JPH11514347A

JPH11514347A - 五環式化合物、中間体、製法、組成物、および方法

Info

Publication number: JPH11514347A
Application number: JP9511257A
Authority: JP
Inventors: グレゼ，ティモシー・エイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-09-08
Filing date: 1996-08-26
Publication date: 1999-12-07
Anticipated expiration: 2016-08-26
Also published as: KR19990044422A; DE69611015D1; NZ318183A; US6004971A; SI0761669T1; NO980936D0; BR9610356A; IL123560A; DE69611015T2; ATE197712T1; GR3035253T3; US5726186A; AU705454B2; CZ67898A3; JP3688299B2; TR199800387T1; NO980936L; PT761669E; ES2152496T3; EA001649B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）および（II）：［式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ⁵−であり；Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＮＲ⁵−であり；Ｂは−ＣＨ₂−または−ＣＯ−であり；Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、Ｃl、またはＦであり；ｎは１または２であり；ＷはＣＨ₂またはＣ＝Ｏであり；Ｒ⁴は１−ピペリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ₆Ｈ₅、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、または−ＳＯ₂ＣＦ₃である］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。本発明はまた、中間化合物；式（Ｉ）並びに（II）の化合物の製造方法；および式（Ｉ）並びに（II）の化合物を使用する医薬的方法および製剤も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】五環式化合物、中間体、製法、組成物、および方法本発明は、医薬品化学および有機化学の分野に関し、また閉経後症候群と関連がある様々な医学的症状、並びに子宮フィブロイド疾患、子宮内膜症、および大動脈平滑筋細胞増殖の処置に有用である新規五環式化合物を提供する。本発明はさらに、本発明の医薬的に活性な化合物を製造するのに有用な中間化合物並びに方法、および医薬組成物に関する。「閉経後症候群」は、閉経期として知られている生理学的変態に入った、または終えた女性が冒されることの多い様々な病理学的病態を述べるのに使用される用語である。この用語の使用により多くの病状が意図されるが、閉経後症候群の次の３つの主要な作用は、最大の長期にわたる医学的懸念の源である：骨粗鬆症、高脂血症のような心臓血管作用、並びにエストロゲン依存性癌、特に乳癌および子宮癌。骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単位体積あたりの正味の骨質量損失を特徴とする一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響、またはその結果として起こる骨折は、身体に適切な構造支持を与える骨格の欠損である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉経期と関連がある骨粗鬆症である。大抵の女性は、月経停止後３〜６年以内に骨の小柱区画で骨質量の約２０％〜約６０％を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成の増加と関連がある。しかし、その吸収サイクルがより顕著であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆症は、閉経後の女性の間での一般的かつ重大な疾患である。この疾患に冒されている女性は、米国だけで２５００万人いると概算されている。骨粗鬆症の結果は、身体的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症による広範囲かつ長期にわたる支持(入院および自宅介護)の必要性から、大きな経済的損失の説明ともなる。このことは、より年老いた患者において特に当てはまる。加えて、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅かす病態とは考えられないが、年老いた女性では２０％〜３０％の死亡率が股関節部骨折と関係がある。この死亡率の大きなパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり得る。閉経後骨粗鬆症の作用に対して、骨で最も易損性の組織は小柱骨である。この組織は、海綿質または海綿骨と呼ばれることが多く、また特に、骨の末端近くに (関節近くに)、および脊椎の椎骨に集中している。小柱組織は、互いに相互連結する小さな骨状構造、さらにはまた、骨の外表面および中心幹を構成する、より堅固かつ緻密な皮質組織により特徴付けられる。この小柱の相互連結網は、外皮質構造に側方支持を与え、また全体構造の生体力学的強度に重要である。閉経後骨粗鬆症では、骨の欠損および骨折をもたらすのは、主として、小柱の正味の吸収および損失である。閉経後の女性における小柱の損失から見て、最も一般的な骨折が、小柱支持に大きく依存する骨、例えば、椎骨、大腿および前腕といったような、重さを支える骨の頸と関連がある骨折であることは驚くべきことではない。事実、股関節部骨折、コリーズ骨折、および椎骨挫傷骨折が閉経後骨粗鬆症の特徴である。現時点で、唯一の一般に許容される閉経後骨粗鬆症の処置方法は、エストロゲン代替療法である。その療法は、一般に成功するが、エストロゲン処置は望ましくない副作用を頻繁に引き起こすことから、該治療に対する患者のコンプライアンスは本来低い。閉経前の時期はずっと、大抵の女性は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。しかし、閉経期後、女性における心臓血管疾患の割合は、徐々に増加して、男性において見られる割合に匹敵する。この防護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質レベルを調節するエストロゲンの能力の損失に関連している。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロゲンが肝臓の低密度脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方調節して、過剰のコレステロールを取り除くことができることを示している。加えて、エストロゲンは、コレステロールの生合成に対して何らかの作用を有し、また心臓血管の健康状態に対して他の有利な作用を有するらしい。エストロゲン代替療法を施されている閉経後の女性は、血清脂質レベルが閉経前の状態の血清脂質レベルの濃度まで回復することが文献で報告されている。従って、エストロゲンは、この病態に対する合理的な処置であるらしい。しかし、エストロゲン代替療法の副作用は多くの女性に許容され得ないことから、この療法の使用は限定されている。この病態に対する理想的な療法は、エストロゲンが行うように血清脂質レベルを調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用および危険性のない薬剤であろう。閉経後症候群と関連がある第３の主要な病状は、エストロゲン依存性乳癌、またより低い程度では、他の臓器、特に子宮のエストロゲン依存性癌である。そのような腫瘍は、閉経後の女性だけに限定されないが、年老いた閉経後の人々により多い。これらの癌に対する現在の化学療法は、例えば、タモキシフェンのような抗エストロゲン化合物の使用に大いに頼っている。そのような混合アゴニスト −アンタゴニストは、これらの癌の処置に有利な作用を有し、またそのエストロゲン様副作用は、急性の生命を脅かす状況では我慢できるが、理想的ではない。例えば、これらの薬剤は、それらのエストロゲン様(アゴニスト)特性により、子宮内のある癌細胞群に対して刺激作用を有し得ることから、それらは、幾つかの場合には、非増殖性であり得る。これらの癌の処置に対する、より良い療法は、生殖組織に対してエストロゲンアゴニスト特性を極僅かにしか、または全く有していない抗エストロゲン化合物である薬剤であろう。特に閉経後症候群の症状を軽減することができる新たな薬剤の明らかな必要性に応じて、本発明は、新たな五環式化合物、その医薬組成物、またそのような化合物を閉経後症候群および以下に挙げるようなエストロゲンと関係がある他の病理学的病態の処置に使用する方法を提供する。子宮線維症(子宮フィブロイド疾患)は、子宮フィブロイド疾患、子宮肥大、子宮筋腫、子宮筋層肥大、子宮線維症、および線維性子宮筋層炎を含め、様々な名前で通っている、過去から現在まで存在する臨床的問題である。実質的には、子宮線維症は、子宮壁に不適当なフィブロイド組織の沈着がある病態である。この病態は、女性における月経困難症および不妊症の原因である。この病態の正確な原因は十分解明されていないが、証拠は、エストロゲンに対するフィブロイド組織の不適当な反応であることを示唆している。そのような病態は、エストロゲンをウサギに３カ月間毎日投与することにより引き起こされた。モルモットでは、その病態は、エストロゲンを４カ月間毎日投与することにより引き起こされた。さらに、ラットでは、エストロゲンが同様なる肥大の原因となる。子宮線維症の最も一般的な処置は、費用がかさみ、また時として、腹部癒着形成および感染といったような合併症の源となる外科的処置を必要とする。患者の中には、最初の手術がただ単に応急の処置であって、フィブロイドが再び増殖する者もある。そういった場合には、フィブロイドを有効に終了させるだけでなく、患者の生殖生命をも絶つ子宮摘出を行う。また、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを投与してもよいが、それらの使用は、それらが骨粗鬆症をもたらし得るという事実により、適度に抑えられる。従って、子宮線維症を処置するための新たな方法の必要性が存在し、また本発明の方法は、その必要性を満足させる。子宮内膜症は重篤な月経困難症の病態であり、これは重篤な疼痛を伴い、子宮内膜塊または腹膜腔内へ出血して、不妊症をもたらすことが多い。この病態の症状の原因は、正常なホルモン制御に対して不適当に反応し、また不適当な組織に位置する異所性子宮内膜増殖であるらしい。子宮内膜増殖に不適当な位置であることから、その組織は、マクロファージ湿潤を引き起こす局所炎症様反応、および疼痛反応の開始をもたらす事象のカスケードを開始するらしい。この疾患の正確な病因は十分解明されておらず、またホルモン療法によるその処置は様々で、十分解明されておらず、また多くの望ましくなくて、恐らく危険な副作用を示す。この疾患の処置の１つは、中枢のゴナドトロピン放出、またその後の卵巣のエストロゲン生成に対する負のフィードバック作用によって子宮内膜増殖を抑えるための、低用量のエストロゲンの使用である；しかし、時として、症状を制御するために、エストロゲンを持続的に使用することが必要となる。こういったエストロゲンの使用は、望ましくない副作用、またさらには子宮内膜癌の危険性をもたらし得ることが多い。別の処置は、無月経を誘発するプロゲスチンの持続的投与からなっており、卵巣のエストロゲン生成を抑えることにより、子宮内膜増殖の退行を引き起こし得る。常習的なプロゲスチン療法の使用は、プロゲスチンの不愉快なＣＮＳ副作用を伴うことが多く、また卵巣機能の抑制から不妊症をもたらすことが多い。３つ目の処置は、弱いアンドロゲンの投与からなり、これは子宮内膜症を制御するのに有効である；しかし、それらは、重篤な男性化作用を誘発する。これらの子宮内膜症の処置の幾つかはまた、持続療法で中程度の骨損失を引き起こすことにも掛かわり合っている。従って、子宮内膜症の新たな処置方法が望ましい。大動脈平滑筋細胞の増殖は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄といったような疾患に重要な役割を果たしている。経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)後の血管の再狭窄は、初期および後期の段階により特徴付けられる組織反応であることが示されている。ＰＴＣＡ後数時間〜数日に生ずる初期の段階は、幾度かの血管攣縮を伴う血栓症に起因するが、後期の段階は、大動脈平滑筋細胞の過剰な増殖および移動により支配されるらしい。この疾患では、細胞運動性の増加、またそのような筋細胞およびマクロファージによる転移増殖(colonization)が、疾患の大きな病因となっている。血管の大動脈平滑筋細胞の過剰な増殖および移動が、ＰＴＣＡ、アテローム切除術、レーザー血管形成術、および動脈バイパス移植手術後に続いて起こる冠状動脈の再閉塞に対する主要な機構であり得る。「Ｉntim al Ｐroliferation of Ｓmooth Ｍuscle Ｃells as an Ｅxplanation for Ｒecu rrent Ｃoronary Ａrtery Ｓtenosis after Ｐercutaneous Ｔransluminal Ｃor onary Ａngioplasty」、Ａustinら、Ｊournal of the Ａmerican Ｃollege of Ｃardiology ８：３６９−３７５（１９８５年８月）を参照。血管の再狭窄は、経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)、アテローム切除術、レーザー血管形成術、および動脈バイパス移植手術により遮断された動脈の外科的介入に続いて起こる、主要な長期にわたる合併症に残る。ＰＴＣＡを受ける患者の約３５％では、再閉塞が処置後３〜６ヶ月以内に生ずる。血管再狭窄を処置するために現在行われている方法には、ステントのような器具による機械的介入、またはヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚油、カルシウム拮抗薬、ステロイド類、およびプロスタサイクリンを含め、薬理学的治療が含まれる。これらの方法は、再閉塞率を抑えれず、また血管の再狭窄の処置および予防には無効であった。「Ｐrevention of Ｒestenosis after Ｐercutaneous Ｔran sluminal Ｃoronary Ａngioplasty：Ｔhe Ｓearch for a‘Ｍagic Ｂullet’」、Ｈermansら、Ａmerican Ｈeart Ｊournal １２２：１７１−１８７（１９９１年７月）を参照。再狭窄の病因では、血管の再狭窄において平滑筋細胞の増殖を媒介する、血中の細胞成分および損傷された動脈管壁により産生される成長因子の結果として、過剰な細胞増殖および移動が起こる。大動脈平滑筋細胞の増殖および／または移動を抑制する薬剤は、再狭窄の処置および予防に有用である。本発明は、大動脈平滑筋細胞増殖抑制剤、また従って、再狭窄の抑制剤としての化合物の使用を提供する。トランスフォーミング成長因子−β(ＴＧＦ−β)は、ファミリーのメンバーがアミノ酸相同性を共有する、および／または同様の生理的作用を有することを意味して、アイソフォーム(isoforms)と呼ばれることが多い、ペプチドの包括的ファミリーであるペプチド成長因子の１つである。そのＴＧＦ−β、特にＴＧＦ− β₁、β₂、およびβ₃と名付けられたＴＧＦ−βは、組織修復に伴う過程、および異常な修復過程と関連のある疾患と特に関連がある(ＳpornおよびＲoberts、「Ｔhe Ｔransforming Ｇrowth Ｆactor−β's」、Ｐeptide Ｇrowth Ｆactors and their Ｒeceptors Ｉ、４１９−４７２（Ｂerlin：Ｓpringer Ｖerlag、１９９０）を参照)。ＴＧＦ−β、特にＴＧＦ−β₃の産生を誘発する薬剤は、組織修復を促進する際に、および異常な組織修復に伴う疾患を処置する際に有用である。そのような有用性には、限定されるものではないが、創傷治癒、瘢痕形成(scarring)の減少 (Ｆerguson、「Ｗound Ｈealing，Ｓcarring，ＴＧＦ−β Ａntagonists，and Ｉsoforms」、Ａbst.ＮＩＨＴＧＦ−β Ｓymposium、Ｂethesda ＭＤ、１９９４年５月３日を参照)、および化学療法並びに放射線療法により誘発される潰瘍性粘膜炎(ＳonisおよびＨaley、「Ｐrevention of Ｃhemotherapy-Ｉnduced Ｕl cerative Ｍucositis by Ｔransforming Ｇrowth Ｆactor−β₃」、Ａbst．ＮＩＨＴＧＦ−β Ｓymposium、Ｂethesda ＭＤ、１９９４年５月３日を参照)が含まれる。本発明は、組織修復過程の促進剤としての、および異常な組織修復に伴う疾患の処置としての化合物の使用を提供する。本発明は、式Ｉ：［式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ⁵−であり；Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または −ＮＲ⁵−であり；Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル )、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、Ｃl、またはＦであり；ｎは１または２であり；ＷはＣＨ₂またはＣ＝Ｏであり；Ｒ⁴は１−ピペリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、２−オキソ−１− ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１− ヘキサメチレンイミノであり；Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｃ(Ｏ )ＯＣ₆Ｈ₅、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、または−ＳＯ₂ＣＦ₃である］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。本発明はまた、式II：［式中、Ｂは−ＣＨ₂−または−ＣＯ−であり；Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ、およびＷは先に定義した通りである］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩も提供する。本発明はまた、本発明の医薬的に活性な化合物を製造するのに有用であって、以下に示す式III：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、− Ｃl、−Ｆ、または適当に保護されているヒドロキシルであり；Ｚは−ＯＨ、−ＯＣ₆Ｈ₅、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、または４−ヒドロキシフェニルであり；ＸおよびＹは先に定義した通りである］および式VI：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、およびＹは先に定義した通りである］の中間化合物も提供する。本発明はさらに、式Ｉまたは式IIの化合物を含み、場合により、エストロゲンまたはプロゲスチンを含むことのある医薬組成物、および閉経後症候群、特に骨粗鬆症、心臓血管と関係がある病理学的病態、並びにエストロゲン依存性癌の症状を軽減するための、そのような化合物の単独での、またはエストロゲンもしくはプロゲスチンと組み合わせての使用に関する。本明細書中で使用する「エストロゲン」という用語には、例えば、１７b−エストラジオール、エストロン、複合エストロゲン(Ｐremarin(商標))、ウマのエストロゲン、１７a−エチニルエストラジオール等といったような、エストロゲン様活性を有するステロイド化合物が含まれる。本明細書中で使用する「プロゲスチン」という用語には、例えば、プロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロン等といったような、プロゲスチン様活性を有する化合物が含まれる。本発明の化合物はまた、女性における子宮フィブロイド疾患並びに子宮内膜症、およびヒトにおける大動脈平滑筋細胞増殖、特に再狭窄を抑制するのにも有用である。本発明はまた、式Ｉa：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、− Ｃl、−Ｆ、または適当に保護されているヒドロキシルであり；ＸおよびＹは先に定義した通りであり；Ｇは−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＨ₂)_nＷＲ⁴（式中、ｎ、Ｗ、およびＲ⁴は先に定義した通りである）である］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を製造する方法であって、ａ）式IIIa：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｘ、およびＹは先に定義した通りであり；Ｚ^aは−ＯＨ、−ＯＣ₆Ｈ₅、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)である］の化合物を、式IVa：［式中、Ｇ^aは−ＯＳi(ＣＨ₃)₃、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aの存在下、選択的に脱保護することができる、適当に保護されているヒドロキシル、または−Ｏ(ＣＨ₂ )_nＷＲ⁴(式中、ｎ、Ｗ、およびＲ⁴は先に定義した通りである)である］のグリニャール試薬と反応させ；ｂ）Ｇ^aが−ＯＳi(ＣＨ₃)₃または別の適当な保護基である場合には、場合により、該保護基を除去して、その後、その結果得られた−ＯＨを、Ｑ−(ＣＨ₂)_n−ＷＲ⁴（式中、Ｑはブロモ、クロロ、またはヒドロキシである）と反応させ；およびｃ）場合により、工程ａ）またはｂ）から得られた反応生成物を塩にする；ことを含んでなる方法も提供する。本発明の一態様には、式Ｉ：［式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ⁵−であり；Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または −ＮＲ⁵−であり；Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル )、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、Ｃl、またはＦであり；ｎは１または２であり；ＷはＣＨ₂またはＣ＝Ｏであり；Ｒ⁴は１−ピペリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、２−オキソ−１− ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１− ヘキサメチレンイミノであり；Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｃ(Ｏ )ＯＣ₆Ｈ₅、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、または−ＳＯ₂ＣＦ₃である］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。本明細書中に記載する化合物の記述で使用される一般用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等を含め、１〜６の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の脂肪族鎖をいう。本発明の化合物を製造する１つの経路に対する出発物質は、以下の式Ｖ：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、− Ｆ、−Ｃl、または適当に保護されているヒドロキシルであり；ＸおよびＹは先に定義した通りである］の化合物である。この出発物質の一態様、式Ｖb：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aは先に定義した通りであり；Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である］の化合物は、実質的には、Ｊournal of Ｏrganic Ｃhemistry ４０：３１６９（１９７５）に記載されているようにして製造する。好ましくは、Ｒ^1aおよびＲ^2a はメトキシまたは適当に保護されているヒドロキシルであり、Ｒ^3aは−Ｈであり、およびＸ'は−Ｏ−である。一般に、容易に入手できる式：［式中、Ｒ^2aは先に定義した通りである］のチオインドキシルを、式：［式中、Ｘ^bは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ₂であり；およびＲ^1aおよびＲ^2aは先に定義した通りである］のベンズアルデヒドと反応させる。その反応は、一般に、トリエチルアミンのような弱塩基、およびエタノールのようなプロトン性溶媒の存在下に行われ、周囲温度またはそれ以下で行われる。次いで、この縮合生成物を、当業界で知られている様々な方法により、最も好ましくは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１ ,４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)との反応によって脱水素して、式Ｖの化合物を得る。所望ならば、この段階で、Ｒ^1b、Ｒ^2b、および／またはＲ^3bがメトキシである式Ｖの化合物を三塩化アルミニウムおよびエタンチオールとの反応により脱保護して、別のフェノール保護基で再び保護してもよい。t−ブチルジメチルシリルのような、穏やかな条件下に除去できる保護基が好ましい。式Ｖc：［式中、Ｒ^1cおよびＲ^2cは適当に保護されているヒドロキシルである］の別の出発物質は、商業的に入手可能なクメストロールの標準的な保護により入手できる。t−ブチルジメチルシリルのような、穏やかな条件下に除去できる保護基が好ましい。式Ｖd：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aは先に定義した通りであり；Ｘ"は−Ｏ−または−Ｓ−であり；およびＹ"は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である］の出発物質は、Ｏrganic Ｒeactions ７：１（１９５３）に記載されているフォン・ペヒマン反応により製造する。一般に、容易に入手できる式：［式中、Ｒ^2aは先に定義した通りであり；およびｙ^dは−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−である］のテトラロンまたはインダノンを、オキシ塩化リン、五酸化リン、硫酸、塩化アルミニウム等といったような縮合剤の影響下、適当に置換されているフェノールまたはチオフェノール：［式中、Ｒ^1a'は−ＯＨ、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｆ、−Ｃl、または適当に保護されているヒドロキシルであり；Ｒ^3aは先に定義した通りであり；およびＸ^dは−ＯＨまたは−ＳＨである］と縮合させる。好ましくは、Ｒ^1a'は−ＯＨであり、Ｒ^3aは−Ｈであり、Ｘ^dは− ＯＨであり、Ｙ^dは−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、およびＲ^2aはメトキシであって、その反応は、トルエンまたはベンゼン中、オキシ塩化リンを縮合剤として利用して、８０−１１０℃で行う。そのフォン・ペヒマン生成物がフェノール部分を含むならば、この段階でそれを保護してもよく、あるいはまた、Ｒ^2dがメトキシであるならば、先に記載したようにして、それを脱アルキル化／再保護シークエンスにかけてもよい。所望ならば、次いで、任意の二重結合をＤＤＱまたは別の脱水素剤との反応により取り付けてもよい。式Ｖe：［式中、Ｘ^eおよびＹ^eは各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ⁵− であり；Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、およびＲ⁵は先に定義した通りである］のさらなる出発物質は、実質的には、Ｈeterocycles ３５：１４２５（１９９３）；１９９１年１２月１７日に提出された米国特許第５,０７３,５５３号；およびＩndian Ｊournal of Ｃhemistry，２４Ｂ：５５６（１９８９）に記載されているようにして製造する。式：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aは先に定義した通りであり；Ｘ^fは−ＮＨ−または−ＮＲ⁵−であり；およびＹ^fは−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である］の他の出発物質は、実質的には、Ｉndian Ｊournal of Ｃhemistry，１４Ｂ：１３２（１９７６）、およびＪournal of the Ｃhemical Ｓociety，Ｐerkin Ｔra ns．Ｉ、１７４７（１９７４）に記載されているようにして製造する。二重結合 (Ｙ^f＝−ＣＨ＝ＣＨ−)が望ましいならば、ＤＤＱの使用により、先に記載した方法で得ることができる。式Ｖの化合物が形成されたら、１つの選択は、トルエン、ＣＨ₂Ｃl₂、またはＴＨＦのような溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムのような適当な還元剤との反応により、選択された式Ｖの化合物の、式IIIb：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｘ、およびＹは先に定義した通りである］の化合物への還元を可能とする。一般に、この還元は、０℃以下、好ましくは− ５０℃〜−１００℃の間の温度で行う。次いで、その式IIIbの化合物を、アルコールまたはフェノールＲ⁶ＯＨ、場合により、酸性化合物または硫酸マグネシウムのような脱水剤との反応により、その場で、または別の工程で、以下の式IIIc ：［式中、Ｒ⁶は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは−Ｃ₆Ｈ₅であり；またはＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｘ、およびＹは先に定義した通りである］の化合物に転換することができる。この転換は、ＣＨ₂Ｃl₂またはクロロベンゼン中、周囲温度〜還流温度の間で、別の工程で行うのが好ましい。好ましくは、Ｒ^1aおよびＲ^2aは適当に保護されているヒドロキシルであり、Ｒ^3aは−Ｈであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であり、およびＲ⁶は−Ｃ₆Ｈ₅である。あるいはまた、Ｘが−ＮＨ−である式Ｖの化合物を窒素のところでアシル化した後、ＨＣlのような酸性化合物およびアルコール性溶媒の存在下、ＮaＢＨ₄または同様の還元剤との反応により、式IIIcの化合物に直接転換してもよい。この IIIcの態様において、Ｒ^1aおよびＲ^2aがメトキシであり、Ｒ^3aが−Ｈであり、Ｘが−Ｎ(ＣＯＣ₆Ｈ₅)−または−Ｎ(ＣＯＣ(ＣＨ₃)₄)−であり、Ｙが−Ｏ−であり、およびＲ⁶が好ましくは−Ｃ₂Ｈ₅であることが好ましい。次の工程では、式IIIbまたはIIIcの化合物を、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＣＨ₂Ｃl₂、またはその混合物といったような溶媒中、式：［式中、Ｇ^aは−ＯＳi(ＣＨ₃)₃、Ｒ^1aおよびＲ^2aの存在下、選択的に脱保護することができる、適当に保護されているヒドロキシル、または−Ｏ(ＣＨ₂)_nＷＲ⁴ （式中、ｎ、Ｗ、およびＲ⁴は先に定義した通りである）である］のアリールグリニャール試薬と周囲温度またはそれ以下で反応させる。場合により、その反応は、三フッ化ホウ素エーテラート、四塩化スズ、四塩化チタン等といったようなルイス酸の存在により促進させることができる。式IVaのＧ^aが−Ｏ(ＣＨ₂)_nＷＲ⁴である場合、このグリニャール反応は、式Ｉb ：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、− Ｃl、−Ｆ、または適当に保護されているヒドロキシルであり；Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｗ、およびＲ⁴は先に定義した通りである］の化合物を与え、場合により、これを以下に記載するようにして脱保護し、誘導体化して、所望の式Ｉの化合物を与えることができる。あるいはまた、式IVaのＧ^aが−ＯＳi(ＣＨ₃)₃または別の適当に保護されているヒドロキシルである場合、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aをそのままにしておく条件下、この段階で保護基を切断して、式Ｉc：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｘ、およびＹは先に定義した通りである］の化合物を与える。そのような条件は保護基の性質に依存し、また当業者に知られている［例えば、ＧreeneおよびＷuts、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓ ynthesis 、第２版（１９９１）を参照］。Ｒ^1aおよびＲ^2aがt−ブチルジメチルシリルオキシまたはメトキシであり、Ｒ^3aが−Ｈであり、およびＧ^aが−ＯＳi( ＣＨ₃)₄である好ましい態様において、これは、ＴＨＦまたはジエチルエーテルといったような補助溶剤の存在下、炭酸カリウムのメタノール性スラリーに周囲温度またはそれ以下で短時間さらすことにより成し遂げることができる。スキームＩに示す合成経路の１つを利用することにより、式Ｉcの化合物を式Ｉbの化合物に転換することができる。スキームＩにおいて、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a 、Ｒ⁴、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびｎは先に定義した通りである。スキームＩスキームＩの各々の工程は、当業者に十分知られている方法によって行われる。例えば、式Ｉcの化合物を、式：Ｒ⁴−Ｗ−(ＣＨ₂)_n−Ｑ［式中、Ｒ⁴、Ｗ、およびｎは先に定義した通りであり；およびＱはブロモ、または好ましくはクロロ部分である］の化合物と反応させて、式Ｉbの化合物を与えることができる。このアルキル化は、通常、その反応を過剰の細粉炭酸カリウムの存在下に行い、また当量〜僅かに過剰のＱ−(ＣＨ₂)−Ｒ³反応物を使用することにより達成される。さらに好ましい方法は、式Ｉcの化合物の、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)、および適当な溶媒の存在下における、式：Ｒ⁴−Ｗ−(ＣＨ₂)_n−ＯＨ［式中、Ｒ⁴、Ｗ、およびｎは先に定義した通りである］の化合物との反応を伴い、結果として式Ｉbの化合物が得られる。この方法は、Ｍitsunobuカップリングとして当業界で知られている。好ましくは、トルエンのような不活性溶媒中、２−４当量の１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを、各々２−５当量のトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤの存在下、式Ｉcの化合物と周囲温度で反応させる。この温度では、その反応には約３０分〜約３時間しかかからないが、反応条件の変更は、この反応が完了まで行われるのに必要とされる時間の量に影響を及ぼすであろう。勿論、この反応工程の進行は、標準的なクロマトグラフ技術によってモニターすることができる。さらに別の合成経路では、アルカリ溶液中、式Ｉcの化合物を、式：Ｊ−Ｗ−(ＣＨ₂)_n−Ｊ' ［式中、ＪおよびＪ'は同じ、または異なる脱離基である］の過剰のアルキル化剤と反応させる。適当な脱離基には、例えば、メタンスルホネート、４−ブロモスルホネート、トルエンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロパンスルホネート、４− メトキシベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート、２−クロロベンゼンスルホネート等といったようなスルホネート類、ブロモ、クロロ、ヨード等といったようなハロゲン類、および他の関係のある基が含まれる。好ましいアルキル化剤は１,２−ジブロモエタンであって、基質当量あたり、少なくとも２当量、好ましくは２当量以上の１,２−ジブロモエタンを使用する。このアルキル化反応に好ましいアルカリ溶液は、例えば、メチルエチルケトン (ＭＥＫ)またはＤＭＦといったような不活性溶媒中に炭酸カリウムを含む。この溶液中では、式IIIdの化合物のベンゾイル部分の４−ヒドロキシ基は、アルキル化剤の脱離基の１つを置換するフェノキシドイオンとして存在する。この反応は、その反応物および試薬を含むアルカリ溶液を還流温度にして、完了まで行う場合に最も良く行われる。好ましい溶媒としてＭＥＫを使用する場合、反応時間は約６時間〜約２０時間かかる。あるいはまた、式Ｉdの化合物は、式：Ｊ−Ｗ−(ＣＨ₂)_n−ＯＨ［式中、Ｊは先に記載した脱離基から選択される］のアルコールの、Ｍitsunobuカップリング法によっての、式Ｉcの化合物との反応により製造することができる。好ましいアルコールは２−ブロモエタノールである。次いで、この工程から得られた反応生成物、式Ｉdの化合物を、標準的な技術によって、１−ピペリジン、１−ピロリジン、メチル−１−ピロリジン、ジメチル−１−ピロリジン、４−モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、または１−ヘキサメチレンイミンと反応させて、式Ｉbの化合物を形成する。好ましくは、無水ＤＭＦのような不活性溶媒中、ピペリジンの塩酸塩を式Ｉbの化合物と反応させて、約６０℃〜約１１０℃の範囲の温度まで加熱する。その混合物を約９０℃の好ましい温度まで加熱する場合、その反応には約３０分〜約１時間しかかからない。しかし、反応条件の変更は、この反応を完了まで行うのに必要とされる時間の量に影響を及ぼすであろう。勿論、この反応工程の進行は、標準的なクロマトグラフ技術によってモニターすることができる。式Ｉaの化合物における末端保護されているヒドロキシ基の脱アルキル化／脱保護は、式Ｉの医薬的に活性な化合物を与えることが望ましいならば、当業者に知られている方法によって行うことができる。t−ブチルジメチルシリルエーテルの脱保護に関する好ましい方法、Ｒ^1aおよびＲ^2aの好ましい態様は、テトラ− n−ブチルアンモニウムフルオリドのような可溶性フッ化物源を含むＴＨＦのような適当な溶媒中、それらを周囲温度で撹拌することを伴う。先の方法は、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が各々、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、クロロ、またはフルオロである、新規で医薬的に活性な式Ｉの化合物を与える。好ましい式Ｉaの化合物は、Ｒ¹およびＲ²が各々メトキシであるか、またはＲ¹およびＲ²が各々ヒドロキシであり、Ｒ³がＨであり、Ｒ⁴がピペリジニルもしくはピロリジニルであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｓ−であり、Ｗが−ＣＨ₂−であり、およびｎが１である化合物である。これらの好ましい化合物、さらにはまた、他の式Ｉaの化合物は、医薬品物質として使用することができ、またはさらに誘導体化して、本発明の方法を行うのにもまた有用である、他の式Ｉの化合物を与えることができる。式Ｖの化合物から式ＩまたはＩaの化合物を製造するための別の「ワンポット」法もまた使用することができる。この経路は：１）ＴＨＦ中、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは同様の還元剤による、式Ｖの化合物の−６０℃以下の温度での還元；２）モル当量の、メタノールまたはイソプロパノールといったようなプロトン性溶媒での、過剰の還元剤のクエンチング；３）式：のアリールグリニャール試薬の添加、および周囲温度までの加温；４）その反応混合物の標準的な抽出後処理および濃縮；５）ＨＣlのような強酸での、残りのＴＨＦ溶液の２４時間までの任意の処理、およびその後の塩基性後処理を伴う。幾つかの場合には、その「ワンポット」法は、先に記載したようにして脱保護することができる式Ｉaの生成物を与えることができる。あるいはまた、最後の酸処理は、付随する脱保護を誘発し、結果として式Ｉの化合物の直接製造を引き起こし得る。この反応から得られる好ましい式Ｉの化合物は、先に記載した好ましい式Ｉの化合物と同じであって、医薬的に活性な物質として本明細書中に記載する方法に使用することができ、または誘導体化して、本発明の方法にも有用である、他の式Ｉの新規化合物(以下)を与えることができる。本発明の別の態様には、式II：［式中、Ｂは−ＣＨ₂−または−ＣＯ−であり；Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ、およびＷは先に定義した通りである］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。式IIの化合物の製造において重要な中間体は、式VI：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、およびＹは先に定義した通りである］の化合物である。Ｙが−ＣＨ₂ＣＨ₂−であるVI、VIaの好ましい態様の合成をスキーム IIに記載する。スキーム II 従って、容易に入手できるテトラロンVIIa［式中、Ｒ^2aは先に定義した通りである］を、窒素流下、好ましくは溶媒の不存在下に、１当量の４−アミノフェノールと、その混合物が融解するような温度、通常、１８０℃で縮合させる。反応経過の間、４−アミノフェノールをさらに加えて、昇華によって失われた物質を代替することができる。その結果得られた式VIIIaのイミンを冷却して凝固させて、場合により、再結晶化してもよい。 VIIIaのヒドロキシル基の、そのシリル誘導体VIIIa'としての保護を標準的な条件下に行って、通常、トリエチルアミンのような弱塩基の存在下、またＣＨ₂ Ｃl₂のような不活性溶媒中、イミンを、式：［式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aは先に定義した通りである］のハロゲン化アロイルでのアシル化により、式IXaのエナミドに周囲温度〜還流温度の間の温度で転換する。次いで、エーテルまたはベンゼンといったような溶媒中、Ｈanovia水銀ランプを使用して、式IXaの化合物を石英浸漬ウェル中で４時間〜１週間光分解して、式VIa'の化合物を与える。その方法は、実質的には、Ｊournal of the Ｃhemica l Ｓociety，Ｐerkin Ｔransactions Ｉ、７６２（１９７５）に記載されている通りである。次いで、標準的な条件下での式VIa'の化合物の脱シリル化は、式VIaの化合物を与える。適当な条件のリストに関しては、例えば、ＧreeneおよびＷuts、Ｐro tective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis 、第２版、８０頁、１６１（１９９１）を参照。好ましい式VIの化合物は、Ｒ^1aおよびＲ^2aが各々個々に−Ｈまたはメトキシであり、およびＲ^3aが−Ｈである化合物である。Ｒ^1aおよびＲ^2aが両方ともメトキシである化合物が最も好ましい。式VIの化合物を、式Ｉcの化合物の式Ｉbの化合物への転換に関して先に記載した方法により、式IIb：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ⁴、Ｙ、ｎ、およびＷは先に記載した通りである］の化合物に転換する。例えば、好ましい方法は、式VIの化合物の、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンまたは１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジンとのＭitsunobuカップリングである。式IIbの化合物が得られたら、場合により、それを脱保護／脱アルキル化して、式IIの化合物を与えてもよく、あるいはまた、それを還元して、式IIc：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ⁴、Ｙ、ｎ、およびＷは先に記載した通りである］の化合物を与えてもよい。この還元を行うための１つの方法は、ＴＨＦのような不活性溶媒中、式IIaの化合物を水素化アルミニウムリチウムと反応させることを伴う。その反応を周囲温度で行うならば、中間生成物を単離することができ、これを、酢酸中、水素化ホウ素ナトリウムでさらに還元すると、式IIcの化合物に転換される。あるいはまた、その反応を還流温度で行うならば、所望の式IIc の化合物を直接単離することができる。場合により、式IIcの化合物を脱アルキル化／脱保護して、式IIの化合物を与えることができる。Ｙが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である好ましい場合、すなわち、式IIa：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ⁴、ｎ、およびＷは先に記載した通りである］の場合には、脱水素反応を行うのが望ましく、従って、式IId：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ⁴、ｎ、およびＷは先に記載した通りである］の化合物を与えることができる。この脱水素は、当業界で知られている様々な方法により、最も好ましくは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)との反応によって遂げることができる。あるいはまた、その脱水素は、式VIa'の化合物に関する合成での初期の段階で行うのが望ましく、式VIb：の化合物を与えることができる。次いで、式VIbの化合物を、ＶIaのIIaへの転換に類似の方法により、式IIeの化合物に転換してもよい。場合により、式IIdの化合物を脱保護／脱アルキル化して、式IIの化合物を与えることができ、あるいはまた、先に記載したようにして還元して、式IIe：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ⁴、ｎ、およびＷは先に記載した通りである］の化合物を与えることができる。次いで、場合により、式IIeの化合物を脱保護／脱アルキル化して、式IIの化合物を与えることができる。包括的には、それらの様々な定義された置換基をもつ式IIa-eの化合物、および／または先に記載したような、それらの脱保護の生成物は、本発明の式IIの化合物として表される。例えば、式IIeの化合物のＲ^1a、Ｒ^2a、および／またはＲ^3aがＣ₁−Ｃ₄アルキルヒドロキシ保護基である場合、そのような基を標準的な脱アルキル化技術によって除去して、特に好ましい式IIeの化合物を製造することができる。式IIの化合物の最も好ましい例では、Ｒ¹およびＲ²は各々個々に−Ｈ、−ＯＨ、またはメトキシであり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂは−ＣＨ₂−であり、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ₂−であり、およびＲ⁴は１−ピペリジニルまたは１−ピロリジニルである。別の方法は、式Ｉまたは式IIの化合物のヒドロキシ基Ｒ¹、Ｒ²、および／またはＲ³をメトキシで置換することによる、式ＩまたはIIの好ましい化合物の形成を伴う。この変換は、周知の方法(例えば、ＧreeneおよびＷuts、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis 、第２版、頁（１９９１）を参照)により行う。特に好ましい方法は、モノまたはジフェノール化合物の、過剰のジアゾメタンとの反応を伴う。他の好ましい式ＩまたはIIの化合物は、周知の方法によって、式Ｉまたは式II の化合物の新たに形成されたヒドロキシ基Ｒ¹、Ｒ²、および／またはＲ³を、式 −Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)の部分で置換することにより製造される。例えば、米国特許第４,３５８,５９３号を参照。例えば、−Ｏ−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)基が望ましい場合、式Ｉのジヒドロキシ化合物を、塩化アシル、臭化アシル、シアン化アシル、もしくはアジドといったような物質と、または適当な無水物もしくは混合無水物と反応させる。その反応は、ピリジン、ルチジン、キノリンもしくはイソキノリンといったような塩基性溶媒中で、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン等といったような第三級アミン溶媒中で都合よく行われる。その反応はまた、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等といったような不活性溶媒中で行うことができ、これらには、第三級アミンのような酸スカベンジャー(以下に記すものは除く)が少なくとも１当量加えられている。所望ならば、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンといったようなアシル化触媒を使用してもよい。例えば、Ｈaslamら、Ｔetrahedron、３６：２４０９−２４３３（１９８０）を参照。前述の式Ｉまたは式IIの化合物の末端Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³基を与えるアシル化反応は、しばしば窒素ガスのような不活性雰囲気下、約−２５℃〜約１００℃ の範囲内にある適度な温度で行う。しかし、その反応を行うには、通常、周囲温度でも十分である。これらのヒドロキシ基のそのようなアシル化はまた、不活性有機溶媒または熱中での適当なカルボン酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸等といったような酸触媒を使用する。前述の式Ｉまたは式IIの化合物のＲ¹、Ｒ²、および／またはＲ³基はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールといったような既知の試薬により形成されるエステルのような、適当な酸の活性エステルを形成することにより与えることもできる。例えば、Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan 、３８：１９７９（１９６５）、およびＣhem.Ｂer.、７８８および２０２４（１９７０）を参照。 −Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)部分を与える先の技術は各々、先に論じた溶媒中で行う。それらの技術は、反応中に酸生成物を生成せず、当然、反応混合物中での酸スカベンジャーの使用を必要としない。式Ｉの化合物のＲ¹、Ｒ²、および／またはＲ³基が式−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆ アルキル)または−Ｏ−ＳＯ₂−ＣＦ₃の基に転換されている式Ｉまたは式IIの化合物が望ましい場合、ＫingおよびＭonoir、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.、９７：２５６６−２５６７（１９７５）により教示されているように、式Ｉのジヒドロキシ化合物を、例えば、無水スルホン酸、または塩化スルホニル、臭化スルホニル、もしくはスルホニルアンモニウム塩といったような、適当なスルホン酸の誘導体と反応させるか、またはＨendricksonおよびＢergeron、Ｔetrahedron Ｌetters、４６０７（１９７３）により教示されているように、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドのような試薬と反応させる。ジヒドロキシ化合物をまた、適当な無水スルホン酸、混合無水スルホン酸、またはスルホンイミドと反応させることもできる。そのような反応は、酸ハロゲン化物等との反応の論議で先に説明したような条件下に行う。式Ｉまたは式IIの化合物のＲ¹、Ｒ²、および／またはＲ³が−Ｏ−ＳＯ₂−ＣＦ₃ に転換されている場合には、該誘導体をさらに、−Ｏ−ＳＯ₂−ＣＦ₃基が−Ｈで置換されている式Ｉまたは式IIの化合物に転換することができる。従って、以下の実施例７に記載されている条件下、またはＲitter、Ｓynthesis、７３５（１９９３）により教示されているようにして、式Ｉまたは式IIのトリフルオロメタンスルホネートを還元する。式Ｉおよび式IIの化合物の遊離塩基型を本発明の方法において使用することができるが、医薬的に許容され得る塩の形態を製造して使用するのが時として有利である。従って、本発明の方法において使用される化合物は、主として、広範囲にわたる様々な有機酸および無機酸と共に、医薬的に許容され得る酸付加塩を形成し、また医薬品化学で使用されることの多い生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのような塩もまた、本発明の一部である。そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸といったような有機酸から誘導される塩もまた、使用することができる。従って、そのような医薬的に許容され得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、 b−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。医薬的に許容され得る酸付加塩は、一般的に、式Ｉまたは式IIの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることにより形成される。反応物は、一般に、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶媒中で混合する。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に溶液から沈析するので、濾過により単離するか、または溶媒を従来の方法によりストリップして除去することができる。医薬的に許容され得る塩は、一般に、それらが由来する化合物と比べて溶解度特性が高められていることから、液体またはエマルションとしての製剤化をより受けやすいことが多い。本発明の化合物の製造をさらに説明するために、以下の実施例を提示する。以下の実施例はいずれも、本発明の範囲を制限しようと意図するものではない。以下の実施例に関するＮＭＲデータは、ＧＥ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られ、また特に示さない限り、無水アセトン−ｄ₆を溶媒として使用した。製造例１ａ６−メトキシチアナフテノ−２−オン２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾ−[ｂ]−チオフェン(米国特許第５, ４２０,３４９号を参照)(２０.００ｇ、９６.５mmol)を含むテトラヒドロフラン (２００ml)に、１Ｎ水性ＨＣl(２００ml)を加えて、その結果得られた混合物を還流温度まで３時間加熱した。その混合物を冷却し、層を分離して、水層をジクロロメタン(３００ml)で抽出した。合わせた有機層を水(２５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを３Ａ−エタノールから再結晶化し、減圧下に室温で乾燥させて、標記化合物(１３.８９ｇ、７７.０mmol、８０％)を得た。融点８０−８２℃。ＩＲ(ＫＢr)１７１３、１６０５、１４８５、１２８７、１０１５、８６５、８１３cm^-1。¹ ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ ７.２２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ)、７.１１(ｓ，１Ｈ)、６.７８(ｄ，Ｊ≧８.４Ｈz，１Ｈ)、４.０６(ｓ，２Ｈ)、３.７１(ｓ，３Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ ２０３.５、１５９.０、１３６.９、１２５.６、１２４.６、１１２.３、１０８.４、５５.３、４６.２。元素分析(Ｃ₉Ｈ₈Ｏ₂Ｓとして) 計算値：Ｃ５９.９８；Ｈ４.４７；Ｓ１７.７８。実測値：Ｃ６０.１９；Ｈ４.５７；Ｓ１８.０３。製造例１ｂ６a,１１a−ジヒドロ−３,９−ジメトキシ−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オンエタノール(１００ml)および塩化メチレン(５０ml)の混合物中の６−メトキシチアナフテノ−２−オン(事件整理番号Ｂ−９４５９を参照)(２０ｇ、１１１mmo l)の撹拌溶液に、４−メトキシサリチルアルデヒド(１７.５ｇ、１１５mmol)、続いて、トリエチルアミン(５６７mg、７８４ml、５.６mmol)を室温で加えた。３０分後、固形物質が沈殿し始めて、一晩撹拌し続けた。次いで、その混合物を冷ヘキサン(１Ｌ)で希釈し、濾過して、標記生成物２８.７ｇ(８２％)を、¹Ｈ− ＮＭＲ分析により純粋なオフホワイト色の固形物質として得た。分析用試料をトルエンからの再結晶化により淡黄色の結晶として得た。融点１５７−１６５ｄ℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ７.３３(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)、７. ３１(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ)、６.７５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ)、６.７０( ｍ，２Ｈ)、６.６０(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz，１Ｈ)、５.２２(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ)、４.３３(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ)、３.７９(ｓ，３Ｈ)、３.７６(ｓ，３Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１７５９cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ３１４(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｏ₄Ｓとして) 計算値：Ｃ６４.９５；Ｈ４.５０。実測値：Ｃ６５.０１；Ｈ４.５８。製造例２３,９−ジメトキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オンジクロロエタン(１００ml)中の製造例２の生成物(４.５ｇ、１４.３mmol)および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)(３.４ｇ、１５mmol)の混合物を８０℃まで短時間に加熱すると、沈殿の形成が引き起こされた。その混合物を熱時濾過し、沈殿を塩化メチレンで濯いで、母液を減圧下に濃縮した。残留物を熱塩化メチレンに溶解し、濾過して、残留するヒドロキノンを除去し、再び濃縮した。その生成物をトルエンから再結晶化して、標記生成物３.９４ｇ(８８％)を白色の針状物質として与えた。融点２２０−２２１℃。¹ ＨＮＭＲ(アセトン−ｄ₆／ＤＭＳＯ−ｄ₆)ｄ８.４１(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、７.８２(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、７.７４(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ)、７.２０(dd、Ｊ＝８.９，２.４Ｈz，１Ｈ)、７.０９(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ) 、７.０３(dd、Ｊ＝８.６，２.４Ｈz，１Ｈ)、３.９４(ｓ，３Ｈ)、３.９１（ｓ，３Ｈ)。ＩＲ(ＫＢr)１７１７cm^-1。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ３１２(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｏ₄Ｓとして) 計算値：Ｃ６５.３７；Ｈ３.８８。実測値：Ｃ６５.５１；Ｈ３.９０。製造例３３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オン塩化メチレン(２２０ml)中、機械的に撹拌した製造例２の生成物(１２ｇ、３８.４mmol)のスラリーに、エタンチオール(１１.９ｇ、１３.４ml、１９２mmol) 、続いて、塩化アルミニウム(３８.４ｇ、２８８mmol)を滴加した。その反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した後、０℃まで冷却して、テトラヒドロフラン( ＴＨＦ)(２５０ml)、続いて、飽和重炭酸ナトリウム(２５０ml)で注意してクエンチした。その混合物をＴＨＦ(１Ｌ)で希釈し、層を分離して、水層をＴＨＦ( ２００ml)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、粗製のジフェノール１１.１ｇ(１０２％)を黄色の固形物質として得、これをさらに精製することなく使用した。その粗製の生成物を塩化メチレン(２２０ml)中でスラリー化して、トリエチルアミン(２０.２ｇ、２８ml、２００mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(２０.３ｇ、１３４.４mmol)で処理した。その混合物を周囲温度で５時間撹拌すると、この間に、それは徐々に均一となった。ヘキサン(６００ml)で希釈した後、その混合物をブライン(６００ml)で洗浄して、水層をヘキサン(３００m l)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をヘキサンから再結晶化して、標記化合物１８.０ｇ(９１％)を毛羽立った(fluffy )白色の固形物質として与えた。融点１４２−１４４℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ８.５０(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、７. ５８(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ)、７.３２(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ)、７.０５(d d、Ｊ＝８.７，２.１Ｈz，１Ｈ)、６.９２(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、６.８４( dd、Ｊ＝８.４，２.２Ｈz，１Ｈ)、１.０１(ｓ，９Ｈ)、１.００(ｓ，９Ｈ)、０ .２７(ｓ，６Ｈ)、０.２５(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆)ｄ１５８.４、１５７.０、１５４.６、１５２.７、１４９.６、１３８.５、１３０.５、１２５.２、１２４.６、１２０.０、１１７.６、１１６.３、１１２.７、１１１.３、１０８.０、２５.６、２５.６、１８.２、１８.２、−４.４、−４.４。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１７１７cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５１２(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｏ₄ＳＳi₂として) 計算値：Ｃ６３.２４；Ｈ７.０８。実測値：Ｃ６３.４５；Ｈ７.３６。製造例４３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オールトルエン(２００ml)中の製造例３から得られた生成物(２.０ｇ、３.９mmol) の溶液を−９２℃まで冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウムの１.０Ｍトルエン溶液(１１.３ml、１１.３mmol)を内部温度が−８９℃以下に維持される速度で滴加処理した。その温度を徐々に−７７℃まで上昇させながら、その混合物を約３時間撹拌した後、メタノール(５ml)および１０％水性クエン酸(５０ml) でクエンチした。塩化メチレン(２００ml)で希釈した後、その混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム(１００ml)で洗浄して、水層を塩化メチレン(２×２００m l)で抽出した。合わせた有機層をブライン(３００ml)で洗浄して、そのブライン洗浄液をさらに塩化メチレン(１００ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１−１５％酢酸エチル／ヘキサン)にかけて、出発物質３６０mg(１８％)、標記化合物１.２１ｇ(６０％、回収された出発物質を基準として７４％)(ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化した分析用試料、融点１６２−１６４℃)：¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.７０(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ)、７.４６(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ)、７.２９(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ)、７.００(dd、Ｊ＝８ .５，１.８Ｈz，１Ｈ)、６.８５(br ｓ，１Ｈ)、６.６(ｍ，２Ｈ)、６.３９(br ｓ，１Ｈ)、１.０１(ｓ，９Ｈ)、１.００(ｓ，９Ｈ)、０.２５(ｓ，６Ｈ)、０. ２５(ｓ，６Ｈ)；¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz)ｄ１５６.９、１５３.３、１５１.７、１３９.９、１３１.９、１２４.５、１２３.９、１２１.７、１１８.８、１１３.７、１１３ .１、１１２.７、１０８.７、９０.７、２５.１、２５.１、１７.９、−５.２、 −５.２；ＩＲ(ＣＨＣl₃)３５４０cm^-1；ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ５１４(Ｍ＋)；元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｏ₄ＳＳi₂として) 計算値：Ｃ６２.９８；Ｈ７.４５；実測値：Ｃ６３.２５；Ｈ７.６８；を白色の結晶性固形物質として、および以下のジオール：２６０mg(１３％、回収された出発物質を基準として１６％)：¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ７.７３(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、７. ２９(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ)、７.１６(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，１Ｈ)、６.９８(d d、Ｊ＝８.７，２.０Ｈz，１Ｈ)、６.５(ｍ，３Ｈ)、６.３０(br ｓ，１Ｈ)、４ .７１(ｓ，２Ｈ)、１.０１(ｓ，９Ｈ)、１.００(ｓ，９Ｈ)、０.２２(ｓ，６Ｈ) 、０.１９(ｓ，６Ｈ)；ＩＲ(ＣＨＣl₃)３６００、３５１０cm^-1；ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ５１６(Ｍ＋)；元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₄₀Ｏ₄ＳＳi₂として) 計算値：Ｃ６２.７３；Ｈ７.８２；実測値：Ｃ６２.４９；Ｈ７.８３；を非晶質の固形物質として得た。製造例５３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−フェノキシ− ６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン塩化メチレン(１００ml)中の製造例４の生成物(４.５２ｇ、８.７８mmol)およびフェノール(４.１３ｇ、４３.９mmol)の溶液に、無水硫酸マグネシウム(４. ５ｇ)を加えて、その結果得られたスラリーを周囲温度で４時間撹拌した。その混合物を濾過し、濃縮し、残留物をクロロベンゼンに溶解して、減圧下に約７０ ℃で再び濃縮した。次いで、残留物を塩化メチレン(３００ml)に溶解し、飽和炭酸ナトリウム(３×３００ml)および水(２×３００ml)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、標記化合物５.１６ｇ(９９％)を非晶質の固形物質として得、これをさらに精製することなく使用した。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.６７(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、７.５０(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ)、７.４−７.５(ｍ，４Ｈ)、７.２３(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ)、７.０８(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ)、６.９９(dd、Ｊ＝８.７，２.１Ｈz ，１Ｈ)、６.６７(dd、Ｊ＝８.４，２.３Ｈz，１Ｈ)、６.６２(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈ z，１Ｈ)、０.９９(ｓ，９Ｈ)、０.９６(ｓ，９Ｈ)、０.２４(ｓ，６Ｈ)、０.２１(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz)ｄ１５６.９、１５３.３、１５１.７、１３９.９、１３１.９、１２４.５、１２３.９、１２１.７、１１８.８、１１３.７、１１３ .１、１１２.７、１０８.７、９０.７、２５.１、２５.１、１７.９、−５.２、 −５.２。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ５９０(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｏ₄ＳＳi₂として) 計算値：Ｃ６７.０６；Ｈ７.１８。実測値：Ｃ６６.７８；Ｈ６.９６。製造例６３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−[２−(１− ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラン０℃のトルエン(１００ml)中の製造例５の生成物(４.０ｇ、６.７mmol)の溶液に、４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルマグネシウムブロミドの０.５ＭＴＨＦ溶液(対応するブロモベンゼンおよびマグネシウムの削り屑から製造し、ＴＨＦ中のヨウ素により触媒した、２７ml、１３.５mmol)を加えた。その混合物を室温まで温めて、１.５時間撹拌した。水(３００ml)でクエンチした後、その混合物を酢酸エチル(２×３００ml)で抽出し、有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、３：１ヘキサン：酢酸エチル、０.１％水酸化アンモニウム)によって精製して、標記化合物３.８５ｇ(８２％)を無色のゴム状固形物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.４５(ｓ，１Ｈ)、７.２−７.３(ｍ，４Ｈ)、６. ８−６.９(ｍ，３Ｈ)、６.６８(ｓ，１Ｈ)、６.５１(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ) 、６.３６(ｓ，１Ｈ)、４.０１(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、２.６２(ｔ，Ｊ＝６ .０Ｈz，２Ｈ)、２.４１(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.６(ｍ，４Ｈ)、１.３−１.４( ｍ，２Ｈ)、０.９９(ｓ，９Ｈ)、０.９６(ｓ，９Ｈ)、０.２２(ｓ，６Ｈ)、０.２０( ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz)ｄ１６０.３、１５７.９、１５４.０、１５３.５、１４１.０、１３２.８、１３２.６、１３０.１、１２９.８、１２６.１、１２４ .８、１２２.７、１１９.４、１１５.３、１１４.５、１１４.２、１１４.０、１０９.４、７８.２、６６.９、５８.５、５５.６、２６.８、２６.０、２６.０、２５.０、１８.７、−４.３、−４.３。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ７０２(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₄₀Ｈ₅₅ＮＯ₄ＳＳi₂として) 計算値：Ｃ６８.４３；Ｈ７.９０；Ｎ２.００。実測値：Ｃ６８.５８；Ｈ８.００；Ｎ２.２６。実施例１３,９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]− フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピランＴＨＦ(１５０ml)中の製造例６の生成物(３.８５ｇ、５.５mmol)の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)の１.０ＭＴＨＦ溶液(２７.４ml、２７.４mmol)を加えた。その溶液を周囲温度で２時間撹拌した後、酢酸エチル(３００ml)で希釈して、飽和塩化アンモニウム(３００ml)で洗浄した。水層を酢酸エチル(１５０ml)で洗浄し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム (３００ml)で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)により精製して、標記生成物２.３５ｇ(９０％)を赤色の泡状物質として得た。メタノールから結晶化して、オフホワイト色の粉末を得た。融点２４２−２４５ｄ℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ８.５８(br ｓ，２Ｈ)、７.３５(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz ，１Ｈ)、７.２６(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、７.１７(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，１Ｈ )、７.１６(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)、６.８４(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，２Ｈ)、６. ８０(ｍ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、６.６３(ｓ，１Ｈ)、６.４６(dd、Ｊ＝８.２，２.２Ｈz，１Ｈ)、６.３５(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ)、４.０２(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、２.６３(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、２.４２(ｍ，４Ｈ)、１.４− １.６(ｍ，４Ｈ)、１.３−１.４(ｍ，２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz、ジメチルホルムアミド−ｄ₇)ｄ１６０.２、１５９. ９、１５６.４、１５３.２、１４０.８、１３２.８、１３０.９、１２９.６、１２５.３、１２４.６、１２２.５、１１５.２、１１５.１、１１２.２、１０９. ６、１０８.８、１０８.７、１０４.５、７７.６、６６.６、５８.３、５５.３、２６.５、２４.８。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)ｍ／ｅ（Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₄Ｓとして）計算値：４７４.１７３９(ＭＨ＋)。実測値：４７４.１７２６。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＮＯ₄Ｓ・０.８Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ６８.９０；Ｈ５.９２；Ｎ２.８７。実測値：Ｃ６８.８８；Ｈ５.７６；Ｎ２.８６。実施例２３,９−ジメトキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]− フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピランメタノール(７５ml)中の実施例１の生成物(３００mg、０.６３３mmol)の溶液を周囲温度のエーテル／エタノール中のジアゾメタンの溶液(約１６mmol)で処理した。その混合物を気体発生が止むまで撹拌し、窒素を１０分間通気して、過剰のジアゾメタンを除去し、その混合物を濃縮した。残留物のラジアルクロマトグラフィー(１：１ヘキサン：酢酸エチル、２％メタノール、アンモニア雰囲気下)により、標記化合物１１８mg(３７％)を白色の結晶として与えた。融点１３４−３６℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.５１(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、７.２−７.４( ｍ，Ｊ＝８.６Ｈz，４Ｈ)、６.８６(ｍ，３Ｈ)、６.７０(ｓ，１Ｈ)、６.５５(d d、Ｊ＝８.４，２.３Ｈz，１Ｈ)、６.４１(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ)、４.０１( ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、３.８３(ｓ，３Ｈ)、３.７４(ｓ，３Ｈ)、２.６２( ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、２.４０(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.６(ｍ，４Ｈ)、１. ３−１.４(ｍ，２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ１６０.８、１５９.２、１５７.１、１５２.６、１４０.３、１３１.６、１３１.３、１３０.５、１２９.１、１２４. ３、１２４.０、１２１.７、１１４.６、１１４.０、１１２.８、１０７.６、１０５.７、１０２.３、７７.９、６５.８、５７.８、５５.５、５５.２、５４.９、２５.９、２４.１。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ５０１(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＮＯ₄Ｓとして) 計算値：Ｃ７１.８３；Ｈ６.２３；Ｎ２.７９。実測値：Ｃ７１.５３；Ｈ６.２０；Ｎ２.８４。実施例３３,９−ビス(ベンゾイルオキシ)−６−[４−[２−(１− ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン室温の、塩化メチレン(２５ml)中の実施例１の生成物(２００mg、０.４２mmo l)の溶液に、トリエチルアミン(０.１８ml、１.２７mmol)、続いて、塩化ベンゾイル(０.１５ml、１.２７mmol)をシリンジによって１０分間かけて加えた。その反応混合物を１６時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム(２５ml)、続いて、水 (２５ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１２：１２：１酢酸エチル：ヘキサン：メタノール、アンモニア雰囲気下)により精製して、標記化合物２００mg(６９％)を黄褐色の固形物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆)ｄ８.１−８.２(ｍ，５Ｈ)、７.５− ７.８(ｍ，８Ｈ)、７.２−７.３(ｍ，３Ｈ)、６.９−７.０(ｍ，５Ｈ)、４.００ (ｔ，Ｊ＝５.５Ｈz，２Ｈ)、２.６０(ｔ，Ｊ＝４.８Ｈz，２Ｈ)、２.３８(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.５(ｍ，４Ｈ)、１.３−１.４(ｍ，２Ｈ)。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)ｍ／ｅ（Ｃ₄₂Ｈ₃₆ＮＯ₆Ｓとして）計算値：６８２.２２６３(ＭＨ＋)。実測値：６８２.２２８６。実施例４３,９−ビス(ピバロイルオキシ)−６−[４−[２−(１− ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン実施例２の方法により、塩化メチレン(２５ml)中、実施例１の生成物(２００mg、０.４２mmol)をトリエチルアミン(０.１８ml、１.２７mmol)および塩化ピバロイル(０.１６ml、１.２７mmol)と反応させて、標記化合物１９０mg(７０％) を白色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ７.５８(ｄ，Ｊ＝１.７Ｈz，１Ｈ)、７. ３５(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ)、７.２６(ｄ，Ｊ＝９.６Ｈz，２Ｈ)、７.１４( ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、６.９３(dd、Ｊ＝８.８，２.１Ｈz，１Ｈ)、６.８３ (ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、６.７０(dd、Ｊ＝４.３，２.１Ｈz，１Ｈ)、６.６３(ｓ，２Ｈ)、４.１３(ｔ，Ｊ＝５.４Ｈz，２Ｈ)、２.８３(ｍ，２Ｈ)、２.５８(ｍ，４Ｈ)、１.６６(ｍ，４Ｈ)、１.４６(ｍ，２Ｈ)、１.３７(ｓ，９Ｈ)、１.３３(ｓ，９Ｈ)。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ６４１(Ｍ＋)。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)ｍ／ｅ（Ｃ₃₈Ｈ₄₄ＮＯ₆Ｓとして）計算値：６４２.２８８９(ＭＨ＋)。実測値：６４２.２８４８。元素分析(Ｃ₃₈Ｈ₄₃ＮＯ₆Ｓとして) 計算値：Ｃ７１.１１；Ｈ６.７５；Ｎ２.１８。実測値：Ｃ７１.８６；Ｈ６.４９；Ｎ２.０９。実施例５３,９−ビス(１−ブチルスルホニルオキシ)−６−[４−[２−(１− ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン実施例２の方法により、塩化メチレン(２５ml)中、実施例１の生成物(２００mg、０.４２mmol)をトリエチルアミン(０.１８ml、１.２７mmol)およびn−ブタンスルホニルクロリド(０.１７ml、１.２７mmol)と反応させて、標記化合物１２０mg(４０％)を透明な褐色のゴム状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ７.７７(ｓ，１Ｈ)、７.３８(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ)、７.２９(ｄ，Ｊ＝９.５Ｈz，２Ｈ)、７.１１(ｓ，２Ｈ)、６. ８−６.９(ｍ，４Ｈ)、６.６３(ｓ，１Ｈ)、４.０８(ｔ，Ｊ＝５.４Ｈz，２Ｈ) 、３.２−３.２(ｍ，４Ｈ)、２.７７(ｔ，Ｊ＝５.４Ｈz，２Ｈ)、２.５１(ｍ，４Ｈ)、１.９−２.０(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.６(ｍ，１０Ｈ)、０.９−１.０(ｍ，６Ｈ)。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)ｍ／ｅ（Ｃ₃₈Ｈ₄₄ＮＯ₈Ｓ₃として）計算値：７１４.２２２９(ＭＨ＋)。実測値：７１４.２２０６。実施例６３,９−ビス(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−６−[４−[２−(１− ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン室温のジメチルホルムアミド(２ml)を含むＴＨＦ(２５ml)中の実施例１の生成物(５００mg、１.０６mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０.６４ｇ、０.６９ ml、６.３６mmol)、続いて、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド( ０.８３ｇ、２.３３mmol)を加えた。その反応混合物を１２時間撹拌し、６０℃ まで温めて、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(０.３０ｇ、０. ８５mmol)をさらに加えた。３０分後、その反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮し、残留物をラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１％メタノール、アンモニア雰囲気下)により精製して、標記化合物７８０mg(１００％)を白色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、メタノール−ｄ₄)ｄ７.６３(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ)、７.５６(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz，１Ｈ)、７.１３(dd、Ｊ＝８.８，２.７Ｈz，１Ｈ)、７.０３(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ)、６.８０(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，２Ｈ) 、６.４９(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz，１Ｈ)、６.３９(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、６. ０５(dd、Ｊ＝８.７，２.６Ｈz，１Ｈ)、４.００(ｔ，Ｊ＝５.５Ｈz，２Ｈ)、２. ６７(ｍ，２Ｈ)、２.４５(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.６(ｍ，４Ｈ)、１.３−１.４( ｍ，２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz)ｄ１５９.８、１５２.８、１５０.２、１４６.９、１４０.４、１３６.６、１３０.５、１２９.２、１２７.３、１２５.３、１２３ .４、１１９.２、１１８.９、１１６.３、１１４.７、１１４.６、１１０.４、７７.７、６６.０、５７.６、５４.７、２５.８、２４.０。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ７３７(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｆ₆ＮＯ₈Ｓ₃として) 計算値：Ｃ４８.８４；Ｈ３.４２；Ｎ１.９０。実測値：Ｃ４９.０５；Ｈ３.７１；Ｎ１.７２。実施例７６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン無水ジメチルホルムアミド(４０ml)中の実施例６の生成物(７８０mg、１.０６mmol)、酢酸パラジウム(II)(４２mg、０.１９mmol)、１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(１４９mg、０.３６mmol)、ギ酸(０.６ml)、およびトリエチルアミン(３.０ml)の溶液を周囲温度で４日間撹拌した。濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、２−１０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)にかけた。生成物を含む画分を濃縮し、塩化メチレン(１００ml)と飽和重炭酸ナトリウム(１００ml)との間で分配して、水層を塩化メチレン(５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ( 硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、２−１０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)により精製して、標記化合物２６７mg(５７％)を油状物質として得、これをエーテル／ヘキサンでトリチュレーションすると、白色の結晶性固形物質を得た。融点１０７℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ７.８６(ｄ，Ｊ＝７.４Ｈz，１Ｈ)、７. ４０(ｍ，１Ｈ)、７.１−７.３(ｍ，６Ｈ)、６.９７(ｔ，Ｊ＝７.３Ｈz，１Ｈ) 、６.８９(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ)、６.８４(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、６. ６６(ｓ，１Ｈ)、４.０７(ｔ，Ｊ＝６.１Ｈz，２Ｈ)、２.７５(ｔ，Ｊ＝６.１Ｈ z，２Ｈ)、２.４９(ｍ，４Ｈ)、１.５−１.７(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.５(ｍ，２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ１５９.１、１５１.６、１３９.３、１３７.１、１３３.０、１３１.５、１２９.８、１２９.１、１２６.８、１２４. ６、１２４.４、１２３.７、１２２.６、１２１.５、１２１.５、１１９.３、１１６.９、１１４.６、７７.６、６５.７、５７.７、５４.９、２５.８、２４.０。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ４４１(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＮＯ₂Ｓとして) 計算値：Ｃ７６.１５；Ｈ６.１７；Ｎ３.１７。実測値：Ｃ７５.９３；Ｈ６.４４；Ｎ３.０１。製造例７３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４− ヒドロキシフェニル]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン０℃のトルエン(１５０ml)中の製造例５の生成物(３.０ｇ、５.０８mmol)の溶液に、４−(トリメチルシリルオキシ)フェニルマグネシウムブロミドの０.４ＭＴＨＦ溶液(対応するブロモベンゼンおよびマグネシウムの削り屑から製造し、ＴＨＦ中のヨウ素により触媒した、２５.４ml、１０.１６mmol)を加えた。その混合物を室温まで温めて、１.５時間撹拌した。エーテル(２５０ml)で希釈した後、その混合物を飽和塩化アンモニウム(２５０ml)でクエンチし、有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をメタノール(１００ml)中でスラリー化して、エーテルをその混合物が均一となるまで加えた。その溶液を０℃まで冷却して、無水炭酸カリウム(３ｇ)で１５分間処理した。エーテル(２５０ml) で希釈した後、その混合物をセライトに通して濾過し、飽和塩化アンモニウムで洗浄して、水層をエーテル(１００ml)でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１０：１ヘキサン：酢酸エチル)により精製した。ヘキサンからの再結晶化により、標記化合物２.６ｇ(８７％)を淡桃色の固形物質として与えた。融点１７４−１７５℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ８.４９(ｓ，１Ｈ)、７.４４(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、７.３−７.４(ｍ，４Ｈ)、６.８３(dd、Ｊ＝８.７，２.２Ｈz，１Ｈ)、６.７６(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，２Ｈ)、６.６５(ｓ，１Ｈ)、６.５０(dd、Ｊ＝８. ２，２.３Ｈz，１Ｈ)、６.３６(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ)、０.９８(ｓ，９Ｈ) 、０.９５(ｓ，９Ｈ)、０.２１(ｓ，６Ｈ)、０.２０(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz)ｄ１５８.７、１５７.８、１５３.９、１５３.５、１４０.９、１３２.７、１３１.６、１３１.１、１２９.９、１２６.１、１２４ .７、１２２.７、１１９.３、１１６.１、１１４.４、１１４.０、１１３.９、１０９.３、７８.３、２６.０、２５.９、１８.７、−４.３。ＩＲ(ＣＨＣl₃)３５９０、３３１０cm^-1。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ５９０(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｏ₄ＳＳi₂として) 計算値：Ｃ６７.０７；Ｈ７.１６。実測値：Ｃ６６.７９；Ｈ７.０５。製造例８３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラン製造例７の生成物(４００mg、０.６８mmol)、トリフェニルホスフィン(７０８mg、２.７mmol)、および１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(３９０mg、３９６ml、３.３９mmol)のトルエン溶液を室温のアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(４７０mg、４２５ml、２.７mmol)で処理して、２時間撹拌した。次いで、その混合物をエーテル(１００ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(１００ml)で洗浄して、水層をエーテル(５０ml)でさらに洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、残りの酸化トリフェニルホスフィンをヘキサンから沈殿させた。そのヘキサン母液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、３−５％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)により精製して、標記化合物３５９mg(７７％)を無色の油状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.４５(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ)、７.２８(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、７.２２(ｍ，２Ｈ)、６.８５(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ) 、６.８３(dd、Ｊ＝８.６，２.３Ｈz，１Ｈ)、６.６８(ｓ，１Ｈ)、６.５０(dd 、Ｊ＝８.３，２.２Ｈz，１Ｈ)、６.３６(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、４.０３( ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、２.７７(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、２.５０(ｍ，４Ｈ)、１.６７(ｍ，４Ｈ)、０.９８(ｓ，９Ｈ)、０.９５(ｓ，９Ｈ)、０.２１(ｓ，６Ｈ)、０.２０(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz)ｄ１６０.１、１５７.８、１５３.９、１５３.４、１４０.９、１３２.７、１３２.５、１３１.１、１２９.８、１２５.９、１２４ .７、１２２.６、１１９.３、１１５.１、１１４.４、１１４.１、１１３.９、１０９.４、７８.１、６７.７、５５.２、５４.９、２６.０、２５.９、２４.０、１８.６、−４.３。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ６８７(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₉Ｈ₅₃ＮＯ₄ＳＳi₂として) 計算値：Ｃ６８.０６；Ｈ７.７８；Ｎ２.０４。実測値：Ｃ６７.９４；Ｈ７.６１；Ｎ２.２１。実施例８３,９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン実施例１に関して記載した方法により、製造例８の生成物(３３１mg、０.４８mmol)をＴＨＦ中の１.０ＭＴＢＡＦ(２.４mmol)と反応させ、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、３０％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけた後、標記化合物２００mg(９１％)を白色の固形物質として得た。融点２３７−２４０ｄ℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ジメチルホルムアミド−ｄ₇)ｄ１０.０５(br，２Ｈ) 、７.４５(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ)、７.３０(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，２Ｈ)、７. ２３(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)、７.１９(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，１Ｈ)、６.９１( ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ)、６.８６(dd、Ｊ＝８.９，２.２Ｈz，１Ｈ)、６.７４ (ｓ，１Ｈ)、６.５１(dd、Ｊ＝８.２，２.１Ｈz，１Ｈ)、６.４０(ｄ，Ｊ＝２. １Ｈz，１Ｈ)、４.１４(ｔ，Ｊ＝５.６Ｈz，２Ｈ)、２.９６(ｔ，Ｊ＝５.５Ｈz ，２Ｈ)、２.６−２.８(ｍ，４Ｈ)、１.６−１.８(ｍ，４Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz、ジメチルホルムアミド-ｄ₇)ｄ１６０.２、１５９. ６、１５６.４、１５３.２、１４０.８、１３３.０、１３０.８、１２９.６、１２５.２、１２４.６、１２２.４、１１５.３、１１５.１、１１２.２、１０９. ７、１０８.８、１０４.５、７７.６、６６.８、５４.８、５４.７、２３.８。ＩＲ(ＫＢr)３２８６cm^-1。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)ｍ／ｅ（Ｃ₂₇Ｈ₂₆ＮＯ₄Ｓとして）計算値：４６０.１５８３(ＭＨ＋)。実測値：４６０.１５７２。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₂₅ＮＯ₄Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ６９.２０；Ｈ５.６０；Ｎ２.９９。実測値：Ｃ６９.１３；Ｈ５.３１；Ｎ２.５８。製造例９３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−(２− ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラン製造例８に記載した方法により、トルエン(３０ml)中、製造例７の生成物( ４５０mg、０.７６mmol)、トリフェニルホスフィン(７９９mg、３.１mmol)、およびＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン(３４０mg、３８３ml、３.８１mmol)をアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(５３１mg、４８０ml、３.１mmol)と反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、３％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)により、標記化合物３５７mg(７１％ )を白色の泡状物質として与えた。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.４５(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ)、７.２７(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、７.２４(ｍ，２Ｈ)、６.８３(ｍ，３Ｈ)、６.６７(ｓ，１Ｈ)、６.５０(dd、Ｊ＝８.２，２.２Ｈz，１Ｈ)、６.３６(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz ，１Ｈ)、４.００(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ)、２.６０(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ) 、２.２０(ｓ，６Ｈ)、０.９８(ｓ，９Ｈ)、０.９５(ｓ，９Ｈ)、０.２１(ｓ，６Ｈ)、０.２０(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz)ｄ１６０.１、１５７.８、１５３.９、１５３.４、１４１.０、１３２.７、１３２.６、１３１.２、１２９.８、１２６.０、１２４ .７、１２２.７、１１９.４、１１５.２、１１４.４、１１４.１、１１３.９、１０９.４、７８.１、６７.０、５８.７、４６.０、２６.０、２５.９、１８.６、−４.３。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ６６１.５(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₇Ｈ₅₁ＮＯ₄ＳＳi₂として) 計算値：Ｃ６７.１１；Ｈ７.７８；Ｎ２.１２。実測値：Ｃ６７.３８；Ｈ７.５２；Ｎ２.０９。実施例９３,９−ジヒドロキシ−６−[４−(２− ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン実施例１に関して記載した方法により、製造例９の生成物(３２８mg、０.５０mmol)をＴＨＦ中の１.０ＭＴＢＡＦ(２.５mmol)と反応させ、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、３０％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけた後、標記化合物２１２mg(９９％)を得、これを四塩化炭素／アセトンから桃色の固形物質として結晶化した。融点１３０−１４０ｄ℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.３４(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ)、７.２５(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、７.１５(ｍ，２Ｈ)、６.９−７.０(ｍ，３Ｈ)、６.６２( ｓ，１Ｈ)、６.４５(dd、Ｊ＝８.３，２.３Ｈz，１Ｈ)、６.３４(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、４.０１(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ)、２.６４(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ)、２.３０(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz)ｄ１６０.０、１５９.８、１５６.０、１５３.５、１４１.１、１３３.０、１３１.４、１３０.２、１２９.８、１２５.３、１２４ .８、１２２.６、１１５.３、１１５.２、１１２.７、１０９.７、１０９.０、１０４.８、７８.０、６６.６、５８.６、４５.８。ＩＲ(ＫＢr)３３００cm^-1。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)ｍ／ｅ（Ｃ₂₅Ｈ₂₄ＮＯ₄Ｓとして）計算値：４３４.１４２６(ＭＨ＋)。実測値：４３４.１４４０。元素分析(Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮＯ₄Ｓ・０.４ＣＣl₄として) 計算値：Ｃ６１.６２；Ｈ４.６９；Ｎ２.８３。実測値：Ｃ６０.９３；Ｈ４.７３；Ｎ２.９５。製造例１０３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−[２− ( ２−オキソ−１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン製造例８に記載した方法により、トルエン(３０ml)中、製造例７の生成物( ４５０mg、０.７６mmol)、トリフェニルホスフィン(７９９mg、３.１mmol)、および１−(２−ヒドロキシエチル)−２−ピロリジノン(４９２mg、４３１ml、３. ８１mmol)をアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(５３１mg、４８０ml、３.１m mol)と反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル)により、標記化合物３６８mg(６９％)を白色の泡状物質として与えた。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.４５(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ)、７.２８(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ)、７.２３(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，１Ｈ)、７.２２(ｄ，Ｊ＝８ .６Ｈz，１Ｈ)、６.８８(ｍ，３Ｈ)、６.６９(ｓ，１Ｈ)、６.５１(dd、Ｊ＝８. ５，２.５Ｈz，１Ｈ)、６.３６(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ)、４.０５(ｔ，Ｊ＝５ .４Ｈz，２Ｈ)、３.５４(ｔ，Ｊ＝５.４Ｈz，２Ｈ)、３.４６(ｔ，Ｊ＝７.０Ｈz ，２Ｈ)、２.１５(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈz，２Ｈ)、１.９１(ｍ，２Ｈ)、０.９８(ｓ，９Ｈ)、０.９５(ｓ，９Ｈ)、０.２１(ｓ，６Ｈ)、０.２０(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz)ｄ１７５.０、１６０.１、１５８.１、１５４.２、１５３.６、１４１.２、１３３.２、１３３.０、１３１.４、１３０.１、１２６ .２、１２５.０、１２２.９、１１９.６、１１５.５、１１４.６、１１４.４、１１４.２、１０９.６、７８.３、６７.０、４８.７、４２.７、３１.２、２６. ２、２６.２、１８.９、−４.１。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１６７３cm^-1。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)ｍ／ｅ（Ｃ₃₉Ｈ₅₁ＮＯ₅ＳＳi₂として）計算値：７０１.３０２７(Ｍ＋)。実測値：７０１.３０３９。実施例１０３,９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(２−オキソ−１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン実施例１に関して記載した方法により、製造例１０の生成物(３３１mg、０. ４７mmol)をＴＨＦ中の１.０ＭＴＢＡＦ(２.４mmol)と反応させ、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、２０％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけて、アセトンから再結晶化した後、標記化合物１６１mg(７２％)を赤色の固形物質として得た。融点１５０−１６０ｄ℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、メタノール−ｄ₄)ｄ７.２１(ｍ，３Ｈ)、７.１１(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz，１Ｈ)、７.０２(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、６.８０(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、６.７１(dd、Ｊ＝８.６，２.２Ｈz，１Ｈ)、６.５１(ｓ，１Ｈ)、６.３７(dd、Ｊ＝８.２，２.３Ｈz，１Ｈ)、６.２５(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ)、４.０４(ｔ，Ｊ＝５.２Ｈz，２Ｈ)、３.５７(ｔ，Ｊ＝５.２Ｈz，２Ｈ) 、３.４８(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，２Ｈ)、２.２８(ｔ，Ｊ＝８.１Ｈz，２Ｈ)、１. ９１(クインテット，Ｊ＝７.５Ｈz，２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz、メタノール-ｄ₄)ｄ１７８.０、１６０.２、１６０. ０、１５６.２、１５３.９、１４１.７、１３３.７、１３１.９、１３０.９、１３０.３、１２５.６、１２５.０、１２２.７、１１５.６、１１５.４、１１３. ４、１０９.８、１０９.０、１０４.９、７８.６、６６.６、４３.４、３１.８、３０.７、１８.９。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１６８０cm^-1。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ４７４(ＭＨ＋)。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₂₃ＮＯ₅Ｓ・(ＣＨ₃)₂ＣＯとして) 計算値：Ｃ６７.７７；Ｈ５.５１；Ｎ２.６４。実測値：Ｃ６７.９２；Ｈ５.５６；Ｎ２.５９。実施例１０ａ３,９−ジヒドロキシ−６−[４−(２−ジエチルアミノエトキシ)フェニル]− ６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン実施例１に関して記載した方法により、実施例１１の生成物(４５８mg、０. ６６mmol)をＴＨＦ中の１.０ＭＴＢＡＦ(３.３mmol)と反応させ、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０−２０％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけて、アセトン／エーテルから結晶化した後、標記化合物２９６mg(７２％)を赤色の固形物質として得た。融点１１８−１２３ｄ℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ ７.３５(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ)、７.２６(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、７.１６(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ)、７.１３(ｄ，Ｊ＝８ .５Ｈz，１Ｈ)、６.８１(ｍ，３Ｈ)、６.６２(ｓ，１Ｈ)、６.４５(dd、Ｊ＝８. ３，２.３Ｈz，１Ｈ)、６.３５(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、３.９８(ｔ，Ｊ＝６ .２Ｈz，２Ｈ)、２.７８(ｔ，Ｊ＝６.２Ｈz，２Ｈ)、２.５６(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈz ，４Ｈ)、０.９７(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz)δ １６０.２、１５９.７、１５５.９、１５３.５、１４１.１、１３２.９、１３１.５、１３０.２、１２９.９、１２５.４、１２４. ８、１２２.７、１１５.２、１１２.８、１０９.６、１０８.９、１０４.８、７８.１、６７.５、５２.６、４８.３、１２.４。ＩＲ(ＫＢr)３３１１cm^-1。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ４６２(ＭＨ＋)。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₄Ｓとして) 計算値：Ｃ７０.０４；Ｈ６.１３；Ｎ３.０４。実測値：Ｃ７０.２６；Ｈ５.９０；Ｎ３.０３。実施例１０ｂ３,９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１− モルホリニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン実施例１に関して記載した方法により、製造例１２の生成物(５２１mg、０. ７４mmol)をＴＨＦ中の１.０ＭＴＢＡＦ(３.７mmol)と反応させ、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１５％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけて、アセトン／エーテルから結晶化した後、標記化合物２８６mg(８１％)を赤色の固形物質として得た。融点１４７−１５３ｄ℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ ７.３５(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ)、７.２５(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、７.１６(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz，１Ｈ)、７.１４(ｄ，Ｊ＝８ .６Ｈz，１Ｈ)、６.８１(ｍ，３Ｈ)、６.６２(ｓ，１Ｈ)、６.４６(dd、Ｊ＝８. ２，２.２Ｈz，１Ｈ)、６.３５(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、４.０４(ｔ，Ｊ＝５ .７Ｈz，２Ｈ)、３.５６(ｔ，Ｊ＝４.７Ｈz，４Ｈ)、２.６８(ｔ，Ｊ＝５.７Ｈz ，２Ｈ)、２.４７(ｔ，Ｊ＝４.３Ｈz，４Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz)δ １６０.０、１５９.７、１５５.９、１５３.５、１４１.１、１３２.９、１３１.４、１２９.８、１２９.７、１２５.４、１２４. ８、１２２.６、１１５.２、１１２.８、１０９.６、１０８.９、１０４.７、７８.０、６７.２、６６.５、５８.１、５４.７。ＩＲ(ＫＢr)３４７１cm^-1。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ４７５(ＭＨ＋)。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₂₅ＮＯ₅Ｓ・０.２５Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ６７.５４；Ｈ５.３６；Ｎ２.９２。実測値：Ｃ６７.５８；Ｈ５.５１；Ｎ２.５７。製造例１２ａ６a,１１a−ジヒドロ−９−メトキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オンエタノール(２６０ml)および塩化メチレン(１３０ml)の混合物中の６−メトキシチアナフテノ−２−オン(５２.６ｇ、２９０mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(２.０ml、１４.８mmol)、続いて、サリチルアルデヒド(３２ml、３００m mol)を室温で加えた。１時間後、固形物質が沈殿し始めて、３.５時間撹拌し続けた。次いで、その混合物を冷ヘキサンで希釈し、濾過して、標記生成物６８. ３ｇ(８３％)を、¹Ｈ−ＮＭＲ分析により純粋な粉末状の白色の固形物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ７.４５(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１Ｈ)、７. ３３(ｍ，２Ｈ)、７.１７(ｍ，１Ｈ)、７.０７(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ)、６. ７７(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ)、６.６９(dd、Ｊ＝２.４，８.５Ｈz，１Ｈ)、５ .２５(ｄ，Ｊ＝７.４Ｈz，１Ｈ)、４.３７(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈz，１Ｈ)、３.７７( ｓ，３Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ １６６.４、１６０.７、１５０.８、１４１.４、１３０.１、１２９.０、１２７.７、１２７.０、１２４.９、１１９.５、１１７.２、１１１.２、１０８.３、５５.５、５０.６、４９.６。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１７６６cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ２８４(Ｍ⁺)。元素分析(Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｏ₃Ｓとして) 計算値：Ｃ６７.５９；Ｈ４.２６。実測値：Ｃ６７.７７；Ｈ４.２４。製造例１２ｂ９−メトキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オンジクロロメタン(３５０ml)中の製造例１２ａの生成物(１４.０ｇ、４９mmol) および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)(１１ .６ｇ、５１mmol)の混合物を還流温度まで短時間に加熱すると、沈殿の形成が引き起こされた。その混合物を熱時濾過し、沈殿を塩化メチレンで濯いで、母液を減圧下に濃縮した。次いで、粗製の生成物をアセトンで数回濯ぎ、減圧下に乾燥させて、標記生成物１２.６ｇ(９１％)を白色の毛羽立った固形物質として与えた。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ８.５５(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、７. ７０(dd、Ｊ＝１.２，８.０Ｈz，１Ｈ)、７.４−７.６(ｍ，２Ｈ)、７.３３(ｍ，２Ｈ)、７.１３(dd、Ｊ＝２.３，８.９Ｈz，１Ｈ)、３.９１(ｓ，３Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１７２２cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ２８２(Ｍ⁺)。元素分析(Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｏ₃Ｓとして) 計算値：Ｃ６８.０７；Ｈ３.５７。実測値：Ｃ６７.８０；Ｈ３.５３。製造例１２ｃ９−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オン塩化メチレン(２３５ml)中、機械的に撹拌した製造例１２ｂの生成物(９.０ｇ、３２mmol)のスラリーに、エタンチオール(５.９ml、８０mmol)、続いて、塩化アルミニウム(１５.８ｇ、１２０mmol)を滴加した。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、０℃まで冷却して、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、続いて、飽和重炭酸ナトリウムで注意してクエンチした。その混合物をＴＨＦで希釈し、層を分離して、水層をＴＨＦで数回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ( 硫酸ナトリウム)、濃縮して、粗製のフェノール７.４ｇ(８６％)をオフホワイト色の僅かに桃色がかった固形物質として得、これをさらに精製することなく使用した。その粗製の生成物を塩化メチレン(２００ml)中でスラリー化して、トリエチルアミン(１９.１ml、１４０mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(１０.４ｇ、６９mmol)で処理した。その混合物を周囲温度で一晩撹拌すると、この間に、それは均一となった。ヘキサンで希釈した後、その混合物をブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をヘキサンから再結晶化して、標記化合物９.８ｇ(８０％)を毛羽立った白色の固形物質として与えた。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ８.５５(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ)、７. ７２(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、７.４−７.６(ｍ，２Ｈ)、７.３４(ｍ，２Ｈ) 、７.０８(dd、Ｊ＝２.２，８.８Ｈz，１Ｈ)、１.０２(ｓ，９Ｈ)、０.２６(ｓ，６Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１７１７cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ３８２(Ｍ⁺)。元素分析(Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｏ₃ＳＳiとして) 計算値：Ｃ６５.９３；Ｈ５.８０。実測値：Ｃ６６.２３；Ｈ５.８４。製造例１２ｄ９−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オールトルエン(４９０ml)中の製造例１２ｃから得られた生成物(３.５ｇ、９.１mm ol)の溶液を−７８℃まで冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウムの１.０Ｍトルエン溶液(１１.０ml、１１.０mmol)を内部温度が−７０℃以下に維持される速度で滴加処理した。その混合物を約４時間撹拌した後、メタノール(１４ml) 、１０％水性クエン酸(１４０ml)、および水(３１５ml)でクエンチした。水層を塩化メチレン(５６０ml)で３回抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム) 、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の２％酢酸エチル〜ヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエント)にかけて、標記化合物１. ７ｇ(４９％)を白色の結晶性固形物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ ７.７７(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)、７.５０(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ)、７.４２(ｍ，１Ｈ)、７.２８(ｍ，１Ｈ)、７.０５(ｍ，２Ｈ)、６.８９(ｍ，１Ｈ)、６.４６(ｍ，１Ｈ)、１.０２(ｓ，９Ｈ)、０.２６( ｓ，６Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)２９５９、２９３２、２８６１、１６１２、１５９８cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ３８４(Ｍ⁺)。元素分析(Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｏ₃ＳＳiとして) 計算値：Ｃ６５.５９；Ｈ６.２９。実測値：Ｃ６５.５１；Ｈ６.３２。製造例１２ｅ９−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ−６−フェノキシ−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン製造例１２ｄの生成物(１.５ｇ、３.９mmol)およびフェノール(２.７ｇ、２９mmol)をクロロベンゼン(５０ml)に溶解して、その混合物を還流温度で３.５時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物をクロロベンゼンに再び溶解して、減圧下に約７０℃で再び濃縮した。次いで、残留物をジエチルエーテルに溶解して、飽和炭酸ナトリウム、水、およびブラインで３回洗浄した。有機層を乾燥させ (硫酸ナトリウム)、濃縮して、標記化合物１.７ｇ(９３％)を毛羽立った白色の固形物質として得、これをさらに精製することなく使用した。¹ ＨＮＭＲスペクトル(３００ＭＨz)は、その構造と一致した。実施例１０ｃ９−ヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]− ６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン０℃のトルエン(５０ml)中の製造例１２ｅの生成物(１.７ｇ、３.６mmol)の溶液に、４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルマグネシウムブロミドの０.２ＭＴＨＦ溶液(対応するブロモベンゼンおよびマグネシウムの削り屑から製造し、ＴＨＦ中のヨウ素により触媒した、４５.３ml、９.１mmol)を加えた。その混合物を室温まで温めて、１４時間撹拌した。水でクエンチした後、その混合物を塩化メチレンで３回抽出し、有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−４：１ヘキサン：酢酸エチル)によって精製して、部分的に精製されたシリル化生成物２.６ｇ( １２６％)を得た。ＴＨＦ(４０ml)中の部分的に精製された生成物(２.６ｇ、３.６mmol)の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)の１.０ＭＴＨＦ溶液( ５.０ml、５.０mmol)を加えた。その溶液を周囲温度で１０分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで５回洗浄した。有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー( シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、０−１０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)によって精製して、標記化合物０.９３ｇ(５６％)を白色の毛羽立った固形物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ ６.７−７.４(ｍ，１２Ｈ)、４.０２(ｔ，Ｊ＝６. ０Ｈz，２Ｈ)、２.６３(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、２.４１(ｍ，４Ｈ)、１.４９(ｍ，４Ｈ)、１.３７(ｍ，２Ｈ)。ＩＲ(ＫＢr)２９３４、１６０９cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ４５７(Ｍ⁺)。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｅ（Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₃Ｓとして）計算値：４５８.１７９０(ＭＨ＋)。実測値：４５８.１７９８。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＮＯ₃Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ７２.０８；Ｈ６.０５；Ｎ３.００。実測値：Ｃ７１.９７；Ｈ６.０４；Ｎ３.０６。製造例１２ｆ３−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オン塩化メチレン(３０ml)中、機械的に撹拌した３−メトキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オン(Ｊournal of Ｏrganic Ｃhem istry ４０：３１６９（１９７５）)(１.０ｇ、３.６mmol)のスラリーに、エタンチオール(１.４ml、１８.０mmol)、続いて、塩化アルミニウム(１.６ｇ、１２ mmol)を滴加した。その反応混合物を周囲温度で１.５時間撹拌した後、０℃まで冷却して、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、続いて、飽和重炭酸ナトリウムで注意してクエンチした。その混合物をＴＨＦで希釈し、層を分離して、水層をＴＨＦで数回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、粗製のフェノールを得、これをさらに精製することなく使用した。その粗製の生成物を塩化メチレン(３０ml)中でスラリー化して、トリエチルアミン(２.５ml、１８mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(１.３ｇ、９.０mmol)で処理した。その混合物を周囲温度で一晩撹拌すると、この間に、それは徐々に均一となった。ヘキサンで希釈した後、その混合物をブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−４：１ヘキサン：酢酸エチル)により精製して、標記化合物０.９５ｇ(６９％)を毛羽立った白色の固形物質として与えた。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、アセトン−ｄ₆)δ ８.５７(ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz，１Ｈ) 、８.１０(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ)、７.８１(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，１Ｈ)、７. ５−７.７(ｍ，２Ｈ)、６.９９(ｍ，２Ｈ)、１.０３(ｓ，９Ｈ)、０.３３(ｓ，６Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１７１６cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ３８２(Ｍ⁺)。元素分析(Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｏ₃ＳＳiとして) 計算値：Ｃ６５.９３；Ｈ５.８０。実測値：Ｃ６６.１１；Ｈ５.８３。製造例１２ｇ３−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オールトルエン(７００ml)中の製造例１２ｆから得られた生成物(５.０ｇ、１３mmo l)の溶液を−７８℃まで冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウムの１.０Ｍトルエン溶液(１５.７ml、１５.７mmol)を内部温度が−７０℃以下に維持される速度で滴加処理した。その混合物を約４時間撹拌した後、メタノール(２０ml)、１０％水性クエン酸(２００ml)、および水(４５０ml)でクエンチした。水層を塩化メチレン(８００ml)で３回抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の２％酢酸エチル〜ヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエント)にかけて、標記化合物１.７ｇ(４５％)を白色の毛羽立った固形物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ ７.９６(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈz，１Ｈ)、７.８３(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈz，１Ｈ)、７.３−７.８(ｍ，３Ｈ)、６.９１(ｍ，１Ｈ)、６.６２( ｍ，２Ｈ)、１.００(ｓ，９Ｈ)、０.２６(ｓ，６Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)２９５８、２９３２、２８６１、１６１６、１５９４cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ３８４(Ｍ⁺)。元素分析(Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｏ₃ＳＳiとして) 計算値：Ｃ６５.５９；Ｈ６.２９。実測値：Ｃ６５.３１；Ｈ６.１８。製造例１２ｈ３−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−６−フェノキシ−６−Ｈ− [ １]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン製造例１２ｇの生成物(０.０９ｇ、０.２４mmol)およびフェノール(０.２５ｇ、２.６mmol)をクロロベンゼン(１０ml)に溶解して、その混合物を１００℃で３時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物をクロロベンゼンに再び溶解して、減圧下に約７０℃で再び濃縮した。次いで、残留物をジエチルエーテルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム、水、およびブラインで５回洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、標記化合物０.１１ｇ(１００％)を毛羽立った白色の固形物質として得、これをさらに精製することなく使用した。¹ ＨＮＭＲスペクトル(３００ＭＨz)は、その構造と一致した。実施例１０ｄ３−ヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]− ６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン０℃のトルエン(２０ml)中の製造例１２ｈの生成物(０.２８ｇ、０.６１mmol )の溶液に、４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルマグネシウムブロミドの０.２ＭＴＨＦ溶液(対応するブロモベンゼンおよびマグネシウムの削り屑から製造し、ＴＨＦ中のヨウ素により触媒した、７.６ml、１.５mmol)を加えた。その混合物を室温まで温めて、１時間撹拌した。水でクエンチした後、その混合物を塩化メチレンで６回抽出し、有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、４：１−１：１ヘキサン：酢酸エチル)によって精製して、部分的に精製されたシリル化生成物０.４１ｇ( １１９％)を得た。ＴＨＦ(１０ml)中の部分的に精製された生成物(０.４１ｇ、０.７２mmol)の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)の１.０ＭＴＨＦ溶液(０.６７ml、０.６７mmol)を加えた。その溶液を周囲温度で１０分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで３回洗浄した。有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物を塩化メチレンからトリチュレートし、沈殿を濾過し、塩化メチレンで濯いで、標記化合物０. ２３ｇ(８２％)を白色の粉末状固形物質として得た。その固形物質をメタノール中でスラリー化し、トリフルオロ酢酸を物質が全て溶解するまで滴加し、不溶性物質を濾過して取り除き、母液を減圧下に濃縮して、そのＴＦＡ塩０.２８ｇ(８０％)を毛羽立った橙色の固形物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ ７.９５(ｍ，１Ｈ)、７.３８(ｍ，１Ｈ)、７.２− ７.３(ｍ，５Ｈ)、６.９０(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、６.７６(ｓ，１Ｈ)、６. ５１(dd、Ｊ＝２.２，８.２Ｈz，１Ｈ)、６.３８(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ)、４ .４４(ｔ，Ｊ＝４.９Ｈz，２Ｈ)、３.５−３.７(ｍ，４Ｈ)、３.０−３.２(ｍ，２Ｈ)、１.７−２.０(ｍ，５Ｈ)、１.４−１.７(ｍ，１Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)３２７１、３０２２、３００９、１６７０、１６１０cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ４５７(Ｍ⁺)。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｅ（Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₃Ｓとして）計算値：４５８.１７９０(ＭＨ＋)。実測値：４５８.１７８１。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂ＮＯ₃Ｓ・ＣＦ₃ＣＯＯＨ・１.２Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ６０.６９；Ｈ５.１２；Ｎ２.３６。実測値：Ｃ６０.６２；Ｈ４.８２；Ｎ２.４０。製造例１８ａ２,８−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−５Ｈ− ベンゾ[ｂ]ナフト[２,１−ｄ]ピラノ−５−オンジクロロエタン(１００ml)中の製造例１０の生成物(７.０ｇ、１３.８mmol) および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)(３. ３ｇ、１４.５mmol)の混合物を還流温度で一晩加熱すると、沈殿の形成が引き起こされた。その混合物を熱時濾過し、沈殿を塩化メチレンで濯いで、母液を減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン：エーテルと水との間で分配し、有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮し、ヘキサンから再結晶化して、標記生成物５. ５ｇ(７９％)を黄褐色の固形物質として与えた。融点１５４−１５６℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ９.６９(ｄ，Ｊ＝９.４Ｈz)、８.８０( ｓ，２Ｈ)、８.０１(ｄ，Ｊ＝９.５Ｈz)、７.３４(dd、Ｊ＝９.３，２.５Ｈz，１Ｈ)、７.２８(ｄ，Ｊ＝５.４Ｈz，１Ｈ)、６.９０(ｍ，２Ｈ)、１.０５(ｓ，９Ｈ)、１.０３(ｓ，９Ｈ)、０.２９(ｓ，１２Ｈ)。 IＲ(ＣＨＣl₃)１７１１、１６２２、１６０４cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５０６(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｏ₄Ｓi₂として) 計算値：Ｃ６８.７２；Ｈ７.５７。実測値：Ｃ６８.９３；Ｈ７.３６。製造例１８ｂ２,８−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−５Ｈ− ベンゾ[ｂ]ナフト[２,１−ｄ]ピラノ−５−オール製造例４に関して記載した方法により、製造例１８ａの生成物(５.０ｇ、９ .９mmol)をトルエン中の１.０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム(１１.９ml、１１.９mmol)と反応させて、ヘキサン：エーテルから再結晶化した後、標記化合物４.１４ｇ(８２％)を白色の固形物質として得た。融点１８８−１９０℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ７.９８(ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz，１Ｈ)、７. ８６(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ)、７.７９(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)、７.７５( ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，１Ｈ)、７.２３(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ)、７.１８(dd、Ｊ＝９.０，２.４Ｈz，１Ｈ)、７.０６(ｄ，Ｊ＝７.４Ｈz，１Ｈ)、６.６７(ｍ，２Ｈ)、３.２４(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈz，１Ｈ)、１.０４(ｓ，９Ｈ)、１.０２(ｓ，９Ｈ)、０.２７(ｓ，６Ｈ)、０.２７(ｓ，６Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)３５７４cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５０８(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｏ₄Ｓi₂として) 計算値：Ｃ６８.４４；Ｈ７.９４。実測値：Ｃ６８.６３；Ｈ８.１１。製造例１８ｃ２,８−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−５− フェノキシ−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２,１−ｄ]ピラン製造例５に関して記載した方法により、製造例１８ｂの生成物(３.５ｇ、６ .８８mmol)をフェノール(３.２ｇ、３４.３mmol)と反応させて、標記化合物３. ８２ｇ(９５％)を非晶質の白色の固形物質として得、これをさらに精製することなく使用した。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ ７.９−８.１(ｍ，４Ｈ)、７.６１(ｓ，１Ｈ)、７. ３−７.５(ｍ，３Ｈ)、７.２−７.３(ｍ，３Ｈ)、７.１１(ｔ，Ｊ＝７.３Ｈz，１Ｈ)、６.７４(dd、Ｊ＝８.５，２.３Ｈz，１Ｈ)、６.６２(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz ，１Ｈ)、１.０３(ｓ，９Ｈ)、０.９９(ｓ，９Ｈ)、０.２９(ｓ，６Ｈ)、０.２４( ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz)δ １５７.９、１５７.６、１５４.３、１５１.８、１３５.１、１３０.４、１３０.１、１２６.４、１２５.８、１２５.１、１２４. ９、１２３.９、１２３.６、１２３.１、１２１.１、１１８.５、１１６.７、１１６.２、１１５.７、１１０.０、９４.８、２６.０、２５.９、１８.８、１８. ７、−４.３、−４.４。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５８４(Ｍ＋)。製造例１８ｄ２,８−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−５−[４−[２−(１− ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−５Ｈ− ベンゾ[ｂ]ナフト[２,１−ｄ]ピラン製造例６に関して記載した方法により、製造例１８ｃの生成物(３.５ｇ、６ .０mmol)を４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルマグネシウムブロミドの０.２ＭＴＨＦ溶液と反応させて、クロマトグラフィー(シリカゲル、３：２ヘキサン：酢酸エチル、０.１％水酸化アンモニウム)にかけた後、標記化合物３.５ｇ(８４％)を無色のゴム状固形物質として与えた。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ ７.９７(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ)、７.８９(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、７.７６(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz，２Ｈ)、７.３５(ｄ，Ｊ＝２ .４Ｈz，１Ｈ)、７.１０(ｍ，３Ｈ)、７.０２(ｓ，１Ｈ)、６.７３(ｄ，Ｊ＝８. ７Ｈz，２Ｈ)、６.５３(dd、Ｊ＝８.３，２.４Ｈz，１Ｈ)、６.３７(ｄ，Ｊ＝２ . ２Ｈz，１Ｈ)、３.９５(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、２.５８(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz ，２Ｈ)、２.３８(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.５(ｍ，４Ｈ)、１.３−１.４(ｍ，２Ｈ)、１.００(ｓ，９Ｈ)、０.９４(ｓ，９Ｈ)、０.２５(ｓ，６Ｈ)、０.１９(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz)δ １５９.８、１５７.６、１５４.１、１５４.０、１３５.０、１３２.２、１３０.１、１２８.６、１２７.３、１２６.３、１２６. ２、１２５.６、１２４.７、１２３.４、１２１.６、１１８.０、１１６.５、１１５.０、１１４.５、１１０.３、７６.０、６６.８、５８.５、５５.６、２６. ８、２６.０、２６.０、２５.０、１８.７、１８.７、−４.２、−４.３。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ６９６(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₄₂Ｈ₅₇ＮＯ₄Ｓi₂として) 計算値：Ｃ７２.４６；Ｈ８.２７；Ｎ２.０１。実測値：Ｃ７２.５３；Ｈ８.４９；Ｎ２.０８。実施例１１ｂ２,８−ジヒドロキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]− フェニル]−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２,１−ｄ]ピラン実施例１に関して記載した方法により、製造例１８ｄの生成物(３.４ｇ、４ .９mmol)をＴＨＦ中の１.０ＭＴＢＡＦ(２４.４mmol)と反応させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、０. １％水酸化アンモニウム)にかけて、エーテルでトリチュレーションした後、標記化合物２.２ｇ(９６％)を白色の固形物質として得た。融点１５８−１６１℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ ７.８９(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、７.７７(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、７.６８(ｍ，２Ｈ)、７.２３(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ) 、７.０９(ｍ，３Ｈ)、６.９７(ｓ，１Ｈ)、６.７１(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ) 、６.４９(dd、Ｊ＝８.３，２.４Ｈz，１Ｈ)、６.３６(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ )、３.９５(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、２.６０(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、２. ４０(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.５(ｍ，４Ｈ)、１.３−１.４(ｍ，２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz)δ １５９.５、１５９.５、１５５.８、１５３.９、１３５.０、１３２.４、１３０.１、１２８.０、１２６.７、１２５.６、１２５. ４、１２５.３、１２４.７、１２１.４、１１９.９、１１６.１、１１４.８、１１１.０、１１０.１、１０５.５、７５.８、６６.１、５８.３、５５.３、２６. ３、２４.７。ＩＲ(ＫＢr)２９３４cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ４６８(ＭＨ＋)。元素分析(Ｃ₃₀Ｈ₂₉ＮＯ₄・Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ７４.１９；Ｈ６.４５；Ｎ２.８８。実測値：Ｃ７４.１３；Ｈ６.４５；Ｎ２.８８。製造例２２ａ２,８−ジメトキシ−５−[４−[(tert− ブチルジメチルシリル)オキシ]フェニル]−６Ｈ− ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オンジクロロエタン(１０ml)中の製造例２２の生成物(１００mg、０.１９mmol)および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)(４７mg 、０.２１mmol)の混合物を還流温度で２時間加熱すると、沈殿の形成が引き起こされた。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液をＣＨ₂Ｃl₂(７０ml)で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム(２×７０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎa₂ＳＯ₄)、濃縮して、標記化合物９８mg(９８％)を白色の結晶性固形物質として与えた。融点２１１−２１３℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ８.２１(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ)、８. １６(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、７.９５(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈz，１Ｈ)、７.６０( ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ)、７.３７(dd、Ｊ＝９.０，２.８Ｈz，１Ｈ)、７.２５ (ｄ，Ｊ＝９.７Ｈz，１Ｈ)、７.２１(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ)、７.０８(ｄ，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ)、６.９３(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ)、６.６６(dd、Ｊ＝９ .７，２.８Ｈz，１Ｈ)、３.９４(ｓ，３Ｈ)、３.８７(ｓ，３Ｈ)、１.０２(ｓ，９Ｈ)、０.２５(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ １６３.１、１５９.２、１５６.９、１５４.９、１３７.３、１３６.３、１３３.８、１２９.８、１２８.３、１２７.４、１２６.４、１２３.９、１２３.７、１２２.９、１２０.７、１２０.５、１１９.５、１１６.５、１１５.７、１０９.１、１０６.９、５５.５、５５.１、２５.７、１８.３、−４,２。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１６４６、１６１９cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５１１(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＮＯ₄Ｓiとして) 計算値：Ｃ７２.７５；Ｈ６.５１；Ｎ２.７４。実測値：Ｃ７２.５７；Ｈ６.５０；Ｎ２.８３。製造例２３ａ２,８−ジメトキシ−５−(４−ヒドロキシフェニル)−６Ｈ− ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン製造例２２ａの生成物(６.８ｇ、１３.３mmol)を１：１アセトニトリル：塩化メチレン(２００ml)に溶解して、フッ化水素−ピリジン(８０ml)で１時間処理した。その混合物をブライン(５００ml)で希釈して、ＴＨＦ(３×３００ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで中和して、その結果得られた水層をＴＨＦ(２×５００ml)で洗浄した。次いで、全ての水層を合わせ、ＴＨＦ (５００ml)で洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、固形の残留物をアセトンで洗浄して、標記化合物５.２７ｇ(１００％)をオフホワイト色の粉末として与えた。融点３１０ｄ℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ ９.７９(bs，１Ｈ)、８.５２(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ)、８.４２(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ)、７.７２(ｍ，２Ｈ) 、７.４７(dd、Ｊ＝８.７，２.３Ｈz，１Ｈ)、７.３１(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ )、７.２１(ｄ，Ｊ＝９.６Ｈz，１Ｈ)、７.０７(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，２Ｈ)、６. ８２(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz，２Ｈ)、６.６８(dd、Ｊ＝９.３，２.６Ｈz，１Ｈ)、３ .８７(ｓ，３Ｈ)、３.７９(ｓ，３Ｈ)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ３９７(Ｍ＋)。実施例１２ａ２,８−ヒドロキシ−５−[４−[２−(１− ピペリジニル)エトキシ]フェニル]− １１,１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン実施例１４に関して記載した方法により、実施例１２の生成物(３１０mg、０.６１mmol)をエタンチオール(１８９mg、３.１mmol)および塩化アルミニウム( ６１１mg、４.６mmol)と反応させて、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０−２０％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけた後、標記化合物２３７mg(８１％)を黄色の泡状物質として与え、これをエーテルでトリチュレーションして結晶化した。融点１６６−１７４ｄ℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、メタノール−ｄ₄)δ ７.８０(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、７.７３(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈz，１Ｈ)、７.３０(dd、Ｊ＝８.９，２.７Ｈz，１Ｈ)、７.１９(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ)、６.９７(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，２Ｈ) 、６.６６(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz，１Ｈ)、６.５６(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、６. ２１(dd、Ｊ＝８.７，２.６Ｈz，１Ｈ)、４.１６(ｔ，Ｊ＝５.６Ｈz，２Ｈ)、２ .８６(ｓ，４Ｈ)、２.８１(ｔ，Ｊ＝５.６Ｈz，２Ｈ)、２.５９(ｍ，４Ｈ)、１. ６−１.７(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.６(ｍ，２Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)３６７３、１６３７、１６０２cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ４８２(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄・Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ７１.９６；Ｈ６.４６；Ｎ５.６０。実測値：Ｃ７１.６８；Ｈ６.６３；Ｎ５.４６。実施例１２ｂ２,８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]− フェニル]−１１,１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリジンＴＨＦ(２５ml)中の実施例１２の生成物(３５０mg、０.６９mmol)の溶液を水素化アルミニウムリチウム(１２９mg、３.４mmol)で処理すると、中程度の発熱( moderate exotherm)が引き起こされた。その混合物を室温まで戻して、２時間撹拌した後、還流温度まで短時間に温め、冷却して、酢酸エチル(５０ml)、続いて、飽和塩化アンモニウム(５０ml)でクエンチした。水層を酢酸エチル(２×５０m l)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、５％メタノール、アンモニア雰囲気下)によって精製して、標記化合物２４８mg(６４％)を黄色の泡状物質として与えた。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ７.２８(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ)、７. ０５(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ)、６.７９(ｍ，３Ｈ)、６.７２(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈ z，１Ｈ)、６.６５(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，２Ｈ)、６.５８(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈz，１Ｈ)、６.５２(dd、Ｊ＝８.６，２.６Ｈz，１Ｈ)、４.６５(ｓ，２Ｈ)、３.９４( ｔ，Ｊ＝６.１Ｈz，２Ｈ)、３.７４(ｓ，３Ｈ)、３.７４(ｓ，３Ｈ)、２.９６(d d、Ｊ＝８.３，５.６Ｈz，２Ｈ)、２.８１(dd、Ｊ＝８.３，５.９Ｈz，２Ｈ)、２.６６(ｔ，Ｊ＝６.１Ｈz，２Ｈ)、２.４３(ｍ，４Ｈ)、１.５−１.６(ｍ，４Ｈ)、１.３−１.５(ｍ，２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ １５８.５、１５８.３、１５３.３、１４１.７、１３８.４、１３４.６、１３２.３、１２６.６、１２６.２、１２５.３、１２２.９、１２１.７、１２０.５、１１４.９、１１３.４、１１２.３、１１１.２、１１１.０、６５.８、５７.８、５５.６、５５.２、５５.１、５４.８、２９.０、２５.７、２４.０、２２.２。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１６１０、１５０６cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ４９６(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃として) 計算値：Ｃ７７.３７；Ｈ７.３２；Ｎ５.６４。実測値：Ｃ７７.２５；Ｈ７.１２；Ｎ５.７５。実施例１２ｃ２,８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]− フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン実施例１２に関して記載した方法により、製造例２３ａの生成物(４.８ｇ、１２.１mmol)、トリフェニルホスフィン(６.３ｇ、２４.２mmol)、および１−( ２−ヒドロキシエチル)ピペリジン(３.９ｇ、３０.３mmol)をアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(４.２ｇ、２４.２mmol)と反応させ、クロマトグラフィー( シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、５−２０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)にかけて、酢酸エチルから再結晶化した後、標記化合物５. １４ｇ(８４％)を毛羽立った白色の固形物質として与えた。融点１７６℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ８.２５(ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz，１Ｈ)、８. ２１(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ)、７.９６(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈz，１Ｈ)、７.６４( ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ)、７.４０(dd、Ｊ＝９.０，２.８Ｈz，１Ｈ)、７.３１ (ｄ，Ｊ＝９.７Ｈz，１Ｈ)、７.２６(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ)、７.１０(ｄ，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ)、６.９９(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，２Ｈ)、６.７０(dd、Ｊ＝９.６，２.７Ｈz，１Ｈ)、４.１６(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、３.９５(ｓ，３Ｈ)、３.８８(ｓ，３Ｈ)、２.８１(ｔ，Ｊ＝６.０Ｈz，２Ｈ)、２.５３(ｍ，４Ｈ)、１.５−１.７(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.５(ｍ，２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ １６３.２、１５９.２、１５７.９、１５６.９、１３６.３、１３５.７、１３３.７、１２９.７、１２８.３、１２７.３、１２６.４、１２３.９、１２３.７、１２２.８、１２０.５、１１９.４、１１６.６、１１５.７、１１５.１、１０９.１、１０６.９、６６.２、５７.８、５５.５、５５.１、５５.０、２５.９、２４.１。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１６４７、１６１９cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５０８(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₂Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄として) 計算値：Ｃ７５.５６；Ｈ６.３５；Ｎ５.５１。実測値：Ｃ７５.５８；Ｈ６.２８；Ｎ５.７７。実施例１２ｄ２,８−ヒドロキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]− フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン実施例１４に関して記載した方法により、実施例１２ａの生成物(５００mg 、０.９８mmol)をエタンチオール(３０４mg、４.９mmol)および塩化アルミニウム(９８７mg、７.４mmol)と反応させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０−３０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)にかけて、メタノールから結晶化した後、標記化合物３９７mg(８４％)を白色の粉末として与えた。分析用試料をメタノール／ＣＨＣl₃から再結晶化した。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ １０.１５(bs，１Ｈ)、９.８２(bs ，１Ｈ)、８.４３(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、８.３４(ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ )、７.６９(ｓ，１Ｈ)、７.６３(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ)、７.３４(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、７.０−７.３(ｍ，６Ｈ)、６.５８(ｄ，Ｊ＝９.６Ｈz，１Ｈ) 、４.１３(ｔ，Ｊ＝５.６Ｈz，２Ｈ)、２.６９(ｔ，Ｊ＝５.５Ｈz，２Ｈ)、２. ４６(ｍ，４Ｈ)、１.３−１.６(ｍ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＤＭＦ−ｄ₇／アセトン−ｄ₆／ＣＤＣl₃)δ １６２.２、１５８.４、１５７.３、１５５.９、１３７.４、１３７.２、１３３.９、１３０.８、１２７.６、１２７.５、１２６.９、１２５.０、１２４.０、１２３.１、１２１.１、１１９.０、１１７.３、１１５.７、１１５.５、１１２.８、１１０.６、６３.４、５５.８、５３.６、２３.２、２２.１。ＩＲ(ＫＢr)３３０３、１６４３、１６０２cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ４８０(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ７３.５９；Ｈ５.９８；Ｎ５.７２。実測値：Ｃ７３.７２；Ｈ５.８８；Ｎ５.７１。実施例１３２,８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]− フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリジンＴＨＦ(２５０ml)中の実施例１２ａの生成物(３.８２ｇ、７.５１mmol)の溶液を水素化アルミニウムリチウム(１.４３ｇ、３７.５mmol)で処理すると、中程度の発熱が起こった。発熱が止んだ後、その混合物を還流温度まで一晩温め、室温まで冷却して、酢酸エチル(２００ml)、続いて、１Ｎ水酸化ナトリウム(２００ml)で注意してクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル(２×２００ml) で抽出し、合わせた有機層をブライン(２００ml)で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物３.２４ｇ(８７％)をオフホワイト色の固形物質として与えた。融点１３６−１３７℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ７.９１(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)、７. ７４(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ)、７.６１(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)、７.１２( ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz，１Ｈ)、６.９５(dd、Ｊ＝９.２，２.６Ｈz，１Ｈ)、６.９１ (dd、Ｊ＝８.５，２.６Ｈz，１Ｈ)、６.６−６.８(ｍ，５Ｈ)、４.７５(ｓ，２Ｈ)、３.９５(ｔ，Ｊ＝６.１Ｈz，２Ｈ)、３.９０(ｓ，３Ｈ)、３.７９(ｓ，３Ｈ)、２.６８(ｔ，Ｊ＝６.１Ｈz，２Ｈ)、２.４４(ｍ，４Ｈ)、１.５−１.７(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.５(ｍ，２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ １５９.１、１５７.３、１５３.４、１４３.５、１３７.９、１３５.０、１３４.１、１２６.５、１２５.６、１２４.９、１２４.２、１２３.８、１２３.７、１２２.４、１２１.７、１１８.１、１１４.９、１１３.８、１１１.２、１０６.４、６５.８、５７.８、５５.８、５５. ２、５４.８、２５.７、２４.０。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１５０６cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ４９４(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃として) 計算値：Ｃ７７.７０；Ｈ６.９４；Ｎ５.６６。実測値：Ｃ７７.５４；Ｈ６.９９；Ｎ５.６３。製造例１１３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−(２− ジエチルアミノエトキシ)フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラン製造例８に記載した方法により、トルエン(３５ml)中、製造例７の生成物( ５００mg、０.８５mmol)、トリフェニルホスフィン(８９２mg、３.４mmol)、およびＮ,Ｎ−ジエチルエタノールアミン(４９６mg、４３８ml、４.２３mmol)をアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(５９２mg、５３５ml、３.４mmol)と反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、３：１ヘキサン：酢酸エチル、０.１％水酸化アンモニウム)により、標記化合物５４０mg(９２％)を無色の油状物質として与えた。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)δ ７.４６(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz，１Ｈ)、７.３−７.４( ｍ，４Ｈ)、６.８６(ｍ，３Ｈ)、６.６９(ｓ，１Ｈ)、６.５１(dd、Ｊ＝８.３，２.３Ｈz，１Ｈ)、６.３７(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)、３.９８(ｔ，Ｊ＝６.３Ｈz，２Ｈ)、２.７７(ｔ，Ｊ＝６.３Ｈz，２Ｈ)、２.５４(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈz，４Ｈ)、０.９９(ｓ，９Ｈ)、０.９７(ｔ，Ｊ＝７.０Ｈz，６Ｈ)、０.９６(ｓ，９Ｈ)、０.２２(ｓ，６Ｈ)、０.２１(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz)ｄ１６０.０、１５７.５、１５３.７、１５３.３、１４０.８、１３２.６、１３２.３、１３１.３、１２９.７、１２５.７、１２４ .６、１２２.５、１１９.２、１１５.０、１１４.２、１１３.９、１１３.７、１０９.３、７８.１、６７.２、５２.３、４８.１、２６.０、２６.０、１８.６、１２.５、−４.３。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ６８９(Ｍ＋)。製造例１２３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−[２−(１− モルホリニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラン製造例８に記載した方法により、トルエン(３５ml)中、製造例７の生成物( ５００mg、０.８５mmol)、トリフェニルホスフィン(８９２mg、３.４mmol)、および１−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン(５５５mg、５１２ml、４.２３mmol )をアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(５９２mg、５３５ml、３.４mmol)と反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、３：１ヘキサン：酢酸エチル、０ .１％水酸化アンモニウム)により、標記化合物５６９mg(９５％)を桃色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.４６(ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ)、７.２−７.３( ｍ，４Ｈ)、６.８６(ｍ，３Ｈ)、６.７０(ｓ，１Ｈ)、６.５１(dd、Ｊ＝８.２，２.３Ｈz，１Ｈ)、６.３７(ｄ，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ)、４.０４(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ)、３.５７(ｔ，Ｊ＝４.５Ｈz，２Ｈ)、２.６９(ｔ，Ｊ＝５.７Ｈz，２Ｈ)、２.４７(ｍ，４Ｈ)、０.９９(ｓ，９Ｈ)、０.９６(ｓ，９Ｈ)、０.２２( ｓ，６Ｈ)、０.２１(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz)ｄ１５９.８、１５７.６、１５３.７、１５３.２、１４０.８、１３２.５、１３２.５、１３１.１、１２９.７、１２５.８、１２４ .６、１２２.５、１１９.２、１１５.１、１１４.２、１１４.０、１１３.８、１０９.３、７８.２、６７.０、６６.２、５７.９、５４.６、２６.０、２５.９、１８.６、−４.３。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ７０３(Ｍ＋)。製造例１３３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−Ｈ− ベンゾフロ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オンクメストロール(１０ｇ、３７.３mmol)を塩化メチレン(６００ml)中でスラリー化し、０℃まで冷却して、トリエチルアミン(２４.９ｇ、３４.３ml、２４６m mol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(２４.７ｇ、１６４mmol)で処理した。その混合物を周囲温度まで温めて、一晩撹拌すると、この間に、それは徐々に均一となった。エーテル(８００ml)で希釈した後、その混合物をブライン (８００ml)で洗浄して、水層をエーテル(５００ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をヘキサンから再結晶化して、標記化合物１４.２ｇ(７７％)を白色の粉末として与えた。融点１１８−１１９℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ７.９０(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ)、７. ８２(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ)、７.１０(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ)、６.９７( ｍ，２Ｈ)、６.９０(dd、Ｊ＝８.５，２.０Ｈz，１Ｈ)、１.０３(ｓ，９Ｈ)、１ . ０２(ｓ，９Ｈ)、０.２８(ｓ，６Ｈ)、０.２５(ｓ，６Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣｌ₃)１７３３cm^-1。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ４９６(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｏ₅Ｓi₂として) 計算値：Ｃ６５.２７；Ｈ７.３２。実測値：Ｃ６５.５７；Ｈ７.２６。製造例１４３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−Ｈ− ベンゾフロ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラノ−６−オール製造例４に記載した方法により、トルエン(４５０ml)中、製造例１３の生成物(５.０ｇ、１０.０mmol)を水素化ジイソブチルアルミニウム(１２.０ml、１２ .０mmol)の１.０Ｍトルエン溶液と反応させた。ヘキサンからの再結晶化により、標記化合物１.２６ｇをそのアルデヒド互変異性体との混合物として得た。母液のクロマトグラフィー(シリカゲル、２−１５％酢酸エチル／ヘキサン)により、出発物質(純度約６７％)１.３７ｇを得、また再結晶化した後、全生成量１ .８５ｇ(３７％)の互変異性体混合物に対して標記化合物５８０mgを得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ１０.１５(ｓ，０.５Ｈ)、９.２(br ｓ，０.５Ｈ) 、７.９９(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ)、７.５６(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ)、７. ５０(ｍ，０.５Ｈ)、７.０９(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ)、６.９６(ｍ，１Ｈ)、６.６−６.７(ｍ，２Ｈ)、６.５５(ｍ，０.５Ｈ)、１.０１(ｓ，９Ｈ)、１.００ (ｓ，９Ｈ)、０.２７(ｓ，６Ｈ)、０.２５(ｓ，６Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)３５５０、１６６３cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ４９９(ＭＨ＋)。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｏ₅Ｓi₂として) 計算値：Ｃ６５.０２；Ｈ７.６９。実測値：Ｃ６５.３２；Ｈ７.７６。製造例１５３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−フェノキシ− ６−Ｈ−ベンゾフロ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン製造例５８に記載した方法により、無水硫酸マグネシウム(１.０ｇ)を含むクロロベンゼン(２５ml)中、製造例１４の生成物(４６４mg、０.９３mmol)をフェノール(１.０５ｇ、１１.２mmol)と反応させて、粗製の標記化合物４６７mg(８７％)を不安定な桃色の泡状物質として得、これを精製することなく使用した。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.１−７.７(ｍ，８Ｈ)、６.６−６.９(ｍ，３Ｈ) 、１.０１(ｓ，９Ｈ)、１.００(ｓ，９Ｈ)、０.２８(ｓ，６Ｈ)、０.２５(ｓ，６Ｈ)。製造例１６３,９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−[２−(１− ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−ベンゾフロ[３,２− ｃ][１]ベンゾピラン製造例６に記載した方法により、トルエン(１５ml)中、製造例１５の生成物 (４６７mg、０.８１mmol)を４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルマグネシウムブロミドの０.５ＭＴＨＦ溶液(２.６ml、１.６２mmol)と反応させる。ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、２：１ヘキサン：酢酸エチル、１％メタノール、アンモニア雰囲気下)により、標記化合物５００mg(９０％)を無色のゴム状固形物質として与えた。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.３９(ｍ，３Ｈ)、７.０４(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ)、６.９２(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ)、６.７８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ) 、６.６８(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ)、６.６８(ｓ，１Ｈ)、６.５３(dd、Ｊ＝８ .２，２.２Ｈz，１Ｈ)、６.３８(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈz，１Ｈ)、４.０５(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ)、２.６４(ｔ，Ｊ＝６.１Ｈz，２Ｈ)、２.４２(ｍ，４Ｈ)、１. ４−１.６(ｍ，４Ｈ)、１.３−１.４(ｍ，２Ｈ)、０.９６(ｓ，９Ｈ)、０.９５( ｓ，９Ｈ)、０.２０(ｓ，６Ｈ)、０.１９(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz)ｄ１６０.３、１５８.０、１５６.８、１５５.５、１５４.０、１４８.２、１３２.７、１２９.８、１２１.６、１２１.１、１１９ .８、１１７.３、１１５.３、１１３.８、１１０.６、１０９.８、１０９.１、１０３.８、７９.０、６６.９、５８.５、５５.６、２６.８、２６.０、２６.０、２５.０、１８.７、−４.３、−４.３。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ６８６(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₄₀Ｈ₅₅ＮＯ₅Ｓi₂として) 計算値：Ｃ７０.０３；Ｈ８.０８；Ｎ２.０４。実測値：Ｃ７０.２８；Ｈ８.１４；Ｎ２.０８。実施例１１３,９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]− フェニル]−６−Ｈ−ベンゾフロ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン実施例１に関して記載した方法により、製造例１６の生成物(５２０mg、０. ７６mmol)をＴＨＦ中の１.０ＭＴＢＡＦ(４.５mmol)と反応させ、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけた後、標記化合物２９２mg(７２％)を鮮やかな赤色の泡状物質として得、これを四塩化炭素から結晶化した。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ジメチルホルムアミド−ｄ₇)ｄ１０.００(br ｓ，１Ｈ)、９.８３(br ｓ，１Ｈ)、７.３−７.５(ｍ，３Ｈ)、７.１０(ｓ，１Ｈ)、６ .９８(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，２Ｈ)、６.７−６.９(ｍ，３Ｈ)、６.５４(dd、Ｊ＝８.１，１.８Ｈz，１Ｈ)、６.４２(ｓ，１Ｈ)、４.１０(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ)、２.６７(ｍ，２Ｈ)、２.４４(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.６(ｍ，４Ｈ)、１.３ −１.４(ｍ，２Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz、ジメチルホルムアミド−ｄ₇)ｄ１６０.２、１５９. ９、１５６.８、１５６.４、１５５.１、１４７.２、１３３.０、１２９.５、１２１.４、１１９.５、１１８.９、１１５.１、１１２.９、１０９.２、１０８. ９、１０８.３、１０４.３、９８.７、７８.５、６６.５、５８.２、５５.３、２６.４、２４.６。ＩＲ(ＫＢr)３２２０cm^-1。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)ｍ／ｅ（Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₅として）計算値：４５８.１９６７(ＭＨ＋)。実測値：４５８.１９７４。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＮＯ₄Ｓ・０.２５ＣＣl₄として) 計算値：Ｃ６８.４０；Ｈ５.４９；Ｎ２.８２。実測値：Ｃ６８.５８；Ｈ５.８１；Ｎ２.９４。製造例１７２−メトキシ−８−ヒドロキシ−１１,１２−ジヒドロ−５Ｈ− ベンゾ[ｂ]ナフト[２,１−ｄ]ピラノ−５−オントルエン(４５０ml)中の室温で撹拌する１−カルボメトキシ−６−メトキシ− ２−テトラロン(Ｃolvin、Ｍartin、およびＳhroot、Ｃhemistry and Ｉndustry 、２１３０（１９６６）を参照)(１８.０ｇ、７６.８mmol)、およびレゾシノール(８.９ｇ、８０.７mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(１２.０ｇ、７.３ml、１８.３mmol)を滴加して、その混合物を８０℃まで１２時間温めた。室温まで冷却した後、その混合物を水(５００ml)注ぎ入れ、濾過して、沈殿をエーテルで濯いだ。濾液層を分離し、水層を酢酸エチル(３×５００ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物のメタノールからの再結晶化により、標記化合物１６.０ｇを黄色の固形物質として与えた。融点２４４−２４９ｄ℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆)ｄ１０.５５(br ｓ，１Ｈ)、８.２４ (ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)、７.７５(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ)、６.６−７.０( ｍ，４Ｈ)、３.７６(ｓ，３Ｈ)、２.８−３.０(ｍ，４Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆)ｄ１７０.３、１６０.３、１５８. ３、１５８.１、１５３.３、１４７.７、１３７.５、１２７.４、１２５.８、１２２.５、１１４.５、１１２.６、１１２.４、１１０.９、１０１.４、５４.６、２６.３、２２.７。ＩＲ(ＫＢr)３２５０、１６７６、１６１８cm^-1。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ２９４(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｏ₄として) 計算値：Ｃ７３.４５；Ｈ４.８０。実測値：Ｃ７３.１５；Ｈ４.８６。製造例１８２,８−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−１１,１２−ジヒドロ− ５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２,１−ｄ]ピラノ−５−オン製造例３に記載した方法により、塩化メチレン(１００ml)中、製造例１７の生成物(４.１７ｇ、１４.２mmol)をエタンチオール(３.５３ｇ、３.９５ml、５６.８mmol)および塩化アルミニウム(９.０ｇ、６７.５mmol)と反応させた。塩化メチレン(１００ml)中、粗製の生成物をさらにトリエチルアミン(８.６ｇ、１１ .９ml、８５.２mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(８.６ｇ、５６.８mmol)と反応させ、ヘキサンから再結晶化した後、標記生成物を黄色の固形物質として与えた。融点１４５−１４７℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ８.３７(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)、７. ５８(ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz，１Ｈ)、６.８３(ｓ，１Ｈ)、６.８１(ｍ，２Ｈ)、６. ７２(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ)、２.８−３.０(ｍ，４Ｈ)、１.００(ｓ，１８Ｈ )、０.２７(ｓ，６Ｈ)、０.２４(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ１５９.８、１５８.６、１５５.４、１５３.９、１４７.１、１３７.７、１２８.６、１２５.０、１２３.９、１１９. ０、１１８.１、１１７.５、１１７.３、１１３.８、１０７.５、２７.４、２５ .７、２５.６、２３.９、１８.３、１８.２、−４.３、−４.４。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１７０８、１６１２cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５０８(Ｍ＋)。製造例１９６−メトキシ−１−[(４−ヒドロキシ)フェニル]イミノ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン６−メトキシテトラロン(２５ｇ、１４２mmol)および４−ヒドロキシアニリン (１６.３ｇ、１４９mmol)の混合物を窒素流下に１８０℃まで２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、固形物質の塊をトルエン／メタノールから再結晶化した。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ８.１５(ｄ，Ｊ＝９.７Ｈz，１Ｈ)、６.５−７.９( ｍ，６Ｈ)、３.８０(ｓ，３Ｈ)、２.８４(ｔ，Ｊ＝７.３Ｈz，２Ｈ)、２.５１( ｔ，Ｊ＝６.８Ｈz，２Ｈ)、１.８５(ｍ，２Ｈ)。製造例２０６−メトキシ−１−[(４−ヒドロキシ)フェニル]イミノ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン製造例１９の生成物(３６ｇ、１３４.７mmol)を１：１塩化メチレン：ＴＨＦ(３００ml)に溶解して、トリエチルアミン(２８.６ｇ、３９.４ml、２８３mmo l)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(３０.５ｇ、２０２mmol)で処理した。その混合物を一晩撹拌し、トリエチルアミン(６.８ｇ、９.４ml、６７mmo l)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(１０.２ｇ、６７mmol)をさらに加えて、その反応を完了まで行った。５時間後、その混合物をエーテル(５００m l)で希釈し、濾過し、濃縮して、残留物をヘキサン／エーテルで洗浄した。抽出物を濾過し、濃縮し、残留物を高速クロマトグラフィー(シリカゲル、１８：１ −１０：１ヘキサン：酢酸エチル)により精製して、標記化合物２１.０ｇ(４１％)を淡黄色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ８.３２(ｄ，Ｊ＝９.７Ｈz，１Ｈ)、６. ８６(ｍ，３Ｈ)、６.７３(ｍ，３Ｈ)、３.９２(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ)、２. ５７(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈz，２Ｈ)、１.９６(ｍ，２Ｈ)、１.０５(ｓ，９Ｈ)、０. ２６(ｓ，６Ｈ)。製造例２１６−メトキシ−１−[Ｎ−[[４−(tert− ブチルジメチルシリル)オキシ]フェニル]−Ｎ−(２,５− ジメトキシベンゾイル)]アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン製造例２０の生成物(１０.２ｇ、２６.８mmol)を塩化メチレン(１００ml)に溶解し、０℃まで冷却して、トリエチルアミン(３.８ｇ、５.２ml、３７.５mmol )、続いて、ジクロロメタン(２５ml)中の２,５−ジメトキシベンゾイルクロリド (６.７２ｇ、３３.５mmol)の溶液で処理した。その混合物を還流温度まで一晩温めた後、トリエチルアミン(１.４ｇ、１.９ml、１３.４mmol)および酸クロリド( ２.７ｇ、１３.４mmol)でさらに処理して、さらに１２時間加熱し続けた。減圧下に濃縮した後、残留物をエーテル(２５０ml)に溶解し、ブライン(２５０ml)で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー (シリカゲル、９：１−４：１ヘキサン：酢酸エチル)による精製により、標記化合物１０.３ｇを白色の泡状物質として与えた。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ６.４−７.６(br ｍ，１１Ｈ)、５.８３ (br ｓ，１Ｈ)、３.４−３.８(br ｍ，９Ｈ)、１.９−３.０(br ｍ，４Ｈ)、０. ９５(２ br ｓ，９Ｈ)、０.１４(２ br ｓ，６Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１６５１、１６０７、１５０７cm^-1；ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ５４５(Ｍ＋)；元素分析(Ｃ₃₂Ｈ₃₉ＮＯ₅Ｓiとして) 計算値：Ｃ７０.４３；Ｈ７.２０；Ｎ２.５７。実測値：Ｃ７０.５３；Ｈ７.２６；Ｎ２.７６。製造例２２２,８−ジメトキシ−５−[４−[(tert− ブチルジメチルシリル)オキシ]フェニル]−１１,１２−ジヒドロ−６Ｈ− ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オンベンゼン(２５０ml)中の製造例２１の生成物(２.７３ｇ、５mmol)の溶液を３回の凍結／ポンプ／解凍サイクルによって脱気して、窒素下、石英浸漬ウェル中で４５０ワットの内部水銀ランプを用いて照射した。２２時間後、その混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、２０：１トルエン：エーテル)により精製して、標記化合物６７５mg(２６％)を黄色の泡状物質として与えた。分析用試料をヘキサン／エーテルからの再結晶化により淡黄色の結晶として得た。融点１９４−９５℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)７.９４(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈz，１Ｈ)、７.７３(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ)、７.３２(dd、Ｊ＝８.９，２.８Ｈz，１Ｈ)、７. １７(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ)、６.８４(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ)、６.７６( ｄ，Ｊ＝２.６Ｈz，１Ｈ)、６.６７(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ)、６.３５(dd、Ｊ＝８.８，２.７Ｈz，１Ｈ)、３.９４(ｓ，３Ｈ)、３.７５(ｓ，３Ｈ)、２.９０( ｓ，４Ｈ)、０.９９(ｓ，９Ｈ)、０.２１(ｓ，６Ｈ)。¹³ ＣＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl₃)ｄ１６２.６、１５８.３、１５７.７、１５４.４、１３９.７、１３４.３、１３３.６、１２９.９、１２９.８、１２８. １、１２６.２、１２３.７、１２３.２、１２２.６、１１９.８、１１４.９、１１２.７、１１０.４、１０８.６、５５.３、５４.８、２９.３、２５.５、２３. ５、１８.１、−４.４。ＩＲ(ＣＨＣl₃)１６４０、１６１５、１５０７cm^-1。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ５１３(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₁Ｈ₃₅ＮＯ₄Ｓiとして) 計算値：Ｃ７２.４８；Ｈ６.８７；Ｎ２.７３。実測値：Ｃ７２.６６；Ｈ６.９５；Ｎ２.８６。製造例２３２,８−ジメトキシ−５−(４−ヒドロキシフェニル)−１１,１２− ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン製造例２２の生成物(７９０mg、１.５mmol)を３：２アセトニトリル：塩化メチレン(５０ml)に溶解して、１時間間隔で２回に分けてフッ化水素−ピリジン (１０ml)で処理した。さらに１時間撹拌した後、その混合物をＴＨＦ(１００ml) で希釈し、濾過して、メタノールおよびエーテルで洗浄した。濾液をＴＨＦ(２００ml)で希釈して、ブライン(２００ml)および飽和重炭酸ナトリウム(２００ml )で洗浄した。合わせた水層をＴＨＦ(１００ml)で抽出して、合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、黄色の粉末３４０mg(５７％)を与え、これを精製することなく使用した。融点２５０−２７５ｄ℃。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ジメチルホルムアミド−ｄ₇)ｄ９.８０(br ｓ，１Ｈ )、７.９１(ｄ，Ｊ＝９.７Ｈz，１Ｈ)、７.８１(ｄ，Ｊ＝１.９Ｈz，１Ｈ)、７. ４４(dd、Ｊ＝９.７，１.９Ｈz，１Ｈ)、７.２０(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ)、６ .８−７.０(ｍ，４Ｈ)、６.４７(dd、Ｊ＝８.７，１.９Ｈz，１Ｈ)、３.９４(ｓ，３Ｈ)、３.７４(ｓ，３Ｈ)、２.８９(ｍ，４Ｈ)。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ３９９(Ｍ＋)。実施例１２２,８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]− １１,１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オンＴＨＦ(２０ml)中の製造例２３の生成物(３４０mg、０.８５mmol)、トリフェニルホスフイン(４４６mg、１.７mmol)、および１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン(２７５mg、２８２ml、２.１mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(２９６mg、２６８ml、１.７mmol)を加えて、その混合物を周囲温度で一晩撹拌した。減圧下に濃縮した後、クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、５−２０％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム)により、標記化合物３３８mg(６６％)を黄色の泡状物質として与えた。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.８２(ｍ，２Ｈ)、７.３５(dd、Ｊ＝９.７，２. ９Ｈz，１Ｈ)、７.２３(ｄ，Ｊ＝９.７Ｈz，２Ｈ)、６.９１(ｄ，Ｊ＝９.７Ｈz ，２Ｈ)、６.８２(ｍ，１Ｈ)、６.７０(ｄ，Ｊ＝９.７Ｈz，１Ｈ)、６.３８(dd 、Ｊ＝９.７，１.９Ｈz，１Ｈ)、４.１２(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈz，２Ｈ)、３.９０( ｓ，３Ｈ)、３.７０(ｓ，３Ｈ)、２.８６(ｍ，６Ｈ)、２.６５(ｍ，４Ｈ)、１. ５−１.７(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.５(ｍ，２Ｈ)。実施例１３２,８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１− ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリジン実施例１２の生成物(７５３mg、１.４７mmol)の溶液をジクロロエタン(２０m l)に溶解し、ＤＤＱ(３５２mg、１.５５mmol)で処理して、８０℃まで温めた。数時間後、その混合物を周囲温度まで冷却し、塩化メチレン(１００ml)で希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１５％メタノール)によって精製して、黄色の固形物質３３０mg(４４％)を得た。先に得られた固形物質(３０９mg、０.６１mmol)をＴＨＦ(２５ml)に溶解して、室温の水素化アルミニウムリチウム(ＬＡＨ)(１１５mg、３.０５mmol)で処理した。１０分後、過剰のＬＡＨを酢酸エチル(５０ml)でクエンチして、その混合物を飽和塩化アンモニウム(２５ml)で洗浄した。水層を酢酸エチル(２５ml)で洗浄し、合わせた有機層をブライン(２５ml)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム) 、濃縮して、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、５％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけた。次いで、その生成物を氷酢酸(１０ml)に溶解して、水素化ホウ素ナトリウム(６９mg、１.８２mmol) で処理した。１時間後、その混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチして、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、残留物をさらに精製することなく使用した。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz)ｄ７.９９(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)、７.８２(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)、７.７４(ｄ，Ｊ＝９.４Ｈz，１Ｈ)、７.７１(ｄ，Ｊ＝８ .４Ｈz，１Ｈ)、７.２８(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ)、６.９２(ｍ，２Ｈ)、６.８１(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ)、６.６９(ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，２Ｈ)、６.６３(ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz，２Ｈ)、３.８９(ｔ，Ｊ＝６.２Ｈz，２Ｈ)、３.８７(ｓ，３Ｈ )、３.７５(ｓ，３Ｈ)、２.５７(ｔ，Ｊ＝６.１Ｈz，２Ｈ)、２.３９(ｍ，４Ｈ) 、１.４−１.５(ｍ，４Ｈ)、１.３−１.４(ｍ，２Ｈ)。実施例１４２,８−ジヒドロキシ−５−[４−[２−(１− ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリジン塩化メチレン(２５ml)中の実施例１３の生成物(１９５mg、０.３９mmol)の溶液をエタンチオール(２００mg、２２０ml、３.２mmol)および塩化アルミニウム( ３２０mg、２.４mmol)で処理した。周囲温度で４時間撹拌した後、その混合物をＴＨＦ(２５ml)および飽和重炭酸ナトリウム(２５ml)で注意してクエンチした。層を分離し、水層をＴＨＦ(２５ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０−２０％メタノール、アンモニア雰囲気下 )により精製して、標記化合物１１０mg(６０％)を黄褐色の泡状物質として与えた。分析用試料をメタノールから淡赤色の固形物質として結晶化した。¹ ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ジメチルホルムアミド−ｄ₇)ｄ９.９２(br ｓ，１Ｈ )、９.７４(br ｓ，１Ｈ)、７.９９(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ)、７.７８(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ)、７.６９(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ)、７.６３(ｄ，Ｊ＝８. ７Ｈz，１Ｈ)、７.２３(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ)、６.９８(dd、Ｊ＝９.０，２ .１Ｈz，１Ｈ)、６.８４(dd、Ｊ＝８.４，２.１Ｈz，１Ｈ)、６.７３(ｍ，５Ｈ) 、３.９２(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ)、２.５７(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ)、２. ３８(ｍ，４Ｈ)、１.４−１.５(ｍ，４Ｈ)、１.３−１.４(ｍ，２Ｈ)。ＩＲ(ＫＢr)３５６０、３４９０cm^-1。ＭＳ(ＦＤ＋)ｍ／ｅ４６６(Ｍ＋)。元素分析(Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃・０.５Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ７５.７５；Ｈ６.５８；Ｎ５.８９。実測値：Ｃ７５.８２；Ｈ６.７６；Ｎ５.９５。実施例１５２,８−ジヒドロキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]− フェニル]−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２,１−ｄ]ピラン前述の教示および実施例に従って、この化合物を製造する。該方法を説明する実施例では、閉経後モデルを使用して、循環脂質に対する様々な処置効果を測定した。７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット(体重２００〜２２５ｇ)をＣharle s Ｒiver Ｌaboratories(Ｐortage、ＭＩ)から入手した。その動物は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科的処置を受けた後、一週間後に送られた。到着したら、それらを１ケージにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケージに収容し、食物(カルシウム含量約０.５％)および水を無制限に一週間与えた。最低相対湿度４０％で、室温を２２.２±１.７℃に維持した。室内の光周期は、１２時間明転し、また１２時間暗転させた。投与レジメ組織収集一週間の新環境順応期間後(従って、ＯＶＸの二週間後)、試験化合物を毎日投与し始めた。特にことわらない限り、１７a−エチニルエストラジオールまたは試験化合物を１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液として、または２０％シクロデキストリンに溶解して経口により与えた。動物に４日間毎日投与した。投与レジメの後、動物の体重を測って、ケタミン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液試料を心臓穿刺により集めた。次いで、動物をＣＯ₂ で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により摘出して、子宮の湿重量を測定した。コレステロール分析血液試料を室温で２時間凝固させて、３０００rpmで１０分間遠心分離した後、血清を得た。Ｂoehringer Ｍannheim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイを利用して、血清コレステロールを測定した。簡単に言えば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン−３−オンおよび過酸化水素とした。次いで、その過酸化水素をペルオキシダーゼの存在下にフェノールおよび４−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン色素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで読み取った。次いで、標準曲線を対照として、コレステロール濃度を計算した。Ｂiomek Ａutomated Ｗorkstationを利用して、アッセイ全体を自動化した。子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)アッセイ酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持した。次いで、その子宮を、０.００５％Ｔriton Ｘ−１００を含む５０mＭトリス緩衝液(pＨ８.０)５０体積中でホモジナイズした。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素および１０mＭｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターした。子宮における好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間隔の最高速度を測定した。化合物源１７α−エチニルエストラジオールをＳigma Ｃhemical Ｃo.、Ｓt.Ｌouis、ＭＯから入手した。血清コレステロールに対する式ＩおよびIIの化合物の影響およびアゴニスト／非アゴニスト活性の測定以下の表１に提示したデータは、卵巣を摘出したラット、１７α−エチニルエストラジオール(ＥＥ₂；エストロゲンの経口により利用可能な形態)で処置したラット、および本発明のある化合物で処置したラットの間での比較結果を示す。ＥＥ₂は、０.１mg／kg／日の割合で経口により投与した場合、血清コレステロールの減少を引き起こすが、子宮に対して刺激作用もまた及ぼすので、ＥＥ₂子宮重量は、実質的には、卵巣を摘出した試験動物の子宮重量よりも大きい。エストロゲンに対するこの子宮反応は、当業界で十分認められている。本発明の化合物は、一般に、卵巣を摘出した対照動物に比べて、血清コレステロールを減少させるだけでなく、試験する、その式の化合物の大部分で、子宮重量を極僅かに増加させ、ないしは僅かに減少させる。当業界で知られているエストロゲン様化合物に比べて、子宮重量に悪影響を及ぼすことのない血清コレステロール減少の利点は、非常に珍しくかつ望ましい。以下のデータで示すように、子宮への好酸球湿潤という不利な反応を評価することにより、エストロゲン性もまた評価した。本発明の化合物は、卵巣を摘出したラットの間質層において観察される好酸球の数の増加を全く引き起こさないが、エストラジオールは、好酸球湿潤の実質的な、予期される増加を引き起こす。以下の表１に提示したデータは、１処置につき５〜６匹のラットの反応を示す。本発明の化合物の実証された利点に加え、特にエストラジオールと比べた場合に、上のデータは、式ＩおよびIIの化合物がエストロゲン模倣物ではないことを明らかに実証する。またさらに、有害性毒物学的作用(生存)は、いずれの処置でも観察されなかった。骨粗鬆症試験方法一般的な準備方法(以下)に続いて、ラットを３５日間毎日処置して(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に二酸化炭素窒息により屠殺した。３５日という期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本明細書中に記載するように測定した。屠殺した時点で、子宮を摘出し、付着した組織を切開して取り除き、完全な卵巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量を測定する前に、液体含有物を排出した。卵巣摘出に応じて、子宮重量は通常どおり約７５％減少した。次いで、子宮を１０％中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、組織学的分析を行った。右大腿を切除し、デジタル化したＸ線を発生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム(ＮＩＨイメージ)により分析した。これらの動物に由来する脛骨の近位部もまた、定量的なコンピューター連動断層撮影により走査した。先の方法に従って、２０％ヒドロキシプロピル b−シクロデキストリン中の本発明の化合物およびエチニルエストラジオール(ＥＥ₂)を試験動物へ経口投与した。以下の表２および３に提示した遠位の大腿骨幹端データは、無傷の試験動物、および卵巣を摘出した試験動物と比べた、式Ｉの化合物の処置の結果である。結果は、卵巣摘出に比べての保護パーセントとして報告する。 *：Ｐ＜＝０.５、生データについての両側の(two tailed)スチューデントのＴ検定。要約すると、試験動物の卵巣摘出は、無傷の、ビヒクルで処置した対照動物と比べて、大腿密度の有意な減少を引き起こした。経口投与されたエチニルエストラジオール(ＥＥ₂)はこの損失を防いだが、この処置での子宮刺激の危険は相変わらず存在する。本発明の化合物はまた、一般的な用量依存的方法で骨損失をも防いだ。従って、本発明の化合物は、閉経後症候群、特に骨粗鬆症の治療に有用である。ＭＣＦ−７増殖アッセイＭＣＦ−７胸部腺癌細胞(ＡＴＣＣＨＴＢ２２)を、１０％ウシ胎児血清( ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン(２mＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１mＭ)、ＨＥＰＥＳ{(Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−エタンスルホン酸])１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウシインスリン(１ug／ml)(維持培地)を補ったＭＥＭ(最少必須培地、フェノールレッド不含有、Ｓigma、Ｓt.Ｌouis、ＭＯ)中で維持した。アッセイの１０日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ＦＢＳの代わりに、１０％デキストランで被覆された木炭でストリップしたウシ胎児血清(ＤＣＣ−ＦＢＳ)アッセイ培地を補った維持培地に移し変えて、ステロイドの内部貯蔵を減らした。細胞解離培地(１０mＭＨＥＰＥＳおよび２mＭＥＤＴＡを補ったＣａ＋＋／Ｍg＋＋不含有ＨＢＳＳ(フェノールレッド不含有))を用いて、ＭＣＦ−７細胞を維持フラスコから取り除いた。細胞をアッセイ培地で２回洗浄して、８０,０００細胞／mlに調節した。約１００ml(８,０００細胞)を平底微量培養ウェル(Ｃostar ３５９６)に加え、５％ＣＯ₂湿潤した(humidified)インキュベーター中、３７℃で４８時間インキュベートし、移しかえた後、細胞を付着させて、平衡とした。薬物の一連の希釈液または希釈液対照としてのＤＭＳＯをアッセイ培地中で調製し、５０mlを３つの微量培養に移した後、最終体積が２００ml となるよう、アッセイ培地５０mlを移した。５％ＣＯ₂湿潤したインキュベーター中、３７℃でさらに４８時間インキュベートした後、微量培養にトリチウム化 (tritiated)チミジン(１uＣi／ウェル)で４時間パルスした(pulsed)。−７０℃ で２４時間凍結した後、解凍し、Ｓkatron Ｓemiautomatic Ｃell Ｈarvesterを用いて微量培養を回収することにより、培養を終えた。Ｗallac ＢetaＰlace ｂカウンターを用いる液体シンチレーションにより、試料を計数した。以下の表３における結果は、本発明のある化合物に関するＩＣ₅₀を示す。ＤＭＢＡ−誘発性乳房腫瘍抑制エストロゲン依存性乳房腫瘍をＨarlan Ｉndustries、Ｉndianapolis、Ｉndia naから購入した雌のＳprague Ｄawleyのラットに発生させる。約５５日齢で、そのラットに７,１２−ジメチルベンズ[ａ]アントラセン(ＤＭＢＡ)２０mgの経口栄養を１回与える。ＤＭＢＡを投与してから約６週間後、腫瘍の出現に関して１週間毎に乳腺を触診する。１またはそれ以上の腫瘍が現われたら、各々の腫瘍の最長直径および最短直径を測定用カリパスで測定し、測定値を記録して、その動物を実験用に選択する。平均の大きさの腫瘍が試験グループの間で等しく分布するように、処置グループおよび対照グループにおいて様々な大きさの腫瘍が均等に分布するよう試みる。各々の実験に対する対照グループおよび試験グループは、５〜９匹の動物を含む。式Ｉの化合物を、２％アラビアゴム中での腹腔内注射によってか、または経口によって投与する。経口投与する化合物を、トウモロコシ油０.２mlに溶解するか、または懸濁させる。アラビアゴムおよびトウモロコシ油の対照処置を含め、各々の処置は、各々の試験動物に１日１回投与する。最初に腫瘍を測定して、試験動物を選択した後、先に述べた方法により、腫瘍を１週間毎に測定する。動物の処置および測定を３〜５週間続け、この時点で、腫瘍の最終面積を決定する。各々の化合物および対照処置に関して、平均腫瘍面積の変化を測定する。子宮線維症試験方法試験１子宮線維症を有する３〜２０人の女性に、本発明の化合物を投与する。投与する化合物の量は０.１〜１０００mg／日であり、また投与期間は３ヶ月である。子宮線維症に対する作用に関して、投与期間中、および投与中止後３ヶ月まで、その女性を観察する。試験２投与期間が６ヶ月であることを除き、試験１と同じ方法を用いる。試験３投与期間が１年であることを除き、試験１と同じ方法を用いる。試験４Ａ．モルモットにおけるフィブロイド腫瘍の誘発長期にわたるエストロゲン刺激を利用して、性的に成熟した雌のモルモットにおいて平滑筋腫を誘発する。動物に、エストラジオールを１週間につき３−５回、２−４ヶ月間、または腫瘍が発生するまで、注射により投与する。本発明の化合物またはビヒクルからなる処置を毎日３−１６週間投与した後、動物を屠殺し、子宮を摘出して、腫瘍退行に関して分析する。Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮フィブロイド組織の移植ヒト平滑筋腫から得られた組織を、性的に成熟し、去勢した、雌のヌードマウスの腹膜腔および／または子宮筋層へ移植する。外因性エストロゲンを与えて、体外移植組織の増殖を誘発する。場合によっては、移植する前に、摘出した腫瘍細胞をインビトロにおいて培養する。本発明の化合物またはビヒクルからなる処置は、３−１６週間毎日の胃栄養により行われ、移植片を取り除いて、増殖または退行に関して測定する。屠殺する時点で子宮を摘出して、器官の状態を評価する。試験５Ａ．ヒト子宮フィブロイド腫瘍から得られた組織を摘出し、インビトロにおいて、初代非形質転換培養として保持する。外科的標本を無菌メッシュまたは篩に通過させるか、あるいはまた、周囲の組織から掻き裂いて離し、単一細胞の懸濁液とする。細胞を１０％血清および抗生物質を含む培地で保持する。エストロゲンの存在下および非存在下での増殖速度を測定する。補体成分Ｃ３を産生する能力、並びに増殖因子および増殖ホルモンに対する反応に関して、細胞をアッセイする。プロゲスチン、ＧnＲＨ、本発明の化合物およびビヒクルで処理した後の増殖反応に関して、インビトロにおける培養を評価する。ステロイドホルモン受容体レベルを毎週評価して、重要な細胞特性がインビトロにおいて保持されているかどうかを決定する。５−２５人の患者から得られた組織を使用する。少なくとも１つの先の試験における活性は、本発明の化合物が子宮線維症の処置において可能性のある化合物であることを示す。子宮内膜症試験方法試験１および２では、体外移植された子宮内膜組織の増殖に対する本発明の化合物の１４日および２１日投与の作用を試験することができる。試験１１２〜３０匹の成体のＣＤ系の雌のラットを試験動物として使用する。それらを等しい数の３つのグループに分ける。全ての動物の発情周期をモニターする。発情前期の日に、各々の雌に対して手術を行う。各々のグループの雌は、左の子宮角を取り除き、小さな四角形に切断して、その四角形を腸間膜血流に隣接する様々な部位で緩く縫合する。さらに、第２グループの雌は卵巣を取り除いておく。手術の翌日、第１および第２グループの動物には水を１４日間腹腔内注射するが、第３グループの動物には体重１kgにつき本発明の化合物１.０mgを同じ期間腹腔内注射で与える。処置してから１４日後、各々の雌を屠殺し、適用できる子宮内膜体外移植組織、副腎、残存する子宮、および卵巣を取り除いて、組織学的試験用に調製する。卵巣および副腎の重量を測る。試験２１２〜３０匹の成体のＣＤ系の雌のラットを試験動物として使用する。それらを等しい数の２つのグループに分ける。全ての動物の発情周期をモニターする。発情前期の日に、各々の雌に対して手術を行う。各々のグループの雌は、左の子宮角を取り除き、小さな四角形に切断して、その四角形を腸間膜血流に隣接する様々な部位で緩く縫合する。手術後約５０日目に、第１グループに属する動物には水を２１日間腹腔内注射で与えるが、第２グループの動物には体重１kgにつき本発明の化合物１.０mgを同じ期間腹腔内注射で与える。処置してから２１日後、各々の雌を屠殺し、子宮内膜体外移植組織および副腎を取り除いて、重量を測る。体外移植組織を増殖の指標として測定する。発情周期をモニターする。試験３Ａ．子宮内膜症の外科的誘発子宮内膜組織の自己移植を利用して、ラットおよび／またはウサギにおいて子宮内膜症を誘発する。生殖が成熟している時点で雌の動物の左右の卵巣を摘出して、エストロゲンを外因的に投与することで、特異的かつ一定のホルモンレベルを与える。自己子宮内膜組織を５−１５０匹の動物の腹膜に移植し、エストロゲンを与えて、体外移植組織の増殖を誘発する。本発明の化合物からなる処置は、３−１６週間毎日の胃洗浄により行われ、移植片を取り除いて、増殖または退行に関して測定する。屠殺する時点で無傷の子宮角を摘出して、子宮内膜の状態を評価する。Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮内膜組織の移植ヒト子宮内膜の病巣から得られた組織を、性的に成熟し、去勢した、雌のヌードマウスの腹膜へ移植する。外因性エストロゲンを与えて、体外移植組織の増殖を誘発する。場合によっては、移植する前に、摘出した子宮内膜細胞をインビトロにおいて培養する。本発明の化合物からなる処置は、３−１６週間毎日の胃栄養により行われ、移植片を取り除いて、増殖または退行に関して測定する。屠殺する時点で子宮を摘出して、無傷の子宮内膜の状態を評価する。試験４Ａ．ヒト子宮内膜病巣から得られた組織を摘出し、インビトロにおいて初代非形質転換培養として保持する。外科的標本を無菌メッシュまたは篩に通過させるか、あるいはまた、周囲の組織から掻き裂いて離し、単一細胞の懸濁液とする。細胞を１０％血清および抗生物質を含む培地で保持する。エストロゲンの存在下および非存在下での増殖速度を測定する。補体成分Ｃ３を産生する能力、並びに成長因子および成長ホルモンに対する反応に関して、細胞をアッセイする。プロゲスチン、ＧnＲＨ、本発明の化合物およびビヒクルで処理した後の増殖反応に関して、インビトロにおける培養を評価する。ステロイドホルモン受容体レベルを毎週評価して、重要な細胞特性がインビトロにおいて保持されているかどうかを決定する。５−２５人の患者から得られた組織を使用する。先のアッセイのいずれかにおける活性は、本発明の化合物が子宮内膜症の処置において有用であることを示す。大動脈平滑筋細胞増殖／再狭窄の抑制試験方法本発明の化合物は、大動脈平滑筋細胞増殖を抑制する能力を有する。このことは、ウサギ大動脈から得られた、培養された平滑筋細胞を用い、増殖をＤＮＡ合成の測定により決定することによって実証することができる。細胞は、Ｒoss、Ｊ.of Ｃell.Ｂio. ５０：１７２（１９７１）に記載されている体外移植組織法により得られる。細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートで５日間培養する。培養物が集密的になって、増殖が停止する。次いで、０.５−２％血小板欠乏血漿、２mＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、１００mg／ml ストレプトマイシン、１mＣ／ml ³Ｈ−チミジン、２０ng／ml 血小板誘導成長因子、および様々な濃度の本発明の化合物を含むダルベッコの改良イーグル培地(ＤＭＥＭ)に細胞を移す。該化合物の保存溶液をジメチルスルホキシド中で調製した後、先のアッセイ培地中で適当な濃度(０.０１−３０mＭ)に希釈する。次いで、細胞を５％ＣＯ₂／９５％空気の下に３７℃で２４時間インキュベートする。２４時間経った時点で、細胞をメタノール中に固定する。次いで、Ｂoninら、Ｅ xp.Ｃell Ｒes. １８１：４７５−４８２（１９８９）に記載されているように、ＤＮＡにおける³Ｈチミジンの取り込みをシンチレーション計測により測定する。本発明の化合物による大動脈平滑筋細胞増殖の抑制はさらに、指数関数的に増殖する細胞に対する作用を測定することにより実証される。ウサギ大動脈から得られた平滑筋細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、および１００mg／ml ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭの入った１２ウェルの組織培養プレートに播種する。２４時間後、細胞は付着して、培地を、１０％血清、２mＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、１００mg／ml ストレプトマイシン、および所望の濃度の該化合物を含むＤＭＥＭと取り換える。細胞を４日間増殖させる。細胞をトリプシンで処理し、ＺＭ−クールター計数器を用いて計数することにより、各々の培地における細胞の数を測定する。先の試験における活性は、本発明の化合物が再狭窄の処置において可能性を有する化合物であることを示唆している。本発明はまた、女性における閉経後症候群を軽減する方法も提供し、その方法は、式Ｉの化合物を使用する前述の方法を含んでなり、またさらに有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンを女性に投与することを含んでなる。本発明の化合物がエストロゲンおよびプロゲスチンの望ましくない副作用を抑制しながら、患者は各々の薬剤の利点を得るであろうことから、これらの処置は、骨粗鬆症を処置するのに、また血清コレステロールを低下させるのに特に有用である。あらゆる閉経後試験(以下)におけるこれらの組み合わせ処置の活性は、該組み合わせ処置が女性における閉経後症候群の症状を軽減するのに有用であることを示す。様々な形態のエストロゲンおよびプロゲスチンが市販されている。エストロゲンを基剤とする薬剤には、例えば、エテニルエストロゲン(０.０１−０.０３mg ／日)、メストラノール(０.０５−０.１５mg／日)、およびプレマリン(Ｐremari n)(商標)(Ｗyeth-Ａyerst；０.３−２.５mg／日)のような複合エストロゲン様ホルモンが含まれる。プロゲスチンを基剤とする薬剤には、例えば、プロベラ(Ｐr overa)(商標)(Ｕpjohn；２.５−１０mg／日)のようなメドロキシプロゲステロン、ノルエチルノドレル(１.０−１０.０mg／日)、およびノルエチンドロン(０.５ −２.０mg／日)が含まれる。エストロゲンを基剤とする好ましい化合物はプレマリンであり、またノルエチルノドレルおよびノルエチンドロンは、プロゲスチンを基剤とする好ましい薬剤である。各々のエストロゲンを基剤とする薬剤、およびプロゲスチンを基剤とする薬剤の投与の方法は、当業界で知られている方法と一致する。本発明の方法の大部分では、式ＩおよびIIの化合物を１日１〜３回継続的に投与する。しかし、周期的療法が子宮内膜症の処置に特に有用であり得、または疾患の疼痛発作時に緊急に利用することができる。再狭窄の場合には、療法を血管形成術のような医学的処置後の短い(１−６ヶ月)間隔に限定するのがよい。本明細書中で使用する「有効量」という用語は、本明細書中に記載する様々な病理学的病態の症状を軽減することが可能な本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与される化合物、投与経路、患者の状態、および処置する病理学的病態を含め、その病気を取り巻く個々の状況により決定されるであろう。典型的な１日の用量は、本発明の化合物の約５mg〜約６００mg／日という非毒性投与量レベルを含むであろう。好ましい１日の用量は、一般に、約１５mg〜約８０mg／日であろう。本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、様々な経路により投与することができる。これらの化合物は投与する前に製剤化するのが好ましく、その選択は担当医により決定されるであろう。従って、本発明の別の態様は、式ＩもしくはIIの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を含んでなり、場合により、有効量のエストロゲンまたはプロゲスチン、および医薬的に許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含むことのある医薬組成物である。そのような製剤中の全活性成分は、該製剤の０.１重量％〜９９.９重量％を含んでなる。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および塩が製剤の他の成分と適合し、またそのレシピエントに対して有毒であってはならないことを意味する。本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手できる成分を用いて、当業界で知られている方法により製造することができる。例えば、式ＩおよびIIの化合物は、エストロゲンまたはプロゲスチン化合物と共に、またはなしで、一般の賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、粉末剤等に形成することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、以下のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール、およびケイ酸誘導体といったような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンといったような結合剤；グリセロールのような湿潤剤；炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムといったようなの崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅延するための物質；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアラートといったような界面活性剤；カオリンおよびベントナイトといったような吸着担体；並びにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、および固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。該化合物はまた、便利な経口投与用のエリキシル剤もしくは溶液剤として、または、例えば、筋肉内、皮下もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な溶液剤として製剤化することもできる。加えて、該化合物は、徐放性投与形態等としての製剤に十分適している。該製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ、または好ましくはある特定の生理学的部位において、出来る限り一定時間にわたり活性成分を放出するよう構築することができる。コーティング、エンベロープ、および保護マトリックスは、例えば、高分子物質またはワックスから製造することができる。式ＩおよびIIの化合物は、単独で、または本発明の薬剤と組み合わせて、一般に、便利な製剤で投与されるであろう。以下の製剤例は、単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を限定しようと意図するものではない。製剤例以下の製剤例において、「活性成分」とは、式ＩもしくはIIの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。製剤例１：ゼラチンカプセル剤以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。先の製剤は、与えられた穏当な変化に応じて変更することができる。以下の成分を用いて、錠剤を製造する。製剤例２：錠剤各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。あるいはまた、活性成分を各々２.５−１０００mg含む錠剤を以下のように製造する。製剤例３：錠剤活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。このようにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。次いで、あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、錠剤を得る。５ml用量につき、薬物を０.１−１０００mg含む懸濁剤を以下のように製造する。製剤４：懸濁剤薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水を加え、必要な容量とする。以下の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。製剤例５：エアゾール剤活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃まで冷却して、充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、その容器にバルブ装置を取り付ける。坐剤を以下のように製造する。製剤例６：坐剤活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、必要最小限の熱を用いて、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、その混合物を呼称２ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。静脈内用製剤を以下のようにして製造する。製剤例７：静脈内用溶液剤先の成分の溶液を１分間につき約１mlの割合で患者に静脈内投与する。製剤例８：配合カプセルＩ製剤例９：配合カプセル II 製剤例１０：配合錠剤本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含み得、従って、異性体の混合物として、または個々の異性体として存在し得る。ある混合物または個々の異性体はいずれも、本発明の目的に有用であろうし、またそのように使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/38 ６０１Ａ６１Ｋ 31/38 ６０１ 31/47 ６０６ 31/47 ６０６Ｃ０７Ｄ 311/78 Ｃ０７Ｄ 311/78 493/04 １０６ 493/04 １０６Ａ 495/04 １０１ 495/04 １０１ (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式ＩまたはII：［式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ⁵−であり；Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または −ＮＲ⁵−であり；Ｂは−ＣＨ₂−または−ＣＯ−であり；Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル )、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、Ｃl、またはＦであり；ｎは１または２であり；ＷはＣＨ₂またはＣ＝Ｏであり；Ｒ⁴は１−ピペリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、２−オキソ−１− ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１− ヘキサメチレンイミノであり；Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｃ(Ｏ )ＯＣ₆Ｈ₅、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、または−ＳＯ₂ＣＦ₃である］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。２．式Ｉの化合物であって、Ｘが−Ｏ−であり、およびＹが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。３．式IIの化合物であって、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。４．−Ｏ(ＣＨ₂)_nＷＲ⁴が２−(１−ピペリジニル)エトキシである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。５．３,９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン；３,９−ジメトキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル] −６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン；３,９−ビス(ベンゾイルオキシ)−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン；３,９−ビス(ピバロイルオキシ)−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン；３,９−ビス(１−ブチルスルホニルオキシ)−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン；３,９−ビス(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン；６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン；３,９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン；３,９−ジヒドロキシ−６−[４−(２−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]− ６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン；３,９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(２−オキソ−１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン；３,９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル ]−６−Ｈ−ベンゾフロ[３,２−ｃ][１]ベンゾピラン；２,８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル] −１１,１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン；２,８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル] −６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリジン；２,８−ジヒドロキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル ]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリジン；および２,８−ジヒドロキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル ]−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２,１−ｄ]ピラン；よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。６．式：［式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ⁵−であり；Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または −ＮＲ⁵−であり；Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル )、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、Ｃl、またはＦであり；ｎは１または２であり；ＷはＣＨ₂またはＣ＝Ｏであり；Ｒ⁴は１−ピペリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、２−オキソ−１− ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１− ヘキサメチレンイミノであり；Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｃ(Ｏ )ＯＣ₆Ｈ₅、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、または−ＳＯ₂ＣＦ₃である］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を製造する方法であって、（１）式：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、− Ｃl、−Ｆ、または保護されている−ＯＨであり；ＸおよびＹは先に定義した通りであり；およびＺ^aは−ＯＨ、−ＯＣ₆Ｈ₅、または−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)である］の化合物を、式：［式中、Ｇ^aは−ＯＳi(ＣＨ₃)₃、Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aの存在下、選択的に脱保護することができる、保護されている−ＯＨ、または−Ｏ(ＣＨ₂)_nＷＲ⁴である］のグリニャール試薬と反応させて、式：の化合物を得；（２）Ｇ^aが−ＯＳi(ＣＨ₃)₃または先に定義したような保護されている−ＯＨである場合には、（ａ）工程（１）の生成物を処理し、選択的に脱保護して、式：の化合物とし、その後、（ｂ）この化合物をアルキル化して、式：の化合物とし；（３）工程（１）または工程（２）から得られた化合物におけるＲ^1a、Ｒ^2a、またはＲ^3aにおいて、いずれかの保護されている−ＯＨ基を脱保護して、式：の化合物を得；および（４）場合により、前工程の生成物を塩にする；ことを含んでなる方法。７．式：［式中、Ｂは−ＣＨ₂−または−ＣＯ−であり；Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または −ＮＲ⁵−であり；Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル )、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、Ｃl、またはＦであり；ｎは１または２であり；ＷはＣＨ₂またはＣ＝Ｏであり；Ｒ⁴は１−ピペリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、２−オキソ−１− ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１− ヘキサメチレンイミノであり；Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｃ(Ｏ )ＯＣ₆Ｈ₅、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、または−ＳＯ₂ＣＦ₃である］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を製造する方法であって、（１）式：［式中、Ｙは先に定義した通りであり；およびＲ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、− Ｃl、−Ｆ、または保護されている−ＯＨである］の化合物をアルキル化し；（２）場合により、そのカルボニルを還元し；（３）場合により、Ｙが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である、前工程のいずれかの生成物を脱水素し；（４）工程（１）、（２）、または（３）のいずれかの生成物におけるＲ^1a、Ｒ^2a 、およびＲ^3aにおいて、いずれかの保護されている−ＯＨ基を脱保護し；および（５）場合により、前工程の生成物を塩にする；ことを含んでなる方法。８．式：［式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ⁵−であり；Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または −ＮＲ⁵−であり；Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、− Ｃl、−Ｆ、または保護されている−ＯＨであり；およびＺは−ＯＨ、−ＯＣ₆Ｈ₅、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、または４−ヒドロキシフェニルである］の化合物。９．式：［式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または −ＮＲ⁵−であり；Ｒ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、− Ｃl、−Ｆ、または保護されている−ＯＨであり；およびＲ^1a、Ｒ^2a、およびＲ^3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、− Ｃl、−Ｆ、または保護されている−ＯＨである］の化合物。１０．請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。１１．骨損失または骨吸収を抑制する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。１２．該骨損失または骨吸収が閉経または卵巣摘出によるものである、請求項１２に記載の方法。１３．血清コレステロールレベルを低下させる方法であって、そのような処置を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。