ES2229319T3 - Compuestos benzo(b)tiofeno, intermediarios, procedimientos, composiciones y metodos. - Google Patents
Compuestos benzo(b)tiofeno, intermediarios, procedimientos, composiciones y metodos.Info
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Abstract
LA INVENCION DESCRIBE COMPUESTOS DE TIPO BENZO[B]TIOFENO, FORMULACIONES, Y METODOS DE INHIBIR LA PERDIDA OSEA O LA RESORCION OSEA, EN PARTICULAR LA OSTEOPOROSIS, Y ESTADOS PATOLOGICOS RELACIONADOS CON EL SISTEMA CARDIOVASCULAR, INCLUYENDO LA HIPERLIPIDEMIA Y PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES RELACIONADAS. LOS BENZO[B]TIOFENOS TIENEN LA FORMULA SIGUIENTE: EN DONDE: X ES H SUB,2} -, LQUILO C SUB,1}-C SUB,4}), ILO SUSTITUIDO, OCO(ALQUILO C SUB,1}C SUB,6}), O ALQUILO C SUB,4}-C SUB,6}); R SUP,2}, R SUP,3} Y R SUP,4} SON, INDEPENDIENTEMENTE, B,4}, O 4} NO SEAN AMBOS HIDROGENO A MENOS QUE R SUP,2} SEA CF SUB,3}, Y CON LA CONDICION ADICIONAL DE QUE CUANDO X SEA }, O 1 OLIDINILO, 4 -MORFOLINO, DIMETILAMINO, DIETILAMINO, O 1 METILENEIMINO; O UNA SAL O SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS.
Description
Compuestos benzo[B]tiofeno,
intermediarios, procedimientos, composiciones y métodos.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades
que surgen como consecuencia de diversas etiologías, pero que se
caracterizan por la pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen.
La consecuencia de esta pérdida de masa ósea y la fractura ósea
resultante es la deficiencia del esqueleto para proporcionar un
soporte adecuado al cuerpo. Uno de los tipos más comunes de
osteoporosis está asociado con la menopausia. La mayoría de las
mujeres pierden del, aproximadamente, 20% al, aproximadamente, 60%
de la masa ósea en el compartimento trabecular del hueso entre los 3
a 6 años después del cese de la menstruación. Generalmente, esta
pérdida rápida está asociada con un aumento de la reabsorción y
formación del hueso. Sin embargo, el ciclo de reabsorción es más
dominante y el resultado es una pérdida neta de la masa ósea. La
osteoporosis es una enfermedad común y seria entre las mujeres
postmenopáusicas.
Se estima que hay 25 millones de mujeres sólo en
los Estados Unidos que están afectadas de esta enfermedad. Los
resultados de la osteoporosis son personalmente dañinos y también
dan cuenta de una gran pérdida económica debido a su cronicidad y a
la necesidad de un apoyo amplio y de larga duración (hospitalización
y asistencia domiciliaria) a las secuelas de la enfermedad. Esto es
especialmente cierto en los pacientes mayores. De un modo adicional,
aunque no se piensa que la osteoporosis, de un modo general, sea una
dolencia que amenace a la vida, un índice de mortalidad del 20% al
30% se relaciona con las fracturas de cadera en las mujeres mayores.
Un gran porcentaje de este índice de mortalidad puede estar asociado
directamente con la osteoporosis postmenopáusica.
El tejido más vulnerable en el hueso a los
efectos de la osteoporosis postmenopáusica es el hueso trabecular.
Frecuentemente, este tejido se denomina hueso esponjoso y está
concentrado, particularmente, cerca de los extremos del hueso (cerca
de las articulaciones) y en las vértebras de la espina dorsal. El
tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides
que se interconectan entre sí, así como por el tejido de la corteza
más sólido y denso que constituye la superficie externa y la
diáfisis central del hueso. Esta red interconectada de trabéculas
proporciona un apoyo lateral a la estructura cortical externa y es
crítica en la fuerza biomecánica de la estructura total. En la
osteoporosis postmenopáusica, principalmente, es la reabsorción de
la red y la pérdida de las trabéculas lo que conduce a la
deficiencia y fractura del hueso. A la luz de la pérdida de las
trabéculas en la mujer postmenopáusica, no es sorprendente que las
fracturas más comunes sean las asociadas con los huesos que son muy
dependientes del apoyo trabecular, por ejemplo, las vértebras y el
cuello de los huesos que soportan el peso tales como el fémur y el
antebrazo. Ciertamente, la fractura de cadera, las fracturas de
Colle y las fracturas vertebrales son marcas de identidad de la
osteoporosis postmenopáusica.
El método más generalmente aceptado para el
tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica es la
estrogenoterapia restitutiva. Aunque, generalmente, la terapia es
exitosa, el cumplimiento terapéutico por parte del paciente es bajo,
debido principalmente a que el tratamiento con estrógenos produce,
frecuentemente, efectos secundarios indeseables. Un método adicional
de tratamiento sería la administración de un compuesto de
bisfosfonato, tal como, por ejemplo, Fosamax® (Merck & Co.,
Inc.).
A lo largo del tiempo premenopáusico, la mayoría
de las mujeres tienen una menor incidencia de enfermedad
cardiovascular que los hombres de la misma edad. Sin embargo,
después de la menopausia, el índice de enfermedad cardiovascular en
las mujeres aumenta lentamente hasta concordar con el índice visto
en los hombres. Esta pérdida de protección se ha asociado a la
pérdida de estrógenos y, en particular, a la pérdida de la capacidad
de los estrógenos de regular los niveles de lipidemia. La naturaleza
de la capacidad de los estrógenos de regular la lipidemia no se
conoce bien, pero los indicios hasta la fecha indican que el
estrógeno puede regular por incremento los receptores de lípidos de
baja densidad (LDL) en el hígado para eliminar el exceso de
colesterol. De un modo adicional, parece que el estrógeno tiene
algún efecto sobre la biosíntesis del colesterol y otros efectos
beneficiosos sobre la salud cardiovascular.
Se ha publicado en la bibliografía que los
niveles de lipidemia en las mujeres postmenopáusicas que tienen
estrogenoterapia restitutiva vuelven a las concentraciones
encontradas en el estado premenopáusico. De este modo, parecería que
el estrógeno es un tratamiento razonable para esta dolencia. Sin
embargo, los efectos secundarios de la estrogenoterapia restitutiva
no son aceptables para muchas mujeres limitándose, de este modo, el
uso de esta terapia. Una terapia ideal para esta dolencia sería un
agente que regulara los niveles de lipidemia de una manera análoga
al estrógeno, pero que estuviera falto de los efectos secundarios y
riesgos asociados con la estrogenoterapia.
El documento
EP-A-699.673 describe un
procedimiento para preparar sustancias intermedias derivadas del
ácido benzoico y agentes farmacéuticos de benzotiofeno.
El documento
EP-A-675.121 describe sustancias
intermedias y procedimientos para la preparación de compuestos de
benzotiofeno.
El documento
EP-A-641.791 describe un derivado de
benzotiofeno.
El documento
EP-A-617.030 describe derivados
sulfonatados y carbamatados de
3-aroilbenzo(\beta)tiofenos.
El documento
US-A-5.484.798 describe compuestos
de benzotiofeno, composiciones y un método para inhibir la
reestenosis.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos
agentes farmacéuticos que sean capaces de mitigar los síntomas de,
entre otros, el síndrome posmenopáusico, la presente invención
proporciona compuestos de benzo[b]tiofeno,
formulaciones farmacéuticas de los mismos, y métodos de uso de tales
compuestos para el tratamiento del síndrome posmenopáusico y otras
dolencias patológicas relacionadas con los estrógenos tales como las
que se mencionan más adelante.
De este modo, una contribución significativa a la
técnica sería proporcionar compuestos de
benzo[b]tiofeno novedosos útiles, por ejemplo, en la
inhibición, tratamiento o prevención de las enfermedades tal como se
indica en el presente documento.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I:
en la
que:
X es -CH_{2}-, -CH(OH)-, o -CO-;
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -OCOAr, en el que Ar es fenilo o
fenilo sustituido, -OCO(alquilo
C_{1}-C_{6}), o -OSO_{2}(alquilo
C_{4}-C_{6});
R^{2}, R^{3} y R^{4} son,
independientemente, -R^{1}, -F, -Cl, alquilo
C_{1}-C_{4}, o -CF_{3}, con la condición de
que R^{3} y R^{4} no sean ambos hidrógeno y con la condición
adicional de que cuando X es -CH_{2}-, entonces R^{3} es -H,
-Cl, -F, alquilo C_{1}-C_{4}, o -CF_{3}; n es
2 ó 3; y
R^{5} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, o
1-hexametilenimino; o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también proporciona
compuestos de fórmula VII que son útiles como sustancias intermedias
para la síntesis de los compuestos de fórmula I:
en la
que:
X es -CO-, -CHOH-, o -CH_{2}-;
R^{1a} es -H o -OR^{7}, en el que R^{7} es
un grupo protector de hidroxilo;
R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} son,
independientemente, -H, -OR^{7}, -F, -Cl, alquilo
C_{1}-C_{4}, o -CF_{3}, con la condición de
que R^{3a} y R^{4a} no sean ambos hidrógeno y con la condición
adicional de que cuando X es -CH_{2}-, entonces R^{3} es -H,
-Cl, -F, alquilo C_{1}-C_{4}, o -CF_{3}; y
R^{6} es -OCH_{3} u -OH.
La presente invención también proporciona
compuestos de fórmula IX, que son útiles en la síntesis de los
compuestos de fórmula I:
en la
que:
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, n, y X
tienen los significados y las condiciones previos, y Q es un grupo
saliente.
La presente invención proporciona adicionalmente
formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula
I, y que contienen, opcionalmente, una cantidad eficaz de un agente
terapéutico adicional seleccionado entre estrógeno, progestina,
bisfosfonato, PTH, y subcombinaciones de los mismos, y el uso de
dichos compuestos y/o subcombinaciones, al menos, para la inhibición
de la pérdida ósea o reabsorción ósea, particularmente, de la
osteoporosis y las dolencias patológicas cardiovasculares que
incluyen la hiperlipidemia y las patologías cardiovasculares
relacionadas.
Los términos generales usados en la descripción
de los compuestos descritos en el presente documento tienen sus
significados normales. Por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a cadenas alifáticas
lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono que incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, y
similares. De un modo similar, el término
"-O-alquilo C_{1}-C_{4}"
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido a
través de un oxígeno tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, y similares. De estos grupos
alcoxilo C_{1}-C_{4}, el metoxi es el más
preferido.
El término "fenilo sustituido" se refiere a
un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4},
-O-alquilo C_{1}-C_{4},
hidroxilo, nitro, cloro, fluoro o tri(cloro o fluoro)
metilo.
El término "un grupo protector de hidroxilo
(R^{7})" contempla numerosas funciones usadas en la
bibliografía para proteger una función hidroxilo durante una
secuencia química y que puede eliminarse para proporcionar el fenol.
Estarían incluidos dentro de este grupo acilos, mesilatos,
tosilatos, bencilo, alquilsililoxis, -O-alquilos
C_{1}-C_{4}, y similares. Se describen numerosas
reacciones para la formación y eliminación de tales grupos
protectores en diversos trabajos estándar que incluyen, por ejemplo,
Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (Londres y
Nueva York, 1973); Green, T.W., Protective Groups in Organic
Synthesis, Wiley (Nueva York, 1981); y The Peptides, Vol. I,
Schrooder y Lubke, Academic Press (Londres y Nueva York, 1965). Los
métodos para eliminar los grupos protectores de hidroxilo preferidos
R^{7}, particularmente, metilo y alquilsililoxi, son,
esencialmente, como se describe en los ejemplos 2 y 3,
infra.
El término "grupo saliente (Q)" significa
una entidad química que es capaz de ser desplazada por una función
amino a través de una reacción SN_{2}. Tales reacciones son bien
conocidas en la técnica y tales grupos incluirían halógenos,
mesilatos, tosilatos, y similares. Un grupo saliente preferido sería
el bromo.
Los compuestos de esta invención son derivados
del carbono localizado centralmente, por ejemplo, los restos
"-CO-", "-CHOH-" o "-CH_{2}-" en la fórmula I son,
por tanto, derivados de metanonas, metanoles o metanos. Por ejemplo,
un compuesto de A-CO-B, sería
denominado [A][B]metanona. Adicionalmente, los compuestos de
fórmula I son derivados del benzo[b]tiofeno que se
nombra y numera de acuerdo con el Ring Index, The American Chemical
Society, como sigue:
Están disponibles diversas vías sintéticas para
preparar los compuestos de la presente invención. La primera vía
sintéticas se ilustra en el esquema I, más adelante. La vía es
similar a la descrita en la patente de Estados Unidos Nº 5.420.349,
que se incorpora en el presente documento como referencia.
Esquema
I
en el
que:
X^{a} es -CO-; y
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, R^{5} y
n tienen los significados previos.
La sustancia de partida de la primera vía
sintética para la preparación de los compuestos de la presente
invención, es un 2-aminobenzotiofeno de fórmula III.
Su preparación y estructura se proporcionan más adelante.
en el que: R^{1a} es -H u
-OCH_{3}.
La síntesis del compuesto III, en el que R^{1a}
es metoxi, también se describe en Ablenas y col., Can. J. Chem., 65,
1800-1803 (1987), cuya descripción se incorpora en
el presente documento como referencia. Los compuestos de fórmula III
se acoplan con un cloruro ácido de fórmula IV^{a} o IV^{b} para
formar las sustancias intermedias
ceto-benzo[b]tiofenos, V^{a} o
V^{b}. esta relación de acoplamiento es una acilación estándar de
Friedel-Crafts y está catalizada o bien por un ácido
de Lewis o bien por un ácido protónico, siendo el AlCl_{3} el
ácido de Lewis preferido. Esta reacción puede llevarse a cabo en una
diversidad de disolventes inertes, tales como hidrocarburos
halogenados, éteres y similares. Esta reacción puede desarrollarse
en una diversidad de temperaturas, normalmente, entre
25-150ºC, y la reacción concluye en 1 a 20 horas,
dependiendo de las condiciones exactas (Olah, G.,
"Friedel-Crafts and Related Reactions",
Interscience Publications, Nueva York, Londres, y Sydney, 1963, Vol.
I, Cap. III y IV).
Las condiciones preferidas en la presente
invención utilizarían clorobenceno como disolvente y una temperatura
de reacción de 100-105ºC. la reacción concluye en,
aproximadamente, nueve horas. El compuesto IV^{b} está disponible
comercialmente. Los compuestos de fórmula IV^{a} pueden prepararse
a través de los métodos descritos en las patentes de Estados Unidos
Nº 4.133.814, 4.380.635, y 4.418.068, cuyas descripciones se
incorporan en el presente documento como referencia.
Brevemente, el ácido
4-hidroxibenzoico se O-alquila en el
hidroxilo fenólico con un compuesto,
R^{5}(CH_{2})_{n}Cl (Br), en presencia de una
base fuerte tal como K_{2}CO_{3}, CsCO_{3}, NaH, y similares.
Normalmente, tales reacciones se desarrollan en un disolvente inerte
tal como, por ejemplo, THF, DMF, éter, y similares, a temperaturas
entre 25-150ºC. El producto
O-alquilado del ácido benzoico se convierte en su
cloruro ácido mediante tratamiento con un agente de cloración, tal
como cloruro de tionilo. El compuesto IV^{a} puede usarse en forma
de su base libre o en forma de una sal.
La primera vía sintética continúa haciendo
reaccionar el V^{a} o V^{b} con un reactivo de Grignard de
fórmula VI. Esta reacción es una adición en 1,4 sobre la
3-cetona con eliminación del
2-amino. Los reactivos de Grignard bromados
preferidos pueden prepararse haciéndose reaccionar el compuesto
derivado bromado de fórmula VI con magnesio a temperatura ambiente
en éter. Los compuestos precursores bromados de fórmula VI están
disponibles comercialmente o bien pueden obtenerse a partir de
métodos conocidos en la técnica. Tales compuestos de fórmula VI
incluirían, pero no estarían limitados a:
1-bromo-2-metoxibenceno,
1-bromo-3-metoxibenceno,
1-bromo-2-etilbenceno,
1-bromo-3-metilbenceno,
1-bromo-2,4-difluorobenceno,
1-bromo-3-clorobenceno,
1-bromo-2-clorobenceno,
1-bromo-2-fluorobenceno,
2-bromo-4-fluoroanisol,
4-bromo-2-fluoroanisol,
y similares. La reacción de adición puede desarrollarse a
temperaturas entre 25 y -78ºC en disolventes inertes tales como THF,
éter etílico, dioxano, y similares. La reacción de V^{a} con VI
proporciona, directamente, un subgrupo (I^{a'}) de compuestos de
fórmula I, tales como, por ejemplo, los compuestos en los que X es
carbonilo y análogos en los que los hidroxilos, si estuvieran
presentes, están protegidos. Los compuestos del I^{a'} pueden
convertirse en otros compuestos de fórmula I por medio de la química
descrita más adelante.
La reacción de V^{b} con VI, proporcionando los
compuestos intermedios VII^{a}, se realiza de la misma manera
como se describe, supra. Los compuestos VII^{a} se
convierten en una sustancia intermedia versátil, VII^{b}, mediante
el corte específico del 4-metoxi de la cadena
lateral del benzoilo hasta fenol. Este corte es específico del
benzoilo-metoxi, incluso en presencia de otros
grupos metoxilo aromáticos en la molécula. Este corte se describe en
los antecedentes citados y en Jones, C.D., y col., J. Med. Chem.,
1984 (27), pág. 1057, cuya descripción se incorporan en el presente
documento como referencia. Esta reacción de corte está facilitada
por el uso de NaSEt en un disolvente apropiado, por ejemplo, DMF, a
80-100ºC.
Una vía sintética alternativa para los compuestos
de fórmula I se ilustra en el esquema I^{a}, más adelante. Esta
vía sintética comienza con un compuesto de fórmula VII^{b} y
culmina con la formación de las sustancias intermedias útiles de
fórmula IX. Como puede verse en el esquema Ia, hay dos vías hacia
los compuestos IX^{b} y IX^{c}, por ejemplo,
O-alquilación seguida de reducción o reducción
seguida de O-alquilación. La secuencia de estas
etapas no está limitada. Debe indicarse que en los compuestos de
fórmula VII^{d} y IX^{c}, R^{3b} puede no ser -OR^{7}. Las
tentativas al reducir los compuestos VII^{b-c} o
IX^{a-b} hasta el metileno con R^{3b} que tiene
un grupo activador en anillo, por ejemplo, -OR^{7}, no han sido
exitosas mediante los métodos descritos en el presente
documento.
Esquema
Ia
en el
que:
X^{a} es -CO-;
X^{b} es -CHOH-;
X^{c} es -CH_{2}-;
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, y n
tienen los significados y condiciones previos;
R^{3b} es -Cl, -F, -H, o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
Q es un grupo saliente.
La alquilación del 4-fenol se
realiza mediante la adición de un haluro de alquilo en presencia de
una base fuerte. Un compuesto de fórmula VIII puede tener Q y Q',
siendo iguales o diferentes, y lo preferido para la presente
invención sería bromo para cada uno de ellos. De este modo, se añade
1,2-dibromoetano o
1,3-dibromopropano a un compuesto de
VII^{b-d}. Normalmente, se usa un exceso molar de
dos a cinco veces respecto al reactivo de dibromo para minimizar la
dimerización. La reacción se desarrolla en un disolvente compatible
e inerte, tal como, THF, DMF, éter, CHCl_{3}, y similares. La base
fuerte requerida para facilitar la reacción es, normalmente, una
base inorgánica, tal como, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
Cs_{2}CO_{3}, y similares. La reacción se desarrolla a una
diversidad de temperaturas, normalmente, entre
25-150ºC y el tiempo para concluir la reacción es
entre seis y 18 horas, dependiendo de la temperatura y la base
usadas. El progreso de la reacción puede controlarse mediante
técnicas ordinarias, tales como la cromatografía en capa fina (gel
de sílice eluyendo con mezclas EtOAc-hexano). De un
modo adicional, los productos de reacción pueden purificarse
mediante cromatografía en columna utilizando el mismo sistema
descrito anteriormente.
Las reducciones del carbonilo y el carbinol tal
como se esbozan en la presente invención, supra, se describen
en la patente de Estados Unidos Nº 5.492.921, que se incorpora en el
presente documento como referencia. La reducción del carbonilo de
VII^{b} o IX^{a} hasta carbinol se realizará con un reactivo
hidruro, por ejemplo, LiAlH_{4} (LAH), Na_{2}BH_{4}, y
similares, en un disolvente inerte, tal como éter, THF, tolueno, y
similares. Si el producto deseado es solamente el carbinol, la
temperatura de esta reacción es importante porque el uso de un
reactivo tal como LiAlH_{4} a temperaturas mayores de 100ºC
conduce a la reducción del carbonilo hasta metileno, tal como en
VII^{d} o IX^{c}. Las temperaturas en el intervalo de
0-50ºC son adecuadas para la formación del carbinol
y el tiempo de reacción está, normalmente, entre una y seis horas.
Si se desean los compuestos metilenados (VII^{d} o IX^{c}),
directamente a partir de los precursores carbonilados, entonces el
LAH a alta temperatura es un método aceptable, por ejemplo, LAH en
clorobenceno a temperatura de reflujo (132ºC) durante seis a doce
horas. De nuevo, tal como se menciona previamente, la reducción
directa de los compuestos carbonilados hasta los metilenados con el
método de alta temperatura-LAH conducirá a
subproductos indeseables si R^{3a} es un resto que contenga
oxígeno, por ejemplo, -OR^{7}.
Los carbinoles (VII^{c} y IX^{b}, en los que
R^{3a} no es -OR^{7}) se reducen hasta los compuestos
metilenados mediante tratamiento con un ácido fuerte que protona el
carbinol y forma el carbocatión mediante eliminación de agua.
Subsecuentemente, se reduce el carbocatión mediante un agente
donador de hidrógenos. En la presente invención un ácido fuerte
preferido sería el ácido trifluoroacético y la fuente donadora de
hidrógenos sería un silano, particularmente, trialquilsilanos y, más
preferentemente, trietilsilano. Esta reacción puede desarrollarse en
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC y concluye en dos horas.
Los compuestos intermedios
IX^{a-c} se convierten en los compuestos de
fórmula I^{a'-a'''} mediante desplazamiento del
grupo saliente Q con una amina de R^{5}. Esta secuencia sintética
se ilustra en el esquema Ib, más adelante.
Esquema
Ib
El desplazamiento del grupo saliente Q,
especialmente el del compuesto preferido bromado, con la amina de
R^{5} se lleva a cabo en un disolvente apropiado e inerte, tal
como, cetonas (acetona, metiletilona, etc.), alcoholes (metanol,
etanol, etc.), ésteres (metilacetato, etilacetato, etc.), DMF,
éteres (THF, éter etílico, etc.), y similares. Se usa un barredor de
ácidos (base) en cantidades equimolares o en exceso moderado, tales
bases incluirían Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
Cs_{2}CO_{3}, y similares. El desplazamiento se lleva cabo a
temperatura ambiente y puede llevarse a cabo a temperaturas
moderadamente elevadas entre, aproximadamente, temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. En estas
condiciones, la reacción concluye, normalmente, dentro de seis a 48
horas; el progreso de la reacción puede controlarse mediante
técnicas cromatográficas estándar.
Una síntesis alternativa de los compuestos de
fórmula I a partir de los de VII^{b-d} puede
realizarse mediante O-alquilación del fenol libre
con un compuesto de fórmula X, tal como se ve en el esquema Ic:
Esquema
Ic
en el que R^{5}, n y Q tienen los
significados previos, siendo el cloro lo más preferido para
Q.
Los métodos de esta O-alquilación
son esencialmente los mismos que los descritos a la hora de formar
los compuestos IX y IIIa, supra. Además de las bases
inorgánicas enumeradas en los ejemplos previos, esta alquilación
puede facilitarse mediante el uso de hidruros, tales como, NaH, LiH,
y similares. Un disolvente preferido para esta alquilación usando
NaH sería DMF anhidro.
Los compuestos de I^{a'} pueden convertirse en
los de I^{a'} y I^{a'''} a través de la ruta de reducción
esbozada en el esquema Id, más adelante.
La química implicada en esta ruta es la misma que
la esbozada, supra. Como se menciona previamente, los
compuestos I^{a'} y I^{a''} en los que R^{3a} es -OR^{7},
no pueden llevarse hasta el correspondiente I^{a'''} a través de
estos métodos.
Una síntesis química alternativa de los
compuestos de fórmula I^{a'} utiliza una reacción de acoplamiento
de paladio (0) con un organometálico y un fenilhaluro, tal como se
ilustra en el esquema II, más adelante:
\newpage
Esquema
II
en el
que:
R^{1a-4a} tienen los
significados y condiciones previos;
R^{8} es
-O(CH_{2})_{n}R^{5} u -OCH_{3} en el que
R^{5} tiene el significado previo; y
A es alquilo C_{1}-C_{4}.
Un compuesto de fórmula IV se convierte en su
trialquilestañano (XI) mediante la adición de un complejo de
trialquilestaño-litio. El complejo de
estaño-litio se prepara mediante reacción del metal
de Li con un cloruro de trialquilestañilo. Este complejo se forma
fácilmente en un disolvente inerte tal como, THF, éter, dioxano, y
similares, a temperaturas de 0-25ºC en varias horas.
El complejo se añade a una solución del compuesto IV en un
disolvente inerte, por ejemplo, THF, éter, etc., a -78ºC y se
permite que se caliente hasta temperatura ambiente durante dos a
ocho horas. Un grupo preferido de los compuestos XI sería aquel en
el que A es metilo. Se permite que los compuestos de XI reaccionen
con un bromuro de fenilo sustituido, XII (los mismos precursores que
los usados para hacer los compuestos VI, supra). Este
acoplamiento está catalizado con (Ph_{3}P)_{4}Pd en DMF a
100ºC en 16 horas.
Los compuestos de fórmula XI son útiles como
sustancias intermedias para la preparación de los compuestos
farmacológicamente activos de la presente invención. Aún puede
emplearse otra ruta sintética en la práctica de la presente
invención, que se ilustra en el esquema III, más adelante. Esta
secuencia es similar a la que proporciona Jones, ibid.
\newpage
Esquema
III
en el
que:
R^{1a-4a} y R^{8} tienen los
significados y las condiciones previos.
Brevemente, se condensan un tiol (XII) y un
bromuro de fenacilo sustituido (XIII) en presencia de una base
fuerte para formar un compuesto de ceto-tioéter de
fórmula XIV. Esta reacción utiliza una base tal como NaOH, KOH,
K_{2}CO_{3}, y similares, en un disolvente tal como DMF anhidro.
Alternativamente, el disolvente y la base pueden ser el mismo, por
ejemplo, lutidinas, piridina, etc. La reacción se desarrolla a
temperaturas de 50-150ºC y, normalmente, concluye en
seis a 18 horas. El compuesto XIV se cicla y se reorganiza en una
única reacción hasta XV, usando un ácido fuerte a temperatura alta,
por ejemplo, ácido polifosfórico a 100ºC durante 18 horas. El
compuesto XV se acila con un compuesto de fórmula IV para formar o
bien I^{a'}, directamente, o bien un compuesto de VII^{a}. Esta
acilación está descrita, supra.
Los compuestos de fórmula I^{a'}, I^{a''}, y
I^{a'''} en los que R^{7}, cuando esté presente, sea alquilo
C_{1}-C_{4}, preferentemente, metilo, son
farmacéuticamente activos en los métodos descritos en el presente
documento. De acuerdo con esto, tales compuestos están incluidos en
la definición de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I^{a'}, I^{a''}, y
I^{a'''} incluirían, pero no estarían limitados a:
[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-metil-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-metil-4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-metoxi-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(2-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(2-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[3-(1-piperidinil)propoxi]fenil]metanona,
[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-(2-(N,N-dietilamino)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanol,
[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metano,
[2-(3-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metano,
[2-(3-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metano,
[2-(3-cloro-4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il]
[4-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]fenil]metano,
[2-(2-metil-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanol,
[2-(3-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-hexametilenimino)etoxi]fenil]metano,
[2-(3-metil-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-morfolino)etoxi]fenil]metanona,
[2-(2-etil-4-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
y similares.
Los compuestos hidroxilados de fórmula I se
obtienen cortando, cuando esté presente, el grupo protector de
hidroxilos R^{7} de los compuestos de fórmulas I^{a'},
I^{a''}, y I^{a'''} a través de procedimientos bien conocidos.
Se describen numerosas reacciones para la formación y eliminación de
tales grupos protectores en varios trabajos estándar que incluyen,
por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press
(Londres y Nueva York, 1973); Green, T.W., Protective Groups in
Organic Synthesis, Wiley (Nueva York, 1981); y The Peptides, Vol. I,
Schrooder y Lubke, Academic Press (Londres y Nueva York, 1965). Los
métodos para eliminar el grupo protector de hidroxilos R^{7}
preferido, por ejemplo, metilo o alquilsililo, son esencialmente
como se describe en los ejemplos, infra.
Otros compuestos preferidos de fórmula I se
preparan sustituyendo los restos hidroxilos de las posiciones 6, 2',
3', y/o 4', cuando estén presentes, por un resto de fórmula
-O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}),
-O-CO-fenilo,
-O-CO-fenilo sustituido, u
-O-CO-SO_{2}-(alquilo
C_{2}-C_{6}) a través de procedimientos bien
conocidos. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº
5.393.763 ó 5.482.949, cuyas descripciones se incorporan en el
presente documento como referencia.
Por ejemplo, cuando se desea un grupo
-O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}),
-O-CO-fenilo sustituido, u
-O-CO-fenilo, se hace reaccionar un
compuesto mono-, di-, tri-, o tetrahidroxilado de fórmula
I^{a'}-I^{a'''} con un agente tal como cloruro,
bromuro, cianuro, o acida de acilo, o con un anhídrido o mezcla de
anhídridos apropiado. Las reacciones se llevan a cabo oportunamente
en un disolvente básico tal como piridina, lutidina, quinolina o
isoquinolina, o en un disolvente amínico terciario tal como
trietilamina, tributilamina, metilpiperidina, y similares. La
reacción también puede llevarse a cabo en un disolvente inerte tal
como acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano,
dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, metiletilona, y similares, a
los que, al menos, se ha añadido un equivalente de un barredor de
ácidos, tal como una amina terciaria. Si se desea, pueden usarse
catalizadores de la acilación tales como
4-dimetilaminopiridina o
4-pirrolidinpiridina. Véase, por ejemplo, Haslam y
col., Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980).
Las presentes reacciones se llevan a cabo a
temperaturas moderadas, en el intervalo entre, aproximadamente,
-25ºC a, aproximadamente, 100ºC, frecuentemente, en una atmósfera
inerte tal como nitrógeno gaseoso. Sin embargo, normalmente, la
temperatura ambiente es adecuada para desarrollar la reacción.
La acilación de un grupo hidroxilo de las
posiciones 6, 4', 3', y/o 2' también puede realizarse mediante
reacciones catalizadas con ácido de los ácidos carboxílicos
apropiados en disolventes orgánicos inertes. Se usan catalizadores
ácidos tales como ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido
metansulfónico, y similares.
Cuando se desea un compuesto de fórmula I en el
que el grupo hidroxilo de las posiciones 6, 4', 3', y/o 2' de un
compuesto de fórmula I^{a'}-I^{a'''} se
convierte en un grupo de fórmula
-O-CO-SO_{2}-(alquilo
C_{2}-C_{6}), el compuesto
\hbox{mono-,} di-, tri-, o tetrahidroxilado se hace
reaccionar con, por ejemplo, un anhídrido sulfónico o un derivado
del ácido sulfónico apropiado tales como un cloruro, o bromuro de
sulfonilo, o una sal amónica de sulfonilo, como presenta King y
Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97: 2566-2567 (1975). Los
compuestos hidroxilados también pueden hacerse reaccionar con el
anhídrido sulfónico o mezcla de anhídridos sulfónicos apropiado.
Tales reacciones se llevan a cabo en condiciones como las expuestas
anteriormente en la exposición de las reacciones con haluros ácidos
y similares.
Otros compuestos de fórmula I incluirían, pero no
estarían limitados a:
[2-(3-benzoiloxifenil)-6-benzoiloxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-benzoiloxifenil)benzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-acetiloxifenil)-6-acetiloxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-n-butilsulfoniloxifenil)-6-n-butilsulfoniloxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-benzoiloxi-4-fluorofenil)-6-benzoiloxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-clorofenil)-6-benzoiloxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metano,
[2-(2-benzoiloxifenil)-6-benzoiloxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-benzoiloxifenil)-6-benzoiloxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(2-benzoiloxifenil)benzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanol,
[2-(3-benzoiloxi-4-benzoiloxifenil)-6-benzoiloxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-benzoiloxifenil)-6-benzoiloxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-hexametilenimino)etoxi]fenil]metanol,
[2-(2-metil-3-butroiloxifenil)-6-butroiloxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-etilfenil)-6-benzoiloxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
[2-(3-etil-4-benzoiloxifenil)-6-benzoiloxibenzo[b]tien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
y similares.
El término "solvato" representa un agregado
que comprende una o más moléculas del soluto, tal como un compuesto
de fórmula I, con una o más moléculas del disolvente. Aunque la
forma en base libre de los compuestos de fórmula I puede usarse en
los métodos de la presente invención, se prefiere preparar y usar
una forma salina farmacéuticamente aceptable. El término "sal
farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición o bien
ácida o bien básica que se sepa que son atóxicas y que se usan
normalmente en la bibliografía farmacéutica. Generalmente, las sales
farmacéuticamente aceptables tienen características de solubilidad
aumentada en comparación con los compuestos a partir de los que
derivan y, de este modo, son frecuentemente más apreciadas para la
formulación en forma de líquidos o emulsiones. Los compuestos usados
en los métodos de esta invención forman principalmente sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables con una amplia diversidad
de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales
fisiológicamente aceptables que se usan frecuentemente en la química
farmacéutica. Tales sales también son parte de esta invención. Los
ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales sales incluyen
el clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico,
fosfórico, hipofosfórico, y similares. También pueden usarse las
sales que derivan de ácidos orgánicos, tales como los ácidos
alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con
fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos
aromáticos, y ácidos alifáticos y sulfónicos aromáticos. De este
modo, tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen acetato,
fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato,
clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato,
metilbenzoato, o-acetoxibenzoato,
naftalen-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,4-dioato, caproato,
caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, formato, fumarato,
glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,
hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,
isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirrofosfato,
propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato,
succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito,
bisulfito, sulfonato, bencensulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencensulfonato,
etansulfonato, 2-hidroxietansulfonato,
metansulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato,
p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartrato, y
similares. Una sal preferida es la sal clorhidrato.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables se forman, típicamente, haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso del ácido.
Generalmente, los reactivos se combinan en un disolvente mutuo tal
como éter dietílico o acetato de etilo. Normalmente, la sal se
separa por precipitación de la solución en, aproximadamente, una
hora a diez días y puede aislarse mediante filtración, o el
disolvente puede eliminarse mediante medios ordinarios. La presente
invención proporciona adicionalmente formulaciones farmacéuticamente
aceptables para ser administradas a un mamífero, incluyendo seres
humanos, en necesidad de tratamiento, que comprenden una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula I y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cantidad eficaz" significa una cantidad del compuesto
de la presente invención que es capaz de inhibir, mitigar, mejorar,
tratar o prevenir síntomas adicionales en los mamíferos, incluyendo
los seres humanos, que padezcan pérdida ósea o reabsorción ósea,
particularmente, osteoporosis, y dolencias patológicas
cardiovasculares incluyendo la hiperlipidemia y las patologías
cardiovasculares relacionadas.
En el caso de los cánceres dependientes de
estrógeno, el término "cantidad eficaz" significa la cantidad
de compuesto de la presente invención que es capaz de mitigar,
mejorar, inhibir el crecimiento del cáncer, tratar o prevenir el
cáncer y/o sus síntomas en los mamíferos, incluyendo los seres
humanos.
Con "formulación farmacéuticamente
aceptable" se quiere decir que el vehículo, diluyente,
excipientes y sales deben ser compatibles con el ingrediente activo
(un compuesto de fórmula I) de la formulación, y que no deben ser
perjudiciales para el receptor de la misma. Las formulaciones
farmacéuticas pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en
la técnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden
formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes y
conformarse en forma de comprimidos, cápsulas, y similares. Los
ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados
para tales formulaciones incluyen los siguientes: agentes de relleno
y diluyentes tales como almidón, azúcares, manitol, y derivados
silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y
otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y
polivinilpirrolidona; agentes hidratantes tales como glicerol;
agentes desintegrantes tales como agar-agar,
carbonato cálcico, y bicarbonato sódico; agentes para retardar la
disolución tales como parafina; acelerantes de la reabsorción tales
como los compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos
tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos de
adsorción tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como
talco, estearato cálcico y magnésico y polietilenglicoles sólidos.
Las formas farmacéuticas finales pueden ser: píldoras, comprimidos,
polvos, pastillas, jarabes, aerosoles, bolsitas, sellos para
medicamentos, elixires, suspensiones, emulsiones, pomadas,
supositorios, soluciones inyectables estériles, o polvos
empaquetados estériles, y similares, dependiendo del tipo de
excipiente usado.
De un modo adicional, los compuestos de esta
invención son muy apropiados para la formulación en forma de formas
farmacéuticas de liberación sostenida. Las formulaciones también
pueden constituirse de tal forma que liberen el ingrediente activo
solamente o preferentemente en una parte particular del tubo
digestivo, posiblemente a lo largo de un periodo de tiempo. Tales
formulaciones implicarían recubrimientos, sobres, o matrices
protectoras que pueden hacerse a partir de sustancias poliméricas o
ceras.
La dosis particular de un compuesto de fórmula I
requerida para tratar, inhibir o prevenir los síntomas y/o la
enfermedad de un mamífero, incluyendo los seres humanos, que padezca
las enfermedades anteriores de acuerdo con esta invención dependerá
de la enfermedad particular, los síntomas y la gravedad. La dosis,
vías de administración, y frecuencia de dosificación son mejor
decididas por el médico adjunto. De un modo general, las dosis
aceptadas y eficaces serán de 15 mg a 1000 mg y, más típicamente, de
15 mg a 80 mg. Tales dosis se administrarán a un paciente en
necesidad de tratamiento de una a tres veces cada día o tan
frecuentemente como sea necesario por eficacia.
La presente invención también proporciona métodos
para inhibir las patologías de carencia de estrógenos incluyendo,
por ejemplo, la carencia de anticoncepción, el síndrome
posmenopáusico incluyendo, por ejemplo, la osteoporosis, enfermedad
cardiovascular, reestenosis, e hiperlipidemia, determinados cánceres
en los hombres tales como el cáncer de próstata, acné, hirsutismo,
metrorragia funcional, dismenorrea, y vaginitis atrófica, que
comprenden la administración a un mamífero en necesidad de
tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y,
opcionalmente, una cantidad eficaz de una progestina. Un experto en
la técnica reconocerá que los agentes estrogénicos tienen una
multitud de aplicaciones para el tratamiento de las patologías de
carencia de estrógenos mucho más allá de las enumeradas,
infra. La presente invención contempla y abarca tales
enfermedades aunque no se especifiquen con el nombre.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse junto con otros agonistas / antagonistas de estrógenos
mezclados, especialmente, los que muestren estimulación perjudicial
aumentada del tejido uterino, tales como, por ejemplo, tamoxifeno,
droloxifeno, nafoxideno, o clomifeno.
Como una realización adicional de la invención,
los compuestos de fórmula I pueden administrarse junto con una
cantidad eficaz de un agente terapéutico adicional, incluyendo, pero
no estando limitado a, estrógeno, progestina, otros compuestos de
benzotiofeno incluyendo raloxifeno, compuestos de bisfosfonato tales
como alendronato y tiludronato, hormona paratiroidea (PTH),
incluyendo las formas truncadas y/o recombinantes de PTH tales como,
por ejemplo, PTH (1-34), calcitonina, proteínas
morfogénicas de hueso (BMP), o combinaciones de los mismos. Las
diferentes formas de estos agentes terapéuticos adicionales
disponibles así como las diversas utilidades asociadas con los
mismos y los regímenes de dosificación aplicables son bien conocidos
por los expertos en la técnica.
Están comercialmente disponibles diversas formas
de estrógeno y progestina. Tal como se usa en el presente documento,
el término "estrógeno" incluye compuestos que tienen actividad
estrogénica y agentes a base de estrógenos. Los compuestos de
estrógenos útiles en la práctica de la presente invención incluyen,
por ejemplo, estradiol, estrona, estriol, equilina, equilenina,
cipionato de estradiol, valerato de estradiol, etinilestradiol,
fosfato de poliestradiol, estropipato, dietilestibestrol,
dienestrol, clorotrianiseno, y mezclas de los mismos. Los agentes a
base de estrógenos, incluyen, por ejemplo,
17-a-etinilestradiol
(0,01-0,03 mg / día), mestranol
(0,05-0,15 mg / día) y hormonas estrogénicas
conjugadas tales como Premarin® (Wyeth-Ayerst;
0,2-2,5 mg / día). Tal como se usa en el presente
documento, el término "progestina" incluye compuestos que
tienen actividad progestágena tales como, por ejemplo, progesterona,
noretinodrel, norgestrel, acetato de megestrol, noretindrona,
agentes a base de progestina, y similares. Los agentes a base de
progestina incluyen, por ejemplo, medroxiprogesterona tal como
Provera® (Upjohn; 2,5-10 mg / día), noretinodrel
(1,0-10,0 mg / día) y noretindrona
(0,5-2,0 mg / día). Un compuesto a base de
estrógenos preferido es Premarin®, y noretinodrel y noretindrona son
agentes a base de progestina preferidos. El método de administración
de cada agente a base de estrógeno y progestina es consecuente con
lo conocido en la técnica.
Las formulaciones que siguen se proporcionan con
fines de ilustración y no se tiene la intención de que sean
limitantes en ningún caso. Los ingredientes activos totales en tales
formulaciones comprenden del 0,1% al 99,9% en peso de la
formulación. El término "ingrediente activo" significa un
compuesto de fórmula I.
Formulación
1
| Ingredientes | Cantidad (mg / cápsula) |
| Ingrediente activo | 0,1-1000 |
| Almidón NF | 0-500 |
| Polvo de almidón fluidificado | 0-500 |
| Fluido de silicona de 3,5 x 10^{-4} m^{2} / s | 0-15 |
Los ingredientes se mezclan, se hacen pasar a
través de un tamiz de malla de Estados Unidos Nº 45 y se rellenan
cápsulas de gelatina dura.
Formulación
2
| Ingredientes | Cantidad (mg / comprimido) |
| Ingrediente activo | 2,5-1000 |
| Almidón | 10-50 |
| Celulosa microcristalina | 10-20 |
| Polivinilpirrolidona (solución al 10% en agua) | 5 |
| Carboximetilcelulosa sódica | 5 |
| Estearato magnésico | 1 |
| Talco | 1-5 |
Se hacen pasar el ingrediente activo, el almidón
y la celulosa a través de un tamiz de malla de Estados Unidos Nº 45
y se mezclan exhaustivamente. Se mezcla la solución de
polivinilpirrolidona con los polvos resultantes y, seguidamente, se
hace pasar a través de un tamiz de malla de Estados Unidos Nº 14.
Los gránulos producidos de este modo se secan a
50-60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de
malla de Estados Unidos Nº 18. Se añaden la carboximetilcelulosa
sódica, el estearato magnésico y el talco, que se hicieron pasar
previamente a través de un tamiz de malla de Estados Unidos Nº 60, a
los gránulos anteriores y se mezcla exhaustivamente. El material
resultante se comprime en una comprimidora para proporcionar los
comprimidos.
\newpage
Formulación
3
| Ingredientes | Peso % |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 29,75 |
| Propelente 22 (clorodifluorometano) | 70,00 |
| Total | 100,00 |
Se mezcla el ingrediente activo con el etanol y
se añade la mezcla a una porción del propelente 22, se enfría hasta
-30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. Seguidamente, se
alimenta un recipiente de acero inoxidable con la cantidad requerida
y se diluye con el resto del propelente. Seguidamente, se encajan en
el recipiente las unidades de la válvula.
Formulación
4
| Ingredientes | Peso |
| Ingrediente activo | 150 mg |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados | 3000 mg |
El ingrediente activo se hace pasar a través de
un tamiz de malla de Estados Unidos Nº 60 y se suspende en los
glicéridos de ácidos grasos que previamente se han calentado hasta
su punto de fusión. La mezcla se vierte en un molde de supositorios
y se permite que se enfríe.
Formulación
5
Las suspensiones contienen cada una de ellas
0,1-1000 mg de un compuesto de fórmula I por cada 5
ml de dosis.
| Ingredientes | Peso |
| Ingrediente activo | 0,1-1000 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Solución de ácido benzoico (0,1 M) | 0,10 ml |
| Saborizante | A voluntad |
| Colorante | A voluntad |
| Agua purificada hasta un total de | 5 ml |
El compuesto de fórmula I se hace pasar a través
de un tamiz de malla de Estados Unidos Nº 45 y se mezcla con la
carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasta
uniforme. Se añaden la solución de ácido benzoico, el saborizante y
el colorante diluidos en agua y la mezcla se agita exhaustivamente.
Se añade agua adicional para llevar la mezcla total hasta el volumen
final.
\newpage
Formulación
6
| Ingredientes | Cantidad (mg / cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Premarina | 1 |
| Avicel pH 101 | 50 |
| Almidón 1500 | 117,50 |
| Aceite de silicio | 2 |
| Tween 80 | 0,50 |
| Cab-O-Sil | 0,25 |
Formulación
7
| Ingredientes | Cantidad (mg / cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Noretinodrel | 5 |
| Avicel pH 101 | 82,50 |
| Almidón 1500 | 90 |
| Aceite de silicio | 2 |
| Tween 80 | 0,50 |
Formulación
8
| Ingredientes | Cantidad (mg / cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Premarina | 1 |
| Almidón de maíz NF | 50 |
| Povidona, K29-32 | 6 |
| Avicel pH 101 | 41,50 |
| Avicel pH 102 | 136,50 |
| Crospovidona XL10 | 2,50 |
| Estearato magnésico | 0,50 |
| Cab-O-Sil | 0,50 |
Los ejemplos y preparaciones siguientes se
proporcionan para mejor explicación de la práctica de la presente
invención y no deberían interpretarse de ningún modo como limitantes
del alcance de la misma. Los expertos en la técnica reconocerán que
pueden hacerse diversas modificaciones mientras no se aparten del
espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones y
solicitudes de patente mencionadas en la memoria descriptiva son
indicativas del nivel de los expertos en la técnica a los que atañe
esta invención.
Los datos de RMN de los siguientes ejemplos
fueron generados en un instrumento de RMN GE de 300 MHz y se usó
CDCl_{3} anhidro como disolvente a no ser que se indique de otro
modo. La fuerza de campo de los espectros de RMN de ^{13}C fue
75,5 MHz, a no ser que se indique de otro modo.
Preparación
1
Se preparó una solución de 10,3 g de
2-dimetilamino-6-metoxibenzo[b]tiofeno
(49,8 mmoles) y 15,9 g de clorhidrato de cloruro
4-(2-piperidinetoxi)benzoilo (52,3 mmoles) en
100 ml de clorobenceno y se calentó hasta 105ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Se permitió que la reacción se enfriara a lo largo de un
período de una hora. La mezcla solidificada se extrajo con 60 ml de
una solución de Na_{2}CO_{3}, seguido de 30 ml de agua y,
finalmente, de diez mililitros de NaOH 50% acuoso. La mezcla de
reacción se sometió a partición entre 300 ml de CH_{2}Cl_{2} y
100 ml de agua. Se lavó la fase orgánica con Na_{2}CO_{3}
saturado 50% (40 ml) y se evaporó hasta formar un aceite oscuro
espeso. Se purificó el producto mediante cromatografía en una
columna de gel de sílice que se eluyó con un gradiente lineal que
comenzaba con CH_{2}Cl_{2} y terminaba con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH (19:1) (vol. / vol.). Esto
proporcionó 19,8 g del compuesto del título en forma de un aceite
oscuro espeso.
RMN: d 1,3-1,4 (m,2H),
1,5-1,6 (m,4H), 2,43 (m,4H), 2,70 (t, J = 5,9 Hz,
2H), 2,76 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 4,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,73 (dd,
J = 8,9 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H);
EA: Calc. para C_{25}H_{30}N_{2}O_{3}S:
C, 68,46; H, 6,89; N, 6,39; S, 7,31; Encontrado: C, 68,19; H, 6,98;
N, 6,32; S, 7,35.
Preparación
2
Se suspendió metal de litio (7,1g, 102 mmoles) en
100 ml de THF anhidro y se trató gota a gota con 103 ml de cloruro
de trimetilestañil 1M (103 mmoles) en THF a 0ºC. Después de
calentarse hasta temperatura ambiente, se permitió que la mezcla se
agitara toda una noche. Se añadió una parte alícuota de la solución
de Me_{3}SnLi preparada anteriormente (0,507 M en THF, 19,4 ml,
9,85 mmoles) gota a gota a una solución de
[2-dimetilamino-6-metoxibenzo[b]tiofeno]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
(2,4 g, 5,47 mmoles) en THF (48 ml) a -78ºC. Se permitió que la
mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente a lo largo
de cinco horas y se inactivó rápidamente vertiéndola en una mezcla
enfriada en hielo de NH_{4}Cl saturado (100 ml) y CH_{2}Cl_{2}
(100 ml). Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
NaHCO_{3} saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron para proporcionar 3,1 g (102%) del compuesto del título
en forma de un aceite marrón.
RMN: d 0,34 (s,9H), 1,4-1,6 (m,
2H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,6- 2,8 (m, 2H), 2,86 (m,
2H), 3,86 (s, 3H), 4,27 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H),
6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Se enfrió hasta 0ºC una solución de
[2-dimetilamino-6-metoxibenzotien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
(1,5 g, 3,6 mmoles) (véase la patente de Estados Unidos Nº
5.420.349) en clorobenceno (15 ml) y se trató con una solución en
THF de bromuro de
3-fluoro-4-metoxifenilmagnesio
0,73 M (16,0 ml, 11,7 mmoles) (preparada a partir de
4-bromo-2-fluoroanisol,
yoduro catalítico y limaduras de magnesio en THF). Se permitió que
la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y cuando se
consumió la sustancia de partida, se inactivó la reacción con agua y
se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua
(2 x), y salmuera (2 x), se secó (sulfato sódico) y se concentró. Se
purificó el residuo por medio de cromatografía (gel de sílice, MeOH
5-10% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 0,79 g
(44%) del compuesto del título en forma de un aceite marrón.
^{1}H-RMN d 1,44 (m, 2H), 1,59
(m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,88
(s, 3H), 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,77-6,83 (m,
3H), 6,96 (dd, J = 2,3 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,11-7,19
(m, 2H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75
(d, J = 8,8 Hz, 2H); ^{13}C RMN d 24,4, 26,1, 55,3, 55,9, 56,4,
57,9, 66,5, 104,7, 113,5, 114,6, 115,3, 116,7, 117,0, 124,4, 125,5,
126,7, 126,8, 130,5, 131,6, 132,6, 134,1, 140,4, 140,9, 148,0,
148,1, 153,8, 158,1, 163,5, 193,2; MS (FD) m/e 519 (M^{+}); Anal.
Calc. para C_{30}H_{30}FNO_{4}S: C, 69,34; H, 5,82; N, 2,69.
Encontrado: C, 69,63; H, 5,89; N, 2,64.
Se agitaron una solución del producto del ejemplo
1 (0,65 g, 1,25 mmoles), etanotiol (0,46 ml, 6,32 mmoles) y cloruro
de aluminio (1,17 g, 8,78 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20
ml) durante 3,5 obras. Se inactivó la mezcla con bicarbonato sódico
saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó (sulfato sódico)
y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía (gel
de sílice, MeOH 5-10% en CH_{2}Cl_{2}) y se
cristalizó a partir de MeOH / CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 240
mg (39%) del producto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (MeOD-d_{4}) d 1,62
(m, 2H), 1,80 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,32
(t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,86 (br s, 2H), 6,75 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88
(dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,97-7,06 (m, 3H), 7,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,43
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H); ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}) d 21,8, 23,1, 53,0, 63,4, 107,1,
114,6, 115,4, 115,7, 116,0, 118,1, 123,4, 124,2, 125,0, 130,0,
130,4, 131,8, 131,9, 138,9, 139,3, 145,3, 145,5, 148,9, 152,1,
155,7, 162,0, 192,3; MS (FD) m/e 492 (MH^{+}); Anal. Calc. para
C_{28}H_{26}FNO_{4}S. 0,75 H_{2}O: C, 66,57; H, 5,65; N,
2,77. Encontrado: C, 66,68; H, 5,78; N, 2,74.
Preparación
3
Se trató una solución de
4-bromo-3-fluorofenol
(8,4 ml, 76,7 mmoles) en dimetilformamida (30 ml) con cloruro de
t-butildimetilsililo (12,1 g, 80,5 mmoles) e
imidazol (11,0 g, 161 mmoles). Después de 20 horas, se diluyó la
mezcla con éter, se lavó con agua (2 x) y salmuera (2 x), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía (gel de sílice,
hexanos) proporcionó el producto deseado en forma de un aceite
claro.
^{1}H RMN d 0,20 (s, 6H), 1,01 (s, 9H), 6,80
(t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (m, 1H).
Preparación
4
Mediante el método descrito en el ejemplo 1, se
trató
[2-dimetilamino-6-metoxibenzotien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)
etoxi]fenil]metanona (3,7 g, 8,4 mmoles) en THF (28
ml) con una solución en THF de bromuro de
3-fluoro-(4-t-butildimetilsililoxi)-fenilmagnesio
0,9 M (20 ml, 18 mmoles) (preparada a partir del producto de la
preparación 1, yoduro catalítico y polvo de magnesio en THF) para
proporcionar, después de la cromatografía (gel de sílice, MeOH
5-10% en CH_{2}Cl_{2}), 3,72 g (75%) del
compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN d 0,12 (s, 6H), 0,96 (s, 9H), 1,43
(m, 2H), 1,59 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87
(s, 3H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,70-6,77 (m,
3H), 6,96-7,14 (m, 3H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H); MS (FD) m/e, 619
(M^{+}); Anal. Calc. para C_{35}H_{42}FNO_{4}SSi: C, 67,81;
H, 6,83: N, 2,26. Encontrado: C, 67,54, H, 6,85, N, 2,20.
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Se agitaron una solución del producto de la
preparación 2 (3,5 g, 5,95 mmoles), etanotiol 1,3 ml, 17,85 mmoles)
y cloruro de aluminio (5,56 g, 41,7 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
anhidro (120 ml) durante 1,5 horas. Se inactivó la mezcla con MeOH y
agua, se agitó durante 1 hora, se diluyó con tartrato potásico
sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con tartrato potásico sódico saturado y salmuera, se secó
(sulfato sódico) y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía (gel de sílice, MeOH 5-10% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionándose 1,77 g del compuesto deseado en
forma de una espuma amarilla. Los datos del espectro fueron
equivalentes a los del ejemplo 2.
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Mediante el método descrito en el ejemplo 1, se
trató
[2-dimetilamino-6-metoxibenzotien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
(1,0 g, 2,3 mmoles) en clorobenceno (10 ml) con una solución en THF
de bromuro de
3-cloro-4-metoxifenilmagnesio
0,69 M (11 ml, 7,6 mmoles) (preparada a partir de
4-bromo-2-cloroanisol,
yoduro catalítico y limaduras de magnesio en THF) para proporcionar,
después de la cromatografía (gel de sílice, MeOH
5-10% en CH_{2}Cl_{2}), 760 mg (62%) del
compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
^{1}H RMN d 1,43 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 2,73
(t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,08 (t, J = 5,9
Hz, 2H), 6,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,96
(dd, J = 2,2 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,2 Hz, 8,7 Hz, 1H),
7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,9
Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H); ^{13}C RMN d 24,4, 26,1, 55,3,
55,9, 56,4, 57,9, 66,4, 104,7, 112,2, 114,6, 115,3, 122,8, 124,5,
127,1, 128,8, 130,6, 130,8, 131,7, 132,5, 134,1, 140,4, 140,9,
155,3, 158,1, 163,4, 193,2; MS (FD) m/e 535 (M^{+}); Anal. calc.
para C_{30}H_{30}ClNO_{4}S: C, 67,22; H, 5,64; N, 2,61.
Encontrado: C, 66,94; H, 5,90; N, 2,34.
Mediante el método descrito en el ejemplo 2, se
agitaron el producto del ejemplo 4 (0,61 g, 1,14 mmoles), etanotiol
(0,42 ml, 5,77 mmoles) y cloruro de aluminio (1,07 g, 8,03 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml). Después de la cromatografía
(gel de sílice, MeOH 5-10% en CH_{2}Cl_{2}), el
resto se cristalizó a partir de MeOH / CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar 343 mg (59%) del producto del título en forma de un
sólido amarillo.
^{1}H RMN d 1,33 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 2,37
(m, 4H), 2,48 (s, 1H), 2,60 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 5,7
Hz, 2H), 6,83-6,93 (m, 4H), 7,12 (dd, J = 2,0 Hz,
8,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H) , 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 9,82 (br s, 1H); ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}) d 23,8, 25,4, 54,2, 57,0, 65,9,
107,1, 114,5, 115,3, 116,9, 119,9, 123,5, 124,8, 128,2, 129,4,
129,5, 130,6, 131,7, 132,0, 138,5, 139,3, 153,5, 155,6, 162,9,
192,3; HRMS (FAB) m/e calc. para C_{28}H_{27}ClNO_{4}S
(MH^{+}): 508,1349. Encontrado: 508,1344.
Mediante el método descrito en el ejemplo 1, se
trató
[2-dimetilamino-6-metoxibenzotien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
(1,0 g, 2,3 mmoles) en clorobenceno (10 ml) con una solución en THF
de bromuro de
3-metil-4-metoxifenilmagnesio
0,69 M (11 ml, 7,6 mmoles) (preparado a partir de
4-bromo-2-metilanisol,
yoduro catalítico y limaduras de magnesio en THF) para proporcionar,
después de la cromatografía (gel de sílice, MeOH
5-10% en CH_{2}Cl_{2}), 810 mg (69%) del
compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN d 1,43 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 2,11
(s, 3H), 2,46 (m, 4H), 2,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,86
(s, 3H), 4,06 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,75
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,31
(s, 1H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H);
^{13}C RMN d 16,4, 24,4, 26,1, 55,3, 55,6, 55,9, 57,9, 66,4,
104,8, 110,2, 114,5, 115,0, 124,3, 125,8, 127,1, 128,0, 130,6,
130,8, 131,6, 132,5, 134,3, 140,3, 143,2, 157,9, 158,3, 163,2,
193,6; MS (FD) m/e 515 (M^{+}); Anal. Calc. para
C_{31}H_{33}NO_{4}S: C, 72,21; H, 6,45; N, 2,72. Encontrado:
C, 72,43; H, 6,53; N, 2,95.
Mediante el método descrito en el ejemplo 2, se
agitaron el producto del ejemplo 6 (640 mg, 1,24 mmoles), etanotiol
(0,45 ml, 6,18 mmoles) y cloruro de aluminio (1,16 g, 8,70 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml). Después de la cromatografía
(gel de sílice, metanol 5-10% en CH_{2}Cl_{2}),
el resto se cristalizó a partir de MeOH / CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar 386 mg (64%) del producto del título en forma de un
sólido amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d
1,34(m, 2H), 1,44 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 2,60 (t, J = 5,7 Hz,
2H), 4,05 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (dd, J
= 2,1 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 2,1
Hz, 8,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,62 (br s, 1H),
9,75 (br s, 1 H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) d
15,7, 23,8, 25,4, 54,2, 57,0, 65,9, 107,0, 114,4, 114,8, 115,1,
123,2, 123,6, 124,3, 126,9, 129,5, 129,7, 130,6, 131,6, 132,3,
139,1, 140,5, 155,3, 155,9, 162,7, 192,6; MS (FD) m/e 487 (M^{+});
Anal. calc. para C_{29}H_{29}NO_{4}S: C, 71,43; H, 6,00; N,
2,87. Encontrado: C, 71,33; H,6,05; N, 2,92.
Mediante el método descrito en el ejemplo 1, se
trató
[2-dimetilamino-6-metoxibenzotien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
(1,64 g, 3,75 mmoles) en THF (15 ml) con una solución de bromuro de
3,4-dimetoxifenilmagnesio 0,63 M (12,0 ml, 7,56
mmoles) (preparada a partir de 4-bromoveratrol,
yoduro catalítico y limaduras de magnesio en THF). La purificación
mediante cromatografía (gel de sílice, MeOH 5-10% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 1,32 g (66%) del compuesto del título
en forma de una espuma amarilla.
^{1}H RMN d 1,45 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,48
(m, 4H), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,90
(s, 3H), 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,2 Hz,
8,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 1,6 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz,
1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H); ^{13}C
RMN d 23,6, 25,3, 54,5, 55,1, 55,2, 55,3, 57,1, 65,6, 104,0, 110,6,
111,6, 113,7, 114,3, 121,0, 123,5, 125,7, 129,9, 130,1, 131,7,
133,4, 139,5, 141,8, 148,1, 148,7, 157,2, 162,5, 192,8; MS (FD) m/e
531 (M^{+}); Anal. Calc. para C_{31}H_{33}NO_{5}S: C, 70,03;
H, 6,26; N, 2,63. Encontrado: C, 70,21; H, 6,36; N, 2,67.
Mediante el método descrito en el ejemplo 1, se
trató
[2-dimetilamino-6-metoxibenzotien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
(1,0 g, 2,29 mmoles) en clorobenceno (10 ml) con una solución en THF
de bromuro de 2-metoxifenilmagnesio 0,65 M (11,0 ml,
7,11 mmoles) (preparada partir de 2-bromoanisol,
yoduro catalítico y limaduras de magnesio en THF) para proporcionar,
después de la cromatografía (gel de sílice, MeOH
5-10% en CH_{2}Cl_{2}), 710 mg (62%) del
compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
^{1}H RMN d 1,44 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,48
(m, 4H), 2,72 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,06
(t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 6,89 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J
= 7,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J =
8,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H); ^{13}C RMN d 23,6, 25,4,
54,0, 54,6, 55,1, 57,2, 65,6, 103,6, 104,9, 110,2, 113,2, 114,2,
120,1, 122,2, 124,1, 129,6, 130,1, 130,9, 131,5, 133,0, 139,3,
140,0, 155,3, 157,0, 161,9, 191,1; MS (FD) m/e 501 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el método descrito en el ejemplo 2, se
agitaron el producto del ejemplo 9 (560 mg, 1,12 mmoles), etanotiol
(0,42 ml, 5,77 mmoles) y cloruro de aluminio (1,05 g, 7,88 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) para proporcionar, después de la
cromatografía (gel de sílice, metanol 5-10% en
CH_{2}Cl_{2}), 257 mg (49%) del producto del título en forma de
una espuma amarilla.
^{1}H RMN d 1,47 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 2,54
(m, 4H), 2,75 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,87
(br s, 2H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72-6,85 (m,
4H), 7,02 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,67 (d,
J = 8,6 Hz, 2H); MS (FD) m/e 473 (M^{+}); Anal. calc. para
C_{28}H_{27}NO_{4}S: C, 71,01; H, 5,75; N, 2,96. Encontrado:
C, 71,27; H, 5,82; N, 3,19.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el método descrito en el ejemplo 1, se
trató
[2-dimetilamino-6-metoxibenzotien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
(1,0 g, 2,29 mmoles) en clorobenceno (10 ml) con una solución en THF
de bromuro de 3-metoxifenilmagnesio 0,64 M (11,0 ml,
7,04 mmoles) (preparada a partir de 3-bromoanisol,
yoduro catalítico y limaduras de magnesio en THF) para proporcionar,
después de la cromatografía (gel de sílice, MeOH
5-10% en CH_{2}Cl_{2}), 610 mg (53%) del
compuesto del título en forma de un aceite oscuro.
^{1}H RMN d 1,44 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 2,47
(m, 4H), 2,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,08
(t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,76 (m, 3H), 6,96-7,04 (m,
3H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J
= 8,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H); MS (FD) m/e 501 (M^{+});
Anal. calc. para C_{30}H_{31}NO_{4}S: C, 71,83; H, 6,23: N,
2,79. Encontrado: C, 71,68; H, 6,25: N, 2,66.
Preparación
5
Mediante el método de la preparación 1, se trató
3-bromofenol (5,0 g, 28,90 mmoles) en
dimetilformamida (20 ml) con cloruro de
t-butildimetilsililo (4,4 g, 28,9 mmoles) e imidazol
(3,9 g, 57,9 mmoles) para proporcionar, después de la cromatografía
(gel de sílice, hexanos), el producto deseado en forma de un aceite
claro.
^{1}H RMN d 0,22 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 6,78
(m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,10 (d, J = 5,1 Hz, 2H); MS (FD) m/e 288
(M+); Anal. Calc. para C_{12}H_{19}BrOSi: C, 50,17; H, 6,67.
Encontrado: C, 50,07; H, 6,45.
\newpage
Preparación
6
Mediante el método descrito en el ejemplo 1, se
trató
[2-dimetilamino-6-metoxibenzotien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
(1,6 g, 3,75 mmoles) en THF (15 ml) con una solución en THF de
bromuro de
3-(t-butildimetilsililoxi)fenilmagnesio 0,6 M
(16 ml, 9,60 mmoles) (preparada a partir del producto de la
preparación 3, yoduro catalítico y limaduras de magnesio en THF)
para proporcionar, después de la cromatografía (gel de sílice, MeOH
5-10% en CH_{2}Cl_{2}), 1,65 g (73%) del
compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN d 0,11 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,45
(m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89
(s, 3H), 4,09 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,77
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,96-7,10 (m,
3H), 7,34 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz,
2H); MS (FD) m/e 601 (M^{+}); Anal. Calc. para
C_{35}H_{43}NO_{4}SSi: C, 69,85; H, 7,20; N, 2,33. Encontrado:
C, 69,83; H, 7,34; N, 2,34.
Mediante el método descrito en el ejemplo 3, se
agitaron el producto de la preparación 4 (1,6 g, 2,66 mmoles),
etanotiol (0,95 ml, 13,04 mmoles) y cloruro de aluminio (2,5 g,
18,75 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (40 ml) para proporcionar,
después de la cromatografía (gel de sílice, MeOH
5-10% en CH_{2}Cl_{2}), 1,2 g (95%) del producto
del título en forma de una espuma amarilla.
^{1}H RMN (MeOD-d_{4}) d 1,45
(m, 2H), 1,59 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,11
(t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,88 (br s, 2H), 6,61 (m, 1H),
6,80-6,88 (m, 5H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,39 (d,
\hbox{J =} 8,8 Hz, 1H),
7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H); ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}) d 23,8, 25,5, 54,2, 57,0, 65,9,
107,1, 114,5, 114,9, 115,4, 115,5, 118,9, 123,5, 129,5, 129,9,
131,1, 131,7, 132,0, 134,1, 139,1, 139,5, 155,8, 157,5, 162,9,
192,5; MS (FD) m/e 474 (MH^{+}); HRMS (FAB) m/e calc. para
C_{28}H_{28}NO_{4}S (MH^{+}): 474,1739, encontrado:
474,1741; Anal. Calc. para C_{28}H_{27}NO_{4}S. 0,75 H_{2}O:
C, 69,04; H, 5,91; N, 2,91. Encontrado: C, 68,86; H, 5,73; N,
2,61.
Se añadió trietilamina (0,37 ml, 2,65 mmoles) y
cloruro de benzoilo (0,30 ml, 2,58 mmoles) a una solución agitada
del producto del ejemplo 12 (0,50 g, 1,06 mmoles) en THF anhidro (20
ml). Después de más de 16 horas, se diluyó la mezcla con acetato de
etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera. Se secó
la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se purificó
mediante cromatografía (gel de sílice, MeOH 5% en CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar 0,67 g (93%) del producto deseado en forma de una
espuma blanca.
^{1}H RMN d 1,47 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 2,64
(m, 4H), 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,80
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,22-7,35 (m,
4H), 7,50-7,56 (m, 4H), 7,63-7,70
(m, 2H), 7,72-7,78 (m, 4H), 8,18 (d, J = 7,3 Hz,
2H), 8,24 (m, J = 7,8 Hz, 2H); MS (FD) m/e 681 (M^{+}); Anal.
calc. para C_{42}H_{35}N_{1}O_{6}S_{1}: C, 73,99; H, 5,17;
N, 2,05. Encontrado: C, 73,74; H, 5,26; N, 2,25.
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Se añadió trietilamina (0,37 ml, 2,65 mmoles) y
cloruro de 1-butansulfonilo (0,34 ml, 2,62 mmoles) a
una solución agitada del producto del ejemplo 12 (0,50 g, 1,06
mmoles) en THF anhidro (20 ml). Después de más de 16 horas, se
diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato
sódico saturado y salmuera. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se purificó por medio de
cromatografía (gel de sílice, MeOH 5% en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar 0,68 g (90%) del producto deseado en forma de un
aceite.
^{1}H RMN d 1,00 (dt, J = 2,1 Hz, 7,3 Hz, 6H),
1,44-1,64 (m, 10H), 1,89-2,02 (m,
4H), 2,50 (m, 4H), 2,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,30 (m,
2H), 4,10 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,21-7,39 (m, 5H), 7,67-7,73 (m,
3H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H); MS (FD) m/e 713 (M^{+}); Anal.
calc. para C_{36}H_{43}N_{1}O_{8}S_{3}: C, 60,57; H, 6,07;
N, 1,96. Encontrado: C, 60,28; H, 5,95; N, 1,89.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el método descrito en el ejemplo 1, se
trató
[2-dimetilamino-6-metoxibenzotien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
(1,6 g, 3,6 mmoles) en THF (12 ml) con una solución en THF de
bromuro de
2-metil-4-metoxifenilmagnesio
0,65 M (20 ml, 13,0 mmoles) (preparada a partir de
4-bromo-3-metilanisol,
yoduro catalítico y limaduras de magnesio en THF) para proporcionar,
después de la cromatografía (gel de sílice, MeOH
5-10% en CH_{2}Cl_{2}), 1,02 g (55%) del
compuesto del título en forma de un aceite oscuro.
^{1}H RMN d 1,46 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 2,26
(s, 3H), 2,54 (m, 4H), 2,79 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,89
(s, 3H), 4,12 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8
Hz, 2H); MS (FD) m/e 515 (M+); Anal. Calc. para
C_{31}H_{33}N_{1}O_{4}S_{1}: C, 72,20; H, 6,45; N, 2,72.
Encontrado: C, 72,50; H, 6,56; N, 2,80.
Mediante el método descrito en el ejemplo 2, se
agitaron el producto del ejemplo 15 (1,0 g, 1,94 mmoles), etanotiol
(0,71 ml, 9,75 mmoles) y cloruro de aluminio (1,81 g, 13,57 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (40 ml). La purificación mediante
cromatografía (gel de sílice, MeOH 5-10% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 260 mg (27%) del producto del título
en forma de una espuma amarilla oscura.
^{1}H RMN d 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,13
(s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,77 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5,5
Hz, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,45 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87
(dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H); MS
(FD) m/e 488 (MH^{+}); HRMS (FAB) m/e calc. para
C_{29}H_{30}N_{1}O_{4}S_{1}: 488,1896, encontrado:
488,1911.
Mediante el método descrito en el ejemplo 1, se
trató
[2-dimetilamino-6-metoxibenzotien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
(2,0 g, 4,6 mmoles) en THF (17 ml) con una solución en THF de
bromuro de 2,4-dimetoxifenilmagnesio 1,8 M (12,5 ml,
22,5 mmoles) (preparada a partir de
2,4-dimetoxibromobenceno, yoduro catalítico y
limaduras de magnesio) para proporcionar, después de la
cromatografía (gel de sílice, hexano: acetato de etilo 1:1, MeOH
0-10%), 1,43 g (58%) del compuesto del título en
forma de un sólido esponjoso de color verde claro.
^{1}H RMN d 1,44 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,49
(m, 4H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,87
(s, 3H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,42
(dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (dd, J =
2,3, 8,9 Hz, 1H), 7,30- 7,33 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74
(d, J = 8,7 Hz, 2H); ^{13}C RMN d 24,2, 26,0, 54,7, 55,2, 55,5,
55,7, 57,9, 66,3, 98,6, 104,4, 104,8, 113,8, 114,7, 115,7, 124,6,
130,7, 131,4, 132,0, 132,2, 133,7, 140,1, 140,4, 157,1, 157,5,
161,5, 162,5, 192,0; IR (CHCl_{3}) 1644, 1601 cm^{-1}; MS (FD)
m/e 531 (M^{+}); Anal. Calc. para C_{31}H_{33}NO_{5}S: C,
70,03; H, 6,26; N, 2,63. Encontrado: C, 70,24; H, 6,35; N, 2,66.
Mediante el método descrito en el ejemplo 2, se
agitaron el producto del ejemplo 17 (1,24 g, 2,3 mmoles), etanotiol
(1,1 ml, 15,0 mmoles) y cloruro de aluminio (1,59 g, 12,0 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (16 ml) para proporcionar, después de la
cromatografía (gel de sílice, hexano: acetato de etilo 1:1, MeOH
1-10%), 0,17 g (15%) del producto del título en
forma de un sólido amarillo brillante.
^{1}H RMN (1:1
CDCl_{3}/MeOD-d_{4}) d 1,44 (m, 2H), 1,59 (m,
4H), 2,49 (m, 4H), 2,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 4,07 (t,
J = 5,7 Hz, 2H), 6,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 2,2, 8,5
Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (dd,
\hbox{J =}
2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,1, 1H),
7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H); ^{13}C RMN
(1:1 CDCl_{3}/MeOD-d_{4}) d 24,3, 25,8, 54,7,
55,4, 58,1, 60,7, 65,9, 99,4, 104,4, 107,2, 108,0, 114,2, 114,7,
115,3, 124,5, 131,1, 132,5, 132,8, 133,4, 141,1, 141,4, 155,3,
157,6, 159,9, 163,1, 194,1; IR (KBr) 1612, 1597 cm^{-1}; MS (FD)
m/e 504 (MH^{+}); HRMS (FAB) m/e calc. para
C_{29}H_{30}NO_{5}S (MH^{+}) : 504,1845, encontrado:
504,1875; Anal. calc. para C_{29}H_{29}NO_{5}S . 1/2 H_{2}O:
C, 67,82; H, 6,08; N, 2,73. Encontrado: C, 67,52; H, 5,95; N,
2,94.
Mediante el método descrito en el ejemplo 1, se
trató
[2-dimetilamino-6-metoxibenzotien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
(1,5 g, 3,4 mmoles) en THF (13 ml) con una solución en THF de
bromuro de 3-fluorofenilmagnesio 1,9 M (9,0 ml, 17
mmoles) para proporcionar, después de la cromatografía (gel de
sílice, hexano: acetato de etilo 1:1, MeOH 0-10%),
1,13 g (68%) del compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino.
^{1}H RMN d 1,44 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 2,47
(m, 4H), 2,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,08 (t, J = 6,0
Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87-6,93 (m,
1H), 6,97 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m,
3H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J
= 8,8 Hz, 2H): ^{13}C RMN d 24,2, 25,9, 55,1, 55,7, 57,7, 66,3,
104,3, 104,5, 114,3, 115,15, 115,22, 115,4, 124,4, 124,6, 124,8,
130,3, 132,2, 132,4, 133,7, 140,4, 158,1, 160,9, 163,3, 164,2,
192,8; IR (CHCl_{3}) 1648, 1599 cm^{-1}; MS (FD) m/e 489
(M^{+}); Anal. Calc. para C_{29}H_{28}FNO_{3}S: C, 71,14; H,
5,76; N, 2,86. Encontrado: C, 70,89; H, 5,83; N, 2,85.
Mediante el método descrito en el ejemplo 2, se
hicieron reaccionar el producto del ejemplo 21 (0,57 g, 1,2 mmoles),
etanotiol (1,1 ml, 15,0 mmoles) y cloruro de aluminio (1,53 g, 11,0
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) para proporcionar,
después de la cromatografía (gel de sílice, hexano: acetato de etilo
1:1, MeOH 0-10%), 0,31 g (53%) del producto del
título en forma de un sólido escamoso de color amarillo
brillante.
^{1}H RMN d 1,47 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 2,60
(m, 4H), 2,82 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,56
(d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 2,1, 8,8 Hz, 1H),
6,83-6,90 (m, 1H), 7,04-7,19 (m,
4H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d,
\hbox{J =} 8,8
Hz, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}) d
24,0, 25,8, 55,0, 57,6, 66,1, 107,1, 114,3, 114,9, 115,2, 115,5,
115,6, 115,8, 124,3, 124,6, 130,2, 132,2, 132,7, 135,7, 140,4,
155,9, 160,8, 163,1, 164,1, 193,0; IR (CHCl_{3}) 1649, 1599
cm^{-1}; MS (FD) m/e 476 (MH^{+}); HRMS (FD) m/e calc. para
C_{28}H_{27}FNO_{3}S (MH^{+}): 476,1705, encontrado:
476,1696.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el método descrito en el ejemplo 1, se
trató
[2-dimetilamino-6-metoxibenzotien-3-il]
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
(1,5 g, 3,4 mmoles) en THF (13 ml) con una solución en THF de
bromuro de 2-metilfenilmagnesio 1,9 M (18 ml, 34,2
mmoles) para proporcionar, después de la cromatografía (gel de
sílice, hexano: acetato de etilo 1:1, MeOH 0-10%),
0,811 g (49%) de un sólido amorfo blanquecido parcialmente
purificado.
^{1}H RMN d 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,4 (s,
3H), 2,6 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,8 (d,
2H), 7,0 (dd, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H),
7,3-7,4 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d,
2H).
Mediante el método descrito en el ejemplo 2, se
agitaron el producto bruto obtenido anteriormente (0,83 g, 1,7
mmoles), etanotiol (0,95 ml, 13,0 mmoles) y cloruro de aluminio
(1,56 g, 12,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (16 ml) para
proporcionar, después de la cromatografía (gel de sílice, hexano:
acetato de etilo 1:1, metanol 0-10%), 0,29 g (36%)
del producto del título en forma de un sólido amarillo claro.
^{1}H RMN d 1,48 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 2,23
(s, 3H), 2,58 (m, 4H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5,6
Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 2,1, 8,8 Hz, 1H),
7,01-7,13 (m, 3H), 7,17-7,24 (m,
2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H); ^{13}C
RMN d 20,5, 23,9, 25,2, 54,9, 57,7, 65,1, 103,7, 107,3, 113,8,
115,5, 124,5, 125,4, 128,7, 130,2, 130,8, 131,1, 132,1, 132,8,
133,1, 137,1, 140,9, 142,9, 154,9, 162,4, 192,5; IR (CHCl_{3})
1645, 1600 cm^{-1}; MS (FD) m/e 472 (MH^{+}); HRMS (FAB) m/e
calc. para C_{29}H_{30}NO_{3}S (MH^{+}): 472,1946,
encontrado: 472,1942; Anal. Calc. para C_{29}H_{29}NO_{3}S.
0,5 H_{2}O: C, 72,47; H, 6,29; N, 2,91. Encontrado: C, 72,34; H,
6,16; N, 3,03.
En los ejemplos que ilustran los métodos se usó
un modelo de postmenopausia en el que se determinaron los efectos de
diferentes tratamientos sobre los lípidos circulantes.
Se obtuvieron ratas hembras Sprague Dawley de 75
días de edad (intervalo de peso: 200 a 225 g) de los laboratorios
Charles River (Portage, MI). Se ovariectomizaron bilateralmente los
animales (OVX) o bien se expusieron a un procedimiento quirúrgico de
Sham en los laboratorios Charles River y, seguidamente, se
remitieron después de una semana. A su llegada, se alojaron en
jaulas colgantes de metal en grupos de 3 ó 4 por jaula y tuvieron
acceso a la comida (contenido de calcio: aproximadamente, 0,5%) y al
agua a voluntad durante una semana. La temperatura ambiente se
mantuvo a 22,2ºC \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima del
40%. El fotoperíodo en la habitación fue de 12 horas de luz y 12
horas de oscuridad.
Después de un periodo de aclimatación de una
semana (por lo tanto, dos semanas post-OVX), se
inició una dosificación diaria con el compuesto de ensayo. Se
administraron, oralmente, a no ser que se indique de otro modo,
17_{a}-etinilestradiol o el compuesto de ensayo en
forma de una suspensión en carboximetilcelulosa 1 por ciento o
disueltos en ciclodextrina 20%. Se medicó a los animales diariamente
durante 4 días. Después de la pauta de dosificación, se pesaron los
animales y se anestesiaron con una mezcla de ketamina: xilacina
(2:1, vol. / vol.), y se recogió una muestra de sangre mediante
punción cardíaca. Seguidamente, se sacrificaron los animales
mediante asfixia con CO_{2}, se extrajo el útero por medio de
incisión en la línea media y se determinó el peso húmedo del
útero.
Se permitió que las muestras de sangre se
coagularan a temperatura ambiente durante 2 horas y se obtuvo el
suero después de centrifugar durante 10 minutos a 3000 rpm. Se
determinó el colesterol sérico usando un análisis de colesterol de
alta resolución de Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente, se
oxidó el colesterol hasta
colest-4-en-3-ona
y peróxido de hidrógeno. Seguidamente, el peróxido de hidrógeno se
hizo reaccionar con fenol y 4-aminofenazona en
presencia de peroxidasa para producir un colorante de
p-quinonaimina, que se leyó espectrofotométricamente
a 500 nm. Seguidamente, la concentración de colesterol se calculó
frente a una curva estándar. Se automatizó el análisis entero usando
una Biomek Automated Worstation.
Se mantuvieron los úteros a 4ºC hasta el momento
del análisis enzimático. Seguidamente, se homogeneizaron los úteros
en 50 volúmenes de tampón de Tris 50 mM (pH 8,0) que contenía Tritón
X-100 0,005%. Después de la adición de peróxido de
hidrógeno 0,01% y O-fenilendiamina 10 mM
(concentraciones finales) en tampón de Tris, se controló el aumento
de la absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de
eosinófilos en el útero es un indicador de la actividad estrogénica
de un compuesto. Se determinó la velocidad máxima de un intervalo de
15 segundos respecto a la porción lineal inicial de la curva de
reacción.
El 17_{a}-etinilestradiol se
obtuvo de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Los datos presentados en la tabla 1 más adelante
muestran los resultados comparativos entre las ratas
ovariectomizadas, las ratas tratadas con el
17a-etinilestradiol (EE_{2}; una forma oral
disponible del estrógeno) y las ratas tratadas con determinados
compuestos de la presente invención. Aunque el EE_{2} provoca un
descenso del colesterol sérico cuando se administra oralmente a 0,1
mg / kg / día, también ejerce una acción estimuladora sobre el útero
de forma que el peso de los úteros de las tratadas con EE_{2} fue
sustancialmente mayor que el peso de los úteros de los animales de
ensayo ovariectomizados. Esta respuesta uterina al estrógeno se
reconoce bien en la técnica.
Generalmente, los compuestos de la presente
invención no sólo redujeron el colesterol sérico en comparación con
los animales control ovariectomizados sino que el peso del útero
aumentó sólo mínimamente o disminuyó ligeramente con la mayoría de
los compuestos de la fórmula analizados. Comparado con los
compuestos estrógenos conocidos en la técnica, el beneficio de la
reducción del colesterol sérico sin afectar adversamente al peso del
útero es bastante raro y deseable.
Tal como se expresa en los datos más adelante,
también se valoró la capacidad estrogénica mediante la evaluación de
la respuesta adversa de la infiltración de eosinófilos en el útero.
Los compuestos de la presente invención no provocaron ningún aumento
en el número de eosinófilos observados en la capa del estroma de las
ratas ovariectomizadas, mientras que el estradiol provoca un aumento
sustancial y esperado de la infiltración de eosinófilos.
Los datos presentados en la tabla 1 más adelante
reflejan la respuesta de 5 a 6 ratas por tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
| ^{a} mg / kg PO | |
| ^{b} aumento en % del peso del útero con respecto a los controles ovariectomizados | |
| ^{c} peroxidasa de eosinófilos, V_{max} | |
| ^{d} descenso del colesterol sérico con respecto a los controles ovariectomizados | |
| ^{e} 17-a-etinilestradiol | |
| * p<0,05 |
Además de los beneficios demostrados de los
compuestos de la presente invención, los datos anteriores demuestran
claramente que los compuestos de fórmula I no son miméticos de
estrógenos. Además, no se observaron efectos toxicológicos
perjudiciales (por ejemplo, supervivencia) con ningún
tratamiento.
Siguiendo el procedimiento de preparación
general, infra, se trataron las ratas diariamente durante 35
días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrificaron mediante
asfixia con dióxido de carbono el día trigésimo sexto. El periodo de
tiempo de 35 días fue suficiente para permitir la máxima reducción
de la densidad ósea, medida como se describe en el presente
documento. En el momento del sacrificio, se extrajeron los úteros,
se disecaron sin tejido exógeno y los contenidos fluidos fueron
expulsados antes de la determinación del peso húmedo para
confirmarla falta de estrógenos asociada con la ovariectomía
completa. Ordinariamente, el peso del útero se redujo en,
aproximadamente, el 75% en respuesta a la ovariectomía.
Seguidamente, se colocaron los úteros en formalina 10% tamponada
neutra para permitir los análisis histológicos subsecuentes.
Se extirparon los fémures derechos y se generaron
rayos X digitalizados y se analizaron mediante un programa de
análisis de imágenes (NIH image) en las metáfisis distales. El
aspecto proximal de las tibias de estos animales también se sometió
a escáner mediante tomografía cuantitativa por ordenador.
De acuerdo con los procedimientos anteriores, se
administraron oralmente a los animales de ensayo los compuestos de
la presente invención y el etinilestradiol (EE_{2}) en
hidroxipropil b-ciclodextrina 20%. Los datos de las
metáfisis distales de los fémures y las tibias proximales
presentados en las tablas 2 y 3 más adelante, son, respectivamente,
los resultados de los tratamientos con el compuesto de fórmula I
comparados con los de los animales de ensayo intactos y
ovariectomizados. Los resultados son publicados como porcentaje de
protección respecto a la
ovariectomía.
ovariectomía.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto / tratamiento | Dosis mg / kg | Metáfisis distal del fémur (análisis de la imagen de rayos X - |
| puntuación de Gray) | ||
| EE_{2} | 80,7* | |
| Ejemplo 2 | 0,01 | 34,5 |
| 0,1 | 34,1 | |
| 1,0 | 68,0* | |
| 10,0 | 70,0* | |
| * p \leq 0,05 en la prueba de la t de Student bilateral en los datos brutos |
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto / tratamiento | Dosis mg / kg | Densidad mineral total ósea de la tibia proximal (tomografía |
| cuantitativa por ordenador) | ||
| EE_{2} | 0,1 | 59,4* |
| Ejemplo 12 | 0,1 | -30,9 |
| 1,0 | 59,1* | |
| 10,0 | 72,7* | |
| * p \leq 0,05 en la prueba de la t de Student bilateral en los datos brutos |
En resumen, la ovariectomía de los animales de
ensayo provocó una reducción significativa de la densidad del fémur
en comparación con los controles intactos y los tratados con el
vehículo. El etinilestradiol (EE_{2}) administrado oralmente
impidió esta pérdida, pero el riesgo de estimulación uterina con
este tratamiento está siempre presente.
Los compuestos de la presente invención también
impidieron la pérdida ósea de una manera general y dependiente de
dosis. De acuerdo con esto, los compuestos de la presente invención
son útiles para el tratamiento de la osteoporosis, en particular, la
provocada mediante el síndrome posmenopáusico.
Se mantuvieron células MCF-7 de
adenocarcinoma de mama (ATCC HTB 22) en MEM (medio esencial mínimo
sin rojo fenol, Sigma, St. Louis, MO) complementado con suero bovino
fetal 10% (FBS) (vol. / vol.), L-glutamina (2 mM),
piruvato sódico (1 mM), HEPES
{(N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[2-ácido
etansulfónico] 10 mM}, aminoácidos no esenciales e insulina bovina
(1 \mug / ml) (medio de mantenimiento). Diez días antes del
análisis, se cambiaron las células MCF-7 a medio de
mantenimiento complementado con medio de análisis de suero bovino
fetal despojado con carbón recubierto con dextrano 10%
(DCC-FBS) en lugar de FBS 10% para agotar las
reservas internas de esteroides. Se extrajeron las células
MCF-7 de los frascos de mantenimiento usando medio
de disociación de células (HBSS sin Ca++/Mg++ (sin rojo fenol)
complementado con HEPES 10 mM y EDTA 2 mM). Las células se lavaron
dos veces con medio de análisis y se ajustaron a 80.000 células /
ml. Se añadieron, aproximadamente, 100 ml (8000 células) a pocillos
de microcultivo de fondo plano (Costar 3596) y se incubaron a 37ºC
en un incubador humidificado de CO_{2} 5% durante 48 horas para
permitir la adherencia de las células y el equilibrado después de la
transferencia. Se prepararon diluciones seriadas de fármacos o DMSO
como control del diluyente en medio de análisis y se transfirieron
50 ml a los microcultivos por triplicado seguido de 50 ml de medio
de análisis hasta un volumen final de 200 ml. Después de 48 horas
adicionales a 37ºC en un incubador humidificado de CO_{2} 5%, los
microcultivos se sometieron a un pulso con timidina tritiada (1
\muCi / pocillo) durante 4 horas. Se finalizaron los cultivos
mediante congelación a -70ºC durante 24 horas seguido de
descongelación y recolección de los microcultivos usando un
recolector de células semiautomático Skatron. Se contaron las
muestras mediante centelleo líquido usando un contador \beta
Wallac BetaPlace. Los resultados en la tabla 4 más adelante muestran
la IC_{50} de determinados compuestos de la presente
invención.
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto (referencia del ejemplo) | IC_{50} nM |
| 2 | 0,3 |
| 5 | 2,3 |
| 7 | 1 |
| 10 | 10 |
| 12 | 3,2 |
| 16 | 2 |
| 17 | 300 |
| Compuesto (referencia del ejemplo) | IC_{50} nM |
| 18 | 2 |
| 21 | 500 |
| 22 | 2,5 |
| 23 | 0,7 |
Se producen tumores de mama dependientes de
estrógeno en ratas hembras Sprague-Dawley que se
compran a Harlan Industries, Indianápolis, Indiana. Cuando contaban
con, aproximadamente, 55 días de edad, las ratas recibieron una
administración oral única de 20 mg de
7,12-dimetilbenzo[a]antraceno (DMBA).
Aproximadamente 6 semanas después de la administración del DMBA, se
palparon las glándulas mamarias en intervalos semanales en busca de
la aparición de tumores. Siempre que aparecieran uno o más tumores,
se midieron los diámetros mayores y menores de cada tumor con un
calibrador métrico, se registraron las medidas y se seleccionaron
esos animales para la experimentación. Se hizo una tentativa para
distribuir uniformemente los diversos tamaños de tumores en los
grupos tratados y controles para que los tumores de tamaño medio
estuvieran distribuidos equitativamente entre los grupos de
análisis. Los grupos controles y los grupos de análisis de cada
experimento contenían 5 a 9 animales.
Se administraron los compuestos de fórmula I o
bien mediante inyecciones intraperitoneales en goma arábiga 2% o
bien oralmente. Los compuestos administrados oralmente o se
disuelven o bien se suspenden en 0,2 ml de aceite de maíz. Cada
tratamiento, incluyendo los tratamientos controles con goma arábiga
y aceite de maíz, se administra una vez al día a cada animal de
ensayo. Después de la medida del tumor inicial y de la selección de
los animales de ensayo, se midieron los tumores cada semana mediante
el método mencionado anteriormente. El tratamiento y las medidas de
los animales continuaron durante 3 a 5 semanas momento en el que se
determinaron las áreas finales de los tumores. Se determinó el
cambio de área media del tumor para cada tratamiento con compuesto y
control.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que:
X es -CH_{2}-, -CH(OH)-, o -CO-;
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -OSO_{2}(alquilo
C_{4}-C_{6}), -OCO(alquilo
C_{1}-C_{6}), o -OCOAr, siendo Ar fenilo o
fenilo sustituido, en el que "fenilo sustituido" se refiere a
un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4},
-O-alquilo C_{1}-C_{4},
hidroxilo, nitro, cloro, fluoro, o tri(cloro o fluoro)
metilo.
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son,
independientemente, -R^{1}, -F, -Cl, alquilo
C_{1}-C_{4}, o -CF_{3}, con la condición de
que R^{3} y R^{4} no sean ambos hidrógeno y con la condición
adicional de que cuando X es -CH_{2}-, entonces R^{3} es -H,
-Cl, -F, alquilo C_{1}-C_{4}, o -CF_{3};
n es 2 ó 3; y
R^{5} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, o
1-hexametilenimino; o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es -CO-.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que n es dos.
4. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptables del mismo y, opcionalmente, una
cantidad eficaz de estrógeno o progestina, asociado con uno o más
vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
5. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para el uso en mitigar los
síntomas del síndrome posmenopáusico.
6. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para el uso en mitigar los
síntomas de la dolencia patológica del síndrome posmenopáusico de la
osteoporosis.
7. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para el uso en mitigar los
síntomas de la dolencia patológica del síndrome posmenopáusico
relacionada con una enfermedad cardiovascular.
8. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para el uso en mitigar los
síntomas de una enfermedad cardiovascular relacionada con la
hiperlipidemia.
9. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para el uso en mitigar los
síntomas de la dolencia patológica del síndrome posmenopáusico del
cáncer dependiente de estrógenos.
10. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para el uso en mitigar los
síntomas del cáncer de mama o de útero.
11. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para el uso en mitigar los
síntomas del fibroma uterino.
12. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para el uso en mitigar los
síntomas de la endometriosis.
13. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para el uso en mitigar los
síntomas de la proliferación de las células del músculo liso de la
aorta.
14. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para el uso en mitigar los
síntomas de la reestenosis.
15. Un compuesto de fórmula VII:
en la
que:
X es -CO-, -CHOH-, o -CH_{2}-;
R^{1a} es -H u -OR^{7}, siendo R^{7} un
grupo protector de hidroxilo, en el que el "grupo protector de
hidroxilo (R^{7})" contempla numerosas funciones usadas en la
bibliografía para proteger una función hidroxilo durante una
secuencia química y que puede eliminarse para proporcionar el fenol.
Incluidos dentro de este grupo estarían los acilos, mesilatos,
tosilatos, bencilos, alquilsililoxis, -O-alquilos
C_{1}-C_{4}.
R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} son,
independientemente, -H, -OR^{7}, -F, -Cl, alquilo
C_{1}-C_{4}, o -CF_{3}, con la condición de
que R^{3a} y R^{4a} no sean ambos hidrógeno y con la condición
adicional de que cuando X es -CH_{2}-, entonces R^{3} es -H,
-Cl, -F, alquilo C_{1}-C_{4}, o -CF_{3}; y
R^{6} es -OCH_{3} u -OH.
16. Un compuesto de fórmula IX:
en la
que:
X es -CO-, -CHOH-, o -CH_{2}-;
R^{1a} es -H u -OR^{7}, siendo R^{7} un
grupo protector de hidroxilo, en el que el "grupo protector de
hidroxilo (R^{7})" contempla numerosas funciones usadas en la
bibliografía para proteger una función hidroxilo durante una
secuencia química y que puede eliminarse para proporcionar el fenol.
Incluidos dentro de este grupo estarían los acilos, mesilatos,
tosilatos, bencilos, alquilsililoxis, -O-alquilos
C_{1}-C_{4}.
R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} son,
independientemente, -H, -OR^{7}, -F, -Cl, alquilo
C_{1}-C_{4}, o -CF_{3}, con la condición de
que R^{3a} y R^{4a} no sean ambos hidrógeno y con la condición
adicional de que cuando X es -CH_{2}-, entonces R^{3} es -H,
-Cl, -F, alquilo C_{1}-C_{4}, o -CF_{3};
n es 2 ó 3; y
Q es un grupo saliente, significando, "grupo
saliente (Q)", una entidad química que es capaz de ser desplazada
por una función amino a través de una reacción SN_{2}.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US2516096P | 1996-08-29 | 1996-08-29 | |
| US25160P | 1996-08-29 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2229319T3 true ES2229319T3 (es) | 2005-04-16 |
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ID=21824390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97306561T Expired - Lifetime ES2229319T3 (es) | 1996-08-29 | 1997-08-27 | Compuestos benzo(b)tiofeno, intermediarios, procedimientos, composiciones y metodos. |
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