JPH10109966A - ジヒドロベンゾフルオレン化合物、中間体、組成物及び方法 - Google Patents

ジヒドロベンゾフルオレン化合物、中間体、組成物及び方法

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JPH10109966A
JPH10109966A JP9258352A JP25835297A JPH10109966A JP H10109966 A JPH10109966 A JP H10109966A JP 9258352 A JP9258352 A JP 9258352A JP 25835297 A JP25835297 A JP 25835297A JP H10109966 A JPH10109966 A JP H10109966A
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チャールズ・デイビッド・ジョーンズ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 閉経後症候群の処置に有効な新規化合物を提
供する。 【解決手段】 式Ｉの化合物はエストロゲン様活性を有
し、骨粗鬆症や心血管疾患を含む閉経後症候群の処置に
有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】骨粗鬆症は、様々な原因によ
って生じるが、単位容積あたりの骨質量の正味の損失を
特徴とする一群の疾患である。この骨質量の損失とその
結果起こる骨折のため、骨格は身体を十分に支えられな
くなる。最も一般的なタイプの骨粗鬆症は更年期に関係
する。ほとんどの婦人は、閉経後３〜６年以内に骨の骨
梁小室（trabecular compartment）中の骨質量の約２０
％から約６０％を失う。この迅速な損失は、一般に、骨
の再吸収と形成の増加を伴う。しかし、再吸収サイクル
の方が優勢であるので、結果として骨質量の正味の損失
が起こる。骨粗鬆症は閉経後の婦人に共通する重大な疾
患である。この疾患に苦しむ婦人は、米国だけでも２５
００万人と見積もられている。骨粗鬆症の結果は個人に
とって有害であると共に、この疾患は慢性であり、ま
た、その後遺症ゆえに長期間にわたって広範囲に援助
（入院看護と老人ホーム看護）する必要があるので、大
きな経済的損失にもなる。これは、患者が年配になるほ
ど切実な問題である。また、骨粗鬆症は一般的には生命
を脅かす状態ではないと考えられているが、２０％〜３
０％の死亡率は年配の婦人の股関節部（hip）骨折に関
係する。この死亡率の大部分は閉経後の骨粗鬆症に直接
関係すると考えられる。閉経後骨粗鬆症の影響に対して
骨の中で最も脆弱な組織は、柱骨（trabecularbone）で
ある。この組織はしばしば海綿骨質（spongy bone又はc
ancellous bone）と呼ばれ、骨の末端（関節近く）付近
と脊椎の椎骨中に特に集中している。骨梁組織は、互い
を連結する小さい類骨構造と、骨の外表面と中心軸を構
成するより強固で緻密な皮質組織とを特徴とする。この
相互連絡した骨梁の網状組織は、外側の皮質構造を側面
から支持し、全体構造の生体力学的強度にとって極めて
重要である。閉経後の骨粗鬆症において骨の破損と骨折
をもたらすのは、主として骨量の損失と正味の再吸収で
ある。閉経後の婦人における骨梁の損失からみて、最も
一般的な骨折が骨梁支持に強く依存する骨（例えば椎
骨、大腿骨や前腕のように体重を支える骨の頚部）に関
係するものであることは驚くにあたらない。実際、股関
節部骨折、頚部骨折及び椎骨破砕骨折は、閉経後骨粗鬆
症の顕著な特徴である。
【０００２】
【従来の技術】最も一般的に受け入れられている閉経後
骨粗鬆症の治療法は、エストロゲン置換療法である。治
療は概して成功するが、主としてエストロゲン処置がし
ばしば望ましくない副作用を生じることから、この治療
に対する患者のコンプライアンスは低い。もう１つの治
療法は、例えばFosamax（登録商標；Merck & Co., In
c.）のようなビスホスホン酸化合物の投与であろう。閉
経前には、ほとんどの婦人が同年齢の男性よりも低い心
血管疾患の発病率を示すが、閉経後は、女性における心
血管疾患の発病率が徐々に増大し、男性に認められる発
病率に匹敵するようになる。この保護の喪失はエストロ
ゲンの損失、具体的には血清脂質レベルを調節するエス
トロゲンの能力の損失と関連づけられている。血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の性質はよく分か
っていないが、現在までに得られた証拠は、エストロゲ
ンが肝臓中の低密度脂質（LDL）受容体を上方調節し
て、過剰のコレステロールを除去できるということを示
している。さらにエストロゲンは、コレステロールの生
合成に対して何らかの効果を持ち、その他にも心血管の
健康状態に対して有益な効果を持つようである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】文献には、エストロゲ
ン置換療法を受けている閉経後の婦人の血清脂質レベル
が閉経前状態に認められる濃度に戻ることが報告されて
いる。したがって、エストロゲンはこの状態の合理的な
処置であるように思われる。しかし、エストロゲン置換
療法の副作用は多くの女性にとって許容できるものでは
ないので、この治療法の使用には限界がある。この状態
に関して理想的な治療法は、エストロゲンと同様に血清
脂質レベルを調節するが、エストロゲン療法に伴う副作
用と危険を伴わない薬剤の使用であろう。とりわけ閉経
後症候群の症状を緩和することのできる新しい医薬が明
らかに必要とされている現状に答えて、本発明は新規ジ
ヒドロベンゾフルオレン化合物、その医薬製剤、及び閉
経後症候群その他のエストロゲン関連病の処置にその化
合物を使用する方法を提供する。
【０００４】
【課題を解決しようとする手段】本発明は、下記式Ｉの
化合物若しくはその医薬的許容できる塩又は溶媒和物に
関する。
【化３】 ［Ｒ1は、-Ｈ、-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-ＯＣＯ
(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、-Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、-
ＯＣＯＡr、-Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａrはフェニル又は置換さ
れていてもよいフェニルを表す）若しくは-ＯＳＯ2(Ｃ2
-Ｃ6アルキル)を表す。Ｒ2は、-Ｈ、-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ
4アルキル)、-ＯＣＯ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、-Ｏ(ＣＯ)Ｏ
(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、-ＯＣＯＡr、-Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａr
はフェニル又は置換されていてもよいフェニルを表
す)、-ＯＳＯ2(Ｃ2-Ｃ6アルキル)若しくはハロを表す。
Ｒ3は、１-ピペリジニル、１-ピロリジニル、メチル-１
-ピロリジニル、ジメチル-１-ピロリジノ、４-モルホリ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピル
アミノ又は１-ヘキサメチレンイミノを表す。ｎは２又
は３を表す。］ さらに本発明は、本発明の医薬的に活性な化合物を製造
する際に有用な、下記式IIの中間体化合物に関する。
【化４】 ［Ｒ1aは、-Ｈ又は-ＯＲ5(Ｒ5はヒドロキシ保護基を表
す)を表す。Ｒ2aは、-Ｈ、ハロ又は-ＯＲ6(Ｒ6はヒドロ
キシ保護基を表す)を表す。］ さらに本発明は、式Iの化合物を含有する医薬製剤、及
び少なくとも骨損失又は骨再吸収の阻害、具体的には骨
粗鬆症及び高脂質血症を含む心血管関連病状態の阻害に
該化合物を使用することに関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】本明細書で化合物の説明に使用す
る一般用語は、それぞれ通常の意味を持つ。例えば「Ｃ
1-Ｃ6アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖
又は分枝鎖脂肪族鎖をいい、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｎ-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがこれに含ま
れる。また、「-ＯＣ1-Ｃ4アルキル」という用語は、酸
素を介して結合したＣ1-Ｃ4アルキル基を表し、例えば
メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ
などである。これらのＣ1-Ｃ4アルコキシ基のなかで
は、メトキシが非常に好ましい。「置換フェニル」とい
う用語は、Ｃ1-Ｃ4アルキル、-ＯＣ1-Ｃ4アルキル、ヒ
ドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ若しくはトリ（ク
ロロ又はフルオロ）メチルからなる群より選択される1
又はそれ以上の置換基を持つフェニル基を意味する。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、文献で化学反応中
にヒドロキシ官能基を保護するために使用されているも
のであって、上記フェノールを得るために除去すること
のできる数多くの官能基を包含する。アシル、メシラー
ト、トシラート、ベンジル、アルキルシリルオキシ、-
ＯＣ1-Ｃ4アルキルなどがその例である。このような保
護基の形成と除去に関する反応は、Protective Groups
in OrganicChemistry（Plenum Press，ロンドン及びニ
ューヨーク，1973)、Green, T.W.,Protective Groups i
n Organic Synthesis （Wiley，ニューヨーク，1981）
及びThe Peptides, 第Ｉ巻（Schrooder及びLubke, Acad
emic Press，ロンドン及びニューヨーク，1965）など、
いくつかの標準的著書に多数記述されている。好ましい
ヒドロキシ保護基（具体的にはメチル及びアルキルシリ
ルオキシ）を除去する方法は、本質的に下記実施例に記
述する通りである。「溶媒和物」という用語は、１又は
それ以上の溶質分子（例えば式Ｉの化合物）と１又はそ
れ以上の溶媒分子とからなる集合体を表す。「阻害(inh
ibit)」という用語は、予防、防止（prohibiting, prev
enting)、抑止（restraining)、結果として生じる症状
の緩和、進行や重篤度の反転、減速又は停止など、一般
的に解釈されているその意味を含む。「脱離基」という
用語は、ＳＮ2反応経路でアミノ官能基によって置換さ
れうる化学物を意味する。このような反応は当該技術分
野でよく知られており、そのような脱離基としては、ハ
ロゲン、メシラート、トシラートなどが挙げられる。好
ましい脱離基はブロモであろう。
【０００６】式Ｉの化合物の例を次に挙げるが、これら
に限るわけではない。３,８-ジメトキシ-１１-[４-[２-
[(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒド
ロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；３,８-ジヒドロキシ
-１１-[４-[２-[(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]
-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；３-ヒ
ドロキシ-８-メトキシ-１１-[４-[２-[(１-ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ
[ａ]フルオレン；３-メトキシ-８-ヒドロキシ-１１-[４
-[２-[(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジ
ヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；３,８,９-トリ
メトキシ-１１-[４-[２-(１-ピペリジニル)エトキシ]フ
ェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレ
ン；３,８,１０-トリメトキシ-１１-[４-[２-(１-ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-
ベンゾ[ａ]フルオレン；９-フルオロ-３,８-ジメトキシ
-１１-[４-[２-(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-
５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；９-ク
ロロ-３,８-ジメトキシ-１１-[４-[２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ
[ａ]フルオレン；３,８-ジメトキシ-９-メチル-１１-
[４-[２-(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-
ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；３,８-ジメト
キシ-９-エチル-１１-[４-[２-(１-ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フ
ルオレン；８-メトキシ-１１-[４-[２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ
[ａ]フルオレン；８-ヒドロキシ-１１-[４-[２-(１-ピ
ペリジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１
Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；８,９-ジメトキシ-１１-[４
-[２-(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジ
ヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；８,１０-ジメト
キシ-１１-[４-[２-(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；９
-フルオロ-８-メトキシ-１１-[４-[２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ
[ａ]フルオレン；９-クロロ-８-メトキシ-１１-[４-[２
-(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒド
ロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；８-メトキシ-９-メ
チル-１１-[４-[２-(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；８
-メトキシ-９-エチル-１１-[４-[２-(１-ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ
[ａ]フルオレン；３,８-ジメトキシ-１１-[４-[２-(１-
ピロリジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１
１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；３,８-ジヒドロ-１１-[４
-[２-(１-ピロリジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジ
ヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；３-ヒドロキシ-
８-メトキシ-１１-[４-[２-(１-ピロリジニル)エトキ
シ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フル
オレン；３-メトキシ-８-ヒドロキシ-１１-[４-[２-(１
-ピロリジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１
１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；８-メトキシ-１１-[４-
[２-(１-ピロリジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒ
ドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；８-ヒドロキシ-１
１-[４-[２-(１-ピロリジニル)エトキシ]フェニル]-５,
６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；８,９-ジ
メトキシ-１１-[４-[２-(１-ピロリジニル)エトキシ]フ
ェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレ
ン；８,１０-ジメトキシ-１１-[４-[２-(１-ピロリジニ
ル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ
[ａ]フルオレン；３,８-ジメトキシ-１１-[４-[２-(１-
メチルピロリジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒド
ロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；３,８-ジヒドロキシ
-１１-[４-[２-(１-ヘキサメチレンイミノ)エトキシ]フ
ェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレ
ン；３-ヒドロキシ-８-メトキシ-１１-[４-[２-(１-モ
ルホリノ)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-
ベンゾ[ａ]フルオレン；３-メトキシ-８-ヒドロキシ-１
１-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]フェニ
ル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；
３,８,９-トリメトキシ-１１-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジエチル
アミノ)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベ
ンゾ[ａ]フルオレン；３,８,１０-トリメトキシ-１１-
[４-[２-(１-メチルピロリジニル)エトキシ]フェニル]-
５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；９-フ
ルオロ-３,８-ジメトキシ-１１-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルアミノ)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-
ベンゾ[ａ]フルオレン；９-クロロ-３,８-ジメトキシ-
１１-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミノ)エトキシ]
フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレ
ン；８-メトキシ-１１-[４-[２-(１-ピロリジニル)エト
キシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フ
ルオレン；８-ヒドロキシ-１１-[４-[２-(１-メチルピ
ロリジニル)エトキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１
Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；８,９-ジメトキシ-１１-[４
-[２-(１-メチルピロリジニル)エトキシ]フェニル]-５,
６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン；８,１０-
ジメトキシ-１１-[４-[２-(１-メチルピロリジニル)エ
トキシ]フェニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]
フルオレンなど。本発明の好ましい態様は、３,８-ジメ
トキシ-１１-[４-[２-(１-ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレンで
ある。
【０００７】本発明の化合物は、アメリカ化学会Ring I
ndexに従って命名するとベンゾフルオレンの誘導体であ
り、次式に示す位置番号を持つ。
【化５】 本発明の化合物を製造する際の出発物質は、式IIIの化
合物である。
【化６】 ［Ｒ1aは、-Ｈ又は-ＯＲ5(Ｒ5はヒドロキシ保護基を表
す)を表す。Ｒ2aは、-Ｈ、ハロ又は-ＯＲ6(Ｒ6はヒドロ
キシ保護基を表す)を表す。］ 式IIIの化合物は当該技術分野でよく知られており、本
質的にJonesらが米国特許第４,４００,５４３号と同第
５,１４７,８８０号（これら特許の開示は参考文献とし
て本明細書の一部を構成する）に記述しているように製
造される。Jonesら, J. Med. Chem., 35:931-8（1992）
及びJonesら, J. Med. Chem., 22:962（1979）をも参照
のこと。本発明の化合物を製造する場合は、一般に式II
Iの１-アシル化-２-テトラロンを塩基で処理して対応す
るアニオンを生成し、それをジフェニルクロロホスフェ
ートと反応させて、式IVのエノールホスフェートを得
る。式IVの化合物は、アリールグリニャール試薬で処理
されると、形式的に付加-脱離反応を受けて、そのアリ
ール部分による２-ホスフェート置換基の置換が起こ
り、式Vの化合物を与える。チオラートアニオン脱メチ
ル化試薬で式Vの化合物を脱アルキルすると、電子吸引
性カルボニル基に対してパラ位にある基が選択的に脱ア
ルキルされる。この選択的脱アルキルの結果、式VIのフ
ェノール化合物が得られる。この化合物は水素化物還元
剤の作用下に還元されて、式VIIのアリルアルコール誘
導体を与えることができる。次に、このアリルアルコー
ルを酸触媒の作用下に環化して、式IIのベンゾフルオレ
ン誘導体を得る。式IIの化合物は本発明化合物の中間体
として役立つ。この合成経路を次の反応式Iに示す。式
中、Ｒ1aとＲ2aは上に定義した通りである。
【化７】
【化８】
【０００８】本発明方法の第１段階では、式IIIの化合
物を、本質的にJonesら, J. Med. Chem. , 35:931-8（1
992）に記述されているように、２段階法で式Vのジヒド
ロナフタレン誘導体に変換する。要点を述べると、式II
Iのエノール化合物を1等量又はそれ以上のリン酸化試
薬、ジアリールクロロホスフェート又はジアリールブロ
モホスフェート（好ましくはジフェニルクロロホスフェ
ート）でリン酸化する。この反応は、エーテル類、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン及びアセトニト
リルなどの種々の不活性溶媒中、水素化アルカリ金属、
水酸化アルカリ金属又は炭酸アルカリ金属若しくはトリ
アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）などの酸除
去剤の存在下に行なうことができる。このアルカリ金属
塩基や3級アミンは、このリン酸化反応における塩基性
触媒としても作用しうる。この反応は、不必要な副生成
物を避けるために氷槽温度で行なうことが好ましい。温
度を上げてもよいが、通常、このリン酸化反応を完了さ
せるのにその必要はない。リン酸化反応の生成物、式IV
のエノールホスフェート誘導体は、クロマトグラフィー
など、通常の技術で単離できる。しかし、次の反応（グ
リニャール試薬の付加）に適合しうる溶媒/酸除去剤の
組み合わせを用いてこのエノールホスフェートを生成す
ると最も都合がよい。したがって、窒素雰囲気下、ＴＨ
Ｆ中の水素化ナトリウムという組み合わせが好ましく、
この条件下では迅速なリン酸化が起こって式IVの化合物
が得られる。次に、この中間体エノールホスフェート
（単離したものでもよいし、系中で生成したものでもよ
い）を、１等量又はそれ以上のアリールグリニャール試
薬又はアリールリチウム有機キュプレート試薬と反応さ
せることができる。１〜２等量のアリールマグネシウム
ブロミドが好ましく、フェニルマグネシウムブロミド又
は4-メトキシフェニルマグネシウムブロミドがとりわけ
好ましい。この反応は通常、副反応を最小限に抑えるた
めに氷槽温度で行われるが、反応速度を増大させるため
に温度を上げてもよい。アリール部分の付加と、それに
続くリン酸脱離基の脱離(形式的に付加、脱離反応）
は、式Vのジヒドロナフタレン誘導体を与える。この化
合物は、結晶化やクロマトグラフィーなど、従来の技術
で単離できる。
【０００９】次に、得られた式Vのジヒドロナフタレン
誘導体を脱メチル化して、式VIの中間体を得る。カルボ
ニルに対してパラ位のメトキシ基で位置選択的な脱メチ
ルを達成するために、求核性脱メチル化試薬を使用す
る。アルカリ金属チオラート（有機チオールのアルカリ
金属塩）が好ましい。特に好ましい脱メチル化試薬は、
基質に対して１.２等量又はそれ以上程度に過剰のリチ
ウムチオエチラート又はリチウムチオメチラートであ
る。この反応は、脱メチル化試薬を保護するために不活
性雰囲気下、チオラート試薬の求核性に対して事実上不
活性な溶媒中で行われる。この脱メチル化反応に適した
溶媒は二分子求核置換反応に最も資するものであり、例
えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセタミド及びTHFなどが挙げられる。無水ジメ
チルホルムアミドが好ましい。同時に十分な反応速度を
達成し、かつ、カルボニル基に対してパラ位で脱メチル
化を起こす選択性を十分に制御するには、反応温度を注
意深く制御することが重要である。この脱メチル化反応
は６０℃〜１２０℃の温度範囲で起こるが、所望の生成
物の収率を最適化するには８０〜９０℃の範囲の温度を
使用すると有利である。８０℃が特に好ましい。好まし
い反応条件下では、表記の温度で約２〜４時間加熱する
ことによって、式Vの化合物から式VIの化合物への変換
が完了する。式VIの化合物又はその塩を適当な溶媒に加
え、例えば水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）など
といった還元剤と反応させる。この反応に使用する還元
剤の量は、式VIの化合物のカルボニル基を還元して式VI
Iのカルビノール化合物を生成するのに十分な量であ
る。一般的には、基質1等量につきかなり過剰の還元剤
を使用する。適当な溶媒には、還元条件下に不活性のま
まである溶媒又はそれら溶媒の混合物が含まれる。好適
な溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサン及びテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。これら溶媒
の無水型が好ましく、無水ＴＨＦがとりわけ好ましい。
この段階で使用する温度は、この還元反応の完了を達成
するのに十分な温度であり、典型的には０℃〜５０℃で
ある。一般的には、約１７℃〜約２５℃の範囲の周囲温
度が妥当である。この段階の持続時間は、この反応が起
こるのに必要な時間である。通常、この反応は約１時間
〜約２０時間を要する。最適な時間は、反応の進行を従
来のクロマトグラフィー技術で監視することによって決
定できる。
【００１０】反応式Ｉに示す最後の変換では、式VIのア
リルアルコール誘導体が環化-脱水反応を受けて、式II
のジヒドロベンゾフルオレン誘導体を与える。この反応
は酸触媒反応であり、種々の無機酸、ルイス酸及び酢酸
より強い有機酸を使用できる。これらの触媒には、アル
キルスルホン酸、アリールスルホン酸、硫酸、塩化水素
酸、臭化水素酸、ポリリン酸及び三フッ化ホウ素エーテ
ル和物などがある。塩化水素酸が好ましい。この環化反
応は通常、室温で進行するが、反応速度を高めるために
は、より高い温度が有利であろう。好ましい反応条件下
では、５０℃で約５分〜約２時間攪拌、若しくは周囲温
度で終夜攪拌することによって、式VIIの化合物から式I
Iの化合物への変換が完了する。
【００１１】式IIの化合物は、本発明の式Iの医薬的に
活性な化合物の製造に有用である。式IIの化合物の例を
次に挙げるが、これらに限るわけではない。４-(３,８-
ジメトキシ-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオ
レン-１１-イル)フェノール；４-(３,８,９-トリメトキ
シ-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン-１１
-イル)フェノール；４-(３,８,１０-トリメトキシ-５,
６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン-１１-イル)
フェノール；４-(９-フルオロ-３,８-ジメトキシ-５,６
-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン-１１-イル)フ
ェノール；４-(９-クロロ-３,８-ジメトキシ-５,６-ジ
ヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン-１１-イル)フェ
ノール；４-(３,８-ジメトキシ-９-メチル-５,６-ジヒ
ドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン-１１-イル)フェノ
ール；４-(３,８-ジメトキシ-９-エチル-５,６-ジヒド
ロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン-１１-イル)フェノー
ル；４-(８-メトキシ-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ
[ａ]フルオレン-１１-イル)フェノール；４-(８,９-ジ
メトキシ-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレ
ン-１１-イル)フェノール；４-(８,１０-ジメトキシ-
５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン-１１-イ
ル)フェノール；４-(９-フルオロ-８-メトキシ-５,６-
ジヒドロ-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン-１１-イル)フ
ェノール；４-(９-クロロ-８-メトキシ-５,６-ジヒドロ
-１１Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン-１１-イル)フェノー
ル；４-(８-メトキシ-９-メチル-５,６-ジヒドロ-１１
Ｈ-ベンゾ[ａ]フルオレン-１１-イル)フェノール；４-
(８-メトキシ-９-エチル-５,６-ジヒドロ-１１Ｈ-ベン
ゾ[ａ]フルオレン-１１-イル)フェノールなど。
【００１２】式IIの化合物を製造したら、それを下記式
VIIIの化合物と反応させて、式Iaの化合物を得る。
【化９】Ｒ3-(ＣＨ2)n-Ｑ VIII ［Ｒ3とｎは上に定義した通りであり、Ｑはブロモ又は
(好ましくは)クロロ部分を表す。］ 次に、Ｒ5及び/又はＲ6ヒドロキシ保護基が存在する場
合は、式Iaの化合物を脱保護して式Ibの化合物を得る。
これらの反応段階を次の反応式IIに示す。
【化１０】
【化１１】 ［Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3及びｎは上に定義した通りである。
Ｒ1bは、-Ｈ又は-ＯＨを表す。Ｒ2bは、-Ｈ、-ＯＨ又は
ハロを表す。］ 若しくはその医薬的に許容できる塩。
【００１３】反応式IIに示す工程の第1段階では、標準
的な手法でアルキル化を行なう。式VIIIの化合物は市販
されているか、若しくは当業者のよく知る手段で製造さ
れる。好ましくは、式VIIIの化合物の塩酸塩、具体的に
は2-クロロエチルピペリジン塩酸塩を使用する。一般的
には、少なくとも約1等量の式II基質を、少なくとも約4
等量の炭酸アルカリ金属（好ましくは炭酸セシウム又は
炭酸カリウム）及び適当な溶媒の存在下に、２等量の式
VIII化合物と反応させる。この反応の溶媒は、この反応
の間不活性のままである溶媒又はそれら溶媒の混合物で
ある。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、特にその無水型が
好ましい。この段階に使用する温度は、このアルキル化
反応の完了を達成するに足る温度とすべきである。多く
の場合は周囲温度で足り、それが好ましいが、場合によ
っては、より高温が必要なこともある。この反応は不活
性雰囲気（具体的には窒素）下に行われる。好ましい反
応条件下では、約１６〜約２０時間でこの反応が進行、
完了する。もちろん、反応の進行は標準的なクロマトグ
ラフィー技術で監視できる。
【００１４】式Iaの化合物を製造するもう1つの方法と
して、アルカリ溶液中で、式IIの化合物を、次式で示さ
れる過剰量のアルキル化試薬と反応させる。
【化１２】Ｑ-(ＣＨ2)n-Ｑ' ［ＱとＱ'は、それぞれ同一若しくは異なる脱離基を表
す。］ 適当な脱離基としては、メタンスルホネート、４-ブロ
モベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、エタ
ンスルホネート、イソプロピルスルホネート、４-メト
キシベンゼンスルホネート、４-ニトロベンゼンスルホ
ネート、２-クロロベンゼンスルホネート、トリフラー
トなどのスルホネート、ブロモ、クロロ及びヨードなど
のハロゲン、その他同類の脱離基が挙げられる。ハロゲ
ンは好ましい脱離基であり、ブロモがとりわけ好まし
い。このアルキル化反応に好ましいアルカリ溶液は、例
えばメチルエチルケトン（ＭＥＫ）又はＤＭＦのような
不活性溶媒中に炭酸カリウムを含有する。この溶液中で
は、式II化合物のフェノール部分の４-ヒドロキシ基が
フェノキシドイオンとして存在し、これが上記アルキル
化試薬の脱離基の一つを置換する。この反応は、反応物
と試薬とを含有するアルカリ溶液を還流して、反応を進
行、完了させることが最善である。好ましい溶媒として
MEKを用いる場合は、反応時間は約６〜約２０時間にな
る。
【００１５】次に、この段階の反応生成物を、１-ピペ
リジン、１-ピロリジン、メチル-１-ピロリジン、ジメ
チル-１-ピロリジン、４-モルホリン、ジメチルアミ
ン、ジエチルアミン又は１-ヘキサメチレンイミンその
他の２級アミンと、標準的な技術で反応させて、式Iaの
化合物を得る。好ましくは、ピペリジンの塩酸塩を式II
bのアルキル化化合物と不活性溶媒（無水ＤＭＦなど）
中で反応させ、約６０℃〜約１１０℃の温度に加熱す
る。この混合物を約９０℃の好ましい温度に加熱する場
合、この反応は約３０分〜約１時間しか要さない。しか
し、反応条件を変えると、この反応が進行、完了するの
に必要な時間に影響が出るだろう。もちろん、この反応
段階の進行は標準的なクロマトグラフィー技術で監視で
きる。
【００１６】本発明の化合物を製造するもう1つの経路
を反応式IIIに示す。式中、Ｒ1a、Ｒ2a及びＲ3は上に定
義した通りである。
【化１３】
【化１４】 この代替法では、出発物質、式IXの１-アシル化-２-テ
トラロンが既に塩基性側鎖部分を含んでいる。式IXの化
合物を塩基で処理すると対応するアニオンが生成し、そ
れをジフェニルクロロホスフェートと反応させると、式
Xのエノールホスフェート誘導体が得られる。式Xの化合
物は、アリールグリニャール試薬と反応させると形式的
に付加-脱離反応を受けて、そのアリール部分による２-
ホスホネート置換基の置換が起こり、式XIのジヒドロナ
フタレン化合物を与える。そのカルボニル基を還元して
式XIIのベンジルアルコールを生成し、それを酸性条件
下に環化すると、本発明の式Ia化合物が得られる。
【００１７】要点を述べると、既に塩基性側鎖を持って
いる式IXのエノール化合物を、１等量又はそれ以上のリ
ン酸化試薬、つまりジアリールクロロホスフェート又は
ジアリールブロモホスフェート（好ましくはジフェニル
クロロホスフェート）によってリン酸化する。この反応
は、エーテル類、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、ト
ルエン及びアセトニトリルなどの種々の不活性溶媒中、
水素化アルカリ金属、水酸化アルカリ金属又は炭酸アル
カリ金属若しくはトリアルキルアミン（例えばトリエチ
ルアミン）などの酸除去剤の存在下に行なうことができ
る。このアルカリ金属塩基や３級アミンは、このリン酸
化反応における塩基性触媒としても作用しうる。この反
応は、不必要な副生成物を避けるために氷槽温度で行な
うことが好ましい。温度を上げてもよいが、通常、この
リン酸化反応を完了させるのにその必要はない。リン酸
化反応の生成物、式Xのエノールホスフェート誘導体
は、クロマトグラフィーなど、通常の技術で単離でき
る。しかし、次の反応（グリニャール試薬の付加）に適
合しうる溶媒/酸除去剤の組み合わせを用いてこのエノ
ールホスフェートを生成すると最も都合がよい。したが
って、窒素雰囲気下、THF中の水素化ナトリウムという
組み合わせが好ましく、この条件下では迅速なリン酸化
が起こって式Xの化合物が得られる。次に、式Xの中間体
エノールホスフェート（単離したものでもよいし、系中
で生成したものでもよい）を、１等量又はそれ以上のア
リールグリニャール試薬又はアリールリチウム有機キュ
プレート試薬と反応させる。１〜２等量のアリールマグ
ネシウムブロミドが好ましく、フェニルマグネシウムブ
ロミド又は４-メトキシフェニルマグネシウムブロミド
がとりわけ好ましい。この反応は通常、副反応を最小限
に抑えるために氷槽温度で行われるが、反応速度を増大
させるために温度を上げてもよい。アリール部分の付加
と、それに続くリン酸脱離基の脱離（形式的に付加、脱
離反応）は、式XIのジヒドロナフタレン誘導体を直接与
える。この化合物は、遊離塩基又は塩の結晶化や前者の
クロマトグラフィーなど、従来の技術で単離できる。
【００１８】式XIの化合物のカルボニル基を還元して式
XIIのカルビノールを得る反応は、反応式Iについて上述
した方法で達成される。反応式IIIに示す最後の変換で
は、式Xのジヒドロナフタレン誘導体が環化-脱水反応を
受けて、式Iaのジヒドロベンゾフルオレン誘導体を与え
る。この反応は酸触媒反応であり、種々の無機酸、ルイ
ス酸及び有機酸を使用できる。これらの触媒には、アル
キルスルホン酸、アリールスルホン酸、硫酸、塩化水素
酸、臭化水素酸、ポリリン酸及び三フッ化ホウ素エーテ
ル和物などがある。塩化水素酸が好ましい。この環化反
応は通常、室温で進行するが、反応速度を高めるために
は、より高い温度が有利であろう。好ましい反応条件下
では、５０℃で約５分〜約２時間攪拌、若しくは周囲温
度で終夜攪拌することによって、式XIIの化合物から式I
aの化合物への変換が完了する。
【００１９】式Iaの化合物（Ｒ5及び/又はＲ6が存在す
る場合、それらはＣ1-Ｃ4アルキル(好ましくはメチル)
を表す）は、本明細書に記述する方法に関して医薬的に
活性である。したがってこれらの化合物は、式Iの化合
物の本明細書における定義に包含される。式Iaの化合物
にＲ5及びＲ6ヒドロキシ保護基が存在する場合は、それ
らを周知の手法で切断することによって、式Iの好まし
い化合物が得られる。このような保護基の形成と除去に
関する反応は、Protective Groups in Organic Chemist
ry（Plenum Press，ロンドン及びニューヨーク，197
3)、Green, T.W., ProtectiveGroups in Organic Synth
esis （Wiley，ニューヨーク，1981）及びThe Peptide
s, 第Ｉ巻（Schrooder及びLubke, Academic Press，ロ
ンドン及びニューヨーク，1965）など、いくつかの標準
的著書に多数記述されている。好ましいＲ5及び/又はＲ
6ヒドロキシ保護基（好ましくはメチル）の除去法は、
本質的に下記実施例に説明する通りである。式Iaの化合
物は本明細書に記述する方法に関して医薬的に活性であ
り、本明細書に定義する式Iに包含される。式Iの化合物
には１０位に生成する両異性体及び異性体の混合物が予
期され、これらは式Iの化合物の範囲に包含される。
【００２０】３位及び/又は８位ヒドロキシ部分が存在
する場合は、それらをよく知られる手法で、式：-Ｏ-Ｃ
Ｏ-(Ｃ1-Ｃ6アルキル）部分又は-Ｏ-ＳＯ2-(Ｃ2-Ｃ6ア
ルキル）部分に置換することによって、式Iの他の好ま
しい化合物が製造される。例えば米国特許第４,３５８,
５９３号を参照のこと。例えば、-Ｏ-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ6ア
ルキル）基を望む場合は、式Iのモノヒドロキシ又はジ
ヒドロキシ化合物を、アシルクロリド、アシルブロミ
ド、アシルシアニド又はアシルアジドのようなアシル化
試薬若しくは適当な無水物又は混成無水物と反応させ
る。この反応は、ピリジン、ルチジン、キノリン又はイ
ソキノリンのような塩基性溶媒中、若しくはトリエチル
アミン、トリブチルアミン、メチルピペリジンなどの３
級アミン溶媒中で行なうと都合がよい。この反応は、少
なくとも１等量の酸除去剤（例えば３級アミン)(後述の
場合を除く）が入っている酢酸エチル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケ
トンなどの不活性溶媒中で行なうこともできる。所望で
あれば、４-ジメチルアミノピリジンや４-ピロリジノピ
リジンのようなアシル化触媒を使用してもよい。例えば
Haslamら, Tetrahedron, 36: 2409-2433（1980）を参照
のこと。この反応は、しばしば窒素ガスのような不活性
雰囲気下に、約−２５℃〜約１００℃の範囲の温和な温
度で行われる。しかし、通常、この反応の進行には周囲
温度で十分である。
【００２１】３位及び/又は８位ヒドロキシ基のアシル
化は、不活性有機溶媒中、適当なカルボン酸の酸触媒反
応によって行なうこともできる。硫酸、ポリリン酸、メ
タンスルホン酸などの酸触媒が使用される。適当な酸の
活性エステル（例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、アシルイミダゾール類、ニトロフェノール類、ペン
タクロロフェノール、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド及
び１-ヒドロキシベンゾトリアゾールのような既知の試
薬によって形成されるエステル）を形成させることによ
って、式Ｉの化合物の上述のＲ1及び/又はＲ2基を得る
こともできる。例えばBull. Chem. Soc. Japan, 38:197
9（1965）並びにChem. Ber., 788及び2024（1970）を参
照のこと。-Ｏ-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ6アルキル）部分を与える
上述の技術はそれぞれ上述の溶媒中で行われる。反応の
過程で酸生成物を生成しない方法は、当然ながら、その
反応混合物中に酸除去剤を使用する必要がない。
【００２２】式Ｉの化合物の３位及び/又は８位ヒドロ
キシ基が式：-Ｏ-ＳＯ2-(Ｃ2-Ｃ6アルキル）の基に変換
されている式Ｉの化合物を望む場合は、King及びMonoi
r, J.Am. Chem. So., 97:2566-2567（1975）に教示され
ているように、そのモノヒドロキシ又はジヒドロキシ化
合物を、例えばスルホン酸無水物やスルホン酸の適当な
誘導体（例えば塩化スルホニル、臭化スルホニル、スル
ホニルアンモニウム塩など）と反応させる。ジヒドロキ
シ化合物を適当なスルホン酸無水物又は混成スルホン酸
無水物と反応させてもよい。このような反応は、例えば
酸ハライドとの反応について上述したような条件下で行
われる。
【００２３】遊離塩基型の式Ｉの化合物も本発明の方法
で使用できるが、医薬的に許容できる塩型を製造して、
それを使用することが好ましい。「医薬的に許容できる
塩」という用語は、非毒性であることがわかっており、
医薬関係の文献で一般に使用される酸付加塩又は塩基付
加塩を意味する。医薬的に許容できる塩は一般にそれら
を誘導するもととなった化合物より高い溶解性を持つの
で、液剤や乳剤のような製剤に適することが多い。本発
明の方法で使用される化合物は、主として種々の有機酸
及び無機酸との医薬的に許容できる酸付加塩を形成し、
薬化学で頻繁に使用される生理学的に許容できる酸付加
塩を含む。そのような塩も本発明の一部である。上記塩
の生成に使用される典型的無機酸としては、塩化水素
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、
次リン酸などが挙げられる。脂肪族モノ及びジカルボン
酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及
びヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香
族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩を使用する
こともできる。したがって、上記の医薬的に許容できる
塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、
クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ
-アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン-２-安息香酸塩、
臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β-ヒドロキシ
酪酸塩、ブチン-１,４-二酸塩、ヘキシン-１,４-二酸
塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、
クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘ
プタン酸塩、馬尿酸、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸
塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸
塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝
酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン
酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸
塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン
酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、
ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸
塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、２-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-２-
スルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、キシレンス
ルホン酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。好ましい塩は
塩酸塩である。
【００２４】医薬的に許容できる酸付加塩は、典型的に
は、式Ｉの化合物を等モル量若しくは過剰量の酸と反応
させることによって得られる。一般的には反応物をジエ
チルエーテルや酢酸エチルなどの相互溶媒中で混合す
る。通常、塩は約１時間〜１０日間以内に溶液から沈殿
し、これをろ過によって単離することもできるし、或い
は従来の手段で溶媒を除去することもできる。本発明は
さらに、処置を必要とする哺乳動物（ヒトを含む）に投
与するための医薬的に許容できる製剤であって、式Iの
化合物の有効量と医薬的に許容できる希釈剤又は担体と
を含有する製剤をも提供する。本明細書で「有効量」と
いう場合、これは骨損失又は骨再吸収（具体的には骨粗
鬆症）、高脂質血症を含む心血管関連病状態及び関連す
る心血管病を病む動物（ヒトを含む）においてさらなる
症状を阻害することのできる本発明化合物の量を意味す
る。「医薬的に許容できる製剤」とは、その担体、希釈
剤、賦形剤及び塩がその製剤の活性成分（式Ｉの化合
物）と適合しなければならず、かつ、その受容者にとっ
て有害であってはならないことを意味する。医薬製剤は
当該技術分野で知られる手法で製造できる。例えば、本
発明の化合物を一般的な賦形剤、希釈剤又は担体を使っ
て調剤し、錠剤、カプセル剤などに成型することができ
る。このような製剤に適した賦形剤、希釈剤及び担体に
は、次に挙げるものが含まれる：澱粉、糖、マンニトー
ル及びシリカ誘導体などの充填剤及び増量剤；カルボキ
シメチルセルロースその他のセルロース誘導体、アルギ
ナート、ゼラチン及びポリビニルピロリドンなどの結合
剤；グリセロールなどの加湿剤、寒天、炭酸カルシウム
及び重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなど、
溶解を遅らせる薬剤；４級アンモニウム化合物などの吸
収促進剤；セチルアルコール、モノステアリン酸クリセ
ロールなどの界面活性剤；カオリンやベントナイトなど
の吸着性担体；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム及び固形ポリエチレングリコール
などの潤滑剤。最終的な医薬は、使用する賦形剤の種類
の応じて、丸剤、錠剤、粉末剤、口中剤、シロップ、エ
アゾル剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁
剤、乳剤、軟膏、座剤、滅菌注射溶液、滅菌封入粉末剤
などの形態をとりうる。
【００２５】また、本発明の化合物は徐放性剤形として
の製剤化にも十分に適合する。製剤が腸管の特定の部分
でのみ若しくはその部分で優先的に、できればある期間
にわたって活性成分を放出するように、製剤を構築する
こともできる。そのような製剤は、ポリマー物質又はワ
ックスで作ることのできるコーティング、外被又は保護
マトリックスを伴うだろう。上述の疾病に罹っている
（ヒトを含む）哺乳動物の症状及び/又は疾患を本発明
に従って阻害するのに必要な式Ｉの化合物の特定の投与
量は、特定の疾患、症状及び重篤度に依存するだろう。
用量、投与経路及び投与頻度は、教育研究病院の医師
（attending physician）によって最善に決定されるだ
ろう。一般に、許容でき有効な投与量は、１５mg〜１０
００mg、より一般的には１５mg〜８０mg、日に１〜３回
だろう。このような投与量を、それを必要とする患者
に、通常は少なくとも３０日間、より一般的には６ヶ月
又は慢性的に投与することになるだろう。次に挙げる製
剤は単なる例示であって、決して本発明を限定しようと
するものではない。このような製剤中の全活性成分量
は、製剤の０.１重量％〜９９.９重量％を占める。「活
性成分」という用語は、式Ｉの化合物を意味する。
【００２６】製剤例１：ゼラチンカプセル
【表１】 成分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ 澱粉ＮＦ ０〜５００ 澱粉流動性粉末 ０〜５００ シリコン液３５０センチストーク ０〜１５ 上記の成分を混合し、No.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに
通し、硬ゼラチンカプセルに封入する。製剤例２ ：錠剤
【表２】 成分 量（mg/カプセル） 活性成分 ２.５〜１０００ 澱粉 １０〜５０ セルロース，微結晶 １０〜２０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ５ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５ ステアリン酸マグネシウム １ タルク １〜５ 活性成分、澱粉及びセルロースをNo.４５メッシュＵ.
Ｓ.ふるいに通し、十分に混合する。得られた粉末をポ
リビニルピロリドンの溶液と混合し、それをNo.１４メ
ッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。このようにして調製した顆
粒を５０〜６０℃で乾燥し、No.１８メッシュＵ.Ｓ.ふ
るいに通す。予めNo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し
ておいたカルボキシメチルセルロースナトリウム、ステ
アリン酸マグネシウム及びタルクを上記の顆粒に加え、
十分に混合する。得られた材料を錠剤成型機で圧縮して
錠剤を得る。製剤例３：エアゾル剤
【表３】 成分 重量％ 活性成分 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント22（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合し、その混合物をプロペラ
ント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に
移す。次に、所要量をステンレス鋼容器に入れ、プロペ
ラントの残りで希釈する。次にバルブユニットをその容
器に装着する。
【００２７】製剤例４：座剤
【表４】 成分 重量 活性成分 １５０mg 飽和脂肪酸グリセリド ３０００ｍg 活性成分をNo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、予め
その融点まで加熱しておいた脂肪酸グリセリドに懸濁す
る。その混合物を座剤型に注ぎ、冷ます。製剤例５ ：懸濁剤 ５mLの投与量につき式Ｉの化合物を０.１〜１０００mg
含有する懸濁剤。
【表５】 成分 重量 活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５mL 安息香酸溶液（0.1M） ０.１０mL 着香料 適量 着色剤 適量 精製水 全量を５mLにする量 式Iの化合物をNo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム及びシロップと混
合して滑らかなペーストを作る。水で希釈した安息香酸
溶液、着香料及び着色料を加え、その混合物を十分に攪
拌する。水を追加してその製剤を最終体積にする。
【００２８】本発明の実施をよりよく説明するために以
下に実施例と製造例を記載するが、これらが本発明の範
囲を限定すると解釈してはならない。本発明の思想と範
囲から逸脱することなく様々な改変を施しうることは、
当業者には理解されるだろう。本明細書で言及した全て
の刊行物と特許出願は、本発明が関係する技術分野の当
業者の水準を示している。下記実施例に関するNMRデー
タはGE 300MHz NMR装置で作成し、特に示さない限り、
無水ＣＤＣl3を溶媒として使用した。13Ｃ ＮＭＲスペ
クトル用の磁場強度は、特に示さない限り７５.５ＭＨz
とした。
【００２９】
【製造例】製造例１ ：３,４-ジヒドロ-１-(４-メトキシベンゾイ
ル)-６-メトキシ２-ナフタレニルジフェニルリン酸エス
テル
【化１５】 ＣＨ2Ｃl2 １５mL中のＮ2下５℃の３,４-ジヒドロ-６-
メトキシ-１-(４-メトキシベンゾイル)-２(１Ｈ)-ナフ
タレノン（１.５０g，０.００４８mol）の溶液に、ジフ
ェニルクロロホスフェート（１.３６g，０.００５１mo
l）と４-ジメチルアミノピリジン（５mg）を加えた。次
に、反応温度を５℃未満に維持しながら、ＣＨ2Ｃl
2（２０mL）中のトリエチルアミン（０.５１４ｇ，０.
００５１mol）を１０分間かけて滴下した。得られた混
合物を終夜攪拌した後、それをブラインと氷に注ぎ、粗
生成物をＥtＯＡc（５０mL）で抽出した。有機層をブラ
インで十分に洗浄し、無水Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、エバポレ
ートして、２.９２ｇの黄色油状物を得た。トルエン中
の１０％ＥtＯＡcを使用するシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって、所望の生成物を黄色油状物として得た。
２.１７g（８３％)。この物質はフィールドデソープシ
ョン質量分析でM/e ５４２に強いピークを与え、ＮＭＲ
分光法によると本質的に単一成分であった。しかし、結
晶化はできず、炭素に関して許容できる燃焼分析結果を
与えなかった。分析（Ｃ31Ｈ27ＰＯ7）計算値C，68.6
3；H,5.02；O,12.96。実測値：C,65.37；H,4.89；O,13.
26。1H NMR（CDCl3）δ7.91(d,J=8.8Hz,2H)，7.20-6.97
(m,9H)，6.95-6.73(m,5H)，6.58(dd,J=8.5Hz,J=2.4Hz,1
H)，3.83(s,3H)，3.75(s,3H)，3.07(t,J=7.8Hz,2H)，2.
88(t,J=7.8Hz,2H)；MS（FD）m/e 542（M+）。製造例１Ａ ：３,４-ジヒドロ-１-[４-[２-(１-ピペリジ
ニル)エトキシ]ベンゾイル)]-６-メトキシ-２-ナフタレ
ニルジフェニルリン酸エステル
【化１６】 この化合物を製造例１の化合物と同様の方法で製造し
た。外見：暗黄色油状物。1 H NMR（CDCl3）δ7.85(d,J=8.7Hz,2H)，7.39-6.92(m,
9H)，6.92-6.69(m,5H)，6.57(dd,J=8.5Hz,J=2.4Hz,1
H)，4.03(t,J=5.9Hz,2H)，3.77(s,3H)，3.07(t,J=8.1H
z,2H)，2.89(t,J=8.1Hz,2H)，2.78(t,J=7.2,2H)，2.62-
2.42(m,4H)，1.77-1.55(m,4H)，1.55-1.37(m,2H)；MS
（FD）m/e 639（M+）。
【００３０】製造例２：[３,４-ジヒドロ-６-メトキシ-
２-(３-メトキシフェニル)-１-ナフタレニル](４-メト
キシフェニル)メタノン
【化１７】 窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５.
４ｇ，０.１３５mol）を無水ＴＨＦ（８０mL）に懸濁
し、その混合物を氷槽で５℃に冷却した。ＴＨＦ（１５
０mL）中の３,４-ジヒドロ-６-メトキシ-１-(４-メトキ
シベンゾイル)-２(１Ｈ)-ナフタレノン（３８.０ｇ，
０.１２２mol）とジフェニルクロロホスフェートとから
なる溶液を、反応混合物の温度が１０℃未満に維持され
るような速度で加えた。最初の迅速な水素ガス発生の
後、反応混合物を氷槽で冷却し続けながら２時間攪拌し
た。少量の試料をＴＬＣ（ＳiＯ2，トルエン-ＥtＯＡc
９-１）で分析したところ、エノールホスフェート中間
体の本質的に定量的な生成が認められた。その反応混合
物を０℃近くに維持し、３-メトキシフェニルマグネシ
ウムブロミド（０.７４Ｍ ＴＨＦ溶液２５０mL，０.１
８５mol）を、カニューレで約５分間かけて加えた。得
られた混合物を０℃で２時間攪拌した後、２５℃まで終
夜温まらせた。ＴＬＣ分析によると、エノールホスフェ
ートの消失は、高Ｒfに移動する主生成物の生成を伴っ
た。反応液を大過剰の氷冷ＮＨ4Ｃl溶液に注ぐことによ
ってその反応を後処理し、酢酸エチルで粗生成物を抽出
した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。ろ過と溶媒の除去によって、褐色油状
物を得た。その油状物を、ヘキサンからクロロホルムへ
の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
た。適当な画分を集めて濃縮することにより、琥珀色の
油状物４０.３ｇ（８３％）を得た：1H NMR（CDCl3）δ
7.85(d,J=8.6Hz,2H)，7.10-7.0(m,1H)，6.90-6.70(m,6
H)，6.70-6.60(m,2H)，3.80(s,6H)，3.67(s,3H)，3.10-
2.90(m,2H)，2.90-2.70(m,2H)；MS（FD）m/e 400（M
+）；分析，C26H24O4に関する計算値：C,77.98；H,6.0
4；N,0.00．実測値：C,77.49；H,6.20；N,0.00。
【００３１】製造例２Ａ：[３,４-ジヒドロ-６-メトキ
シ-２-(３-[３,４-ジヒドロ-６-メトキシ-２-(３-メト
キシフェニル)-１-ナフタレニル][４-[２-(１-ピペリジ
ニル)エトキシ]フェニル]メタノン塩酸塩
【化１８】 窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２.
６８ｇ，０.０６７mol）を無水ＴＨＦ（３００mL）に懸
濁し、その混合物を氷槽で５℃に冷却した。ＴＨＦ最少
量中の製造例１Ａの化合物（２６.０ｇ，０.０６３８mo
l）からなる溶液を滴下し、水素の発生が沈静化した
後、その混合物を冷却したまま１時間攪拌して、エノレ
ートの生成を完了させた。冷却を続けながら、ＴＨＦ
（７５mL）中のジフェニルクロロホスフェート（１７.
１ｇ，１３.２mL，０.０６３８mol）を、反応混合物の
温度が１０℃未満に維持されるような速度で加えた。添
加が完了してから、攪拌を続けながら、反応混合物を室
温に温めた。少量の試料をＴＬＣ（ＳiＯ2，トルエン-
ＥtＯＡc ９-１）で分析したところ、エノールホスフェ
ート中間体の本質的に定量的な生成が認められた。その
反応混合物を５℃近くに維持し、３-メトキシフェニル
マグネシウムブロミド（０.６４Ｍ ＴＨＦ溶液１５０m
L，０.０９６mol）を、カニューレによって加えた。得
られた混合物を０℃で１時間攪拌した後、２５℃まで終
夜温まらせ、さらに１時間攪拌した。反応を冷却したま
ま、１Ｎ硫酸５０mLを徐々に添加することによって、注
意深くクエンチした。pH７.０に調節したのち、THFのほ
とんどを減圧下に除去した。その水を含んだ残渣を水と
クロロホルムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮によって油状物を
得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ク
ロロホルムから９５:５クロロホルム:メタノールへの勾
配で生成物を溶出させることによって精製した。適当な
画分から粗製遊離塩基３６ｇを得た。この物質は実施例
５の遊離塩基生成物と事実上同一であった。この遊離塩
基をメタノールに溶解し、過剰の５Ｎ ＨＣlで処理した
後、濃縮乾固した。その残渣をメタノール-酢酸エチル
から再結晶して、所望の塩酸塩２７.８ｇ（８２％）を
得た：1H NMR（DMSO-d6）δ10.09(bs,1H)，7.76(d,J=8.
7Hz,1H)，7.11-7.02(m,2H)，6.94(d,J=8.8Hz,1H)，6.86
(d,J=1.2Hz,1H)，6.81-6.72(m,2H)，6.66(dd,J=8.2Hz,
2.5,1H)，6.61(d,J=3.1Hz,1H)，4.37(t,J=4.6Hz,2H)，
3.69(s,3H)，3.57(s,3H)，3.01-2.82(m,4H)，2.78-2.63
(m,2H)，1.81-1.58(m,5H)，1.31(m,1H)；MS（FD）m/e 4
97（M+；HClの喪失）；分析．C32H36ClNO4に関する計算
値：C,71.96；H,6.79；N,2.62．実測値：C,71.69；H,6.
77；N,2.48。
【００３２】製造例３：[３,４-ジヒドロ-６-メトキシ-
２-(３-メトキシフェニル)-１-ナフタレニル](４-ヒド
ロキシフェニル)メタノン
【化１９】 １Ｌ一口ＲＢフラスコ中、乾燥窒素雰囲気下、−７８℃
の無水エチルエーテル（３００mL）中のＥtＳＨ（１２.
５ｇ，１４.９mL，０.２０mol）に、１.６Ｍｎ-BuLi
（１１３mL，０.１８０mol）を1時間かけて注射器でゆ
っくりと加えた。添加が完了した後、エーテルを真空下
に除去し、無水ＤＭＦ（１５０mL）中の[３,４-ジヒド
ロ-６-メトキシ-２-(３-メトキシフェニル)-１-ナフタ
レニル](４-メトキシフェニル)メタノン（２４.０ｇ，
０.０６５mol）溶液を加えた。その反応混合物を７０〜
８０℃に２.５時間加熱した後、６５℃で２０時間加熱
した。ＴＬＣ分析（ＳiＯ2，トルエン-ＥtＯＡc ９-
１）によって、出発物質がほぼなくなったことがわかっ
た。低Ｒf側に２つのスポットが存在した。これらは所
望の生成物及び対応するジフェノール（最も低いスポッ
ト）と同定された。この反応混合物を冷却した後、氷冷
１Ｎ ＨＣl溶液５００mLに注いだ。粗生成物をＥtＯＡc
中に抽出した。そのＥtＯＡc相を飽和ＮaＣl水溶液で洗
浄し、無水ＭgＳＯ 4で乾燥し、エバポレートして黄色油
状物を得た。その生成物を、クロロホルムから９５:５
クロロホルム:メタノールに直線的に変化する勾配を用
いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適当な
画分の溶媒留去によって、黄色油状物を得、それをエチ
ルエーテルから再結晶して、融点１９７〜８℃の所望の
生成物２１.３g（５４％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ
7.76(d,J=8.6Hz,2H)，7.10-7.00(m,1H)，6.90-6.70(m,4
H)，6.70-6.60(m,4H)，6.07(bs,1H)，3.78(s,3H)，3.62
(s,3H)，3.10-2.90(m,2H)，2.90-2.70(m,21H)；MS（F
D）m/e 386（M+）；分析．C25H22O4に関する計算値：C,
77.70；H,5.74．実測値：C,77.45；H,5.66。
【００３３】製造例４：[３,４-ジヒドロ-６-メトキシ-
２-(３-メトキシフェニル)-１-ナフタレニル][４-[２-
(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニルメタノン]
【化２０】 [３,４-ジヒドロ-６-メトキシ-２-(３-メトキシフェニ
ル)-１-ナフタレニル](４-ヒドロキシフェニル)メタノ
ン（３.５ｇ，９.０mmol)、無水Ｋ2ＣＯ3（６.２５ｇ,
４５mmol)、N-２-クロロエチルピペリジン塩酸塩（１.
７５g，９.５mmol,Aldric Chem. Co.)、１０mgのＫＩ及
び無水ＤＭＦ（１５０mL）を窒素雰囲気下に混合し、得
られた混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧
下に除去し、その残渣を水と酢酸エチルに分配した。有
機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。油状物に濃縮した後、生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーにかけて、クロロホルムから９５:
５クロロホルム:メタノールに至る勾配を用いて精製し
た。適当な画分から溶媒を留去し、その残渣を８０℃で
終夜真空乾燥し、３.１ｇの油状物を得た（６９％)。1H
NMR（CDCl3）δ7.80(d,J=9.0Hz,2H)，7.10-7.00(m,1
H)，6.90-6.70(m,6H)，6.70-6.68(m,2H)，4.09(t,J=5.9
Hz,2H)，3.78(s,3H)，3.65(s,3H)，3.02(t,J=8.1Hz,2
H)，2.90-2.70(m,4H)，2.60-2.40(m,3H)，1.70-1.50(m,
5H)，1.50-1.01(m,2H)；MS（FD）m/e 497（M+）；分
析．C32H35NO4に関する計算値：C,77.24；H,7.09；N,2.
82．実測値：C,77.05；H,7.19；N,3.05。
【００３４】製造例５：[３,４-ジヒドロ-６-メトキシ-
２-(３-メトキシフェニル)-１-ナフタレニル][４-[２-
(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニルメタノール]遊離
塩基
【化２１】 ＴＨＦ ２００mL中の[３,４-ジヒドロ-６-メトキシ-２-
(３-メトキシフェニル)-１-ナフタレニル][４-[２-(１-
ピペリジニル)エトキシ]フェニルメタノン]遊離塩基の
溶液を調製し、１.０２g（２７mmol）のＬiＡlＨ4を加
えた。反応を窒素雰囲気下、周囲温度で３時間進行させ
た。１０mLの５Ｎ ＮaＯＨを添加することによって反応
をクエンチした。その混合物をエーテルで抽出し、その
エーテル層をブラインで洗浄した。そのエーテル溶液を
無水Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。これにより、
標記の化合物６.６ｇ（９８％）を黄褐色の非晶質粉末
として得た。1H NMR（CDCl3）δ7.35（d,J=8.5Hz,2H)，
7.25(d,J=7.3Hz,2H)，6.92-6.77(m,5H)，6.74(d,J=2.7H
z,1H)，6.52(dd,J=7.2Hz,J=2.5Hz,1H)，5.85(s,1H)，4.
20(t,J=1.3Hz,2H)，3.89(s,1H)，3.75(s,3H)，3.73(s,3
H)，2.94-2.80（m,4H)，2.71-2.50(m,6H)，1.77-1.62
(m,4H)，1.52-1.41(m,2H)；MS（FD）m/e （M+）；
分析．C32H37NO4・0.5molH2Oに関する計算値：C,80.14；
H,6.93；N,2.92．実測値：C,78.66；H,7.01；N,2.87。
【００３５】
【実施例】実施例１Ａ ：３,８-メトキシ-１１-[４-[２-(１-ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]-１１Ｈ-５,６-ジヒドロベ
ンゾ[ａ]フルオレン塩酸塩
【化２２】 製造例５の手法に従って、無水ＴＨＦ（２００mL）中の
[３,４-ジヒドロ-６-メトキシ-２-(３-メトキシフェニ
ル)-１-ナフタレニル][４-[２-(１-ピペリジニル)エト
キシ]フェニルメタノン]遊離塩基４３.８g（０.０８８m
mol）の溶液を水素化アルミニウムリチウム（３.７ｇ，
０.０９７mol）の添加によって還元した。エーテル抽出
物を濃縮した後、その[３,４-ジヒドロ-６-メトキシ-２
-(３-メトキシフェニル)-１-ナフタレニル][４-[２-(１
-ピペリジニル)エトキシ]フェニルメタノール]遊離塩基
をメタノール（２００mL）に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液
（２００mL）を加えた。得られた溶液を５０℃で２時
間、攪拌加熱した。その溶液を冷却し、周囲温度に１６
時間放置した。この間に沈殿が生じ始めた。その混合物
を濃縮乾固して４４ｇ（１００％）の残渣を得た。ＮＭ
Ｒスペクトルの分析により、その生成物が主として所望
の物質であることが示された。しかし、少量（約２０
％）の別の化合物が存在した。標記化合物の精製試料を
得るために、粗生成物のうち１.１ｇを調製用逆相ＨＰ
ＬＣによって精製した。４０:６０アセトニトリル：０.
５％リン酸二水素アンモニウム緩衝液から６５:３５ア
セトニトリル:緩衝液まで４０分かけて変化する勾配系
で溶出したところ、上記２つの物質が部分的にしか分離
しなかった。適当な画分を合わせ、濃縮してアセトニト
リルの大半を除去した。残った水相から所望の生成物を
酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、イソプロピ
ルアルコール中の過剰のＨＣlで処理し、再び濃縮して
１０８mgの油状物を得た。イソプロピルアルコールから
の再結晶により、融点２１７-１８℃（分解）の所望の
生成物８７mgを得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.78(s,1
H)，7.09(d,J=7.0Hz,2H)，7.03-6.94(m,2H)，6.87-6.82
(m,4H)，6.67-6.57(m,2H)，4.87(s,1H)，4.40-4.31(m,2
H)，3.77(s,3H)，3.70(s,3H)，3.48-3.30(m,4H)，3.04-
2.85(m,5H)，2.66-2.55(m,1H)，1.87-1.61(m,4H)，1.69
-1.54(m,1H)，1.41-1.28(m,1H)。満足できる元素分析結
果を得た。
【００３６】実施例１Ｂ 製造例５の手法に従って、無水ＴＨＦ（５００mL）中の
[３,４-ジヒドロ-６-メトキシ-２-(３-メトキシフェニ
ル)-１-ナフタレニル][４-[２-(１-ピペリジニル)エト
キシ]フェニルメタノン]遊離塩基２.６g（０.００５２m
mol）の溶液を水素化アルミニウムリチウム（０.９８
ｇ，０.０２６mol）の添加によって還元した。エーテル
抽出物を濃縮した後、その[３,４-ジヒドロ-６-メトキ
シ-２-(３-メトキシフェニル)-１-ナフタレニル][４-
[２-(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニルメタノール]
遊離塩基をメタノール（５０mL）に溶解し、１Ｎ塩酸水
溶液（５０mL）を加えた。得られた溶液を濃縮乾固して
残渣を得た。その残渣をメタノール-イソプロピルアル
コールから再結晶して、所望の生成物２.１ｇ（８１
％）を得た。上記と同じ1H NMR；MS（FD）m/e 482（遊
離塩基についてMH+）；分析．C32H36ClNO3に関する計算
値：C,74.19；H,7.00；N,2.70．実測値：C,73.98；H,7.
01；H,2.83。
【００３７】
【試験法】方法を説明する以下の例では、閉経後モデル
を用いて、循環脂質に対する異なる処置の効果を測定し
た。７５日齢の雌スプレーグ・ドーリーラット(体重２０
０〜２５０ｇ）をCharlesRiver Laboratories（ミシガ
ン州ポーテッジ）から購入した。それらの動物を、Char
les River Laboratoriesで両側卵巣切除（ＯＶＸ）する
か、若しくは擬似手術にさらした後、１週間後に輸送し
た。到着後直ちに、それらを金属製の懸垂ケージに1ケ
ージあたり３又は４匹ずつの群にわけて入れ、餌（カル
シウム含量約０.５％）と水を１週間無制限に摂取させ
た。室温を２２.２±１.７℃、最小相対湿度を４０％に
維持した。部屋の光周期は１２時間明及び１２時間暗と
した。
【００３８】投与管理組織収集：１週間の順化期間の後
（したがってＯＶＸ後２週間)、試験化合物を毎日投与
し始めた。１７α-エチニルエストラジオール又は試験
化合物を、特に明言しない限り１％カルボキシメチルセ
ルロース中の懸濁液として、若しくは２０％シクロデキ
ストリン中に溶解して、経口的に与えた。動物には毎日
4日間投与した。この投与管理の後、動物の体重を計
り、ケタミン:キシラジン（２：１，Ｖ：Ｖ）混合物で
麻酔し、心臓穿刺によって血液試料を集めた。次に、こ
れらの動物をＣＯ2による窒息で犠牲にし、中線切開に
よって子宮を摘出し、湿子宮重量を測定した。コレステロール分析 ：血液試料を室温で２時間凝固さ
せ、３０００rpmで１０分間遠心分離した後、血清を得
た。Boehringer Mannheim Diagnostics高性能コレステ
ロールアッセイを用いて血清コレステロールを測定し
た。簡単に述べると、コレステロールをコレスト-４-エ
ン-３-オンと過酸化水素に酸化した。次に、その過酸化
水素をペルオキシダーゼの存在下にフェノール及び4-ア
ミノフェナゾンと反応させてｐ-キノンイミン色素を生
成し、それを５００nmで分光光度法的に読み取った。次
に、標準曲線と対照してコレステロール濃度を計算し
た。子宮好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）検定 ：子宮を酵
素分析まで４℃に保存した。次に、０.００５％ Triton
Ｘ-１００を含有する５０体積の５０mM Tris緩衝液（p
H８.０）中でその子宮をホモジナイズした。Tris緩衝液
中の０.０１％過酸化水素と１０mM Ｏ-フェニレンジア
ミン（最終濃度）を添加した後、吸光度の増大を４５０
nmで１分間監視した。子宮に好中球が存在することは、
化合物のエストロゲン様活性の指標となる。１５秒間の
最大速度を反応曲線の最初の直線部分から決定した。 化合物の供給源：１７α-エチニルエストラジオールはS
igma Chemical Co.（ミズーリ州セントルイス）から入
手した。
【００３９】血清コレステロールに対する式Iの化合物
の影響と作用薬/非作用薬活性の測定 下記表６に示すデータは、卵巣切除ラット、１７α-エ
チニルエストラジオール（ＥＥ2；経口有効型エストロ
ゲン）で処置したラット及び本発明のいくつかの化合物
で処置したラットの比較結果を示している。ＥＥ2は０.
１mg/kg/日で経口投与した場合に、血清コレステロール
の減少を引き起こしたが、これは子宮に対する刺激作用
も発揮し、子宮重量が卵巣切除試験動物の子宮重量より
かなり大きかった。エストロゲンに対するこの子宮応答
は当該技術分野ではよく知られている。本発明の化合物
は、一般に血清コレステロールを卵巣切除対照動物より
減少させただけでなく、試験した処方化合物の大半で子
宮重量が極わずかに増大するに過ぎないか、わずかに減
少した。当該技術分野で知られるエストロゲン様化合物
と比較すると、子宮重量に悪影響を与えることなく血清
コレステロールが減少するという効用は、極めてまれで
望ましい。下記データに示すように、子宮への好酸球浸
潤という有害な応答を評価することによって、さらにエ
ストロゲン性を評価した。本発明の化合物は卵巣切除ラ
ットのストロマ層に観測される好酸球の数に何らの増大
ももたらさなかったが、エストラジオールは好酸球浸潤
を予想通りかなり増大させる。下記表６のデータは、上
記４日間ＯＶＸラット検定における１処置あたり５〜６
ラットの応答を表している。
【表６】 実 験 1化合物 投与量 子宮重量 子宮EPO 血清コレステロール (mg/kg) a (増加%) b (Vmax) c (減少%)d EE2 e 0.1 263.0* 237.5* 100.0* 実施例1 0.01 38.6* 15.7 65.8* 0.1 24.5* 41.3 69.9* 1 29.8* 6.0 83.5* 実 験 2化合物 投与量 子宮重量 子宮EPO 血清コレステロール (mg/kg) a (増加%) b (Vmax) c (減少%)d EE2 e 0.1 133.1* 114.0* 84.9* 実施例1 0.01 38.2* 3.0 28.0* 0.1 43.9* 16.5 74.8* 1 38.3* 6.0 73.9*a mg/kg POb 卵巣切除対照に対する子宮重量増加率（%）c 好酸球ペルオキシダーゼ，Vmax d 卵巣切除対照に対する血清コレステロール減少e １７-α-エチニルエストラジオール 上記のデータは本発明化合物の効用を立証するばかりで
なく、式Ｉの化合物がエストロゲン擬似体（mimetics）
でないことをも明確に立証している。さらに、有害な毒
理学的作用（例えば生存数）はいずれの処置にも観測さ
れなかった。
【００４０】骨粗鬆症試験法 下記の一般的準備処置の後、ラットを３５日間毎日処置
し（１処置群あたり６ラット)、３６日目に二酸化炭素
窒息によって犠牲にした。この３５日間という期間は、
本明細書に記載のように測定される骨密度の最大減少に
十分な日数である。犠牲にした時点で、子宮を摘出し、
付着組織を切開除去し、内容液を排出した後、完全な卵
巣切除に伴うエストロゲン欠乏症を確認するために湿重
量を測定した。子宮重量は卵巣切除に応答して通例約７
５％減少する。次に、子宮を１０％中性緩衝ホルマリン
に入れて、以降の組織学的分析に備える。右大腿骨を切
開し、遠位骨幹端でディジタル化x-線（digitilized x-
ray）を作成し、画像分析プログラム（ＮＩＨイメー
ジ）によって分析する。これらの動物から得た脛骨の近
位面も定量的コンピューター断層撮影法によってスキャ
ンする。上記の手法に従って、２０％ヒドロキシプロピ
ルｂ-シクロデキストリン中の本発明化合物とエチニル
エストラジオール（ＥＥ2）を試験動物に経口投与す
る。結果を卵巣切除に関する保護率（％）として報告す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｃ 309/65 309/65 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ Ｃ０７Ｊ 69/00 Ｃ０７Ｊ 69/00 // Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 (72)発明者 トーマス・アラン・クローウェル アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ブロードウェイ・ストリ ート5871番 (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物 【化１】 ［Ｒ1は、-Ｈ、-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-ＯＣＯ
    (Ｃ1-Ｃ6アルキル)、-Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、-
    ＯＣＯＡr、-Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａrはフェニル又は置換さ
    れていてもよいフェニルを表す）若しくは-ＯＳＯ2(Ｃ2
    -Ｃ6アルキル)を表す。Ｒ2は、-Ｈ、-ＯＨ、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ
    4アルキル)、-ＯＣＯ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、-Ｏ(ＣＯ)Ｏ
    (Ｃ1-Ｃ6アルキル)、-ＯＣＯＡr、-Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａr
    はフェニル又は置換されていてもよいフェニルを表
    す）、-ＯＳＯ2(Ｃ2-Ｃ6アルキル)若しくはハロを表
    す。Ｒ3は、１-ピペリジニル、１-ピロリジニル、メチ
    ル-１-ピロリジニル、ジメチル-１-ピロリジノ、４-モ
    ルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプ
    ロピルアミノ又は１-ヘキサメチレンイミノを表す。ｎ
    は２又は３を表す。］ 若しくは医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が１-ピペリジニルである請求項１の
    化合物。
  3. 【請求項３】 １又はそれ以上の医薬的に許容できる賦
    形剤、担体又は希釈剤を伴う請求項１に記載の式Ｉの化
    合物を活性成分として含有する抗閉経後症候群医薬製
    剤。
  4. 【請求項４】 式IIの化合物 【化２】 ［Ｒ1aは、-Ｈ又は-ＯＲ5(Ｒ5はヒドロキシ保護基を表
    す)を表す。Ｒ2aは、-Ｈ、ハロ又は-ＯＲ6(Ｒ6はヒドロ
    キシ保護基を表す)を表す]。
JP9258352A 1996-09-26 1997-09-24 ジヒドロベンゾフルオレン化合物、中間体、組成物及び方法 Withdrawn JPH10109966A (ja)

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