ES2217583T3 - Benzotiofenos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que R es independientemente cada vez que está presente NHC(O)R1, OR1 o SR1; R1 es alquilo C1-C6 o arilo; R2 es pirrolidin-1-ilo, pipiperidin-1-ilo o hexametilenimin-1-ilo; y X es C=O, CH=OH, CH2, O ó S; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Benzotiofenos.
La presente invención se refiere a los campos de
la química farmacéutica y orgánica y proporciona compuestos de
benzotiofeno nuevos que son útiles para la inhibición de varias
afecciones médicas asociadas con el síndrome postmenopáusico, así
como también con enfermedades dependientes del estrógeno incluyendo
cáncer de mama, útero y cuello uterino.
El "síndrome postmenopáusico" es un término
usado para describir varias afecciones patológicas que afectan
frecuentemente a las mujeres que han entrado en o finalizado la
metamorfosis fisiológica conocida como menopausia. Aunque se
contemplan numerosas patologías con el uso de este término, la
fuente de la principal preocupación médica a largo plazo son tres
afecciones médicas principales del síndrome postmenopáusico: la
osteoporosis, los efectos cardiovasculares tales como la
hiperlipidemia, y el cáncer dependiente del estrógeno tal como el
cáncer de mama y útero.
La osteoporosis, que incluye por lo general un
grupo de trastornos que surgen a partir de diversas etiologías, se
caracteriza por la pérdida neta de masa ósea por volumen unidad. La
consecuencia de esta pérdida de masa ósea y consecuente fractura
ósea es la insuficiencia del esqueleto para proporcionar un soporte
estructural adecuado para el cuerpo. Uno de los tipos más comunes de
osteoporosis es el asociado con la menopausia. La mayoría de las
mujeres pierden de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60%
de la masa ósea en el compartimento trabecular del hueso en los tres
a seis años tras el cese de las menstruaciones. La rápida pérdida
se asocia por lo general con un aumento de la resorción y formación
ósea. Sin embargo el ciclo resortivo es más dominante y el resultado
es una pérdida neta de masa ósea.
La osteoporosis es una enfermedad común y seria
entre las mujeres postmenopáusicas. Se estima que hay unas 25
millones de mujeres en los Estados Unidos que se ven afectadas con
esta enfermedad. Las consecuencias de las secuelas de la enfermedad
de la osteoporosis son personalmente nocivas y con frecuencia dan
lugar a la necesidad de una ayuda médica cara y a largo plazo
(hospitalización y cuidados asistenciales en el hogar). Esto es
especialmente cierto en pacientes de la tercera edad.
Adicionalmente, aunque en general no se piensa que la osteoporosis
sea una afección de riesgo para la vida, de un 20% a un 30% de la
tasa de mortalidad está relacionada con fracturas de la cadera en
mujeres de la tercera edad. Un gran porcentaje de esta tasa de
mortalidad se puede asociar directamente con la osteoporosis
postmenopáusica.
El tejido trabecular es el tejido óseo más
vulnerable a los efectos de la osteoporosis postmenopáusica. Este
tejido se denomina frecuentemente como el hueso esponjoso o
reticulado y se concentra de forma particular cerca de los extremos
del hueso (cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la
médula espinal. El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas
estructuras osteoides que interconectan unas con otras, así como
también con el tejido cortical más sólido y denso que configura la
superficie exterior y hueco central del hueso. Esta red
interconectada de trabéculas da soporte lateral a la estructura
cortical exterior y es crítica para la resistencia biomecánica de
la estructura en conjunto. En la osteoporosis postmenopáusica es la
pérdida de las trabéculas lo que lleva a la insuficiencia y fractura
del hueso. A la vista de la pérdida de las trabéculas en mujeres
postmenopáusicas no es sorprendente que la mayoría de las fracturas
comunes sean aquellas asociadas con huesos que son altamente
dependientes del soporte trabecular, por ejemplo, las vértebras y el
cuello de los huesos que soportan el peso, tales como el fémur y el
antebrazo. Entre otros, la fractura de cadera, fracturas de Colles
y las fracturas por aplaste de vértebras son signos de la
osteoporosis postmenopáusica.
En la actualidad, el procedimiento generalmente
aceptado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica es
la terapia de reemplazo de estrógenos (ERT). Aunque la ERT tiene por
lo general éxito, la complacencia del paciente con esta terapia es
baja debido principalmente a que el tratamiento con estrógeno
produce frecuentemente efectos secundarios indeseados.
Previamente a la menopausia, la mayoría de las
mujeres presentan una menor incidencia de enfermedades
cardiovasculares que los hombres de su edad. Tras la menopausia, sin
embrago, la tasa de enfermedad cardiovascular en mujeres, tales como
la hiperlipidemia, aumenta hasta igualarse a la tasa observada en
los hombres. Este aumento rápido en la incidencia de la enfermedad
cardiovascular se ha relacionado, en parte, con la pérdida de
estrógeno y con la pérdida de capacidad del estrógeno para regular
los lípidos en suero. La naturaleza de la capacidad del estrógeno
para regular los lípidos en suero no se entiende bien, pero las
pruebas indican que el estrógeno puede regular los receptores de
lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado para eliminar el exceso
de colesterol. De forma adicional, el estrógeno parece presentar
algún efecto en la biosíntesis del colesterol, así como también
otros efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular.
Se ha descrito en la bibliografía que las mujeres
postmenopáusicas que sufren terapia de reemplazo de estrógeno
presentan un retorno de los niveles de lípidos en suero a
concentraciones similares a los niveles del estado premenopáusico.
Así pues, el estrógeno parecería ser un tratamiento razonable para
esta afección. Sin embargo, los efectos secundarios de la ERT no son
aceptables para muchas mujeres, limitando así el uso de esta
terapia. Una terapia ideal para esta afección sería un agente que
regulase los niveles de lípidos en suero al igual que el estrógeno,
pero que evitase los efectos secundarios y los riesgos asociados con
la terapia de estrógeno.
La tercera patología principal asociada con el
síndrome postmenopáusico es el cáncer dependiente del estrógeno,
principalmente el cáncer de mama y de útero. Aunque tales neoplasmas
no se encuentran únicamente limitados a mujeres postmenopáusicas,
estos son más prevalentes en la población postmenopáusica de mayor
edad. La quimioterapia actual de estos cánceres se basa fuertemente
en el uso de compuestos agonistas / antagonistas de estrógenos,
tales como el tamoxifeno. Si bien tales agonistas / antagonistas
mixtos presentan efectos beneficiosos en el tratamiento de estos
cánceres, los efectos secundarios estrogénicos son tolerables solo
en situaciones graves de riesgo para la vida. Estos agentes
presentan unos efectos estimulatorios sobre ciertas poblaciones de
células cancerígenas en el útero debido a sus propiedades
estrogénicas (agonista) y por lo tanto, son
contra-productivos en algunos casos. Una terapia
mejor para el tratamiento de estos cánceres sería un agente que
fuese un compuesto anti-estrogénico en tejidos
cancerosos, que no presente o presente unas propiedades agonistas de
estrógeno despreciables sobre los tejidos reproductivos.
En respuesta a la necesidad clara de nuevos
agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas de,
entro otros, el síndrome postmenopáusico, la presente invención
proporciona nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas de los
mismos, y procedimientos de uso de tales compuestos para la
inhibición del síndrome postmenopáusico y otras afecciones
patológicas relacionadas con el estrógeno tales como aquellas
mencionadas en el presente documento.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I:
en la
que:
R es independientemente, cada vez que está
presente NHC(O)R^{1}, OR^{1} o SR^{1};
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo;
R^{2} es
pirrolidin-1-ilo,
pipiperidin-1-ilo o
hexametilenimin-1-ilo; y
X es C=O, CH=OH, CH_{2}, O o S; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
La presente invención se refiere además a
formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I y
al uso de tales compuestos para el alivio de los síntomas del
síndrome postmenopáusico, en particular de la osteoporosis,
afecciones patológicas relacionadas cardiovasculares y cáncer
dependiente del estrógeno.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquilo C_{1}-C_{4}" representa un
grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo,
ciclobutilo, s-butilo o terc-butilo.
El término "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye
grupos "alquilo C_{1}-C_{4}" junto con
grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que presentan cinco
o seis átomos de carbono y también incluyen, pero sin limitarse a
estos, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-metilpentilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y grupos similares.
El término "arilo" representa fenilo,
bencilo, fenilo sustituido y grupos bencilo sustituidos.
Los términos "fenilo sustituido" y
"bencilo sustituido" representan un grupo fenilo y bencilo
sustituido con uno a cinco restos seleccionados del grupo
constituido por halo, hidroxi, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, triclorometilo y trifluorometilo.
Ejemplos de un grupo fenilo sustituido incluyen
4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo, 3-clorofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
3,4-dibromofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
2-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo,
3-hidroxifenilo, 2,4-hidroxifenilo,
3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo,
2,4-dinitrofenilo, 4-metilfenilo,
4-etilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-propilfenilo,
4-n-butilfenilo,
4-t-butilfenilo,
3-fluoro-2-metilfenilo,
2,3-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,6-dimetilfenilo,
2-fluoro-5-metilfenilo,
2,4,6-trifluorofenilo,
2-trifluorometilfenilo,
2-cloro-5-trifluorometilfenilo,
3,5-bis-(trifluorometil)fenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
3,5-dimetoxifenilo,
2-metil-4-nitrofenilo,
4-metoxi-2-nitrofenilo
y similares. Ejemplos de un grupo bencilo sustituido incluirían
todos los compuestos designados cuando la palabra "bencilo"
esté sustituida por la palabra "fenilo" en todos los ejemplos
mencionados previamente de un grupo fenilo sustituido.
El término "grupo protector de hidroxi" se
refiere a un grupo entendido por un especialista en las técnicas de
la química orgánica del tipo descrito en el capítulo 2 de
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T. H.
Greene, y col., John Wiley & Sons, Nueva York, 1991, en lo que
sigue "Greene".
El término "catalizador de transferencia de
fase" se refiere a una sal en la que el catión presenta grupos
sustituyentes no polares grandes los cuales confieren buena
solubilidad a la sal en disolvente orgánicos. Los ejemplos más
comunes son los iones de tetraalquilamonio y tetraalquilfosfonio,
por ejemplo el cloruro o bromuro de tetraalquilamonio o el cloruro
de (trialquil C_{8}-C_{10})metilamonio
(Adogen® 464).
Si bien la forma de base libre de los compuestos
de fórmula I se puede emplear en los procedimientos de la presente
invención, se prefiere preparar y usar una forma de sal
farmacéutica. Las sales farmacéuticas típicas incluyen aquellas
sales preparadas mediante reacción de los compuestos de la presente
invención con un ácido mineral u orgánico. Tales sales son conocidas
como sales de adición de ácido. Así pues, el término "sal
farmacéutica" se refiere a sales de adición de ácido de un
compuesto de fórmula I que son sustancialmente no tóxicas a las
dosis administradas y se conocen comúnmente en la bibliografía
farmacéutica. Véase por ejemplo Berge, S.M. Bighley, L.D., y
Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66, 1, 1997.
Ejemplos de tales sales farmacéuticamente
aceptables son el yoduro, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato,
acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato,
hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxibenzoato,
naftalen-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato, g-hidroxibutirato,
b-hidroxibutirato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,4-dioato,
hexin-1,6-dioato, caproato,
caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, decanoato, formato,
fumarato, glicolato, heptanoato, hippurato, lactato, malato,
maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,
isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato,
succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito,
bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato,
propanosulfonato, etanosulfonato,
2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato,
p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartarato y
similares de un compuesto de fórmula I.
Por "formulación farmacéutica" se entiende
que en una formulación que contenga el compuesto de fórmula I, el
vehículo, diluyente, excipientes y la sal deben ser compatibles con
los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el
receptor de la misma.
El término "solvato" representa un agregado
que comprende una o más moléculas del soluto, tal como un compuesto
de fórmula I, con una o más moléculas de disolvente.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto
de la presente invención que es capaz de inhibir los síntomas de
distintas afecciones patológicas descritas en el presente
documento.
Los términos "inhibir" o "inhibición"
presentan su significado usual que incluye prohibición, tratamiento,
alivio, mejora, detención, restricción, ralentización o reversión
de la progresión, o reducción de la gravedad de un síntoma
patológico relacionado con o resultante del síndrome
post-menopáusico. Como tal, estos procedimientos
incluyen tanto administración terapéutica (aguda) y/o profiláctica
(prevención) médica como sea apropiado.
Aunque todos los compuestos de la presente
invención son útiles, algunos de los compuestos son particularmente
interesantes y son preferidos. El siguiente listado establece
distintos grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno
de los integrantes del listado se puede combinar con otros para
crear grupos adicionales de compuestos preferidos.
aa) X es C=O;
ab) X es O;
ac) R en cada caso es SR^{1};
ad) R en cada caso es S-(alquilo
C_{1}-C_{4});
ae) R en cada caso es
S-fenilo;
af) R en cada caso es OR^{1};
ag) R en cada caso es O-(alquilo
C_{1}-C_{4});
ah) R en cada caso es
NHC(O)-R^{1};
ai) R en cada caso es
NHC(O)-fenilo;
aj) R^{2} es
piperidin-1-ilo;
ak) el compuesto de fórmula I es una sal; y
al) el compuesto de fórmula I es la sal
clorhidrato.
Se describen en el presente documento
preparaciones específicas de los compuestos de la presente
invención, en los ejemplos 1 - 5. Pueden ser necesarias
modificaciones a los procedimientos descritos a continuación para
acomodar las funcionalidades reactivas a sustituyentes determinados.
Tales modificaciones serían aparentes para, y fácilmente
averiguables, por los especialistas en la técnica. Los siguientes
esquemas ilustran en general la preparación de los compuestos de
fórmula I.
Los compuestos de fórmula I en los que R en cada
caso es el mismo se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula II como se ilustra en el esquema 1 siguiente, en la que X'
es C=O, O o S, Y es halo o hidroxi, y R y R^{2} son como se
describió anteriormente.
Esquema
1
Cuando Y es halo, los compuestos de fórmula
I(a) se pueden preparar mediante disolución o suspensión de
un compuesto de fórmula II en un disolvente orgánico adecuado, en
presencia de una base adecuada, y adición de un compuesto de fórmula
III. También es un reactivo opcional la presencia de un catalizador
de transferencia de fase dependiendo del sistema disolvente y de la
base como se discute más adelante. De forma adicional, cuando Y es
cloro también se puede emplear yoduro de sodio para ayudar en la
reacción de desplazamiento. Una vez que todos los ingredientes se
combinan se deja que la reacción tenga lugar a temperaturas que
varían de 0ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
De forma típica, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción dependerá del compuesto de fórmula III. Cuando
R es OR^{1} o NHC(O)R^{1}, los tiempos de reacción
variarán en general de aproximadamente 20 minutos a 2 horas. Cuando
R es SR^{1} sin embargo, los tiempos de reacción tienden a ser más
largos y variar de aproximadamente 8 a 24 horas. Es típico un tiempo
de reacción de aproximadamente 18 horas.
Los disolventes orgánicos adecuados incluyen,
pero sin limitarse a estos, N,N-dimetilpropilenurea
(DMPU), cloruro de metileno, tetrahidrofurano, cloroformo, acetato
de etilo, acetonitrilo, mezclas de los mismos, y similares. El DMPU
y el cloruro de metileno individualmente son disolventes típicamente
preferidos. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitarse a
estas, hidruros metálicos e hidróxidos metálicos, por ejemplo,
hidruro e hidróxido de sodio, potasio o de litio. El hidruro de
sodio y el hidróxido de sodio acuoso individualmente son bases
típicamente preferidas. Cuando se emplea hidróxido de sodio acuoso
la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un
catalizador de transferencia de fase. El Adogen® 464 es un
catalizador de transferencia de fase preferido.
El compuesto de fórmula III se emplea típicamente
en un exceso estequiométrico. Por ejemplo, cuando R es SR^{1}, se
emplea en general de 2 a aproximadamente 2,5 equivalentes, respecto
al compuesto de fórmula II, aunque típicamente se prefieren 2,3
equivalentes. Cuando R es OR^{1} o NHC(O)R^{1},
se emplean preferiblemente de 9,5 a 10,5 equivalentes aunque se
prefiere típicamente 10,0 equivalentes. En general también se emplea
la base en un exceso molar. Por ejemplo, se emplean típicamente de
3,5 a aproximadamente 6,5 equivalentes. Cuando se emplea hidróxido
de sodio acuoso, una cantidad preferida es de aproximadamente 5,8 a
aproximadamente 6,2 equivalentes. Cuando se emplea hidruro de sodio
una cantidad preferida es de aproximadamente 3,8 a aproximadamente
4,2 equivalentes. El catalizador de transferencia de fase, cuando se
usa, se emplea en un déficit estequiométrico. De forma típica, se
emplea de aproximadamente 0,05 a 0,15 equivalentes respecto del
compuesto de fórmula II. Una cantidad preferida es de
aproximadamente 0,10 equivalentes.
Se pueden preparar también compuestos de fórmula
I(a) mediante la reacción de Mitsunobo de un compuesto de
fórmula II con un compuesto de fórmula III en la que Y es hidrógeno.
Esta transformación se consigue mediante disolución o suspensión de
un compuesto de fórmula II en un disolvente adecuado y adición de
una base adecuada, un compuesto de fórmula III en la que Y es
hidroxi, trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato. Se deja agitar la
mezcla resultante durante 2 a 24 horas a temperatura ambiente, pero
la reacción se completa típicamente entre 16 y 20 horas. Se deja que
la reacción tenga lugar durante aproximadamente 18 horas. Los
disolventes adecuados incluyen disolventes anhidros, tales como
cloruro de metileno, acetonitrilo, cloroformo, acetato de etilo,
mezclas de los mismos, y similares. De forma típica, el
tetrahidrofurano anhidro es un disolvente conveniente y preferido.
Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitarse a estas,
carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos (por ejemplo carbonato,
bicarbonato o hidróxido de litio, sodio o potasio), tri-(alquil
C_{1}-C_{4})aminas (por ejemplo
trietilamina), o heterociclos que contienen nitrógeno aromáticos
(por ejemplo piridina). La trietilamina es una base preferida.
Se emplea preferiblemente la base en una cantidad
estequiométrica respecto al compuesto de fórmula II, pero son
aceptables excesos del orden de 0,01 a 0,1 equivalentes. El
compuesto de fórmula III, la trifenilfosfina y el
dietilazodicarboxilato se emplean típicamente en un exceso molar
respecto del compuesto de fórmula II. Se emplea típicamente el
compuesto de fórmula III en aproximadamente un exceso molar de 2 a
3, aunque un exceso molar de 2,5 es una cantidad preferida. La
trifenilfosfina y el dietilazodicarboxilato se emplean normalmente
en aproximadamente un exceso molar de 3,5 a aproximadamente 4,5
aunque se prefiere típicamente un exceso molar de 4,0. Para más
instrucciones sobre las condiciones y reactivos útiles en la
reacción de Mitsunobo véase el artículo Mitsunobo's review en
Synthesis, 1, (1981).
Se pueden preparar compuestos de fórmula I en los
que R en cada caso no es el mismo a partir de compuestos de fórmula
IV o V como se ilustra en el esquema 2 siguiente en el que Pg es un
grupo protector de hidroxi, R^{3} presenta el mismo alcance que R
pero R y R^{3} son diferentes dentro de la misma molécula, y R,
R^{2}, X' e Y son como se describe anteriormente.
Esquema
2
El acoplamiento de un compuesto de fórmula III
con un compuesto de fórmula IV o V se puede llevar a cabo como se
describió anteriormente en el esquema 1. De forma similar, un
compuesto de fórmula X puede acoplarse también a un compuesto de
fórmula VIII o IX como se describió anteriormente en el esquema
1.
Los grupos protectores de hidroxi en los
compuestos de fórmula VI y VII se pueden eliminar mediante
procedimientos bien conocidos en la técnica. Se describen numerosas
reacciones para la formación y eliminación de los grupos protectores
de hidroxi en una serie de trabajos convencionales que incluyen, por
ejemplo, The Peptides, vol. I, Schrooder y Lubke, Academic
Press (Londres y Nueva York, 1965), (de ahora en adelante señalado
como The Peptides) y Greene.
Los compuestos de fórmula I en la que X es
CH-OH o CH_{2} se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula I en la que X es C=O esencialmente como se
describe en la patente de Estados Unidos 5.484.798, cuyas
descripciones se incorporan al presente documento como
referencia.
Las sales de adición de ácido farmacéuticas se
forman típicamente mediante reacción de un compuesto de fórmula I en
su forma de base libre con una cantidad equimolar o en exceso de
ácido. Los reactantes se combinan en general en un disolvente
orgánico polar tal como el metanol o acetato de etilo. La sal
precipita normalmente de la solución en aproximadamente una hora a
10 días y se puede aislar mediante filtración, o se puede separar el
disolvente por medios convencionales.
Las sales farmacéuticas presentan por lo general
características de solubilidad mejoradas en comparación con el
compuesto del cual se derivan, y por tanto son frecuentemente más
adecuadas de usar en las formulaciones farmacéuticas.
Los compuestos de fórmula II son bien conocidos
en la técnica y se pueden preparar como se describe en la patente de
Estados Unidos 4.358.593 cuya descripción se incorpora al presente
documento como referencia. Los compuestos de fórmula III y X son
también bien conocidos en la técnica y se encuentran en general
comercialmente disponibles. Los compuestos de fórmula III y X en las
que R o R^{3} es NHC(O)R^{1} e Y es hidroxi se
pueden preparar también como se describe en J. Org. Chem.,
57, 1702 (1992).
Los compuestos de fórmula IV y V se pueden
preparar a partir de compuestos protegidos en el hidroxi bis de
fórmula XI:
en la que Pg y Pg' son grupos protectores de
hidroxi diferentes, mediante eliminación selectiva de uno de los
grupos protectores de hidroxi dejando al otro intacto. Las
selecciones de los grupos protectores de hidroxi que facilitan una
eliminación selectiva y los procedimientos para la eliminación
selectiva de un grupo protector de hidroxi frente al otro son bien
conocidos en la técnica dadas las referencias de Greene y
The Peptides. Un ejemplo en el que la eliminación selectiva
es posible es cuando un grupo protector es bencilo y el otro es un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}. El grupo bencilo se
puede eliminar de forma selectiva mediante hidrogenación
catalítica. En general, los grupos protectores preferidos son los
grupos bencilo y alquilo C_{1}-C_{4} y se
prefieren especialmente los grupos metilo e
isopropilo.
Son conocidos en la técnica procedimientos de
preparación de compuestos de fórmula XI protegidos de forma
diferente. Se puede encontrar un procedimiento, en donde X es C=O,
en la patente de Estados Unidos 5.420.349, cuya descripción se
incorpora al presente documento como referencia. Los compuestos de
fórmula XI en la que X es O se pueden preparar como se indica en la
patente de Estados Unidos 5.723.474 cuya descripción se incorpora al
presente documento como referencia. Se pueden preparar compuestos de
fórmula XI en la que X es S esencialmente como se describe para los
compuestos de fórmula XI en la que X es O.
El tiempo óptimo para llevar a cabo las
reacciones de los esquemas 1 - 2 se puede determinar mediante el
control del progreso de la reacción por técnicas cromatográficas
convencionales. Además, se prefiere llevar a cabo las reacciones de
la invención en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, argón
o, de forma particular, nitrógeno. La selección del disolvente no es
generalmente crítica en tanto el disolvente empleado sea inerte a
la reacción en curso y solubilice suficientemente los reactantes
para efectuar la reacción deseada. El intermedio y los productos
finales se pueden purificar, si se desea, mediante técnicas comunes
tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos
tales como gel de sílice o alúmina.
Las etapas sintéticas de las rutas descritas en
el presente documento se pueden combinar de otras formas para
preparar los compuestos de fórmula I. No se pretende que la
discusión de la síntesis limite el alcance de la presente invención,
y no se debería entender así. La aplicación de la anterior química
permite la síntesis de los compuestos de fórmula I, los cuales
incluirían, pero sin limitarse a estos:
1)
[6-etiltiometoxi-2-(4-[etiltiometoxi]fenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-([2-piperidin-1-il]etoxi)fenil]metanol;
2)
[6-fenoximetoxi-2-(4-fenoximetoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-([2-pirrolidin-1-il]etoxi)fenil]sulfuro;
3)
[6-butoximetoxi-2-(4-butoxifenoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-([2-hexametileneimin-1-il]etoxi)fenil]éter;
4)
[6-isopropiltiometoxi-2-(4-[isopropiltiometoxi]fenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-([2-piperidin-1-il]etoxi)fenil]metano;
5)
[6-acetamidilmetoxi-2-(4-acetamidilmetoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-([2-pirrolidin-1-il]etoxi)fenil]metanol;
y
6)
[6-propionamidilmetoxi-2-(4-propionamidilmetoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-([2-hexametilenimin-1-il]etoxi)fenil]sulfuro.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran
además la síntesis de los compuestos de la presente invención. No se
pretende que los ejemplos sean limitativos del alcance de la
invención en modo alguno, y no se deberían interpretar así. Todos
los experimentos se llevaron a cabo a presión positiva de nitrógeno
seco. Los términos y abreviaturas usados en las presentes
preparaciones y ejemplos presentan sus significados normales a menos
que se indique de otra forma. Por ejemplo "ºC", "N",
"mmol", "g", "ml", "M", "HPLC", "EA",
"IR" y "RMN ^{1}H", se refieren a grados centígrados,
normal o normalidad, milimol o milimoles, gramo o gramos, mililitro
o mililitros, molar o molaridad, cromatografía líquida de alta
resolución, análisis elemental, infrarrojo y resonancia magnética
nuclear de protones respectivamente.
Preparación
1
Se mezclan benzamida (25 g, 206 mmol),
formaldehído (al 37% acuoso, 70 ml, 980 mmol) y carbonato de potasio
(700 mg, 5 mmol) en 36 ml de agua. Se calienta la mezcla a 45ºC lo
suficiente para disolver los reactivos y luego enfriar hasta
temperatura ambiente. Se deja que la reacción tenga lugar durante 48
horas cuando se indicaba mediante RMN ^{1}H que la reacción estaba
completa. Se diluye la reacción con aproximadamente 500 ml de agua
y comienzan a formarse cristales y se dejan que continúen formándose
durante 18 horas. Se recogen los cristales mediante filtración a
vacío, se lavan con agua, y se secan a vacío a 40ºC. Se extrae el
filtrado con acetato de etilo y se seca la capa orgánica sobre
sulfato de sodio, se filtra y se evapora para dar un sólido blanco
que también se seca a vacío a 40ºC. Se combinaron los lotes para dar
un total de 29,0 g de compuesto del título. 93%. La RMN ^{1}H fue
consistente con el compuesto del título.
Se añade hidruro de sodio (0,63 g, 15,7 mmol) a
2-(4-hidroxifenil)-3-(4-[2-piperidinil]etoxibenzoil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno
(2,0 g, 3,93 mmol) en agitación en
N,N-dimetilpropilenurea (50 ml) a temperatura
ambiente. Después de una hora se añade metilsulfuro de clorometilo
(0,88 g, 9,02 mmol) a la solución rojo oscuro y se agita la
reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añade acetato
de etilo y se lava esta mezcla con salmuera, agua, se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra y se evapora para dar un aceite
amarillo. Se purifica el aceite mediante cromatografía ultrarrápida
(gel de sílice, acetato de etilo). Se recoge el producto aislado en
tetrahidrofurano y se añade 1 equivalente de ácido clorhídrico
acuoso 1N. Se evapora la solución inmediatamente luego se concentra
para dar 1,5 g (61%) del producto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,72 - 11,25 (sa, 1H), 7,76
- 7,77 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,72 - 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,34 -
7,36 (d, 3H, J = 8,7 Hz), 7,05 - 7,09 (dd, 1H. J = 8,8 Hz; J = 2,2
Hz), 6,97 - 7,01 (dd, 4H, J = 8,7 Hz; J = 3,4 Hz), 5,37 (s, 2H),
5,25 (s, 2H), 4,24 - 4,44 (sa, 2H), 2,57 - 3,51 (sa, 6H), 2,21 (s,
3H), 2,14 (s, 3H), 1,31 - 1,83 (m, 5H), 1,36 (s, 1H), EM (FD) 593
(M^{+}-HCl).
Se añade hidruro de sodio (0,63 g, 15,7 mmol) a
2-(4-hidroxifenil)-3-(4-[2-piperidinil]etoxibenzoil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno
(2,0 g, 3,93 mmol) en agitación en
N,N-dimetilpropilenurea (40 ml) a temperatura
ambiente. Después de una hora se añade fenilsulfuro de clorometilo
(1,43 g, 9,02 mmol) a la solución rojo oscuro seguido de yoduro de
sodio (1,35 g, 9,02 mmol). Se deja la reacción en agitación a
temperatura ambiente durante la noche luego se diluye con acetato de
etilo y salmuera. Se lava el extracto orgánico con salmuera, agua,
se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta un
aceite. Se purifica el aceite resultante mediante cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo). Se recoge la base
libre en acetonitrilo / tetrahidrofurano seguido de adición de ácido
clorhídrico acuoso 1,0 N (2,0 ml). Se concentra inmediatamente la
solución para dar 1,45 g (49%) del compuesto del título. EM (FD) 717
(M^{+}-HCl); Análisis calculado para
C_{42}H_{40}NO_{4}S_{3}Cl: C, 66,87; H, 5,34; N, 1,86;
encontrado: C, 62,12; H, 5,42; N, 1,77.
Se añade hidróxido de sodio acuoso 1N (24 ml, 24
mmol) a
2-(4-hidroxifenil)-3-(4-[2-piperidinil]etoxibenzoil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno
(2,0 g, 3,92 mmol) en agitación en cloruro de metileno anhidro (50
ml) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos se añade Adogen®
464 (0,18 g, 0,39 mol) seguido de éter clorometil etílico (3,67 g,
39 mmol). Después de 10 minutos se añade hidróxido de sodio (exceso
de una solución acuosa 1N) y se agita la mezcla resultante durante
10 minutos luego se extrae con cloruro de metileno. Se lavan los
extractos orgánicos reunidos con salmuera, se secan sobre sulfato de
sodio, se filtran y se concentran para dar un aceite amarillo que se
purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato
de etilo). El producto aislado se recoge luego en tetrahidrofurano
y se añade a continuación ácido clorhídrico (2 ml de una solución
acuosa 1N). Se concentra la solución para dar 1,7 g (69%) del
compuesto del título. EM (FD) 589 (M^{+}-HCl);
Análisis calculado para C_{34}H_{40}NO_{6}SCl: C, 65,21; H,
6,44; N, 2,24; encontrado: C, 65,41; H, 6,61; N, 2,18.
Se añade hidróxido de sodio (24 ml de una
solución acuosa 1N, 24 mmol) a
2-(4-hidroxifenil)-3-(4-[2-piperidinil]etoxibenzoil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno
(2,0 g, 3,92 mmol) agitando en cloruro de metileno anhidro (50 ml)
a temperatura ambiente. Se agita la solución durante 5 minutos y se
añade luego Adogen® 464 (0,18 g, 0,39 mol). Después de 10 minutos se
añade lentamente éter clorometil metílico (3,18 g, 39 mmol). Después
de 10 minutos se diluye la mezcla de reacción con agua, se extrae
luego con cloruro de metileno. Se secan los extractos orgánicos
reunidos sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para dar
un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo). El producto aislado
se recoge luego en acetonitrilo (20 ml) seguido de adición de ácido
clorhídrico (1 equivalente de una solución etérea 1N). Se evapora
inmediatamente la solución para dar 1,36 g (58%) del compuesto del
título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
10,89 - 11,14 (m, 1H), 7,68 - 7,78 (m, 3H), 7,32 - 7,39 (m, 3H),
7,08 - 7,12 (dd, 1H. J = 8,8 Hz; J = 2,2 Hz), 6,95 - 7,04 (m, 4H),
5,28 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,43 - 4,46 (t, 2H), 3,39 - 3,53 (m,
4H), 3,43 (s, 3H), 3,35 ``(s, 3H), 2,90 - 2,99 (c aparente, 2H),
1,62 - 1,92 (m, 5H), 1,28 - 1,44 (m, 1H), EM (FD) 561
(M^{+}-HCl).
Se añade mediante un embudo de goteo
azidodicarboxilato de dietilo (2,73 g, 15,7 mmol) en
tetrahidrofurano (20 ml) a
2-(4-[hidroxifenil)-3-(4-[(2-piperidinil)etoxibenzoil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno
(2,0 g, 3,92 mmol), trietilamina (0,40 g, 3,92 mmol),
N-hidroximetilbenzamida (1,48 g, 9,8 mmol) y
trifenilfosfina (4,11 g, 15,7 mmol) en agitación en tetrahidrofurano
(50 ml) a -3ºC a una velocidad tal que la temperatura de reacción se
mantiene por debajo de 0ºC. Se deja luego que la reacción caliente
hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se evapora
el disolvente para dar un aceite amarillo que se purifica mediante
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, metanol / acetato de
etilo al 0 - 15%) para dar 1,0 g (34%) del compuesto del título. EM
(FD) 740; análisis calculado para C_{44}H_{41}N_{3}O_{6}S:
C, 71,43; H, 5,59; N, 5,68; encontrado: C, 71,59; H, 5,72; N,
5,44.
Se han ensayado biológicamente compuestos
representativos de la presente invención para demostrar su eficacia
para la inhibición de los efectos del síndrome de la
postmenopausia.
Se adquieren ratas Sprague Dawley hembras de
setenta y cinco días de edad (intervalo de peso de 225 g - 275 g) a
Charles River Laboratories (Portage, MI). Los animales fueron
ovariectomizados bilateralmente (OVX) o bien se les sometió a un
procedimiento quirúrgico Sham por parte de Charles River
Laboratories, y luego se expeditaron tras una semana. A la
recepción, estas ratas se alojaron en jaulas colgantes de metal en
grupos de tres o cuatro animales por caja, y disponían de acceso a
alimento (Teklad diet, TD 89222, calcio 0,5%, fósforo 0,4%; Madison,
WI) y agua a voluntad. Se mantuvo la temperatura ambiente a 22,2ºC
\pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima de un 40%. El
fotoperiodo en la sala era de doce horas de luz y doce horas de
oscuridad. Se obtuvieron datos comparativos entre ratas
ovariectomizadas no tratadas, ratas ovariectomizadas tratadas con
17\alpha-etinilestradiol (EE_{2}) y ratas
ovariectomizadas tratadas con compuestos representativos de la
presente invención.
Después de un periodo de aclimatación de una
semana (dos semanas tras la OVX), se inicia una dosificación diaria
con el compuesto de ensayo y
17\alpha-etinilestradiol. El compuesto de ensayo o
el 17\alpha-etinilestradiol (Sigma Chemical Co.,
Louis, MO) se administraron por vía oral, a menos que se indique de
otra forma, como una suspensión en ciclodextrina al 20% (CDX). La
CDX al 20% se usa como el vehículo control. Se dosifican diariamente
los animales durante cuatro días. Tras el régimen de dosificación se
pesan los animales y se anestesian con una mezcla de cetamina:
xilazina (2: 1, en relación volumen: volumen) y se recoge una
muestra de sangre mediante punción cardiaca. Se sacrifican luego los
animales mediante asfixia con CO_{2}, se extrae el útero mediante
una incisión en la línea media y se determina el peso del útero
húmedo.
Las muestras de sangre, recogidas como se
describió anteriormente, se dejan coagular a temperatura ambiente
durante dos horas, y se obtiene suero tras centrifugación durante
diez minutos a 3000 rpm. Se determina el colesterol en suero
empleando un ensayo de colesterol de alta resolución (Boehringer
Mannheim Diagnostics, Indianapolis, IN). En breve se oxida el
colesterol para producir
colest-4-en-3-ona
y peróxido de hidrógeno. Se hace reaccionar luego el peróxido de
hidrógeno con fenol y 4-aminofenazona en presencia
de peroxidasa para producir un tinte de
p-quinoneimina, el cual se lee
espectrofotométricamente a 500 nm. Se calcula luego la concentración
de colesterol frente a una curva patrón.
Se mantienen úteros a 4ºC hasta el momento del
análisis enzimático. Se homogenizaron luego los úteros en 50
volúmenes de tampón Tris 50 nM (pH = 8,0) que contiene Triton
X-100 al 0,005%. Tras la adición de peróxido de
hidrógeno al 0,01% y o-fenilendiamina 10 nM
(concentraciones finales) en tampón Tris, se registra el aumento en
la absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de
eosinófilos en el útero se toma como una indicación de la actividad
estrogénica de un compuesto. Se determina la velocidad máxima de un
intervalo de quince segundos sobre la parte lineal inicial de la
curva de reacción.
Aunque el EE_{2} provocó una disminución en
colesterol en suero cuando se administraba oralmente a 0,1
mg/kg/día, también fuerza una acción estimulatoria sobre el útero de
modo que el peso uterino con EE_{2} era sustancialmente superior
al peso uterino de los animales de ensayo ovariectomizados no
tratados. Esta respuesta uterina al estrógeno es bien reconocida en
la técnica. Los compuestos representativos de la presente invención
reducen el colesterol en suero en comparación con los animales de
control ovariectomizados. Además, respecto al EE_{2}, los
compuestos representativos de la presente invención presentan un
efecto disminuido sobre el peso uterino.
En comparación con los compuestos estrogénicos
conocidos en la técnica, el beneficio de la reducción de colesterol
en suero sin afectar de forma adversa al peso uterino es raro y
deseable.
Respecto al EE_{2}, el cual provocó un aumento
sustancial esperado en la infiltración de eosinófilo, los compuestos
representativos de la presente invención presentaban un efecto
significativamente disminuido sobre la infiltración de
eosinófilo.
Además de los beneficios anteriormente
demostrados de estos compuestos representativos de la presente
invención, en especial cuando se compara con el estradiol, los
compuestos ensayados no fueron miméticos del estrógeno.
Se ensaya la afinidad de una muestra
representativa de los compuestos de la presente invención para los
receptores de estrógeno en un ensayo de proliferación del receptor
de MCF-7. Se mantienen células del adenocarcinoma de
mama MCF-7 (ATCC HTB 22) en MEM (medio esencial
mínimo, phenol red-free, Sigma Chemical Clo., St.
Louis, MO) complementado con suero bovino fetal (PBS) al 10% (en
relación volumen/volumen), L-glutamina (2 mM),
piruvato de sodio (1 mM), HEPES ácido
[N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-2-etanosulfónico
10 mM], aminoácidos no esenciales e insulina bovina (1 \mug/ml)
(medio de mantenimiento). Diez días antes del ensayo, las células
MCF-7 se retiran del medio de mantenimiento, se
complementan con medio de ensayo de suero bovino fetal extraído con
carbón recubierto de dextrán al 10% (DCC-PBS) en
lugar de FBS al 10% para eliminar los depósitos internos de
esteroides. Se extraen las células MCF-7 de los
matraces de mantenimiento empleando un medio de disociación de
células (HBSS libre de Ca^{+2}/Mg^{+2} (phenol
red-free) complementado con HEPES 10 mM y EDTA 2
mM). Se lavan las células dos veces con medio de ensayo y se ajusta
a 80.000 células/ml. Se añade aproximadamente 100 \mul (8.000
células) a los pocillos de microcultivo de fondo plano (Costar 3596)
y se incuban a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%
durante 48 horas para permitir la adherencia y equilibrado celular
tras la transferencia. Se prepararon diluciones en serie de
fármacos o DMSO como un control diluyente en medio de ensayo y se
transfirieron 50 \mul a microcultivos triplicados seguido de 50
\mul de medio de ensayo para un volumen final de 200 \mul.
Después de 48 adicionales a 37ºC en un incubador humidificado con
CO_{2} al 5%, se inyectan por pulsación los microcultivos con
timidita tritiada (1 \muCi/pocillo) durante cuatro horas. Se
finalizan los cultivos mediante congelación a -70ºC durante 4 horas
seguido de descongelación y cultivo de los microcultivos empleando
un Skatron Semiautomatic Cell Harvester. Se contean las muestras
mediante centelleo en líquido empleando un
\beta-contador Wallac BetaPlace.
Respecto a los efectos conocidos del
17\beta-estradiol sobre la proliferación de
MCF-7, los compuestos representativos de la presente
invención demostraron una actividad de estimulación
significativamente inferior. En la mayoría de los casos se observa
un efecto inhibitorio.
Se adquieren ratas Sprague Dawley hembras de
setenta y cinco días de edad (intervalo de peso de 275 g - 350 g) a
Charles River Laboratories (Portage, MI). Los animales fueron
ovariectomizados bilateralmente (OVX) o bien o bien se les sometió a
un procedimiento quirúrgico Sham por parte de Charles River
Laboratories, y luego se expidieron el día siguiente a la cirugía. A
la recepción, se alojaron las ratas en jaulas colgantes de metal en
grupos de tres o cuatro animales por caja, y disponían de acceso a
alimento (Teklad diet., TD 89222, calcio 0,5%, fósforo 0,4%;
Madison, WI) y agua a voluntad. Se mantuvo la temperatura ambiente a
22,2ºC \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima de un 40%. El
fotoperiodo en la sala era de doce horas de luz y doce horas de
oscuridad.
La preparación del compuesto de ensayo fue la
misma que la descrita en el ensayo de estrogenicidad anterior.
Después de un periodo de aclimatación de un día (dos días
post-OVX), se inicia la dosificación con los
compuestos de ensayo. Se fuerza la administración oral de CDX al
20%, compuesto representativo de la invención (de 0,01 a 10 mg/kg) o
17\alpha-etinilestradiol (100 \mug/kg)
diariamente durante 35 días consecutivos. Al anochecer tras la
dosis final se mantiene en ayunas a los animales. La mañana
siguiente se anestesian los animales con una mezcla de Ketaset® y
Rompun® (67 y 6,7 mg/kg respectivamente). Se asfixian los animales
con dióxido de carbono y se extrae el fémur de cada animal, se
limpia y se congela para la consiguiente evaluación por rayos X.
Se analiza por rayos X el extremo distal del
fémur empleando un equipo de rayos X Norland
NXR-1200 con un voltaje de 47 kV y contraste a 4,5.
Se transfieren las imágenes de rayos X digitalizadas a un terminal
PC y se lleva a cabo el análisis de imagen del escáner por rayos X.
Se consigue la cuantificación mediante medida del número total de
píxeles en una región patrón de interés próxima a la placa de
crecimiento, sobre un intervalo de escala de grises de cero a
60.
Cuando se lleva a cabo el anterior ensayo con el
compuesto del ejemplo 3 a una dosis de 0,01 mg/kg, la evaluación por
rayos X da lugar a una protección de un 9,1% de pérdida de hueso del
fémur.
Para la mayoría de los procedimientos de la
presente invención, los compuestos de fórmula I se administran de
forma continua, de 1 a 3 veces al día.
La dosis específica de un compuesto administrado
de acuerdo con la presente invención será, por supuesto, determinada
por las circunstancias particulares que rodean al caso que incluyen,
por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración,
el estado del paciente, y la afección patológica a tratar. Una dosis
diaria típica contendrá una cantidad de dosificación no tóxica de
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 600 mg/día de un compuesto de
la presente invención. Las dosis diarias preferidas serán por lo
general de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 100 mg/día.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar mediante una variedad de rutas que incluyen oral,
rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal, la selección de las mismas se decidirá por parte del
facultativo asistente. Estos compuestos se formulan preferiblemente
antes de la administración. Así pues, otro aspecto de la presente
invención es una formulación farmacéutica que comprende una cantidad
efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéutica del
mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico. Los
ingredientes activos totales en tales formulaciones comprenden de un
0,1% a un 99,9% en peso de la formulación.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la
técnica empleando ingredientes bien conocidos y fácilmente
disponibles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden
formular con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y se
conforman en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos y
similares. Ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son
adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: cargas y
agentes de relleno tales como almidón, azúcares, manitol y derivados
salicílicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y
otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y
polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol;
agentes disgregantes tales como carbonato de calcio y bicarbonato de
sodio; agentes para retardar la disolución tales como parafina;
aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio
cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico,
monoestearato de glicerol; vehículos adsortivos tales como caolín y
bentonita; y agentes lubricantes tales como talco, estearato de
calcio y magnesio, y polietilinglicoles sólidos.
Los compuestos también se pueden formular como
elixires o soluciones para administración oral conveniente o como
soluciones apropiadas para la administración parenteral, por
ejemplo, mediante rutas intramuscular, subcutánea o intravenosa. De
forma adicional, lo compuestos son adecuados para formulación como
formas de dosificación de liberación sostenida y similar. Las
formulaciones pueden estar constituidas de forma que puedan liberar
el ingrediente activo solo o preferiblemente en una localización
fisiológica, posiblemente durante un periodo de tiempo. Las
matrices de recubrimientos, envolturas y protectoras pueden hacerse
por ejemplo de sustancias poliméricas o ceras.
Los siguientes ejemplos de formulaciones son solo
ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente
invención. En las formulaciones que siguen, "ingrediente
activo" significa un compuesto de fórmula I o una sal del
mismo.
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo
siguiente:
Formulación
I
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 0,1 - 1000 |
| Almidón, NF | 0 - 650 |
| Polvo de almidón capaz de fluir | 0 - 650 |
| Silicona fluida, 350 X 10^{-6} m/s | 0 - 15 |
La formulación anterior se puede modificar de
acuerdo con variaciones razonables proporcionadas.
Se prepara una formulación en comprimido usando
los siguientes ingredientes:
Formulación
2
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 2,5 - 1000 |
| Celulosa, microcristalina | 200 - 650 |
| Dióxido de silicio, pirogénico | 10 - 650 |
| Ácido esteárico | 5 - 15 |
Se mezclan los componentes y se comprimen para
formar los comprimidos.
De forma alternativa se preparan como sigue
comprimidos que contienen de 2,5 mg - 1000 mg cada uno de
ingrediente activo:
Formulación
3
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 25 - 1000 |
| Almidón | 45 |
| Celulosa, microcristalina | 35 |
| Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) | 4 |
| Carboximetilcelulosa sódica | 4,5 |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
| Talco | 1 |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de Estados Unidos de malla nº 45 y se
mezclan completamente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona
con los polvos resultantes los cuales se pasan luego a través de un
tamiz de Estados Unidos de malla nº 14. Los gránulos así producidos
se secan a 50ºC - 60ºC y se pasan a través de un tamiz de Estados
Unidos de malla nº 18. Se pasan previamente el carboximetilalmidón
sódico, el estearato de magnesio y el talco a través de un tamiz de
Estados Unidos nº 60, se añaden luego a los gránulos, los cuales,
tras mezcla, se comprimen en un equipo de compresión para dar lugar
a comprimidos.
Se preparan suspensiones que contienen de 0,1 mg
- 1000 mg de medicamento cada una por 5 ml de dosis como sigue:
Formulación
4
| Ingrediente | Cantidad (mg/5 ml) |
| Ingrediente activo | 0,1 - 1000 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 mg |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aroma | hasta volumen |
| Colorante | hasta volumen |
| Agua purificada hasta | 5 ml |
Se pasa el medicamento a través de un tamiz de
Estados Unidos de malla nº 45 y se mezcla con la
carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasta suave.
Se diluyen la solución de ácido benzoico, el aroma y el colorante
con algo de agua y se añaden con agitación. Se añade luego agua
suficiente para llegar al volumen requerido.
Se prepara una solución para aerosol que contiene
los siguientes ingredientes:
Formulación
5
| Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 25,75 |
| Propelente 22 (clorodifluorometano) | 70,00 |
Se mezcla el ingrediente activo con etanol y se
añade la mezcla a una parte del propelente 22, se enfría hasta 30ºC
y se transfiere a un dispositivo de llenado. Se alimenta luego la
cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye
con el resto del propelente. Se fijan luego las unidades de válvula
al recipiente.
Se preparan supositorios como sigue:
Formulación
6
| Ingrediente | Cantidad (mg/supositorio) |
| Ingrediente activo | 250 |
| Glicéridos de ácido graso saturado | 2.000 |
Se pasa el ingrediente activo a través de un
tamiz de Estados Unidos de malla nº 60 y se suspende en los
glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos usando el
mínimo calor necesario. Se vierte luego la mezcla en un molde de
supositorio de capacidad nominal 2 g y se deja enfriar.
Se prepara una formulación intravenosa como
sigue:
\newpage
Formulación
7
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 50 mg |
| Solución salina isotónica | 1.000 ml |
Se administra la solución de los anteriores
ingredientes por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de
aproximadamente 1 ml por minuto.
Formulación
8
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Premarina | 1 |
| Avicel pH 101 | 50 |
| Almidón 1500 | 117,50 |
| Aceite de silicona | 2 |
| Tween 80 | 0,5 |
| Cab-O-Sil | 0,25 |
Formulación
9
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Noretinodrel | 5 |
| Avicel pH 101 | 82,50 |
| Almidón 1500 | 90 |
| Aceite de silicona | 2 |
| Tween 80 | 0,50 |
Formulación
10
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Premarina | 1 |
| Almidón de maíz NF | 50 |
| Povidona, K29-32 | 6 |
| Avicel pH 101 | 41,50 |
| Avicel pH 102 | 136,50 |
| Crospovidona XL10 | 2,50 |
| Estearato de magnesio | 0,50 |
| Cab-O-Sil | 0,50 |
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que:
R es independientemente, cada vez que está
presente NHC(O)R^{1}, OR^{1} o SR^{1};
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo;
R^{2} es
pirrolidin-1-ilo,
pipiperidin-1-ilo o
hexametilenimin-1-ilo; y
X es C=O, CH=OH, CH_{2}, O o S; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es C=O.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{2} es
piperidin-1-ilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que R es OR^{1} y R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{1} es metilo o etilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que R es NHC(O)R^{1} y R^{1} es
arilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es la sal clorhidrato.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es:
2-(4-[metiltiometoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-metiltiometoxibenzo[b]tiofeno;
2-(4-[feniltiometoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-feniltiometoxibenzo[b]tiofeno;
2-(4-[etoximetoxi)fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-etoximetoxibenzo[b]tiofeno;
2-(4-[metoximetoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-metoximetoxibenzo[b]tiofeno;
2-(4-[benzamidilmetoxi]fenil)-3-(4-[(2-piperidin-1-il)etoxi]benzoil)-6-benzamidilmetoxibenzo[b]tiofeno;
o una sal o solvato farmacéutico de los
mismos.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es O.
10. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula 1 y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéutico.
11. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el mencionado compuesto de fórmula I es
un compuesto en el que X es C=O.
12. El uso de una cantidad efectiva de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, fórmula I, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento para la inhibición de los síntomas del síndrome
postmenopáusico en una mujer en necesidad del tal inhibición.
\newpage
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que X es
C=O.
14. El uso de una cantidad efectiva de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, fórmula I, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento para la inhibición de los síntomas de la
osteoporosis en una mujer en necesidad del tal inhibición.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14 en
el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que X es
C=O.
16. El uso de una cantidad efectiva de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, fórmula I, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento para la inhibición de los síntomas de enfermedades
cardiovasculares en una mujer en necesidad del tal inhibición.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que X es
C=O.
18. El uso de una cantidad efectiva de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, fórmula I, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento para la inhibición de los síntomas del cáncer de
mama relacionado con el estrógeno en una mujer en necesidad del tal
inhibición.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18 en
el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que X es
C=O.
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