JPH10147559A - ナフトフルオレン化合物、中間体、組成物、および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 骨損失または骨吸収、および心臓血管と関係
がある病理学的状態を抑制する方法を得る。 【解決手段】 式Ｉ： 具体的には，例えば で表わされるナフトフルオレン化合物を含む医薬品製剤
を、処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与する
ことにより、該課題を解決することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単
位体積当たりの正味の骨質量損失により特徴付けられる
一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響および結果と
して生ずる骨折は、身体に適切な支持を与える骨格の減
退である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉
経期と関連がある。ほとんどの女性は、月経停止後３〜
６年以内に骨の小柱区画で約２０％〜約６０％の骨質量
を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成
の増加と関連がある。しかし、吸収サイクルがより優位
であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆
症は、閉経後の女性の間で一般的かつ重篤な疾患であ
る。

【０００２】この疾患に冒されている女性は、米国だけ
で２５万人いると概算される。骨粗鬆症の結果は、個人
的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症に
よる広範囲かつ長期にわたるサポート(入院および自宅
介護)の必要のため、多大なる経済的損失の原因ともな
る。このことは、より年老いた患者において特に当ては
まる。

【０００３】さらに、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅か
す病態とは思われないが、初老の女性では２０％〜３０
％の死亡率が股関節部骨折に関係がある。この死亡率の
多大なるパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連
があり得る。

【０００４】閉経後骨粗鬆症の作用に対して、骨で最も
易損性の組織は小柱骨である。この組織は、海綿質また
は海綿骨と呼ばれることが多く、また特に、骨の末端近
くに(関節近くに)、また脊椎の椎骨に集中する。小柱組
織は、互いに相互連絡する小さな類骨構造、さらにはま
た、骨の外表面および中心幹を構成する、より堅固かつ
緻密な皮質組織により特徴付けられる。この小柱の相互
結合網は、外皮質構造に側方支持を与え、また全体構造
の生体力学的強度に重要である。閉経後骨粗鬆症では、
主として、小柱の正味の吸収および損失が骨の減退およ
び骨折をもたらす。閉経後の女性での小柱の損失から見
て、最も一般的な骨折が、小柱支持に大きく左右される
骨、例えば、椎骨、大腿および前腕といったような、重
さを支える骨の頚と関連がある骨折であることは驚くべ
きことではない。実際、股関節部骨折、コリーズ骨折、
および椎骨挫傷骨折が閉経後骨粗鬆症の特徴である。

【０００５】最も一般に許容される閉経後骨粗鬆症の処
置方法は、エストロゲン代替療法である。療法は、一般
に、成功するが、主として、エストロゲン処置は望まし
くない副作用を頻繁に引き起こすので、その治療につい
ての患者のコンプライアンスは低い。さらなる処置方法
は、例えば、Ｆosamax(商標)(Ｍerck ＆ Ｃo.,Ｉnc.)の
ようなビスホスホネート化合物の投与であろう。

【０００６】閉経前の時期はずっと、ほとんどの女性
は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。
しかし、閉経期後、女性での心臓血管疾患の割合は、徐
々に増加して、男性で見られる割合に匹敵する。この保
護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失と関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロ
ゲンが肝臓で低比重脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方調節
して、過剰のコレステロールを取り除くことができるこ
とを示している。さらに、エストロゲンは、コレステロ
ールの生合成に対して、ある作用を有し、また心臓血管
の健康状態に対して他の有利な作用を有するらしい。

【０００７】エストロゲン代替療法を施している閉経後
の女性での血清脂質レベルは、閉経前の状態で見い出さ
れる濃度まで回復することが文献で報告されている。従
って、エストロゲンは、この病態のための理にかなった
処置であるようにみえる。しかし、エストロゲン代替療
法の副作用は多くの女性に許容され得ず、従って、この
療法の使用が限定されている。この病態のための理想的
な療法は、エストロゲンに似た方法で血清脂質レベルを
調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用およ
び危険性のない物質であろう。

【０００８】エストロゲン依存性癌は、女性、およびよ
り少ない範囲では男性の両方に生ずる主要な疾患であ
る。このタイプの癌細胞は、エストロゲン源に依存し
て、元の腫瘍を維持し、さらにはまた、増殖して他の場
所に転移する。エストロゲン依存性癌の最も一般的な形
態は、乳癌および子宮癌である。これらの疾患の現在の
化学療法は、主として、抗エストロゲン、主にはタモキ
シフェンの使用に頼っている。タモキシフェンの使用は
有効であるが、望ましくない副作用、例えば、子宮肥大
および発癌の可能性といったような、エストロゲンアゴ
ニストの性質がないわけではない。本発明の化合物は、
抗癌活性に関して、同じ、またはより良好な可能性を示
す一方で、エストロゲンアゴニスト活性に関して、より
低い可能性もまた実証する。

【０００９】特に閉経後症候群の症状を軽減することが
できる新たな薬剤の明らかな必要性に応じて、本発明
は、新規ナフトフルオレン化合物、その医薬品製剤、お
よびそのような化合物を閉経後症候群並びにエストロゲ
ンと関係がある他の病理学的状態の処置に使用する方法
を提供する。

【００１０】本発明は、式Ｉ：

【化８】 ［式中、Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル)、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ₁
−Ｃ₆アルキル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａr
はフェニルもしくは場合により置換されていることのあ
るフェニルである）、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₂−Ｃ₆アルキ
ル)であり；Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル)、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ₁
−Ｃ₆アルキル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａr
はフェニルもしくは場合により置換されていることのあ
るフェニルである）、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₂−Ｃ₆アルキ
ル)であり；Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニ
ル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリ
ジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；および
ｎは２または３である］の化合物、またはその医薬的に
許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。

【００１１】式Ｉの化合物を提供することに加えて、本
発明はまた、式Ｉの化合物の合成のための中間体として
有用である式XI：

【化９】 ［式中、Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁵（Ｒ⁵はヒドロキシ保
護基である）であり；Ｒ^2aは−Ｈ、−ＯＲ⁶（Ｒ⁶はヒド
ロキシ保護基である）、またはハロであり；およびＲ³
およびｎは先に定義した通りである］の化合物にも関す
る。

【００１２】本発明はまた、式Ｉの化合物の合成のため
の中間体として有用である式Ｖ：

【化１０】 ［式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aは先に定義した通りである］の
化合物にも関する。

【００１３】本発明はまた、式Ｉの化合物の合成のため
の中間体として有用である式VI：

【化１１】 ［式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aは先に定義した通りである］の
化合物にも関する。

【００１４】本発明はまた、式Ｉの化合物の合成のため
の中間体として有用である式VII：

【化１２】 ［式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aは先に定義した通りである］の
化合物にも関する。

【００１５】本発明はまた、式Ｉの化合物の合成のため
の中間体として有用である式II：

【化１３】 ［式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aは先に定義した通りである］の
化合物にも関する。

【００１６】本発明はまた、式Ｉの化合物の合成のため
の中間体として有用である式XII：

【化１４】 ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、およびｎは先に定義した通
りである］の化合物にも関する。

【００１７】本発明はさらに、式Ｉの化合物を含む医薬
品製剤、および少なくとも骨損失または骨吸収、特に骨
粗鬆症、高脂血症を含め、心臓血管と関係がある病理学
的状態、およびエストロゲン依存性癌の抑制のための該
化合物の使用に関する。

【００１８】本明細書中に記載する化合物の記述で使用
する一般用語は、それらの通常の意味を有する。例え
ば、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等を含め、１〜６
個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の脂肪族鎖
を示す。同様に、「−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル」という用語
は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イ
ソプロポキシ等といったような、酸素を介して結合する
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を表す。これらのＣ₁−Ｃ₄アルコキ
シ基のうち、メトキシが非常に好ましい。

【００１９】「置換フェニル」という用語は、Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル、−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、ニト
ロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロもしくはフ
ルオロ)メチルよりなる群から選択される１つまたはそ
れ以上の置換基を有するフェニル基を示す。

【００２０】「ヒドロキシ保護基」という用語は、化学
シークエンス(sequence)の間、ヒドロキシル官能基を保
護するために文献で使用される多くの官能基を意図し、
またこれを除去して、フェノールを得ることができる。
この基には、アシル類、メシラート類、トシラート類、
ベンジル、アルキルシリルオキシ類、−ＯＣ₁−Ｃ₄アル
キル類等が含まれるであろう。そのような保護基の形成
および除去のための多くの反応は、例えば、Ｐrotectiv
e Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry、ＰlenumＰress
（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３）；Ｇreen,
Ｔ.Ｗ.、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi
s、Ｗiley（ニューヨーク、１９８１）；およびＴhe Ｐ
eptides、第１巻、ＳchrooderおよびＬubke、Ａcademic
Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９６５）を
含め、多くの標準的な著書に記載されている。好ましい
Ｒ⁷ヒドロキシ保護基、特にメチルおよびアルキルシリ
ルオキシを除去する方法は、実質的には、以下の実施例
に記載する通りである。

【００２１】「脱離基」という用語は、ＳＮ₂反応によ
ってアミノ官能基で置換することができる化学的エンテ
ィティー(entity)を意味する。そのような反応は、当業
界において周知であり、またそのような基には、ハロゲ
ン類、メシラート類、トシラート類等が含まれるであろ
う。好ましい脱離基はブロモであろう。

【００２２】「溶媒和物」という用語は、溶媒の１つま
たはそれ以上の分子と共に、式Ｉの化合物のような、溶
質の１つまたはそれ以上の分子を含んでなる集合体を表
す。

【００２３】「抑制する」という用語には、その一般に
容認される意味が含まれ、進行、重篤度を妨げること、
予防すること、抑えること、および遅延すること、止め
ること、もしくは反転すること、または結果として生ず
る症状もしくは作用を改善することが含まれる。

【００２４】本発明の化合物は、米国化学会(Ｔhe Ａme
rican Ｃhemical Ｓociety)のリング・インデックス(Ｒ
ing Ｉndex)に従って、次のように名付けられて番号付
けされている。

【化１５】

【００２５】式Ｉの化合物には、限定されるものではな
いが、以下のものが含まれるであろう：３−ヒドロキシ
−１３−[４−(２−ピペリジニ−１−イルエトキシ)フ
ェニル]−１３Ｈ−ナフト[ａ]フルオレン、３−メトキ
シ−１３−[４−(２−ピペリジニ−１−イルエトキシ)
フェニル]−１３Ｈ−ナフト[ａ]フルオレン、３−ヒド
ロキシ−１３−[４−(２−ピペリジニ−１−イルエトキ
シ)フェニル]−１３Ｈ−１０−ヒドロキシナフト[ａ]フ
ルオレン、３−ヒドロキシ−１３−[４−(２−ピロリジ
ニ−１−イルエトキシ)フェニル]−１３Ｈ−ナフト[ａ]
フルオレン等。

【００２６】本発明の化合物を製造するための出発物質
は、式III：

【化１６】 ［式中、Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁵（Ｒ⁵はヒドロキシ保
護基である）である］の化合物である。

【００２７】式IIIの化合物は、当業界において周知で
あって、実質的には、Ｊonesらにより米国特許番号第
４,４００,５４３号に、およびＪonesら、米国特許番号
第５,１４７,８８０号、並びにＢryantら、米国特許番
号第５,４８４,７９７号（これらの開示は、本明細書の
一部を構成する）に記載されているようにして製造す
る。Ｊonesら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、３５：９３１−８（１
９９２）およびＪonesら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、２２：９６
２（１９７９）もまた参照。

【００２８】本発明の化合物を製造する際には、一般
に、式IIIの１−アシル化−２−テトラロンを塩基で処
理して、その対応するアニオンを形成し、これをジフェ
ニルクロロホスフェートと反応させて、式IVのエノール
ホスフェート誘導体を与える。ナフチルグリニャール試
薬で処理する場合には、式IVの化合物が形式的な付加−
除去を受けて、ナフチル部分での２−ホスフェート置換
基の置換が結果として生じ、それによって、式Ｖの化合
物を製造する。チオレートアニオン脱メチル化試薬によ
る式Ｖの化合物の脱アルキル化は、電子求引性カルボニ
ル基に対してパラ位にある基を選択的に脱アルキル化す
る。そのような選択的脱アルキル化の結果、式VIのフェ
ノール化合物となり、これを水素化物還元剤の作用の下
に還元して、式VIIのアリル型アルコール誘導体を製造
することができる。次いで、そのアリル型アルコールを
酸触媒の作用の下に環化して、式IIのナフトフルオレン
誘導体を与える。式IIの化合物は、本発明の化合物に対
する中間体として役立つ。この合成ルートは以下のスキ
ームＩに示す通りであって、Ｒ^1aおよびＲ^2aは先に定義
した通りである。

【００２９】スキーム Ｉ

【化１７】

【化１８】

【００３０】本発明の工程の第１段階では、実質的に
は、Ｊonesら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、３５：９３１−８（１
９９２）により記載されているようにして、式IIIの化
合物を２段階のプロトコルによって式Ｖのジヒドロナフ
タレン誘導体に転換する。本質的には、１当量またはそ
れ以上の、ジアリールクロロホスフェートまたはジアリ
ールブロモホスフェート、また好ましくはジフェニルク
ロロホスフェートであるリン酸化試薬により、式IIIの
エノール化合物をリン酸化する。この反応は、エーテル
類、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、およ
びアセトニトリルを含め、様々な不活性溶媒中で、また
アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、または
アルカリ金属カーボネート、またはトリエチルアミンの
ようなトリアルキルアミンといったような酸スカベンジ
ャーの存在下に行うのがよい。アルカリ金属塩基または
第３級アミンもまた、リン酸化工程での塩基性触媒とし
て作用し得る。その反応は、望まない副生成物を避ける
ために、氷浴温度で行うのが好ましいが、高温もまた使
用することができる、しかし、通常、リン酸化反応を完
了するために高温は必要ない。リン酸化反応の生成物、
式IVのエノールホスフェート誘導体は、クロマトグラフ
ィーのような、通常の技術により単離することができ
る。しかし、その反応の次の段階(グリニャール試薬の
付加)と適合し得る溶媒／酸スカベンジャーの組み合わ
せを使用して、エノールホスフェートを発生させるのが
最も簡便である。従って、窒素雰囲気下でのＴＨＦ中の
水素化ナトリウムの組み合わせが好ましく、また式IVの
化合物をもたらす迅速なリン酸化を与える。

【００３１】次いで、その場で単離した、または発生さ
せた中間体のエノールホスフェートを、１当量またはそ
れ以上のナフチルグリニャール試薬またはナフチルリチ
ウム有機キュプレート(organocuprate)試薬と反応させ
るのがよい。１〜２当量の臭化ナフチルマグネシウムが
好ましく、また４−メトキシナフチルマグネシウムブロ
ミドが特に好ましい。その反応は、一般的には、氷浴温
度で行って、副反応を最小とするが、高温を使用して、
反応速度を増加させることができる。ナフチル部分の付
加、続いて、ホスフェート脱離基の除去(形式的には、
付加、除去工程)は、式Ｖのジヒドロナフタレン誘導体
を生じ、これは、結晶化またはクロマトグラフィーとい
ったような、従来の技術により単離することができる。

【００３２】次いで、その結果得られた式Ｖのジヒドロ
ナフタレン誘導体を脱メチル化して、式VIの中間体を与
える。カルボニルに対してパラ位にあるメトキシ基での
位置選択的な脱メチル化を成し遂げるために、求核性脱
メチル化試薬を使用し、またアルカリ金属チオレート類
(有機チオールのアルカリ金属塩)が好ましい。リチウム
チオエチレートまたはリチウムチオメチレートが特に好
ましく、基質に対して１.２当量またはそれ以上の範囲
まで過剰の該脱メチル化試薬を使用する。その反応は、
脱メチル化試薬を保存するため不活性雰囲気下に、また
実質的には、チオレート試薬の求核性に対して不活性で
ある溶媒中で行う。脱メチル化に適当な溶媒は、二分子
求核置換反応に対して最も伝導力のある溶媒であって、
これらには、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、およびＴＨＦが含まれ
る。無水ジメチルホルムアミドが好ましい。満足のいく
反応速度を同時に得て、カルボニル基に対してパラ位に
ある部位での脱メチル化に関する選択性の良好な制御も
また得るために、反応温度を注意して制御することが重
要である。その脱メチル化工程は、６０℃〜１２０℃の
温度範囲で行われるであろうが、８０−９０℃の範囲に
ある温度を使用して、所望の生成物の収率を最適化する
のが有利である。８０℃の温度が特に好ましい。好まし
い反応条件下、式Ｖの化合物の、式VIの化合物への変換
は、指示した温度で約２〜４時間加熱した後に完了す
る。

【００３３】式VIの化合物を適当な溶媒に加えて、例え
ば、水素化アルミニウムリチウム(ＬＡＨ)のような還元
剤と反応させる。

【００３４】この反応で使用する還元剤の量は、式VIの
カルボニル基を還元して、式VIIのカルビノール化合物
を形成するのに十分な量である。一般に、基質当量あた
り大過剰の還元剤を使用する。

【００３５】適当な溶媒には、還元条件下に不活性のま
まであろう、いずれかの溶媒または溶媒の混合物が含ま
れる。適当な溶媒には、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)が含まれる。こ
れらの溶媒の無水型が好ましく、また無水ＴＨＦが特に
好ましい。

【００３６】この段階で使用する温度は、還元反応の完
了を生じさせるのに十分な温度である。約１７℃〜約２
５℃の範囲にある周囲温度が一般に適当である。

【００３７】この段階に対する時間の長さは、反応が起
こるのに必要な時間の量である。一般的には、この反応
は、約１時間〜約２０時間かかる。最適な時間は、反応
の進行を従来のクロマトグラフ技術によってモニターす
ることにより測定することができる。

【００３８】スキームＩに示した最終変換では、式VIの
アリル型アルコール誘導体が環化−脱水工程を受けて、
式IIのナフトフルオレン誘導体を製造する。この工程は
酸触媒され、また酢酸より強い様々な鉱酸、ルイス酸、
および有機酸を使用するのがよい。これらの触媒の中に
は、アルキルスルホン酸類、アリールスルホン酸類、硫
酸、塩酸、臭化水素酸、ポリリン酸、および三フッ化ホ
ウ素エーテラートがある。塩酸が好ましい。環化反応
は、一般的には、室温で進行するが、より高温が反応速
度を増す際に有利となり得る。

【００３９】好ましい反応条件下、式VIIの化合物から
式IIの化合物への変換は、５０℃の温度で約５分間〜約
２時間撹拌した後に、または周囲温度で一晩撹拌するこ
とにより完了する。

【００４０】式IIの化合物は、医薬的に活性な本発明の
式Ｉの化合物の製造に有用である。

【００４１】式IIの化合物を製造したら、それを式VII
I： ［式中、Ｒ³およびｎは先に定義した通りであり；およ
びＱはブロモ、または好ましくはクロロ部分である］の
化合物と反応させて、式Ｉaの化合物を形成する。次い
で、Ｒ⁵および／またはＲ⁶ヒドロキシ保護基が存在して
いる場合、式Ｉaの化合物を脱保護して、式Ｉbの化合物
を形成する。これらの工程段階を以下のスキームIIに示
す。

【００４２】スキーム ＩＩ

【化１９】 ［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^2a、Ｒ³、およびｎは先に定義した
通りであり；Ｒ^1bは−Ｈまたは−ＯＨであり；およびＲ
^2bは−Ｈ、−ＯＨ、またはハロである］またはその医薬
的に許容され得る塩。

【００４３】スキームIIに示した工程の第１段階では、
アルキル化を標準的な方法によって行う。式VIIIの化合
物は市販されており、または当業者に十分知られている
方法により製造される。好ましくは、式VIIIの化合物の
塩酸塩、特に２−クロロエチルピペリジン塩酸塩を使用
する。

【００４４】一般に、少なくとも約４当量のアルカリ金
属カーボネート、好ましくは炭酸セシウムまたは炭酸カ
リウム、および適当な溶媒の存在下、少なくとも約１当
量の式IIの基質を２当量の式VIIIの化合物と反応させ
る。

【００４５】この反応に対する溶媒は、反応中ずっと不
活性なままである溶媒または溶媒の混合物である。Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、特にその無水型が好まし
い。

【００４６】この段階で使用する温度は、このアルキル
化反応の完了を生じさせるのに十分でなければならな
い。多くは、周囲温度が十分かつ好ましいが、ある場合
には、より高温が必要とされ得る。

【００４７】本発明の反応は、不活性雰囲気、特に窒素
下に行うのが好ましい。

【００４８】好ましい反応条件下、この反応は、約１６
〜約２０時間で完了となるであろう。勿論、反応の進行
は、標準的なクロマトグラフ技術によってモニターする
ことができる。

【００４９】式Ｉaの化合物を製造する別の方法とし
て、アルカリ溶液中、式IIの化合物を過剰の式： Ｑ−(ＣＨ₂)_n−Ｑ’ ［式中、ＱおよびＱ’は各々、同じ脱離基または違った
脱離基である］のアルキル化剤と反応させる。適当な脱
離基には、メタンスルホネート、４−ブロモベンゼンス
ルホネート、トルエンスルホネート、エタンスルホネー
ト、イソプロピルスルホネート、４−メトキシベンゼン
スルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート、２−
クロロベンゼンスルホネート、トリフラート等といった
ようなスルホネート類、ブロモ、クロロ、並びにヨード
といったようなハロゲン類、および他の関連のある脱離
基が含まれる。ハロゲン類が好ましい脱離基であって、
ブロモが特に好ましい。

【００５０】このアルキル化反応に好ましいアルカリ溶
液は、例えば、メチルエチルケトン(ＭＥＫ)またはＤＭ
Ｆといったような不活性溶媒中に炭酸カリウムを含む。
この溶液中、式IIの化合物のフェノール部分の４−ヒド
ロキシ基は、アルキル化剤の脱離基の１つを置換するフ
ェノキシドイオンとして存在する。

【００５１】この反応は、反応物および試薬を含むアル
カリ溶液を還流温度として、完了まで行う場合が最も良
い。ＭＥＫを好ましい溶媒として使用する場合、反応時
間は約６時間〜約２０時間に及ぶ。

【００５２】次いで、この段階から得られた反応生成物
を、標準的な技術によって、１−ピペリジン、１−ピロ
リジン、メチル−１−ピロリジン、ジメチル−１−ピロ
リジン、４−モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、または１−ヘキサメチレンイミン、または他の第
２級アミン類と反応させて、式Ｉaの化合物を形成す
る。好ましくは、無水ＤＭＦのような不活性溶媒中、ピ
ペリジンの塩酸塩を式IIbのアルキル化化合物と反応さ
せて、約６０℃〜約１１０℃の範囲にある温度まで加熱
する。その混合物を約９０℃の好ましい温度まで加熱す
る場合、その反応は、約３０分〜約１時間しかかからな
い。しかし、反応条件の変化は、この反応を完了まで行
うのに必要とされる時間の量に影響を及ぼすであろう。
勿論、この反応段階の進行は、標準的なクロマトグラフ
技術によってモニターすることができる。

【００５３】本発明の化合物を製造する別のルートは、
スキームIIIに示す通りである。

【００５４】スキーム ＩＩＩ

【化２０】

【化２１】 ［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^2a、およびＲ³は先に定義した通り
である］。

【００５５】この別のルートでは、出発物質、式IXの１
−アシル化−２−テトラロンには既に、塩基性側鎖部分
が含まれている。塩基で処理して、その対応するアニオ
ンを形成した式IXの化合物をジフェニルクロロホスフェ
ートと反応させて、式Ｘのエノールホスフェート誘導体
を得る。ナフチルグリニャール試薬で処理する場合に
は、式Ｘの化合物が形式的な付加−除去を受けて、ナフ
チル部分での２−ホスフェート置換基の置換が結果とし
て生じ、それによって、式XIのナフタレン化合物を製造
する。式XIIのベンジル型アルコールを製造するための
カルボニル基の還元、およびその後の酸性条件下での環
化は、本発明の式Ｉaの化合物を与える。

【００５６】本質的には、１当量またはそれ以上の、ジ
アリールクロロホスフェートまたはジアリールブロモホ
スフェート、また好ましくはジフェニルクロロホスフェ
ートであるリン酸化試薬により、既に塩基性側鎖を持っ
ている式IXのエノール化合物をリン酸化する。この反応
は、エーテル類、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、ト
ルエン、およびアセトニトリルを含め、様々な不活性溶
媒中で、またアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸
化物、またはアルカリ金属カーボネート、またはトリエ
チルアミンのようなトリアルキルアミンといったような
酸スカベンジャーの存在下に行うのがよい。アルカリ金
属塩基または第３級アミンもまた、リン酸化工程での塩
基性触媒として作用し得る。その反応は、望まない副生
成物を避けるために、氷浴温度で行うのが好ましいが、
高温もまた使用することができる、しかし、通常、リン
酸化反応を完了するために高温は必要ない。リン酸化反
応の生成物、式Ｘのエノールホスフェート誘導体は、ク
ロマトグラフィーのような、通常の技術により単離する
ことができる。しかし、その反応の次の段階(グリニャ
ール試薬の付加)と適合し得る溶媒／酸スカベンジャー
の組み合わせを使用して、エノールホスフェートを発生
させるのが最も簡便である。従って、窒素雰囲気下での
ＴＨＦ中の水素化ナトリウムの組み合わせが好ましく、
また式Ｘの化合物をもたらす迅速なリン酸化を導く。

【００５７】式Ｘの中間体のエノールホスフェートをそ
の場で単離するか、または発生させた後、１当量または
それ以上のナフチルグリニャール試薬またはナフチルリ
チウム有機キュプレート試薬と反応させる。１〜２当量
の臭化ナフチルマグネシウムが好ましく、また臭化ナフ
チルマグネシウムまたは４−メトキシナフチルマグネシ
ウムブロミドが特に好ましい。その反応は、一般的に
は、氷浴温度で行って、副反応を最小とするが、高温を
使用して、反応速度を増加させることができる。ナフチ
ル部分の付加、続いて、ホスフェート脱離基の除去(形
式的には、付加、除去工程)は、式XIのジヒドロナフタ
レン誘導体を直接生じ、これは、遊離塩基もしくは塩の
結晶化、または前者のクロマトグラフィーといったよう
な、従来の技術により単離することができる。

【００５８】式XIの化合物のカルボニル基の、式XIIの
カルビノールへの還元は、スキームIIとして先に与えた
方法と同じ方法で生ずる。

【００５９】スキームIIIに示した最終変換では、式XII
のジヒドロナフタレン誘導体が環化−脱水工程を受け
て、式Ｉaのナフトフルオレン誘導体を製造する。この
工程は酸触媒され、また様々な鉱酸、ルイス酸、および
有機酸を使用するのがよい。これらの触媒の中には、ア
ルキルスルホン酸類、アリールスルホン酸類、硫酸、塩
酸、臭化水素酸、ポリリン酸、および三フッ化ホウ素エ
ーテラートがある。塩酸が好ましい。環化反応は、一般
的には、室温で進行するが、より高温が反応速度を増す
際に有利となり得る。

【００６０】好ましい反応条件下、式XIIの化合物から
式Ｉaの化合物への変換は、５０℃の温度で約５分間〜
約２時間撹拌した後に、または周囲温度で一晩撹拌する
ことにより完了する。

【００６１】Ｒ⁵および／またはＲ⁶が、存在する場合、
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、好ましくはメチルである式Ｉaの化
合物は、本明細書中に記載する方法に対して医薬的に活
性であり、また式Ｉの化合物の本明細書中の定義により
包含される。１３位で生ずる異性体および異性体の混合
物は両方とも、式Ｉの化合物により意図され、また式Ｉ
の化合物の範囲内である。

【００６２】式Ｉの好ましい化合物は、存在する場合、
式Ｉaの化合物のＲ⁵およびＲ⁶ヒドロキシ保護基を周知
の方法によって開裂することにより得られる。そのよう
な保護基の形成および除去のための多くの反応は、例え
ば、Ｐrotective Ｇroups inＯrganic Ｃhemistry、Ｐl
enum Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９７
３）；Ｇreen,Ｔ.Ｗ.、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrgan
ic Ｓynthesis、Ｗiley（ニューヨーク、１９８１）；
およびＴhe Ｐeptides、第１巻、ＳchrooderおよびＬub
ke、Ａcademic Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、
１９６５）を含め、多くの標準的な著書に記載されてい
る。好ましいＲ⁵および／またはＲ⁶ヒドロキシ保護基、
特にメチルを除去する方法は、実質的には、以下の実施
例に記載する通りである。

【００６３】あるいはまた、式Ｉaで表されるような化
合物は、式XIの化合物をＡlＣl₃およびエタンチオール
といったようなルイス酸で処理する新規ワンポット反応
で、式XIの化合物から製造される。このプロトコルは環
化を引き起こして、ナフト[ａ]フルオレンを形成し、さ
らにはまた、メチルエーテル基を脱保護する。

【００６４】式Ｉの他の好ましい化合物は、周知の方法
よって、３位および／または１０位のヒドロキシ部分
を、存在する場合、式 −Ｏ−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル)、または−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)の部分で
置換することにより製造される。例えば、米国特許番号
第４,３５８,５９３号を参照。

【００６５】例えば、−Ｏ−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)基
が望まれる場合、式Ｉのモノ−またはジヒドロキシ化合
物を塩化、臭化、シアン化、もしくはアジ化アシルとい
ったようなアシル化剤と、または適当な無水物もしくは
混合無水物と反応させる。その反応は、ピリジン、ルチ
ジン、キノリンもしくはイソキノリンといったような塩
基性溶媒中で、またはトリエチルアミン、トリブチルア
ミン、メチルピペリジン等といったような第三級アミン
溶媒中で簡便に行われる。その反応はまた、第三級アミ
ンのような、少なくとも１当量の酸スカベンジャー(以
下に記すものは除く)を加えた、酢酸エチル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエ
チルケトン等といったような不活性溶媒中で行ってもよ
い。望まれるならば、４−ジメチルアミノピリジンまた
は４−ピロリジノピリジンといったようなアシル化触媒
を使用することができる。例えば、Ｈaslamら、Ｔetrah
edron、３６：２４０９−２４３３（１９８０）を参
照。

【００６６】本発明の反応は、多くの場合、窒素ガスの
ような不活性雰囲気下、約−２５℃〜約１００℃の範囲
の適度な温度で行う。しかし、その反応を行うのには、
通常、周囲温度が適している。

【００６７】３位および／または１０位のヒドロキシ基
のアシル化はまた、不活性有機溶媒中、適当なカルボン
酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポリリ
ン酸、メタンスルホン酸等といったような酸触媒を使用
する。

【００６８】前述の式Ｉの化合物のＲ¹および／または
Ｒ²基はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシ
ルイミダゾール類、ニトロフェノール類、ペンタクロロ
フェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、および１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールといったような既知の
試薬により形成されるエステルのような、適当な酸の活
性エステルを形成することにより与えることもできる。
例えば、Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan、３８：１９７９
（１９６５）、およびＣhem.Ｂer.、７８８および２０
２４（１９７０）を参照。

【００６９】−Ｏ−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)部分を与え
る先の技術は各々、先に論じたような溶媒中で行う。反
応中に酸生成物を製造しない技術は、勿論、反応混合物
中での酸スカベンジャーの使用を必要としない。

【００７０】式Ｉの化合物の３位および／または１０位
のヒドロキシ基が式−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)
基に転換された式Ｉの化合物が望まれる場合、Ｋingお
よびＭonoir、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.、９７：２５６６−
２５６７（１９７５）により教示されているように、モ
ノ−またはジヒドロキシ化合物を、例えば、無水スルホ
ン酸、または塩化、臭化スルホニル、またはスルホニル
アンモニウム塩といったような適当なスルホン酸の誘導
体と反応させる。ジヒドロキシ化合物はまた、適当な無
水スルホン酸または混合無水スルホン酸と反応させるこ
ともできる。そのような反応は、酸ハロゲン化物等との
反応の論議で先に説明したような条件下に行われる。

【００７１】遊離塩基型の式Ｉの化合物を本発明の方法
で使用することができるが、医薬的に許容され得る塩の
形を製造して使用するのが好ましい。「医薬的に許容さ
れ得る塩」という用語は、無毒であることが知られてい
て、医薬文献で一般的に使用される酸または塩基付加塩
のいずれかを示す。医薬的に許容され得る塩は、一般
に、それらを誘導する化合物に比べて、溶解度特性を高
め、また従って、溶液剤またはエマルション剤として、
より製剤化されやすいことが多い。本発明の方法で使用
する化合物は、主として、広範囲にわたる様々な有機お
よび無機酸と共に医薬的に許容され得る酸付加塩を形成
し、また医薬品化学で使用されることの多い生理学的に
許容され得る塩が含まれる。そのような塩もまた、本発
明の一部である。

【００７２】そのような塩を形成するのに使用される典
型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モ
ノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒド
ロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香
族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有
機酸から誘導される塩もまた使用することができる。従
って、そのような医薬的に許容され得る塩には、酢酸
塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸
塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安
息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ
酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチ
ン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリ
ン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸
塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸
塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒ
ドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メ
シラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、
シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、
一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロ
リン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニル
プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、p−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩は塩酸塩であ
る。

【００７３】医薬的に許容され得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応さ
せることにより形成される。その反応物は、一般に、ジ
エチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶
媒中で合わせる。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に
溶液から沈殿析出するので、濾過により単離するか、ま
たは溶媒を従来の方法によりストリッピング除去(strip
ped off)することができる。本発明はさらに、処置を必
要とする、ヒトを含め、哺乳動物に投与するための医薬
的に許容され得る製剤であって、式Ｉの化合物の有効
量、および医薬的に許容され得る希釈剤または担体を含
んでなる製剤を提供する。

【００７４】本明細書中で使用する「有効量」という用
語は、骨損失または骨吸収、特に骨粗鬆症、および高脂
血症並びに関係のある心臓血管病状を含め、心臓血管と
関係がある病理学的状態を抑制することができる本発明
の化合物の量を意味する。

【００７５】エストロゲン依存性癌の場合には、「有効
量」という用語は、ヒトを含め、哺乳動物において、癌
の増殖を軽減する、改善する、抑制する、癌および／ま
たはその症状を処置する、または予防することができる
本発明の化合物の量を意味する。

【００７６】「医薬的に許容され得る製剤」という語に
より、担体、希釈剤、賦形剤および塩が製剤の活性成分
(式Ｉの化合物)と適合しなければならず、またそのレシ
ピエントに対して有毒であってはならないことを意味す
る。医薬品製剤は、当業界で知られている方法により製
造することができる。例えば、本発明の化合物は、一般
的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠
剤、カプセル剤等に形成することができる。そのような
製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、次
のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール並び
にケイ酸誘導体といったような充填剤および増量剤；カ
ルボキシメチルセルロース並びに他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリ
ドンといったような結合剤；グリセロールのような湿潤
剤；寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムと
いったような崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅延す
る物質；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進
剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアレート
といったような界面活性剤；カオリンおよびベントナイ
トといったような吸着担体；およびタルク、ステアリン
酸カルシウム並びにステアリン酸マグネシウム、および
固形ポリエチレングリコールといったような滑沢剤。最
終的な医薬品形態は、以下のものであり得る：使用する
賦形剤の種類によって、丸剤、錠剤、粉末剤、ロゼンジ
剤、シロップ剤、エアゾール剤、サシェ剤、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、軟肓剤、坐
剤、無菌注射用溶液剤、または無菌密封粉末剤等。

【００７７】さらに、本発明の化合物は、持続性放出用
量形態として製剤化するのに十分適している。その製剤
はまた、出来るだけ一定時間にわたり、腸管路のある特
定部分でのみ、または好ましくは腸管路のある特定部分
で活性成分を放出するよう構築することもできる。その
ような製剤は、高分子物質またはワックスから製造され
得る、コーティング、エンベロープ、または保護マトリ
ックスを必要とするであろう。

【００７８】本発明により、先の病気を患っている、ヒ
トを含め、哺乳動物の症状および／または疾患を抑制す
るのに必要とされる式Ｉの化合物の個々の用量は、個々
の疾患、症状、および重篤度に依存するであろう。用
量、投与経路、および投薬回数は、担当医師により最も
良く決定される。一般に、許容され、かつ有効な用量
は、１日１〜３回で、１５mg〜１０００mg、またさらに
一般的には、１５mg〜８０mgであろう。そのような用量
が、それを必要とする患者に、通常、少なくとも３０日
間、またさらに一般的には、６カ月間、または長期にわ
たり投与されるであろう。

【００７９】次の製剤は、説明を目的として与えるもの
であって、限定することを何ら意図するものではない。
そのような製剤中の全活性成分は、該製剤の０.１重量
％〜９９.９重量％を含んでなる。「活性成分」という
用語は、式Ｉの化合物を意味する。

【００８０】 製剤例 １：ゼラチンカプセル剤 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン，ＮＦ ０− ５００ デンプン流動性粉末 ０− ５００ シリコーン流体３５０センチストークス ０− １５ 各成分を混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し
て、硬ゼラチンカプセルに充填する。

【００８１】 製剤例 ２：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン １０ − ５０ セルロース，微晶質 １０ − ２０ ポリビニルピロリドン（１０％ 水溶液として） ５ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５ ステアリン酸マグネシウム １ タルク １ − ５ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.の篩に通して、完全に混合する。その結果得
られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した
後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。このよ
うにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎ
o.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。あらかじめＮo.６０
メッシュＵ.Ｓ.の篩に通しておいたカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およ
びタルクを先の顆粒に加えて、完全に混合する。その結
果得られた物質を打錠機で圧縮して、錠剤を得る。

【００８２】 製剤例 ３：エアゾール剤 成 分 重量 ％ 活性成分 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント ２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペ
ラント ２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して、充
填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製
の容器に入れて、残りのプロペラントで希釈する。次い
で、その容器にバルブ装置を取り付ける。

【００８３】 製剤例 ４：坐剤 成 分 重量 活性成分 １５０mg 飽和脂肪酸グリセリド ３,０００mg 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、あらか
じめそれらの融点まで加熱しておいた脂肪酸グリセリド
中に懸濁させる。その混合物を坐薬型に流し込んで放冷
する。

【００８４】 製剤 ５：懸濁液剤 ５ml用量につき、式Ｉの化合物を各々０.１−１,０００mg含む懸濁液剤。 成 分 重量 活性成分 ０.１−１,０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５ｍｌ 安息香酸溶液（０．１Ｍ） ０.１０ml 香料 適量 着色料 適量 精製水 全量５mlとする 式Ｉの化合物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して、滑らかなペーストとする。水で希釈した安息
香酸溶液、香料、および着色料を加えて、混合物を完全
に撹拌する。さらに水を加えて、製剤を最終容量とす
る。

【００８５】次の実施例および製剤例は、本発明の実施
をより良く説明するために与えるものであって、その範
囲を限定するよう解釈すべきでものではない。当業者
は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様
々な変更をなし得ることが分かるであろう。明細書中に
挙げる刊行物および特許出願は全て、本発明に関係のあ
る当業者のレベルを示すものである。

【００８６】以下の実施例に関するＮＭＲデータは、Ｇ
Ｅ ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られ、また特
に指示しない限り、無水ＣＤＣl₃を溶媒として使用し
た。¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルに関する電界強度は、特に
指示しない限り、７５.５ＭＨzであった。

【００８７】製造例 １

【化２２】 ０℃のＴＨＦ(１００ml)中で撹拌した水素化ナトリウム
(６０％ 油分散液の０.９０ｇ、２２.４２mmol)の懸濁
液に、ＴＨＦ(１００ml)中のジフェニルクロロホスフェ
ート(３.３０ml、２２.４７mmol)と式IIIの化合物(８.
３ｇ、２０.４２mmol)との混合物を加えた。２.５時間
後、その結果得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶
液でクエンチした。その反応混合物を酢酸エチルで希釈
して、塩化アンモニウム、水酸化ナトリウム、および塩
化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に抽出した。有機抽
出物を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過した。濃縮し
て暗色の油状物質を得、これをＴＨＦ(１５０ml)に溶解
した。この溶液を−７８℃まで冷却して、臭化ナフチル
マグネシウム溶液(１５０ml)(次の方法を使用して製造
した：窒素下、ＴＨＦ(１５０ml)中のマグネシウムの削
り屑３.０ｇに、２−ブロモナフタレン(１２.７ｇ、６
１.２７mmol)を加えた。その溶液を還流温度まで発熱さ
せた後、室温で４時間撹拌した。その結果得られた溶液
を未反応のマグネシウムからデカントして取り除き(dec
anted away)、そのまま使用した)を加えた。エノールホ
スフェート中間体の消費が完了した後、反応を−３０℃
まで温めて、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし
た。次いで、その混合物を酢酸エチルで抽出して、合わ
せた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ
ＮaＯＨ水溶液、およびブラインで洗浄した。その結果
得られた暗色の油状物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカゲル、クロロホルム〜５％ メタノール／クロ
ロホルムのグラジエント)により精製して、所望の粗生
成物４.９ｇ(６０％)を暗黄色の油状物質として得た：¹
Ｈ ＮＭＲは、構造と一致する。ＭＳ／ＦＤ−５１７。

【００８８】実施例 １ ３−ヒドロキシ−１３−[４−(２−ピペリジニ−１−イ
ルエトキシ)フェニル]−１３Ｈ−ナフト[ａ]フルオレン

【化２３】 室温のＣＨ₂Ｃl₂(２００ml)中で撹拌した製造例 １の化
合物(４.５ｇ、８.７０mmol)の溶液に、エタンチオール
(３.２ml、４３.５mmol)、続いてＡlＣl₃(５.８０ｇ、
４３.５mmol)を加えた。０.５時間激しく撹拌した後、
暗赤色の溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチ
した。その結果得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液およびブラインで抽出した。有機抽出物を乾燥さ
せ(硫酸ナトリウム)、濾過して、濃縮した。その結果得
られた暗色の油状物質をフラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル、２％〜５％ ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃のグラジ
エント)により精製して、所望の生成物１.６ｇ(４０％)
を橙色の泡状物質として得た：¹Ｈ ＮＭＲは、構造と一
致する。ＭＳ／ＦＤ−４８５。

【００８９】該方法を説明する例では、閉経後モデルを
使用して、循環脂質に及ぼす様々な処置の効果を測定し
た。

【００９０】７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット
(体重 ２００〜２２５ｇ)をＣharles Ｒiver Ｌaborato
ries(Ｐortage、ミシガン)から入手した。そのラット
は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘
出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科的処置を受けた
後、１週間後に送られた。到着したら、それらを１ケー
ジにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケー
ジに収容し、食物(カルシウム含有量 約０.５％)および
水を無制限に一週間与えた。最低相対湿度４０％で、室
温を２２.２±１.７℃に維持した。室内の光周期は、１
２時間明転し、また１２時間暗転した。

【００９１】投与レジメ組織収集 一週間の新環境順応期間後(従って、二週間後−ＯＶ
Ｘ)、試験化合物を用いての毎日投与を開始した。特に
ことわらない限り、１７α−エチニルエストラジオール
または試験化合物を１％ カルボキシメチルセルロース
中の懸濁液として、または２０％ シクロデキストリン
に溶解して経口により与えた。ラットに４日間毎日投与
した。投与レジメの後、ラットの体重を測って、ケタミ
ン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液
試料を心臓穿刺により集めた。次いで、ラットをＣＯ₂
で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により
摘出して、子宮の湿重量を測定した。

【００９２】コレステロール分析 血液試料を室温で２時間凝固させ、３０００rpmで１０
分間遠心分離した後、血清を得た。Ｂoehringer Ｍannh
eim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイを利
用して、血清コレステロールを測定した。簡単に言え
ば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン−
３−オンおよび過酸化水素とした。次いで、ペルオキシ
ダーゼの存在下、その過酸化水素をフェノールおよび４
−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン色
素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで読
み取った。次いで、標準曲線を対照として、コレステロ
ール濃度を計算した。Ｂiomek Ａutomated Ｗorkstatio
nを利用して、アッセイ全体を自動化した。

【００９３】子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)アッ
セイ 酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持した。次いで、そ
の子宮を、０.００５％ Ｔriton Ｘ−１００を含む５０
mＭ トリス緩衝液(pＨ ８.０)５０体積中でホモジナイ
ズした。トリス緩衝液中の０.０１％ 過酸化水素および
１０mＭ Ｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、
吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターした。子宮に
おける好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の
指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間
隔の最高速度を測定した。

【００９４】化合物源 １７α−エチニルエストラジオールをＳigma Ｃhemical
Ｃo.(セントルイス、ミズーリ)から入手した。

【００９５】血清コレステロールに対する式Ｉの化合物
の影響および アゴニスト／非アゴニスト活性の測定 以下の表１に示すデータは、卵巣を摘出したラット、１
７α−エチニルエストラジオール(ＥＥ₂；エストロゲン
の経口により利用可能な形)で処置したラット、および
本発明のある化合物で処置したラットの間での比較結果
を示す。ＥＥ₂は、０.１mg／kg／日の割合で経口により
投与した場合、血清コレステロールの減少を引き起こす
が、子宮に対する刺激作用もまた示すので、ＥＥ₂子宮
重量は、実質的には、卵巣を摘出した試験動物の子宮重
量よりも大きい。エストロゲンに対するこの子宮反応
は、当業界で十分認識されている。

【００９６】本発明の化合物は、一般に、卵巣を摘出し
た対照動物に比べて、血清コレステロールを一般に減少
させるだけでなく、子宮重量を極僅か増加させ、ないし
は該式の試験化合物の大部分で僅かに減少させる。当業
界で知られているエストロゲン様化合物に比べて、子宮
重量に悪影響を及ぼすことのない血清コレステロール減
少の利点は、非常に珍しくかつ望ましい。

【００９７】以下のデータに示すように、子宮への好酸
球湿潤という不利な反応を評価することにより、エスト
ロゲン性もまた評価した。本発明の化合物は、卵巣を摘
出したラットの間質層において観察される、好酸球の数
の増加を全く引き起こさないが、エストラジオールは、
好酸球湿潤の実質的な、予期される増加を引き起こす。

【００９８】以下の表１に示すデータは、１処置につき
５または６匹のラットの反応を反映する。

【００９９】表 １

【表１】 ａ mg／kg ＰＯ。 ｂ 卵巣を摘出した対照に対する子宮重量増加％。 ｃ 好酸球ペルオキシダーゼ、最高速度。 ｄ 卵巣を摘出した対照に対する血清コレステロール減
少。 ｅ １７α−エチニルエストラジオール ＊ ｐ＜.０５

【０１００】本発明の化合物の実証された利点の他に、
先のデータは、式Ｉの化合物がエストロゲン類似物(mim
etics)ではないことを明らかに実証する。さらに、有害
性毒物学的効果(例えば、生存数)は、いずれの処置でも
全く観察されなかった。

【０１０１】骨粗鬆症試験方法 次の一般的準備方法では、ラットを３５日間毎日処置し
て(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に二
酸化炭素で窒息させることにより屠殺する。３５日とい
う期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本
明細書中に記載するように測定する。屠殺した時点で、
子宮を摘出し、付着した組織を切開除去して、完全な卵
巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量
を測定する前に、液体含有物を排出する。卵巣摘出によ
り、子宮重量は通例どおり約７５％減少する。次いで、
子宮を１０％ 中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、
組織学的分析を行う。

【０１０２】右大腿を切除し、デジタル化したＸ線を発
生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム
(ＮＩＨイメージ)により分析する。これらのラットに由
来する脛骨の近位の態様もまた、定量的なコンピュータ
ー連動断層撮影により走査する。

【０１０３】先の方法により、２０％ ヒドロキシプロ
ピル β−シクロデキストリン中の本発明の化合物およ
びエチニルエストラジオール(ＥＥ₂)を試験動物へ経口
により投与する。結果は、卵巣摘出に比べての保護％と
して報告する。

【０１０４】要約すると、試験動物の卵巣摘出は、無傷
の、ビヒクルで処置した対照動物と比べて、大腿密度の
有意な減少を引き起こすであろう。経口により投与され
たエチニルエストラジオール(ＥＥ₂)はこの損失を防ぐ
が、この処置での子宮刺激の危険は相変わらず存在す
る。

【０１０５】ＭＣＦ−７ 増殖アッセイ ＭＣＦ−７ 胸部腺癌細胞(ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２)を１
０％ ウシ胎児血清(ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン
(２mＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１mＭ)、ＨＥＰＥＳ
{(Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−
エタンスルホン酸])１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウ
シインスリン(１ug／ml)(維持培地)を添加したＭＥＭ
(最少必須培地、フェノールレッド不含有、Ｓigma、セ
ントルイス、ミズーリ)中で維持した。アッセイの１０
日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ ＦＢＳの代わり
に、１０％ デキストランで被覆した木炭でストリップ
したウシ胎児血清(ＤＣＣ−ＦＢＳ)アッセイ培地を添加
した維持培地に移し変えて、ステロイドの内部貯蔵を減
らした。細胞解離培地(１０mＭ ＨＥＰＥＳおよび２mＭ
ＥＤＴＡを添加したＣａ²⁺／Ｍg²⁺不含有ＨＢＳＳ(フ
ェノールレッド不含有))を利用して、ＭＣＦ−７細胞を
維持フラスコから取り出した。細胞をアッセイ培地で２
回洗浄して、８０,０００細胞／mlに調節した。約１０
０ml(８,０００細胞)を平底微量培養ウエル(Ｃostar ３
５９６)に加え、５％ ＣＯ₂ 湿潤した(humidified)イン
キュベーター中、３７℃で４８時間インキュベートし、
転移(transfer)後、細胞を付着させて、平衡とした。ア
ッセイ培地中、薬物の一連の希釈溶液または希釈液対照
としてのＤＭＳＯを調製し、最終体積が２００mlとなる
よう、５０mlを３つの微量培養に移した後、アッセイ培
地５０mlを移した。５％ ＣＯ₂湿潤したインキュベータ
ー中、３７℃でさらに４８時間インキュベートした後、
微量培養にトリチウム化チミジン(１μＣi／ウエル)を
４時間パルスした(pulsed)。−７０℃で２４時間凍結し
た後、解凍し、Ｓkatron Ｓemiautomatic ＣellＨarves
terを用いて微量培養を回収することにより、培養を終
えた。Ｗallac ＢetaＰlace β counterを用いる液体シ
ンチレーションにより、試料を計数した。このアッセイ
から得られた結果は、実施例 １の化合物がＭＣＦ−７
乳癌増殖の４.５nＭ 阻害剤であることを示した。

【０１０６】ＤＭＢＡ−誘発性乳房腫瘍阻害 エストロゲン依存性乳房腫瘍をＨarlan Ｉndustries(イ
ンディアナポリス、インディアナ)から購入した雌のＳp
rague Ｄawleyのラットに発生させる。約５５日齢で、
そのラットに７,１２−ジメチルベンゾ[ａ]アントラセ
ン(ＤＭＢＡ)２０mgの経口栄養を１回与える。ＤＭＢＡ
を投与してから約６週間後、腫瘍の出現に関して１週間
毎に乳腺を触診する。１つまたはそれ以上の腫瘍が出現
したら、各々の腫瘍の最長および最短直径を測定用カリ
パスで測定し、測定値を記録して、そのラットを実験用
に選択する。平均の大きさの腫瘍が試験グループの間で
等しく分布するといったように、処置および対照グルー
プにおいて様々な大きさの腫瘍が均等に分布するよう試
みる。各々の実験に関する対照グループおよび試験グル
ープは、５〜９匹のラットを含む。

【０１０７】式Ｉの化合物は、２％ アラビアゴム中で
の腹腔内注射によるか、または経口により投与する。経
口により投与する化合物は、トウモロコシ油０.２mlに
溶解するか、または懸濁させる。アラビアゴムおよびト
ウモロコシ油対照処置を含め、各々の処置は、各々の試
験動物に１日１回投与する。最初に腫瘍を測定して、試
験動物を選択した後、先に述べた方法により、腫瘍を１
週間毎に測定する。ラットの処置および測定を３〜５週
間続け、この時点で、腫瘍の最終面積を決定する。各々
の化合物および対照処置に関して、平均腫瘍面積の変化
を測定する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 49/84 Ｃ０７Ｃ 49/84 Ｇ Ｄ Ｅ 309/65 309/65 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ // Ｃ０７Ｄ 207/06 207/06 (72)発明者 ジェフリー・アラン・ドッジ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、カムデン・ストリート 6504番 (72)発明者 チャールズ・ウィリス・ラガー・ザ・サー ド アメリカ合衆国46055インディアナ州マッ コーズビル、ハイランド・スプリングズ・ コート13100番

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣ
   Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
   ル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａrはフェニルも
   しくは場合により置換されていることのあるフェニルで
   ある）、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)であり；
   Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣ
   Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
   ル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａrはフェニルも
   しくは場合により置換されていることのあるフェニルで
   ある）、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)であり；
   Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−
   １−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−
   モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または
   １−ヘキサメチレンイミノであり；およびｎは２または
   ３である］の化合物、またはその医薬的に許容され得る
   塩もしくは溶媒和物。
2. 【請求項２】 式XI： 【化２】 ［式中、 Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁵（Ｒ⁵はヒドロキシ保護基であ
   る）であり；Ｒ^2aは−Ｈ、−ＯＲ⁶（Ｒ⁶はヒドロキシ保
   護基である）、またはハロであり；Ｒ³は１−ピペリジ
   ニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、
   ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチ
   ルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレン
   イミノであり；およびｎは２または３である］の化合
   物。
3. 【請求項３】 式Ｖ： 【化３】 ［式中、 Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁵（Ｒ⁵はヒドロキシ保護基であ
   る）であり；およびＲ^2aは−Ｈ、−ＯＲ⁶（Ｒ⁶はヒドロ
   キシ保護基である）、またはハロである］の化合物。
4. 【請求項４】 式VI： 【化４】 ［式中、 Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁵（Ｒ⁵はヒドロキシ保護基であ
   る）であり；およびＲ^2aは−Ｈ、−ＯＲ⁶（Ｒ⁶はヒドロ
   キシ保護基である）、またはハロである］の化合物。
5. 【請求項５】 式VII： 【化５】 ［式中、 Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁵（Ｒ⁵はヒドロキシ保護基であ
   る）であり；およびＲ^2aは−Ｈ、−ＯＲ⁶（Ｒ⁶はヒドロ
   キシ保護基である）、またはハロである］の化合物。
6. 【請求項６】 式II： 【化６】 ［式中、 Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁵（Ｒ⁵はヒドロキシ保護基であ
   る）であり；およびＲ^2aは−Ｈ、−ＯＲ⁶（Ｒ⁶はヒドロ
   キシ保護基である）、またはハロである］の化合物。
7. 【請求項７】 式XII： 【化７】 ［式中、 Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁵（Ｒ⁵はヒドロキシ保護基であ
   る）であり；Ｒ^2aは−Ｈ、−ＯＲ⁶（Ｒ⁶はヒドロキシ保
   護基である）、またはハロであり；Ｒ³は１−ピペリジ
   ニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、
   ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチ
   ルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレン
   イミノであり；およびｎは２または３である］の化合
   物。
8. 【請求項８】 抗閉経後症候群の医薬品製剤であって、
   １つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤、担
   体、または希釈剤と一緒に、請求項１に記載の式Ｉの化
   合物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。