respecto al compuesto de fórmula II, aunque típicamente se prefieren 2,3 equivalentes. Cuando R es OR^{1} o NHC(O)R^{1}, se emplean preferiblemente de 9,5 a 10,5 equivalentes aunque se prefiere típicamente 10,0 equivalentes. En general también se emplea la base en un exceso molar. Por ejemplo, se emplean típicamente de 3,5 a aproximadamente 6,5 equivalentes. Cuando se emplea hidróxido de sodio acuoso, una cantidad preferida es de aproximadamente 5,8 a aproximadamente 6,2 equivalentes. Cuando se emplea hidruro de sodio una cantidad preferida es de aproximadamente 3,8 a aproximadamente 4,2 equivalentes. El catalizador de transferencia de fase, cuando se usa, se emplea en un déficit estequiométrico. De forma típica, se emplea de aproximadamente 0,05 a 0,15 equivalentes respecto del compuesto de fórmula II. Una cantidad preferida es de aproximadamente 0,10 equivalentes.
Se pueden preparar también compuestos de fórmula I(a) mediante la reacción de Mitsunobo de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III en la que Y es hidrógeno. Esta transformación se consigue mediante disolución o suspensión de un compuesto de fórmula II en un disolvente adecuado y adición de una base adecuada, un compuesto de fórmula III en la que Y es hidroxi, trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato. Se deja agitar la mezcla resultante durante 2 a 24 horas a temperatura ambiente, pero la reacción se completa típicamente entre 16 y 20 horas. Se deja que la reacción tenga lugar durante aproximadamente 18 horas. Los disolventes adecuados incluyen disolventes anhidros, tales como cloruro de metileno, acetonitrilo, cloroformo, acetato de etilo, mezclas de los mismos, y similares. De forma típica, el tetrahidrofurano anhidro es un disolvente conveniente y preferido. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitarse a estas, carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos (por ejemplo carbonato, bicarbonato o hidróxido de litio, sodio o potasio), tri-(alquil C_{1}-C_{4})aminas (por ejemplo trietilamina), o heterociclos que contienen nitrógeno aromáticos (por ejemplo piridina). La trietilamina es una base preferida.
Se emplea preferiblemente la base en una cantidad estequiométrica respecto al compuesto de fórmula II, pero son aceptables excesos del orden de 0,01 a 0,1 equivalentes. El compuesto de fórmula III, la trifenilfosfina y el dietilazodicarboxilato se emplean típicamente en un exceso molar respecto del compuesto de fórmula II. Se emplea típicamente el compuesto de fórmula III en aproximadamente un exceso molar de 2 a 3, aunque un exceso molar de 2,5 es una cantidad preferida. La trifenilfosfina y el dietilazodicarboxilato se emplean normalmente en aproximadamente un exceso molar de 3,5 a aproximadamente 4,5 aunque se prefiere típicamente un exceso molar de 4,0. Para más instrucciones sobre las condiciones y reactivos útiles en la reacción de Mitsunobo véase el artículo Mitsunobo's review en Synthesis, 1, (1981).
Se pueden preparar compuestos de fórmula I en los que R en cada caso no es el mismo a partir de compuestos de fórmula IV o V como se ilustra en el esquema 2 siguiente en el que Pg es un grupo protector de hidroxi, R^{3} presenta el mismo alcance que R pero R y R^{3} son diferentes dentro de la misma molécula, y R, R^{2}, X' e Y son como se describe anteriormente.
Esquema 2
3
El acoplamiento de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV o V se puede llevar a cabo como se describió anteriormente en el esquema 1. De forma similar, un compuesto de fórmula X puede acoplarse también a un compuesto de fórmula VIII o IX como se describió anteriormente en el esquema 1.
Los grupos protectores de hidroxi en los compuestos de fórmula VI y VII se pueden eliminar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Se describen numerosas reacciones para la formación y eliminación de los grupos protectores de hidroxi en una serie de trabajos convencionales que incluyen, por ejemplo, The Peptides, vol. I, Schrooder y Lubke, Academic Press (Londres y Nueva York, 1965), (de ahora en adelante señalado como The Peptides) y Greene.
Los compuestos de fórmula I en la que X es CH-OH o CH_{2} se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I en la que X es C=O esencialmente como se describe en la patente de Estados Unidos 5.484.798, cuyas descripciones se incorporan al presente documento como referencia.
Las sales de adición de ácido farmacéuticas se forman típicamente mediante reacción de un compuesto de fórmula I en su forma de base libre con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reactantes se combinan en general en un disolvente orgánico polar tal como el metanol o acetato de etilo. La sal precipita normalmente de la solución en aproximadamente una hora a 10 días y se puede aislar mediante filtración, o se puede separar el disolvente por medios convencionales.
Las sales farmacéuticas presentan por lo general características de solubilidad mejoradas en comparación con el compuesto del cual se derivan, y por tanto son frecuentemente más adecuadas de usar en las formulaciones farmacéuticas.
Los compuestos de fórmula II son bien conocidos en la técnica y se pueden preparar como se describe en la patente de Estados Unidos 4.358.593 cuya descripción se incorpora al presente documento como referencia. Los compuestos de fórmula III y X son también bien conocidos en la técnica y se encuentran en general comercialmente disponibles. Los compuestos de fórmula III y X en las que R o R^{3} es NHC(O)R^{1} e Y es hidroxi se pueden preparar también como se describe en J. Org. Chem., 57, 1702 (1992).
Los compuestos de fórmula IV y V se pueden preparar a partir de compuestos protegidos en el hidroxi bis de fórmula XI:
4
en la que Pg y Pg' son grupos protectores de hidroxi diferentes, mediante eliminación selectiva de uno de los grupos protectores de hidroxi dejando al otro intacto. Las selecciones de los grupos protectores de hidroxi que facilitan una eliminación selectiva y los procedimientos para la eliminación selectiva de un grupo protector de hidroxi frente al otro son bien conocidos en la técnica dadas las referencias de Greene y The Peptides. Un ejemplo en el que la eliminación selectiva es posible es cuando un grupo protector es bencilo y el otro es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}. El grupo bencilo se puede eliminar de forma selectiva mediante hidrogenación catalítica. En general, los grupos protectores preferidos son los grupos bencilo y alquilo C_{1}-C_{4} y se prefieren especialmente los grupos metilo e isopropilo.
Son conocidos en la técnica procedimientos de preparación de compuestos de fórmula XI protegidos de forma diferente. Se puede encontrar un procedimiento, en donde X es C=O, en la patente de Estados Unidos 5.420.349, cuya descripción se incorpora al presente documento como referencia. Los compuestos de fórmula XI en la que X es O se pueden preparar como se indica en la patente de Estados Unidos 5.723.474 cuya descripción se incorpora al presente documento como referencia. Se pueden preparar compuestos de fórmula XI en la que X es S esencialmente como se describe para los compuestos de fórmula XI en la que X es O.
El tiempo óptimo para llevar a cabo las reacciones de los esquemas 1 - 2 se puede determinar mediante el control del progreso de la reacción por técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere llevar a cabo las reacciones de la invención en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, argón o, de forma particular, nitrógeno. La selección del disolvente no es generalmente crítica en tanto el disolvente empleado sea inerte a la reacción en curso y solubilice suficientemente los reactantes para efectuar la reacción deseada. El intermedio y los productos finales se pueden purificar, si se desea, mediante técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina.
Las etapas sintéticas de las rutas descritas en el presente documento se pueden combinar de otras formas para preparar los compuestos de fórmula I. No se pretende que la discusión de la síntesis limite el alcance de la presente invención, y no se debería entender así. La aplicación de la anterior química permite la síntesis de los compuestos de fórmula I, los cuales incluirían, pero sin limitarse a estos:
1) [6-etiltiometoxi-2-(4-[etiltiometoxi]fenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-([2-piperidin-1-il]etoxi)fenil]metanol;
2) [6-fenoximetoxi-2-(4-fenoximetoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-([2-pirrolidin-1-il]etoxi)fenil]sulfuro;
3) [6-butoximetoxi-2-(4-butoxifenoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-([2-hexametileneimin-1-il]etoxi)fenil]éter;
4) [6-isopropiltiometoxi-2-(4-[isopropiltiometoxi]fenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-([2-piperidin-1-il]etoxi)fenil]metano;
5) [6-acetamidilmetoxi-2-(4-acetamidilmetoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-([2-pirrolidin-1-il]etoxi)fenil]metanol; y
6) [6-propionamidilmetoxi-2-(4-propionamidilmetoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-([2-hexametilenimin-1-il]etoxi)fenil]sulfuro.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran además la síntesis de los compuestos de la presente invención. No se pretende que los ejemplos sean limitativos del alcance de la invención en modo alguno, y no se deberían interpretar así. Todos los experimentos se llevaron a cabo a presión positiva de nitrógeno seco. Los términos y abreviaturas usados en las presentes preparaciones y ejemplos presentan sus significados normales a menos que se indique de otra forma. Por ejemplo "ºC", "N", "mmol", "g", "ml", "M", "HPLC", "EA", "IR" y "RMN ^{1}H", se refieren a grados centígrados, normal o normalidad, milimol o milimoles, gramo o gramos, mililitro o mililitros, molar o molaridad, cromatografía líquida de alta resolución, análisis elemental, infrarrojo y resonancia magnética nuclear de protones respectivamente.
Preparaciones
Preparación 1
H-Hidroximetilbenzamida
Se mezclan benzamida (25 g, 206 mmol), formaldehído (al 37% acuoso, 70 ml, 980 mmol) y carbonato de potasio (700 mg, 5 mmol) en 36 ml de agua. Se calienta la mezcla a 45ºC lo suficiente para disolver los reactivos y luego enfriar hasta temperatura ambiente. Se deja que la reacción tenga lugar durante 48 horas cuando se indicaba mediante RMN ^{1}H que la reacción estaba completa. Se diluye la reacción con aproximadamente 500 ml de agua y comienzan a formarse cristales y se dejan que continúen formándose durante 18 horas. Se recogen los cristales mediante filtración a vacío, se lavan con agua, y se secan a vacío a 40ºC. Se extrae el filtrado con acetato de etilo y se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora para dar un sólido blanco que también se seca a vacío a 40ºC. Se combinaron los lotes para dar un total de 29,0 g de compuesto del título. 93%. La RMN ^{1}H fue consistente con el compuesto del título.
Ejemplos Ejemplo 1 Sal clorhidrato de 2-(4-[metiltiometoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-metiltiometoxibenzo[b]tiofeno
Se añade hidruro de sodio (0,63 g, 15,7 mmol) a 2-(4-hidroxifenil)-3-(4-[2-piperidinil]etoxibenzoil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno (2,0 g, 3,93 mmol) en agitación en N,N-dimetilpropilenurea (50 ml) a temperatura ambiente. Después de una hora se añade metilsulfuro de clorometilo (0,88 g, 9,02 mmol) a la solución rojo oscuro y se agita la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añade acetato de etilo y se lava esta mezcla con salmuera, agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora para dar un aceite amarillo. Se purifica el aceite mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo). Se recoge el producto aislado en tetrahidrofurano y se añade 1 equivalente de ácido clorhídrico acuoso 1N. Se evapora la solución inmediatamente luego se concentra para dar 1,5 g (61%) del producto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,72 - 11,25 (sa, 1H), 7,76 - 7,77 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,72 - 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,34 - 7,36 (d, 3H, J = 8,7 Hz), 7,05 - 7,09 (dd, 1H. J = 8,8 Hz; J = 2,2 Hz), 6,97 - 7,01 (dd, 4H, J = 8,7 Hz; J = 3,4 Hz), 5,37 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,24 - 4,44 (sa, 2H), 2,57 - 3,51 (sa, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,31 - 1,83 (m, 5H), 1,36 (s, 1H), EM (FD) 593 (M^{+}-HCl).
Ejemplo 2 Sal clorhidrato de 2-(4-[feniltiometoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-feniltiometoxibenzo[b]tiofeno
Se añade hidruro de sodio (0,63 g, 15,7 mmol) a 2-(4-hidroxifenil)-3-(4-[2-piperidinil]etoxibenzoil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno (2,0 g, 3,93 mmol) en agitación en N,N-dimetilpropilenurea (40 ml) a temperatura ambiente. Después de una hora se añade fenilsulfuro de clorometilo (1,43 g, 9,02 mmol) a la solución rojo oscuro seguido de yoduro de sodio (1,35 g, 9,02 mmol). Se deja la reacción en agitación a temperatura ambiente durante la noche luego se diluye con acetato de etilo y salmuera. Se lava el extracto orgánico con salmuera, agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta un aceite. Se purifica el aceite resultante mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo). Se recoge la base libre en acetonitrilo / tetrahidrofurano seguido de adición de ácido clorhídrico acuoso 1,0 N (2,0 ml). Se concentra inmediatamente la solución para dar 1,45 g (49%) del compuesto del título. EM (FD) 717 (M^{+}-HCl); Análisis calculado para C_{42}H_{40}NO_{4}S_{3}Cl: C, 66,87; H, 5,34; N, 1,86; encontrado: C, 62,12; H, 5,42; N, 1,77.
Ejemplo 3 Sal clorhidrato de 2-(4-[etoximetoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-etoximetoxibenzo[b]tiofeno
Se añade hidróxido de sodio acuoso 1N (24 ml, 24 mmol) a 2-(4-hidroxifenil)-3-(4-[2-piperidinil]etoxibenzoil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno (2,0 g, 3,92 mmol) en agitación en cloruro de metileno anhidro (50 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos se añade Adogen® 464 (0,18 g, 0,39 mol) seguido de éter clorometil etílico (3,67 g, 39 mmol). Después de 10 minutos se añade hidróxido de sodio (exceso de una solución acuosa 1N) y se agita la mezcla resultante durante 10 minutos luego se extrae con cloruro de metileno. Se lavan los extractos orgánicos reunidos con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para dar un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo). El producto aislado se recoge luego en tetrahidrofurano y se añade a continuación ácido clorhídrico (2 ml de una solución acuosa 1N). Se concentra la solución para dar 1,7 g (69%) del compuesto del título. EM (FD) 589 (M^{+}-HCl); Análisis calculado para C_{34}H_{40}NO_{6}SCl: C, 65,21; H, 6,44; N, 2,24; encontrado: C, 65,41; H, 6,61; N, 2,18.
Ejemplo 4 Sal clorhidrato de 2-(4-[metoximetoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-metoximetoxibenzo[b]tiofeno
Se añade hidróxido de sodio (24 ml de una solución acuosa 1N, 24 mmol) a 2-(4-hidroxifenil)-3-(4-[2-piperidinil]etoxibenzoil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno (2,0 g, 3,92 mmol) agitando en cloruro de metileno anhidro (50 ml) a temperatura ambiente. Se agita la solución durante 5 minutos y se añade luego Adogen® 464 (0,18 g, 0,39 mol). Después de 10 minutos se añade lentamente éter clorometil metílico (3,18 g, 39 mmol). Después de 10 minutos se diluye la mezcla de reacción con agua, se extrae luego con cloruro de metileno. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para dar un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo). El producto aislado se recoge luego en acetonitrilo (20 ml) seguido de adición de ácido clorhídrico (1 equivalente de una solución etérea 1N). Se evapora inmediatamente la solución para dar 1,36 g (58%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,89 - 11,14 (m, 1H), 7,68 - 7,78 (m, 3H), 7,32 - 7,39 (m, 3H), 7,08 - 7,12 (dd, 1H. J = 8,8 Hz; J = 2,2 Hz), 6,95 - 7,04 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,43 - 4,46 (t, 2H), 3,39 - 3,53 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,35 ``(s, 3H), 2,90 - 2,99 (c aparente, 2H), 1,62 - 1,92 (m, 5H), 1,28 - 1,44 (m, 1H), EM (FD) 561 (M^{+}-HCl).
Ejemplo 5 2-(4-[benzamidilmetoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-benzamidilmetoxibenzo[b]tiofeno
Se añade mediante un embudo de goteo azidodicarboxilato de dietilo (2,73 g, 15,7 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 2-(4-[hidroxifenil)-3-(4-[(2-piperidinil)etoxibenzoil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno (2,0 g, 3,92 mmol), trietilamina (0,40 g, 3,92 mmol), N-hidroximetilbenzamida (1,48 g, 9,8 mmol) y trifenilfosfina (4,11 g, 15,7 mmol) en agitación en tetrahidrofurano (50 ml) a -3ºC a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantiene por debajo de 0ºC. Se deja luego que la reacción caliente hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se evapora el disolvente para dar un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, metanol / acetato de etilo al 0 - 15%) para dar 1,0 g (34%) del compuesto del título. EM (FD) 740; análisis calculado para C_{44}H_{41}N_{3}O_{6}S: C, 71,43; H, 5,59; N, 5,68; encontrado: C, 71,59; H, 5,72; N, 5,44.
Se han ensayado biológicamente compuestos representativos de la presente invención para demostrar su eficacia para la inhibición de los efectos del síndrome de la postmenopausia.
Estrogenicidad: modelo de rata ovariectomizada a los cuatro días Procedimiento de preparación general
Se adquieren ratas Sprague Dawley hembras de setenta y cinco días de edad (intervalo de peso de 225 g - 275 g) a Charles River Laboratories (Portage, MI). Los animales fueron ovariectomizados bilateralmente (OVX) o bien se les sometió a un procedimiento quirúrgico Sham por parte de Charles River Laboratories, y luego se expeditaron tras una semana. A la recepción, estas ratas se alojaron en jaulas colgantes de metal en grupos de tres o cuatro animales por caja, y disponían de acceso a alimento (Teklad diet, TD 89222, calcio 0,5%, fósforo 0,4%; Madison, WI) y agua a voluntad. Se mantuvo la temperatura ambiente a 22,2ºC \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima de un 40%. El fotoperiodo en la sala era de doce horas de luz y doce horas de oscuridad. Se obtuvieron datos comparativos entre ratas ovariectomizadas no tratadas, ratas ovariectomizadas tratadas con 17\alpha-etinilestradiol (EE_{2}) y ratas ovariectomizadas tratadas con compuestos representativos de la presente invención.
Régimen de dosificación / recogida de tejido
Después de un periodo de aclimatación de una semana (dos semanas tras la OVX), se inicia una dosificación diaria con el compuesto de ensayo y 17\alpha-etinilestradiol. El compuesto de ensayo o el 17\alpha-etinilestradiol (Sigma Chemical Co., Louis, MO) se administraron por vía oral, a menos que se indique de otra forma, como una suspensión en ciclodextrina al 20% (CDX). La CDX al 20% se usa como el vehículo control. Se dosifican diariamente los animales durante cuatro días. Tras el régimen de dosificación se pesan los animales y se anestesian con una mezcla de cetamina: xilazina (2: 1, en relación volumen: volumen) y se recoge una muestra de sangre mediante punción cardiaca. Se sacrifican luego los animales mediante asfixia con CO_{2}, se extrae el útero mediante una incisión en la línea media y se determina el peso del útero húmedo.
Análisis del colesterol en suero
Las muestras de sangre, recogidas como se describió anteriormente, se dejan coagular a temperatura ambiente durante dos horas, y se obtiene suero tras centrifugación durante diez minutos a 3000 rpm. Se determina el colesterol en suero empleando un ensayo de colesterol de alta resolución (Boehringer Mannheim Diagnostics, Indianapolis, IN). En breve se oxida el colesterol para producir colest-4-en-3-ona y peróxido de hidrógeno. Se hace reaccionar luego el peróxido de hidrógeno con fenol y 4-aminofenazona en presencia de peroxidasa para producir un tinte de p-quinoneimina, el cual se lee espectrofotométricamente a 500 nm. Se calcula luego la concentración de colesterol frente a una curva patrón.
Ensayo de la eosinofilperoxidasa uterina (EPO)
Se mantienen úteros a 4ºC hasta el momento del análisis enzimático. Se homogenizaron luego los úteros en 50 volúmenes de tampón Tris 50 nM (pH = 8,0) que contiene Triton X-100 al 0,005%. Tras la adición de peróxido de hidrógeno al 0,01% y o-fenilendiamina 10 nM (concentraciones finales) en tampón Tris, se registra el aumento en la absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de eosinófilos en el útero se toma como una indicación de la actividad estrogénica de un compuesto. Se determina la velocidad máxima de un intervalo de quince segundos sobre la parte lineal inicial de la curva de reacción.
Aunque el EE_{2} provocó una disminución en colesterol en suero cuando se administraba oralmente a 0,1 mg/kg/día, también fuerza una acción estimulatoria sobre el útero de modo que el peso uterino con EE_{2} era sustancialmente superior al peso uterino de los animales de ensayo ovariectomizados no tratados. Esta respuesta uterina al estrógeno es bien reconocida en la técnica. Los compuestos representativos de la presente invención reducen el colesterol en suero en comparación con los animales de control ovariectomizados. Además, respecto al EE_{2}, los compuestos representativos de la presente invención presentan un efecto disminuido sobre el peso uterino.
En comparación con los compuestos estrogénicos conocidos en la técnica, el beneficio de la reducción de colesterol en suero sin afectar de forma adversa al peso uterino es raro y deseable.
Respecto al EE_{2}, el cual provocó un aumento sustancial esperado en la infiltración de eosinófilo, los compuestos representativos de la presente invención presentaban un efecto significativamente disminuido sobre la infiltración de eosinófilo.
Además de los beneficios anteriormente demostrados de estos compuestos representativos de la presente invención, en especial cuando se compara con el estradiol, los compuestos ensayados no fueron miméticos del estrógeno.
Ensayo de proliferación de MCF-7
Se ensaya la afinidad de una muestra representativa de los compuestos de la presente invención para los receptores de estrógeno en un ensayo de proliferación del receptor de MCF-7. Se mantienen células del adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC HTB 22) en MEM (medio esencial mínimo, phenol red-free, Sigma Chemical Clo., St. Louis, MO) complementado con suero bovino fetal (PBS) al 10% (en relación volumen/volumen), L-glutamina (2 mM), piruvato de sodio (1 mM), HEPES ácido [N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-2-etanosulfónico 10 mM], aminoácidos no esenciales e insulina bovina (1 \mug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días antes del ensayo, las células MCF-7 se retiran del medio de mantenimiento, se complementan con medio de ensayo de suero bovino fetal extraído con carbón recubierto de dextrán al 10% (DCC-PBS) en lugar de FBS al 10% para eliminar los depósitos internos de esteroides. Se extraen las células MCF-7 de los matraces de mantenimiento empleando un medio de disociación de células (HBSS libre de Ca^{+2}/Mg^{+2} (phenol red-free) complementado con HEPES 10 mM y EDTA 2 mM). Se lavan las células dos veces con medio de ensayo y se ajusta a 80.000 células/ml. Se añade aproximadamente 100 \mul (8.000 células) a los pocillos de microcultivo de fondo plano (Costar 3596) y se incuban a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5% durante 48 horas para permitir la adherencia y equilibrado celular tras la transferencia. Se prepararon diluciones en serie de fármacos o DMSO como un control diluyente en medio de ensayo y se transfirieron 50 \mul a microcultivos triplicados seguido de 50 \mul de medio de ensayo para un volumen final de 200 \mul. Después de 48 adicionales a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%, se inyectan por pulsación los microcultivos con timidita tritiada (1 \muCi/pocillo) durante cuatro horas. Se finalizan los cultivos mediante congelación a -70ºC durante 4 horas seguido de descongelación y cultivo de los microcultivos empleando un Skatron Semiautomatic Cell Harvester. Se contean las muestras mediante centelleo en líquido empleando un \beta-contador Wallac BetaPlace.
Respecto a los efectos conocidos del 17\beta-estradiol sobre la proliferación de MCF-7, los compuestos representativos de la presente invención demostraron una actividad de estimulación significativamente inferior. En la mayoría de los casos se observa un efecto inhibitorio.
Falta de hueso: modelo de rata ovariectomizada de cinco semanas Procedimiento de preparación general
Se adquieren ratas Sprague Dawley hembras de setenta y cinco días de edad (intervalo de peso de 275 g - 350 g) a Charles River Laboratories (Portage, MI). Los animales fueron ovariectomizados bilateralmente (OVX) o bien o bien se les sometió a un procedimiento quirúrgico Sham por parte de Charles River Laboratories, y luego se expidieron el día siguiente a la cirugía. A la recepción, se alojaron las ratas en jaulas colgantes de metal en grupos de tres o cuatro animales por caja, y disponían de acceso a alimento (Teklad diet., TD 89222, calcio 0,5%, fósforo 0,4%; Madison, WI) y agua a voluntad. Se mantuvo la temperatura ambiente a 22,2ºC \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima de un 40%. El fotoperiodo en la sala era de doce horas de luz y doce horas de oscuridad.
Régimen de dosificación / recogida de tejido
La preparación del compuesto de ensayo fue la misma que la descrita en el ensayo de estrogenicidad anterior. Después de un periodo de aclimatación de un día (dos días post-OVX), se inicia la dosificación con los compuestos de ensayo. Se fuerza la administración oral de CDX al 20%, compuesto representativo de la invención (de 0,01 a 10 mg/kg) o 17\alpha-etinilestradiol (100 \mug/kg) diariamente durante 35 días consecutivos. Al anochecer tras la dosis final se mantiene en ayunas a los animales. La mañana siguiente se anestesian los animales con una mezcla de Ketaset® y Rompun® (67 y 6,7 mg/kg respectivamente). Se asfixian los animales con dióxido de carbono y se extrae el fémur de cada animal, se limpia y se congela para la consiguiente evaluación por rayos X.
Ensayo del hueso
Se analiza por rayos X el extremo distal del fémur empleando un equipo de rayos X Norland NXR-1200 con un voltaje de 47 kV y contraste a 4,5. Se transfieren las imágenes de rayos X digitalizadas a un terminal PC y se lleva a cabo el análisis de imagen del escáner por rayos X. Se consigue la cuantificación mediante medida del número total de píxeles en una región patrón de interés próxima a la placa de crecimiento, sobre un intervalo de escala de grises de cero a 60.
Cuando se lleva a cabo el anterior ensayo con el compuesto del ejemplo 3 a una dosis de 0,01 mg/kg, la evaluación por rayos X da lugar a una protección de un 9,1% de pérdida de hueso del fémur.
Para la mayoría de los procedimientos de la presente invención, los compuestos de fórmula I se administran de forma continua, de 1 a 3 veces al día.
La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con la presente invención será, por supuesto, determinada por las circunstancias particulares que rodean al caso que incluyen, por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el estado del paciente, y la afección patológica a tratar. Una dosis diaria típica contendrá una cantidad de dosificación no tóxica de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 600 mg/día de un compuesto de la presente invención. Las dosis diarias preferidas serán por lo general de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 100 mg/día.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar mediante una variedad de rutas que incluyen oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal, la selección de las mismas se decidirá por parte del facultativo asistente. Estos compuestos se formulan preferiblemente antes de la administración. Así pues, otro aspecto de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico. Los ingredientes activos totales en tales formulaciones comprenden de un 0,1% a un 99,9% en peso de la formulación.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica empleando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden formular con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y se conforman en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos y similares. Ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: cargas y agentes de relleno tales como almidón, azúcares, manitol y derivados salicílicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tales como carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos adsortivos tales como caolín y bentonita; y agentes lubricantes tales como talco, estearato de calcio y magnesio, y polietilinglicoles sólidos.
Los compuestos también se pueden formular como elixires o soluciones para administración oral conveniente o como soluciones apropiadas para la administración parenteral, por ejemplo, mediante rutas intramuscular, subcutánea o intravenosa. De forma adicional, lo compuestos son adecuados para formulación como formas de dosificación de liberación sostenida y similar. Las formulaciones pueden estar constituidas de forma que puedan liberar el ingrediente activo solo o preferiblemente en una localización fisiológica, posiblemente durante un periodo de tiempo. Las matrices de recubrimientos, envolturas y protectoras pueden hacerse por ejemplo de sustancias poliméricas o ceras.
Los siguientes ejemplos de formulaciones son solo ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención. En las formulaciones que siguen, "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I o una sal del mismo.
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo siguiente:
Formulación I
Cápsulas de gelatina
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0,1 - 1000
Almidón, NF 0 - 650
Polvo de almidón capaz de fluir 0 - 650
Silicona fluida, 350 X 10^{-6} m/s 0 - 15
La formulación anterior se puede modificar de acuerdo con variaciones razonables proporcionadas.
Se prepara una formulación en comprimido usando los siguientes ingredientes:
Formulación 2
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 2,5 - 1000
Celulosa, microcristalina 200 - 650
Dióxido de silicio, pirogénico 10 - 650
Ácido esteárico 5 - 15
Se mezclan los componentes y se comprimen para formar los comprimidos.
De forma alternativa se preparan como sigue comprimidos que contienen de 2,5 mg - 1000 mg cada uno de ingrediente activo:
Formulación 3
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 25 - 1000
Almidón 45
Celulosa, microcristalina 35
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4
Carboximetilcelulosa sódica 4,5
Estearato de magnesio 0,5
Talco 1
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de Estados Unidos de malla nº 45 y se mezclan completamente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes los cuales se pasan luego a través de un tamiz de Estados Unidos de malla nº 14. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC - 60ºC y se pasan a través de un tamiz de Estados Unidos de malla nº 18. Se pasan previamente el carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio y el talco a través de un tamiz de Estados Unidos nº 60, se añaden luego a los gránulos, los cuales, tras mezcla, se comprimen en un equipo de compresión para dar lugar a comprimidos.
Se preparan suspensiones que contienen de 0,1 mg - 1000 mg de medicamento cada una por 5 ml de dosis como sigue:
Formulación 4
Suspensiones
Ingrediente Cantidad (mg/5 ml)
Ingrediente activo 0,1 - 1000 mg
Carboximetilcelulosa sódica 50 mg
Jarabe 1,25 mg
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aroma hasta volumen
Colorante hasta volumen
Agua purificada hasta 5 ml
Se pasa el medicamento a través de un tamiz de Estados Unidos de malla nº 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasta suave. Se diluyen la solución de ácido benzoico, el aroma y el colorante con algo de agua y se añaden con agitación. Se añade luego agua suficiente para llegar al volumen requerido.
Se prepara una solución para aerosol que contiene los siguientes ingredientes:
Formulación 5
Aerosol
Ingrediente Cantidad (% en peso)
Ingrediente activo 0,25
Etanol 25,75
Propelente 22 (clorodifluorometano) 70,00
Se mezcla el ingrediente activo con etanol y se añade la mezcla a una parte del propelente 22, se enfría hasta 30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. Se alimenta luego la cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Se fijan luego las unidades de válvula al recipiente.
Se preparan supositorios como sigue:
Formulación 6
Supositorios
Ingrediente Cantidad (mg/supositorio)
Ingrediente activo 250
Glicéridos de ácido graso saturado 2.000
Se pasa el ingrediente activo a través de un tamiz de Estados Unidos de malla nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. Se vierte luego la mezcla en un molde de supositorio de capacidad nominal 2 g y se deja enfriar.
Se prepara una formulación intravenosa como sigue:
\newpage
Formulación 7
Solución intravenosa
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml
Se administra la solución de los anteriores ingredientes por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto.
Formulación 8
Cápsula de combinación I
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 50
Premarina 1
Avicel pH 101 50
Almidón 1500 117,50
Aceite de silicona 2
Tween 80 0,5
Cab-O-Sil 0,25
Formulación 9
Cápsula de combinación II
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 50
Noretinodrel 5
Avicel pH 101 82,50
Almidón 1500 90
Aceite de silicona 2
Tween 80 0,50
Formulación 10
Comprimido de combinación
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 50
Premarina 1
Almidón de maíz NF 50
Povidona, K29-32 6
Avicel pH 101 41,50
Avicel pH 102 136,50
Crospovidona XL10 2,50
Estearato de magnesio 0,50
Cab-O-Sil 0,50

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula I:
5
en la que:
R es independientemente, cada vez que está presente NHC(O)R^{1}, OR^{1} o SR^{1};
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo;
R^{2} es pirrolidin-1-ilo, pipiperidin-1-ilo o hexametilenimin-1-ilo; y
X es C=O, CH=OH, CH_{2}, O o S; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es C=O.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{2} es piperidin-1-ilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R es OR^{1} y R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{1} es metilo o etilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R es NHC(O)R^{1} y R^{1} es arilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es la sal clorhidrato.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
2-(4-[metiltiometoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-metiltiometoxibenzo[b]tiofeno;
2-(4-[feniltiometoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-feniltiometoxibenzo[b]tiofeno;
2-(4-[etoximetoxi)fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-etoximetoxibenzo[b]tiofeno;
2-(4-[metoximetoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-metoximetoxibenzo[b]tiofeno;
2-(4-[benzamidilmetoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-benzamidilmetoxibenzo[b]tiofeno;
o una sal o solvato farmacéutico de los mismos.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es O.
10. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico.
11. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el mencionado compuesto de fórmula I es un compuesto en el que X es C=O.
12. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de los síntomas del síndrome postmenopáusico en una mujer en necesidad del tal inhibición.
\newpage
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que X es C=O.
14. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de los síntomas de la osteoporosis en una mujer en necesidad del tal inhibición.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que X es C=O.
16. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de los síntomas de enfermedades cardiovasculares en una mujer en necesidad del tal inhibición.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que X es C=O.
18. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de los síntomas del cáncer de mama relacionado con el estrógeno en una mujer en necesidad del tal inhibición.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18 en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que X es C=O.
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