JP3256168B2 - ベンゾチオフェン化合物、中間体、プロセス、組成物、および方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単
位体積当たりの正味の骨質量損失により特徴付けられる
一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響および結果と
して生ずる骨折は、身体に適切な支持を与える骨格の減
退である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉
経期と関連がある。ほとんどの女性は、月経停止後３〜
６年以内に骨の小柱区画で約２０％〜約６０％の骨質量
を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成
の増加と関連がある。しかし、吸収サイクルがより優位
であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆
症は、閉経後の女性の間で一般的かつ重篤な疾患であ
る。

【０００２】この疾患に冒されている女性は、米国だけ
で２５万人いると概算される。骨粗鬆症の結果は、個人
的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症に
よる広範囲かつ長期にわたるサポート(入院および自宅
介護)の必要のため、多大なる経済的損失の原因ともな
る。このことは、より年老いた患者において特に当ては
まる。さらに、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅かす病態
とは思われないが、初老の女性では２０％〜３０％の死
亡率が股関節部骨折に関係がある。この死亡率の多大な
るパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり
得る。

【０００３】閉経後骨粗鬆症の作用に対して、骨で最も
易損性の組織は小柱骨である。この組織は、海綿質また
は海綿骨と呼ばれることが多く、また特に、骨の末端近
くに(関節近くに)、また脊椎の椎骨に集中する。小柱組
織は、互いに相互連絡する小さな類骨構造、さらにはま
た、骨の外表面および中心幹を構成する、より堅固かつ
緻密な皮質組織により特徴付けられる。この小柱の相互
結合網は、外皮質構造に側方支持を与え、また全体構造
の生体力学的強度に重要である。閉経後骨粗鬆症では、
主として、小柱の正味の吸収および損失が骨の減退およ
び骨折をもたらす。閉経後の女性での小柱の損失から見
て、最も一般的な骨折が、小柱支持に大きく左右される
骨、例えば、椎骨、大腿および前腕といったような、重
さを支える骨の頚と関連がある骨折であることは驚くべ
きことではない。実際、股関節部骨折、コリーズ骨折、
および椎骨挫傷骨折が閉経後骨粗鬆症の特徴である。

【０００４】最も一般に許容される閉経後骨粗鬆症の処
置方法は、エストロゲン代替療法である。療法は、一般
に、成功するが、主として、エストロゲン処置は望まし
くない副作用を頻繁に引き起こすので、その治療につい
ての患者のコンプライアンスは低い。さらなる処置方法
は、例えば、Ｆosamax(商標)(Ｍerck ＆ Ｃo.,Ｉnc.)の
ようなビスホスホネート化合物の投与であろう。

【０００５】閉経前の時期はずっと、ほとんどの女性
は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。
しかし、閉経期後、女性での心臓血管疾患の割合は、徐
々に増加して、男性で見られる割合に匹敵する。この保
護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失と関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロ
ゲンが肝臓で低比重脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方調節
して、過剰のコレステロールを取り除くことができるこ
とを示している。さらに、エストロゲンは、コレステロ
ールの生合成に対して、ある作用を有し、また心臓血管
の健康状態に対して他の有利な作用を有するらしい。

【０００６】エストロゲン代替療法を施している閉経後
の女性での血清脂質レベルは、閉経前の状態で見い出さ
れる濃度まで回復することが文献で報告されている。従
って、エストロゲンは、この病態のための理にかなった
処置であるようにみえる。しかし、エストロゲン代替療
法の副作用は多くの女性に許容され得ず、従って、この
療法の使用が限定されている。この病態のための理想的
な療法は、エストロゲンに似た方法で血清脂質レベルを
調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用およ
び危険性のない物質であろう。

【０００７】本発明は、ベンゾ[ｂ]チオフェン化合物、
その医薬品製剤、およびそのような化合物を、先に挙げ
た病状を抑制するために使用する方法を提供する。

【０００８】本発明は、式Ｉ：

【化４】 ［式中、Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａrはフェニルも
しくは置換フェニルである）、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または−Ｏ
ＳＯ₂(Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ²は−Ｈ、−Ｃl、
−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＡ
r、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａrはフェニルもしくは置換フェ
ニルである）、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ(Ｃ
Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₂−Ｃ₆ア
ルキル)であり；Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニ
ル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリ
ジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレ
ンイミノであり；Ｒ⁴は−Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−Ｃ
ＯＡr、−(ＣＯ)Ｈ、−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｓ
Ｏ₂(Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)、または−ＳＯ₂Ａr（Ａrはフェ
ニルもしくは置換フェニルである）であり；およびｎは
２または３である］の化合物、またはその医薬的に許容
され得る塩もしくは溶媒和物に関する。

【０００９】本発明により、本発明の医薬的に活性な化
合物を製造するのに有用であって、以下に示す式II：

【化５】 ［式中、Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁷（Ｒ⁷はヒドロキシ保
護基である）であり；Ｒ^2aは−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、また
は−ＯＲ⁷（Ｒ⁷はヒドロキシ保護基である） であり；Ｒ^4aは−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)または−(Ｃ
Ｏ)Ｈであり；およびＲ⁶は−ＨまたはＲ⁸（Ｒ⁸は−ＯＲ
⁷の存在下であっても選択的に除去することができるヒ
ドロキシ保護基である）である］ の中間体化合物もまた提供する。

【００１０】さらに、本発明は、式Ｉの化合物の合成に
有用である式VII：

【化６】 ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^4a、およびｎは先の意味を有
し；およびＱは脱離基である］の化合物を提供する。

【００１１】本発明はさらに、式Ｉの化合物を含む医薬
品製剤、およびそのような化合物の、骨損失または骨吸
収、特に骨粗鬆症、心臓血管と関係がある病理学的状態
等の症状を軽減するための使用に関する。

【００１２】本明細書中に記載する化合物の記述で使用
する一般用語は、それらの通常の意味を有する。例え
ば、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等を含め、１〜６
個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の脂肪族鎖
を示す。同様に、「−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル」という用語
は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イ
ソプロポキシ等といったような、酸素を介して結合する
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を表す。これらのＣ₁−Ｃ₄アルコキ
シ基のうち、メトキシが非常に好ましい。

【００１３】「置換フェニル」という用語は、Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル、−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、ニト
ロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロもしくはフ
ルオロ)メチルよりなる群から選択される１つまたはそ
れ以上の置換基を有するフェニル基を示す。

【００１４】「ヒドロキシ保護基」という用語は、化学
シークエンス(sequence)の間、ヒドロキシル官能基を保
護するために文献で使用される多くの官能性を意図し、
またこれを除去して、フェノールを得ることができる。
この基には、アシル類、メシラート類、トシラート類、
ベンジル、アルキルシリルオキシ類、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル
類等が含まれるであろう。そのような保護基の形成およ
び除去のための多くの反応は、例えば、Ｐrotective Ｇ
roups in Ｏrganic Ｃhemistry、Ｐlenum Ｐress（ロン
ドンおよびニューヨーク、１９７３）；Ｇreen,Ｔ.
Ｗ.、ＰrotectiveＧroups in Ｏrganic Ｓynthesis、Ｗ
iley（ニューヨーク、１９８１）；およびＴhe Ｐeptid
es、第１巻、ＳchrooderおよびＬubke、Ａcademic Ｐre
ss（ロンドンおよびニューヨーク、１９６５）を含め、
多くの標準的な著書に記載されている。好ましいＲ⁷ヒ
ドロキシ保護基、特にメチルおよびアルキルシリルオキ
シを除去する方法は、実質的には、以下の実施例に記載
する通りである。

【００１５】「脱離基(Ｑ)」という用語は、ＳＮ₂反応
によってアミノ官能基で置換することができる化学的エ
ンティティー(entity)を意味する。そのような反応は、
当業界において周知であり、またそのような基には、ハ
ロゲン類、メシラート類、トシラート類等が含まれるで
あろう。好ましい脱離基はブロモであろう。

【００１６】「抑制する」という用語には、その一般に
容認される意味が含まれ、進行、重篤度を妨げること、
予防すること、抑えること、および遅延すること、止め
ること、もしくは反転すること、または結果として生ず
る症状もしくは作用を改善することが含まれる。

【００１７】「溶媒和物」という用語は、溶媒の１つま
たはそれ以上の分子と共に、式Ｉの化合物のような、溶
質の１つまたはそれ以上の分子を含んでなる集合体を表
す。

【００１８】本発明の化合物は、中央に位置する炭素の
誘導体であり、従って、例えば、式Ｉにおける「−ＣＯ
−」、「−ＣＨＯＨ−」、または「−ＣＨ₂−」部分
は、メタノン類、メタノール類、またはメタン類の誘導
体である。例えば、Ａ−ＣＯ−Ｂの化合物は、[Ａ][Ｂ]
メタノンと名付けられるであろう。さらに、式Ｉの化合
物は、米国化学会(Ｔhe Ａmerican Ｃhemical Ｓociet
y)のリング・インデックス(Ｒing Ｉndex)に従って、次
のように名付けられて番号付けされているベンゾ[ｂ]チ
オフェンの誘導体である。

【化７】

【００１９】本発明の好ましい化合物は、２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]アミノ]−６−ヒドロキシベ
ンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、および２−(４−メトキシ
フェニル)−３−[Ｎ−[４−[２−(１−ピペリジニル)エ
トキシ]フェニル]アミノ]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チ
オフェン 二塩酸塩である。

【００２０】本発明の化合物を製造するために、幾つか
の合成経路を利用することができる。最初の合成ルート
を以下のスキームＩに説明する。本発明の式Ｉの化合物
を製造するための１つのルートに対する出発物質、式II
Iの化合物は、実質的には、Ｊonesらにより米国特許番
号第４,４１８,０６８号、および同第４,１３３,８１４
号（これらの開示は、本明細書の一部を構成する）に記
載されているようにして製造する。式IIIは次の構造を
有する。

【化８】 ［式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aは先に定義した通りである］。

【００２１】式IIIの化合物に関して、好ましいＲ⁷置換
基はメチルまたはメトキシメチルである。Ｒ^1aおよびＲ
^2aが各々メトキシである化合物、さらにはまた、他の誘
導体は、Ｊonesら、上記に記載されている方法によって
製造する。

【００２２】式Ｉのある化合物を製造するための本発明
の工程の第１段階には、脱離基を式IIIの化合物の３位
に選択的に配置すること、第１段階の反応生成物を４−
(保護されたヒドロキシ)フェニルアシルアミド(式Ｖ)と
カップリングすること、およびそのヒドロキシ保護基を
除去して、化合物IIbのフェノールを発生させることが
含まれる。その工程を以下のスキームＩに示す。

【００２３】スキーム Ｉ

【化９】

【００２４】スキームＩの第１段階では、適当な脱離基
を、標準的な方法によって、式IIIの出発物質の３位に
選択的に配置する。適当なＲ⁹脱離基には、メタンスル
ホネート、４−ブロモベンゼンスルホネート、トルエン
スルホネート、エタンスルホネート、イソプロパンスル
ホネート、４−メトキシベンゼンスルホネート、４−ニ
トロベンゼンスルホネート、２−クロロベンゼンスルホ
ネート、トリフラート等といったようなスルホネート
類、ブロモ、クロロ、並びにヨードといったようなハロ
ゲン類、および他の関連のある脱離基が含まれる。しか
し、脱離基の適切な配置を保証するためには、列挙した
ハロゲン類が好ましく、またブロモが特に好ましい。

【００２５】本発明の反応は、標準的な方法を使用して
行う。例えば、好ましいハロゲン化剤を使用する場合、
クロロホルムまたは酢酸といったような、適当な溶媒の
存在下、１当量のそのようなハロゲン化剤、好ましくは
臭素を１当量の式IIIの基質と反応させる。その反応
は、約４０℃〜約８０℃の温度で行って、通常、１〜６
時間で完了する。

【００２６】次いで、先の工程段階から得られた反応生
成物、式IVの化合物を、例えば、Ｒ^4aが−(ＣＯ)Ｈまた
は−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)である４−(保護されたヒ
ドロキシ)フェニルアミド(式Ｖ)と反応させて、Ｒ⁸が選
択的に除去することができるヒドロキシ保護基である式
IIの化合物を形成する。一般に、フェノールの４−ヒド
ロキシ保護部分は、式IIの化合物のＲ⁷部分(存在する場
合)を除去することなく選択的に除去することができ
る、いずれの既知の保護基であってもよい。好ましいＲ
⁸保護基はベンジルである。その４−(保護されたヒドロ
キシ)フェニルアミド類は既知の化合物であって、標準
的な方法によって製造することができる。例えば、好ま
しい試薬、例えば、４−ベンジルオキシフェニルアセト
アミドは、当業界で知られている方法により、市販の４
−ベンジルオキシアニリンおよび無水酢酸から合成する
ことができる。

【００２７】このIVとＶのカップリング反応は、ウルマ
ン型反応として当業界で知られており、また様々な標準
的な方法が挙げられている。［例えば、Ａdvanced Ｏrg
anicＣhemistry：Ｒeactions，Ｍechanisms，and Ｓtru
cture、第４版、３−１６（Ｊ.Ｍarch編、Ｊohn Ｗiley
＆ Ｓons,Ｉnc.、１９９２）；Ｊones,Ｃ.Ｄ.、Ｊ.Ｃh
em.Ｓoc.Ｐerk.Ｔrans.Ｉ、４：４０７（１９９２）を
参照］。

【００２８】例えば、銅触媒の存在下、アニリンまたは
アニリノスルファミドを臭化アリールと反応させる等
の、標準的なウルマン型反応の幾つかの変更を試みた
が、ゴールドバーグ反応として知られている変法しか上
手くいかなかった。この反応の詳細を以下に記す。

【００２９】一般に、等モル量の酸化銅(Ｉ)触媒および
適当な溶媒の存在下、同量の２つのアリール基質を不活
性雰囲気下に還流温度まで加熱する。適当な触媒銅(Ｉ)
塩の例には、限定されるものではないが、Ｃu₂Ｏ、Ｃu
Ｉ、およびＣu₂ＣＯ₃が含まれるであろう。好ましく
は、１当量の酸化第一銅の存在下、１当量の、Ｒ⁹がブ
ロモである式IVの化合物を同量の４−ベンジルオキシフ
ェニルアセトアミドと反応させる。

【００３０】この反応に適当な溶媒は、反応中ずっと不
活性なままである溶媒または溶媒の混合物である。一般
的には、有機塩基、特に、例えば、２,４,６−コリジン
のようなヒンダード塩基が好ましい溶媒である。

【００３１】この段階で使用する温度は、このカップリ
ング反応の完了を生じさせるのに十分でなければなら
ず、またそれに対して必要とされる時間の量に影響を及
ぼすであろう。窒素のような不活性雰囲気下、反応混合
物を還流温度まで加熱する場合、その反応は、通常、２
０〜１２０時間で完了する。

【００３２】式IIaの化合物を形成するカップリング反
応に続いて、周知の還元方法によって、Ｒ⁶ヒドロキシ
保護基を選択的に除去することにより、式IIbの化合物
を製造する。選択された方法は、存在する場合、Ｒ⁷ヒ
ドロキシ保護基に影響を及ぼさないであろうことが必要
不可欠である。

【００３３】Ｒ⁸が好ましいベンジルであって、Ｒ⁷が、
存在する場合、メチルであるなら、本発明の工程段階
は、標準的な水素化分解方法によって行う。一般的に
は、式IIaの基質を適当な溶媒または溶媒の混合物に加
えた後、反応を促進するためのプロトン供与体と適当な
水素化触媒を加える。

【００３４】適当な触媒には、貴金属類、および炭素ま
たは炭酸カルシウムといったような担体に担持された酸
化パラジウム、白金、並びにロジウムといったような酸
化物が含まれる。これらのうち、炭素に担持されたパラ
ジウム、特に１０％ 炭素に担持されたパラジウムが好
ましい。

【００３５】この反応に対する溶媒は、反応中ずっと不
活性なままである溶媒または溶媒の混合物である。一般
的には、酢酸エチルおよびＣ₁−Ｃ₄脂肪族アルコール
類、特にエタノールが好ましい。

【００３６】本発明の反応に関して、塩酸は適当かつ好
ましいプロトン供与体として働く。

【００３７】周囲温度および約３０psi〜約５０psiの範
囲の水素圧で行う場合、本発明の反応は極めて迅速に行
われる。この反応の進行は、薄層クロマトグラフィーの
ような、標準的なクロマトグラフ技術によりモニターす
ることができる。

【００３８】式IIaおよびIIbの化合物は、式IIの化合物
として本明細書中に記載した種類内に包含され、また式
Ｉの医薬的に活性な化合物を製造するのに有用である。

【００３９】式IIの化合物の例には、限定されるもので
はないが、以下のものが含まれる：２−(４−メトキシ
フェニル)−３−[Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)アセト
アミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２−フ
ェニル−３−[Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)アセトア
ミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−
フルオロフェニル)−３−[Ｎ−(４−ヒドロキシフェニ
ル)アセトアミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェ
ン、２−(４−クロロフェニル)−３−[Ｎ−(４−ヒドロ
キシフェニル)アセトアミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]
チオフェン、２−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−
(４−ベンジルオキシフェニル)アセトアミド]−６−メ
トキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２−フェニル−３−[Ｎ
−(４−ベンジルオキシフェニル)アセトアミド]−６−
メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−メトキシフ
ェニル)−３−[Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)プロパノ
イルアミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２
−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−(４−ベンジルオ
キシフェニル)ブタノイルアミド]−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チオフェン、２−(４−クロロフェニル)−３−[Ｎ
−(４−ベンジルオキシフェニル)アセトアミド]ベンゾ
[ｂ]チオフェン、２−(４−メトキシフェニル)−３−
[Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド]ベンゾ
[ｂ]チオフェン、２−(４−メトキシフェニル)−３−
[Ｎ−(４−ベンジルオキシフェニル)アセトアミド]ベン
ゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−メトキシフェニル)−３−
[Ｎ−(４−ベンジルオキシフェニル)ホルミルアミド]ベ
ンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−フルオロフェニル)−３
−[Ｎ−(４−ベンジルオキシフェニル)プロパノイルア
ミド]ベンゾ[ｂ]チオフェン等。

【００４０】以下のスキームIIに説明する２つの異なっ
た合成ルートの１つにより、式IIbの化合物を式Ｉaの化
合物に転換することができる。

【００４１】第１の方法は、式VI： Ｒ³−(ＣＨ₂)_n−Ｑ VI ［式中、Ｒ³およびｎは先に定義した通りであり；およ
びＱはブロモまたはクロロといったような脱離基であ
る］の試薬を使用することによる、IIbのＩaへの直接転
換である。

【００４２】スキーム ＩＩ

【化１０】

【００４３】スキームＩＩに示した直接アルキル化工程
は、標準的な方法によって行う。式VIの化合物は市販さ
れており、または当業者に十分知られている方法により
製造される。好ましくは、式VIの化合物の塩酸塩、特に
２−クロロエチルピペリジン塩酸塩が好ましい。

【００４４】一般に、少なくとも約４当量のアルカリ金
属カーボネート、好ましくは炭酸セシウム、および適当
な溶媒の存在下、少なくとも約１当量の式IIbの基質を
２当量の式VIの化合物と反応させる。

【００４５】この反応に対する溶媒は、反応中ずっと不
活性なままである溶媒または溶媒の混合物である。Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、特にその無水型が好まし
い。

【００４６】この段階で使用する温度は、このアルキル
化反応の完了を生じさせるのに十分でなければならな
い。一般的には、周囲温度が十分かつ好ましい。

【００４７】本発明の反応は、不活性雰囲気、特に窒素
下に行うのが好ましい。

【００４８】好ましい反応条件下、この反応は、約１６
〜約２０時間で完了となるであろう。勿論、反応の進行
は、標準的なクロマトグラフ技術によってモニターする
ことができる。

【００４９】式IIbの化合物から式Ｉaの化合物を製造す
るための第２の方法は、２段階のシークエンスで中間体
化合物(式VII)を経由して進行するものである(スキーム
II、上記を参照)。アルカリ溶液中、式IIbの化合物を過
剰の式： Ｑ−(ＣＨ₂)_n−Ｑ' ［式中、ＱおよびＱ'は各々、同じ脱離基または違った
脱離基である］のアルキル化剤と反応させる。適当な脱
離基は、例えば、クロロ、ブロモ、メシラート類、トシ
ラート類等であり得る。このアルキル化反応に好ましい
アルカリ溶液は、例えば、メチルエチルケトン(ＭＥＫ)
またはＤＭＦといったような不活性溶媒中に炭酸カリウ
ムを含む。この溶液中、式IIbの化合物のフェニル部分
の４−ヒドロキシ基は、アルキル化剤の脱離基の１つを
置換するフェノキシドイオンとして存在する。

【００５０】この反応は、反応物および試薬を含むアル
カリ溶液を還流温度として、完了まで行う場合に迅速に
進行する。ＭＥＫを好ましい溶媒として使用する場合、
反応時間は約６時間〜約２０時間に及ぶ。

【００５１】式VIIの化合物は、式Ｉの化合物の合成に
有用である。式VIIの化合物には、限定されるものでは
ないが、以下のものが含まれるであろう：２−(４−メ
トキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−(２−ブロモエトキ
シ)フェニル]アセチルアミド]−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チオフェン、２−フェニル−３−[Ｎ−[４−(２−
ブロモエトキシ)フェニル]アセチルアミド]−６−メト
キシベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−メトキシフェニ
ル)−３−[Ｎ−[４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]ア
セチルアミド]ベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−メトキ
シフェニル)−３−[Ｎ−[４−(３−ブロモプロポキシ)
フェニル]アセチルアミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チ
オフェン、２−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−[４
−(２−クロロエトキシ)フェニル]アセチルアミド]−６
−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−メトキシ
フェニル)−３−[Ｎ−[４−(２−トシルエトキシ)フェ
ニル]アセチルアミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフ
ェン、２−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−
(２−ブロモエトキシ)フェニル]ブタノイルアミド]−６
−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−メトキシ
フェニル)−３−[Ｎ−[４−(２−ブロモエトキシ)フェ
ニル]ホルミルアミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフ
ェン等。

【００５２】次いで、この段階から得られた反応生成物
(式VII)を、標準的な技術によって、アミン(Ｒ³)、例え
ば、１−ピペリジン、１−ピロリジン、メチル−１−ピ
ロリジン、ジメチル−１−ピロリジン、４−モルホリ
ン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピル
アミン、または１−ヘキサメチレンイミンと反応させ
て、式Ｉaの化合物を形成する。好ましくは、無水ＤＭ
Ｆのような不活性溶媒中、ピペリジンの塩酸塩を式VII
の化合物と反応させて、約６０℃〜約１１０℃の範囲に
ある温度まで加熱する。その混合物を約９０℃の好まし
い温度まで加熱する場合、その反応は、約３０分〜約１
時間しかかからない。しかし、反応条件の変化は、この
反応を完了まで行うのに必要とされる時間の量に影響を
及ぼすであろう。勿論、この反応段階の進行は、標準的
なクロマトグラフ技術によってモニターすることができ
る。

【００５３】式Ｉaの化合物の、式Ｉの他の化合物への
転換は、スキームIIIに示され、また以下の工程を含み
得る：ジアリールアミノ群(Ｉb)を形成するためのＮ−
アシル基の除去、別のアシルもしくはスルホニル群(Ｉ
c)を形成するための除去および再導入、またはＮ−アル
キル群(Ｉd)へのＮ−アシルの還元。

【００５４】スキーム III

【化１１】

【００５５】式Ｉaの化合物からのＮ−アシル基の除去
は、酸または塩基のいずれかの加水分解により容易に成
し遂げられて、Ｉb［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、およびｎ
は先の意味を有する］の化合物を形成し得る。その好ま
しい方法は、アルコールまたは濃アルコキシド溶液中で
式Ｉaの化合物を加熱することを伴う。一般的には、Ｅt
ＯＨを有機溶媒として使用して、５０％ ＮaＯＨ溶液を
塩基源として使用する。基質をアルコールと塩基の等混
合物に溶解して、混合溶媒の還流温度まで加熱する。そ
の反応は、通常、完了に６〜２４時間必要とする。

【００５６】式Ｉbの化合物は、本明細書中に記載する
方法に対して医薬的に活性である。従って、そのような
化合物は、式Ｉの化合物の本明細書中の定義により包含
される。

【００５７】さらに、式Ｉbの化合物は、式Ｉc［式中、
Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、およびｎは先の意味を有し、および
Ｒ^4cは−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−(ＣＯ)Ｈ、−ＣＯ
フェニル、−ＳＯ₂フェニル、または−ＳＯ₂(Ｃ₂−Ｃ₆
アルキル)である］の化合物を製造するための基質とし
て働き得る。これらの化合物を形成するために、窒素を
アシル化するか、またはスルホン化する。これは、当業
界で十分知られている様々なアシル化およびアルキル化
方法により、容易に成し遂げられ得る。そのようなアシ
ル化およびスルホン化に関するさらなる方法として、フ
ェノール類の誘導体化に関する議論(以下を参照)を適用
できる。

【００５８】式Ｉaの化合物はまた、式Ｉd［式中、
Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、およびｎは先の意味を有し、および
Ｒ^4bはＣ₁−Ｃ₅アルキルである］の化合物に転換するこ
ともできる。この変換は、ＬＡＨのような還元試薬を用
いての、Ｉaにおけるアミドカルボニルの、その対応す
るメチレンへの還元により達成され得る。これらの還元
は当業界で知られていて、通常、無水ＴＨＦ、エーテル
等といったような不活性溶媒中で行う。これらの反応
は、過剰の還元試薬を用いて、窒素雰囲気下に−５０〜
３０℃の温度で行う。反応は、通常、２〜２４時間以内
に完了し、ＴＬＣのような標準的な技術を使用して、反
応の程度をモニターすることができる。

【００５９】式Ｉa、Ｉb、Ｉc、およびＩdの化合物は、
本明細書中に記載する方法に対して医薬的に活性であ
り、また本明細書中に定義する式Ｉに包含される。さら
に、式Ｉa-dの化合物は、例えば、Ｒ^1aおよびＲ^2aが各
々、Ｒ¹およびＲ²に転換された化合物のような、式Ｉの
他の化合物のための基質として働き得る。

【００６０】式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉa-dの化合
物の、存在する場合、Ｒ⁷ヒドロキシ保護基を周知の方
法によって開裂することにより得られる。そのような保
護基の形成および除去のための多くの反応は、例えば、
Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry、Ｐlenu
m Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３）；
Ｇreen,Ｔ.Ｗ.、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓy
nthesis、Ｗiley（ニューヨーク、１９８１）；および
Ｔhe Ｐeptides、第１巻、ＳchrooderおよびＬubke、Ａ
cademic Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９６
５）を含め、多くの標準的な著書に記載されている。好
ましいＲ⁷ヒドロキシ保護基、メチルを除去する方法
は、実質的には、以下の実施例に記載する通りである。

【００６１】式Ｉの他の好ましい化合物は、周知の方法
よって、存在する場合、６および／または４'位のヒド
ロキシ部分を式 −Ｏ−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ
ＣＯＣ₆Ｈ₅、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または
−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)の部分に転換するこ
とにより製造される。そのような方法は、米国特許番号
第５,３９３,７６３号および同第５,４８２,９４９号
（この開示は、本明細書の一部を構成する）に記載され
ている。

【００６２】例えば、−Ｏ−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)基
が望まれる場合、式Ｉa-dのモノまたはジヒドロキシ化
合物を塩化、臭化、シアン化、もしくはアジ化アシルと
いったような物質と、または適当な無水物もしくは混合
無水物と反応させる。その反応は、ピリジン、ルチジ
ン、キノリンもしくはイソキノリンといったような塩基
性溶媒中で、またはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、メチルピペリジン等といったような第三級アミン溶
媒中で簡便に行われる。その反応はまた、第三級アミン
のような、少なくとも１当量の酸スカベンジャー(以下
に記すものは除く)を添加した、酢酸エチル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエ
チルケトン等といったような不活性溶媒中で行ってもよ
い。望まれるならば、４−ジメチルアミノピリジンまた
は４−ピロリジノピリジンといったようなアシル化触媒
を使用することができる。例えば、Ｈaslamら、Ｔetrah
edron、３６：２４０９−２４３３（１９８０）を参
照。

【００６３】本発明の反応は、多くの場合、窒素ガスの
ような不活性雰囲気下、約−２５℃〜約１００℃の範囲
の適度な温度で行う。しかし、その反応を行うのには、
通常、周囲温度が適している。

【００６４】ビスアリール窒素(式Ｉbの化合物)をアシ
ル化する副反応は、過剰量のアシル化試薬を使用せず、
またより低い温度を使用することにより減少させること
ができる。望ましくない異性体は、ＭeＯＨ−ＣＨＣl
₃(１：９９)(ｖ／ｖ)またはＥtＯＡc−ヘキサン混合物
といったような、溶媒の混合物で溶出するシリカゲルで
のクロマトグラフィーにより除去することができる。

【００６５】６位および／または４'位のヒドロキシ基
のアシル化はまた、不活性有機溶媒中、適当なカルボン
酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポリリ
ン酸、メタンスルホン酸等といったような酸触媒を使用
する。

【００６６】前述の式Ｉa-dの化合物のＲ¹および／また
はＲ²基はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ア
シルイミダゾール類、ニトロフェノール類、ペンタクロ
ロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、および
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールといったような既知
の試薬により形成されるエステルのような、適当な酸の
活性エステルを形成することにより与えることもでき
る。例えば、Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan、３８：１９７
９（１９６５）、およびＣhem.Ｂer.、７８８および２
０２４（１９７０）を参照。

【００６７】−Ｏ−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)部分を与え
る先の技術は各々、先に論じたような溶媒中で行う。反
応中に酸生成物を製造しない技術は、勿論、反応混合物
中での酸スカベンジャーの使用を必要としない。

【００６８】式Ｉの化合物の６および／または４'位の
ヒドロキシ基が式−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)基
に転換された式Ｉa-dの化合物が望まれる場合、Ｋingお
よびＭonoir、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.、９７：２５６６−
２５６７（１９７５）により教示されているように、モ
ノ−またはジヒドロキシ化合物を、例えば、無水スルホ
ン酸、または塩化、臭化スルホニル、またはスルホニル
アンモニウム塩といったような適当なスルホン酸の誘導
体と反応させる。ジヒドロキシ化合物はまた、適当な無
水スルホン酸または混合無水スルホン酸と反応させるこ
ともできる。そのような反応は、酸ハロゲン化物等との
反応の論議で先に説明したような条件下に行われる。

【００６９】式Ｉa-dの化合物、それらのフェノール性
ヒドロキシル化合物、および組み合わされた、それらの
対応する誘導体化フェノールが、本発明の式Ｉの化合物
を構成する。

【００７０】式Ｉの化合物の例には、限定されるもので
はないが、以下のものが含まれる：２−(４−メトキシ
フェニル)−３−[Ｎ−[４−[２−(１−ピペリジニル)エ
トキシ]フェニル]アセトアミド]−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チオフェン、２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−
[Ｎ−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]アセトアミド]−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チオフェ
ン、２−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]アセトアミ
ド]−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−
ヒドロキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]アミノ]−６−メトキシベ
ンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−メトキシフェニル)−３
−[Ｎ−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]−Ｎ−エチルアミノ]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオ
フェン、２−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]プロパノ
イルアミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２
−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]アセトアミド]−６−
メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−メトキシフ
ェニル)−３−[Ｎ−[４−[３−(１−ピペリジニル)プロ
ポキシ]フェニル]アセトアミド]ベンゾ[ｂ]チオフェ
ン、２−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]アセトアミ
ド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−メ
トキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−[２−(１−ピロリジ
ニル)エトキシ]フェニル]アミノ]−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チオフェン、２−(４−クロロフェニル)−３−[Ｎ
−[４−[３−(１−ヘキサメチレン)プロポキシ]フェニ
ル]ブタノイルイミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフ
ェン、２−フェニル−３−[Ｎ−[４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]−Ｎ−メチルアミノ]ベンゾ
[ｂ]チオフェン、２−(４−クロロフェニル)−３−[Ｎ
−[４−[３−(１−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル]
−Ｎ−ブチルアミノ]−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チオ
フェン、２−(４−アセチルオキシフェニル)−３−[Ｎ
−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]ア
セトアミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２
−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]アセトアミド]−６−
n−ブチルスルホニルオキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２
−フェニル−３−[Ｎ−[４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]アセトアミド]−６−ベンゾイルオ
キシベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−ベンゾイルオキ
シフェニル)−３−[Ｎ−[４−[３−(１−ピペリジニル)
プロポキシ]フェニル]アセトアミド]−６−メトキシベ
ンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−ベンゾイルオキシフェ
ニル)−３−[Ｎ−[４−[３−(１−ヘキサメチレンイミ
ノ)プロポキシ]フェニル]−Ｎ−２−ブチルアミノ]−６
−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン、２−[４−(４−メト
キシベンゾイルオキシ)フェニル]−３−[Ｎ−[４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−Ｎ−メチル
アミノ]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン等。

【００７１】遊離塩基型の式Ｉの化合物を本発明の方法
で使用することができるが、医薬的に許容され得る塩の
形を製造して使用するのが好ましい。「医薬的に許容さ
れ得る塩」という用語は、無毒であることが知られてい
て、医薬文献で一般的に使用される酸または塩基付加塩
のいずれかを示す。医薬的に許容され得る塩は、一般
に、それらを誘導する化合物に比べて、溶解度特性を高
め、また従って、溶液剤またはエマルション剤として、
より製剤化されやすいことが多い。本発明の方法で使用
する化合物は、主として、広範囲にわたる様々な有機お
よび無機酸と共に医薬的に許容され得る酸付加塩を形成
し、また医薬品化学で使用されることの多い生理学的に
許容され得る塩が含まれる。そのような塩もまた、本発
明の一部である。

【００７２】そのような塩を形成するのに使用される典
型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モ
ノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒド
ロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香
族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有
機酸から誘導される塩もまた使用することができる。従
って、そのような医薬的に許容され得る塩には、酢酸
塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸
塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安
息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ
酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチ
ン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリ
ン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸
塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸
塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒ
ドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メ
シラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、
シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、
一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロ
リン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニル
プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、p−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩は塩酸塩であ
る。

【００７３】医薬的に許容され得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応さ
せることにより形成される。その反応物は、一般に、ジ
エチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶
媒中で合わせる。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に
溶液から沈殿析出するので、濾過により単離するか、ま
たは溶媒を従来の方法によりストリッピング除去(strip
ped off)することができる。本発明はさらに、処置を必
要とする、ヒトを含め、哺乳動物に投与するための医薬
的に許容され得る製剤であって、式Ｉの化合物の有効
量、および医薬的に許容され得る希釈剤または担体を含
んでなる製剤を提供する。

【００７４】本明細書中で使用する「有効量」という用
語は、骨損失または骨吸収、特に骨粗鬆症、および高脂
血症並びに他の心臓血管病状を含め、心臓血管と関係が
ある病理学的状態を患っている、ヒトを含め、哺乳動物
において、さらなる症状を抑制する、軽減する、改善す
る、処置する、または予防することができる本発明の化
合物の量を意味する。

【００７５】エストロゲン依存性癌の場合には、「有効
量」という用語は、ヒトを含め、哺乳動物において、癌
の増殖を軽減する、改善する、抑制する、癌および／ま
たはその症状を処置する、または予防することができる
本発明の化合物の量を意味する。

【００７６】「医薬的に許容され得る製剤」という語に
より、担体、希釈剤、賦形剤および塩が製剤の活性成分
(式Ｉの化合物)と適合しなければならず、またそのレシ
ピエントに対して有毒であってはならないことを意味す
る。医薬品製剤は、当業界で知られている方法により製
造することができる。例えば、本発明の化合物は、一般
的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠
剤、カプセル剤等に形成することができる。そのような
製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、次
のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール並び
にケイ酸誘導体といったような充填剤および増量剤；カ
ルボキシメチルセルロース並びに他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリ
ドンといったような結合剤；グリセロールのような湿潤
剤；寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムと
いったような崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅延す
る物質；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進
剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアレート
といったような界面活性剤；カオリンおよびベントナイ
トといったような吸着担体；およびタルク、ステアリン
酸カルシウム並びにステアリン酸マグネシウム、および
固形ポリエチレングリコールといったような滑沢剤。最
終的な医薬品形態は、以下のものであり得る：使用する
賦形剤の種類によって、丸剤、錠剤、粉末剤、ロゼンジ
剤、シロップ剤、エアゾール剤、サシェ剤、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、軟肓剤、坐
剤、無菌注射用溶液剤、または無菌密封粉末剤等。

【００７７】さらに、本発明の化合物は、持続性放出用
量形態として製剤化するのに十分適している。その製剤
はまた、出来るだけ一定時間にわたり、腸管路のある特
定部分でのみ、または好ましくは腸管路のある特定部分
で活性成分を放出するよう構築することもできる。その
ような製剤は、高分子物質またはワックスから製造され
得る、コーティング、エンベロープ、または保護マトリ
ックスを必要とするであろう。

【００７８】本発明により、先の病気を患っている、ヒ
トを含め、哺乳動物の症状および／または疾患を処置す
る、抑制する、または予防するのに必要とされる式Ｉの
化合物の個々の用量は、個々の疾患、症状、および重篤
度に依存するであろう。用量、投与経路、および投薬回
数は、担当医師により最も良く決定される。一般に、許
容され、かつ有効な用量は、１日１〜３回で、１５mg〜
１０００mg、またさらに一般的には、１５mg〜８０mgで
あろう。そのような用量が、それを必要とする患者に、
少なくとも１カ月間、また一般的には、６カ月間、また
は長期にわたり投与されるであろう。

【００７９】次の製剤は、説明を目的として与えるもの
であって、限定することを何ら意図するものではない。
そのような製剤中の全活性成分は、該製剤の０.１重量
％〜９９.９重量％を含んでなる。「活性成分」という
用語は、式Ｉの化合物を意味する。

【００８０】 製剤例 １：ゼラチンカプセル剤 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン，ＮＦ ０− ５００ デンプン流動性粉末 ０− ５００ シリコーン流体３５０センチストークス ０− １５ 各成分を混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し
て、硬ゼラチンカプセルに充填する。

【００８１】 製剤例 ２：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン １０ − ５０ セルロース，微晶質 １０ − ２０ ポリビニルピロリドン（１０％ 水溶液として） ５ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５ ステアリン酸マグネシウム １ タルク １ − ５ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.の篩に通して、完全に混合する。その結果得
られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した
後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。このよ
うにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎ
o.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。あらかじめＮo.６０
メッシュＵ.Ｓ.の篩に通しておいたカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およ
びタルクを先の顆粒に加えて、完全に混合する。その結
果得られた物質を打錠機で圧縮して、錠剤を得る。

【００８２】 製剤例 ３：エアゾール剤 成 分 重量 ％ 活性成分 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント ２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペ
ラント ２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却して、
充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール
製の容器に入れて、残りのプロペラントで希釈する。次
いで、その容器にバルブ装置を取り付ける。

【００８３】 製剤例 ４：坐剤 成 分 重量 活性成分 １５０mg 飽和脂肪酸グリセリド ３,０００mg 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、あらか
じめそれらの融点まで加熱しておいた脂肪酸グリセリド
中に懸濁させる。その混合物を坐薬型に流し込んで放冷
する。

【００８４】 製剤 ５：懸濁液剤 ５ml用量につき、式Ｉの化合物を各々０.１−１,０００mg含む懸濁液剤。 成 分 重量 活性成分 ０.１−１,０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液（０.１Ｍ） ０.１０ｍｌ 香料 適量 着色料 適量 精製水 全量５mlとする 式Ｉの化合物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して、滑らかなペーストとする。水で希釈した安息
香酸溶液、香料、および着色料を加えて、混合物を完全
に撹拌する。さらに水を加えて、製剤を最終容量とす
る。

【００８５】次の実施例および製剤例は、本発明の実施
をより良く解説するために与えるものであって、その範
囲を限定するよう解釈すべきでものではない。当業者
は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様
々な変更をなし得ることが分かるであろう。明細書中に
挙げる刊行物および特許出願は全て、本発明に関係のあ
る当業者のレベルを示すものである。

【００８６】以下の実施例に関するＮＭＲデータは、Ｇ
Ｅ ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られ、また特
に指示しない限り、無水ＣＤＣl₃を溶媒として使用し
た。¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルに関する電界強度は、特に
指示しない限り、７５.５ＭＨzであった。

【００８７】製造例 １ ２−(４−メトキシフェニル)−３−ブロモ−６−メトキ
シベンゾ[ｂ]チオフェン ６０℃の、クロロホルム１.１０Ｌ中の２−(４−メトキ
シフェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン(２
７.０ｇ、１００mmol)の溶液に、クロロホルム２００ml
に溶解した臭素(１５.９８ｇ、１００mmol)を滴加し
た。添加が完了した後、その反応物を室温まで冷却し、
溶媒を減圧下に除去して、２−(４−メトキシフェニル)
−３−ブロモ−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン３
４.２ｇ(１００％)を白色の固形物質として得た。 融点 ８３−８５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ ７.７０−７.６２
(ｍ,４Ｈ)、７.１７(dd,Ｊ＝８.６Ｈz、２.０Ｈz,１
Ｈ)、７.０９(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ)。 ＦＤ質量分析：３４９、３５０。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＢrＯ₂Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ５５.０３；Ｈ ３.７５。 実測値 ： Ｃ ５４.７９；Ｈ ３.７６。

【００８８】製造例 ２ ２−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−(４−ベンジル
オキシフェニル)アセトアミド]−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チオフェン Ｎ₂下、２,４,６−コリジン１００ml中の２−(４−メト
キシフェニル)−３−ブロモ−６−メトキシベンゾ[ｂ]
チオフェン(３４.２０ｇ、０.０９８mol)およびＮ−４
−ベンジルオキシフェニルアセトアミド(２３.７ｇ、
０.０９８mol)の溶液に、Ｃu₂Ｏ(１４.０ｇ、０.０９８
mol)を加えた。その結果得られた混合物を還流温度まで
７２時間加熱した。冷却したら、その反応物をＣＨ₂Ｃl
₂で希釈して、沈澱した固形物質を濾過により除去し
た。濾液を減圧下に濃縮して、残留物をＥtＯＡcに溶解
した。次いで、有機層を５.０Ｎ ＨＣlで数回抽出し
た。その有機層を乾燥させ(Ｎa₂ＳＯ₄)、減圧下に濃縮
して、固形物質とした。クロマトグラフィー(ＳiＯ₂、
ＣＨＣl₃)にかけて、２−(４−メトキシフェニル)−３
−[Ｎ−(４−ベンジルオキシフェニル)アセトアミド]−
６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン２.４３ｇ(５％)を
琥珀色の泡状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ(アミド回転異性体に
よるダブリング) ７.７０−６.８０(ｍ,１６Ｈ)、４.９
０(bs,２Ｈ)、３.７８−３.７５(ｍ,６Ｈ)、２.１１お
よび１.７８(ｓ,３Ｈ)。 ＦＤ質量分析：５０９。

【００８９】製造例 ３ ２−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−(４−ヒドロキ
シフェニル)アセトアミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チ
オフェン ２−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−(４−ベンジル
オキシフェニル)アセトアミド]−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チオフェン(２.４３ｇ、４.７７mmol)を、５％ 濃
ＨＣlを含む１：１ ＥtＯＨ／ＥtＯＡc ５０mlに溶解し
た。この溶液に、５％ Ｐd／Ｃ １.０ｇを加えた。その
結果得られた混合物を４０psiで４時間水素化した。次
いで、その混合物をセライトに通して濾過し、触媒を除
去した。濾液を減圧下に濃縮して、半固形物質とした。
クロマトグラフィー(ＳiＯ₂、ＣＨＣl₃)にかけて、２−
(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−(４−ヒドロキシフ
ェニル)アセトアミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフ
ェン１.３２ｇ(８３％)を琥珀色の泡状物質として得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ(アミド回転異性体に
よるダブリング) ９.５３および９.３６(ｓ,１Ｈ)、７.
６２−６.５１(ｍ,１１Ｈ)、３.７８および３.５８(ｓ,
６Ｈ)、２.０１および１.７６(ｓ,３Ｈ)。 ＦＤ質量分析：４１９。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₁ＮＯ₄Ｓ・０.１９ ＣＨＣl₃とし
て）： 計算値 ： Ｃ ６５.７１；Ｈ ４.８３；Ｎ ３.１７。 実測値 ： Ｃ ６５.８０；Ｈ ４.７０；Ｎ ３.０１。

【００９０】実施例 １ ２−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]アセトアミド]−６
−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン 無水ＤＭＦ１５ml中の２−(４−メトキシフェニル)−３
−[Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド]−６−
メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン(１.３１ｇ、３.１３mmo
l)およびＣs₂ＣＯ₃(４.１０ｇ、１２.５０mmol)の溶液
に、２−クロロエチルピペリジン 塩酸塩(１.１５ｇ、
６.２６mmol)を加えた。その結果得られた混合物を室温
で５時間激しく撹拌した。その反応混合物をＨ₂Ｏ ２０
０mlで希釈した後、ＥtＯＡcで数回抽出した。次いで、
合わせた有機層をＨ₂Ｏで数回洗浄した後、乾燥させた
(Ｎa₂ＳＯ₄)。減圧下に濃縮して、油状物質を得た。ク
ロマトグラフィー(１％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣl₃、ＳiＯ₂)
にかけて、２−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−[４
−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]アセト
アミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン１.４９ｇ
(９０％)を琥珀色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ(アミド回転異性体に
よるダブリング) ７.６６−６.７０(ｍ,１１Ｈ)、３.９
３(ｍ,２Ｈ)、３.７８および３.５８(ｓ,６Ｈ)、２.８
−２.３０(ｍ,６Ｈ)、２.０１および１.７８(ｓ,３
Ｈ)、１.５２−１.１１(ｍ,６Ｈ)。 ＦＤ質量分析：５３０。 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ７０.１６；Ｈ ６.４６；Ｎ ５.２８。 実測値 ： Ｃ ７０.３３；Ｈ ６.３４；Ｎ ５.３５。

【００９１】実施例 ２ ２−(４−メトキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]アミノ]−６−メト
キシベンゾ[ｂ]チオフェン 二塩酸塩 無水ＥtＯＨ １０ml中の２−(４−メトキシフェニル)−
３−[Ｎ−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]アセトアミド]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェ
ン(１.４９ｇ、２.８０mmol)の溶液に、５０％ ＮaＯＨ
溶液１０mlを加えた。その結果得られた混合物を還流温
度まで１８時間加熱した。冷却したら、その混合物をＨ
₂Ｏ ２００mlで希釈した。次いで、水層をＥtＯＡc(３
×１００ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで
洗浄した後、乾燥させた(Ｎa₂ＳＯ₄)。減圧下に濃縮し
て、泡状物質を得、これをクロマトグラフィー(ＣＨＣl
₃、ＳiＯ₂)にかけた。ＥtＯＡc中、Ｅt₂Ｏ・ＨＣlで処
理することにより、単離された油状物質を塩酸塩に転換
した。濾過により単離して、２−(４−メトキシフェニ
ル)−３−[Ｎ−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキ
シ]フェニル]アミノ]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフ
ェン 塩酸塩１.３７ｇ(１００％)を白色の固形物質とし
て得た。 融点 １２６−１３０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ ７.５４(ｄ,Ｊ＝８.
８Ｈz,２Ｈ)、７.４８(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ)、７.２
９(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,１Ｈ)、６.９２(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,
２Ｈ)、６.９１(dd,Ｊ＝８.９Ｈz、２.２Ｈz,１Ｈ)、
６.７３(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)、６.５０(ｄ,Ｊ＝８.
９Ｈz,２Ｈ)、４.２１(ｔ,Ｊ＝４.７Ｈz,２Ｈ)、３.７
８(ｓ,３Ｈ)、３.７１(ｓ,３Ｈ)、３.４３−３.３１
(ｍ,４Ｈ)、２.９７−２.９０(ｍ,２Ｈ)、１.８０−１.
６１(ｍ,５Ｈ)、１.３５(ｍ,１Ｈ)。 ＦＤ質量分析：４８８。 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・２.０ ＨＣlとして）： 計算値 ： Ｃ ６２.０３；Ｈ ６.１０；Ｎ ４.９９。 実測値 ： Ｃ ６１.７９；Ｈ ６.３５；Ｎ ５.２７。

【００９２】実施例 ３ ２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]アミノ]−６−
ヒドロキシベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩 Ｎ₂下、１０℃の、無水ＣＨ₂Ｃl₂ ４０ml中の２−(４−
メトキシフェニル)−３−[Ｎ−[４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]アミノ]−６−メトキシベン
ゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩(０.７０ｇ、１.２５mmol)の
溶液に、ＢＢr₃(０.３６ml、３.８０mmol)を加えた。そ
の溶液を徐々に室温まで温めて、合計６時間撹拌した。
その混合物を過剰の飽和ＮaＨＣＯ₃溶液へ注ぎ入れるこ
とにより、反応をクエンチした。次いで、水層を５％
ＥtＯＨ／ＥtＯＡcで数回抽出した。有機層を合わせ、
乾燥させた(Ｎa₂ＳＯ₄)後、減圧下に濃縮して、泡状物
質とした。その粗生成物をクロマトグラフィー(１−６
％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣl₃)にかけて、２−(４−ヒドロキ
シフェニル)−３−[Ｎ−[４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]アミノ]−６−ヒドロキシベンゾ
[ｂ]チオフェン３２５mg(４９％)を油状物質として得
た。ＥtＯＡc中、Ｅt₂Ｏ・ＨＣlで処理することによ
り、この物質を塩酸塩に転換し、濾過により白色の固形
物質として単離した。２−(４−ヒドロキシフェニル)−
３−[Ｎ−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]アミノ]−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チオフェン
塩酸塩に関するデータ： 融点 １４０−１５０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ ９.５７(ｓ,２Ｈ)、
７.４０(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)、７.１９(ｄ,Ｊ＝１
０.１Ｈz,１Ｈ)、７.１６(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ)、６.
７５(dd,Ｊ＝１０.１Ｈz、２.０Ｈz,１Ｈ)、６.７０
(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)、６.６４(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２
Ｈ)、６.４６(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ)、４.２１(ｍ,２
Ｈ)、３.５０−３.３０(ｍ,４Ｈ)、３.０１−２.９５
(ｍ,２Ｈ)、１.８１−１.６３(ｍ,５Ｈ)、１.３８(ｍ,
１Ｈ)。 ＦＤ質量分析：４６１。 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・１.５ ＨＣlとして）： 計算値 ： Ｃ ６２.９４；Ｈ ５.７７；Ｎ ５.４４。 実測値 ： Ｃ ６２.９９；Ｈ ５.８８；Ｎ ５.２７。

【００９３】該方法を説明する例では、閉経後モデルを
使用して、循環脂質に及ぼす様々な処置の効果を測定し
た。

【００９４】７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット
(体重 ２００〜２２５ｇ)をＣharles Ｒiver Ｌaborato
ries(Ｐortage、ミシガン)から入手した。そのラット
は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘
出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科的処置を受けた
後、１週間後に送られた。到着したら、それらを１ケー
ジにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケー
ジに収容し、食物(カルシウム含有量 約０.５％)および
水を無制限に一週間与えた。最低相対湿度４０％で、室
温を２２.２±１.７℃に維持した。室内の光周期は、１
２時間明転し、また１２時間暗転した。

【００９５】投与レジメ組織収集 一週間の新環境順応期間後(従って、二週間後−ＯＶ
Ｘ)、試験化合物を用いての毎日投与を開始した。特に
ことわらない限り、１７a−エチニルエストラジオール
または試験化合物を１％ カルボキシメチルセルロース
中の懸濁液として、または２０％ シクロデキストリン
に溶解して経口により与えた。ラットに４日間毎日投与
した。投与レジメの後、ラットの体重を測って、ケタミ
ン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液
試料を心臓穿刺により集めた。次いで、ラットをＣＯ₂
で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により
摘出して、子宮の湿重量を測定した。

【００９６】コレステロール分析 血液試料を室温で２時間凝固させ、３０００rpmで１０
分間遠心分離した後、血清を得た。Ｂoehringer Ｍannh
eim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイを利
用して、血清コレステロールを測定した。簡単に言え
ば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン−
３−オンおよび過酸化水素とした。次いで、ペルオキシ
ダーゼの存在下、その過酸化水素をフェノールおよび４
−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン色
素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで読
み取った。次いで、標準曲線を対照として、コレステロ
ール濃度を計算した。Ｂiomek Ａutomated Ｗorkstatio
nを利用して、アッセイ全体を自動化した。

【００９７】子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)アッ
セイ 酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持した。次いで、そ
の子宮を、０.００５％ Ｔriton Ｘ−１００を含む５０
mＭ トリス緩衝液(pＨ ８.０)５０体積中でホモジナイ
ズした。トリス緩衝液中の０.０１％ 過酸化水素および
１０mＭ Ｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、
吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターした。子宮に
おける好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の
指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間
隔の最高速度を測定した。

【００９８】化合物源 １７a−エチニルエストラジオールをＳigma Ｃhemical
Ｃo.(セントルイス、ミズーリ)から入手した。

【００９９】血清コレステロールに対する式Ｉの化合物
の影響および アゴニスト／非アゴニスト活性の測定 以下の表１に示すデータは、卵巣を摘出したラット、１
７a−エチニルエストラジオール(ＥＥ₂；エストロゲン
の経口により利用可能な形)で処置したラット、および
本発明のある化合物で処置したラットの間での比較結果
を示す。ＥＥ₂は、０.１mg／kg／日の割合で経口により
投与した場合、血清コレステロールの減少を引き起こす
が、子宮に対する刺激作用もまた示すので、ＥＥ₂子宮
重量は、実質的には、卵巣を摘出した試験動物の子宮重
量よりも大きい。エストロゲンに対するこの子宮反応
は、当業界で十分認識されている。

【０１００】本発明の化合物は、一般に、卵巣を摘出し
た対照動物に比べて、血清コレステロールを一般に減少
させるだけでなく、子宮重量を極僅か増加させ、ないし
は該式の試験化合物の大部分で僅かに減少させる。当業
界で知られているエストロゲン様化合物に比べて、子宮
重量に悪影響を及ぼすことのない血清コレステロール減
少の利点は、非常に珍しくかつ望ましい。

【０１０１】以下のデータに示すように、子宮への好酸
球湿潤という不利な反応を評価することにより、エスト
ロゲン性もまた評価した。本発明の化合物は、卵巣を摘
出したラットの間質層において観察される、好酸球の数
の増加を全く引き起こさないが、エストラジオールは、
好酸球湿潤の実質的な、予期される増加を引き起こす。

【０１０２】以下の表１に示すデータは、１処置につき
５または６匹のラットの反応を反映する。

【０１０３】表 １

【表１】 ａ mg／kg ＰＯ。 ｂ 卵巣を摘出した対照に対する子宮重量増加％。 ｃ 好酸球ペルオキシダーゼ、最高速度。 ｄ 卵巣を摘出した対照に対する血清コレステロール減
少。 ｅ １７a−エチニルエストラジオール ＊ ｐ＜.０５

【０１０４】本発明の化合物の実証された利点の他に、
先のデータは、式Ｉの化合物がエストロゲン類似物(mim
etics)ではないことを明らかに実証する。さらに、有害
性毒物学的効果(例えば、生存数)は、いずれの処置でも
全く観察されなかった。

【０１０５】骨粗鬆症試験方法 次の一般的準備方法では、ラットを３５日間毎日処置し
て(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に二
酸化炭素で窒息させることにより屠殺する。３５日とい
う期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本
明細書中に記載するように測定する。屠殺した時点で、
子宮を摘出し、付着した組織を切開除去して、完全な卵
巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量
を測定する前に、液体含有物を排出する。卵巣摘出によ
り、子宮重量は通例どおり約７５％減少する。次いで、
子宮を１０％ 中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、
組織学的分析を行う。

【０１０６】右大腿を切除し、デジタル化したＸ線を発
生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム
(ＮＩＨイメージ)により分析する。これらのラットに由
来する脛骨の近位の態様もまた、定量的なコンピュータ
ー連動断層撮影により走査する。

【０１０７】先の方法により、２０％ ヒドロキシプロ
ピル β−シクロデキストリン中の本発明の化合物およ
びエチニルエストラジオール(ＥＥ₂)を試験動物へ経口
により投与する。遠位の大腿骨幹端および近位の脛骨の
データ結果は、卵巣摘出に比べての保護％として報告す
る。

【０１０８】要約すると、試験動物の卵巣摘出は、無傷
の、ビヒクルで処置した対照動物と比べて、大腿密度の
有意な減少を引き起こした。経口により投与されたエチ
ニルエストラジオール(ＥＥ₂)はこの損失を防ぐが、こ
の処置での子宮刺激の危険は相変わらず存在する。

【０１０９】本発明の化合物はまた、一般の用量依存的
な方法で骨損失も予防する。従って、本発明の化合物
は、特に閉経後症候群により引き起こされる骨粗鬆症の
処置に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 15/08 15/08 19/10 19/10 (72)発明者 アラン・デイビッド・パルコウィッツ アメリカ合衆国46032インディアナ州カ ーメル、キングスミル・ドライブ10737 番 (72)発明者 ケネス・ジェフ・スラーシャー アメリカ合衆国46217インディアナ州イ ンディアナポリス、カウント・ターフ・ コート8660番 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 333/66 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣ
   ＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａrはフェニルもしくは置換
   フェニルである）、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ
   (ＣＯ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₂−
   Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ²は−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、−Ｏ
   Ｈ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(Ｃ
   Ｏ)ＯＡr（Ａrはフェニルもしくは置換フェニルであ
   る）、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ₁
   −Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)
   であり；Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、
   メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニ
   ル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
   ノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレン
   イミノであり；Ｒ⁴は−Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−ＣＯ
   Ａr、−(ＣＯ)Ｈ、−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂
   (Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)、または−ＳＯ₂Ａr（Ａrはフェニ
   ルもしくは置換フェニルである）であり；およびｎは２
   または３である］の化合物、またはその医薬的に許容さ
   れ得る塩もしくは溶媒和物。
2. 【請求項２】 式II： 【化２】 ［式中、 Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁷（Ｒ⁷はヒドロキシ保護基であ
   る）であり； Ｒ^2aは−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、または−ＯＲ⁷（Ｒ⁷はヒド
   ロキシ保護基である）であり； Ｒ^4aは−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)または−(ＣＯ)Ｈであ
   り；およびＲ⁶は−ＨまたはＲ⁸（Ｒ⁸は−ＯＲ⁷の存在下
   であっても選択的に除去することができるヒドロキシ保
   護基である）である］ の化合物。
3. 【請求項３】 式VII： 【化３】 ［式中、 Ｒ^１ａは−Ｈまたは−ＯＲ^７（Ｒ^７はヒドロキシ保護基
   である）であり； Ｒ^２ａは−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、または−ＯＲ^７（Ｒ^７は
   ヒドロキシ保護基である）であり； Ｒ^４ａは−ＣＯ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)または−(ＣＯ)Ｈ
   であり； ｎは２または３であり；およびＱはハロゲン、メシラー
   トおよびトシラートよりなる群から選択される脱離基で
   ある］ の化合物。
4. 【請求項４】 抗閉経後症候群の医薬品製剤であって、
   １つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤、担
   体、または希釈剤と一緒に、請求項１に記載の式Ｉの化
   合物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。