JPH1087577A - ジヒドロナフタレン及びナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法 - Google Patents

ジヒドロナフタレン及びナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法

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JPH1087577A
JPH1087577A JP9232468A JP23246897A JPH1087577A JP H1087577 A JPH1087577 A JP H1087577A JP 9232468 A JP9232468 A JP 9232468A JP 23246897 A JP23246897 A JP 23246897A JP H1087577 A JPH1087577 A JP H1087577A
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ヘンリー・アールマン・ブライアント
Thomas Alan Crowell
トーマス・アラン・クローウェル
Charles David Jones
チャールズ・デイビッド・ジョーンズ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨損失又は骨吸収を処置するための新規化合
物の提供。 【解決手段】 式（I） 【化１】 で示される化合物、例えば、式中、Ｒ1が−ＯＣＨ3であ
り、Ｒ2が−Ｈであり、Ｒ3が−ＯＣＨ3であり、Ｒ4が−
Ｈであり、Ｒ5が１−ピペリジニルであり、ｎが２であ
る化合物、即ち［２−（３−メトキシフェニル）−６−
メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬化学及び有機化
学の領域に関し、ジヒドロナフタレン又はナフタレン化
合物、中間体、製剤及び方法を提供する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】骨粗鬆
症は、様々な病因から生じる一群の疾患をいい、単位体
積当たりの骨の質量の正味の損失によって特徴付けられ
る。骨質量のこの損失とその結果生じる骨折の結果、構
造上十分に体を支えている骨格が衰弱する。最も一般的
なタイプの骨粗鬆症の１つは、閉経に関連するものであ
る。大部分の女性は、月経停止後３年から６年以内に骨
の小柱の構成部分において骨質量の約２０％から約６０
％を損失する。この急速な損失は、一般に骨の吸収及び
形成の増加に関連するが、骨の吸収のサイクルがより支
配的であり、その結果は骨質量の正味の減少である。骨
粗鬆症は閉経後の女性にとっては一般的で深刻な病気で
ある。
【０００３】閉経後の骨粗鬆症の処置の最も一般に用い
られる方法は、エストロゲン置換療法である。治療は通
常はうまく行くが、患者のこの治療に対する同意は低い
ものである。主として、エストロゲン療法はしばしば好
ましくない副作用を生ずるからである。更なる処置の方
法としては、例えば Fosomax（登録商標）（Merck ＆C
o.社）のようなビスホスホネート化合物の投与があろ
う。
【０００４】閉経前の時期にわたって、大部分の女性
は、同年齢の男性よりも心臓血管の病気の発生率が低
い。しかし、閉経後は女性の心臓血管の病気の発生率は
男性にみられる割合に匹敵してゆっくりと増加する。こ
の保護の損失は、エストロゲンの損失、特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失に関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
よく理解さていないが、現在までのところ、エストロゲ
ンが過剰のコレステロールを除去する肝臓の低密度脂質
（ＬＤＬ）レセプターを上方調節し得ることを示す証拠
はある。さらに、エストロゲンは、コレステロールの生
合成にある影響を及ぼし、心臓血管の健康にとって別の
有益な影響を及ぼしているようである。
【０００５】エストロゲン置換療法を受けている閉経後
の女性において、血清脂質の濃度レベルが閉経前にみら
れた濃度に戻ることが文献に報告されている。したがっ
て、エストロゲンは、この状態のための合理的な処置で
あるように思われよう。しかし、エストロゲン置換療法
の副作用は、多くの女性にとっては受け入れられないも
のであり、したがって、この療法の使用が制限される。
この状態のための理想的な治療は、エストロゲンと同様
に血清脂質レベルを調節するが、副作用及びエストロゲ
ン療法に関連した危険性が全くない薬剤による治療であ
ろう。
【０００６】したがって、例えば本明細書に記載するよ
うな病状の処置及び阻止において有用な新規のベンゾチ
オフェン化合物を提供することは、当技術分野に多いに
貢献するものであろう。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（I）
【化４】 ［式中、Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳＯ
2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場
合により置換されていてもよいフェニルである）であ
り；Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−
ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−
Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、又は
−Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場合により置換されていても
よいフェニルである）であり；Ｒ3とＲ4は独立にＲ2で
あるが、但し、Ｒ3とＲ4が同時に水素になる場合はな
く；Ｒ5は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メ
チル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジノ、
４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
イソプロピルアミノ、又は１−ヘキサメチレンイミノで
あり；ｎは、２又は３である］で示される化合物又はそ
の薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００８】本発明よってさらに、本発明の薬学的に活
性な化合物の製造に有用な式（IIＡ）及び式（IIＢ）で
示される中間体化合物が提供され、これは以下に示され
る。
【化５】 式中、Ｒ1aは、−Ｈ、−ＯＲ7（Ｒ7はヒドロキシ保護基
である）であり；Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、独立に−Ｈ、
−Ｃl、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＲ7（Ｒ7はヒド
ロキシ保護基である）であるが、但し、Ｒ3aとＲ4aが同
時に水素になる場合はなく；Ｒ6は、−ＯＨ又は−ＯＣ
Ｈ3である。
【０００９】さらに、本発明は、本発明の薬学的に活性
な化合物の製造に有用な、式（VIIIＡ）及び式（VIII
Ｂ）で示される中間体化合物を提供し、これは以下に示
される。
【化６】 式中、Ｒ1aは、−Ｈ、−ＯＲ7（Ｒ7はヒドロキシ保護基
である）であり；Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、独立に−Ｈ、
−Ｃl、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＲ7（Ｒ7はヒド
ロキシ保護基である）であるが、但し、Ｒ3aとＲ4aが同
時に水素になる場合はなく；ｎは、２又は３であり；Ｑ
は、脱離基である。
【００１０】本発明はさらに、式（I）で示される化合
物を含有する医薬組成物に関する。
【００１１】さらに、本発明は、このような化合物及び
組成物の治療的使用のための方法を提供する。
【００１２】本明細書中の化合物の記載に使用される一
般的な用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、
「Ｃ1−Ｃ6アルキル」なる語は、炭素原子１〜６の直鎖
又は分枝鎖の脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの基を包含
する。同様に、「−ＯＣ1−Ｃ4アルキル」なる語は、酸
素分子を介して結合したＣ1−Ｃ4アルキル基を表し、例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシなどの基を包含する。たいていの場合、勿論アル
コキシ基、メトキシが非常に好ましい。
【００１３】場合により置換されていてもよいフェニル
には、フェニル、及びＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、又は
トリ（クロロ又はフルオロ）メチルにより、１回又は２
回置換されたフェニルが含まれる。
【００１４】「ヒドロキシ保護基」なる語には、化学反
応中ヒドロキシ官能基を保護するために多くの文献おい
て使用されており、除去してフェノールを得ることがで
きる、多くの官能基が含まれる。この群には、アシル、
メシレート、トシレート、ベンジル、アルキルシリルオ
キシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルなどが含まれる。このような保
護基の形成と除去のための多くの反応が、数多くの標準
的な文献に記載されており、この文献には例えば、Prot
ective Groups in Organic Chemistry（有機化学におけ
る保護基），Plemun Press（London 及び New York，19
73）；Green，T．W.，Protective Groups in Organic S
ynthesis（有機合成における保護基），Wiley，（New Y
ork，1981）；及びThe Peptides，Vol.I，Schrooder 及
び Lubke，Academic Press（London 及び New York，19
65）が含まれる。好ましいＲ7ヒドロキシ保護基、特に
メチルを除去する方法は、後述する実施例４に本質的に
記載する。
【００１５】「脱離基」なる語は、ＳＮ2反応によりア
ミノ官能基で置換可能な化学物質を意味する。このよう
な反応は当業者には周知であり、このような基には、ハ
ロゲン、メシレート、トシレートなどが含まれる。好ま
しい基はブロモである。
【００１６】「阻止」なる語は、一般に受け入れられて
いる意味を含み、進行、重篤度又は生じた症状の、禁止
（prohibiting）、予防(preventing)、抑制(restrainin
g)、及び緩慢化(slowing)、停止(stopping)、又は逆転
(reversing)を包含する。このように、本方法は、医学
治療的及び／又は予防的投与の両方を適宜に含むもので
ある。
【００１７】以下の記載において、式（I）は、式（I
ａ）及び式（Iｂ）を包含する。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明の化合物を製造するための
出発物質は、式（III）：
【化７】 ［式中、Ｒ1aは、−Ｈ 又は −ＯＲ7（Ｒ7は、ヒドロキ
シ保護基である）である］で示される化合物である。好
ましい保護基はメチルである。
【００１９】式（III）で示される化合物は、当技術分
野において周知であり、本質的にJonesら，米国特許第
４,４００,５４３号及びJonesら，米国特許第５,１４
７,８８０号の記載にしたがって製造し、これら米国特
許はそれぞれ本発明の一部を構成する。Jonesら，J．Me
d．Chem.，35：931−8（1992）及びJonesら，J．Med．C
hem.，22：962（1979）もまた参照されたい。
【００２０】本発明の化合物の製造において、一般的
に、式（III）（エノール型で記載）で示される１−ア
シル化−２−テトラロンを塩基で処理して、その対応す
るアニオンを形成し、次いで、それをジフェニルクロロ
ホスフェートと反応させて、式（IV）で示されるエノー
ルホスフェート誘導体を得る。式（IV）の化合物を、ア
リールグリニャール試薬（V）で処理すると形式的な付
加−脱離を受け、結果として２−ホスフェート置換基が
アリール部分によって置換され、それによって式（II
Ａ'）で示される化合物が生成する。式（IIＡ'）で示さ
れる化合物の、チオレートアニオン脱メチル化試薬によ
る脱アルキル化は、電子吸引性カルボニル基に対してパ
ラに位置する基を選択的に脱アルキル化する。このよう
な選択的脱アルキル化の結果、式（IIＡ''）で示される
フェノール化合物が生じ、これは本発明の化合物の中間
体として働く。この合成経路を、下の反応式Iに示す。
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、前記の意義を有する。
【００２１】
【化８】 具体的には、式（III）のエノール化合物を、ジアリー
ルクロロ‐又はジアリールブロモ‐ホスフェート及び好
ましくはジフェニルクロロ‐ホスフェートである、１当
量又はそれ以上のホスホリル化試薬でホスホリル化す
る。この反応は、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸
エチル、トルエン、及びアセトニトリルを含む様々な不
活性溶媒中、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸
化物若しくはアルカリ金属炭酸塩などの酸スカベンジャ
ー又はトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンの存
在下で行うことができる。アルカリ金属塩基又は第３級
アミンは、ホスホリル化の過程で塩基触媒として働くこ
とができる。不必要な副生成物を回避するために氷浴温
度で反応を行うことが好ましいけれども、より高い温度
も使用できる。しかし、このような温度は、一般に、ホ
スホリル化反応を完結させるのには不必要である。ホス
ホリル化反応の生成物である、式（IV）で示されるエノ
ールホスフェート誘導体は、クロマトグラフィー等の通
常の技術によって単離する。しかし、最も便利なのは、
反応の次の工程（グリニャール試薬の添加）と矛盾しな
い溶媒／酸スカベンジャーの組合わせを使用してエノー
ルホスフェートを生成させることである。したがって、
窒素雰囲気下でのＴＨＦ中の水素化ナトリウムの組合わ
せが好ましく、式（IV）で示される化合物を生ずる急速
なホスホリル化に導く。
【００２２】次いで、単離されたか又はイン・シツで生
成した、中間体エノールホスフェート（式（IV）の化合
物）を、１当量又はそれ以上のアリールグリニャール試
薬又はアリールリチウム有機銅酸塩（cuprate）試薬と
反応させる。１〜２当量のアリールマグネシウムブロミ
ド（V）が好ましい。このようなグリニャール試薬に
は、３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド、３−
クロロフェニルマグネシウムブロミド、２−メトキシフ
ェニルマグネシウムブロミド、３−フルオロフェニルマ
グネシウムブロミド、３−メチルフェニルマグネシウム
ブロミド、２−メチルフェニルマグネシウムブロミド、
２−メチル−３−メトキシフェニルマグネシウムブロミ
ド、３−メトキシ−４−フルオロフェニルマグネシウム
ブロミド、２−クロロ−４−メトキシフェニルマグネシ
ウムブロミド、３,４−ジメトキシフェニルマグネシウ
ムブロミド、３−フルオロ−４−メトキシフェニルマグ
ネシウムブロミドなどが含まれるがこれらに限られな
い。反応は、副反応を最小限にするため氷浴温度で行う
のが典型的であるが、反応の速度を増すためにより高い
温度を使用してもよい。アリール部分の付加、その後の
ホスフェート脱離基の脱離（形式的には１,４−付加、
脱離過程）により、式（IIＡ'）で示されるジヒドロナ
フタレン誘導体が生じ、次いでこれを、結晶化又はクロ
マトグラフィー等の慣用の技術によって単離する。
【００２３】生じた式（IIＡ'）で示されるジヒドロナ
フタレン誘導体を、次に脱メチル化して式（IIＡ''）で
示される中間体を得、反応式Iに示した一連の化学反応
は完結する。カルボニルに対してパラであるメトキシ基
における位置選択的な脱メチル化を達成するために求核
脱メチル化試薬を使用するが、アルカリ金属チオレート
（有機チオールのアルカリ金属塩）が好ましい。特に好
ましいのは、基質に対して脱メチル化試薬が約１.２当
量又はそれ以上過剰の、リチウムチオエチレート又はリ
チウムチオメチレートである。反応は、脱メチル化試薬
を保持するため不活性な雰囲気下で、そしてチオレート
試薬の求核的な性質に対して特に不活性である溶媒中で
行う。脱メチル化に適当な溶媒には、２分子求核置換反
応に最も資する溶媒であり、これには、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、及びＴＨＦが含まれる。無水ジメチルホルムアミド
が好ましい溶媒である。十分な反応速度を達成し、同時
にカルボニル基に対してパラ位における脱メチル化つい
て選択性の良好な制御を得るために、反応温度を注意深
く制御することが重要である。脱メチル化過程は、一般
に約６０℃〜１２０℃の範囲で起こるけれども、約８０
℃〜９０℃の範囲の温度を使用するのが所望の生成物の
収率を最適化する上で有利である。約８０℃の温度が特
に好ましい。好ましい反応条件下では、化合物式（II
Ａ'）から化合物式（IIＡ''）への変換は、示した温度
で２〜４時間加熱すると完了する。
【００２４】構造式（IIＢ）のナフタレン化合物は、対
応するジヒドロナフタレン（IIＡ）化合物を脱メチル化
した後、以下の反応式IIに示すように、類似の脱メチル
化過程によって製造する。
【化９】 式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、及びＲ4aは、前記の意義を有
する。
【００２５】反応式IIに示される最初の反応工程に適当
な酸化剤は、飽和族系からの水素の喪失をもたらして芳
香族系を与えるような当業者に知られているものに限ら
れる。このような酸化剤には、例えば、白金、パラジウ
ム及びニッケル等の二水素触媒、硫黄及びセレニウム元
素、及びキノン類が含まれる。本願に関しては、キノン
酸化剤、特に２,３−ジヒドロ−５,６−ベンゾキノン
（ＤＤＱ）が好ましい。基質１当量に対し約１〜２当量
のＤＤＱにより、この反応過程のフェーズ（phase）は
進行する。反応は、不活性な溶媒、好ましくは、１,４
−ジオキサン中、加熱温度で、好ましくは還流温度で行
う。好ましい条件下では、反応は約１〜２４時間で完結
する。
【００２６】化合物（IIＢ'）を、前掲に記載したのと
同じ脱メチル化の手順を用いてヒドロキシ化合物（II
Ｂ''）に変換する。
【００２７】式（IIＡ'）、式（IIＡ''）、式（IIＢ'）
及び式（IIＢ''）の化合物は、本発明の式（I）で示さ
れる薬学的に活性な化合物の製造のための有用な式（I
I）で示される新規中間体化合物の集合である。式（I
I）の化合物には、 ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−メトキシフ
ェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−ヒドロキシ
フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
ナフタレン−１−イル］［４−メトキシフェニル］メタ
ノン ［２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−３,４
−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル］［４−ヒドロキシ
フェニル］メタノン ［２−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−メトキシフ
ェニル］メタノン ［２−（３,４−ジ−メトキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−メト
キシフェニル］メタノン ［２−（３,４−ジ−メトキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−ヒド
ロキシフェニル］メタノン ［２−（３−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−６
−メトキシナフタレン−１−イル］［４−メトキシフェ
ニル］メタノン ［２−（２−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３,
４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］
［４−メトキシフェニル］メタノン ［２−（２−メチル−２−メチル−３−メトキシフェニ
ル）−３,４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１
−イル］［４−ヒドロキシフェニル］メタノン
【００２８】［２−（３−メトキシ−４−フルオロフェ
ニル）−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル］
［４−メトキシフェニル］メタノン ［２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−ヒドロキシフェニル］メタノン ［２−（２−エチル−４−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−ヒドロキシフェニル］メタノン ［２−（２,４−ジメチル−３−メトキシフェニル）−
３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル］［４−メト
キシフェニル］メタノン ［２−（２−クロロ−３−メトキシ−４−フルオロフェ
ニル）−３,４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−
１−イル］［４−ヒドロキシフェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−メトキシフェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシナフ
タレン−１−イル］［４−メトキシフェニル］メタノン ［２−（２−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−メトキシフェニル］メタノン ［２−（２−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシナフ
タレン−１−イル］［４−メトキシフェニル］メタノン ［２−（２,３−ジ−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン−１−イル］［４−メトキシフェニル］メ
タノン
【００２９】［２−（３−メトキシフェニル）−ナフタ
レン−１−イル］［４−メトキシフェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−ナフタレン−１−イ
ル］［４−ヒドロキシフェニル］メタノン ［２−（２,４−ジ−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン−１−イル］［４−メトキシフェニル］メ
タノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−メトキシフェニル］メタノン ［２−（２−エチル−３−クロロフェニル）−６−メト
キシナフタレン−１−イル］［４−メトキシフェニル］
メタノン ［２−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−メトキシフェニル］メタノン ［２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−
メトキシナフタレン−１−イル］［４−メトキシフェニ
ル］メタノン ［２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−
メトキシナフタレン−１−イル］［４−ヒドロキシフェ
ニル］メタノン ［２−（２,４−ジ−メトキシフェニル）ナフタレン−
１−イル］［４−ヒドロキシフェニル］メタノン ［２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−
メトキシナフタレン−１−イル］［４−メトキシフェニ
ル］メタノン ［２−（２−クロロ−３−メトキシ−４−フルオロフェ
ニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−メ
トキシフェニル］メタノンが含まれるがこれらに限られ
ない。
【００３０】式（IIＡ''）又は式（IIＢ''）で示される
化合物を製造した後、これを式（VI）
【化１０】 ［式中、Ｒ5及びｎは前記と同意義であり、Ｑはブロモ
又は好ましくはクロロ部分である］で示される化合物又
はその塩と反応させて、式（IＡ'）又は式（IＢ'）で示
される化合物を形成する。式（IＡ'）又は式（IＢ'）の
化合物は、Ｒ7ヒドロキシ保護基が存在する場合は、脱
保護して式（IＡ''）又は式（IＢ''）で示される化合物
を形成する。これらの反応工程を以下の反応式IIIに示
す。
【００３１】
【化１１】 式中、Ｒ1a-4a、ｎ、及びＲ5は前記の意義を有し；Ｒ1b
は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ3であり；Ｒ2b、
Ｒ3b、及びＲ4bは、独立に−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、−Ｏ
Ｈ、−ＯＣＨ3、又はＣ1−Ｃ4アルキル（但し、Ｒ3bと
Ｒ4bが同時に水素になる場合はない）である化合物、又
はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【００３２】反応式IIIに示した反応過程の最初の工程
において標準的な手法によるアルキル化を行う。式（V
I）の化合物は、市販で入手可能であるか又は当業者に
周知の手段によって製造する。式（VI）の化合物には、
１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩、１−（２
−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩、１−（２−クロロ
エチル）ヘキサメチレンイミノ塩酸塩、１−（３−クロ
ロプロピル）ピペリジン塩酸塩、１−（３−クロロプロ
ピル）−２−メチルピロリジン塩酸塩、２−クロロエチ
ル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩、３−クロロ−Ｎ,Ｎ
−ジエチルアミン塩酸塩、１−（２−クロロエチル）ピ
ペリジン、１−（２−クロロエチル）−３,３−ジメチ
ルピロリジン塩酸塩、１−（２−クロロエチル）−３−
メチルピロリジン塩酸塩、１−（３−クロロプロピル）
ピペリジン塩酸塩、１−（３−クロロプロピル）ヘキサ
メチレンイミノ塩酸塩などが含まれるがこれらに限られ
ない。好ましくは、化合物（V）の塩酸塩、特に２−ク
ロロエチルピペリジン塩酸塩を使用する。
【００３３】一般に、少なくとも約４当量のアルカリ金
属炭酸塩、好ましくは炭酸セシウム又は炭酸カリウム、
及び適当な溶媒の存在下で、１当量の基質（IIＡ''）又
は式（IIＢ''）を２当量の化合物（VI）と反応させる。
この反応のための溶媒は、反応の間中、不活性を維持す
る溶媒又は混合物である。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、特にその無水型が好ましい。この工程で使用する温
度は、このアルキル化反応を効果的に完結させるに十分
な温度とする。室温で十分であり好ましいことが多い
が、ある特定の場合においては、より高い温度が必要と
なることもある。この反応は、不活性な雰囲気下、特に
窒素下で行うのが好ましい。好ましい反応条件下では、
この反応は完結するまで約１６〜２０時間反応する。勿
論、反応の進行を標準的なクロマトグラフィー技術によ
ってモニターすることができる。
【００３４】式（IＡ'）、（IＡ''）、（IＢ'）又は（I
Ｂ''）の化合物を製造するための別法として、化合物
（IIＡ''）又は（IIＢ''）を、式
【化１２】Ｑ−(ＣＨ2)n−Ｑ' ［式中、Ｑ及びＱ' はそれぞれ、同一又は異なる脱離基
であり、ｎは２又は３である］で示されるビス−アルキ
ル化剤の過剰量と、アルカリ溶液中で反応させる。この
反応の流れは、以下の反応式IVの最初の反応において示
されている。適当な脱離基にはメタンスルホネート、４
−ブロモベンゼンスルホネート、トルエンスルホネー
ト、エタンスルホネート、イソプロピルスルホネート、
４−メトキシベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼ
ンスルホネート、２−クロロベンゼンスルホネート、ト
リフラート等のスルホネート、ブロモ、クロロ、及びヨ
ード等のハロゲン、並びに他の関連した脱離基が含まれ
る。ハロゲンは好ましい脱離基であり、特にブロモが好
ましい。
【００３５】このアルキル化反応のための好ましいアル
カリ溶液には、例えば、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）
又はＤＭＦなどの不活性な溶媒中の炭酸カリウムが含ま
れる。この溶液において、化合物（III）のベンジル部
分の４−ヒドロキシ基が、アルキル化剤の脱離基の１つ
を置換するフェノキシドイオンとして存在する。この反
応は、反応物と試薬を含むアルカリ溶液を還流し、完結
するまで反応させるのが最善である。ＭＥＫを好ましい
溶媒として使用する場合は、反応時間が約６時間〜約２
０時間になる。
【００３６】
【化１３】 式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5、ｎ及びＱは、前
記の意義を有する。
【００３７】前掲に概略を示した化学反応を適用するこ
とにより、式（VIII）で示される新規で有用な化合物が
合成される。これらの化合物には、 ［２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−
メトキシナフタレン−１−イル］［４−（２−ブロモエ
トキシ）フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−（２−ブロモエトキシ）フェニ
ル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イ
ル］［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−（３−ブロモプロポキシ）フェ
ニル］メタノン ［２−（２−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−（２−ブロモエトキシ）フェニ
ル］メタノン ［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−
メトキシナフタレン−１−イル］［４−（２−ブロモエ
トキシ）フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシ−４−クロロフェニル）−６−メ
トキシナフタレン−１−イル］［４−（２−ブロモエト
キシ）フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシ−３,
４−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−（２−ブロ
モエトキシ）フェニル］メタノン ［２−（２−メトキシフェニル）−６−メトキシ−３,
４−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−（２−ブロ
モエトキシ）フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシ−３,
４−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−（３−ブロ
モプロポキシ）フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−
メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル］
［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］メタノン ［２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−３,４
−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−（２−ブロモ
エトキシ）フェニル］メタノン ［２−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−（２−ブロモ
エトキシ）フェニル］メタノン ［２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メ
トキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４
−（２−ブロモエトキシ）フェニル］メタノンなどが含
まれるがこれらに限られない。
【００３８】次いで、前掲の反応式IVの第２の反応に示
すように、標準的な方法により、この工程の反応生成物
（（VIIIＡ）又は（VIIIＢ））を、１−ピペリジン、１
−ピロリジン、メチル−１−ピロリジン、ジメチル−１
−ピロリジン、４−モルホリン、ジメチルアミン、ジエ
チルアミン、又は１−ヘキサメチレンイミン、又は他の
第２級アミン類と反応させて、式（IＡ'）又は式（I
Ｂ'）の化合物を形成する。好ましくは、ピペリジンの
塩酸塩を、無水ＤＭＦなどの不活性な溶媒中で約６０℃
〜約１１０℃の温度範囲に加熱して、式（VIIIＡ）又は
（VIIIＢ）のアルキル化された化合物と反応させる。混
合物を好ましい温度である９０℃に加熱した場合、反応
は約３０分〜約１時間しかかからない。しかし、反応条
件を変更すると、完結するまでにこの反応が必要とする
時間に影響するだろう。勿論、この反応工程の進行を標
準的なクロマトグラフィー技術によってモニターしても
よい。
【００３９】本発明の式（IＡ）の化合物を製造するた
めの別の経路を、以下の反応式Vに示す。式中、Ｒ1a、
Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5、及びｎは、前記の意義を有す
る。
【化１４】
【００４０】この別法において、出発物質は、塩基性側
鎖部分をすでに有している式（IX）で示される１−アシ
ル化−２−テトラロンである。式（IX）の化合物を、塩
基で処理して、対応するアニオンを形成し、これをジフ
ェニルクロロホスフェートで処理して、式（X）で示さ
れるエノールホスフェート誘導体を得る。式（X）の化
合物は、アリールグリニャール試薬（V）で処理する
と、形式上の付加−脱離を受け、２−ホスフェート置換
基がアリール部分によって置換され、これにより本発明
の式（IＡ'）の化合物が直接生成する。式（IX）の化合
物を、前掲の参考文献に記載の方法によって製造しても
よい。反応式Vに概略を示したさらなる反応は、反応式I
に記載した反応と類似である。
【００４１】Ｒ7が、存在する場合Ｃ1−Ｃ4アルキル、
好ましくはメチルである式（IＡ'）及び式（IＢ'）の化
合物は、本明細書記載の方法に薬学的に活性である。し
たがって、このような化合物は、式（I）で示される化
合物の本明細書記載の定義でもって包含される。式（I
Ａ'）及び式（IＢ'）の化合物には、 ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イ
ル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ
ニル］メタノン ［２−（２−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−
メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（２−メチル−３−メトキシフェニル）−６−メ
トキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−メ
トキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ヘキサメチレンイ
ミノ）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３,４−ジ−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（２,３−ジ−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−６−メ
トキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１−ピペ
リジニル）プロポキシ］フェニル］メタノン ［２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン
【００４２】［２−（２−エチル−３−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−（２−メチルピロリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−（３,３−ジメチ
ルピロリジニル）エトキシ）フェニル］メタノン ［２−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−６−メ
トキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１
−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−３,
４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン ［２−（２−メチル−３−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メ
タノン ［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メ
タノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ］フェニル］メタノ
ン ［２−（３,４−ジ−メトキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン
が含まれるがこれらに限られない。
【００４３】式（I）で示される他の好ましい化合物
は、化合物（IＡ'）及び（IＢ'）のＲ7ヒドロキシ保護
基が存在する場合、周知の手法により切断することによ
って得られる。このような手法を前掲の参考文献から引
用する。これらの一般的方法に１つの例外が存在し、Ｒ
3aが酸素を含む基である式（IＡ'）及び（IＢ'）で示さ
れる化合物が含まれる。これらの化合物の場合は、ルイ
ス酸、例えばＢＣl3、ＡlＣl3、ＰＢr3などを使用する
標準的な脱メチル化の手法は、望ましくない副生成物の
形成を導き、所望の化合物（（IＡ''）又は（IＢ''））
を得ることができない。しかし、Ｒ3がヒドロキシであ
るこれらの化合物は、ＬiＳＥtなどの塩基条件下でのメ
トキシ保護基の開裂によって得ることができる。式（I
Ａ''）及び（IＢ''）で示される化合物は、本明細書に
記載の方法にとって薬学的に有用であり、したがって、
本明細書に定義される式（I）によって包含される。
【００４４】式（IＡ''）及び（IＢ''）の化合物には、 ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イ
ル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ
ニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル］［４−［３−（１−ピペリジニ
ル）プロポキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−６
−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ヘキサメチレ
ンイミノ）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（２−メチル−３−ヒドロキシフェニル）−６−
ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン
【００４５】［２−（３,４−ジ−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−ナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［３−
（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタノン ［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３,４−ジ−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ノン ［２−（３−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）−３,
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン ［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−
３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンな
どが含まれるがこれらに限られない。
【００４６】式（I）で示される他の好ましい化合物
は、６−及び／又は２'、３'、４'−位のヒドロキシ部
分が存在する場合は、これを周知の手法（例えば、本明
細書の一部を構成する米国特許第５,３９３,７６３号及
び同第５,４８２,９４９号を参照されたい）により、式
−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、又は−ＯＳＯ2−
（Ｃ2−Ｃ6アルキル）で示される部分で置換することに
よって製造する。
【００４７】例えば、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）基が所望である場合、式（IＡ''）又は（IＢ''）で
示されるモノ、又はジヒドロキシ化合物を、アシル‐ク
ロリド、‐ブロミド、‐シアニド、又は‐アジドなどの
アシル化剤と反応させるか、又は適当な無水物若しくは
混合無水物と反応させる。この反応は、ピリジン、ルチ
ジン、キノリン若しくはイソキノリンなどの塩基性溶
媒、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチル
ピペリジンなどの第３級アミン溶媒中で行うのが便利で
ある。この反応は、少なくとも１当量の、第３級アミン
などの酸スカベンジャー（以下に示すものは除く）を加
えて、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニ
トリル、アセトン、メチルエチルケトンなどの溶媒中で
行ってもよい。所望なら、４−ジメチルアミノピロリジ
ン又は４−ピロリジノピリジンなどのアシル化触媒を使
用してもよい。例えば、Haslamら，Tetrahedron，36：2
409−2433（1988）を参照されたい。
【００４８】この反応は、適温で、即ち約−２５℃〜約
１００℃の範囲で、しばしば窒素ガスのなどの不活性な
雰囲気下で行う。しかし、通常、反応させるのに室温が
適している。６位及び／又は２'、３'、４'位のヒドロ
キシ基のアシル化は、不活性な有機溶媒中での適当なカ
ルボン酸の酸触媒反応により行ってもよい。硫酸、ポリ
リン酸、メタンスルホン酸等の酸触媒を使用する。
【００４９】化合物（I）の、前記のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及び
Ｒ4基は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイ
ミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、及び１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールなどの公知の試薬によって形成し
たエステルなどの、適当な酸の活性なエステルを形成す
ることによって得てもよい。例えば、Bull．Chem．So
c．Japan，38：1979（1965）及びChem．Ber.，788及び2
024（1970）を参照されたい。−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）部分を生じる前記の技術は、それぞれ前で述
べた溶媒中で行う。反応の途中で酸生成物を生成しない
それらの技術は、反応混合物中での酸スカベンジャーの
使用を必要としない。
【００５０】化合物（IＡ''）又は（IＢ''）の６−及び
／又は２'、３'、４'位のヒドロキシ基が、式 −Ｏ−Ｓ
Ｏ2−（Ｃ2−Ｃ6アルキル）で示される基に変換される
ような化合物（I）が所望である場合は、モノ−、又は
ジヒドロキシ化合物を、例えば、King及びMonoir，J．A
m．Chem．Soc.，97：2566−2567（1975）によって教示
されているように、スルホン酸無水物、又は塩化スルホ
ニル、臭化スルホニル、又はスルホニルアンモニウム塩
などの適当なスルホン酸の誘導体と反応させる。ジヒド
ロキシ化合物を、適当なスルホン酸無水物又は混合スル
ホン酸無水物と反応させることもできる。このような反
応は、酸ハライドなどによる反応についての記載におい
て、前に説明した条件下で行う。
【００５１】したがって、前掲に概略を示した化学反応
経路によって、本発明の化合物、即ち、式（IＡ）及び
（IＢ）を含む式（I）で示される化合物が得られる。式
（I）で示される化合物には、 ［２−（３−アセチルオキシフェニル）−６−アセチル
オキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−アセチルオキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−アセチルオキシ
ナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ブチロイルオキシフェニル）ナフタレン−
１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキ
シ］フェニル］メタノン ［２−（３−ベンゾイルオキシフェニル）−６−ベンゾ
イルオキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ｎ−ブチルスルホノイルオキシフェニル）
−６−ｎ−ブチルスルホノイルオキシナフタレン−１−
イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フ
ェニル］メタノン ［２−（３−（４−メチルベンゾイル）オキシフェニ
ル］ナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリ
ジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−アセチルオキシフェニル）−６−アセチル
オキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１−ピペ
リジニル）プロポキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ベンゾイルオキシ−４−フルオロフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ノン ［２−（２−ｎ−ブチルスルホノイルオキシフェニル）
−６−ｎ−ブチルスルホノイルオキシナフタレン−１−
イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フ
ェニル］メタノン ［２−（３−ペンタノイルオキシフェニル）−６−ペン
タノイルオキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ］フェニル］メ
タノン ［２−（２−メチル−３−ヒドロキシフェニル）−６−
ヘキサノイルオキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３,４−ジ−アセチルオキシフェニル）−６−
アセチルオキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン
【００５２】［２−（３−アセチルオキシフェニル）−
３,４−ジヒドロ−６−アセチルオキシナフタレン−１
−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］
フェニル］メタノン ［２−（３−ベンゾイルオキシフェニル）−３,４−ジ
ヒドロ−６−ベンゾイルオキシナフタレン−１−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン ［２−（３−アセチルオキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリ
ジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ｎ−ブチルスルホノイルオキシフェニル）
−３,４−ジヒドロ−６−ｎ−ブチルスルホノイルオキ
シナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ベンゾイルオキシフェニル）−３,４−ジ
ヒドロナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−プロパノイルオキシナフタレン−１−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ノン ［２−（３−アセチルオキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ペンタノイルオキシフェニル）−３,４−
ジヒドロ−６−ペンタノイルオキシナフタレン−１−イ
ル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェ
ニル］メタノン ［２−（３−（４−メチルベンゾイル）オキシフェニ
ル）−３,４−ジヒドロ−６−（４−メチルベンゾイ
ル）オキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１−
ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタノン ［２−（２−アセチルオキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−ベンゾイルオキシナフタレン−１−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン ［２−（３,４−ジ−ベンゾイルオキシフェニル）−３,
４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン ［２−（３−アセチルオキシ−４−クロロフェニル）−
３,４−ジヒドロ−６−アセチルオキシナフタレン−１
−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］
フェニル］メタノン ［２−（２−フルオロ−３−ベンゾイルオキシフェニ
ル）−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ノン などが含まれるがこれらに限られない。
【００５３】式（I）の化合物の遊離塩基型は本発明の
方法において使用することができるが、薬学上許容し得
る塩の形態を製造して使用することが好ましい。したが
って、本発明の方法に使用される化合物は、主として、
広範囲の有機及び無機の酸との薬学的に許容し得る酸付
加塩を形成し、薬化学においてしばしば使用される生理
学的に許容し得る塩を含む。このような塩もまた、本発
明の一部を構成する。
【００５４】このような塩の形成に使用される典型的な
無機の酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。脂肪族の
モノ及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン
酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二
酸、芳香族の酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸などの
有機の酸から誘導される塩もまた使用し得る。従って、
このような薬学的に許容し得る塩には酢酸塩、フェニル
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコル
ビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−
二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などが含まれる。好ましい塩は塩酸塩及びシュウ酸
塩である。
【００５５】薬学的に許容し得る酸付加塩は、典型的に
は式（Ｉ）の化合物を等モル又は過剰量の酸と反応させ
ることによって形成する。反応成分は一般に、ジエチル
エーテル又は酢酸エチルなどの相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去し得る。
【００５６】薬学上許容し得る塩は一般に、それが由来
する化合物と比較すると溶解度が増大しており、したが
って液剤又はエマルジョン剤として製剤化できることが
多い。「溶媒和物」なる語は、１又はそれ以上の溶媒分
子と、式（I）の化合物のような１又はそれ以上の溶質
分子からなる集合体を表す。
【００５７】本明細書中に使用される「効果的な量」な
る用語は、例えば閉経若しくは卵巣切除等のエストロゲ
ン奪取、又は子宮線維症若しくは子宮内膜炎等の不適切
なエストロゲン刺激を患っている、又は大動脈平滑筋細
胞増殖若しくは再狭窄を患っている、ヒトを含む哺乳類
における症状を、さらに阻害、軽減、改善、処置、又は
阻止することが可能な本発明の化合物の量を意味する。
エストロゲン依存の癌の場合には、「効果的な量」なる
語は、ヒトを含む哺乳類における癌及び／又はその症状
を軽減、改善、処置又は阻止し、癌の成長の阻害するこ
とが可能な本発明の化合物の量を意味する。
【００５８】「薬学上許容し得る製剤」とは、担体、希
釈剤、添加剤及び塩が活性成分（式（I）の化合物）と
適合しなければならず、その受容者に有害であってはな
らないことを意味する。医薬製剤は当技術分野において
知られている手法によって製造することができる。例え
ば、本発明の化合物は、一般的な添加剤、希釈剤、又は
担体と共に製剤化することができ、錠剤、カプセル剤な
どに形成することができる。このような製剤に適当な賦
形剤、希釈剤、及び担体の例には次のものが含まれる：
デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸誘導体などの
賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセルロース及び他
のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポ
リビニル−ピロリドンなどの結合剤、グリセリンなどの
湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムな
どの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延剤、第四級アン
モニウム化合物などの吸収促進剤、セチルアルコール、
グリセリンモノステアラートなどの界面活性剤、カオリ
ン及びベントナイトなどの吸着担体、タルク、ステアリ
ン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム、及び固
体のポリエチレングリコールなどの滑沢剤。最終的な剤
形は、使用する添加剤によって次のようなものであって
よい：丸剤、錠剤、散剤、トローチ、シロップ剤、エア
ゾール、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、
エマルジョン剤、軟膏、坐剤、滅菌注射用液剤、又は滅
菌包装された散剤など。
【００５９】さらに本発明の化合物は、徐放性の剤形の
製剤によく適合する。製剤は、唯一又は好ましくは腸管
の特定部分において、できるだけ一定期間活性成分を放
出するように構成することもできる。このような製剤
は、高分子物質又はワックス類から製造し得る、コーテ
ィング、薬袋、又は保護マトリックスを含むものであろ
う。
【００６０】本発明にしたがって、前記の病気を患って
いるヒトを含む哺乳類の症状及び／又は疾患を処置、阻
害又は阻止するのに必要な、式（I）の化合物の具体的
な投与量は、具体的な疾患、症状、及び病気の重さに依
存するであろう。投与量、投与の経路、及び投与の頻度
は、担当の医師が決定するのがもっともよい。一般に、
受け入れられ、効果的である投与量は、１５ｍg〜１０
００ｍgであり、より典型的には、１５ｍg〜８０ｍgで
あろう。このような投与量を処置の必要な患者に、１日
１〜３回、あるいは効果を得るに必要な頻度で、通常は
少なくとも６カ月間投与する。
【００６１】本発明はまた、例えば受胎調節の欠如を含
むエストロゲン不足の病状、例えば骨粗鬆症、心臓血管
の疾患、再狭窄、及び高脂質血症を含む閉経後症候群、
前立腺癌のようなある種の癌、アクネ、多毛症、機能不
全性子宮出血、月経困難、及び萎縮性膣炎を阻害するた
めの方法であって、効果的な量の式（I）の化合物、及
び場合により効果的な量のプロゲスチンを、処置が必要
な哺乳類に投与することを含んでなる方法を提供する。
エストロゲン剤には、上に挙げた適用以外にも、エスト
ロゲン不足の病状を処置するための数多くの適応症があ
るということは認識されよう。本発明は、病名を挙げて
特定はしないが、このような病気を意図し包含する。
【００６２】本発明の化合物を、他の結合型エストロゲ
ンアゴニスト／アンタゴニスト、特に子宮組織の過剰な
刺激を示すもの、例えばタモキシフェン、ドロロキシフ
ェン、ナフォキシデン、又はクロミフェンなどと一緒に
使用してもよい。
【００６３】本発明のさらなる態様としては、式（I）
の化合物を、エストロゲン、プロゲスチン、ラロキシフ
ェンを含む他のベンゾチオフェン化合物、アレンドロネ
ート及びチルドロネートのようなビススルホネート化合
物、例えばＰＴＨ（１−３４）、カルシトニン、骨形態
形成タンパク質（ＢＭＰ）等のＰＴＨの末端切除（trun
cated）及び／又は組換え体、又はそれらの組み合わせ
を含む、効果的な量の更なる治療剤とともに投与しても
よい。入手可能なこれらの治療薬の様々な形態、並びに
この治療薬に関連する様々な利用、及び適用可能な投与
指針は、当業者によく知られている。
【００６４】エストロゲン及びプロゲスチンの様々な形
態が市販で入手可能である。本明細書で使用される「エ
ストロゲン」なる語は、エストロゲン活性を有する化合
物及びエストロゲンをベースとする薬剤を包含する。本
発明の実践において有用なエストロゲン化合物には、例
えば、エストラジオール、エストロン、エストリオー
ル、エキリン、エキレニン、エストラジオールシピオネ
ート、エストラジオールバレレート、エチニルエストラ
ジオール、ポリエストラジオールホスフェート、エスト
ロピペート、ジエチルスチベストロール、ジエンストロ
ール、クロロトリアニセン、及びそれらの混合物が含ま
れる。エストロゲンをベースとする薬剤には、例えば１
７−α−エチニルエストラジオール（０.０１〜０.０３
ｍg／日）、メストラノール（０.０５〜０.１５ｍg／
日）、及びプレマリン（登録商標）（Wyeth−Ayerst
社；０.２〜２.５ｍg／日）のような結合型エストロゲ
ンホルモンが含まれる。本明細書に使用される、「プロ
ゲスチン」なる語には、例えばプロゲステロン、ノルエ
チルノドレル、ノルゲストレル、メゲストロールアセテ
ート、ノルエチンドロン、プロゲスチンをベースとする
薬剤などの、プロゲステロン活性を有する化合物が含ま
れる。プロゲスチンをベースとする薬剤には、例えばプ
ロベラ（登録商標）（Upjohn社；２.５〜１０ｍg／日）
等のメドロキシプロゲステロン、ノルエチルノドレル
（１.０〜１０.０ｍg／日）、及びノルエチンドロン
（０.５〜２.０ｍg／日）が含まれる。エストロゲンを
ベースとする好ましい化合物はプレマリン（登録商標）
であり、ノルエチルノドレル及びノルエチンドロンは、
プロゲスチンをベースとする好ましい薬剤である。各エ
ストロゲン及びプロゲスチンをベースとする薬剤の投与
の方法は、当業者に公知の方法と一致する。
【００６５】以下の製剤は、説明を目的として記載する
ものであって、いかなる限定をも意図するものではな
い。このような製剤中の、活性成分は合計で製剤重量の
０.１％〜９９.９％を構成する。「活性成分」なる語
は、式（I）の化合物を意味する。
【００６６】製剤例１ ：ゼラチンカプセル 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ０.１−１００ デンプン（ＮＦ：米国国民医薬品集） ０−５００ デンプン（流動性粉末） ０−５００ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 成分を混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、
硬質ゼラチンカプセル中へ充填する。
【００６７】製剤例２ ：錠剤 成 分 量（ｍg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン １０− ５０ セルロース（微結晶） １０− ２０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ５ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５ ステアリン酸マグネシウム １ タルク １−５ 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュ
Ｕ.Ｓ.シーブに通し、十分に混合する。この粉末とポリ
ビニルピロリドンの溶液を混合し、Ｎo.１４メッシュ
Ｕ.Ｓ.シーブに通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾
燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。あらかじ
めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通したナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、及びタルクを上記顆粒に加え、十分に混合する。得
られた物質を、錠剤形成機で圧縮して錠剤を得る。
【００６８】製剤例３ ：エアロゾル剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットを
この容器に取り付ける。
【００６９】製剤例４ ：坐剤 成 分 量（ｍg） 活性成分 １５０ 飽和脂肪酸グリセリド ３０００ 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、あ
らかじめ融点に加熱した脂肪酸グリセリドに懸濁する。
この混合物を坐剤用の型に入れ、冷却する。
【００７０】製剤例５ ：懸濁剤 ５ｍL用量あたり、式（I）の化合物を０.１〜１０００ｍg含有する懸濁剤 成 分 量（ｍg／５ｍL） 活性成分 ０.１〜１０００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍL 安息香酸溶液（０.１Ｍ） ０.１０ｍL 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍLとする 式（I）の化合物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通
し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロッ
プと混合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶
液、香料、及び着色料を水で希釈して加え、混合物を十
分に撹拌する。さらに水を最終の容量まで加えて製剤を
得る。
【００７１】以下の実施例及び製造例は、本発明の実践
をさらに説明するために記載するものであって、本発明
の範囲の限定として、いかなる解釈もされてはならな
い。当業者は、本発明の精神と範囲から離れることなく
様々な改変を加えることができるということを認識する
であろう。本明細書において、言及したすべての出版物
及び特許出願は、本発明が関係する当業者の水準を示す
ものである。
【００７２】
【実施例】以下の実施例に関するＮＭＲデータをＧＥ
３００ＭＨz ＮＭＲ装置によって得た。特記しない限り
は、溶媒として無水ｄ−６ ＤＭＳＯを使用した。
【００７３】製造例１ ３,４−ジヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−
６−メトキシ−２−ナフタレニル‐ジフェニルリン酸エ
ステル
【化１５】 ＣＨ2Ｃl2１５ｍL中の、３,４−ジヒドロ−６−メトキ
シ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２（１Ｈ）−ナ
フタレノン（１.５０ｇ，０.００４８mol）の溶液に、
Ｎ2雰囲気下、５℃にて、ジフェニルクロロホスフェー
ト（１.３６ｇ，０.００５１mol）及び４−ジメチルア
ミノピリジン（５ｍg）を加えた。次いで、ＣＨ2Ｃl
2（２０ｍL）中のトリエチルアミン（０.５１４ｇ，０.
００５１mol）を、反応温度を５℃以下に保ちながら、
１０分間かけて滴加した。得られた混合物を一晩撹拌し
た後、これをブラインと氷の上に注ぎ、粗製物をＥtＯ
Ａc（５０ｍL）で抽出した。有機層をブラインでよく洗
浄し、無水Ｋ2ＣＯ3で乾燥して、留去し、黄色の油状物
２.９２ｇを得た。トルエン中の１０％ＥtＯＡcを使用
するシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の生成
物２.１７ｇ（８３％）を黄色の油状物として得た。こ
の物質は、Ｍ／ｅ５４２でのフィールドディソープショ
ン質量分析において強いピークを示し、ＮＭＲ分光法に
よれば本質的に単一の成分であった。しかしながら、こ
れは結晶化することができず、許容できる炭素の燃焼分
析はできなかった。元素分析（Ｃ31Ｈ27ＰＯ7）：計算
値：Ｃ，６８.６３；Ｈ，５.０２；Ｏ，１２.９６；実
測値：Ｃ，６５.３７；Ｈ，４.８９；Ｏ，１３.２６。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈ
z，２Ｈ），７.２０−６.９７（ｍ，９Ｈ），６.９５−
６.７３（ｍ，５Ｈ），６.５８（dd，Ｊ＝８.５Ｈz，Ｊ
＝２.４Ｈz，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７５
（ｓ，３Ｈ），３.０７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈz，２Ｈ），
２.８８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈz，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）ｍ
／ｅ ５４２（Ｍ＋）。
【００７４】製造例２ ［３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−（３−メトキ
シフェニル）−１−ナフタレニル］（４−メトキシフェ
ニル）メタノン
【化１６】 水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５.４ｇ，０.１３５
mol）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（８０ｍL）中に懸
濁し、混合物を氷浴中で５℃に冷却した。ＴＨＦ（１５
０ｍL）中に、３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−
（４−メトキシベンゾイル）−２（１Ｈ）−ナフタレノ
ン（３８.０ｇ，０.１２２mol）とジフェニルクロロホ
スフェート（３６.３ｇ，２８.０ｍL，０.１３５mol）
とを含む溶液を、反応混合物の温度を１０℃以下に維持
するような速度で加えた。始め急速に水素ガスが発生
し、この後、反応混合物を氷浴により冷却しながら２時
間撹拌した。少量の試料のＴＬＣによる分析（ＳiＯ2，
トルエン：ＥtＯＡc ９：１）は、本質的に定量的なエ
ノールホスフェート中間体の形成を示した。反応混合物
を０℃付近に保ち、３−メトキシフェニルマグネシウム
ブロミド（ＴＨＦ中の０.７４Ｍ溶液 ２５０ｍL，０.１
８５mol）を、カニューレにより約５分間かけて加え
た。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、これ
を、２５℃に一晩加温した。ＴＬＣ分析によれば、エノ
ールホスフェートの損失は、高いＲｆ値で移動する主生
成物の形成を伴うものであった。この反応物を、大過剰
の氷冷ＮＨ4Ｃl溶液の上に注いで処理し、粗製物を酢酸
エチルで抽出した。有機の抽出物をブラインで洗浄し
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒留去
の後、褐色の油状物が得られた。この油状物を、ヘキサ
ンからクロロホルムのグラジェントを使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を
プールし、濃縮して琥珀色の油状物４０.３ｇ（８３
％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.８５（ｄ，
Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ），７.１０−７.０（ｍ，１Ｈ），
６.９０−６.７０（ｍ，６Ｈ），６.７０−６.６０
（ｍ，２Ｈ），３.８０（ｓ，６Ｈ），３.６７（ｓ，３
Ｈ），３.１０−２.９０（ｍ，２Ｈ），２.９０−２.７
０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ４００（Ｍ
＋），元素分析（Ｃ26Ｈ24Ｏ4）：計算値：Ｃ，７７.２
８；Ｈ，６.０４；Ｎ，０.００；実測値：Ｃ，７７.４
９；Ｈ，６.２０；Ｎ，０.００。
【００７５】製造例３ ３,４−ジヒドロ−１−［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシ−２−ナフ
タレニル‐ジフェニルリン酸エステル
【化１７】 製造例１で使用した方法と同じようにして、標題の化合
物を黄色の油状物として製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
l3）δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ），７.３９
−６.９２（ｍ，９Ｈ），６.９２−６.６９（ｍ，５
Ｈ），６.５７（dd，Ｊ＝８.５Ｈz，Ｊ＝２.４Ｈz，１
Ｈ），４.０３（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ），３.７７
（ｓ，３Ｈ），３.０７（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈz，２Ｈ），
２.８９（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈz，２Ｈ），２.７８（ｔ，Ｊ
＝７.２Ｈz，２Ｈ），２.６２−２.４２（ｍ，４Ｈ），
１.７７−１.５５（ｍ，４Ｈ），１.５５−１.３７
（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ６３９（Ｍ＋）。
【００７６】実施例１ ［３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−（３−メトキ
シフェニル）−１−ナフタレニル］［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩
【化１８】 水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２.６８ｇ，０.０６
７mmol）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（３００ｍL）
中に懸濁し、この懸濁液を氷浴中で５℃に冷却した。最
小限度のＴＨＦ中に３,４−ジヒドロ−１−［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］ベンゾイル］−６−
メトキシ−２−ナフタレニル‐ジフェニルリン酸エステ
ル（２６.０ｇ，０.０６３８mol）を含む溶液を滴加し
た。水素の発生が止んだ後、この混合物を冷却したまま
１時間撹拌してエノレートの生成を完了させた。冷却を
続けながら、ＴＨＦ（７５ｍL）中のジフェニルクロロ
ホスフェート（１７.１ｇ，１３.２ｍL，０.０６３８mo
l）を、反応混合物の温度を１０℃以下に保つような速
度で加えた。添加を終えた後、撹拌を続けながら反応混
合物を室温に加温した。少量の試料のＴＬＣ（ＳiＯ2，
トルエン：ＥtＯＡc９：１）により、エノールホスフェ
ート中間体の、本質的に定量的な形成が示された。反応
混合物を５℃付近に維持し、３−メトキシフェニルマグ
ネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０.６４Ｍ 溶液１５０ｍ
L，０.０９６mol）をカニューレにより加えた。得られ
た混合物を０℃で１時間撹拌した後、２５℃に加温し
て、さらに１時間撹拌した。反応物を冷却し、１Ｎ 硫
酸５０ｍLを徐々に加えることにより注意深くクエンチ
した。pＨを７.０に調整した後、ＴＨＦの大部分を減圧
下で除いた。残留物を水とクロロホルムとの間に分配し
た。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濃縮により油状物を得、これを、生成物を溶
出するためにクロロホルム〜クロロホルム：メタノール
（９５：５）のグラジェントを用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製した。適当な画分から、実施例
２の遊離塩基と部分的に同一である３６ｇの粗製の遊離
塩基を得た。この遊離塩基をメタノール中に溶解し、過
剰の５Ｎ ＨＣl溶液で処理した後、濃縮乾固した。残留
物をメタノール−酢酸エチルから再結晶して、所望の塩
酸塩２７.８ｇ（８２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ １０.０９（bs，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ
＝８.７Ｈz，１Ｈ），７.１１−７.０２（ｍ，２Ｈ），
６.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ
＝１.２Ｈz，１Ｈ），６.８１−６.７２（ｍ，２Ｈ），
６.６６（dd，Ｊ＝８.２Ｈz，Ｊ＝２.５Ｈz，１Ｈ），
６.６１（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈz，１Ｈ），４.３７（ｔ，Ｊ
＝４.６Ｈz，２Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ），３.５７
（ｓ，３Ｈ），３.０１−２.８２（ｍ，４Ｈ），２.７
８−２.６３（ｍ，２Ｈ），１.８１−１.５８（ｍ，５
Ｈ），１.３１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ４
９７（Ｍ＋；ＨＣlの損失）；元素分析（Ｃ32Ｈ36ＣlＮ
Ｏ4）：計算値：Ｃ，７１.９６；Ｈ，６.７９；Ｎ，２.
６２；実測値：Ｃ，７１.６９；Ｈ，６.７７；Ｎ，２.
４８。
【００７７】製造例４ ［６−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１−
ナフタレニル］（４−メトキシフェニル）メタノン
【化１９】 ［３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−（３−メトキ
シフェニル）−１−ナフタレニル］（４−メトキシフェ
ニル）メタノン（１４.０ｇ，３５.０mmol）の溶液を、
窒素雰囲気下で無水ジオキサン（４００ｍL）中に溶解
した。２,３−ジクロロ−５,６−ジシクロ−１,４−ベ
ンゾキノリン（ＤＤＱ，７.０ｇ，３１mmol）を加え、
この溶液を１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却
し、固体のジヒドロキノリン副生成物（８.８ｇ）を濾
過により除き、捨てた。濾液を濃縮乾固して、残留物
を、クロロホルムをアイソクラチック溶出溶媒として用
いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適
当な画分から、所望の生成物１３.１ｇ（９４％）を油
状物として得た。この油状物は微量の不純物を含んでい
るが、さらに精製することなく使用した。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣl3）δ ７.８８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ），
７.７１−７.５４（ｍ，４Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝２.
６Ｈz，１Ｈ），７.１８−７.０５（ｍ，２Ｈ），６.９
９−６.８９（ｍ，２Ｈ），６.７８−６.７０（ｍ，３
Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），
３.６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ３９８
（Ｍ＋）；元素分析（Ｃ26Ｈ22Ｏ4）：計算値：Ｃ，７
８.３７；Ｈ，５.５７；実測値：Ｃ，７８.２２；Ｈ，
５.８３。
【００７８】製造例５ ［３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−（３−メトキ
シフェニル）−１−ナフタレニル］（４−ヒドロキシフ
ェニル）メタノン
【化２０】 １Ｌ容シングルネックの丸底フラスコ内の無水エチルエ
ーテル（３００ｍL）中のＥtＳＨ（１２.５ｇ，１４.９
ｍL，０.２０mol）に、乾燥窒素雰囲気下、−７８℃
で、シリンジにより１.６Ｍ ｎ−ＢuＬi（１１３ｍL，
０.１８０mol）を１時間かけてゆっくりと加えた。添加
を完了した後、エーテルを真空下で除き、無水ＤＭＦ
（１５０ｍL）中の［３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−
２−（３−メトキシフェニル）−１−ナフタレニル］
（４−メトキシフェニル）メタノン（２４.０ｇ，０.０
６５mol）の溶液を加えた。反応混合物を７０〜８０℃
に２.５時間加熱した後、６５℃で２０時間加熱した。
ＴＬＣ分析（ＳiＯ2，トルエン：ＥtＯＡc ９：１）
は、出発物質がほぼ消費されたことを示した。低いＲf
値に２つのスポットが現れた。これらは、所望の生成物
と対応するジフェノール（低いほうのスポット）であっ
た。反応混合物を冷却し、次いで、５００ｍLの氷冷Ｈ
Ｃl溶液に注いだ。粗製物をＥtＯＡc中に抽出した。Ｅt
ＯＡc相を、飽和ＮaＣl水溶液で洗浄し、無水ＭgＳＯ4
で乾燥し、留去して黄色の油状物を得た。生成物を、ク
ロロホルムからクロロホルム：メタノール（９５：５）
へ直線的に変化するグラジェントを使用するシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を留
去して、黄色の油状物を得、これをエチルエーテルから
再結晶し、所望の生成物２１.３ｇ（５４％）を得た。
融点１９７−８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.７６
（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ），７.１０−７.００（ｍ，
１Ｈ），６.９０−６.７０（ｍ，４Ｈ），６.７０−６.
６０（ｍ，４Ｈ），６.０７（bs，１Ｈ），３.７８
（ｓ，３Ｈ），３.６２（ｓ，３Ｈ），３.１０−２.９
０（ｓ，２Ｈ），２.９０−２.７０（ｍ，２１Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＦＤ） ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋）；元素分析（Ｃ25Ｈ
22Ｏ4）：計算値：Ｃ，７７.７０；Ｈ，５.７４；実測
値：Ｃ，７７.４５；Ｈ，５.６６。
【００７９】製造例６ ［６−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１−
ナフタレニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【化２１】 製造例５と同じような方法で上記の化合物を製造した。
標題の化合物を、６.３ｇ（５０％）、融点１５８〜９
℃の、黄褐色の固体として単離した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃl3）δ ７.８６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ），７.６
３−７.４９（ｍ，４Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈ
z，１Ｈ），７.１５−７.０５（ｍ，２Ｈ），６.９５−
６.８６（ｍ，２Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１
Ｈ），６.６１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ），６.３２
（bs，１Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.６３（ｓ，３
Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋）；元素分析
（Ｃ25Ｈ20Ｏ4）：計算値：Ｃ，７８.１１；Ｈ，５.２
４；実測値：Ｃ，７８.３６；Ｈ，５.２７。
【００８０】実施例２ ［３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−（３−［３,４
−ジヒドロ−６−メトキシ−２−（３−メトキシフェニ
ル）−１−ナフタレニル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタノン （別の合成）
【化２２】 ［３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−（３−メトキ
シフェニル）−１−ナフタレニル］（４−ヒドロキシフ
ェニル）メタノン（３.５ｇ，９.０mmol）、無水Ｋ2Ｃ
Ｏ3（６.２５ｇ，４５mmol）、Ｎ−２−クロロエチルピ
ペリジン塩酸塩（１.７５ｇ，９.５mmol、アルドリッチ
・ケミカル社）、ＫＩ １０ｍg、及び無水ＤＭＦ（１５
０ｍL）を、窒素雰囲気下で混合し、得られた混合物を
室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除き、残留
物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離
し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮して油状物とした後、生成物を、クロロホルム
〜９５：５のクロロホルム：メタノールのグラジェント
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製した。適当な画分から、溶媒を留去し、残留物を８０
℃にて一晩真空乾燥して、３.１ｇ（６９％）の油状物
を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝
９.０Ｈz，２Ｈ），７.１０−７.００（ｍ，１Ｈ），
６.９０−６.７０（ｍ，６Ｈ），６.７０−６.６８
（ｍ，２Ｈ），４.０９（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ），
３.７８（ｓ，３Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），３.０２
（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈz，２Ｈ），２.９０−２.７０（ｍ，
４Ｈ），２.６０−２.４０（ｍ，３Ｈ），１.７０−１.
５０（ｍ，５Ｈ），１.５０−１.０１（ｍ，２Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＦＤ） ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋）；元素分析（Ｃ32Ｈ
35ＮＯ4）：計算値：Ｃ，７７.２４；Ｈ，７.０９；
Ｎ，２.８２；実測値：Ｃ，７７.０５；Ｈ，７.１９；
Ｎ，３.０５。
【００８１】実施例３ ［６−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１−
ナフタレニル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エト
キシ］フェニル］メタノン塩酸塩
【化２３】 実施例２の方法と同じような方法で上記の化合物を製造
し、塩酸塩として単離した。白色の固体、６.９５ｇ
（８０％）、融点９１〜２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ １０.２４（bs，１Ｈ），８.０１（ｄ，Ｊ＝
８.６Ｈz，１Ｈ），７.６１−７.５２（ｍ，４Ｈ），
７.４６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ），７.２０−７.１
１（ｍ，２Ｈ），６.９７−６.８１（ｍ，４Ｈ），６.
７６（dd，Ｊ＝８.６Ｈz，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ），４.
４１−４.３１（ｍ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），
３.６１（ｓ，３Ｈ），３.５２−３.３３（ｍ，４
Ｈ），３.０１−２.８０（ｍ，２Ｈ），１.８０−１.５
８（ｍ，５Ｈ），１.３１（ｍ，１Ｈ），；ＭＳ（Ｆ
Ｄ） ｍ／ｅ ４９６（遊離塩基のＭＨ＋）；元素分析
（Ｃ32Ｈ34ＣlＮＯ4）：計算値：Ｃ，７２.２４；Ｈ，
６.４４；Ｎ，２.６３；実測値：Ｃ，７２.５３；Ｈ，
６.５６；Ｎ，２.６６。
【００８２】実施例４ ［３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（３−メト
キシフェニル）−１−ナフタレニル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン］
【化２４】 乾燥窒素雰囲気下、−７０℃にて、２００ｍL容のシン
グルネック丸底フラスコに入れた無水エチルエーテル
（３０ｍL）中のＥtＳＨ（１.８６ｇ，２.２１ｍL，０.
０３mol）に、１.６Ｍ ｎ−ＢuＬi（１２.５ｍL，０.０
２mol）をシリンジを用いてゆっくりと加えた。添加を
完了した後、エーテルを減圧下で除き、無水ＤＭＦ（３
０ｍL）中の［３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−
（３−メトキシフェニル）−１−ナフタレニル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ノン］塩酸塩（１.０７ｇ，０.００２mol）の溶液を加
えた。この反応混合物を１０５℃の油浴中で３時間加熱
した。ＴＬＣ分析（ＳiＯ2，クロロホルム：メタノー
ル，９：１）により、出発物質がほぼ消費されたことが
分かった。多数のスポットが高いＲｆ値、並びに低いＲ
ｆ値に現れた。出発物質よりも低いＲｆ値は、所望の生
成物と対応するモノフェノール化合物によるものであっ
た。反応混合物を幾分冷却し、減圧下で大部分のＤＭＦ
を除いた。残留物を、塩化アンモニウム５ｇを含むブラ
イン（３００ｍL）と酢酸エチル（１００ｍL）の間に分
配した。水相を分離し、酢酸エチル３２５ｍLで抽出し
た。集めた酢酸エチル抽出液を、ブライン４１０ｍLで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して不快
臭のする褐色の油状物１.３１ｇを得た。この油状物を
（２つに分けて）、シリカゲル上のラジアルクロマトグ
ラフィーを用い、クロロホルム中２.５％メタノール〜
４０％メタノールへと徐々に変化させるグラジェントに
より溶出して精製した。生成物は出発物質よりも若干遅
く溶出した。適当な画分を集め、濃縮し、所望の物質３
３８ｍg（３５％）を得た。純度を改善するためにこの
物質を再度クロマトグラフィーに付し、本質的に純粋な
物質２７２ｍg（２８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ ９.５６（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ
＝８.８Ｈz，２Ｈ），７.１４−７.０８（ｍ，１Ｈ），
６.９２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ），６.８２−６.７
５（ｍ，２Ｈ），６.７３−６.６５（ｍ，２Ｈ），４.
０８（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ），３.３４（ｓ，３
Ｈ），２.９０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈz，２Ｈ），２.７６−
２.６５（ｍ，２Ｈ），２.６１（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈz，２
Ｈ），２.５２−２.４８（ｍ，２Ｈ），２.４５−２.２
８（ｍ，３Ｈ），１.５４−１.４１（ｍ，３Ｈ），１.
４０−１.２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ４８
３（ＭＨ＋）
【００８３】以下の論説は、実験モデル又は臨床試験に
おける式（I）の化合物の使用方法を説明するものであ
る。これら実施例は、説明を目的とするものであって、
なんら制限を意味するものではない。
【００８４】Ａ．骨粗鬆症 閉経後骨粗鬆症の実験モデルは、当業者に知られてい
る。本発明に適当なモデルは、卵巣摘出ラットモデルで
あり、米国特許第５,３９３,７６３号に記載されてい
る。式（I）の化合物は、このモデルにおいて活性であ
り、エストロゲンの奪取に起因する骨損失の効果的な処
置または防止を説明する。
【００８５】エストロゲンの奪取に起因する骨粗鬆症を
処置又は防止する方法の、さらなる説明は、以下の通り
である：１００人の患者を選出する。患者は、健常な、
閉経した、４５〜６０歳の女性たちであり、エストロゲ
ン置換治療の候補者と通常考えられる人たちである。こ
こには、子宮が未損傷で、最後の月経から６ヵ月以上経
過し、６年以上は経過していない患者が含まれる。この
試験から除外される患者は、エストロゲン、プロゲスチ
ン、又はコルチコステロイドを試験前の６ヵ月間に服用
していた患者であるか、又はビス−ホスホネートを服用
したことのある患者である。
【００８６】５０人の女性（試験群）に式（I）の化合
物、例えば製剤１（上記）を、１日につき、１５〜８０
ｍg投与する。他方、５０人の女性（対照群）に、１日
につき、相当するプラシーボを投与する。両方の群に、
１日につき、炭酸カルシウム錠剤６４８ｍgを投与す
る。本試験は、二重盲検方式である。試験者と患者はい
ずれも、各患者がどちらの群で試験されているのかを知
らない。
【００８７】各患者における基本となる検査には、尿の
カルシウム、クレアチニン、ヒドロキシプロリン、及び
ピリジノリン架橋の定量が含まれる。血液試料は、オス
テオカルシンと骨特異的アルカリホスファターゼの血清
レベルについて調べる。基本となる測定には、子宮の検
査と、光子吸光光度分析法による骨ミネラル密度測定も
含まれる。
【００８８】試験は、６ヵ月間継続し、各患者を上記の
パラメーターにおける変化について検査する。処置の期
間中、処置群の患者は、対照群と比較すると骨吸収の生
化学的マーカーが減少する変化を示す。また、処置群
は、対照群と比較すると骨ミネラル密度がほとんど減少
しないか又は全く減少する。両方の群は同様の子宮組織
を有しており、このことは、式（I）の化合物が子宮栄
養作用をほとんどか又は全く有しないことを示す。
【００８９】Ｂ．高脂質血症 閉経後の高脂質血症の実験モデルは当業者に知られてい
る。本発明に適当なものは、米国特許第５,４６４,８４
５号に詳細に記載されている、卵巣摘出ラットモデルで
ある。
【００９０】表１に示すデータは、卵巣摘出ラット、１
７−α−エチニルエストラジオール（ＥＥ2）で処置し
たラット、及びある特定の本発明の化合物で処置したラ
ット間の、比較のための結果を表するものである。ＥＥ
2は、０.１ｍg／ｋg／日での経口投与の場合、血清コレ
ステロールの減少をもたらしてはいるが、子宮に対する
刺激作用も示しており、ＥＥ2処置の子宮重量は、卵巣
摘出したラットの子宮重量よりも実質的に重かった。エ
ストロゲンに対するこの子宮の応答は、当業者にはよく
認識されているものである。
【００９１】本発明の化合物は、血清コレステロール
を、卵巣摘出した動物と比較して減少させただけでな
く、子宮重量の増加の程度が、ＥＥ2を投与した動物と
比較して小さかった。当業者に知られているエストロゲ
ン化合物と比べ、子宮重量に対する作用を抑えるととも
に血清コレステロールを減少させるという利点は、特筆
すべきものであり、望ましいものである。
【００９２】以下のデータに示されているように、子宮
への好酸球浸潤の応答を測定することによりエストロゲ
ン性も評価した。本発明の化合物は、卵巣摘出したラッ
トの子宮の支質層に観察される好酸球の数に大きな増加
をもたらさなかった。ＥＥ2は、相当量の、予想され
る、好酸球浸潤の増加をもたらした。表１に示したデー
タは、処置群ごとの応答を反映している。
【００９３】
【表１】 ａ ｍg／ｋg ＰＯ ｂ 卵巣摘出した対照に対する子宮重量増加のパーセン
ト ｃ 好酸球ペルオキシダーゼ、Ｖmax ｄ 卵巣摘出した対照に対する血清コレステロールの減
少 ｅ １７−α−エチニルエストラジオール
【００９４】エストロゲン奪取に起因する高脂質血症を
処置する方法のさらなる説明は、以下の通りである：１
００人の患者を選出する。患者は、健常な、閉経した、
４５〜６０歳の女性たちであり、エストロゲン置換治療
の候補者と通常考えられる人たちである。ここ患者に
は、子宮が未損傷で、最後の月経から６ヵ月以上経過
し、６年以上は経過していない患者が含まれる。この試
験から除外される患者は、エストロゲン、プロゲスチ
ン、又はコルチコステロイドを服用していた患者であ
る。
【００９５】５０人の女性（試験群）に式（I）の化合
物、例えば製剤１（上記）を用いて、１日につき、１５
〜８０ｍg投与する。他方、５０人の女性（対照群）
に、１日につき、同じようにしてプラシーボを投与す
る。本試験は、二重盲検方式である。試験者と患者はい
ずれも、各患者がどちらの群で試験されているのかを知
らない。
【００９６】各患者における基本となる検査には、コレ
ステロール及びトリ−グリセリドレベルの血清測定が含
まれる。試験期間（６ヵ月）の終了時には、各患者それ
ぞれの血清脂質プロファイルを得る。データ分析の結
果、対照群に対して試験群において、血清脂質、例え
ば、コレステロール及び／又はトリ−グリセリドの低減
が確認される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＵ ＡＥＥ ＡＥＥ Ｃ０７Ｃ 49/84 Ｃ０７Ｃ 49/84 Ｅ 309/65 309/65 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ // Ｃ０７Ｄ 207/06 207/06 (72)発明者 トーマス・アラン・クローウェル アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ブロードウェイ・ストリ ート5871番 (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I） 【化１】 ［式中、Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳＯ
    2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場
    合により置換されていてもよいフェニルである）であ
    り；Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−
    ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6
    アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−
    Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、又は
    −Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場合により置換されていても
    よいフェニルである）であり；Ｒ3とＲ4は独立にＲ2で
    あるが、但し、Ｒ3とＲ4が同時に水素になる場合はな
    く；Ｒ5は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メ
    チル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジノ、
    ４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
    イソプロピルアミノ、又は１−ヘキサメチレンイミノで
    あり；ｎは、２又は３である］で示される化合物又はそ
    の薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 活性成分として、請求項１に記載の式
    （I）で示される化合物を、１又はそれ以上の薬学的に
    許容し得る添加剤、担体、又は希釈剤と共に含有する、
    抗閉経後症候群医薬組成物。
  3. 【請求項３】 式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ1aは、−Ｈ、−ＯＲ7（Ｒ7はヒドロキシ保護
    基である）であり；Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、独立に−
    Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＲ7（Ｒ7は
    ヒドロキシ保護基である）であるが、但し、Ｒ3aとＲ4a
    が同時に水素になる場合はなく；Ｒ6は、−ＯＨ又は−
    ＯＣＨ3である］で示される化合物。
  4. 【請求項４】 式（VIII） 【化３】 ［式中、Ｒ1aは、−Ｈ、−ＯＲ7（Ｒ7はヒドロキシ保護
    基である）であり；Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、独立に−
    Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＲ7（Ｒ7は
    ヒドロキシ保護基である）であるが、但し、Ｒ3aとＲ4a
    が同時に水素になる場合はなく；ｎは、２又は３であ
    り；Ｑは、脱離基である］で示される化合物。
JP9232468A 1996-08-29 1997-08-28 ジヒドロナフタレン及びナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法 Withdrawn JPH1087577A (ja)

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