JPH11511169A

JPH11511169A - ベンゾチオフェン化合物

Info

Publication number: JPH11511169A
Application number: JP9509444A
Authority: JP
Inventors: ブライアント，ヘンリー・ユー; チョー，スティーブン・エス・ワイ; グレゼ，ティモシー・エイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-08-17
Filing date: 1996-08-13
Publication date: 1999-09-28
Also published as: CA2228997A1; WO1997006796A1; AU6774096A; EP0759434A1; CA2228997C; US5728724A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ²は１−ナフチル、２−ナフチル、１−チエニル、２−チエニル、ベンゾチエニル、または−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり；これらはいずれも、場合により、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)の群から独立して選択される１−３の置換基で置換されていてもよく；Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、または−ＣＨ(ＯＨ)−であり；ｎは２または３であり；およびＲ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノである］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。本発明はさらに、式Ｉの化合物を含む、場合により、エストロゲンまたはプロゲスチンを含むことのある医薬組成物、並びに閉経後症候群、特に骨粗鬆症、心臓血管と関係がある病理学的病態、およびエストロゲン依存性癌の症状を軽減するための、そのような化合物の単独での、またはエストロゲンもしくはプロゲスチンと組み合わせての使用に関する。本発明の化合物はまた、女性における子宮フィブロイド疾患並びに子宮内膜症、およびヒトにおける大動脈平滑筋細胞増殖、特に再狭窄を抑制するのにも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾチオフェン化合物本発明は、医薬品化学および有機化学の分野に関し、また閉経後症候群と関連がある様々な医学的症状、並びに子宮フィブロイド疾患、子宮内膜症、および大動脈平滑筋細胞増殖の処置に有用である新規ベンゾチオフェン化合物を提供する。本発明はさらに、本発明の医薬的に活性な化合物を製造するのに有用な中間化合物並びに方法、および医薬組成物に関する。「閉経後症候群」は、閉経期として知られている生理学的変態に入った、または終えた女性が冒されることの多い様々な病理学的病態を述べるのに使用される用語である。この用語の使用により多くの病状が意図されるが、閉経後症候群の次の３つの主要な作用は、最大の長期にわたる医学的懸念の源である：骨粗鬆症、高脂血症のような心臓血管作用、並びにエストロゲン依存性癌、特に乳癌および子宮癌。骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単位体積あたりの正味の骨質量損失を特徴とする一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響、またはその結果として起こる骨折は、身体に適切な構造支持を与える骨格の欠損である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉経期と関連がある骨粗鬆症である。大抵の女性は、月経停止後３〜６年以内に骨の小柱区画で骨質量の約２０％〜約６０％を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成の増加と関連がある。しかし、その吸収サイクルがより顕著であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆症は、閉経後の女性の間での一般的かつ重大な疾患である。この疾患に冒されている女性は、米国だけで２５００万人いると概算されている。骨粗鬆症の結果は、身体的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症による広範囲かつ長期にわたる支持(入院および自宅介護)の必要性から、大きな経済的損失の説明ともなる。このことは、より年老いた患者において特に当てはまる。加えて、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅かす病態とは考えられないが、年老いた女性では２０％〜３０％の死亡率が股関節部骨折と関係がある。この死亡率の大きなパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり得る。閉経後骨粗鬆症の作用に対して、骨で最も易損性の組織は小柱骨である。この組織は、海綿質または海綿骨と呼ばれることが多く、また特に、骨の末端近くに (関節近くに)、および脊椎の椎骨に集中している。小柱組織は、互いに相互連結する小さな骨状構造、さらにはまた、骨の外表面および中心幹を構成する、より堅固かつ緻密な皮質組織により特徴付けられる。この小柱の相互連結網は、外皮質構造に側方支持を与え、また全体構造の生体力学的強度に重要である。閉経後骨粗鬆症では、骨の欠損および骨折をもたらすのは、主として、小柱の正味の吸収および損失である。閉経後の女性における小柱の損失から見て、最も一般的な骨折が、小柱支持に大きく依存する骨、例えば、椎骨、大腿および前腕といったような、重さを支える骨の頸と関連がある骨折であることは驚くべきことではない。事実、股関節部骨折、コリーズ骨折、および椎骨挫傷骨折が閉経後骨粗鬆症の特徴である。現時点で、唯一の一般に許容される閉経後骨粗鬆症の処置方法は、エストロゲン代替療法である。その療法は、一般に成功するが、エストロゲン処置は望ましくない副作用を頻繁に引き起こすことから、該治療に対する患者のコンプライアンスは本来低い。閉経前の時期はずっと、大抵の女性は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。しかし、閉経期後、女性における心臓血管疾患の割合は、徐々に増加して、男性において見られる割合に匹敵する。この防護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質レベルを調節するエストロゲンの能力の損失に関連している。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロゲンが肝臓の低密度脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方調節して、過剰のコレステロールを取り除くことができることを示している。加えて、エストロゲンは、コレステロールの生合成に対して何らかの作用を有し、また心臓血管の健康状態に対して他の有利な作用を有するらしい。エストロゲン代替療法を施されている閉経後の女性は、血清脂質レベルが閉経前の状態の血清脂質レベルの濃度まで回復することが文献で報告されている。従って、エストロゲンは、この病態に対する合理的な処置であるらしい。しかし、エストロゲン代替療法の副作用は多くの女性に許容され得ないことから、この療法の使用は限定されている。この病態に対する理想的な療法は、エストロゲンが行うように血清脂質レベルを調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用および危険性のない薬剤であろう。閉経後症候群と関連がある第３の主要な病状は、エストロゲン依存性乳癌、またより低い程度では、他の臓器、特に子宮のエストロゲン依存性癌である。そのような腫瘍は、閉経後の女性だけに限定されないが、年老いた閉経後の人々により多い。これらの癌に対する現在の化学療法は、例えば、タモキシフェンのような抗エストロゲン化合物の使用に大いに頼っている。そのような混合アゴニスト −アンタゴニストは、これらの癌の処置に有利な作用を有し、またそのエストロゲン様副作用は、急性の生命を脅かす状況では我慢できるが、理想的ではない。例えば、これらの薬剤は、それらのエストロゲン様(アゴニスト)特性により、子宮内のある癌細胞群に対して刺激作用を有し得ることから、それらは、幾つかの場合には、非増殖性であり得る。これらの癌の処置に対する、より良い療法は、生殖組織に対してエストロゲンアゴニスト特性を極僅かにしか、または全く有していない抗エストロゲン化合物である薬剤であろう。特に閉経後症候群の症状を軽減することができる新たな薬剤の明らかな必要性に応じて、本発明は、新たなナフタレン化合物、その医薬組成物、またそのような化合物を閉経後症候群および以下に挙げるようなエストロゲンと関係がある他の病理学的病態の処置に使用する方法を提供する。子宮線維症(子宮フィブロイド疾患)は、子宮フィブロイド疾患、子宮肥大、子宮筋腫、子宮筋層肥大、子宮線維症、および線維性子宮筋層炎を含め、様々な名前で通っている、過去から現在まで存在する臨床的問題である。実質的には、子宮線維症は、子宮壁に不適当なフィブロイド組織の沈着がある病態である。この病態は、女性における月経困難症および不妊症の原因である。この病態の正確な原因は十分解明されていないが、証拠は、エストロゲンに対するフィブロイド組織の不適当な反応であることを示唆している。そのような病態は、エストロゲンをウサギに３カ月間毎日投与することにより引き起こされた。モルモットでは、その病態は、エストロゲンを４カ月間毎日投与することにより引き起こされた。さらに、ラットでは、エストロゲンが同様なる肥大の原因となる。子宮線維症の最も一般的な処置は、費用がかさみ、また時として、腹部癒着形成および感染といったような合併症の源となる外科的処置を必要とする。患者の中には、最初の手術がただ単に応急の処置であって、フィブロイドが再び増殖する者もある。そういった場合には、フィブロイドを有効に終了させるだけでなく、患者の生殖生命をも絶つ子宮摘出を行う。また、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを投与してもよいが、それらの使用は、それらが骨粗鬆症をもたらし得るという事実により、適度に抑えられる。従って、子宮線維症を処置するための新たな方法の必要性が存在し、また本発明の方法は、その必要性を満足させる。子宮内膜症は重篤な月経困難症の病態であり、これは重篤な疼痛を伴い、子宮内膜塊または腹膜腔内へ出血して、不妊症をもたらすことが多い。この病態の症状の原因は、正常なホルモン制御に対して不適当に反応し、また不適当な組織に位置する異所性子宮内膜増殖であるらしい。子宮内膜増殖に不適当な位置であることから、その組織は、マクロファージ湿潤を引き起こす局所炎症様反応、および疼痛反応の開始をもたらす事象のカスケードを開始するらしい。この疾患の正確な病因は十分解明されておらず、またホルモン療法によるその処置は様々で、十分解明されておらず、また多くの望ましくなくて、恐らく危険な副作用を示す。この疾患の処置の１つは、中枢のゴナドトロピン放出、またその後の卵巣のエストロゲン生成に対する負のフィードバック作用によって子宮内膜増殖を抑えるための、低用量のエストロゲンの使用である；しかし、時として、症状を制御するために、エストロゲンを持続的に使用することが必要となる。こういったエストロゲンの使用は、望ましくない副作用、またさらには子宮内膜癌の危険性をもたらし得ることが多い。別の処置は、無月経を誘発するプロゲスチンの持続的投与からなっており、卵巣のエストロゲン生成を抑えることにより、子宮内膜増殖の退行を引き起こし得る。常習的なプロゲスチン療法の使用は、プロゲスチンの不愉快なＣＮＳ副作用を伴うことが多く、また卵巣機能の抑制から不妊症をもたらすことが多い。３つ目の処置は、弱いアンドロゲンの投与からなり、これは子宮内膜症を制御するのに有効である；しかし、それらは、重篤な男性化作用を誘発する。これらの子宮内膜症の処置の幾つかはまた、持続療法で中程度の骨損失を引き起こすことにも掛かわり合っている。従って、子宮内膜症の新たな処置方法が望ましい。大動脈平滑筋細胞の増殖は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄といったような疾患に重要な役割を果たしている。経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)後の血管の再狭窄は、初期および後期の段階により特徴付けられる組織反応であることが示されている。ＰＴＣＡ後数時間〜数日に生ずる初期の段階は、幾度かの血管攣縮を伴う血栓症に起因するが、後期の段階は、大動脈平滑筋細胞の過剰な増殖および移動により支配されるらしい。この疾患では、細胞運動性の増加、またそのような筋細胞およびマクロファージによる転移増殖(colonization)が、疾患の大きな病因となっている。血管の大動脈平滑筋細胞の過剰な増殖および移動が、ＰＴＣＡ、アテローム切除術、レーザー血管形成術、および動脈バイパス移植手術後に続いて起こる冠状動脈の再閉塞に対する主要な機構であり得る。「Ｉntim al Ｐroliferation of Ｓmooth Ｍuscle Ｃells as an Ｅxplanation for Ｒecu rrent Ｃoronary Ａrtery Ｓtenosis after Ｐercutaneous Ｔransluminal Ｃor onary Ａngioplasty」、Ａustinら、Ｊournal of the Ａmerican Ｃollege of Ｃardiology ８：３６９−３７５（１９８５年８月）を参照。血管の再狭窄は、経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)、アテローム切除術、レーザー血管形成術、および動脈バイパス移植手術により遮断された動脈の外科的介入に続いて起こる、主要な長期にわたる合併症に残る。ＰＴＣＡを受ける患者の約３５％では、再閉塞が処置後３〜６ヶ月以内に生ずる。血管再狭窄を処置するために現在行われている方法には、ステントのような器具による機械的介入、またはヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚油、カルシウム拮抗薬、ステロイド類、およびプロスタサイクリンを含め、薬理学的治療が含まれる。これらの方法は、再閉塞率を抑えれず、また血管の再狭窄の処置および予防には無効であった。「Ｐrevention of Ｒestenosis after Ｐercutaneous Ｔran sluminal Ｃoronary Ａngioplasty：Ｔhe Ｓearch for a ‘Ｍagic Ｂullet’」、Ｈermansら、Ａmerican Ｈeart Ｊournal １２２：１７１−１８７（１９９１年７月）を参照。再狭窄の病因では、血管の再狭窄において平滑筋細胞の増殖を媒介する、血中の細胞成分および損傷された動脈管壁により産生される成長因子の結果として、過剰な細胞増殖および移動が起こる。大動脈平滑筋細胞の増殖および／または移動を抑制する薬剤は、再狭窄の処置および予防に有用である。本発明は、大動脈平滑筋細胞増殖抑制剤、また従って、再狭窄の抑制剤としての化合物の使用を提供する。本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ²は１−ナフチル、２−ナフチル、１−チエニル、２−チエニル、ベンゾチエニル、または−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり；これらはいずれも、場合により、ハロ、 −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、および−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)よりなる群から独立して選択される１ −３の置換基で置換されていてもよく；Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、または−ＣＨ(ＯＨ)−であり；ｎは２または３であり；およびＲ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノである］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。本発明はさらに、式Ｉの化合物を含み、場合により、エストロゲンまたはプロゲスチンを含むことのある医薬組成物、および閉経後症候群、特に骨粗鬆症、心臓血管と関係がある病理学的病態、並びにエストロゲン依存性癌の症状を軽減するための、そのような化合物の単独での、またはエストロゲンもしくはプロゲスチンと組み合わせての使用に関する。本明細書中で使用する「エストロゲン」という用語には、例えば、１７β−エストラジオール、エストロン、複合エストロゲン(Ｐremarin(商標))、ウマのエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオール等といったような、エストロゲン様活性を有するステロイド化合物が含まれる。本明細書中で使用する「プロゲスチン」という用語には、例えば、プロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロン等といったような、プロゲスチン様活性を有する化合物が含まれる。本発明の化合物はまた、女性における子宮フィブロイド疾患並びに子宮内膜症、およびヒトにおける大動脈平滑筋細胞増殖、特に再狭窄を抑制するのにも有用である。本発明の一態様には、式Ｉ：［式中、Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ²は１−ナフチル、２−ナフチル、１−チエニル、２−チエニル、ベンゾチエニル、または−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり；これらはいずれも、場合により、ハロ、 −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、および−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)よりなる群から独立して選択される１ −３の置換基で置換されていてもよく；Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、または−ＣＨ(ＯＨ)−であり；ｎは２または３であり；およびＲ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノである］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。本明細書中に記載する化合物の記述で使用される一般用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等を含め、１〜６の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の脂肪族鎖をいう。同様に、「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等といったような、酸素を介して結合するＣ₁−Ｃ₄アルキル基を示す。これらのＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基のうち、メトキシが非常に好ましい。さらにまた、「ハロ」という用語は、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを意味する。本発明の化合物を製造する１つの経路に対する出発物質、以下の式II：［式中、Ｒ^1aは−Ｈまたは−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)であり；およびＹはメトキシまたはＲ³−(ＣＨ₂)n−Ｏ−（Ｒ³およびｎは先に定義した通りである）である］の化合物は、米国特許第５,４２０,３４９号（この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する）に記載されている。好ましくは、Ｒ^1aはメトキシであり、ＹはＲ³−(ＣＨ₂)n−Ｏ−であり、Ｒ³は１−ピペリジニルであり、およびｎは２である。一般に、容易に入手できる式：［式中、Ｒ^1aは先に定義した通りである］のベンゾチオフェン、またはその塩を、式：［式中、Ｙは先に定義した通りである］の酸クロリド、またはその塩といったようなアシル化剤と反応させる。その反応は、一般に、クロロベンゼンのような溶媒の存在下に行われ、５０℃またはそれ以上で行われる。次の工程に関しては、１つの選択により、選択された式IIの化合物を、グリニャール反応条件下、式：Ｒ^2a−ＭgＢr ［式中、Ｒ^2aは１−ナフチル、２−ナフチル、１−チエニル、２−チエニル、ベンゾチエニル、または−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である；これらはいずれも、場合により、ハロおよび−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)よりなる群から独立して選択される１−３の置換基で置換されていてもよい］のグリニャール試薬と反応させることが可能である。特に好ましいグリニャール試薬は、１−ナフチルマグネシウムブロミド、および１−(４−メトキシ)ナフチルマグネシウムブロミドである。これは、式IIIa：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＹは先に定義した通りである］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を与える。式IIIaの化合物のＹがＲ³−(ＣＨ₂)n−Ｏ−である場合、そのような化合物を、以下に記載するようにして還元する、または脱保護することができる。式IIIa の化合物のＹがメトキシである場合、以下のスキームＩに示す合成経路の１つを最初に利用する。スキームＩにおいて、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、およびｎは先に定義した通りである。スキームＩスキームＩの合成経路ＡおよびＢの各々の工程は、当業者に十分知られている方法によって行う。式IIIbのメトキシ基Ｙは、約８０℃〜約１００℃の適度に高い温度のＮ,Ｎ− ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような不活性溶媒中、その化合物を１当量のナトリウムチオエトキシドで処理することにより選択的に脱メチル化することができる。この工程の進行は、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)のような標準的なクロマトグラフ技術によってモニターすることができる。式IIIcの化合物を製造したら、それを、式：Ｒ³−(ＣＨ₂)n−Ｑ［式中、Ｒ³は先に定義した通りであり；およびＱはブロモ、または好ましくはクロロ部分である］の化合物と反応させて、式IIIdの化合物を与えることができる。この反応をスキームＩの経路Ａの最終工程として示す。適当な脱離基には、例えば、メタンスルホネート、４−ブロモスルホネート、トルエンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロパンスルホネート、４− メトキシベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート、２−クロロベンゼンスルホネート等といったようなスルホネート類、ブロモ、クロロ、ヨード等といったようなハロゲン類、および他の関係のある基が含まれる。好ましいアルキル化剤は１,２−ジブロモエタンであって、基質当量あたり、少なくとも２当量、好ましくは２当量以上の１,２−ジブロモエタンを使用する。このアルキル化反応に好ましいアルカリ溶液は、例えば、メチルエチルケトン (ＭＥＫ)またはＤＭＦといったような不活性溶媒中に炭酸カリウムを含む。この溶液中では、式IIIdの化合物のベンゾイル部分の４−ヒドロキシ基は、アルキル化剤の脱離基の１つを置換するフェノキシドイオンとして存在する。この反応は、その反応物および試薬を含むアルカリ溶液を還流温度にして、完了まで行う場合に最も良く行われる。好ましい溶媒としてＭＥＫを使用する場合、反応時間は約６時間〜約２０時間かかる。次いで、この工程から得られた反応生成物、式IIIeの化合物を、標準的な技術によって、１−ピペリジン、１−ピロリジン、メチル−１−ピロリジン、ジメチル−１−ピロリジン、４−モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、または１−ヘキサメチレンイミンと反応させて、式IIIdの化合物を形成する。好ましくは、無水ＤＭＦのような不活性溶媒中、ピペリジンの塩酸塩を式IIIeの化合物と反応させて、約６０℃〜約１１０℃の範囲の温度まで加熱する。その混合物を約９０℃の好ましい温度まで加熱する場合、その反応には約３０分〜約１時間しかかからない。しかし、反応条件の変更は、この反応を完了まで行うのに必要とされる時間の量に影響を及ぼすであろう。勿論、この反応工程の進行は、標準的なクロマトグラフ技術によってモニターすることができる。式IIIdの化合物を脱アルキル化して、以下の式Ｉの医薬的に活性な化合物を得ることができる。あるいはまた、それらは、以下のスキーム IIに示すような、式Ｉaまたは式Ｉbの医薬的に活性な化合物を製造する１つの方法に対する出発物質である。スキーム II ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、およびｎは先に定義した通りである］。スキーム IIでは、式IIIdの化合物、またはその塩を適当な溶媒に加えて、例えば、水素化アルミニウムリチウム(ＬＡＨ)のような還元剤と反応させる。式II Idの化合物の遊離塩基をこの反応において使用することができるが、酸付加塩、好ましくは塩酸塩がより便利であることが多い。この反応において使用される還元剤の量は、式IIIdの化合物のカルボニル基を還元して、式Ｉaの新規カルビノール化合物を形成するのに十分な量である。一般に、基質当量あたり大過剰の還元剤を使用する。適当な溶媒には、還元条件下では不活性のままであろう全ての溶媒、または溶媒の混合物が含まれる。適当な溶媒には、ジエチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)が含まれる。これらの溶媒の無水型が好ましくて、無水ＴＨＦが特に好ましい。この工程で利用される温度は、還元反応を完了させるのに十分な温度である。約１７℃〜約２５℃の範囲の周囲温度で一般に十分である。この工程の時間の長さは、反応が生じるのに必要な量である。典型的には、この反応は、約１時間〜約２０時間かかる。従来のクロマトグラフ技術によって反応の進行をモニターすることにより、最適時間を決定することができる。本発明のカルビノールを製造したら、そのような化合物を、例えば、酢酸エチルのような不活性溶媒に加えた後、塩酸のような強いプロトン酸を加えて、式Ｉ bの新規化合物を得る。この反応は、典型的には、約１７℃〜約２５℃の周囲温度で行われ、また一般に、完了するまで約数分〜約１時間しかかからない。最終生成物の結晶化は、標準的な方法によって行う。末端保護されたヒドロキシ基の脱アルキル化／脱保護は、当業者に知られている方法によって、式Ｉの化合物を製造する前に、式Ｉbの化合物を製造する前に、または保護された式Ｉbの化合物を製造した後に行うことができる。スキーム IIに示す反応は、Ｒ^1aが水素、ヒドロキシ、またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、およびＲ^2aが１−ナフチル、２−ナフチル、１−チエニル、２−チエニル、ベンゾチエニル、または−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅（これらはいずれも、場合により、ハロおよび−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)よりなる群から選択される１−３の置換基で置換されていてもよい）である、新規で医薬的に活性な式Ｉaまたは式Ｉbの化合物を与える。好ましい式Ｉaまたは式Ｉbの化合物は、Ｒ^1aがメトキシであって、Ｒ^2aが特に４'位にメトキシ置換基を含むか、またはＲ^1aがヒドロキシであって、Ｒ^2aが特に４'位にヒドロキシ置換基を含み、Ｒ³がピペリジニルであり、およびｎが２である化合物である。これらの好ましい化合物(後者が特に好ましい) 、さらにはまた、他の式Ｉaまたは式Ｉbの化合物は、医薬品として使用することができ、またはさらに誘導体化して、本発明の方法を行うのにもまた有用である、他の式Ｉの化合物を与えることができる。スキーム IIに示す反応とは別の方法として、新規の一段階法を使用して、式I IIdのケトンを還元することにより、本発明の式Ｉbの化合物を製造することができる。とりわけ、Ｒ^1aが−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)であり、および／またはＲ^2aが −Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)部分を含む場合、これらのヒドロキシ保護基は、本発明の方法を使用する前に除去するか、または場合により、本発明の一段階還元法の後に系中で除去してもよい。さらに、この方法から得られた生成物は、１または２の保護されていない、または保護されたヒドロキシ部分を有し得、場合により、既知の方法によって、または本明細書中に記載するようにして、塩を形成させることができる。この方法では、約１５０℃〜約２００℃の範囲内に沸点を有する溶媒の存在下、式IIId：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、およびｎは先に定義した通りである］の化合物、またはその塩を、水素化アルミニウムリチウムまたはＲed−Ａl(商標 )[水素化ビス(２−メトキシエトキシルアルミニウム)ナトリウム]といったような還元剤と反応させる。本発明の還元反応の場合、この反応において使用される還元剤の量は、式IIId の化合物のカルボニル基を還元して、式Ｉbの化合物を形成するのに十分な量である。一般に、基質当量あたり大過剰の還元剤を使用する。その方法で使用される溶媒は、例えば、ｎ−プロピルベンゼン、ダイグライム (１,１'−オキシビス[２−メトキシエタン])、およびアニソールといったような溶媒で示されるように、約１５０℃〜約２００℃の範囲内にある比較的高い沸点を有することが必要である。これらのうち、ｎ−プロピルベンゼンは、Ｒ^1aが− ＯＣＨ₃であり、および／またはＲ^2aがアルコキシ置換基を含む場合の式IIIdの化合物にとって好ましい溶媒である。溶媒および還元剤の両方として使用されるＲed−Ａlは、Ｒ^1aが−ＯＨであり、および／またはＲ^2aがヒドロキシ置換基を含む場合に好ましい。この反応で利用される温度は、還元反応を完了させるのに十分な温度である。好ましくは、反応混合物を還流温度まで約１５分間〜約６時間加熱し、周囲温度まで冷却して、標準的な方法によって後処理する［例えば、ＦieserおよびＦies er、Ｒeagents for Ｏrganic Ｓynthesis、第１巻、５８４頁（１９６８）を参照］。典型的には、約１０分間〜約１時間である、この反応を行うための時間の最適量は、標準的な技術によって反応の進行をモニターすることにより決定することができる。この反応から得られた好ましい式Ｉbの化合物は、先に記載した好ましい式Ｉb の化合物と同じであって、本明細書中に記載する方法に関して医薬的に活性な物質として使用することができ、または本発明の方法にもまた有用である式Ｉの他の新規化合物を与えるよう誘導体化することができる。例えば、式IIId、Ｉa、またはＩbの化合物のＲ^1aがＣ₁−Ｃ₄アルキルヒドロキシ保護基であり、および／またはＲ^2aが同じ置換基を含む(従って、スキームＩに与える１つの選択のように脱アルキル化されていない)場合、そのような基を、以下の実施例２に記載するような標準的な脱アルキル化技術によって除去して、特に好ましい式Ｉの化合物を製造することができる。他の好ましい式Ｉの化合物は、周知の方法によって、式IIId、Ｉa、またはＩb の化合物のそのようなヒドロキシ基を、式−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)の部分で置換することにより製造される。例えば、米国特許第４,３５８,５９３号を参照。例えば、−Ｏ−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)基が望ましい場合、式IIId、Ｉa、またはＩbのジヒドロキシ化合物を、塩化アシル、臭化アシル、シアン化アシル、もしくはアジドといったような物質と、または適当な無水物もしくは混合無水物と反応させる。その反応は、ピリジン、ルチジン、キノリンもしくはイソキノリンといったような塩基性溶媒中で、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン等といったような第三級アミン溶媒中で都合よく行われる。その反応はまた、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等といったような不活性溶媒中で行うことができ、これらには、第三級アミンのような酸スカベンジャー(以下に記すものは除く)が少なくとも１当量加えられている。所望ならば、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンといったようなアシル化触媒を使用してもよい。例えば、Ｈaslamら、Ｔetrah edron 、３６：２４０９−２４３３（１９８０）を参照。前述の式Ｉの化合物の末端Ｒ¹およびＲ²基を与えるアシル化反応は、しばしば窒素ガスのような不活性雰囲気下、約−２５℃〜約１００℃の範囲内にある適度な温度で行う。しかし、その反応を行うには、通常、周囲温度でも十分である。これらのヒドロキシ基のそのようなアシル化はまた、不活性有機溶媒または熱中での適当なカルボン酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸等といったような酸触媒を使用する。前述の式Ｉの化合物のＲ¹および／またはＲ²基はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールといったような既知の試薬により形成されるエステルのような、適当な酸の活性エステルを形成することにより与えることもできる。例えば、Ｂull.Ｃhem.Ｓoc. Ｊapan 、３８：１９７９（１９６５）、およびＣhem.Ｂer.、７８８および２０２４（１９７０）を参照。 −Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)部分を与える先の技術は各々、先に論じた溶媒中で行う。それらの技術は、反応中に酸生成物を生成せず、当然、反応混合物中での酸スカベンジャーの使用を必要としない。式IIId、Ｉa、またはＩbの化合物のＲ^1aおよび／またはＲ^2a基の任意の置換基が式−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)の基に転換されている式Ｉの化合物が望ましい場合、ＫingおよびＭonoir、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.、９７：２５６６−２５６７（１９７５）により教示されているように、ジヒドロキシ化合物を、例えば、無水スルホン酸、または塩化スルホニル、臭化スルホニル、またはスルホニルアンモニウム塩といったような、適当なスルホン酸の誘導体と反応させる。ジヒドロキシ化合物をまた、適当な無水スルホン酸または混合無水スルホン酸と反応させることもできる。そのような反応は、酸ハロゲン化物等との反応の論議で先に説明したような条件下に行う。包括的には、それらの様々な定義された置換基をもつ式IIId、Ｉa、並びにＩb の化合物、および先に記載したような、それらの誘導体化された化合物は、本発明の式Ｉの化合物として表される。式Ｉの化合物の遊離塩基型を本発明の方法において使用することができるが、医薬的に許容され得る塩の形態を製造して使用するのが時に好ましい。従って、本発明の方法において使用される化合物は、主として、広範囲にわたる様々な有機酸および無機酸と共に、医薬的に許容され得る酸付加塩を形成し、また医薬品化学で使用されることの多い生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのような塩もまた、本発明の一部である。そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸といったような有機酸から誘導される塩もまた、使用することができる。従って、そのような医薬的に許容され得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。医薬的に許容され得る酸付加塩は、一般的に、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることにより形成される。反応物は、一般に、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶媒中で混合する。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に溶液から沈析するので、濾過により単離するか、または溶媒を従来の方法によりストリップして除去することができる。医薬的に許容され得る塩は、一般に、それらを誘導する化合物と比べて溶解度特性が高められていることから、液体またはエマルションとしての製剤化をより受けやすいことが多い。本発明の化合物の製造をさらに説明するために、以下の実施例を提示する。以下の実施例はいずれも、本発明の範囲を制限しようと意図するものではない。以下の実施例に関するＮＭＲデータは、ＧＥ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られ、また特に示さない限り、無水ｄ−６アセトンを溶媒として使用した。実施例１［２−(１−ナフチル)−６−メトキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノンテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、１２ml)中の[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル] メタノン(１.５８ｇ、３.６mmol)(米国特許第５,４２０,３４９号を参照)の溶液 (ＴＨＦ中、１−ブロモナフタレン、触媒ヨウ素、およびマグネシウムの削り屑から製造した)を０℃まで冷却して、１−ナフチルマグネシウムブロミドの０.６５ＭＴＨＦ溶液(２０.０ml、１３mmol)で処理した。その混合物を周囲温度まで温めて、出発物質が消費されたら、反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した(少量のメタノールを加えて、溶解度を高めた)。有機層を水(２×)、およびブライン(２×)で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中の０−１０％メタノール)によって精製して、標記化合物１.０８ｇ(５８％)を黄色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ １.４６(ｍ，２Ｈ)、１.６０(ｍ，４Ｈ) 、２.４７(ｍ，４Ｈ)、２.６８(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ)、３.９２(ｓ，３Ｈ) 、３.９６(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ)、６.４７(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ)、７. ０６(dd，Ｊ＝２.３Ｈz，８.９Ｈz，１Ｈ)、７.２７−７.５０(ｍ，５Ｈ)、７. ５４(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ)、７.６７−７.７５(ｍ，２Ｈ)、７.７９(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、８.０６−８.０９(ｍ，１Ｈ)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５２１（Ｍ⁺）。実施例２［２−(１−ナフチル)−６−ヒドロキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン無水塩化メチレン(４０ml)中の実施例１の生成物(１.００ｇ、１.９２mmol) 、エタンチオール(０.４５ml、６.１８mmol)、および塩化アルミニウム(１.５４ｇ、１１.５５mmol)の溶液を３.５時間撹拌した。その混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウムでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和酒石酸カリウムナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中の０−１０％メタノール)により精製して、標記生成物５２０mg(５３％)を暗黄色／緑色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ １.４６(ｍ，２Ｈ)、１.６５(ｍ，４Ｈ) 、２.５４(ｍ，４Ｈ)、２.７３(ｔ，Ｊ＝５.４Ｈz，２Ｈ)、３.９６(ｔ，Ｊ＝５ .４Ｈz，２Ｈ)、６.３７(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ)、６.８８(dd，Ｊ＝１.９Ｈz ,８.８Ｈz，１Ｈ)、７.２３−７.２９(ｍ，２Ｈ)、７.３７−７.５１(ｍ，５Ｈ) 、７.６２−７.７０(ｍ，３Ｈ)、８.０２−８.０５(ｍ，１Ｈ)、８.２８(br ｓ，１Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ２３.３、２４.７、５４.４、５７.０、６４.５、１０６.９、１１３.０、１１５.２、１２４.２、１２４.３、１２５. ２、１２５.５、１２６.１、１２７.６、１２８.７、１２８.７、１３０.３、１３０.５、１３１.２、１３１.６、１３１.８、１３２.８、１３３.４、１４０. ７、１４１.１、１５４.６、１６１.６、１９２.１。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５０８（ＭＨ⁺）。元素分析(Ｃ₃₂Ｈ₂₉ＮＯ₃Ｓとして) 計算値：Ｃ７５.７１；Ｈ５.７６；Ｎ２.７６。実測値：Ｃ７５.４３；Ｈ６.０２；Ｎ３.０３。実施例３［２−(２−ナフチル)−６−メトキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン実施例１に記載した方法により、ＴＨＦ(１２ml)中の[２−ジメチルアミノ− ６−メトキシベンゾチエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ] フェニル]メタノン(１.５８ｇ、３.６mmol)を２−ナフチルマグネシウムブロミドの０.６５ＭＴＨＦ溶液(１５ml、９.８mmol)と反応させて、クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中の５％メタノール)にかけた後、標記化合物１.４１ｇ(７５％)を緑色／黄色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ １.４３(ｍ，２Ｈ)、１.５９(ｍ，４Ｈ) 、２.４５(ｍ，４Ｈ)、２.７０(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、３.９１(ｓ，３Ｈ) 、４.０２(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、６.７２(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ)、７. ０１(dd，Ｊ＝２.１Ｈz，８.８Ｈz，１Ｈ)、７.３８(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ) 、７.４４−７.４７(ｍ，２Ｈ)、７.５３(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ)、７.６０( ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz，１Ｈ)、７.６７−７.７９(ｍ，４Ｈ)、７.８２(ｄ，Ｊ＝８. ７Ｈz，２Ｈ)、７.９４(ｄ，Ｊ＝１.６Ｈz，１Ｈ)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５２１（Ｍ⁺）。元素分析(Ｃ₃₃Ｈ₃₁ＮＯ₃Ｓとして) 計算値：Ｃ７５.９８；Ｈ５.９９；Ｎ２.６８。実測値：Ｃ７６.２７；Ｈ６.１０；Ｎ２.７４。実施例４［２−(２−ナフチル)−６−ヒドロキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン実施例２に記載した方法により、実施例３の生成物(１.３５ｇ、２.５９mmo l)、エタンチオール(０.５６ml、７.６９mmol)、および塩化アルミニウム(２.０７ｇ、１５.５２mmol)を無水塩化メチレン(５０ml)中で反応させて、クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中の５％メタノール)にかけた後、標記生成物１.２９ｇ(９８％)を黄色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ １.４６(ｍ，２Ｈ)、１.６６(ｍ，４Ｈ) 、２.５８(ｍ，４Ｈ)、２.７７(ｔ，Ｊ＝５.５Ｈz，２Ｈ)、４.０４(ｔ，Ｊ＝５ .５Ｈz，２Ｈ)、６.５４(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，２Ｈ)、６.７５(dd，Ｊ＝２.２Ｈz ,８.８Ｈz，１Ｈ)、７.２０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、７.３９−７.４６(ｍ，４Ｈ)、７.６４(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)、７.６９−７.７６(ｍ，４Ｈ)、７. ８６(ｄ，Ｊ＝１.５Ｈz，１Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ ２３.３、２４.９、５３.７、５６. ４、６５.３、１０６.７、１１４.０、１１５.０、１２３.２、１２５.４、１２６.３、１２６.３、１２６.９、１２７.０、１２７.５、１２７.９、１２９.１、１３０.０、１３１.１、１３１.２、１３１.７、１３１.８、１３２.１、１３８.９、１３９.４、１５５.４、１６２.４、１９１.９。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５０８（ＭＨ⁺）、５０７(Ｍ⁺)。元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₂₉ＮＯ₃Ｓとして）計算値：Ｃ７５.７１；Ｈ５.７６；Ｎ２.７６。実測値：Ｃ７５.８６；Ｈ５.８２；Ｎ２.７５。実施例５［２−(１−チエニル)−６−メトキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン実施例１に記載した方法により、ＴＨＦ(１５ml)中の[２−ジメチルアミノ− ６−メトキシベンゾチエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ] フェニル]メタノン(１.９７ｇ、４.５mmol)を１−チエニルマグネシウムブロミドの０.６０ＭＴＨＦ溶液(３１.８ml、１３.５mmol)(エーテル中、１−ブロモチオフェン、n−ブチルリチウム、および臭化マグネシウムから製造した)と周囲温度で反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)により精製して、標記化合物１.５５ｇ(７２％)を黄色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ １.３−１.４(ｍ，２Ｈ)、１.４−１.６(ｍ，４Ｈ) 、２.４２(ｍ，４Ｈ)、２.６６(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ)、３.８８(ｓ，３Ｈ) 、４.１２(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ)、６.９６(ｍ，４Ｈ)、７.１６(ｄ，Ｊ＝２ .５Ｈz，１Ｈ)、７.３５(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、７.４３(ｄ，Ｊ＝５.０Ｈz ,１Ｈ)、７.５５(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、７.７７(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ) 。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ２４.１、２５.９、５５.１、５５.６、５７.７、６６.３、１０４.４、１１４.４、１１５.０、１２４.２、１２７.１、１２７.７、１２７.７、１３０.３、１３１.５、１３２.３、１３３.６、１３４ .２、１３５.０、１４０.０、１５８.０、１６３.４、１９２.８。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１６４９、１５９９cm^-1。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ４７７（Ｍ⁺）。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₃Ｓ₂として) 計算値：Ｃ６７.８９；Ｈ５.７０；Ｎ２.９３。実測値：Ｃ６８.１３；Ｈ５.８９；Ｎ２.７８。実施例６［２−(１−チエニル)−６−メトキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン塩酸塩メタノール(５０ml)中の実施例５から得られた生成物(１.２５ｇ、２.６mmol )の溶液を濃塩酸(１ml)で処理して、室温で１時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下に濃縮して、標記化合物１.３４ｇ(１００％)を赤色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ １.３−１.５(ｍ，１Ｈ)、１.６− ２.０(ｍ，５Ｈ)、２.９−３.１(ｍ，２Ｈ)、３.４３(ｍ，４Ｈ)、３.８６(ｓ，３Ｈ)、４.５１(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、６.９−７.１(ｍ，４Ｈ)、７.３２( ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、７.５−７.６(ｍ，２Ｈ)、７.６７(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈ z,１Ｈ)、７.７５(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ)、１１.１４(br ｓ，１Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ ２１.１、２２,２、５２.４、５４. ３、５５.５、６２.６、１０５.２、１１４.８、１１５.１、１２３.３、１２４ .６、１２７.０、１２７.７、１３０.１、１３０.４、１３１.８、１３２.８、１３３.１、１３５.２、１３９.１、１５７.５、１６２.０、１９２.４。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ４７７（Ｍ⁺−ＨＣl）。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₃Ｓ₂・ＨＣlとして) 計算値：Ｃ６３.０７；Ｈ５.５０；Ｎ２.７２。実測値：Ｃ６２.４７；Ｈ５.５７；Ｎ３.０７。実施例７［２−(１−チエニル)−６−ヒドロキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン実施例２に記載した方法により、実施例５の生成物(９５９mg、２.０１mmol )、エタンチオール(０.７０ml、１０.１mmol)、および塩化アルミニウム(１.０７ｇ、８.０４mmol)を無水塩化メチレン(６０ml)中で反応させて、クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)にかけた後、標記生成物８８６mg(９５％)を黄色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ １.３−１.４(ｍ，２Ｈ)、１.５−１.６(ｍ，４Ｈ) 、２.４３(ｍ，４Ｈ)、２.６６(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ)、４.１２(ｔ，Ｊ＝５ .９Ｈz，２Ｈ)、６.９−７.０(ｍ，４Ｈ)、７.１３(ｍ，１Ｈ)、７.２８(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、７.３８(ｍ，２Ｈ)、７.７７(ｍ，２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz)δ ２４.９、２６.７、５５.６、５８.４、６７.２、１０７.９、１０８.０、１１５.４、１１６.３、１２４.８、１２８.２、１２８. ６、１２８.７、１３１.１、１３３.７、１３５.２、１５６.９、１６４.５、１９３.０。ＩＲ(ＣＨＣl₃)３６００、１６４８、１５９９cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ４６３（Ｍ⁺）。元素分析(Ｃ₂₆Ｈ₂₅ＮＯ₃Ｓ₂として) 計算値：Ｃ６７.３５；Ｈ５.４５；Ｎ３.０２。実測値：Ｃ６５.２９；Ｈ５.１０；Ｎ２.９４。実施例８［２−(２−チエニル)−６−メトキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン実施例１に記載した方法により、ＴＨＦ(１５ml)中の[２−ジメチルアミノ− ６−メトキシベンゾチエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ] フェニル]メタノン(１.９７ｇ、４.５mmol)を２−チエニルマグネシウムブロミドの０.６７Ｍエーテル溶液(２９.６ml、１３.５mmol)(エーテル中、２−ブロモチオフェン、n−ブチルリチウム、および臭化マグネシウムから製造した)と周囲温度で反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)により精製して、標記化合物１.７５ｇ(８１％)を粘稠な黄色の油状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ １.３−１.４(ｍ，２Ｈ)、１.４−１.６(ｍ，４Ｈ) 、２.４３(ｍ，４Ｈ)、２.６６(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ)、３.８８(ｓ，３Ｈ) 、４.１２(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ)、６.９２(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ)、６. ９７(dd，Ｊ＝２.３Ｈz，８.９Ｈz，１Ｈ)、７.１２(dd，Ｊ＝１.０Ｈz，５.１Ｈz,１Ｈ)、７.４０(ｍ，２Ｈ)、７.５３(ｍ，２Ｈ)、７.７５(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈ z,２Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１６５３、１６００cm^-1。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)ｍ／ｅ（Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＮＯ₃Ｓ₂として）計算値：４７８.１５１１(ＭＨ⁺)。実測値：４７８.１５２１。実施例９［２−(２−チエニル)−６−ヒドロキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン実施例２に記載した方法により、実施例８の生成物(８００mg、１.６８mmol )、エタンチオール(０.５８ml、８.４mmol)、および塩化アルミニウム(８９６mg 、６.７２mmol)を無水塩化メチレン(５０ml）中で反応させた。ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、５−１５％メタノール、アンモニア雰囲気下)により精製し、塩化メチレン／酢酸エチルから結晶化して、標記生成物５２７mg(６８％)を黄色の結晶として得た。融点１２１−１２３℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、メタノール−ｄ₄)δ１.４−１.５(ｍ，２Ｈ)、１.５ −１.７(ｍ，４Ｈ)、２.４９(ｍ，４Ｈ)、２.７２(ｔ，Ｊ＝５.５Ｈz，２Ｈ)、４.１０(ｔ，Ｊ＝５.５Ｈz，２Ｈ)、６.８６(ｍ，３Ｈ)、７.０５(dd，Ｊ＝１. １Ｈz，５.１Ｈz，１Ｈ)、７.２−７.４(ｍ，４Ｈ)、７.７３(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz ,２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、メタノール−ｄ₄／アセトン−ｄ₆)δ ２４.９、２６. ４、５５.７、５８.５、６６.６、１０８.０、１１５.５、１１６.２、１２４. ９、１２５.０、１２７.６、１２８.５、１３１.４、１３２.２、１３３.３、１３３.８、１３５.１、１３６.５、１４１.１、１５７.１、１６４.６、１９４. ８。ＩＲ(ＫＢr)１６３９、１５９１cm^-1。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)ｍ／ｅ（Ｃ₂₆Ｈ₂₆ＮＯ₃Ｓ₂として）計算値：４６４.１３５４(ＭＨ⁺)。実測値：４６４.１３６８。元素分析(Ｃ₂₆Ｈ₂₅ＮＯ₃Ｓ₂・０.４ＣＨ₂Ｃl₂として) 計算値：Ｃ６３.７２；Ｈ５.２４；Ｎ２.８２。実測値：Ｃ６３.６２；Ｈ５.３０；Ｎ２.７３。実施例１０［２−(４−メトキシフェニル)メチル−６−メトキシベンゾチエニ−３− イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン実施例１に記載した方法により、ＴＨＦ(５１ml)中の[２−ジメチルアミノ− ６−メトキシベンゾチエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ] フェニル]メタノン(６.０ｇ、１３.７mmol)を４−メトキシベンジルマグネシウムブロミドの０.８３ＭＴＨＦ溶液(１９.８ml、１６.４mmol)(ＴＨＦ中、４− メトキシベンジルクロリド、およびマグネシウムの削り屑から製造した)と周囲温度で反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、０.１％水酸化アンモニウム)により精製し、酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物２.０８ｇ(２９％)を黄褐色の結晶として得た。融点１２６℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ １.３−１.５(ｍ，２Ｈ)、１.５−１.７(ｍ，４Ｈ) 、２.４−２.６(br ｍ，４Ｈ)、２.７７(br ｍ，２Ｈ)、３.７３(ｓ，３Ｈ)、３ .８３(ｓ，３Ｈ)、４.０８(ｓ，２Ｈ)、４.２３(br ｍ，２Ｈ)、６.８２(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，２Ｈ)、６.９０(dd，Ｊ＝２.５Ｈz，８.８Ｈz，１Ｈ)、７.０６(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ)、７.１６(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、７.２７(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、７.４３(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ)、７.８０(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１６４５、１６００cm^-1。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)ｍ／ｅ（Ｃ₃₁Ｈ₃₄ＮＯ₄Ｓとして）計算値：５１６.２２０８(ＭＨ⁺)。実測値：５１６.２２００。元素分析(Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＮＯ₄Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ７０.９５；Ｈ６.５４；Ｎ２.６７。実測値：Ｃ７１.１７；Ｈ６.５１；Ｎ２.５６。実施例１１ [２−(４−ヒドロキシフェニル)メチル−６−ヒドロキシベンゾチエニ−３− イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン実施例１０の生成物(５００mg、０.９７mmol)をＴＨＦ(２５ml)に溶解し、濃塩酸(１.０ml)で処理して、濃縮した。残留物をジクロロエタン(１５ml)に溶解して、三塩化ホウ素(ＢＣl₃)の１.５Ｍジクロロエタン溶液(６.７ml、１０mmol )で処理した。１６時間後、さらに三塩化ホウ素溶液(１.３ml、２mmol)を加えて、その混合物をさらに１６時間撹拌した。その混合物を０℃まで冷却し、メタノールで注意しながらクエンチして、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をラジアルクロマトグラフィー(１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、アンモニア雰囲気下)により精製して、標記化合物４０８mg(８６％)を黄色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ １.３−１.５(ｍ，２Ｈ)、１.５−１.７(ｍ，４Ｈ) 、２.４−２.６(ｍ，４Ｈ)、２．７３(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ)、４.０１(ｓ，２Ｈ)、４.１８(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ)、６.７２(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，２Ｈ) 、６.８４(dd，Ｊ＝２.１Ｈz，８.８Ｈz，１Ｈ)、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ)、７.０６(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，２Ｈ)、７.２１(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ) 、７.２７(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、７.７９(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)３５９９、３３０９、１６４４、１５９９cm^-1。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)ｍ／ｅ（Ｃ₂₉Ｈ₃₀ＮＯ₄Ｓとして）計算値：４８８.１８９６(ＭＨ⁺)。実測値：４８８.１８５７。試験方法一般的な準備方法該方法を説明する実施例では、閉経後モデルを使用して、循環脂質に対する様々な処置効果を測定した。７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット(体重２００〜２２５ｇ)をＣharle s Ｒiver Ｌaboratories(Ｐortage、ＭＩ)から入手した。その動物は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科的処置を受けた後、一週間後に送られた。到着したら、それらを１ケージにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケージに収容し、食物(カルシウム含量約０.５％)および水を無制限に一週間与えた。最低相対湿度４０％で、室温を２２.２±１.７℃に維持した。室内の光周期は、１２時間明転し、また１２時間暗転させた。投与レジメ組織収集一週間の新環境順応期間後(従って、ＯＶＸの二週間後)、試験化合物を毎日投与し始めた。特にことわらない限り、１７α−エチニルエストラジオールまたは試験化合物を１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液として、または２０％シクロデキストリンに溶解して経口により与えた。動物に４日間毎日投与した。投与レジメの後、動物の体重を測って、ケタミン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液試料を心臓穿刺により集めた。次いで、動物をＣＯ₂ で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により摘出して、子宮の湿重量を測定した。コレステロール分析血液試料を室温で２時間凝固させて、３０００rpmで１０分間遠心分離した後、血清を得た。Ｂoehringer Ｍannheim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイを利用して、血清コレステロールを測定した。簡単に言えば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン−３−オンおよび過酸化水素とした。次いで、その過酸化水素をペルオキシダーゼの存在下にフェノールおよび４−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン色素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで読み取った。次いで、標準曲線を対照として、コレステロール濃度を計算した。Ｂiomek Ａutomated Ｗorkstationを利用して、アッセイ全体を自動化した。子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)アッセイ酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持した。次いで、その子宮を、０.００５％Ｔriton Ｘ−１００を含む５０mＭトリス緩衝液(pＨ８.０)５０体積中でホモジナイズした。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素および１０mＭｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターした。子宮における好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間隔の最高速度を測定した。化合物源１７α−エチニルエストラジオールをＳigma Ｃhemical Ｃo.、Ｓt.Ｌouis、ＭＯから入手した。血清コレステロールに対する式Ｉの化合物の影響およびアゴニスト／非アゴニスト活性の測定以下の表１に提示したデータは、卵巣を摘出したラット、１７α−エチニルエストラジオール(ＥＥ₂；エストロゲンの経口により利用可能な形態)で処置したラット、および本発明のある化合物で処置したラットの間での比較結果を示す。ＥＥ₂は、０.１mg／kg／日の割合で経口により投与した場合、血清コレステロールの減少を引き起こすが、子宮に対して刺激作用もまた及ぼすので、ＥＥ₂子宮重量は、実質的には、卵巣を摘出した試験動物の子宮重量よりも大きい。エストロゲンに対するこの子宮反応は、当業界で十分認められている。本発明の化合物は、一般に、卵巣を摘出した対照動物に比べて、血清コレステロールを減少させるだけでなく、試験する、その式の化合物の大部分で、子宮重量を極僅かに増加させ、ないしは僅かに減少させる。当業界で知られているエストロゲン様化合物に比べて、子宮重量に悪影響を及ぼすことのない血清コレステロール減少の利点は、非常に珍しくかつ望ましい。以下のデータで示すように、子宮への好酸球湿潤という不利な反応を評価することにより、エストロゲン性もまた評価した。本発明の化合物は、卵巣を摘出したラットの間質層において観察される好酸球の数の増加を全く引き起こさないが、エストラジオールは、好酸球湿潤の実質的な、予期される増加を引き起こす。以下の表１に提示したデータは、１処置につき５〜６匹のラットの反応を反映する。本発明の化合物の実証された利点に加え、特にエストラジオールと比べた場合に、上のデータは、式Ｉの化合物がエストロゲン模倣物ではないことを明らかに実証する。またさらに、有害性毒物学的作用(生存)は、いずれの処置でも観察されなかった。骨粗鬆症試験方法一般的な準備方法(以下)に続いて、ラットを３５日間毎日処置して(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に二酸化炭素窒息により屠殺する。３５日という期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本明細書中に記載するように測定する。屠殺した時点で、子宮を摘出し、付着した組織を切開して取り除き、完全な卵巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量を測定する前に、液体含有物を排出する。卵巣摘出に応じて、子宮重量は通常どおり約７５％減少する。次いで、子宮を１０％中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、組織学的分析を行う。右大腿を切除し、デジタル化したＸ線を発生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム(ＮＩＨイメージ)により分析する。これらの動物に由来する脛骨の近位部もまた、定量的なコンピューター連動断層撮影により走査する。一般に、試験動物の卵巣摘出は、無傷の、ビヒクルで処置した対照動物と比べて、大腿密度の有意な減少を引き起こすであろう。経口投与されたエチニルエストラジオール(ＥＥ₂)は、通常、この損失を防ぐが、この処置での子宮刺激の危険は相変わらず存在する。本発明の化合物は、一般的な用量依存的方法で骨損失を防ぐ。従って、本発明の化合物は、閉経後症候群、特に骨粗鬆症の処置に有用である。ＭＣＦ−７増殖アッセイＭＣＦ−７胸部腺癌細胞(ＡＴＣＣＨＴＢ２２)を、１０％ウシ胎児血清( ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン(２mＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１mＭ)、ＨＥＰＥＳ{(Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−エタンスルホン酸] )１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウシインスリン(１ug／ml)(維持培地)を補ったＭＥＭ(最少必須培地、フェノールレッド不含有、Ｓigma、Ｓt.Ｌouis、ＭＯ) 中で維持した。アッセイの１０日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ＦＢＳの代わりに、１０％デキストランで被覆された木炭でストリップしたウシ胎児血清( ＤＣＣ−ＦＢＳ)アッセイ培地を補った維持培地に移し変えて、ステロイドの内部貯蔵を減らした。細胞解離培地(１０mＭＨＥＰＥＳおよび２mＭＥＤＴＡを補ったＣａ＋＋／Ｍg＋＋不含有ＨＢＳＳ(フェノールレッド不含有))を用いて、ＭＣＦ−７細胞を維持フラスコから取り除いた。細胞をアッセイ培地で２回洗浄して、８０,０００細胞／mlに調節した。約１００μl(８,０００細胞)を平底微量培養ウェル(Ｃostar ３５９６)に加え、５％ＣＯ₂湿潤した(humidified)インキュベーター中、３７℃で４８時間インキュベートし、移しかえた後、細胞を付着させて、平衡とした。薬物の一連の希釈液または希釈液対照としてのＤＭＳＯをアッセイ培地中で調製し、５０μlを３つの微量培養に移した後、最終体積が２００μlとなるよう、アッセイ培地５０μlを移した。５％ＣＯ₂湿潤したインキュベーター中、３７℃でさらに４８時間インキュベートした後、微量培養にトリチウム化(tritiated)チミジン(１uＣi／ウェル)で４時間パルスした(pulsed) 。−７０℃で２４時間凍結した後、解凍し、Ｓkatron Ｓemiautomatic Ｃell Ｈ arvesterを用いて微量培養を回収することにより、培養を終えた。Ｗallac Ｂet aＰlace βカウンターを用いる液体シンチレーションにより、試料を計数した。以下の表２における結果は、本発明のある化合物に関するＩＣ₅₀を示す。ＤＭＢＡ−誘発性乳房腫瘍抑制エストロゲン依存性乳房腫瘍をＨarlan Ｉndustries、Ｉndianapolis、Ｉndia naから購入した雌のＳprague Ｄawleyのラットに発生させる。約５５日齢で、そのラットに７,１２−ジメチルベンズ[ａ]アントラセン(ＤＭＢＡ)２０mgの経口栄養を１回与える。ＤＭＢＡを投与してから約６週間後、腫瘍の出現に関して１週間毎に乳腺を触診する。１またはそれ以上の腫瘍が現われたら、各々の腫瘍の最長直径および最短直径を測定用カリパスで測定し、測定値を記録して、その動物を実験用に選択する。平均の大きさの腫瘍が試験グループの間で等しく分布するように、処置グループおよび対照グループにおいて様々な大きさの腫瘍が均等に分布するよう試みる。各々の実験に対する対照グループおよび試験グループは、５〜９匹の動物を含む。式Ｉの化合物を、２％アラビアゴム中での腹腔内注射によってか、または経口によって投与する。経口投与する化合物を、トウモロコシ油０.２mlに溶解するか、または懸濁させる。アラビアゴムおよびトウモロコシ油の対照処置を含め、各々の処置は、各々の試験動物に１日１回投与する。最初に腫瘍を測定して、試験動物を選択した後、先に述べた方法により、腫瘍を１週間毎に測定する。動物の処置および測定を３〜５週間続け、この時点で、腫瘍の最終面積を決定する。各々の化合物および対照処置に関して、平均腫瘍面積の変化を測定する。子宮線維症試験方法試験１子宮線維症を有する３〜２０人の女性に、本発明の化合物を投与する。投与する化合物の量は０.１〜１０００mg／日であり、また投与期間は３ヶ月である。子宮線維症に対する作用に関して、投与期間中、および投与中止後３ヶ月まで、その女性を観察する。試験２投与期間が６ヶ月であることを除き、試験１と同じ方法を用いる。試験３投与期間が１年であることを除き、試験１と同じ方法を用いる。試験４Ａ．モルモットにおけるフィブロイド腫瘍の誘発長期にわたるエストロゲン刺激を利用して、性的に成熟した雌のモルモットにおいて平滑筋腫を誘発する。動物に、エストラジオールを１週間につき３−５回、２−４ヶ月間、または腫瘍が発生するまで、注射により投与する。本発明の化合物またはビヒクルからなる処置を毎日３−１６週間投与した後、動物を屠殺し、子宮を摘出して、腫瘍退行に関して分析する。Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮フィブロイド組織の移植ヒト平滑筋腫から得られた組織を、性的に成熟し、去勢した、雌のヌードマウスの腹膜腔および／または子宮筋層へ移植する。外因性エストロゲンを与えて、体外移植組織の増殖を誘発する。場合によっては、移植する前に、摘出した腫瘍細胞をインビトロにおいて培養する。本発明の化合物またはビヒクルからなる処置は、３−１６週間毎日の胃洗浄により行われ、移植片を取り除いて、増殖または退行に関して測定する。屠殺する時点で子宮を摘出して、器官の状態を評価する。試験５Ａ．ヒト子宮フィブロイド腫瘍から得られた組織を摘出し、インビトロにおいて、初代非形質転換培養として保持する。外科的標本を無菌メッシュまたは篩に通過させるか、あるいはまた、周囲の組織から掻き裂いて離し、単一細胞の懸濁液とする。細胞を１０％血清および抗生物質を含む培地で保持する。エストロゲンの存在下および非存在下での増殖速度を測定する。補体成分Ｃ３を産生する能力、並びに増殖因子および増殖ホルモンに対する反応に関して、細胞をアッセイする。プロゲスチン、ＧnＲＨ、本発明の化合物およびビヒクルで処理した後の増殖反応に関して、インビトロにおける培養を評価する。ステロイドホルモン受容体レベルを毎週評価して、重要な細胞特性がインビトロにおいて保持されているかどうかを決定する。５−２５人の患者から得られた組織を使用する。少なくとも１つの先の試験における活性は、本発明の化合物が子宮線維症の処置において可能性のある化合物であることを示す。子宮内膜症試験方法試験１および２では、体外移植された子宮内膜組織の増殖に対する本発明の化合物の１４日および２１日投与の作用を試験することができる。試験１１２〜３０匹の成体のＣＤ系の雌のラットを試験動物として使用する。それらを等しい数の３つのグループに分ける。全ての動物の発情周期をモニターする。発情前期の日に、各々の雌に対して手術を行う。各々のグループの雌は、左の子宮角を取り除き、小さな四角形に切断して、その四角形を腸間膜血流に隣接する様々な部位で緩く縫合する。さらに、第２グループの雌は卵巣を取り除いておく。手術の翌日、第１および第２グループの動物には水を１４日間腹腔内注射するが、第３グループの動物には体重１kgにつき本発明の化合物１.０mgを同じ期間腹腔内注射で与える。処置してから１４日後、各々の雌を屠殺し、適用できる子宮内膜体外移植組織、副腎、残存する子宮、および卵巣を取り除いて、組織学的試験用に調製する。卵巣および副腎の重量を測る。試験２１２〜３０匹の成体のＣＤ系の雌のラットを試験動物として使用する。それらを等しい数の２つのグループに分ける。全ての動物の発情周期をモニターする。発情前期の日に、各々の雌に対して手術を行う。各々のグループの雌は、左の子宮角を取り除き、小さな四角形に切断して、その四角形を腸間膜血流に隣接する様々な部位で緩く縫合する。手術後約５０日目に、第１グループに属する動物には水を２１日間腹腔内注射で与えるが、第２グループの動物には体重１kgにつき本発明の化合物１.０mgを同じ期間腹腔内注射で与える。処置してから２１日後、各々の雌を屠殺し、子宮内膜体外移植組織および副腎を取り除いて、重量を測る。体外移植組織を増殖の指標として測定する。発情周期をモニターする。試験３Ａ．子宮内膜症の外科的誘発子宮内膜組織の自己移植を利用して、ラットおよび／またはウサギにおいて子宮内膜症を誘発する。生殖が成熟している時点で雌の動物の左右の卵巣を摘出して、エストロゲンを外因的に投与することで、特異的かつ一定のホルモンレベルを与える。自己子宮内膜組織を５−１５０匹の動物の腹膜に移植し、エストロゲンを与えて、体外移植組織の増殖を誘発する。本発明の化合物からなる処置は、３−１６週間毎日の胃洗浄により行われ、移植片を取り除いて、増殖または退行に関して測定する。屠殺する時点で無傷の子宮角を摘出して、子宮内膜の状態を評価する。Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮内膜組織の移植ヒト子宮内膜の病巣から得られた組織を、性的に成熟し、去勢した、雌のヌードマウスの腹膜へ移植する。外因性エストロゲンを与えて、体外移植組織の増殖を誘発する。場合によっては、移植する前に、摘出した子宮内膜細胞をインビトロにおいて培養する。本発明の化合物からなる処置は、３−１６週間毎日の胃洗浄により行われ、移植片を取り除いて、増殖または退行に関して測定する。屠殺する時点で子宮を摘出して、無傷の子宮内膜の状態を評価する。試験４Ａ．ヒト子宮内膜病巣から得られた組織を摘出し、インビトロにおいて初代非形質転換培養として保持する。外科的標本を無菌メッシュまたは篩に通過させるか、あるいはまた、周囲の組織から掻き裂いて離し、単一細胞の懸濁液とする。細胞を１０％血清および抗生物質を含む培地で保持する。エストロゲンの存在下および非存在下での増殖速度を測定する。補体成分Ｃ３を産生する能力、並びに成長因子および成長ホルモンに対する反応に関して、細胞をアッセイする。プロゲスチン、ＧnＲＨ、本発明の化合物およびビヒクルで処理した後の増殖反応に関して、インビトロにおける培養を評価する。ステロイドホルモン受容体レベルを毎週評価して、重要な細胞特性がインビトロにおいて保持されているかどうかを決定する。５−２５人の患者から得られた組織を使用する。先のアッセイのいずれかにおける活性は、本発明の化合物が子宮内膜症の処置において有用であることを示す。大動脈平滑筋細胞増殖／再狭窄の抑制試験方法本発明の化合物は、大動脈平滑筋細胞増殖を抑制する能力を有する。このことは、ウサギ大動脈から得られた、培養された平滑筋細胞を用い、増殖をＤＮＡ合成の測定により決定することによって実証することができる。細胞は、Ｒoss、Ｊ.of Ｃell.Ｂio. ５０：１７２（１９７１）に記載されている体外移植組織法により得られる。細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートで５日間培養する。培養物が集密的になって、増殖が停止する。次いで、０.５−２％血小板欠乏血漿、２mＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、１００mg／ml ストレプトマイシン、１mＣ／ml ³Ｈ−チミジン、２０ng／ml 血小板誘導成長因子、および様々な濃度の本発明の化合物を含むダルベッコの改良イーグル培地(ＤＭＥＭ)に細胞を移す。該化合物の保存溶液をジメチルスルホキシド中で調製した後、先のアッセイ培地中で適当な濃度(０.０１−３０mＭ)に希釈する。次いで、細胞を５％ＣＯ₂／９５％空気の下に３７℃で２４時間インキュベートする。２４時間経った時点で、細胞をメタノール中に固定する。次いで、Ｂoninら、Ｅ xp.Ｃell Ｒes. １８１：４７５−４８２（１９８９）に記載されているように、ＤＮＡにおける³Ｈチミジンの取り込みをシンチレーション計測により測定する。本発明の化合物による大動脈平滑筋細胞増殖の抑制はさらに、指数関数的に増殖する細胞に対する作用を測定することにより実証される。ウサギ大動脈から得られた平滑筋細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、および１００mg／ml ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭの入った１２ウェルの組織培養プレートに播種する。２４時間後、細胞は付着して、培地を、１０％血清、２mＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、１００mg／ml ストレプトマイシン、および所望の濃度の該化合物を含むＤＭＥＭと取り換える。細胞を４日間増殖させる。細胞をトリプシンで処理し、ＺＭ−クールター計数器を用いて計数することにより、各々の培地における細胞の数を測定する。先の試験における活性は、本発明の化合物が再狭窄の処置において可能性を有する化合物であることを示唆している。本発明はまた、女性における閉経後症候群を軽減する方法も提供し、その方法は、式Ｉの化合物を使用する前述の方法を含んでなり、またさらに有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンを女性に投与することを含んでなる。本発明の化合物がエストロゲンおよびプロゲスチンの望ましくない副作用を抑制しながら、患者は各々の薬剤の利点を得るであろうことから、これらの処置は、骨粗鬆症を処置するのに、また血清コレステロールを低下させるのに特に有用である。あらゆる閉経後試験(以下)におけるこれらの組み合わせ処置の活性は、該組み合わせ処置が女性における閉経後症候群の症状を軽減するのに有用であることを示す。様々な形態のエストロゲンおよびプロゲスチンが市販されている。エストロゲンを基剤とする薬剤には、例えば、エテニルエストロゲン(０.０１−０.０３mg ／日)、メストラノール(０.０５−０.１５mg／日)、およびプレマリン(Ｐremari n)(商標)(Ｗyeth-Ａyerst；０.３−２.５mg／日)のような複合エストロゲン様ホルモンが含まれる。プロゲスチンを基剤とする薬剤には、例えば、プロベラ(Ｐr overa)(商標)(Ｕpjohn；２.５−１０mg／日)のようなメドロキシプロゲステロン、ノルエチルノドレル(１.０−１０.０mg／日)、およびノルエチンドロン(０.５ −２.０mg／日)が含まれる。エストロゲンを基剤とする好ましい化合物はプレマリンであり、またノルエチルノドレルおよびノルエチンドロンは、プロゲスチンを基剤とする好ましい薬剤である。各々のエストロゲンを基剤とする薬剤、およびプロゲスチンを基剤とする薬剤の投与の方法は、当業界で知られている方法と一致する。本発明の方法の大部分では、式Ｉの化合物を１日１〜３回継続的に投与する。しかし、周期的療法が子宮内膜症の処置に特に有用であり得、または疾患の疼痛発作時に緊急に利用することができる。再狭窄の場合には、療法を血管形成術のような医学的処置後の短い(１−６ヶ月)間隔に限定するのがよい。本明細書中で使用する「有効量」という用語は、本明細書中に記載する様々な病理学的病態の症状を軽減することが可能な本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与される化合物、投与経路、患者の状態、および処置する病理学的病態を含め、その病気を取り巻く個々の状況により決定されるであろう。典型的な１日の用量は、本発明の化合物の約５mg〜約６００mg／日という非毒性投与量レベルを含むであろう。好ましい１日の用量は、一般に、約１５mg〜約８０mg／日であろう。本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、様々な経路により投与することができる。これらの化合物は投与する前に製剤化するのが好ましく、その選択は担当医により決定されるであろう。従って、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を含んでなり、場合により、有効量のエストロゲンまたはプロゲスチン、および医薬的に許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含むことのある医薬組成物である。そのような製剤中の全活性成分は、該製剤の０.１重量％〜９９.９重量％を含んでなる。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および塩が製剤の他の成分と適合し、またそのレシピエントに対して有毒であってはならないことを意味する。本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手できる成分を用いて、当業界で知られている方法により製造することができる。例えば、式Ｉの化合物は、エストロゲンまたはプロゲスチン化合物と共に、またはなしで、一般の賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、粉末剤等に形成することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、以下のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール、およびケイ酸誘導体といったような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンといったような結合剤；グリセロールのような湿潤剤；炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムといったようなの崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅延するための物質；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアラートといったような界面活性剤；カオリンおよびベントナイトといったような吸着担体；並びにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、および固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。該化合物はまた、便利な経口投与用のエリキシル剤もしくは溶液剤として、または、例えば、筋肉内、皮下もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な溶液剤として製剤化することもできる。加えて、該化合物は、徐放性投与形態等としての製剤に十分適している。該製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ、または好ましくはある特定の生理学的部位において、出来る限り一定時間にわたり活性成分を放出するよう構築することができる。コーティング、エンベロープ、および保護マトリックスは、例えば、高分子物質またはワックスから製造することができる。式Ｉの化合物は、単独で、または本発明の薬剤と組み合わせて、一般に、便利な製剤で投与されるであろう。以下の製剤例は、単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を限定しようと意図するものではない。製剤例以下の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。製剤例１：ゼラチンカプセル剤以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。先の製剤は、与えられた穏当な変化に応じて変更することができる。以下の成分を用いて、錠剤を製造する。製剤例２：錠剤各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。あるいはまた、活性成分を各々２.５−１０００mg含む錠剤を以下のように製造する。製剤例３：錠剤活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。このようにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。次いで、あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、錠剤を得る。５ml用量につき、薬物を０.１−１０００mg含む懸濁剤を以下のように製造する。製剤４：懸濁剤薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水を加え、必要な容量とする。以下の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。製剤例５：エアゾール剤活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃まで冷却して、充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、その容器にバルブ装置を取り付ける。坐剤を以下のように製造する。製剤例６：坐剤活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、必要最小限の熱を用いて、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、その混合物を呼称２ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。静脈内用製剤を以下のようにして製造する。製剤例７：静脈内用溶液剤先の成分の溶液を１分間につき約１mlの割合で患者に静脈内投与する。製剤例８：配合カプセルＩ製剤例９：配合カプセル II 製剤例１０：配合錠剤

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１月７日【補正内容】る。これらの方法は、再閉塞率を抑えれず、また血管の再狭窄の処置および予防には無効であった。「Ｐrevention of Ｒestenosis after Ｐercutaneous Ｔran sluminal Ｃoronary Ａngioplasty：Ｔhe Ｓearch for a‘Ｍagic Ｂullet’」、Ｈermansら、Ａmerican Ｈeart Ｊournal １２２：１７１−１８７（１９９１年７月）を参照。再狭窄の病因では、血管の再狭窄において平滑筋細胞の増殖を媒介する、血中の細胞成分および損傷された動脈管壁により産生される成長因子の結果として、過剰な細胞増殖および移動が起こる。大動脈平滑筋細胞の増殖および／または移動を抑制する薬剤は、再狭窄の処置および予防に有用である。本発明は、大動脈平滑筋細胞増殖抑制剤、また従って、再狭窄の抑制剤としての化合物の使用を提供する。本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ²は１−ナフチル、２−ナフチル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニル、または−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり；これらはいずれも、場合により、ハロ、 −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、および−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)よりなる群から独立して選択される１ −３の置換基で置換されていてもよく；Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、または−ＣＨ(ＯＨ)−であり；［式中、Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ²は１−ナフチル、２−ナフチル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニル、または−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり；これらはいずれも、場合により、ハロ、 −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、および−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)よりなる群から独立して選択される１ −３の置換基で置換されていてもよく；Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、または−ＣＨ(ＯＨ)−であり；ｎは２または３であり；およびＲ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノである］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。本明細書中に記載する化合物の記述で使用される一般用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等を含め、１〜６の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の脂肪族鎖をいう。同様に、「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等といったような、酸素を介して結合するＣ₁−Ｃ₄アルキル基を示す。これらのＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基のうち、メトキシが非常に好ましい。さらにまた、「ハロ」という用語は、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを意味する。は、一般に、クロロベンゼンのような溶媒の存在下に行われ、５０℃またはそれ以上で行われる。次の工程に関しては、１つの選択により、選択された式IIの化合物を、グリニャール反応条件下、式：Ｒ^2a−ＭgＢr ［式中、Ｒ^2aは１−ナフチル、２−ナフチル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニル、または−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である；これらはいずれも、場合により、ハロおよび−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)よりなる群から独立して選択される１−３の置換基で置換されていてもよい］のグリニャール試薬と反応させることが可能である。特に好ましいグリニャール試薬は、１−ナフチルマグネシウムブロミド、および１−(４−メトキシ)ナフチルマグネシウムブロミドである。これは、式IIIa：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＹは先に定義した通りである］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を与える。式IIIaの化合物のＹがＲ³−(ＣＨ₂)n−Ｏ−である場合、そのような化合物を、以下に記載するようにして還元する、または脱保護することができる。式IIIa の化合物のＹがメトキシである場合、以下のスキームＩに示す合成経路の１つを最初に利用する。スキームＩにおいて、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、およびｎは先に定義した通りである。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５０８（ＭＨ⁺）、５０７(Ｍ⁺)。元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₂₉ＮＯ₃Ｓとして）計算値：Ｃ７５.７１；Ｈ５.７６；Ｎ２.７６。実測値：Ｃ７５.８６；Ｈ５.８２；Ｎ２.７５。実施例５［２−(２−チエニル)−６−メトキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン実施例１に記載した方法により、ＴＨＦ(１５ml)中の[２−ジメチルアミノ− ６−メトキシベンゾチエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ] フェニル]メタノン(１.９７ｇ、４.５mmol)を２−チエニルマグネシウムブロミドの０.６０ＭＴＨＦ溶液(３１.８ml、１３.５mmol)(エーテル中、２−ブロモチオフェン、n−ブチルリチウム、および臭化マグネシウムから製造した)と周囲温度で反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)により精製して、標記化合物１.５５ｇ(７２％)を黄色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ １.３−１.４(ｍ，２Ｈ)、１.４−１.６(ｍ，４Ｈ) 、２.４２(ｍ，４Ｈ)、２.６６(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ)、３.８８(ｓ，３Ｈ) 、４.１２(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ)、６.９６(ｍ，４Ｈ)、７.１６(ｄ，Ｊ＝２ .５Ｈz，１Ｈ)、７.３５(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、７.４３(ｄ，Ｊ＝５.０Ｈz ,１Ｈ)、７.５５(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、７.７７(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ) 。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ２４.１、２５.９、５５.１、５５.６、５７.７、６６.３、１０４.４、１１４.４、１１５.０、１２４.２、１２７.１、１２７.７、１２７.７、１３０.３、１３１.５、１３２.３、１３３.６、１３４ .２、１３５.０、１４０.０、１５８.０、１６３.４、１９２.８。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１６４９、１５９９cm^-1。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ４７７（Ｍ⁺）。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₃Ｓ₂として) 計算値：Ｃ６７.８９；Ｈ５.７０；Ｎ２.９３。実測値：Ｃ６８.１３；Ｈ５.８９；Ｎ２.７８。実施例６［２−(２−チエニル)−６−メトキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン塩酸塩メタノール(５０ml)中の実施例５から得られた生成物(１.２５ｇ、２.６mmol )の溶液を濃塩酸(１ml)で処理して、室温で１時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下に濃縮して、標記化合物１.３４ｇ(１００％)を赤色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ １.３−１.５(ｍ，１Ｈ)、１.６− ２.０(ｍ，５Ｈ)、２.９−３.１(ｍ，２Ｈ)、３.４３(ｍ，４Ｈ)、３.８６(ｓ, ３Ｈ)、４.５１(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、６.９−７.１(ｍ，４Ｈ)、７.３２( ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、７.５−７.６(ｍ，２Ｈ)、７.６７(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈ z,１Ｈ)、７.７５(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ)、１１.１４(br ｓ，１Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ ２１.１、２２,２、５２.４、５４. ３、５５.５、６２.６、１０５.２、１１４.８、１１５.１、１２３.３、１２４ .６、１２７.０、１２７.７、１３０.１、１３０.４、１３１.８、１３２.８、１３３.１、１３５.２、１３９.１、１５７.５、１６２.０、１９２.４。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ４７７（Ｍ⁺−ＨＣl）。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₃Ｓ₂・ＨＣlとして) 計算値：Ｃ６３.０７；Ｈ５.５０；Ｎ２.７２。実測値：Ｃ６２.４７；Ｈ５.５７；Ｎ３.０７。実施例７［２−(２−チエニル)−６−ヒドロキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン実施例２に記載した方法により、実施例５の生成物(９５９mg、２.０１mmol )、エタンチオール(０.７０ml、１０.１mmol)、および塩化アルミニウム(１.０７ｇ、８.０４mmol)を無水塩化メチレン(６０ml)中で反応させて、クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)にかけた後、標記生成物８８６mg(９５％)を黄色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ １.３−１.４(ｍ，２Ｈ)、１.５−１.６(ｍ，４Ｈ) 、２.４３(ｍ，４Ｈ)、２.６６(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ)、４.１２(ｔ，Ｊ＝５ .９Ｈz，２Ｈ)、６.９−７.０(ｍ，４Ｈ)、７.１３(ｍ，１Ｈ)、７.２８(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、７.３８(ｍ，２Ｈ)、７.７７(ｍ，２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz)δ ２４.９、２６.７、５５.６、５８.４、６７.２、１０７.９、１０８.０、１１５.４、１１６.３、１２４.８、１２８.２、１２８. ６、１２８.７、１３１.１、１３３.７、１３５.２、１５６.９、１６４.５、１９３.０。ＩＲ(ＣＨＣl₃)３６００、１６４８、１５９９cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ４６３（Ｍ⁺）。元素分析(Ｃ₂₆Ｈ₂₅ＮＯ₃Ｓ₂として) 計算値：Ｃ６７.３５；Ｈ５.４５；Ｎ３.０２。実測値：Ｃ６５.２９；Ｈ５.１０；Ｎ２.９４。実施例８［２−(３−チエニル)−６−メトキシベンゾチエニ−３−イル］ [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン実施例１に記載した方法により、ＴＨＦ(１５ml)中の[２−ジメチルアミノ− ６−メトキシベンゾチエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ] フェニル]メタノン(１.９７ｇ、４.５mmol)を３−チエニルマグネシウムブロミドの０.６７Ｍエーテル溶液(２９.６ml、１３.５mmol)(エーテル中、３−ブロモチオフェン、n−ブチルリチウム、および臭化マグネシウムから製造した)と周囲温度で反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)により精製して、標記化合物１.７５ｇ(８１％)を粘稠な黄色の油状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ １.３−１.４(ｍ，２Ｈ)、１.４−１.６(ｍ，４Ｈ) 、２.４３(ｍ，４Ｈ)、２.６６(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ)、３.８８(ｓ，３Ｈ) 、４.１２(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ)、６.９２(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ)、６. ９７(dd，Ｊ＝２.３Ｈz，８.９Ｈz，１Ｈ)、７.１２(dd，Ｊ＝１.０Ｈz，５.１Ｈz,１Ｈ)、７.４０(ｍ，２Ｈ)、７.５３(ｍ，２Ｈ)、７.７５(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈ z，２Ｈ)。ロールを減少させるだけでなく、試験する、その式の化合物の大部分で、子宮重量を極僅かに増加させ、ないしは僅かに減少させる。当業界で知られているエストロゲン様化合物に比べて、子宮重量に悪影響を及ぼすことのない血清コレステロール減少の利点は、非常に珍しくかつ望ましい。以下のデータで示すように、子宮への好酸球湿潤という不利な反応を評価することにより、エストロゲン性もまた評価した。以下の表１に提示したデータは、１処置につき５〜６匹のラットの反応を反映する。請求の範囲１．式Ｉ：［式中、Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ²は１−ナフチル、２−ナフチル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニル、または−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり；これらはいずれも、場合により、ハロ、 −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)の群から独立して選択される１−３の置換基で置換されていてもよく；Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、または−ＣＨ(ＯＨ)−であり；ｎは２または３であり；およびＲ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノである］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。２．ｎが２であり；Ｒ³がピペリジニルであり；Ｒ²がナフチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、または４−ヒドロキシ−１−ナフチルであり；Ｒ¹が−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；およびＸが−ＣＯ−または−ＣＨ₂−である、請求項１に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６３５Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 31/445 ６１３ 31/445 ６１３ (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グレゼ，ティモシー・エイアメリカ合衆国46256インディアナ州インディアナポリス、パイン・ロイヤル・ドライブ7516番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ²は１−ナフチル、２−ナフチル、１−チエニル、２−チエニル、ベンゾチエニル、または−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり；これらはいずれも、場合により、ハロ、 −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)の群から独立して選択される１−３の置換基で置換されていてもよく；Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、または−ＣＨ(ＯＨ)−であり；ｎは２または３であり；およびＲ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノである］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。２．ｎが２であり；Ｒ³がピペリジニルであり；Ｒ²がナフチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、または４−ヒドロキシ−１−ナフチルであり；Ｒ¹が−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；およびＸが−ＣＯ−または−ＣＨ₂−である、請求項１に記載の化合物。３．その該塩が塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。４．請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、および場合により、有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンを、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。５．閉経後症候群の症状を軽減する方法であって、そのような処置を必要とする女性に、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでなる方法。６．子宮フィブロイド疾患、子宮内膜症、大動脈平滑筋細胞増殖、または再狭窄を抑制する方法であって、そのような処置を必要とする女性に、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでなる方法。