ES2212052T3 - Compuestos 1-ariloxi-2-arilnaftilo, intermedios, composiciones y procedimientos. - Google Patents
Compuestos 1-ariloxi-2-arilnaftilo, intermedios, composiciones y procedimientos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UNA CLASE DE COMPUESTOS CON LA ESTRUCTURA O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE EN LA QUE R SUP,1} ES HIDROGENO, HIDROXI, ALCOXI, ALCOXICARBONILO, ALCOXICARBONILOXI, ARILOXICARBONILO, FENOXICARBONILOXI O ALQUILSULFONILOXI; R SUP,2} Y R SUP,3} SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE DE HIDROGENO, HALO, HIDROXI, ALCOXI, ALCOXICARBONILO, ALCOXICARBONILOXI, ARILOXICARBONILO, FENOXICARBONILOXI O ALQUILSULFONILOXI; R SUP,4} SE SELECCIONA DE HIDROXI, ALCOXI, CICLOALQUILOXI, 1 PIPERIDINILO, 1 - PIRROLIDINILO, METIL - 1 - PIRROLIDINILO, DIMETIL - 1 - PIRROLIDINO, 4 - MORFOLINO, DIMETILAMINO, DIETILAMINO, DIISOPROPILAMINO, 1 - HEXAMETILENIMINO, Y O - AR, EN DONDE AR ES UN FENILO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO; X SE SELECCIONA DEL GRUPO CONSISTENTE EN ALQUILENO DE DOS A CUATRO ATOMOS DE CARBONO, -CH=CH-, -CH SUB,2}CH=CH- Y CH SUB,2}CH SUB,2}CH=CH-; E Y ESTA AUSENTE O ES CARBONILO, CON LA CONDICION DE QUE CUANDO Y ESTA AUSENTE, R SUP,4} NO PUEDE SER HIDROXI, ALCOXI, CICLOALCOXIO ARILOXI. LOS COMPUESTOS SON MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTROGENO (SERMOS) Y SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS PATOLOGICOS ASOCIADOS CON LA DEPRIVACION DE ESTROGENO O LA RESPUESTA ANORMAL A ESTROGENO ENDOGENO.
Description
Compuestos
1-ariloxi-2-arilnaftilo,
intermedios, composiciones y procedimientos.
Esta invención se refiere a compuestos orgánicos
que tienen actividad biológica, a composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos, y a su uso en procedimientos médicos de
tratamiento. Más particularmente, la presente invención atañe a una
clase de compuestos de ariloxinaftaleno sustituidos, composiciones
farmacéuticas que comprenden los compuestos, procedimientos químicos
para su síntesis, y al uso de los compuestos en el tratamiento de
varias indicaciones médicas asociadas con niveles inadecuados de
estrógeno y sus secuelas patológicas.
Estrógeno es un término genérico para los
compuestos esteroides que se producen en el estro. Dentro del
"grupo estrógeno" están los esteroides tradicionales como
17b-estradiol y estrona (los estrógenos principales
en humanos), así como diversos metabolitos como los estratrioles,
sulfatos y glucurónidos de estradiol y estrona. Además, relacionados
con la medicina humana, se encuentran los estrógenos equinos
esteroideos como las equilinas, que se administran a humanos en
preparaciones, como Premarin™.
Además, ciertos compuestos conocidos como
"anti-estrógenos", por ejemplo, tamoxifeno,
clomifeno, nafoxideno, y raloxifeno, demuestran diversos grados de
propiedades agonistas de estrógeno en algunos tejidos; sin embargo
actúan para antagonizar los estrógenos naturales y su función en
otros tejidos.
Recientemente, estos
"anti-estrógenos" se han clasificado en tres
tipos diferentes dependiendo de su grado y mezcla de propiedades
agonistas/antagonistas de estrógeno que se basa en su capacidad para
congelar los receptores de estrógeno en diferentes estados
conformacionales, cfr. D. P. McDonnell, y col., Molecular
Endocrinology, 9(6); 659-669 (1995). Los
más relacionados con la presente invención son los denominados
"anti-estrógenos tipo II" cuyos compuestos
pertenecen a la invención actual. Las estructuras químicas de estos
diversos tipos de anti-estrógenos, aunque a menudo
son similares, son malos predictores de actividad farmacológica, ya
que pequeños cambios químicos producen actividad variada.
Los estrógenos, como moléculas biológicamente
activas, ejercen sus propiedades al unirse con un receptor
intracelular. Después de que el receptor y el ligando unido se
transporten al núcleo de una célula, el complejo ejerce su efecto al
unirse con ciertos sitios de reconocimiento en ADN y permitiendo que
se expresen ciertos genes. Esta unión al receptor y la regulación
son poco comprendidas; sin embargo, parece crucial para las diversas
propiedades agonistas y antagonistas de los
anti-estrógenos. De este modo, ciertos tipos de
anti-estrógenos permiten actividad agonista en
ciertos tejidos, pero son antagonistas en otros. Por lo tanto, se ha
propuesto el término, "moduladores selectivos de receptores de
estrógenos" (MSRE) para describir estas moléculas, especialmente
el tipo II, de los cuales son miembros los compuestos de la
invención actual.
El estrógeno se ha clasificado durante mucho
tiempo como "la hormona sexual femenina" y una gran parte de la
bibliografía describe su actividad como tal. Sin embargo, en los
últimos años, la investigación ha mostrado que los estrógenos tienen
otras muchas funciones homeostáticas, distintas de las relacionadas
con la reproducción femenina y el funcionamiento de los tejidos
sexuales. Además, se ha demostrado que los varones poseen receptores
de estrógeno en sitios de reconocimiento de ADN y poseen la
capacidad de producir estrógenos en muchos tejidos, como aquellos
implicados en el sistema cardiovascular. La naturaleza exacta de los
efectos de los estrógenos tanto en hombres como en mujeres, fuera de
los aspectos productivos, sólo está comenzando a explorarse y
actualmente es poco comprendida.
La mayoría de las actividades documentadas de los
estrógenos se han derivado de los estudios en mujeres, ya que la
mayoría de las mujeres sufren de los efectos más obvios del
estrógeno, principalmente debido a la menopausia y a cánceres
estrógeno dependientes. Las patologías clínicas asociadas con los
niveles de estrógeno y su función posterior, se pueden catalogar en
dos tipos principales, es decir, aquellos que son debidos a una
privación o falta de estrógeno y aquellos que son debidos a una
respuesta fisiológica anormal al estrógeno existente en tejidos
sensibles al estrógeno. Los MSRE, especialmente aquellos de la
invención actual, tienen la propiedad de ser agonistas de estrógeno
en aquellos casos en los que la privación de estrógeno es una causa
de patología (principalmente en tejidos no relacionadas con el sexo)
y ser simultáneamente antagonistas de las patologías causadas por
respuestas anormales de estrógeno endógeno (en tejidos relacionados
con el sexo).
De este modo, los MSRE de la clase tipo II tienen
el potencial de tratar eficazmente varios estados patológicos
estrógeno dependientes.
El documento
EP-A-0729951 desvela derivados de
1-feniloxi-naftaleno sustituidos
útiles en el tratamiento de diversas indicaciones médicas asociadas
con el síndrome post-menopáusico y enfermedad de
fibroide uterino, endometriosis, y proliferación celular en el
músculo liso aórtico. El documento
EP-A-0733620 desvela compuestos
alfa-sustituido-1-bencil-naftilo
útiles para el tratamiento de enfermedades estrógeno dependientes
que incluyen cáncer de mama, útero y cérvix, así como el tratamiento
de las distintas indicaciones médicas asociadas con el síndrome
post-menopáusico. El documento
EP-A-0703228 proporciona compuestos
1-bencil-naftil sustituidos útiles
para el tratamiento de enfermedades como el síndrome
post-menopáusico y la enfermedad de fibroide
uterino, endometriosis y proliferación celular en el músculo liso
aórtico. El documento EP-A-0731093
proporciona compuestos
1-bencil-naftil sustituidos que
solos o en combinación con estrógeno o progestágeno son útiles para
aliviar los síntomas del síndrome post-menopáusico,
particularmente osteoporosis, estados patológicos relacionados con
los cardiovasculares y cáncer estrógeno dependiente.
La presente invención proporciona una clase de
compuestos de modulador selectivo del receptor de estrógeno
("MSRE") de la clase tipo II que son útiles en el tratamiento
de estados patológicos estrógeno dependientes.
En su realización principal, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula 1
o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta en
la que R^{1} se selecciona del grupo formado por hidrógeno,
hidroxi, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxicarbonilo
de dos a siete átomos de carbono, alcoxicarboniloxi de dos a siete
átomos de carbono, alquilsulfoniloxi, fenoxicarboniloxi y
ariloxicarbonilo en el que la parte arilo es fenilo no sustituido o
es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo formado por halo, metilo, metoxi, nitro, y
trifluorometilo.
Los sustituyentes R^{2} y R^{3} se
seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno,
cloro, flúor, hidroxi, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
alcoxicarbonilo de dos a siete átomos de carbono, alcoxicarboniloxi
de dos a siete átomos de carbono, alquilsulfoniloxi,
fenoxicarboniloxi y ariloxicarbonilo en el que la porción arilo es
fenilo no sustituido o es fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por
halo, metilo, metoxi, nitro, y trifluorometilo.
El sustituyente R^{4} se selecciona del grupo
formado por hidroxi, alcoxi de uno a seis átomos de carbono,
cicloalquiloxi de cuatro a seis átomos de carbono,
1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidino,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino,
diisopropilamino, 1-hexametilenimino, y ariloxi
donde la porción arilo es fenilo no sustituido o es fenilo
sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo formado por halo, metilo, metoxi, nitro, y
trifluorometilo.
El grupo de enlace X se selecciona del grupo
formado por alquileno de dos a cuatro átomos de carbono, -CH=CH-,
-CH_{2}CH=CH-, y CH_{2}CH_{2}CH=CH-; e Y está ausente o es
carbonilo, con la condición de que cuando Y esté ausente, R^{4}
puede no ser hidroxi, -O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -O(cicloalquilo
C_{4}-C_{6}), o -OAr.
En otra realización, la presente invención
proporciona unas composiciones farmacéuticas que contienen una
cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, como el único
componente activo, o junto con una cantidad efectiva de estrógeno o
progestágeno.
En otra realización, la presente invención
proporciona un procedimiento para el tratamiento de estados de
enfermedades estrógeno dependientes.
Tal como se usan a lo largo de esta memoria
descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, los siguientes
términos tienen los significados asignados.
"Alquilo" denota un grupo monovalente
derivado mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno de
un hidrocarburo lineal o ramificado y está tipificado por metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo,
iso-pentilo, n-hexilo, y similares.
"Alquileno" significa un grupo divalente
derivado de metano, etano o un hidrocarburo lineal o ramificado de
tres o más átomos de carbono mediante la eliminación de dos átomos
de hidrógeno, y está tipificado por grupos tales como metileno (es
decir -CH_{2}-), etileno, propileno, y similares.
"Alcoxi" o "alcoxilo" significa un
grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido al resto
molecular principal a través de un átomo de oxígeno y está
representado por grupos tales como metoxi, etoxi, propoxi, y
similares.
"Alcoxicarbonilo" denota un grupo
alcoxílico, como se definió anteriormente conectado con el resto
molecular principal a través de un grupo carbonilo y está tipificado
por grupos tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, y similares.
"Alcoxicarboniloxi" significa un grupo
alcoxicarbonilo, como se definió anteriormente, conectado con el
resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno y está
representado por grupos tales como metoxicarboniloxi, es decir,
-OC(O)OCH_{3}, etoxicarboniloxi, y similares.
El término "alquilsulfoniloxi" denota un
grupo alquilo, como se definió anteriormente, conectado con el resto
molecular principal a través de un grupo sulfonilo (es decir
-SO_{2}-), y entonces a través de un átomo de oxígeno, y está
tipificado por grupos tales como metilsulfoniloxi (es decir
-O(SO_{2})CH_{3}), etilsulfoniloxi, y
similares.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo
(dentro del contexto de la presente invención, fenilo no sustituido
o fenilo sustituido como se definió anteriormente) unido a través de
un átomo de oxígeno y de allí a través de un grupo carbonilo al
resto molecular principal.
El término "cicloalcoxi" denota un grupo
monovalente derivado de un hidrocarburo alifático cíclico mediante
la eliminación de un átomo de hidrógeno, unido al resto molecular
principal a través de un átomo de oxígeno y está representado por
grupos tales como ciclobutoxi, ciclopentoxi, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término "estrógeno" incluye compuestos
esteroideos que tienen actividad estrogénica como, por ejemplo,
17b-estradiol, estrona, estrógeno conjugado
(Premarin®), estrógeno equino 17a-etinil estradiol,
y similares. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el
término "progestágeno" incluye compuestos que tienen actividad
progestacional como, por ejemplo, progesterona, noretilnodrel,
nogestrel, acetato de megestrol, noretindrona, y similares.
Aunque el género de los compuestos que definen la
presente invención se ha expuesto anteriormente, ejemplos
específicos de los compuestos contemplados que caen dentro del
alcance de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los
siguientes.
Ejemplos de los compuestos de la presente
invención en los que Y es carbonilo y R^{4} es hidroxi, alcoxi,
cicloalcoxi, o ariloxi son:
ácido
3-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(3-cloro-4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(3-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(3-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
4-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(3-cloro-4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-fenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
3-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-fenilnaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster propílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster propílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster butílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster butílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster pentílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster pentílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster hexílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster hexílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-fenilnaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(3-fluorofenil)naft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster pentílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster pentílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster ciclohexílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster ciclohexílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster ciclohexílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster ciclohexílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster fenílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster fenílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster 4-metilfenílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
éster 4-metilfenílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster propílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster propílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster pentílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster pentílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-fluorofenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster butílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster butílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster butílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster hexílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster hexílico;
ácido
4-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster pentílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster pentílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster ciclohexílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster ciclohexílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster fenílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster fenílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster 4-metilfenílico; y
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico,
éster 4-metilfenílico;
Los ejemplos de los compuestos de la presente
invención en los que Y es carbonilo, y R^{4} es
1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidino,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino,
diisopropilamino, o 1-hexametilenimino, son:
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
N,N-dietilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
N,N-dietilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
N,N-dimetilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
N,N-dimetilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
1-pirrolidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
1-pirrolidinilamida;
ácido
3-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
N,N-dietilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
N,N-dietilamida;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
1-piperidinilamida; y
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
1-piperidinilamida.
Los compuestos de la presente invención en los
que Y está ausente y R^{4} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidino,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino,
diisopropilamino, o 1-hexametilenimino, son:
1-[4-[3-(piperidin-1-il)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(4-clorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-[4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(N,N-dimetil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-hexametilenimino)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(N,N-dimetil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-fenil-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-hexametilenimino)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-24-clorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(N,N-dimetil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-pirrolidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-naftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-fenil-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-3-(fluorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-fenil-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-pirrolidinil)butil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
y
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son los compuestos de la fórmula I anterior en los que
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan entre halógeno, hidroxi y
alcoxi, más preferiblemente metoxi.
Los compuestos particularmente preferidos de la
presente invención son compuestos en los que Y está ausente y
R^{4} se selecciona entre 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidino,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino,
diisopropilamino, o 1-hexametilenimino, más
preferiblemente 1-pirrolidinilo y
1-piperidinilo.
En virtud de su capacidad para actuar como los
denominados moduladores selectivos de receptores de estrógenos
("MSRE") de tipo II, los compuestos de la presente invención
son útiles para el tratamiento de estados de enfermedad asociados
con la privación o falta de estrógeno así como estados patológicos
que son debidos a una respuesta fisiológica anormal al estrógeno
existente en tejidos sensibles al estrógeno. Los MSRE, especialmente
aquellos de la invención actual, tienen la propiedad de ser
agonistas de estrógeno en aquellos casos en los que la privación de
estrógeno es una causa de patología (principalmente en tejidos no
relacionados con el sexo) y simultáneamente ser antagonistas de las
patologías causadas por respuestas anormales a estrógeno endógeno
(en tejidos relacionados con el sexo).
De este modo, los compuestos de la presente
invención son útiles en el tratamiento de estados patológicos
asociados con privación de estrógeno como pérdida ósea o resorción
ósea, debidos a menopausia u ovariectomía.
Además, los compuestos de la presente invención
son útiles en el tratamiento de patologías causadas por respuestas
anormales a estrógeno endógeno (en tejidos relacionados con el
sexo), incluyendo su utilidad en niveles bajos de colesterol en
suero.
Se usó un modelo post-menopáusico
en el que se determinaron los efectos de diferentes tratamientos
sobre la circulación de lípidos y sobre osteoporosis. Este modelo
demuestra la utilidad de los compuestos de la invención actual para
tratar patologías causadas por la privación de estrógeno.
Ratas Sprague Dawley hembra de setenta y cinco
días (intervalo de peso de 200 a 225 g) se obtienen de Charles River
Laboratories (Portage, MI). Los animales están bilateralmente
ovariectomizados (OVX) o sometidos a un procedimiento de cirugía
simulada en Charles River Laboratories, y entonces se enviaron tras
una semana. Tras la llegada, se mantienen en jaulas de metal
colgantes en grupos de 3 ó 4 por jaula y tienen acceso ad
limitum a comida (contenido de calcio aproximadamente 0,5%) y
agua durante una semana. La temperatura de la habitación se mantiene
a 22,2º \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima de 40%. El
fotoperiodo en la habitación es de 12 horas de luz y 12 horas de
oscuridad.
Después de una semana de periodo de aclimatación
(por lo tanto, dos semanas post-OVX) se inicia la
dosificación diaria con el compuesto de prueba. Se proporcionan por
vía oral 17a-etinil estradiol o el compuesto de
prueba, a menos que se indique lo contrario, como una suspensión en
carboximetilcelulosa al 1% o disuelto en ciclodextrina al 20%. Se
dosifica a los animales diariamente durante 4 días. Siguiendo el
régimen de dosificación, los animales se pesan y se anestesian con
una mezcla de ketamina:Xilazina (2:1, V:V) y se recoge una muestra
de sangre mediante punción cardiaca. Los animales se sacrifican
entonces mediante asfixia con CO_{2}, el útero se retira a través
de una incisión media, y se determina el peso uterino húmedo.
Se dejan coagular las muestras de sangre a
temperatura ambiente durante 2 horas, y se obtiene suero siguiendo
una centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm. El colesterol del
suero se determina usando un ensayo de colesterol de alta resolución
de Boehringer Mannhein Diagnostics. Brevemente, el colesterol se
oxida a
colest-4-en-3-ona
y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno reacciona entonces
con fenol y 4-aminofenazona en presencia de
peroxidasa para producir un tinte de p-quinona
imina, que se lee espectrofotométricamente a 500 nm. La
concentración de colesterol se calcula entonces frente a una curva
patrón. El ensayo al completo se automatiza usando un Terminal de
Trabajo Automatizado Biomek.
Los úteros se mantienen a 4ºC hasta el momento
del análisis enzimático. Los úteros se homogenizan entonces en 50
volúmenes de Tris tampón 50 mM (pH 8,0) que contiene Tritón
X-100 al 0,005%. Tras la adición de 0,1% de peróxido
de hidrógeno y O-fenilendiamina 10 mM
(concentraciones finales) en Tris tampón, se controla un aumento en
la absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de
eosinófilos en el útero es una indicación de actividad estrogénica
de un compuesto. La velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos
se determina sobre la parte lineal inicial de la curva de
reacción.
Se obtuvo 17a-etinil estradiol de
Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Los compuestos seleccionados de fórmula I se
evaluaron en el ensayo anterior. Estos resultados se presentan en la
Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Siguiendo el procedimiento de preparación
general, infra, las ratas se trataron diariamente durante 35
días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrificaron mediante
asfixia con dióxido de carbono en el 36º día. El periodo de tiempo
de 35 días es suficiente para permitir la reducción máxima en la
densidad ósea, medida como se describe en la presente memoria
descriptiva. En el momento del sacrificio, se retiraron los úteros,
se retiró el tejido externo, y se expulsaron los contenidos de
fluido antes de la determinación del peso húmedo para confirmar la
deficiencia de estrógeno asociada con la ovariectomía completa. El
peso uterino se reduce rutinariamente aproximadamente 75% en
respuesta a la ovariectomía. Los úteros se colocan entonces en
formalina tamponada neutra al 10% para permitir el posterior
análisis histológico.
Los fémures derechos se extirpan y se
digitalizan, se generan por rayos X y se analizan mediante un
programa de análisis de imagen (imagen NIH) en la metáfisis distal.
El aspecto proximal de las tibias de estos animales también se
explora mediante tomografía computada cuantitativa.
De acuerdo con los procedimientos anteriores, se
administran por vía oral los compuestos de la presente invención y
etinil estradiol (EE_{2}) en hidroxipropil
b-ciclodextrina al 20% a los animales de prueba.
Como evidencia de la utilidad de los compuestos
de la invención actual para tratar patologías derivadas de la
presencia inadecuada de estrógeno, se describen los siguientes
modelos, a continuación.
Se mantienen células de adenocarcinoma de mama
MCF-7 (ATCC HTB 22) en MEM (medio esencial mínimo,
libre de rojo de fenol, Sigma, St. Louis, MO) complementado con
suero de bovino fetal al 10% (SBF) (V/V),
L-glutamina (2 mM), piruvato sódico (1 mM), HEPES
((N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[2-ácido
etanosulfónico] 10 mM), aminoácidos no esenciales e insulina bovina
(1 \mug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días antes del ensayo,
las células MCF-7 se cambiaron a un medio de
mantenimiento complementado con suero de bovino fetal estabilizado
con carbón recubierto con dextrano al 10% (medio de ensayo
SBF-CRD) en lugar de SBF al 10% para agotar las
reservas internas de esteroides. Las células MCF-7
se retiran de los matraces de mantenimiento usando un medio de
disociación celular (HBSS libre de Ca^{++}/Mg^{++} (libre de
rojo de fenol) complementado con HEPES 10 mM y AEDT 2 mM). Las
células se lavan dos veces con el medio de ensayo y se ajustan a
80.000 células/ml. Se añaden aproximadamente 100 ml (8.000 células)
a los pocillos de microcultivo de fondo plano (Costar 3596) y se
incuban a 37ºC en un incubador humidificado de CO_{2} al 5%
durante 48 horas para permitir la adherencia de células y el
equilibrio tras la transferencia. Se preparan diluciones en serie de
medicamentos o DMSO como un control de diluyente en medio de ensayo
y se transfieren 50 ml a microcultivos por triplicado seguido de 50
ml de medio de ensayo para un volumen final de 200 ml. Tras 48 horas
adicionales a 37ºC en un incubador humidificado de CO_{2} al 5%,
los microcultivos se pulsan con timidita tritiada (1
\muCi/pocillo) durante 4 horas. Los cultivos se finalizan al
congelar a -70ºC durante 24 horas seguido de descongelación y
recolección de los microcultivos usando un Recolector de Células
Semiautomático Skatron. Se recuentan las muestras mediante centelleo
líquido usando un contador Wallace BetaPlace b. La actividad de un
compuesto de fórmula I en el presente ensayo demuestra que el
compuesto tiene potencial para el tratamiento de cáncer dependiente
de hormonas, en particular cáncer de mama. Por ejemplo, el compuesto
del ejemplo 3 inhibe el crecimiento celular en este ensayo con una
CI_{50} de 400 nM. El compuesto del compuesto 7 es extremadamente
potente en este ensayo con una CI_{50} de 100 nM.
Los tumores mamarios dependientes de estrógeno se
producen en ratas Sprague-Dawley hembra que se
adquieren de Harlan Industries, Indianapolis, Indiana. Con
aproximadamente 55 días de edad, las ratas reciben una alimentación
por vía oral única de 20 mg de
7,12-dimetilbenc[a]antraceno (DMBA).
Aproximadamente 6 semanas después de la administración de DMBA, se
palpan las glándulas mamarias a intervalos semanales en busca de la
aparición de tumores. Cuando aparecen uno o más tumores, se mide el
diámetro más grande y el más pequeño de cada tumor con un calibrador
métrico, se registran las medidas, y se selecciona ese animal para
experimentación. Se hace un intento de distribuir los diferentes
tamaños de tumores en los grupos tratados y de control de modo que
los tumores de tamaño medio estén equivalentemente distribuidos
entre los grupos de prueba. Los grupos de control y los grupos de
prueba para cada experimento contienen entre 5 y 9 animales.
Los compuestos de fórmula I se administran a
través de inyecciones intraperitoneales en goma arábiga al 2%, o por
vía oral. Los compuestos administrados por vía oral se disuelven o
se suspenden en 0,2 ml de aceite de maíz. Cada tratamiento,
incluyendo los tratamientos de control de aceite de maíz y goma
arábiga, se administra diariamente una vez a cada animal de prueba.
Siguiendo la medida del tumor inicial y la selección de los animales
de prueba, los tumores se miden cada semana mediante el
procedimiento mencionado anteriormente. El tratamiento y las medidas
de los animales continúan durante 3 a 5 semanas tiempo en el cual se
determinan las áreas finales de los tumores. Para cada compuesto y
tratamiento de control, se determina el cambio en el área tumoral
media.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para aliviar la privación de estrógeno en mujeres que
comprende el procedimiento mencionado anteriormente que usa los
compuestos de Fórmula I y comprende además la administración a una
mujer de una cantidad efectiva de estrógeno o progestágeno. Estos
tratamientos son particularmente útiles para tratar osteoporosis y
disminuir el colesterol en suero porque el paciente recibirá las
ventajas de cada agente farmacéutico mientras que los compuestos de
la presente invención inhibirían los efectos secundarios no
deseables de estrógeno y progestágeno. La actividad de estos
tratamientos de combinación en cualquiera de las pruebas
post-menopáusicas, infra, indican que los
tratamientos de combinación son útiles para aliviar los síntomas de
síntomas post-menopáusicos en las mujeres.
Están comercialmente disponibles varias formas de
estrógeno y progestágeno. Los agentes basados en estrógeno incluyen,
por ejemplo, etinil estrógeno (0,01-0,03 mg/día),
mestranol (0,05-0,15 mg/día), y hormonas
estrogénicas conjugadas como Premarin®
(Wyeth-Ayerst; 0,3-2,5 mg/día). Los
agentes basados en progestágeno incluyen, por ejemplo,
medroxiprogesterona como Provera® (Upjohn; 2,5-10
mg/día), noretilnodrel (1,0-10,0 mg/día), y
noretindrona (0,5-2,0 mg/día). Un compuesto basado
en estrógeno preferido es Premarin, y noretilnodrel y noretindrona
son agentes basados en progestágeno preferidos.
El procedimiento de administración de cada agente
basado en estrógeno y progestágeno es consistente con lo que se
conoce en la técnica. Para la mayoría de los compuestos de la
presente invención, los compuestos de Fórmula I se administran
continuamente, entre 1 y 3 veces diariamente. Sin embargo, la
terapia cíclica puede ser especialmente útil en el tratamiento de
endometriosis o puede usarse intensamente durante ataques dolorosos
de la enfermedad. En el caso de restenosis, la terapia se puede
limitar a intervalos pequeños (1-6 meses) siguiendo
procedimientos convencionales como angioplastia.
Tal como se usa en la presente invención, el
término "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto
(fórmula I) de la presente invención que es capaz de aliviar,
inhibir, prevenir, mejorar, invertir, evitar o aminorar los síntomas
de los diversos estados patológicos descritos en la presente
invención. La dosis específica de un compuesto administrado según
esta invención se determinará, por supuesto, mediante las
circunstancias particulares que rodean el caso incluyendo, por
ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el
estado de forma del paciente, y el estado patológico que se trata.
Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosificación no tóxico
de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 600 mg/día de un
compuesto de la presente invención. Las dosis diarias preferidas
normalmente estarán entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 80
mg/día.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar mediante varias vías incluyendo vía oral, rectal,
transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal.
Estos compuestos se formulan preferiblemente antes de la
administración, cuya selección la decidirá el médico consultado. Por
lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición
farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de éste,
que contiene opcionalmente una cantidad efectiva de estrógeno o
progestágeno, y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Los ingredientes activos totales en tales
formulaciones comprenden entre 0,1% y 99,9% en peso de la
formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere
significar que el vehículo, diluyente, disolvente, excipientes y sal
deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación,
y no nocivos para el receptor de éstos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos
en la técnica usando ingredientes muy conocidos y fácilmente
disponibles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, con o sin un
compuesto de estrógeno o progestágeno, se pueden formular con
excipientes comunes, diluyentes, o vehículos, y formar comprimidos,
cápsulas, suspensiones, microgránulos, y similares. Los ejemplos de
excipientes, diluyentes, y vehículos que son adecuados para tales
formulaciones incluyen los siguientes: agentes de carga y diluyentes
como almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes
aglomerantes como carboximetil celulosa y otros derivados de
celulosa; alginatos, gelatina, y polivinil pirrolidona; agentes
humectantes como glicerol, agentes desintegrantes como carbonato
cálcico y bicarbonato sódico; agentes para retrasar la disolución
como parafina; aceleradores de la resorción como compuestos de
amonio cuaternarios; agentes tensioactivos como alcohol cetílico,
monoestearato de glicerol; vehículos adsortivos como caolín y
bentonita; y lubricantes como talco, estearato cálcico y magnésico,
y polietil glicoles sólidos.
Los compuestos también se pueden formular como
elixires o soluciones para la conveniente administración por vía
oral o como soluciones apropiadas para administración por vía
parenteral, por ejemplo, mediante vía intramuscular, subcutánea o
intravenosa. Además, los compuestos son muy adecuados para la
formulación como formas de dosificación de liberación constante y
similares. Las formulaciones pueden constituirse de tal modo que
liberan el ingrediente activo sólo o preferiblemente en un lugar
fisiológico particular, posiblemente durante un periodo de tiempo.
Los revestimientos, envueltas, y matrices protectoras se pueden
hacer, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.
Los compuestos de fórmula 1, solos o en
combinación con un agente farmacéutico de la presente invención, se
administrarán generalmente en una formulación útil. Los siguientes
ejemplos de formulación son sólo ilustrativos y no pretenden limitar
el alcance de la presente invención.
En las formulaciones que siguen, "ingrediente
activo" significa un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato
de éste.
Se preparan cápsulas de gelatina duras usando lo
siguiente:
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 0,1-1000 |
| Almidón, NF | 0-650 |
| Polvo fluido de almidón | 0-650 |
| Fluido de silicona de 3,5 \cdot 10^{-4}m^{2} \cdot s | 0-15 |
La formulación anterior se puede cambiar conforme
a las variaciones razonables proporcionadas.
Se prepara una formulación de comprimido usando
los siguientes ingredientes:
\newpage
Formulación
2
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 2,5-1000 |
| Celulosa, microcristalina | 200-650 |
| Dióxido de silicio, pirogénico | 10-650 |
| Ácido esteárico | 5-15 |
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos.
Alternativamente, se preparan comprimidos que
contienen cada uno 2,5-1000 mg de ingrediente activo
de la manera siguiente:
Formulación
3
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 25-1000 |
| Almidón | 45 |
| Celulosa, microcristalina | 35 |
| Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) | 4 |
| Carboximetilcelulosa de sodio | 4,5 |
| Estearato magnésico | 0,5 |
| Talco | 1 |
El ingrediente activo, almidón, y celulosa se
pasan a través de un tamiz de 355 micrómetros y se mezclan a fondo.
La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los microgránulos
resultantes que se pasan entonces a través de un tamiz de 1.400
micrómetros. Los gránulos producidos de este modo se secan a
50º-60ºC y se pasan a través de un tamiz de 1000 micrómetros. El
carboximetil almidón de sodio, estearato magnésico, y talco pasados
previamente a través de un tamiz de 250 micrómetros, se añaden
entonces a los gránulos que, tras mezclar, se comprimen en una
máquina de comprimidos para proporcionar comprimidos.
Se fabrican suspensiones que contienen cada una
0,1-1000 mg de medicamento por 5 ml de dosis de la
manera siguiente:
Formulación
4
| Ingrediente | Cantidad (mg/5 ml) |
| Ingrediente activo | 0,1-1000 mg |
| Carboximetilcelulosa de sodio | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 mg |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Ingrediente | Cantidad (mg/5 ml) |
| Aroma | c. v. |
| Colorante | c. v. |
| Agua purificada hasta | 5 ml |
El medicamento se pasa a través de un tamiz de
355 micrómetros y se mezclan con la carboximetilcelulosa de sodio y
jarabe para formar una pasta sin grumos. Se diluyen la solución de
ácido benzoico, aroma, y colorante con algo del agua y se añaden,
con agitación. Se añade el agua suficiente para producir el volumen
requerido.
Se prepara una solución de aerosol que contiene
los siguientes ingredientes:
Formulación
5
| Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 25,75 |
| Propulsor 22 (Clorodifluorometano) | 70,00 |
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se enfría a 30ºC, y se
transfiere a un dispositivo de relleno. Se alimenta entonces la
cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye
con el propulsor restante. Las unidades de válvula se montan
entonces en el recipiente.
Se preparan supositorios de la manera
siguiente:
Formulación
6
| Ingrediente | Cantidad (mg/supositorio) |
| Ingrediente activo | 250 |
| Glicéridos de ácido graso saturado | 2.000 |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de 250 micrómetros y se suspende en los glicéridos de ácido
graso saturado previamente fundidos usando el calor mínimo
necesario. La mezcla se vierte entonces en un molde de supositorio
de 2 g nominales de capacidad y se dejan enfriar.
Se prepara una formulación intravenosa de la
manera siguiente:
Formulación
7
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 50 mg |
| Solución salina | 1.000 ml |
La solución de los ingredientes anteriores se
administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de
aproximadamente 1 ml por minuto.
Formulación
8
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Premarin | 1 |
| Avicel pH 101 | 50 |
| Almidón 1500 | 117,50 |
| Aceite de silicona | 2 |
| Tween 80 | 0,50 |
| Cab-O-Sil | 0,25 |
Formulación
9
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Noretilnodrel | 5 |
| Avicel pH 101 | 82,50 |
| Almidón 1500 | 90 |
| Aceite de silicona | 2 |
| Tween 80 | 0,50 |
Formulación
10
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 50 |
| Premarin | 1 |
| Almidón de maíz NF | 50 |
| Povidona, K29-32 | 6 |
| Avicel pH 101 | 41,50 |
| Avicel pH 102 | 136,50 |
| Crospovidona XL10 | 2,50 |
| Estearato magnésico | 0,50 |
| Cab-O-Sil | 0,50 |
Los compuestos de la presente invención, se
preparan partiendo de las etapas representadas en el Esquema de
Reacción 1 en el que R^{1a} es -H o -OR^{5}, en el que R^{5}
es un grupo protector hidroxílico, y R^{2a} y R^{3a} son -H,
halo, o -OR^{5}.
Los grupos protectores de hidróxilo adecuados son
aquellos tratados en T. W. Green, y col., "Protective
Groups in Organic Synthesis", 2ª Edición, John Wiley & Sons,
Inc., Nueva York, 1991.
Esquema de Reacción
1
Los compuestos de tetralona de partida, 2, son
muy conocidos en la técnica y se preparan esencialmente como
describen Boyle, y col., en la patente de Estados Unidos Núm.
4.910.212 que se incorpora en la presente memoria descriptiva por
referencia. Véase., además, Collins, D. J. y col.,
Aust. J. Chem., 41:745-756 (1988); y
Collins, D. J. y col., Aust. J. Chem.,
37:2279-2294 (1984).
Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, se
aromatiza una cetona de fórmula 2, proporcionando un fenol de
fórmula 3, que reacciona entonces con un
4-halobenzaldehído para proporcionar un éter binario
de fórmula 4.
En la primera etapa, la cetona, 2, se convierte
en un fenol de fórmula 3 mediante un protocolo de tres etapas,
esencialmente como describe Wang, G., y col., M. Syn.
Commun., 21:989 (1991). Se enoliza una cetona de fórmula
2 calentándola a reflujo en un disolvente éster enólico apropiado,
en presencia de un catalizador ácido. El acetato de enol resultante
se oxida directamente hasta un acetato de naftol que se hidroliza
entonces hasta un fenol de fórmula 3.
Para convertir una cetona de fórmula 2 en su enol
correspondiente, se pueden usar varios catalizadores ácidos
conocidos. Se prefiere preferiblemente, ácidos no acuosos,
particularmente ácido p-toluenosulfónico. Un disolvente de
éster enólico preferido es acetato de isopropenilo.
La reacción necesita entre aproximadamente 6 y
aproximadamente 48 horas para completarse. El producto enol de esta
reacción no se aísla, pero tras la finalización de la reacción, la
solución resultante se trata con un oxidante apropiado y se calienta
a reflujo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 horas.
Los oxidantes apropiados para esta etapa de
reacción están limitados a aquellos conocidos en la técnica que
pueden dar lugar a la eliminación de un átomo de hidrógeno de un
sistema saturado para proporcionar un sistema aromatizado. Tales
oxidantes incluyen, por ejemplo, catalizadores de hidrogenación como
platino, paladio, y níquel, azufre elemental y selenio, y quinonas.
Para la presente solicitud, se prefieren oxidantes de quinona,
especialmente
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ). Conducirán la presente fase del procedimiento aproximadamente
de 1 a 2 equivalentes de DDQ por equivalente de sustrato.
El producto resultante es el acetato de naftol,
que se somete entonces a hidrólisis para proporcionar un compuesto
de fórmula 3. La etapa de hidrólisis se logra mediante hidrólisis
ácida o básica del sustrato en un disolvente prótico polar como agua
o uno o más disolventes que contienen un alcohol como metanol o
etanol. También se puede añadir un codisolvente como
tetrahidrofurano (THF) o dioxano a la solución para ayudar a la
solubilidad. Las bases apropiadas para esta fase incluyen hidróxido
sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, y similares. Los
ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y similares.
Esta etapa de hidrólisis final, mostrada en el
Esquema 1, se puede realizar a temperatura ambiente y tarda en
finalizarse normalmente entre 1 y aproximadamente 12 horas. La
finalización de la etapa de hidrólisis se sigue por medio de
técnicas cromatográficas convencionales como cromatografía en capa
fina.
En la siguiente etapa del Esquema 1, el fenol de
fórmula 3 reacciona primero con una base, seguido por la adición de
un 4-halobenzaldehído en un disolvente aprótico
polar, en una atmósfera inerte como nitrógeno, para proporcionar un
éter biarílico de fórmula 4. Esta reacción es muy conocida en la
técnica y se lleva a cabo esencialmente como describe Yeager, G. W.,
y col., Synthesis, 63 (1991).
Más particularmente, 1 equivalente de un
compuesto de fórmula 3 se trata primero con al menos 1 equivalente
de un carbonato o hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro
sódico, en un disolvente apropiado, seguido de la adición gota a
gota de un 4-halobenzaldehído, preferiblemente
4-fluorobenzaldehído, en el mismo disolvente que se
usa con el sustrato.
Los disolventes adecuados para esta reacción son
aquellos disolventes o mezcla de disolventes que permanecen inertes
a lo largo de toda la reacción. Se prefiere
N,N-dimetilformamida (DMF), especialmente la forma
anhidra de ésta. Un intervalo de temperatura preferido para esta
reacción está entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 100ºC.
Bajo las condiciones de reacción preferidas, se prepara un compuesto
de fórmula IV en entre aproximadamente 24 y aproximadamente 48
horas.
Los ejemplos típicos de los compuestos de fórmula
4 preparados mediante el procedimiento del Esquema de Reacción 1
incluyen:
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3,4-di-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-metoxifenil)naftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-clorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-clorofenil)naftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-fluorofenil)naftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-clorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-fenilnaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-clorofenil)naftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-fluorofenil)naftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
y
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
La síntesis de los compuestos de la presente
invención continúa según se representa en el Esquema de Reacción 2
en el que R^{1a}, R^{2a}, y R^{3a} tienen los significados
asignados anteriormente, X^{a} es -CH=CH- o -CH_{2}CH=CH-,
Y^{a} es -CO-; y R^{4a} es -O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo
(C_{4}-C_{6}), o -O Ar, en el que Ar es fenilo o
fenilo sustituido.
Esquema de Reacción
2
Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, se
añade un éster alquílico al compuesto aldehído de fórmula 4 para
formar un alqueno de fórmula 1a. Este tipo de reacción general se
puede lograr con una reacción tipo Wittig, es decir, la adición de
un iluro a un carbonilo. Los iluros para esta reacción se pueden
formar a partir de fosforanos o fosfonatos. En la invención actual,
se prefiere la adición con un iluro de fosfonato, este tipo de
reacción se conoce como reacción de Wadsworth-Emmons
(véase: "Advanced Organic Chemistry", March, J. Ed., 3ª Ed.,
John Wyley & Sons, Nueva York, Capítulo 16, pág.
845-850, o Wadsworth, Org. React., 25, pág.
73-253 (1977)).
En esta reacción se trata un triéster de un ácido
de fosfonoalquilo con una base fuerte para extraer el protón alfa al
fosfonato, formando de este modo el iluro de fosfono. En la
invención actual, el triéster de ácido de fosfonoalquilo fueron los
triésteres de ácido fosfonoacético o ácido fosfonopropiónico, aunque
se pueden usar otros ésteres (véase: Arbuzov, Pure Appl.
Chem., 9, pág. 307-335 (1964)). Las bases
fuertes usadas para extraer el protón pueden ser bases como Li, Na,
NaH, n-BuLi, etc., los disolventes para esta
reacción deben ser inertes a las condiciones de reacción, como por
ejemplo, THF, éter, etc. Generalmente, estas reacciones se realizan
a baja temperatura, entre -30ºC y -70ºC. El resultado estereométrico
para el doble enlace producido en esta reacción se trata en la
bibliografía anterior. En general, el isómero predominante es el
isómero (Z) trans; sin embargo, se puede aislar el otro isómero
mediante técnicas cromatográficas. La invención actual prevé
cualquier isómero y/o sus mezclas como nuevos y útiles
descubrimientos.
Otros compuestos de la presente invención se
preparan a partir de los compuestos de fórmula 1a mediante varias
rutas. El doble enlace en el grupo de enlace X^{a} de los
compuestos 1a se puede reducir al alcano en presencia del grupo de
enlace carbonilo, Y^{a}, con hidrogenación catalítica. Por
ejemplo, un compuesto de fórmula 1a se reduce con H_{2} y 5% de
Pd/C en un disolvente como EtOH o EtOAc a temperaturas ambiente en
4-24 horas.
Alternativamente, se hidroliza un compuesto de
fórmula 1a al correspondiente ácido carboxílico (R^{4} es -OH) con
ácido o base, seguido de la reducción del doble enlace. La secuencia
de reducción-hidrólisis se puede hacer en cualquier
orden. La hidrólisis realiza consigue con ácido, como por ejemplo,
HCl 5 N, H_{2}SO_{4} 1 N, etc, o con base, como por ejemplo, KOH
5 N, NaOH 1 N, LiOH 2 N, etc., a temperaturas entre 30º-100ºC en
4-24 horas.
Los compuestos de la presente invención en los
que Y es carbonilo y R^{4} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino,
diisopropilamino, o 1-hexametilenimino se preparan
por amidación o conversión de los ésteres en la amida
correspondiente. Dichas transformaciones son muy conocidas en la
técnica de química orgánica.
Los ácidos carboxílicos se pueden convertir en
una forma activada, como, un cloruro de ácido, una azida de ácido,
un anhídrido mezclado, hidroxisuccinimida, hidroxibenzotriazol, etc.
Los ácidos carboxílicos se pueden deshidratar en presencia de una
amina o alcohol para formar las correspondientes amidas o ésteres
con reactivos, como por ejemplo, DCC y similares.
Los compuestos de la presente invención en los
que Y está ausente, X es alquileno, -CH_{2}CH=CH-, o
-CH_{2}CH_{2}CH=
CH- en el que R^{4} es un resto que contiene nitrógeno e Y es metileno, es decir, R^{4} e Y constituyen una función amino, se sintetizan a partir de los compuestos de amidas correspondientes mediante reducción del carbonilo de la amida. Esta reducción se puede lograr con el uso de reactivos reductores, como por ejemplo, NaBH_{4}, LiAlH_{4}, borano, y similares, en un disolvente inerte como por ejemplo, THF, éter, CH_{2}Cl_{2}, etc., a temperaturas ambiente.
CH- en el que R^{4} es un resto que contiene nitrógeno e Y es metileno, es decir, R^{4} e Y constituyen una función amino, se sintetizan a partir de los compuestos de amidas correspondientes mediante reducción del carbonilo de la amida. Esta reducción se puede lograr con el uso de reactivos reductores, como por ejemplo, NaBH_{4}, LiAlH_{4}, borano, y similares, en un disolvente inerte como por ejemplo, THF, éter, CH_{2}Cl_{2}, etc., a temperaturas ambiente.
La reducción de cualquier instauración en el
grupo de enlace, X, se logra mediante técnicas muy conocidas en la
técnica como por ejemplo reducción catalítica bajo hidrógeno en
presencia de un catalizador de un metal de transición como por
ejemplo paladio, o platino.
Debe advertirse que como antes la reducción del
doble vinilo (X) y la reducción del carbonilo (Y) son independientes
entre sí, es decir, no hay restricción de secuencia. De este modo,
se puede sintetizar una función amina antes de la reducción del
doble vinilo o después.
Además, los compuestos preferidos de fórmula I se
pueden obtener escindiendo los grupos protectores de hidróxilo
R^{5} y R^{6} de compuestos de fórmula Ia, b, c, e, f mediante
procedimientos muy conocidos. Se describen numerosas reacciones para
la formación y eliminación de tales grupos protectores en varios
trabajos estándar que incluyen, por ejemplo, Protective Groups in
Organic Chemistry, Plenum Press (Londres y Nueva York, 1973);
Green, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley,
(Nueva York, 1981); y The Peptides, Vol. I, Schrooder y
Lubke, Academic Press (Londres y Nueva York, 1965). Los
procedimientos para eliminar grupos protectores de hidróxilo R^{5}
y/o R^{6} preferidos, particularmente metilo, son esencialmente
como se describen en el Ejemplo 7, infra.
Otros compuestos preferidos de fórmula I se
preparan reemplazando los restos hidroxílicos en la posición 6-, -3'
y/o 4'-, cuando estén presentes, por un resto de la fórmula
-O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), o
-O-SO_{2}-(alquilo
C_{2}-C_{6}) mediante procedimientos muy
conocidos. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos
Núm. 4.358.593.
Por ejemplo, cuando se desea un grupo
-O-CO(alquilo
C_{1}-C_{6}), un compuesto mono-, di-, o
trihidroxílico de fórmula I se hace reaccionar con un agente como
cloruro, bromuro, cianuro, o azida, de acilo, o con un anhídrido o
anhídrido mixto apropiado. Las reacciones se llevan a cabo
convenientemente en un disolvente básico como piridina, lutidina,
quinolina o isoquinolina, o en un disolvente de amina terciaria como
trietilamina, tributilamina, metilpiperidina, y similares. La
reacción también se puede llevar a cabo en un disolvente inerte como
acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano,
dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona, y
similares, al cual se ha añadido al menos un equivalente de un
eliminador de ácido (excepto como se indica a continuación), como
una amina terciaria. Si se desea, se pueden usar catalizadores de
acilación como 4-dimetilaminopiridina o
4-pirrolidinopiridina. Véase, por ejemplo,
Haslam, y col., Tetrahedron,
36:2409-2433 (1980).
Las reacciones se llevan a cabo a temperaturas
moderadas, en el intervalo entre aproximadamente -25ºC y
aproximadamente 100ºC, frecuentemente en una atmósfera inerte como
por ejemplo gas nitrógeno. Sin embargo, la temperatura ambiente
normalmente es adecuada para que la reacción se lleve a cabo.
También se puede realizar la acilación de un
grupo hidroxílico en la posición 6-, -3' y/o 4'- mediante reacciones
catalizadas por ácido de los ácidos carboxílicos adecuados en
disolventes orgánicos inertes. Se usan catalizadores ácidos como
ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido metanosulfónico, y
similares.
Los grupos R^{1} y/o R^{2} anteriormente
mencionados de compuestos de fórmula I también se pueden
proporcionar al formar un éster activo del ácido apropiado, como por
ejemplo los ésteres formados con reactivos conocidos tales como
diciclohexilcarbodiimida (DCC), acilimidazoles, nitrofenoles,
pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida, y
1-hidroxibenzotriazol. Véase, por ejemplo,
Bull. Chem. Soc. Japan, 38:1979 (1965), y Chem.
Ber., 788 y 2024 (1970).
Cada una de las técnicas anteriores que
proporcionan restos -O-CO-(alquilo
C_{1}-C_{6}) se llevan a cabo en disolventes
como los expuestos anteriormente. Aquellas técnicas que no producen
un producto ácido en el transcurso de la reacción, por supuesto, no
tienen que usar un eliminador de ácido en la mezcla de reacción.
Cuando se desea un compuesto de fórmula I en el
que el grupo hidroxílico en la posición 6-, -3' y/o 4'- de un
compuesto de fórmula I se convierte en un grupo de la fórmula
-O-SO_{2}-(alquilo
C_{2}-C_{6}), el compuesto mono-, di-, o
trihidroxílico se hace reaccionar con, por ejemplo, un anhídrido
sulfónico o un derivado del ácido sulfónico apropiado como por
ejemplo un cloruro, bromuro de sulfonilo, o sal de sulfonil amonio,
como exponen King y Monoir, J. Am. Chem. Soc.,
97:2566:2567 (1975). Tales reacciones se llevan a cabo en
condiciones como las anteriormente explicadas en la discusión de la
reacción con haluros de ácido y similares.
Aunque se pueden usar formas libres de base o
ácido de los compuestos de fórmula I en los procedimientos de la
presente invención, es preferible preparar y usar una forma de sal
farmacéuticamente aceptable. De este modo, los compuestos usados en
los procedimientos de esta invención forman sales de adicción de
ácidos o bases farmacéuticamente aceptables con una gran variedad de
bases y ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales
fisiológicamente aceptables que se usan a menudo en la química
farmacéutica. Dichas sales también son parte de esta invención. Los
ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales sales incluyen
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico,
hipofosfórico y similares. También se pueden usar sales derivadas de
los ácidos orgánicos, como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos,
ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e
hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos
alifáticos y aromáticos. Tales sales farmacéuticamente aceptables
incluyen de este modo acetato, fenilacetato, trifluoroacetato,
acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato,
hidroxibenzoato, metoxibenzoato, benzoato de metilo,
o-acetoxibenzoato,
naftaleno-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato, b-hidroxibutirato,
butano-1,4-dioato,
hexino-1,4-dioato, caprato,
caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato,
heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato,
malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato,
oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato,
dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato,
propionato, propionato de fenilo, salicilato, sebacato, succinato,
subarato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito,
sulfonato, sulfonato de benceno, sulfonato de
p-bromofenilo, sulfonato de clorobenceno, sulfonato
de etano, sulfonato de 2-hidroxietano, sulfonato de
metano, naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, sulfonato de
p-tolueno, sulfonato de xileno, tartarato, y similares. Las
sales preferidas son las sales de clorhidrato y oxalato.
Las bases típicas usadas para formar sales de
adición farmacéuticamente aceptables serían bases inorgánicas, como
por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonatos o
bicarbonatos alcalinos, carbonato cálcico, carbonato magnésico, y
similares. Además, se pueden utilizar bases orgánicas para formar
sales de adición, por ejemplo, alquilaminas, como por ejemplo,
trietilamina, dimetilamina, i-propilamina, y
similares.
Las sales de adicción de ácidos o bases
farmacéuticamente aceptables se forman normalmente haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en
exceso de ácido o base. Los reactivos se combinan generalmente en un
disolvente común como éter dietílico o acetato de etilo. La sal
normalmente precipita en la solución dentro de aproximadamente una
hora y 10 días y se puede aislar mediante filtración o el disolvente
se puede extraer por medios convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables tienen
generalmente características de solubilidad mejoradas comparadas con
el compuesto del que se derivan, y de este modo son más manejables
para la formulación como líquidos o emulsiones.
El término "solvato" representa un agregado
que comprende una o más moléculas del soluto, como por ejemplo un
compuesto de fórmula I, con una o más moléculas de disolvente.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar más aun la preparación de los compuestos de la presente
invención. Los ejemplos son meramente ilustrativos y no deben
interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención
como se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
Los datos de RMN para los siguientes Ejemplos se
generaron en un instrumento de RMN GE de 300 MHz, y se usó DMSO
d-6 anhidro como el disolvente a menos que se
indique lo contrario.
Preparación
1
Se disolvió ácido
4-metoxifenilacético (50,68 g, 305 mmol) en 1,4 l de
THF y se enfrió hasta -70ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se
añadieron lentamente 400 ml de n-BuLi 1,6 M (640,5
mmol) en hexano. Se añadieron lentamente 72,1 g (335,5 mmol) de
bromuro de 2-(3-metoxifenil)etilo en 400 ml
de THF y se dejó que la reacción se desarrollase durante 1,5 horas.
Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente. La reacción se
inactivó con 500 ml de NaOH 0,5 N y se calentó a 50ºC durante una
hora y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se extrajo 3 veces con éter, se acidificó la fase acuosa con 150 ml
de HCl 5 N y se extrajo dos veces con CHCl_{3}. El extracto de
CHCl_{3} se lavó dos veces con salmuera, se secó con
Na_{2}SO_{4}, y se evaporó hasta un sólido amarillo. Esto
proporcionó 78,2 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 300 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{18}H_{20}O_{4}: C,
71,98; H, 6,71 Enc: C, 71,04; H, 6,77.
Preparación
2
Se disolvió ácido
2-(4-metoxifenil)-4-(3-metoxifenil)butírico
(2,31 g, 7,7 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió hasta
0ºC. A esta solución se le añadió 3,4 ml (23,1 mmol) de ácido
trifluoroacético, se dejó que la reacción se desarrollase durante 30
minutos. La reacción se inactivo al verter en una solución acuosa de
NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con
solución de NaHCO_{3}, se lavó dos veces con salmuera, se secó con
Na_{2}SO_{4}, y se evaporó hasta un sólido. Esto proporcionó 1,5
g del compuesto del título como un sólido amorfo marrón.
Preparación
3
Se disolvió
2-(4-metoxifenil)-6-metoxi-1-tetralona
(8,50 g, 30,14 mmol) en 50 ml de acetato de isopropenilo y se añadió
1 g de ácido para-toluenosulfónico. Se calentó la
mezcla de reacción a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante
seis horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase a
temperatura ambiente, se añadió
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ), 13,7 g (60,3 mmol). La reacción se llevó a reflujo durante
1,5 horas, tras enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 200 ml
de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se lavó cuatro veces con
porciones de 200 ml de NaOH 0,2 N, dos veces con porciones de 200 ml
de agua, y la solución resultante se secó con Na_{2}SO_{4} y se
evaporó hasta un sólido. Esto proporcionó el intermedio de acetato
fenólico que se hidrolizó disolviendo el sólido en 200 ml de
MeOH-THF (1:1) (v/v) y se añadió una cantidad en
exceso de MeONa. Se formó un precipitado naranja que se filtró. El
filtrado resultante se acidificó hasta pH 4 con HCl 5 N y se diluyó
con 200 ml de agua. La solución se extrajo tres veces con porciones
de 100 ml de EtOAc y se combinaron las fases orgánicas, se secó con
Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a sequedad. El producto final
cristalizó en EtOAc-hexano, que proporcionó 4,24 g
del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 280 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{18}H_{16}O_{3}: C,
77,12; H, 5,75 Enc: C, 76,83; H, 5,90.
De una manera similar a la usada en la
Preparación 2, se preparó el compuesto del título como un sólido
marrón, pf 81-82ºC.
Preparación
5
De una manera similar a la usada en la
Preparación 3, se preparó el compuesto del título como un aceite
claro.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 8,19 ppm (d, J=9,1 Hz,
1H); 7,51-6,94 ppm (m, 8H); 5,91 ppm (s, 1H); 3,94
ppm (s, 3H)
EM: m/e = 280 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{18}H_{16}O_{3}: C,
77,12; H, 5,75 Encontrado: C, 76,91; H, 5,81.
Preparación
6
De una manera similar a la usada en las
Preparaciones 1-3, se preparó el compuesto del
título como un sólido amorfo marrón.
RMN ^{1}H: 8,30 ppm (m, 1H); 7,80 (m, 1H);
7,57-7,45 ppm (m, 4H); 7,40 (d, J=7,1 Hz, 1H); 7,35
ppm (d, J=6,0 Hz, 1H); 7,06 ppm (s, 1H); 6,97 ppm (dd, J=6,0 Hz,
1H); 6,00 ppm (s, 1H); 3,90 ppm (s, 1H)
EM: m/e = 250 (M) FD
Análisis: Calc. para
C_{17}H_{14}O_{2}-0,21 mol de EtOAc: C, 79,52;
H, 5,93 Encontrado: C, 79,72; H, 5,63.
Preparación
7
A una solución de
[2-(4-metoxifenil)]-6-metoxinaftil-1-ol
(3,57 g, 12,75 mmol) en 180 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra bajo N_{2} a
temperatura ambiente se añadió hidruro sódico (535 mg, 13,38 mmol,
60% de dispersión en aceite mineral) en pequeñas porciones. Después
de agitar durante 10 min., se añadió
4-fluorobenzaldehído (3,20 g, 25,50 mmol). La mezcla
resultante se calentó a 70ºC durante 36 horas. Tras enfriar a
temperatura ambiente, se eliminó el disolvente en vacío. El residuo
se repartió entonces entre acetato de etilo/agua. Se separaron las
fases y la orgánica se lavó varias veces con agua. Se secó
finalmente la fase orgánica (sulfato sódico) y se concentró en vacío
hasta un aceite. La cromatografía (90:10 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó 2,06 g (48%) de
1-(4-formil)fenoxi-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
como un sólido blanco que cristalizó en metanol. Datos para
1-(4-formil)fenoxi-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno:
pf 120-121ºC.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) d 9,80 (s, 1H), 7,78
(d, J=9,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,8, 1H), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,56
(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J=2,6 Hz, 1H),
7,12 (dd, J=9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J=8,8
Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Espec. masas FD: 384
Anál.: Calc. para C_{25}H_{20}O_{4}: C,
78,11; H, 5,24 Encontrado: C, 78,32; H, 5,24.
Preparación
8
Se preparó una solución de 9,8 g (35 mmol) de
1-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
en 490 ml de DMF en una atmósfera de nitrógeno y a esta solución se
le añadió lentamente 1,47 g (36,8 mmol) de NaH al 60% en aceite
mineral. Después de diez minutos, se añadieron 7,5 ml (70 mmol) de
4-fluorobenzaldehído y la mezcla de reacción se
calentó hasta 70ºC durante sesenta y cuatro horas. La mezcla de
reacción se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre agua y
EtOAc. La fase de EtOAc se secó con Na_{2}SO_{4} y se
cromatografió en una columna de gel de sílice que se eluyó con
EtOAc-hexano (1:9) (v/v). El producto final se
purificó más aun mediante cristalización en MeOH. Esto proporcionó
2,4 g del compuesto del título como un sólido marrón, pf
145-146ºC.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) d 9,80 ppm (s, 1H);
7,79 ppm (d, J=9,2 Hz, 1H); 7,75 ppm (d, J=8,8, 1H); 7,67 ppm (d,
J=8,9 Hz, 2H); 7,58 ppm (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,31-7,05
ppm (m, 5H); 6,86-6,75 ppm (m, 3H); 3,95 ppm (s,
3H); 3,72 ppm (s, 3H).
EM: m/e=384 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{25}H_{20}O_{4}: C,
78,11; H, 5,24 Encontrado: C, 78,26; H, 5,33.
Preparación
9
De una manera similar a la usada en la
preparación 7, se preparó el compuesto del título.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) d 9,90 ppm (s, 1H);
7,90-7,83 ppm (m, 2 H); 7,70 ppm (d, J=8,0 Hz, 1H);
7,35-7,20 ppm (m, 4H); 7,58-7,43 ppm
(m, 2H); 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,10 ppm (m, 2H); 6,80 ppm (d,
J=8,0 Hz, 2H); 3,80 ppm (s, 3H).
EM: m/e=354 (M) FD
Análisis: Calc. para
C_{24}H_{18}O_{3}-0,2 mol de EtOAc: C, 86,06;
H, 5,31 Encontrado: C, 80,17; H, 5,29.
Se preparó una solución de 495 mg (2,2 mmol) de
fosfonoacetato de trietilo en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro. La
solución se enfrió hasta -70ºC y se añadieron 1,4 ml de
n-BuLi 1,6 M en hexano (2,2 mmol) y se dejó agitar
durante 10 minutos a -70ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió
gota a gota al fosfoiluro una solución de 696 mg (2 mmol) de
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
en 10 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente
hasta temperatura ambiente. Después de una hora, se comprobó la
finalización de la reacción mediante cromatografía en capa fina, y
la reacción se enfrió de nuevo hasta -60ºC y se añadieron 50 mg
adicionales de fosfonoacetato de trietilo y 1,4 ml de
n-BuLi 1,6 M en hexano. Se dejó calentar la reacción
hasta temperatura ambiente. Después de dos horas, la reacción se
inactivó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los
extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera, se
secaron con Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron a sequedad. El
compuesto se purificó más aun mediante cromatografía en una columna
de gel de sílice que se eluyó con un gradiente lineal que comienzó
con EtOAc-hexano (3:97) (v/v) y terminó con
EtOAc-hexano (10:90) (v/v). Esto proporcionó 786 mg
del compuesto del título como un sólido amorfo marrón, pf
94-97ºC.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 454 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{29}H_{26}O_{5}: C,
76,63; H, 5,77 Encontrado: C, 76,43; H, 5,94.
Se preparó una solución de 771 mg (1,7 mmol) de
ácido
3-[4-((2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-il)oxi)fenil]propenoico,
éster etílico (preparada como se describe en el Ejemplo 1
anteriormente) en 10 ml de etanol, 7 ml de tetrahidrofurano, y 10 ml
de NaOH 1 N. La reacción se calentó en un baño de vapor para aclarar
la solución. Después de una hora, se añadieron 2 ml adicionales de
NaOH 2 N y se calentó la reacción. La reacción se inactivó mediante
la adición de HCl 2 N frío. La mezcla acuosa se extrajo tres veces
con éter. Se lavaron los extractos de éter combinados con salmuera,
se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron a sequedad. El
producto se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de
sílice que se eluyó con MeOH-CHCl_{3} (1:99)
(v/v). Esto proporcionó 704 mg del compuesto del título como un
sólido amorfo marrón. pf 97-100ºC.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 426 (M) FD
Análisis: Calc. para
C_{27}H_{22}O_{5}-HOH: C, 72,96 H, 5,44
Encontrado: C, 73,03; H, 5,20.
Se preparó una solución de 658 mg (1,54 mmol) de
hidrato del ácido
3-[4-((2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-il)oxi)fenil]propenoico
en 10 ml de diclorometano. La solución se enfrió hasta 5ºC y se
añadieron 0,44 ml (4,7 mmol) de BBr_{3}. Se dejó que la reacción
se desarrollase durante una hora a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno. La reacción se inactivó vertiéndola en agua y se extrae
tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos de acetato
de etilo combinados con agua, salmuera, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron hasta un sólido rojo, aceitoso. El
producto se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de
sílice que se eluyó con MeOH-CHCl_{3} (1:99)
(v/v). Esto proporcionó 489 mg del compuesto del título como un
sólido amorfo amarillo, pf 150-153ºC.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 398 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{25}H_{18}O_{5}: C,
75,37 H, 4,55 Encontrado: C, 75,64; H, 4,65.
Se preparó una solución de 1,04 g (2,4 mmol) de
ácido
3-[4-((2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-il)oxi)fenil]propenoico,
356 mg (2,64 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, y 204
mg (2,4 mmol) de piperidina en 20 ml de DMF. A esta solución se
añadieron 550 mg (2,64 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC). Se
dejó que la reacción se desarrollase durante dieciséis horas a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se
finalizó y se añadieron 50 ml de acetato de etilo y la suspensión se
filtró. Se lavó la solución orgánica cuatro veces con agua,
salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a sequedad. El
producto se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de
sílice que se eluyó con CHCl_{3} proporcionando 662 mg del
compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 493 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{32}H_{31}NO_{4}: C,
77,87; H, 6,33; N, 2,84 Encontrado: C, 75,08; H, 6,43; N, 4,09.
Se preparó una suspensión de 2,55 mg (6,7 mmol)
de LiAlH_{4} en 5 ml de THF. A esta solución se añadió, gota a
gota, 660 mg (1,34 mmol) de ácido
3-[4-((2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-il)oxi)fenil]propenoico
piperidinamida en 15 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante tres horas en una atmósfera de
nitrógeno. La reacción se inactivó vertiéndola en agua helada. La
suspensión se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron
los extractos combinados con salmuera, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron a sequedad, proporcionando 541 mg
del producto bruto. La purificación final se logró mediante
cromatografía proporcionando 891 mg de material bruto. Este se
cromatografió en una columna de gel de sílice que se eluyó con un
gradiente por pasos de MeOH-CHCl_{3} (1:99),
(5:95), y (10:90) (v/v), proporcionando 483 mg del compuesto del
título, aislado como un sólido amorfo marrón.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 479 (M) FD
Se preparó una solución de 470 mg (1 mmol) de
1-[4-(3-(1-piperidinil)2-propenil)fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
(preparado como se describe en el Ejemplo 5, anteriormente) en 25 ml
de acetato de etilo y 75 ml de etanol. A esta solución se añadieron
480 mg de Pd/C al 5%, y la mezcla se puso en un aparato de
hidrogenación Parr bajo H_{2} y a una presión de 27,58 kPa. Tras
una hora, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el
catalizador y el residuo se evaporó a sequedad. El residuo se
disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se añadió éter saturado con
HCl hasta que no se formó más precipitado. Los disolventes se
eliminaron mediante evaporación. Esto proporcionó 429 mg del
compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf
192-194ºC.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 481 (M-HCl) FD
Análisis: Calc. para
C_{32}H_{35}NO_{3}-HCl: C, 74,19; H, 7,00; N,
2,70 Encontrado: C, 73,90; H, 6,95; N, 2,72.
Se preparó una solución de 315 mg (0,61 mmol) de
clorhidrato de
1-[4-(3-(1-piperidinil)2-propenil)fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
(preparado como se describe en el Ejemplo 7, anteriormente) en 20 ml
de diclorometano, se enfrió hasta 5ºC, y se añadieron 0,17 ml (1,83
mmol) de BBr_{3}. Se dejó que la reacción se desarrollase a 5ºC en
una atmósfera de nitrógeno durante treinta minutos. La reacción se
inactivó vertiéndola en una solución saturada de NaHCO_{3} acuoso.
La suspensión acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} cinco veces. El
extracto de CH_{2}Cl_{2} combinado se lavó con salmuera, se secó
con Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a sequedad. El residuo se
disolvió en EtOAc-EtOH y se añadió éter dietílico,
saturado con HCl, hasta que no se formó más precipitado. Esto
proporcionó 271 mg del compuesto del título como un sólido blanco,
pf 222-224ºC.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura
propuesta.
EM: m/e = 454 (M-Cl) FD
Análisis: Calc. para
C_{30}H_{31}NO_{3}-HCl: C, 73,53; H, 6,58; N,
2,86 Encontrado: C, 73,75; H, 6,49; N, 2,92.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula 1
o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, en
la
que
R^{1} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno,
hidroxi,
alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
alcoxicarbonilo de dos a siete átomos de
carbono,
alcoxicarboniloxi de dos a siete átomos de
carbono,
alquilsulfoniloxi de dos a siete átomos de
carbono,
fenoxicarboniloxi, y
ariloxicarbonilo en el que la parte arilo se
selecciona
del grupo formado por
fenilo no sustituido, y
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo formado por
halo,
metilo,
metoxi,
nitro, y
trifluorometilo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan,
independientemente seleccionados del grupo formado por
hidrógeno,
cloro,
flúor,
hidroxi,
alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
alcoxicarbonilo de dos a siete átomos de
carbono,
alcoxicarboniloxi de dos a siete átomos de
carbono,
alquilsulfoniloxi de dos a siete átomos de
carbono,
fenoxicarboniloxi, y
ariloxicarbonilo en el que la parte arilo se
selecciona entre el grupo formado por
fenilo no sustituido, y
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo formado por
halo,
metilo,
metoxi,
nitro, y
trifluorometilo;
R^{4} se selecciona del grupo formado por
hidroxi,
alcoxi de uno a seis átomos de carbono,
cicloalcoxi de cuatro a seis átomos de
carbono,
1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidino,
4-morfolino,
dimetilamino,
dietilamino,
diisopropilamino,
1-hexametilenimino, y
ariloxi en el que la parte arilo se selecciona
del grupo formado por
fenilo no sustituido, y
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo formado por
halo,
metilo,
metoxi,
nitro, y
trifluorometilo;
X se selecciona del grupo formado por
alquileno de dos a cuatro átomos de carbono,
-CH=CH-,
-CH_{2}CH=CH-, y
-CH_{2}CH_{2}CH=CH-; e
Y está ausente o es carbonilo, con la condición
de que cuando Y esté ausente, R^{4} puede no ser hidroxi,
-O(alquilo C_{1}-C_{6}),
-O(cicloalquilo C_{4}-C_{6}), o -OAr.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la estructura
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y X
son como se definen en
ésta.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la estructura
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y X
son como se definen en
ésta.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el
que R^{4} se selecciona del grupo formado por
hidroxi
-O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-O(cicloalquilo
C_{4}-C_{6}),
-OAr en el que Ar es fenilo no sustituido o es
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo formado por
halo,
nitro,
trifluorometilo,
metilo, y
metoxi.
5. Un compuesto según la reivindicación 4
seleccionado del grupo formado por
ácido
3-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(3-cloro-4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(3-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(3-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
4-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(3-cloro-4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
4-[4-(2-fenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido
3-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico;
o
una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
6. Un compuesto según la reivindicación 4
seleccionado del grupo formado por
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster propílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster propílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster butílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster butílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster pentílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster pentílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster hexílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster hexílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-fenilnaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(3-fluorofenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster pentílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster pentílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster ciclohexílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster ciclohexílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster ciclohexílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster ciclohexílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster fenílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster fenílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster 4-metilfenílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
éster 4-metilfenílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster propílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster propílico;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster pentílico;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster pentílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster etílico;
ácido
3-[4-(2-(4-fluorofenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster butílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster butílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster butílico;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster hexílico;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
éster hexílico;
ácido
4-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster etílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster pentílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster pentílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster ciclohexílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster ciclohexílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster fenílico;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster fenílico;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster 4-metilfenílico; y
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico,
éster 4-metilfenílico;
7. Un compuesto según la reivindicación 3 en el
que R^{4} se selecciona del grupo formado por
1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidino,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino,
diisopropilamino, y 1-hexametilenimino.
8. Un compuesto según la reivindicación 7
seleccionado del grupo formado por
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico,
N,N-dietilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico,
N,N-dietilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
N,N-dimetilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
N,N-dimetilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
1-pirrolidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
1-pirrolidinilamida;
ácido
3-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
4-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico,
N,N-dietilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico,
N,N-dietilamida;
ácido
3-[4-(2-(3-hidroxifenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(3-metoxifenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
1-piperidinilamida;
ácido
3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
1-piperidinilamida; y
ácido
3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico,
1-piperidinilamida.
9. Un compuesto según la reivindicación 2
seleccionado del grupo formado por
1-[4-[3-(piperidin-1-il)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(4-clorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-[4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(N,N-dimetil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-hexametilenimino)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(N,N-dimetil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-fenil-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-hexametilenimino)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-cloro-fenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(N,N-dimetil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-pirrolidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-naftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-fenil-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-3(fluorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-fenil-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-pirrolidinil)butil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
y
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno.
10. Una formulación farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva de un compuesto según se define en la
reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
11. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 10 que comprende además una cantidad efectiva de un
compuesto seleccionado del grupo formado por estrógeno y
progestágeno.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste
para uso en medicina.
13. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la fabricación de un medicamento para inhibir la pérdida ósea o la
resorción ósea.
14. Uso según la reivindicación 13 en el que
dicha pérdida ósea o resorción ósea es debida a menopausia u
ovariectomía.
15. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la fabricación de un medicamento para disminuir los niveles de
colesterol en suero.
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