JPH10109984A - ベンゾチオフェン化合物、組成物、および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規ベンゾチオフェン化合物、組成物、およ
びその使用方法を提供する。 【解決手段】 骨損失または骨再吸収、特に骨粗鬆症、
および高脂血症を含む心血管関連性の病的状態といった
閉経後症候群を予防、治療するのに有用な新規ベンゾ
［ｂ］チオフェン化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】骨粗鬆症は、単位体積当たりの骨質量の正
味の損失を特徴とする様々な病因から生じる一群の疾患
をいう。この骨質量の損失とその結果生じる骨折によ
る、身体を適切に支えるための骨格の機能不全である。
最も一般的なタイプの骨粗鬆症の１つは、閉経に関連す
るものである。大部分の女性では、月経停止後３年から
６年以内に骨小柱のコンパートメントの骨質量が約２０
％から約６０％損失する。この急速な損失は、一般に骨
の吸収及び形成の増加に関連するが、骨の吸収サイクル
がより顕著であるため、骨質量の正味の損失が生じる。
骨粗鬆症は閉経後の女性にとっては一般的で深刻な疾患
である。

【０００２】本疾患に悩まされている女性は、米国だけ
でも２５００万人に上ると見積もられている。骨粗鬆症
は当人に有害であるばかりでなく、慢性であることおよ
びその病気の後遺症により広範囲で長期間の介護（入院
及び在宅医療での看護）を必要とすることから大きな経
済的損失をもたらす。このことは、より高齢の患者に特
に当てはまる。

【０００３】さらに、骨粗鬆症は生命を脅かす病状であ
るとは一般に考えられていないが、高齢の女性の死亡率
の２０％〜３０％が股関節の骨折と関連している。この
高い死亡率のパーセントは閉経後骨粗鬆症を直接関連し
ていると考えられる。

【０００４】骨において、閉経後の骨粗鬆症の影響を最
も受け易い組織は小柱である。この組織はしばしば、海
綿状または網状骨と呼ばれ、特に骨の末端近く（関節の
近く）、及び脊柱の椎骨に集中している。小柱組織は、
他の小柱組織と互いに相互連結する小さな骨状構造、並
びに骨の外側表面及び中心幹を形成するより堅く密な皮
質性の組織を特徴とする。小柱のこの相互に連結したネ
ットワークは、外部皮質性構造を側方から支持し、構造
全体にわたる生体力学的強度にとって決定的なものであ
る。閉経後の骨粗鬆症においては、骨の不全及び骨折を
もたらすのは小柱の正味の吸収及び損失である。閉経後
の女性における小柱の損失からみれば、最も一般的な骨
折が、小柱の支持に大いに依存する骨、例えば椎骨、大
腿及び前腕のような重量を支える骨の頸に関連した骨折
であるということは意外なことではない。確かに、股関
節骨折、コリーズ（collies）骨折、及び椎骨の粉砕骨
折は、閉経後骨粗鬆症の際立った特質である。

【０００５】閉経後骨粗鬆症の治療に最も一般に用いら
れる方法は、エストロゲン置換療法である。治療は通常
はうまく行くが、患者のこの治療に対する同意は低いも
のである。主として、エストロゲン療法はしばしば好ま
しくない副作用を生ずるからである。更なる治療の方法
としては、例えば Fosomax（登録商標）（Merck ＆ Co.
社）のようなビスホスホネート化合物の投与があろう。

【０００６】閉経前の時期にわたって、大部分の女性
は、同年齢の男性よりも心臓血管の病気の発生率が低
い。しかし、閉経後は女性の心臓血管の病気の発生率は
男性にみられる割合に匹敵してゆっくりと増加する。こ
の保護の損失は、エストロゲンの損失、特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失に関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
よく理解さていないが、現在までのところ、エストロゲ
ンが過剰のコレステロールを除去する肝臓の低密度脂質
（ＬＤＬ）レセプターを上方調節し得ることを示す証拠
はある。さらに、エストロゲンは、コレステロールの生
合成にある影響を及ぼし、心臓血管の健康にとって別の
有益な影響を及ぼしているようである。

【０００７】エストロゲン置換療法を受けている閉経後
の女性において、血清脂質の濃度レベルが閉経前にみら
れた濃度に戻ることが文献に報告されている。したがっ
て、エストロゲンは、この状態のための合理的な治療で
あるように思われよう。しかし、エストロゲン置換療法
の副作用は、多くの女性にとっては受け入れられないも
のであり、したがって、この療法の使用が制限される。
この状態のための理想的な治療は、エストロゲンと同様
に血清脂質レベルを調節するが、副作用及びエストロゲ
ン療法に関連した危険性が全くない薬剤による治療であ
ろう。

【０００８】特に閉経後症候群の症状を緩和することが
可能な新規医薬物質に対する明確な必要性に応えるべ
く、本発明はベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、その医薬
組成物、及び閉経後症候群及び他のエストロゲンが関与
する病的状態の治療のための、このような化合物の使用
方法を提供する。

【０００９】本発明は式Ｉ：

【化２】 ［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯＡr、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ
Ａr（ここで、Ａrは、フェニルまたは所望により置換フ
ェニルである）、または−ＯＳＯ₂−（Ｃ₂−Ｃ₆アルキ
ル）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｏ（Ｃ
Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯＡr、−Ｏ（Ｃ
Ｏ）ＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは所望により
置換フェニルである）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₂−Ｃ₆ア
ルキル）であり；Ｒ³は、−ＣＨ₃、チオフェニル、チア
ゾリルまたは所望により置換チアゾリル、フェニルまた
は所望により置換フェニル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、またはシクロヘキシルであり；ｎは
０〜１０である（ただし、Ｒ³が-ＣＨ₃であるときはｎ
は２〜１０である）］で示される化合物、またはその医
薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。

【００１０】さらに本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬
組成物、および少なくとも骨損失または骨再吸収、特に
骨粗鬆症、高脂血症を含む心血管関連の病的状態を阻止
するための該化合物の使用に関する。

【００１１】本明細書に記載の化合物を説明するのに使
用している一般的な用語は、それらの通常の意味を有す
る。例えば、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」は、炭素数１〜６の
直鎖または分岐鎖の脂肪族鎖を意味し、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が含
まれる。同様に用語「−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル」は、例え
ば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピル、イソプロポキ
シ等のような酸素を介して結合しているＣ₁−Ｃ₄アルキ
ル基を表す。これらのＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基のうちメト
キシが大いに好ましい。

【００１２】「置換されたフェニル」なる語は、Ｃ₁−
Ｃ₄アルキル、−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、ニ
トロ、クロロ、フルオロ、トリ（クロロまたはフルオ
ロ）メチルからなる群から選択される１またはそれ以上
の置換基を有するフェニル基を意味する。「ヒドロキシ
保護基」なる語は、一連の化学反応時にヒドロキシル基
を保護し、これを除去してフェノールを生じることがで
きる、化学論文中で用いられている多くの機能性を意味
する。この基にはアシル、メシレート、トシレート、ベ
ンジル、アルキルシリルオキシ、およびＣ₁−Ｃ₄アルキ
ルなどが含まれる。そのような保護基を形成および除去
するための多くの反応は、例えば、Protective Groups
in Organic Hemistry, Plenum Press (London and New
York, 1973)； Green, T.W., Protective Groups in Or
ganic Synthesis, Wiley, (New York, 1981)； およびT
he Peptides, Vol. I, SchrooderおよびLubke, Academi
c Press (London and New York, 1965)を含む多くの標
準的研究中に記載されている。好ましいヒドロキシ保護
基、特にメチルおよびアルキルシリルオキシを除去する
方法は、本質的に下記の実施例に記載の通りである。

【００１３】用語「脱離基」は、ＳＮ₂反応を介するア
ミノ基によって置換されることができる化学的存在を意
味する。そのような反応は当該分野でよく知られてお
り、そのような基にはハロゲン、メシレート、およびト
シレートなどが含まれよう。好ましい脱離基はブロモで
ある。用語「溶媒和物」は、式Ｉの化合物のような溶質
の１またはそれ以上の分子を、溶媒の１またはそれ以上
の分子と共に含む凝集物を表す。「阻害」なる語は、一
般に受け入れられている意味を含み、進行、重篤度の妨
害（prohibiting）、予防(preventing)、抑制(restrain
ing)、及び緩和(slowing)、停止(stopping)、もしくは
逆転(reversing)、または生じた症状もしくは影響の改
善を包含する。

【００１４】本発明の化合物は中心に位置する炭素の変
化したものであり、したがって、例えば、式Ｉの「-CO
-」、「-CHOH-」、または「-CH₂-」部分はメタノン、メ
タノール、またはメタンの誘導体である。例えば、A-CO-
Bで示される化合物は[Ａ][Ｂ]メタノンと名付けられよ
う。さらに、式Ｉの化合物はベンゾ[b]チオフェンの誘
導体であり、以下のごとくRing Index, The American C
hemical Societyに従って命名および番号付される。

【化３】

【００１５】式 I の化合物には以下のものが含まれる
が、これに限定されるものではない：[6-メトキシ-2-
(4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チエン-3-イル] [4-
(2-(シクロヘキシル) エトキシ] フェニル ] メタノ
ン;[6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4- (n-ヘキシルオキシ] フェニル] メ
タノン;[6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベ
ンゾ [b] チエン-3-イル] [4- (2-(シクロヘキシル) エ
トキシ] フェニル ] メタノン;[6-メトキシ-2- (4-メト
キシフェニル) ベンゾ [b] チエン-3-イル] [4- [3-(ピ
リジル ) メトキシ]フェニル] メタノン;[6-ヒドロキシ
-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b] チエン-3-イ
ル] [4- [3-(ピリジル) メトキシ] フェニル] メタノ
ン;[6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4- [4-(ピリジル) メトキシ]フェニ
ル] メタノン;[6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニ
ル) ベンゾ [b] チエン-3-イル] [4- [4-(ピリジル )
メトキシ] フェニル] メタノン;[6-メトキシ-2- (4-メ
トキシフェニル) ベンゾ [b] チエン-3-イル] [4- [2-
(ピリジル) メトキシ]フェニル] メタノン;[6-ヒドロキ
シ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b] チエン-3-
イル] [4- [2-(ピリジル) メトキシ] フェニル] メタノ
ン;[6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4- [3-(チオフェニル) メトキシ]フェ
ニル] メタノン;[6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル)
ベンゾ [b] チエン-3-イル] [4- [2- (4-メチル-5-チ
アゾリル) エトキシ] フェニル ] メタノン;[6-ヒドロ
キシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b] チエン-3
-イル] [4- [2- (4-メチル-5-チアゾリル) エトキシ]
フェニル ]メタノン;[6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシ
フェニル) ベンゾ [b] チエン-3-イル] [4- (n-ヘキシ
ルオキシ] フェニル] メタノン;[6-メトキシ-2- (4-メ
トキシフェニル) ベンゾ [b] チエン-3-イル] [4- (n-
プロポキシ] フェニル] メタノン;[6-ヒドロキシ-2- (4
-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b] チエン-3-イル] [4-
(n-プロポキシ] フェニル] メタノン;[6-メトキシ-2-
(4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チエン-3-イル] [4-
(n-ブチルオキシ] フェニル ] メタノン;[6-ヒドロキ
シ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b] チエン-3-
イル] [4- (n-ブチルオキシ] フェニル] メタノン;[6-
ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b] チ
エン-3-イル] [4- (n-デシルオキシ] フェニル] メタノ
ン;[6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4- [4-(フルオロ) ベンジルオキシ]
フェニル ] メタノン;[6-メトキシ-2- (4-メトキシフェ
ニル) ベンゾ [b] チエン-3-イル] [4- [4-(メトキシ)
ベンジルオキシ] フェニル ] メタノン;[6-メトキシ-2-
(4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チエン-3-イル] [4
- [2- (4-メトキシ) フェニル] エトキシ] フェニル]
メタノン; および[6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェ
ニル) ベンゾ [b] チエン-3-イル] [4- [2- (4-ヒドロ
キシ) フェニル］エトキシ] フェニル]メタノンなど。

【００１６】好ましい化合物には、[6-ヒドロキシ-2-
( 4-ヒドロキシフェニル ) ベンゾ [b] チエン-3-イル]
[4- (2-(シクロヘキシル) エトキシ] フェニル]メタノ
ンおよび[6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベ
ンゾ [b] チエン-3-イル] [4- [3-(ピリジル) メトキ
シ]フェニル] メタノンが含まれる。

【００１７】本発明の化合物の出発化合物は、米国特許
第4,133, 814号および第 4,418,068号に詳述されている
ような確立された手順（この開示内容は本明細書の一部
を構成する）に従って製造される（ Jonesら、 J. Med.
Chem, 27, 1057 (1984)も参照のこと）。一般的には、
本方法は、6-ヒドロキシル基および 2-(4-ヒドロキシフ
ェニル)基を有するベンゾ[b]チオフェンを用いて開始さ
れる。出発化合物は保護および所望により脱保護され、
式Ｉの化合物が形成される。次いで、さらに式Iの化合
物は所望するように形成することができよう。本明細書
には本発明の化合物の特定の製造法が記載されている。
特定の置換基の反応的機能性に適応させるためには、上
記方法を修飾する必要があることがあろう。 そのよう
な修飾は、当業者に明らかであり、容易に確認されよ
う。さらに、反応式Ｉは式Iの化合物の製造法を示して
いる。

【００１８】反応式Ｉ

【化４】

【００１９】R¹およびR²の異なる基を置換するには、該
位置の１つをヒドロキシ保護基で保護する。用語「ヒド
ロキシ-保護基」は、テトラヒドロピラニル、2-メトキ
シプロパ-2-イル, 1-エトキシエタ-1-イル, メトキシメ
チル、 b-メトキシエトキシメチル、メチルチオメチ
ル、 t-ブチル、t-アミル、トリチル、4-メトキシトリ
チル、 4,4'-ジメトキシトリチル、4, 4', 4" -トリメ
トキシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリ
ル、(t-ブチルジメチルシリル、および2, 2, 2-トリク
ロロエトキシカルボニル基などのような、ヒドロキシ基
と結合した容易に開裂させることができる基を表す。例
えば、式IVの化合物を、t-ブチルジメチルシリルクロリ
ド１当量および適量の塩基で処理することにより、 4'-
および6-シリルで保護されたフェノールの統計的混合物
を生じ、次いでこれをクロマトグラフィーによって分離
することができる。

【００２０】ヒドロキシ-保護基の種類は、誘導体化さ
れたヒドロキシル基が続く反応の条件に対して安定であ
り、残りの反応を中断させることなく適切な位置で除去
することができる限りにおい決定的なものではない。さ
らなるヒドロキシ-保護基の例は、C. B. Reese および
E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry,
J. G.W. McOmie編、Plenum Press, New York, N.Y., 1
973, 第3 および4章、およびT.W. Greene、Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons,
New York, N. Y., 1981, 第2および3章に記載されてい
る。次に、モノヒドロキシで保護された化合物を先に記
載の反応条件にさらす。次いで、該保護されたヒドロキ
シを脱保護し、そこに種々の置換基を配置することがで
きよう。

【００２１】式Ｉの化合物の遊離塩基型は本発明の方法
において使用することができるが、医薬的に許容される
塩の形を製造して使用することが好ましい。「医薬的に
許容される塩」なる語は、無毒であることが知られてお
り、医薬分野の文献において一般的に使用されている、
酸または塩基のいずれかの付加塩を意味する。医薬的に
許容される塩は一般に、それが由来する化合物に比較し
て溶解度が増大しており、したがって液剤またはエマル
ジョン剤として製剤化できることが多い。本発明の方法
に使用される化合物は、主として、広範囲の有機酸及び
無機酸との医薬的に許容し得る酸付加塩を形成し、薬化
学においてしばしば使用される生理学的に許容し得る塩
を含む。このような塩もまた、本発明の一部を構成す
る。

【００２２】このような塩の形成に使用される典型的な
無機の酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。脂肪族の
モノ及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン
酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二
酸、芳香族の酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸などの
有機の酸から誘導される塩もまた使用し得る。従って、
このような医薬的に許容し得る塩には酢酸塩、フェニル
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコル
ビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−
二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などが含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。

【００２３】医薬的に許容し得る酸付加塩は、典型的に
は式Ｉの化合物を等モルまたは過剰量の酸と反応させる
ことによって形成する。反応成分は一般に、ジエチルエ
ーテルまたは酢酸エチルなどの相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、
濾過によって分離するかまたは慣用の方法によって溶媒
を除去し得る。さらに、本発明は、治療の必要な、ヒト
を含む哺乳類に投与するための、有効量の式Ｉの化合物
と医薬的に許容される希釈剤または担体とを含有する医
薬的に許容される製剤を提供する。本明細書中に使用さ
れる「有効量」なる用語は、骨損失または骨再吸収、特
に骨粗鬆症、および高脂血症ならびに関連する心血管系
の病状を含む心血管関連性の病的状態を阻害することが
可能な本発明の化合物の量を意味する。

【００２４】「医薬的に許容される製剤」とは、担体、
希釈剤、添加剤及び塩が活性成分（式Ｉの化合物）と適
合しなければならず、その受容者に有害であってはなら
ないことを意味する。医薬製剤は当技術分野において知
られている手法によって製造することができる。例え
ば、本発明の化合物は、一般的な添加剤、希釈剤、また
は担体と共に製剤化することができ、錠剤、カプセル剤
などに形成することができる。このような製剤に適当な
賦形剤、希釈剤、及び担体の例には次のものが含まれ
る：デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸誘導体な
どの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセルロース及
び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及
びポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、グリセリンな
どの湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウ
ムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延剤、第四級
アンモニウム化合物などの吸収促進剤、セチルアルコー
ル、グリセリンモノステアラートなどの界面活性剤、カ
オリン及びベントナイトなどの吸着担体、タルク、ステ
アリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム、及
び固体のポリエチレングリコールなどの滑沢剤。最終的
な剤形は、使用する添加剤によって次のようなものであ
ってよい：丸剤、錠剤、散剤、トローチ、シロップ剤、
エアゾール、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁
剤、エマルジョン剤、軟膏、坐剤、滅菌注射用液剤、ま
たは滅菌包装された散剤など。

【００２５】さらに本発明の化合物は、徐放性の投与剤
形の製剤によく適合する。該製剤は、唯一または好まし
くは腸管の特定部分において、できるだけ一定期間活性
成分を放出するように構成することもできる。このよう
な製剤は、高分子物質またはワックス類から製造し得
る、コーティング、外被、または保護マトリックスを含
むであろう。

【００２６】本発明では、前記疾患に罹患しているヒト
を含む哺乳類の症状及び／または疾患を阻止するのに必
要な、式Ｉの化合物の具体的な投与量は、具体的な疾
患、症状、及び重症度に依存するであろう。投与量、投
与の経路、及び投与の頻度は、担当の医師が決定するの
がもっともよい。一般に、受け入れられ、効果的である
投与量（dosage)は、１５ｍg〜１０００ｍgであり、よ
り典型的には、１５ｍg〜８０ｍg（１〜３回／日）であ
ろう。このような投与量を、治療の必要な患者に対し、
通常少なくとも30日間、より典型的には６カ月間、また
は慢性的に投与する。

【００２７】以下の製剤例は、説明を目的とするもので
あって、何ら限定を意図するものではない。このような
製剤中の全活性成分は製剤重量の０.１％〜９９.９％を
構成する。「活性成分」なる語は、式Ｉの化合物を意味
する。

【００２８】製剤例１ ：ゼラチンカプセル 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ０．１−１０００ デンプンＮＦ ０−５００ デンプン（流動性粉末） ０−５００ シリコーン液 ３５０センチストーク ０− １５ 成分を混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、
硬質ゼラチンカプセル中へ充填する。

【００２９】製剤例２ ：錠剤 成 分 量（ｍg／錠剤） 活性成分 ２．５−１０００ デンプン １０− ５０ セルロース（微結晶） １０− ２０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ５ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５ ステアリン酸マグネシウム １ タルク １−５ 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュ
Ｕ.Ｓ.シーブに通し、十分に混合する。この粉末とポリ
ビニルピロリドンの溶液を混合し、次いでＮo.１４メッ
シュＵ.Ｓ.シーブに通す。このようにして得られる顆粒
を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.シー
ブに通す。あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに
通したナトリウムカルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸マグネシウム、及びタルクを上記顆粒に加え、十
分に混合する。得られる物質を、打錠器で圧縮して錠剤
を得る。

【００３０】製剤例３ ：エアロゾル剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物をプロペラ
ント２２の部分に加え、−３０℃に冷却して充填器に移
す。次いで所要量をステンレススチールの容器に入れ残
りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットをこ
の容器に取り付ける。

【００３１】製剤例４ ：坐剤 成 分 量（ｍg） 活性成分 １５０ 飽和脂肪酸グリセリド ３０００ 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、あ
らかじめ融点に加熱した脂肪酸グリセリドに懸濁する。
この混合物を坐剤用の鋳型に入れ、冷却する。

【００３２】製剤例５ ：懸濁剤 ５ｍL用量あたり、式Ｉの化合物を０．１−１０００ｍg含有する懸濁剤。 成 分 量 活性成分 ０．１−１０００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍL 安息香酸溶液（０.１Ｍ） ０.１０ｍL 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍLとする 式Ｉの化合物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと
混合してなめらかなペーストにする。水で希釈した安息
香酸溶液、香料、及び着色料を加え、混合物を十分に撹
拌する。さらに水を最終の容量まで加えて製剤を得る。

【００３３】以下の実施例及び製造例は、本発明の実施
をよりよく説明するためのものであって、本発明の範囲
を限定するものと解釈すべきではない。当業者は、本発
明の精神と範囲から離れることなく様々な改変を加える
ことができるということを認識するであろう。本明細書
に示したすべての刊行物及び特許出願は、本発明が関係
する当業者の水準を示すものである。

【００３４】

【実施例】以下の実施例のNMRデータはGE 300 MHz NMR
装置から得られ、溶媒には特記しないかぎり無水CDCl₃
を用いた。¹³C NMRスペクトルの場の強度は特記しない
限り75.5 MHzであった。すべての試験例は乾燥窒素の陽
圧下で行った。すべての溶媒および試薬は示したものを
用いた。パーセンテージは、容量（v/v）ベースで計算
するHPLC溶媒を除き、一般に重量（w/w）ベースで計算
している。プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペク
トルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ−３００ ＦＴＮＭＲ分光
計を用いて300.135 MHzで得られた。融点を測定し、修
正せずに報告した。

【００３５】製造例 1 [6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チ
エン-3-イル] (4- メトキシフェニル) メタノン 無水CH₂Cl₂ (100 mL)中の撹拌しているp-アニソイルク
ロリド (1. 54 g, 9.00 mmol) 溶液に、一度に固形の式
IVの化合物 (1. 62 g, 6. 00 mmol)を加えた。得られ
る懸濁液をO℃に冷却し、 ５分間かけてAlCl₃ (1. 20
g, 9. 00 mmol)を少量ずつ加えた。 一時間後、暗色の
反応混合物を氷水(150 mL)中に注ぎ入れ、CH₂Cl₂ (3 X
75 mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、NaOH (1 N a
q. 溶液30mL)、水(25 mL)、および塩水(25 mL)で洗浄し
た。次に有機層を乾燥させ(MgSO₄）、混合物を濃縮し
た。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル、ヘキサン中の30%EtOAc)で精製し、輝黄
色固形の2. 25 g (93%)を得た。該生成物を、さらにア
セトン／メタノールから再結晶して精製し、2.11 g (87
%)を得た。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) d 7. 64-7. 69 (m, 3
H), 7. 29-7. 32 (m,3H). 6. 86-7. 00 (m, 5H),
3. 83 (s, 3H) 3. 76 (s, 3H); ¹³C NMR (75. 5 M
Hz, DMSO-d₆) d 192, 163. 6, 159. 4, 157. 3,
141, 139. 3,133.1, 131. 8, 130, 129. 6, 125.
1, 123. 2, 115. 0, 114. 3, 114.0, 105.1, 55.
4, 55.1; IR (CHCl₃) 3020, 3015, 2970, 29
40, 2840, 1600, 1475, 1253, 1218, 1167 cm
^-1; MS (FD) 404 (M+); C₂₄H₂₀O₄Sとして 理論値: C, 71. 27; H, 4. 98; S, 7. 93; O, 15. 82。 実測値: C, 71. 50; H, 5. 00; S, 7. 98; O, 15. 77。

【００３６】製造例 2 [6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チ
エン-3-イル] (4-ヒドロキシフェニル) メタノン 乾燥DMF (2 mL)中の撹拌している製造例 1に例示した化
合物(0. 40 g, 1. 00mmol)に、EtSNa (DMF中の0. 50 M
溶液3.0 mL )を加えた。反応温度を80℃に加熱した。４
時間後、混合物をEtOAc (10 mL)および水(10 mL)で希釈
した。次に、混合物を1N HClで中和し、EtOAc (3 X 20
mL)で抽出した。混合有機抽出物を塩水(4 X 20mL.)で洗
浄し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、次いで濃縮して、淡黄
色固形物を得た。さらに、該固形物をラジアルクロマト
グラフィー(2 mm、シリカゲル、CH₂Cl₂中の5%EtOAc)で
精製し、黄色泡沫状固形物0. 31 g (79%)を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 7. 70-7. 73 (d, 2
H, J = 8. 6 Hz) , 7. 52-7. 55 (d, lH, J = 8. 5
Hz), 7. 31-7. 34 (m, 3H) , 6. 94-6. 98 (dd,1H, J
9. 0 Hz, J = 2. 4 Hz), 6. 73-6. 76 (d, 2H, J
= 8. 7 Hz) , 6.66-6. 69 (d, 2H, J = 9.1 Hz),
3. 88 (s, 3H), 3. 74 (s, 3H); ¹³CNMR (75. 5
MHz CDCl₃) d 192. 9, 159. 9, 158. 5, 156. 5,
141. 9, 138. 9, 132. 7, 131. 7, 129.12, 1
29.1, 128. 8, 124. 7, 122.8, 114. 3, 113. 7,
112. 9, 103. 4, 54. 5, 54.1; IR (CHC
l₃)3585, 3265, 3022, 3012, 2970, 2940,
2840, 1602, 1476,1254, 1163 cm^-1; MS (F
D) 390 (M+); 元素分析：C₂₃H₁₈O₄Sとして 理論値: C, 70. 75; H, 4. 65。 実測値: C, 70. 93; H, 4. 56。

【００３７】実施例 1 [5-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チ
エン-3-イル] [4- (2- (シクロヘキシル) エトキシ] フ
ェニル] メタノン 室温でTHF (50 mL)中の撹拌している製造例 2 に例示し
た化合物(0. 97 g、2.50 mmol)およびトリフェニルホス
フィン(1. 31 g, 5. 00 mmol)に、2-シクロヘキシルエ
タノール(0. 70 mL, 5. 0 mmol)、次いでジエチルアゾ
ジカルボキシレート(DEAD) (0. 79 ml, 5. 0 mmol)を加
えた。２時間後、反応物を濃縮し、得られる固形物をラ
ジアルクロマトグラフィー (シリカゲル, 4 mm、17:3
ヘキサン: NEt₃)で精製し、所望の生成物 1. 01 g (81
%)を得た。 IR (CHCl₃) 3012, 2928, 1855, 1599, 147
6, 1254, 1166 cm-1。 1H NMR (300 MHz, CD
Cl3) d 7. 75-7. 78 (d, 2H, J = 8. 8Hz), 7.
49-7. 52 (d, 1H, J = 8. 9 Hz), 7. 31-7. 36
(m, 3H), 6. 93-6. 96 (dd, lH, J = 8. 9 H
z, J = 2. 2 Hz), 6. 73-6. 78(m, 4H), 3. 95-
3. 99 (t, 2H, J = 6. 7 Hz), 3. 88 (S, 3H),
3.74 (s, 3H), 0. 83-1. 80 (13H); MS (FD) 5
00 (M+)。

【００３８】実施例２ [6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チ
エン-3-イル] [4- (n- ヘキシルオキシ] フェニル] メ
タノン 室温でDMF (20 mL)中の撹拌している製造例 2 に例示し
た化合物 (1.17 g, 3. 00 mmol)にK₂CO₃粉末 (1. 035
g, 7. 50 mmol)を加え、この混合物を100℃に加熱し
た。15分後、1-ブロモヘキサン (4. 21 ml, 30 mmol)を
加え、反応物を100℃でさらに１時間撹拌した。混合物
を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(25 ml)で希釈
し、EtOAc (3 X 20 ml)で抽出した。混合した有機抽出
物を塩水(3 X 20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、濾過
し、次いで濃縮して、所望の生成物 1. 36g (96%)を得
た。 IR (CHCl₃) 3011, 2959, 2937, 1599, 147
6, 1254, 1166 cm^-1。^１ Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ
_３） ｄ ７． ７６−７． ７９ （ｄ， ２Ｈ，
Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７． ５０−７． ５３
（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７． ３４−
７． ３７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ），
７． ３１−７． ３２ （ｄ， １Ｈ，Ｊ ＝
２Ｈｚ）， ６． ９３−６． ９６ （ｄｄ，
１Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２Ｈｚ），
６． ７３−６． ７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．
９０−３． ９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝
６． ５ Ｈｚ）， ３． ８６ （ｓ， ３Ｈ），
３． ７４ （ｓ，３Ｈ）， １． ６８−
１． ７８ （ｍ， ２Ｈ）， １． ２６−
１． ４６ （ｍ， ６Ｈ）， ０． ８６−
０． ９０ （ｔ，３Ｈ， Ｊ ＝ ６． ５
Ｈｚ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （７５． ５ ＭＨ
ｚ， ＣＤＣｌ_３） ｄ １９３． ３， １６
３． ４，１５９． ７， １５７． ６， １
４２． ３， １４０．１， １３４． ７，
１３２． ４， １３０． ７， １３０．
２， １３０． ２， １２６．１， １２
４．１， １１４． ８， １１４．１，
１１４．１， １０４． ５， ６８．２，
５５． ６， ５５． ２， ３１．
５， ２９． ０， ２５． ６， ２２．
６， １４． ０； ＭＳ （ＦＤ） ４
７４ （Ｍ＋）； 質量分析：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｏ_４Ｓとして 理論値: C, 73. 39; H, 6. 37。 実測値: C, 73. 66; H, 6. 30。

【００３９】実施例3 [6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4-(2-(シクロヘキシル) エトキシ]
フェニル ] メタノン 室温でCH₂Cl₂ (30 ml)中の撹拌している実施例１の化合
物(1. 01 g, 2. 01 mmol)にAlCl₃ (1. 68 g, 12.1 mm
ol)、次いで EtSH (0. 78 ml, 11 mmol )を加えた。反
応物を30分間勢いよく撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム
で反応を止めた。あらゆる溶解していない残留物をMeOH
で回収した。次に、この混合物をEtOAc(3 X 20 ml)で抽
出し、混合した有機抽出物を塩水(4 x 20ml)で洗浄し、
乾燥し(MgSO₄)、濾過し、次いで濃縮した。得られる物
質をラジアルクロマトグラフィー(4 mm, シリカゲル,
ヘキサン/EtOAC/MeOH：14/5/l )で精製し、灰白色固形
の生成物 0. 67 g (71%)を得た。 IR (CHCl₃) 3357, 2923, 2848, 1587, 144
9, 1252, 1163; ¹H NMR (300 MHz, MeOHd₄) d 7.
67-7. 70 (d, 2H, J = 8. 6 Hz), 7. 37-7. 40(d, 1
H, J = 8. 8 Hz), 7. 24-7. 25 (d, 1H, J = 2. 3
Hz), 7.17-7.20 (d, 2H, J = 8. 7 Hz), 6. 83-
6. 87 (dd, 1H, J = 8. 8 Hz, J = 2.1Hz), 6. 78-6. 8
1 (d, 2H, J = 8. 7 Hz), 6. 61-6. 64 (d, 2H, J =
9. 0 Hz), 3. 97-4. 01 (t, 2H, J = 6. 6 Hz),
0. 90-1. 80 (m, 13 H); MS(FD) 472 (M+)。

【００４０】実施例4 [6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チ
エン-3-イル] [4- [3- (ピリジル) メトキシ]フェニル]
メタノン THF (150 mL)中の製造例 2の化合物(1. 5 g, 3. 7 mno
l)、 3-ピリジルカルビノール(0. 5 g, 4. 6 mmol )、
PPh₃(1. 2g, 4. 6 mmol )、および DEAD (0. 8 g,
4. 6 mmol)を実施例3に記載の手順に従って25℃で48時
間反応させ、黄色油状の 312871の定量的収量を得た。¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆) d 7. 41-7. 80 (コンプレ
ックス, 8H), 7. 38-7.39 (m, 1H), 7. 27-7. 33(m, 2
H), 6. 96-7. 03 (m, 2H), 6. 85-6. 88 (d, J= 9. 0
Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3. 82 (s, 3H), 3. 68 (s,
3H); MS (FD)481 (M+)。

【００４１】実施例5 [6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4- [3- (ピリジル) メトキシ] フェ
ニル] メタノン 実施例4の化合物(2. 75 g, 4. 42 mmol)、AlCl₃ (4. 60
g, 34. 3 mmol )、EtSH (2.13 g, 34. 3 mmol)、およ
びCH₂Cl₂ (200 mL)を実施例3に記載の方法に従って25℃
で0. 5時間反応させ、黄色固形の所望の生成物を収率41
%で得た。 IR (KBr) 3292, 1597, 1571, 1536, 1507, 1437,
1382, 1355, 1309,1264, 1168, 1126, 1032, 90
7, 839, 808 cm^-1; ¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆) d
9. 86 (br s, 2H), 8. 62-8. 63(s, 1H), 8. 52-8. 5
3 (m, 1H), 7.81-7. 84 (d, lH, J = 8. 0Hz), 7. 6
4-7. 68 (m, 2H), 7. 37-7. 41 (m,1H), 7. 32 (s,
1H), 7. 22-7. 32 (d, J = 9. 0 Hz, 1H), 7.12-7.16
(コンプレックス, 2H), 6. 99 (d, 2H, J = 8. 8 H
z), 6. 81-6. 82 (コンプレックス, 1H), 6. 65 (d,
2H, J = 8. 6 Hz), 5.14 (s, 2H); MS (FD) 454
(M+)。 質量分析：C₂₇H₁₉NO₄Sとして 理論値: C, 71. 51; H, 4. 22; N, 3. 09。 実測値: C, 71. 65; H, 4. 23; N, 3.17.。

【００４２】実施例6 [6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ[b] チエ
ン-3-イル] [4- [4-(ピリジル) メトキシ] フェニル]
メタノン THF (150 mL)中の製造例2の化合物(2. 0 g, 5. 2mmo
l)、 4-ピリジルカルビノール(0. 7 g, 6. 5 mmol)、P
Ph₃ (1. 7 g, 6. 5 mmol)、およびDEAD (1.13 g, 6. 5
mmol)を、実施例3に記載の手順に従って25℃で４時間
反応させ黄色油状の所望の生成物の定量的収量を得た。¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆) d 7. 59-7. 62 (コンプレッ
クス, 3H), 7. 26-7. 38 (コンプレックス, 7H), 6.
96-7. 06 (コンプレックス, 3H), 6. 86 (d, J= 9.1
Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3. 69 (s, 3H), 3. 82 (S,
3H), 3. 69 (s, 3H); MS (FD) 481 (M+)。

【００４３】実施例7 [6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ[b]
チエン-3-イル] [4-[4- (ピリジル) メトキシ] フェニ
ル] メタノン CH₂Cl₂ (250 mL)中の実施例6の化合物(4. 63 g, 9. 60
mmol)、AlCl₃ (7. 70g, 57. 7 mmol)、およびEtSH (3.
60 g, 57. 7 mmol)を実施例3に記載の手順に従って25
℃で0.5時間反応させ、黄色固形の所望の生成物を収率2
7 %で得た。 IR (KBr) 1640, 1597, 1536, 1502, 1468, 142
0, 1353, 1258, 1166, 1119, 1035, 907, 834,
807, 723, 694, 541 cm^-1。 ¹H-NMR (300 MHz, D
MSO-d₆) d 9. 64 (s, 1H), 9. 73 (s, 1H), 8. 54 (d,
2H, J = 9. 0 Hz), 7. 50-7. 67 (コンプレックス, 2
H), 7. 36-7. 38 (コンプレックス, 2H), 7.32 (s, 1
H), 7. 24-7. 25 (コンプレックス, 1H), 7.14 (d, 2
H, J = 8.5 Hz), 6. 97 (d, 2H, J= 8. 8 Hz), 6. 84
(m 1H), 6. 63-6. 66 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.19 (s,
2H); MS (FD) 454 (M+) 質量分析：C₂₇H₁₉NO₄Sとして 理論値: C, 71. 51; H, 4. 22; N, 3. 09 実測値: C, 71. 27; H, 4. 22; N, 3. 00。

【００４４】実施例8 [6-メトキシ-2- ( 4 -メトキシフェニル) ベンゾ[b] チ
エン-3-イル] [4- [2- (ピリジル) メトキシ] フェニ
ル] メタノン THF (150 mL)中の製造例2の化合物 (1. 23 g, 3. 2 mm
ol)、2-ピリジルカルビノール (0. 44 g, 4. 0 mmol)、
PPh₃ (1.1 g, 4. 0 mmol)、およびDEAD (0. 7g, 4. 0 m
mol)を実施例3に記載の手順に従って25℃で48時間反応
させ、黄色油状の所望の生成物の定量的収量を得た。¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆) d 7. 29-7. 64 (コンプレッ
クス, 8H), 7.33-7. 37(コンプレックス, 4H), 6. 88
-7. 02 (コンプレックス, 2H), 6. 85 (d, J =9. 0 H
z, lH), 5.18 (s, 2H), 3. 81 (s, 3H), 3. 75 (s, 3
H); MS (FD) 481(M+)

【００４５】実施例9 [6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4- [2- (ピリジル) メトキシ]フェニ
ル] メタノン CH₂Cl₂ (200 mL)中の実施例8の化合物(2. 13 g, 4. 42
mmol)、AlCl₃ (3. 54g, 26. 6 mmol)、およびEtSH
(1. 62 g, 26. 0 mmol)を実施例3 に記載の手順に従っ
て25℃で0.5時間反応させ、黄色固形の所望の生成物を
収率85 % で得た。 IR (KBr) 3294, 2891, 1711, 1641, 1597, 1573, 1
537, 1503, 1458, 1348,1264, 1229, 1166, 1061, 103
6, 835 cm^-1。 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) d 9.70 (s,
1H), 9. 90 (s, lH), 7. 50-7. 70 (コンプレック
ス, 8H), 7. 43(d, 1H, J = 2. 3 Hz), 7. 37-7. 39
(m, 1H), 7. 22-7. 24 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.13-
7. 20 (d, lH ), 6. 99-7. 20(d, 1H, J = 8. 9 H
z), 6. 82-6. 84 (m, 1H), 6. 63-6. 40 (d, 1H, J =
9.0 Hz), 5. 20 (s, 2H), MS (FD) 453 (M+)。 質量分析： C₂₇H₁₉NO₄Sとして 理論値: C, 71. 51; H, 4. 22; N, 3. 09 実測値: C, 71. 53; H, 4. 50; N, 3. 32。

【００４６】実施例10 [6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チ
エン-3-イル] [4- [3- (チオフェニル) メトキシ] フェ
ニル]メタノン THF (5 mL)中の製造例 2 の化合物(0. 39 g, 1. 00 mmo
l)、PPh₃ (0. 39 g,1. 50 mmol)、3-チオフェンメタノ
ール (0. 24 ml, 1. 50 mmol)、およびDEAD (0.14 ml,
1. 50 mmol)を実施例3 に記載の手順に従って反応さ
せ、黄色固形の所望の生成物を収率77%で得た。¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 7. 78 (d, J = 8. 5 Hz,
2H), 7. 54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29-7.38 (コンプ
レックス, 4H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, lH),6.96 (dd,
J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8. 8 Hz, 2
H), 6.77 (d,j = 8.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.
90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); IR (CHCl₃) 1646, 1599 cm
^-1; MS (FD) 486 (M+)。

【００４７】実施例11 [6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チ
エン-3-イル] [4- [2- (4-メチル-5-チアザオリル) エ
トキシ] フェニル ] メタノン THF (5 mL)中の製造例 2 の化合物(0.39 g, 1.00 mmo
l)、PPh₃ (0.39 g, 1.50 mmol)、 4-メチル-5-チアザオ
ール-エタノール(0.18 ml, l.50 mmol)、およびDEAD
(0.14 ml, 1.50 mmol)を実施例3に記載の手順に従って
反応させ、黄色油状の所望の生成物を収率77%で得た。^l H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 8.60 (s, 1H), 7.77 (d,
J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.3
1-7.36 (コンプレックス, 3H), 6.97 (dd, J =9.0,
2.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 9.0 Hz, 4H), 4.12 (d,
J = 3.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H),
3.22 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。

【００４８】実施例12 [6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4- [2- (4- メチル-5-チアゾリル)
エトキシ] フェニル] メタノン CH₂Cl₂(10 mL)中の実施例11の化合物(0.27 g, 0.52 mm
ol)、AlCl₃ (0.42 g,3.12 mmol)、およびEtSH (0.19 m
L, 2.6 mmol)を実施例3に記載の手順に従って室温で0.5
時間反応させ、黄色固形の所望の生成物95 % を得た。¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 9.91 (ｓ, 1H), 9.71
(s, 1H), 8.82 (s, 1H),7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8Hz, 1
H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 H
z, 2H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.66
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 3.3Hz, 2H),
3.20 (t, J = 3. 6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H); IR (薄
フィルム)3299, 1700, 1635 cm^-1; MS (FD) 488 (M
+)。 質量分析：C₂₅H₂₁O₄NS₂として 理論値/実測値 C(66. 51/66. 88), H (4.34/4.49),
N (2.88/2.95)。

【００４９】実施例13 [6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル ) ベンゾ
[b] チエン-3-イル] [4- (n- ヘキシルオキシ] フェニ
ル] メタノン CH₂Cl₂ (50 mL)中の実施例2の化合物(1.20 g, 2.54 mm
ol)、AlC1₃ (2.03 g,15.2 mmol)、およびEtSH (12.7 mm
ol)を実施例3 に記載の手順に従って室温で0.5時間反応
させ、黄色固形の所望の生成物86 % を得た。 IR (CHCl₃) 3357, 2956, 2928, 1597, 1252, 1164
cm^-1。 ¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) d 7.67-7.70 (d, 2
H, J = 8.7 Hz), 7.37-7.40 (d, 1H, J = 8.8Hz),
7.24-7.25 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.17-7.20 (d, 2H,
J = 8.6 Hz),6.85 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.3 H
z), 6.79 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.63(d, 2H, J = 8.
6 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.68-1.77 (m, 2
H), 1.30-1.45 (m, 6H), 0.85 (t, 3H, J = 6.6 H
z); ¹³C NMR (62.9 MHz, MeOH-d₄) d 195.7, 165.
1, 159.1, 156. 7, 143. 7, 141. 4, 134. 3, 13
3. 5,131. 3, 126.1, 124. 7, 116.5, 116.0, 115.
2, 107.9, 69.4, 32.6, 30.1, 26.7, 23.6, 14.4; M
S (FD) 446 (M+)。

【００５０】実施例14 [ 6-メトキシ-2- (4- メトキシフェニル ) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4- (n-プロポキシ] フェニル] メタノ
ン DMF (20 mL)中の製造例 2の化合物(1.17 g, 3.00 mmo
l)、 K₂CO₃ (1.03 g,7.50 mmol)、および1-ブロモプロ
パン(2.73 ml, 30 mmol)を実施例2 に記載の手順に従
って100℃で40分間反応させ、黄色油状の所望の生成物80
%を得た。 IR (CHCl₃) 3011, 2974, 2944, 1599, 1476, 1254,
1166 cm^-1。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 7.75-7.78
(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.49-7.52 (d, 1H, J =8.8 H
z), 7.33-7.36 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.31-7.32 (d,
lH, J = 2.7 Hz),6.93-6.97 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, J
= 2.7 Hz), 6.73-6.78 (m, 4H), 3.88-3.92 (t, 2H,
J = 6.6 Hz), 3.87 (s, JH), 3.74 (s, 3H), 1.72-
1.83 (m,2H), 0.98-1.03 (t, 3H, J = 7.4 Hz)； 13C
NMR (75.5 MHz, CDCl₃) d 193.3, 163.4, 159.7,
157.7, 142. 2, 140. 0, 134. 0, 132. 4, 130.
7, 130. 2, 130. 2, 126.1, 124.1, 114. 8, 11
4.1, 114.1, 104. 5, 69. 67, 55. 6, 55. 2, 22.
4, 10. 4; MS (FD) 432 (M+)。 質量分析：C₂₆H₂₄O₄Sとして 理論値: C, 72. 20; H, 5. 59; 実測値: C, 72. 00; H, 5. 65。

【００５１】実施例15 [6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4- (n- プロポキシ] フェニル] メタ
ノン CH₂Cl₂ (50 mL)中の実施例14 の化合物(0. 86 g, 2. 00
mmol)、AlCl₃ (1. 60g, 12. 0 mmol)、および EtSH (1
0 mmol)を実施例3に記載の手順に従って室温で0.5時間
反応させ、黄色固形の所望の生成物を収率91 %で得た。 IR (CHCl₃) 3333, 3020, 2958, 1597, 1468, 126
5, 1239, 1168; ¹H NMR (300 MHz, MeOHd₄) d 7. 6
8-7. 71 (d, 2H, J = 8. 9 Hz), 7. 39 (d, 1H,J = 8.
7 Hz), 7. 24 (d, 1H, J = 2. 5 Hz), 7.17-7. 20
(d, 2H, J = 8. 6 Hz), 6. 84-6. 87 (dd, 1H, J =
8. 8, 2. 3 Hz), 6. 81 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.
61-6. 64 (d, 2H, J = 8. 5 Hz), 3. 94 (t, 2
H, J = 6.5 Hz), 1. 70-1. 80 (m, 2H), 0. 99
(t, 3H, J = 7. 4 Hz); ¹³C NMR (75. 5 MHz, MeOH
-d₄) d 195. 0, 164. 4, 158. 4, 156. 0, 143. 0,
140.7, 133. 6, 132. 7, 130. 6, 125. 3, 123.
9, 115. 7, 115. 3, 114.5, 107.1, 70.1, 22.
6, 9. 9; MS (FD) 405 (M+)。

【００５２】実施例16 [6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チ
エン-3-イル] [4- (n- ブチルオキシ] フェニル] メタ
ノン DMF (20 mL)中の製造例 2の化合物(1.17 g, 3. 00 mm
ol)、K₂CO₃ (1. 04 g,7. 50 mmol)、および1-ヨードブ
タン(3. 41 mL, 30 mmol)を実施例2 に記載の手順に従
って100℃で40分間反応させ、黄色油状の所望の生成物7
7 %を得た。 IR (CHCl₃) 3011, 2963, 2938, 1599, 1476, 125
4, 1166; ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) d 7. 74-7. 77
(d, 2H, J = 9 Hz), 7. 50 (d, 1H, J = 9 Hz),7. 34
(d, 2H, J = 9 Hz), 7. 31 (d, 1H, J = 2. 5 Hz),
6. 93-6. 96 (dd,lH, J = 9. 0, 2. 5 Hz), 6. 73-
6. 78 (m, 4H), 3. 94 (t, 2H, 7. 0 Hz), 3. 88 (s,
3H), 3. 74 (s, 3H), 1. 69-1. 79 (m, 2H), 1. 40
-1. 50 (m,2H), 0. 95 (t, 3H, J = 7. 0 Hz); ¹³C N
MR (75. 5 MHz, CDC1₃) d 193. 3, 163. 4, 159. 7,
157. 6, 142. 3, 140. 0, 134. 0, 132. 4, 130. 6,
130. 2, 130.1, 126. 0, 124. 0, 114. 8, 114.
1, 114.1, 104. 5, 67.9, 55. 6, 55. 2, 31. 0,
19.1, 13. 8; MS (FD) 446 (M+)。

【００５３】実施例17 [6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4- (n- ブチルオキシ] フェニル] メ
タノン CH₂Cl₂ (50 mL)中の実施例16の化合物(0. 89 g, 2. 00
mmol)、AlCl₃(1. 60g, 12. 0 mmol)、およびEtSH (1
0 mmol)を 実施例3に記載の手順に従って室温で0.5時間
反応させ、黄色固形の所望の生成物を収率79 %で得た。 IR (CHCl₃) 3344, 3116, 3025, 2958, 1598, 1
254, 1168 cm^-1。 ¹HNMR (300 MHz, MeOH-d₄) d
7. 68 (d, 2H, J = 8. 6 Hz), 7. 38 (d, 1H,J = 8.
8 Hz), 7. 24 (d, lH, J = 2. 3 Hz), 7.19 (d, 2H,
J = 8. 5 Hz),6. 86 (dd, 1H, J = 8. 7, 2. 3 Hz),
6. 79 (d, 2H, J = 8. 8 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 8.
5 Hz), 3. 95 (t, 2H, J = 6. 4 Hz), 1. 68-1. 75
(m, 2H), 1. 41-1. 51 (m, 2H), 0. 95 (t, 3H, J
= 7. 4 Hz);¹³ C NMR (75. 5 MHz, MeOH-d₄) d 194. 9, 164. 3,
158. 4, 155. 9, 142. 8, 140. 6, 133. 5, 132.
6, 130. 5, 130. 4, 125. 2, 123. 8, 115. 6, 11
5. 2, 114. 4, 107.1, 68. 2, 31. 3, 19. 3, 13.
2; MS (FD) 419 (M+) 質量分析： C₂₅H₂₂O₄Sとして 理論値: C, 71. 75; H, 5. 30; 実測値: C, 71. 95; H, 5. 54。

【００５４】実施例18 [6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4- (n- デシルオキシ] フェニル] メ
タノン DMF (20 mL)中の製造例2 の化合物(1.17 g, 3. 00 mmo
l)、K₂CO₃ (1. 04 g,7. 50 mmol)、および1-ヨードデカ
ン(6. 40 mL, 30 mmol)を100℃で40分間反応させ、所
望の生成物の定量的収量を得、これをさらに精製するこ
となく脱保護反応条件にさらした。このようにして、実
施例7に記載の手順に従って室温で0.5時間CH₂Cl₂ (50 m
l)中のAlCl₃ (2. 3 g, 17. 0 mmol)およびEtSH (14.1 m
mol)と反応させることにより黄色固形の所望の生成物70
% を得た。 IR (CHCl₃) 3300, 2929, 2857, 1598, 1469, 126
2, 1166; ¹H NMR (300MHz, MeOHd₄) d 7. 68 (d, 2H,
J = 9 Hz), 7. 38 (d, 1H, J = 9. 0 Hz), 7. 24
(d, 1H, J = 2Hz), 7.17 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6. 87
(dd, lH, J = 9,2 Hz), 6. 80 (d, 2H, J = 9 Hz),
6. 63 (d, 2H, J = 9 Hz), 3. 94 (t, 2H, J = 6 H
z), 1. 68-1. 76 (m, 2H), 1. 25-1. 46 (m, 14H),
0. 88 (t, 3H, J = 6 Hz); ¹³C NMR (75. 5 MHz, DMSO
-d₆) d 192. 5, 162. 9, 157. 8,155. 4, 140. 2, 1
39. 2, 132. 3, 131. 8, 129. 7, 129. 6, 129.
5, 123. 8, 123. 3, 115. 6, 115.1, 114. 3, 107.
1, 67. 8, 31. 2, 28. 9,28. 9, 28. 7, 28. 6,
28. 4, 25. 3, 22. 0, 13. 9; MS (FD) 502 (M+)。 質量分析： C₃₁H₃₄O₄Sとして 理論値： Ｃ， ７４． ０７； Ｈ， ６． ８
２； 実測値： Ｃ， ７３． ８５； Ｈ， ６． ９
４。

【００５５】実施例19 [6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チ
エン-3-イル] [4- [4- (フルオロ) ベンジルオキシ] フ
ェニル ] メタノン 製造例2に例示した化合物(0. 75 g, 1. 92 mmol)をDMF
15 mlに溶解し、この溶液を100℃で10-15分間撹拌し
た。次に、K₂CO₃ (0. 53 g, 3. 84 mmol)、およびp-フ
ルオロベンジルクロリド(0. 83 g, 5. 76 mmol)を加
え、反応物を100℃で1.5時間撹拌した。熱いうちにK₂CO
₃を濾過し、熱いEtOAc (10 ml)ですすいだ。溶媒を蒸発
させ、得られる黄褐色−黄色の油状物をロータリークロ
マトグラフィー(シリカゲル, 25% EtOAc/Hex)によって
精製し、黄色油状物0. 869 g (91%)を得た。 IR (CHCl₃) 3016, 2960, 2940, 1645, 1600, 1
514, 1476, 1253,1166, 1157, 1048, 1034,
832 cm^-1。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)d 7. 78-7.
81 (d, 2H, J = 8. 9Hz), 7. 53-7. 56 (d, 1H, J =
8. 5Hz), 7.33-7. 39 (m, 5H), 7. 05-7.10 (app t,
2H, J = 7. 5Hz), 6. 95-6. 99 (dd,1H, J = 8. 4Hz, J
= 1. 8 Hz), 6. 82-6. 85 (d, 2H, J = 9. 0 Hz),
6. 76-6. 79 (d, 2H, J = 8. 8Hz), 5. 01 (s,
2H), 3. 90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); ¹³C NMR
(75. 481 MHz, CDCl₃) d 193.19, 162. 65, 159.7
7, 157. 69, 142. 65, 140. 08, 132. 38, 13
0. 75, 130. 51, 130. 31, 129. 44, 129. 32,
126. 03, 124. 07, 115. 75, 115. 46,114. 83,
114. 44, 114. 08, 104. 95, 104. 51, 69. 39, 5
5. 63, 55.26; C₃OH₂₃FO₄Sに対するFD+ MS = 498 質量分析： C₃₀H₂₃FO₄Sとして 理論値: C, 72. 27; H, 4. 65。 実測値: C, 71. 36; H, 4. 74。

【００５６】実施例20 [6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チ
エン-3-イル] [4- [4- (メトキシ) ベンジルオキシ] フェニ
ル] メタノン 製造例2の化合物 (1. 00 g, 2. 56 mmol)を15 mlのDMF
に溶解し、この溶液を100℃で 10 分間撹拌し、次いで
K₂CO₃(0. 708 g, 5.12 mmol)およびベンジルクロリド
(1. 203 g, 7. 68 mmol)を加えた。反応物を100℃で2時
間撹拌し、その時点で反応物がまだ熱いうちにK₂CO₃を
濾過した。溶媒を蒸発させて黄褐色−黄色の油状物を
得、これをロータリークロマトグラフィー(シリカゲル,
25% EtOAc/Hex) により精製して黄色油状物0.778 g(84
%)を得た。 IR (CHCl₃) n_max 3015, 1645, 1599, 1517,
1476, 125l, 1179,1166, 1035, 832; ¹H NMR (30
0 MHz, DMSO) d 7. 78-7. 81 (d, 2H, J = 9Hz), 7.
52-7. 55 (d, 1H, J = 9Hz), 7. 30-7. 38 (m,
5H), 6. 95-6.99 (dd, 1H, J = 9Hz; J = 2.1H
z), 6. 90-6. 93 (d, 2H, J = 8. 7Hz), 6. 83-6.
86 (d, 2H, J = 8. 5Hz), 6. 76-6. 79 (d, 2
H, J =8. 7Hz), 4. 98 (s, 2H), 3. 90 (s, 3H),
3. 82 (s, 3H), 3. 77 (s, 3H); ¹³C NMR (7
5. 481 MHz, CDCl3) d 193. 31, 162. 98, 159.
75, 159. 66, 157. 66, 142. 46, 140. 07, 1
34. 01, 132. 36, 130. 60, 130. 51, 130. 27,
129. 30, 128. 07, 126. 04, 124. 07, 114. 7
9, 114. 47, 114. 08, 104. 50, 69. 92, 5
5. 63, 55. 29,55. 25; C₃₁H₂₆O₅Sに対するFD+MS = 510 質量分析： C₃₁H₂₆O₅Sとして 実測値: C, 72. 92; H, 5.13; 実測値: C, 72. 33; H, 5. 20。

【００５７】実施例21 [6-メトキシ-2- (4-メトキシフェニル) ベンゾ [b] チ
エン-3-イル] [4- [2- (4- メトキシ) フェニル] エト
キシ] フェニル] メタノン p-メトキシフェネチルアルコール(0. 974 g, 6. 40 mm
ol) および無水THF (20 ml)の撹拌溶液に、室温でト
リフェニルホスフィン (1. 34 g, 5.12 mmol)およびジ
エチルアゾジカルボキシレート(0. 892 g, 5.12 mmol)
を加えた。この混合物を5分間撹拌し、次いで製造例 2
の化合物(1. 00 g, 2. 56 mmol)を固形で加えた。反応
物を室温で一夜撹拌し、H₂O (20 ml)で反応を止めた。
有機層を分離し、水性相をEtOAc (3 x 15 ml)で抽出し
た。混合した有機層および抽出物を塩水(3 X 30 ml)
で洗浄し、乾燥し(MgSO₄ )、蒸発させて、黄色油状物を
得、これをロータリークロマトグラフィー(シリカゲル,
CH₂Cl₂) により精製し、黄色固形物0. 98 g (73%)を得
た。 IR (CHCl₃) 3016, 2960, 2940, 1646, 1600, 15
14, 1476, 1252, 1179, 1166, 1048, 1033, 832
cm^-1。 ¹NMR (300 MHz, CDCl₃) d 7. 75-7. 78(d, 2H,
J = 8. 7Hz), 7. 51-7. 54 (d, 1H, J = 8. 9Hz),
7. 34-7. 37 (d, 2H, J = 8. 8Hz), 7. 32-7. 33
(d, 1H, J = 2. 3Hz), 7.16-7.19 (d,2H, J = 8. 5
Hz), 6. 94-6. 98 (dd, 1H, J = 8. 9Hz; J = 2. 4H
z), 6. 85-6. 88 (d, 2H, J = 8. 6Hz), 6. 75-6. 78
(d, 4H, J = 8. 7Hz), 4.10-4.15(t, 2H, J = 7.1
Hz), 3. 90 (s, 3H), 3. 80 (s, 3H), 3. 75 (s, 3
H), 2.99-3. 04 (t, 2H, J = 7. 0Hz);¹³ C NMR (75. 481 MHz, CDCl₃) d 193. 22, 163. 0
1, 159. 73, 158. 39,157. 64, 142. 41, 140. 05,
133. 98, 132. 34, 130. 57, 130. 35,130. 24,
129. 93, 129. 74, 126. 01, 124. 04, 114. 77,
114. 27, 114.15, 114. 06, 113. 96, 104. 48, 6
9. 03, 55. 61, 55. 23, 34. 63; C₃₂H₂₈O₅ＳのFD+ MS = 524 質量分析： C₃₂H₂₈O₅Sとして: 理論値: C, 73. 26; H, 5. 38。 実測値: C, 73. 30; H, 5. 18。

【００５８】実施例22 [6-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシフェニル) ベンゾ [b]
チエン-3-イル] [4- [2- (4- ヒドロキシ) フェニル]
エトキシ] フェニル] メタノン 実施例21 の化合物(0.100 g, 0.19 mmol)をジクロロメ
タン(2 mL)に溶解し、次いで、25℃で撹拌しながらAlCl
₃ (0.153 g, 1.15 mmol)を加えた。この混合物を5分間
撹拌し、EtSH (0. 060 g, 0. 95 mmol)を加えた。25℃
で30分間撹拌した後、飽和NaHCO3 (30 ml)を用いて反応
を止め、50 mlのEtOAcで希釈した。有機層を除去し、水
性相をEtOAc (3 X 25 ml)で抽出した。有機層と抽出物
を混合し、飽和NaHCO3 (2 X 30 ml)および、H₂O (2 X 3
5 ml)、および塩水(2 X 50 ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、蒸発させて黄色油状物を得た。ロータリークロマト
グラフィー(シリカゲル, 25-75% EtOAc/Hex)により黄
色油状物を得、これを減圧下で発泡させ、乾燥させて黄
色固形物0. 090 g (98%)を得た。^l H NMR (300 MHz, DMSO) d 9. 76 (ｓ, 1H), 9.
72 (s, 1H), 9.19 (s,lH), 7. 60-7. 63 (d, 2H, J =
8. 7Hz), 7. 30-7. 31 (app t, 1H), 7. 20-7. 23
(d, 1H, J = 8. 8Hz), 7.12-7.15 (d, 2H, J = 8. 5
Hz), 7. 03-7. 06 (d, 2H, J = 8. 3Hz), 6. 86-6. 8
9 (d, 2H, J = 8. 8Hz), 6. 79-6. 83 (dd, lH, J =
8. 8Hz, J = 2. 2Hz), 6. 63-6. 66 (d, 4H, J =
8. 5Hz),4. 07-4.11 (t, 2H, J = 6. 8Hz), 2. 83-
2. 87 (t, 2H, J = 6. 7Hz); ¹³C NMR (75. 481 MHz,
DMSO) d 192. 69, 162. 91, 162. 45, 157. 98,
156. 03, 155. 57, 140. 54, 139. 38, 132. 45,
132. 26, 132. 98, 130.00, 129. 85, 128. 02, 1
23. 95, 123. 49, 115. 86, 115. 55, 115. 27, 1
14. 64, 107. 28, 69. 06, 34. 04C₂₉H₂₂O₅Ｓに対す
るFD+ MS = 482。

【００５９】方法を例示した実施例において、閉経後モ
デルを用いて循環脂質に対する種々の処理の影響を検討
した。75日齢の雌Sprague Dawley ラット(体重の範囲、
200〜225g)をCharles RiverLaboratories (Portage, M
I)から得た。Charles River Liboratoriesにおいて、動
物に対し両側性に卵巣摘出(OVX)またはシャム外科処置
を実施し、次いで１週間後に輸送した。到着時に、動物
を金属製のつり下げケージに１ケージあたり３〜４匹に
群分けして収容し、１週間不断給餌(カルシウム含量約
0. 5%)および給水とした。室温を22. 20 +1. 7 ℃に、
最小相対湿度を40%に維持した。室内の光周期を12時間
明および12時間暗とした。

【００６０】投与管理および組織の回収。 １週間の
環境順化期間の後(従って、OVX後２週間)、被験化合物
の連日投与を開始した。17a-エチニル エストラジオー
ルまたは被験化合物を、特記しない限り1% カルボキシ
メチルセルロール中の懸濁液としてかまたは20％シクロ
デキストリンに溶解して経口投与した。動物に対し4日
間毎日投与を行った。投与管理後、動物の体重を測定し
てケタミン：キシラジン(2:1, V:V)混合物で麻酔し、心
臓穿刺により血液試料を回収した。次に、動物をCO₂で
窒息させて屠殺し、正中線切開により子宮を取り出し、
湿子宮重量を測定した。

【００６１】コレステロール分析。 血液試料を室温
で2時間凝固させ、次いで3000rpmで10分間遠心して血清
を得た。血清コレステロールはBoehringer Mannheim Di
agnostics高性能コレステロールアッセイを用いて測定
した。簡単にはコレステロールを酸化してコレスタ-4-
エン-3-オンおよび過酸化水素とした。次に、過酸化水
素をパーオキシダーゼの存在下でフェノールおよび4-ア
ミノフェナゾンと反応させ、p-キノンイミン色素を生成
させ、これを分光光度計を用いて500 nmで計測した。次
に、コレステロール濃度を標準曲線に対して計算した。

【００６２】子宮好酸球パーオキシダーゼ(EPO)アッセ
イ。 子宮を、酵素分析を行う時まで4℃で維持した。
次に、子宮を0. 005% Triton Ｘ-100を含む50 mM トリ
ス緩衝液(pH 8. 0) 50容量中でホモゲナイズした。トリ
ス緩衝液中の0. 01% 過酸化水素および10 mM O-フェニ
レンジアミン(最終濃度)を加え、吸光度の増加を450 nm
で１分間モニターした。子宮中の好酸球の存在は、化合
物のエストロゲン様活性を示す。15秒間隔の最大速度を
反応曲線の初期、線形部分にわたって測定した。化合物
の供給源: 17a-エチニルエストラジオールはSigma
Chemical Co., St. Louis, MOから得た。

【００６３】式 I の化合物の血清コレステロールに対
する影響とアゴニスト／非−アゴニスト活性の測定 下記表１に示すデータは、卵巣摘出ラット、17a-エチニ
ルエストラジオール(EE₂; 経口投与可能な形のエストロ
ゲン）処置ラット、および本発明のある化合物で処置し
たラット間の比較結果を示している。EE₂は 0.1 mg/kg/
日の経口投与により血清コレステロールの低下をもたら
すが、EE₂は子宮に対する刺激作用をも示し、EE₂処置群
の子宮重量は卵巣摘出試験動物の子宮重量より実質的に
大きかった。エストロゲンに対するこの子宮の反応は、
当該分野でよく知られている。卵巣摘出コントロール動
物と比べたとき、本発明の化合物は一般に血清コレステ
ロールを低下させるだけでなく、子宮重量は試験した化
合物の大多数において最小限の増加ないしわずかな減少
を示した。当該分野で知られているエストロゲン様化合
物に比べて、子宮重量に有害な影響を及ぼすことなく血
清コレステロールを低下させる利点は全くまれであり、
望ましいものである。

【００６４】下記のデータが示すように、エストロゲン
性は子宮内への好酸球浸潤を生じる有害反応を評価する
ことによっても評価された。エストラジオールは予期さ
れた実質的な好酸球浸潤の増加を生じたが、本発明の化
合物は卵巣摘出ラットの間質層中に観察された好酸球数
の増加を生じなかった。下記表１に示すデータは処置あ
たりラット５〜６匹の反応を表している。

【００６５】

【表１】

【００６６】本発明の化合物の証明された利点に加え
て、上記データは明らかに式Ｉの化合物がエストロゲン
模倣物ではないことを示している。さらに、いかなる処
置においても有害な毒物学的影響(例えば、生存数)は観
察されなかった。

【００６７】骨粗鬆症試験手順 以下の一般的製造手順に従って、ラットを35日間毎日処
置し(処置群あたりラット6匹)、36日目に二酸化炭素で
窒息させて屠殺した。本明細書の記載に従って測定した
骨密度の減少を最大とするには35日の期間で十分であ
る。屠殺時に子宮を取り出し、外部組織が付着していな
いことを確認し、液状内容物を除去して湿重量を測定
し、完全な卵巣摘出術に関連したエストロゲン欠乏を確
認した。子宮重量は通常、卵巣摘出術に反応して約75％
減少する。次に、さらに組織学的分析を行うために子宮
を10% 中性緩衝ホルマリン中に入れる。右大腿骨を摘出
し、遠位骨端線で生じたＸ−線をデジタル化し、画像分
析プログラム（NIH画像）により分析した。これら動物
の脛骨の近位の特徴も定量的コンピュータ化トモグラフ
ィによってスキャンされる。上記手順に従って、20% ヒ
ドロキシプロピル b-シクロデキストリン中の本発明の
化合物およびエチニルエストラジオール(EE₂)を試験動
物に経口投与する。遠位大腿骨骨端線からの結果および
近位脛骨のデータは卵巣摘出群に対する防御％で示して
いる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/24 Ｃ０７Ｄ 277/24 277/34 277/34 333/16 333/16 333/32 333/32 409/12 ２１３ 409/12 ２１３ 417/12 ３３３ 417/12 ３３３ (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ウエスト・725・サウス1663 番 (72)発明者 ジェフリー・アラン・ドッジ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、カムデン・ストリート 6504番

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
   ル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯＡr、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ
   −Ａr（ここで、Ａrはフェニルまたは所望により置換フ
   ェニルである）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₂−Ｃ₆アルキ
   ル）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄ア
   ルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｏ（Ｃ
   Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯＡr、−Ｏ（Ｃ
   Ｏ）ＯＡr（ここで、Ａrはフェニルまたは所望により置
   換フェニルである）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₂−Ｃ₆アル
   キル）であり；Ｒ³は−ＣＨ₃、チオフェニル、チアゾリ
   ルまたは所望により置換チアゾリル、フェニルまたは所
   望により置換フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、
   ４−ピリジル、またはシクロヘキシルであり、 ｎは０〜１０である（ただし、Ｒ³が−ＣＨ₃である場合
   はｎは２〜１０である）]で示される化合物、またはそ
   の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｒ³が２−ピリジル、３−ピリジル、お
   よび４−ピリジルからなる群から選ばれるものである請
   求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物を活性成
   分とし、１またはそれ以上の医薬的に許容される賦形
   剤、担体、または希釈剤と共に含有する抗閉経後症候群
   医薬製剤。