KR19990044422A - 펜타시클릭 화합물, 중간체, 제법, 조성물 및 방법 - Google Patents

펜타시클릭 화합물, 중간체, 제법, 조성물 및 방법 Download PDF

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KR19990044422A
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티모씨 에이 그리스
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피터 지. 스트링거
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 II>
{상기 식에서,
X는 -O-, -S- 또는 -NR5-이고;
Y는 -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -NR5-이며;
B는 -CH2- 또는 -CO-이며;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6알킬), -OSO2(C4-C6알킬), -OSO2CF3, Cl 또는 F이며;
n은 1 또는 2이며;
W는 CH2또는 C=O이며;
R4는 1-피페리디닐, 2-옥소-1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이며;
R5는 C1-C3알킬, -COC6H5, -CO(C1-C6알킬), -C(O)OC6H5, -C(O)O(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2C6H5또는 -SO2CF3이다.} 본 발명은 또한 중간체 화합물; 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 제법; 및 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 이용하는 제약학적 방법 및 제약 제제를 제공한다.

Description

펜타시클릭 화합물, 중간체, 제법, 조성물 및 방법
본 발명은 제약 및 유기 화학의 분야에 속하고, 폐경기 증후군에 관련된 다양한 의학적 징후, 및 자궁 섬유종 질환, 자궁 내막 증식증 및 대동맥 평활근 세포 증식증의 치료에 유용한 신규한 펜타시클릭 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 제약 활성 화합물을 제조하기에 유용한 중간체 화합물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
"폐경기 증후군"은 종종 폐경으로 공지된 생리학적 변태가 시작되거나 완료된 여성에게 영향을 끼치는 다양한 병리 상태를 설명하기 위해 사용되는 용어이다. 상기 용어에서 많은 병리 상태가 고려되지만, 폐경기 증후군의 3 가지 주요 영향, 즉, 골다공증, 고지혈증과 같은 심혈관계 증상, 및 에스트로겐 의존성 암, 특히, 유방암 및 자궁암이 가장 오랫동안 의학적 관심의 대상이 되어 왔다.
골다공증은 다양한 병인으로부터 발생하지만, 단위 체적당 뼈 질량의 순수한 손실을 특징으로 하는 일군의 질환을 설명한다. 이러한 뼈 질량의 손실과 그 결과로 인한 뼈의 골절의 결과는 골격이 인체에 대한 적절한 구조적 지지체로서 작용하지 못하는 것이다. 골다공증의 가장 흔한 유형 중 하나는 폐경과 연관된 것이다. 대부분의 여성에서 월경 중지 후 3 내지 6 년 이내에 뼈의 골소주(trabecular) 부분에서 뼈 질량의 약 20% 내지 약 60%가 손실된다. 이러한 급격한 손실은 일반적으로 골흡수와 골형성의 증가와 관련된다. 그러나, 골흡수 사이클이 더 우월하고, 그 결과 뼈 질량의 순수한 손실이 발생한다. 골다공증은 폐경기 여성 사이에 흔하고 심각한 질환이다.
미국에서만 2,500만명의 여성이 이 질병으로 고통받는 것으로 추정된다. 골다공증의 결과는 개인적으로 유해하고, 또한 그의 만성적인 특성으로 인해 큰 경제적 손실을 일으키고, 질환의 후유증으로 비싼 장기간의 부양(입원 가료 및 요양원 보호)을 필요로 한다. 이는 더 고령의 환자에게 있어서 특히 그러하다. 부가적으로, 골다공증은 일반적으로 생명을 위협하는 질환으로 생각되지는 않지만, 20% 내지 30%의 사망률이 고령의 여성의 둔부 골절과 관련된다. 이러한 사망률의 대부분의 퍼센트를 폐경기 골다공증과 직접적으로 연관시킬 수 있다.
폐경기 골다공증의 영향을 받는 뼈의 가장 취약한 조직은 골소주이다. 이 조직은 종종 해면상골 또는 망상골로 지칭되며, 특히 골말단 부근(관절 부근) 및 척추골에 집중되어 있다. 골소주 조직은 서로 내부적으로 연결된 작은 뼈모양 구조 뿐만 아니라, 뼈의 외부 표면과 중앙 축을 형성하는 더 충실하고 치밀한 피층 조직을 특징으로 한다. 이러한 골소주의 내부적으로 연결된 네트워크는 외부 피층 구조를 측면으로 지지하고, 전체 구조의 생물역학적 강도에 중요하다. 폐경기 골다공증에서, 주로 순수한 골흡수와 골소주의 손실에 의해 뼈의 파손과 골절이 일어난다. 폐경기 여성에서 골소주의 손실을 생각하면, 가장 흔한 골절이 예를 들면, 척추골, 및 대퇴골 및 전완과 같은 체중을 지탱하는 뼈의 목부분과 같이 골소주의 지지에 매우 의존적인 뼈와 연관되는 것은 놀랍지 않다. 실제로, 둔부 골절, 경부(頸部) 골절과 척추골 압착 골절이 폐경기 골다공증의 증명이 된다.
현재, 일반적으로 허용되는 폐경기 골다공증의 유일한 치료 방법은 에스트로겐 대체 치료이다. 이 치료는 일반적으로 성공적이기는 하지만, 주로 에스트로겐 치료가 종종 바람직하지 않은 부작용을 일으키기 때문에, 이러한 치료에 대한 환자의 순응도가 낮다.
폐경전 전기간 동안, 대부분의 여성은 비슷한 연령의 남성에 비해 심혈관계 질환의 발병률이 낮다. 그러나, 폐경 이후, 여성에서의 심혈관계 질환률이 서서히 증가하여 남성에서의 발병률에 필적하게 된다. 이러한 보호의 손실은 에스트로겐의 손실과 관계되고, 특히, 혈청 지질 농도를 조절할 수 있는 에스트로겐의 능력의 손실과 관계된다. 혈청 지질을 조절할 수 있는 에스트로겐의 특성은 완전히 밝혀지지는 않았지만, 지금까지 에스트로겐이 간에서의 저밀도 지질(LDL) 수용체를 상향조절하여 과도한 콜레스테롤을 제거할 수 있음을 나타내는 증거가 있다. 부가적으로, 에스트로겐은 콜레스테롤의 생합성에 일부 영향을 끼치고, 심혈관계의 건강에 다른 유익한 영향을 끼치는 것으로 보인다.
에스트로겐 대체 치료를 받는 폐경기 여성에서 혈청 지질 농도가 폐경전 상태의 농도로 회복하는 것이 문헌에 보고되어 있다. 따라서, 에스트로겐의 사용이 이 질병의 합리적인 치료로 보일 것이다. 그러나, 에스트로겐 대체 치료의 부작용으로 인해 많은 여성에게 허용되지 않으며, 따라서, 이 치료의 사용이 제한된다. 이 질병에 대한 이상적인 치료법은 에스트로겐과 같은 방식으로 혈청 지질 농도를 조절할 것이지만, 에스트로겐 치료와 연관된 부작용과 위험을 피할 수 있는 활성제일 것이다.
폐경기 증후군과 연관된 세 번째 주요 병리 상태는 에스트로겐 의존성 유방암과 더 낮은 정도의 기타 기관의 에스트로겐 의존성 암, 특히 자궁암이다. 그러한 종양은 폐경기 여성에게만 완전히 제한되는 것은 아니지만, 노령의 폐경기 집단에서 더 우세하다. 이러한 암에 대한 현재의 화학 치료는 예를 들면, 타목시펜과 같은 항에스트로겐 화합물의 사용에 매우 의존하고 있다. 그러한 혼합된 효능-길항제는 이러한 암의 치료에 유익한 효과를 나타내고, 생명이 위태로운 위급한 상황에서는 에스트로겐의 부작용을 참을 수 있지만, 이들은 이상적이지 않다. 예를 들면, 이들 활성제는 그들의 에스트로겐(효능제) 특성으로 인해 자궁에서 특성 암세포 집단에 자극 효과를 나타낼 수 있고, 따라서, 일부 경우에 금기될 수 있다. 이들 암의 치료를 위한 더 양호한 치료법은 생식 조직에 대한 에스트로겐 효능제 특성이 없거나 무시할 수 있을 정도인 항에스트로겐 화합물인 활성제일 것이다.
특히 폐경기 증후군의 증상을 경감시킬 수 있는 신규한 약물 제제에 대한 명백한 필요에 응답하여, 본 발명은 신규한 펜타시클릭 화합물, 그의 제약 조성물, 및 폐경기 증후군 및 상기 언급한 바와 같은 기타 에스트로겐 관련 병리 상태의 치료를 위한 그러한 화합물의 사용 방법을 제공한다.
자궁 섬유종(자궁 평활근종 질환)은 자궁 평활근종 질환, 자궁 비대증, 자궁근종(leiomyomata), 자궁근 비대증, 자궁 섬유종 및 섬유성 자궁염을 포함하는 다양한 명칭으로 존재하는 오래되고 현존하는 임상 문제 중 하나이다. 본질적으로, 자궁 섬유종은 자궁벽에 평활근종 조직이 부적절하게 침적하는 질병이다.
이 질병은 여성에게서 월경 불순과 불임의 원인이 된다. 이 질병의 정확한 원인은 아직 잘 알려지지 않았지만, 에스트로겐에 대한 평활근종 조직의 부적절한 반응인 것을 제시하는 증거가 있다. 3개월 동안 에스트로겐을 매일 투여한 토끼에서 그러한 질병이 발병하였다. 기니아 피그에서는 4개월 동안 에스트로겐을 매일 투여함으로써 그러한 질병이 발병하였다. 또한, 래트에서 에스트로겐은 유사한 비대증을 일으켰다.
자궁 섬유종의 가장 일반적인 치료 방법은 고가의, 때때로 복부 협착 형성과 감염과 같은 합병증의 원인이 되는 외과 수술을 포함한다. 일부 환자에서, 초기의 수술은 일시적인 치료만 되고, 평활근종은 다시 성장한다. 이러한 경우, 자궁적출술을 시행하며, 이는 평활근종을 효과적으로 종결시키지만, 또한 환자의 생식 수명을 종결시킨다. 또한, 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제를 투여할 수 있지만, 그의 사용이 골다공증을 일으킬 수 있는 사실에 의해 제한된다. 따라서, 자궁 섬유종을 치료하기 위한 신규한 방법에 대한 필요가 존재하고, 본 발명의 방법은 그러한 필요를 만족시킨다.
자궁 내막 증식증은 심한 월경 불순 질병이고, 심한 통증과 내막 질량 또는 복막강으로의 출혈을 동반하고, 종종 불임을 유발시킨다. 이러한 질병의 증상의 원인은 정상적인 호르몬 조절에 부적절하게 반응하고 부적절한 조직내에 위치하는 이소성(異所成) 내막의 성장으로 보인다. 내막 성장의 부적절한 위치로 인해, 조직은 대식 세포 침투를 일으키는 국소적인 염증 유사 반응과 통증 반응의 개시를 일으키는 일련의 사건을 개시시키는 것으로 보인다. 이 질병의 정확한 병인은 잘 알려지지 않았고, 호르몬 치료에 의한 그의 치료는 다양하고, 잘 규정되어 있지 않으며, 수많은 원치않는 아마도 위험한 부작용을 일으킨다.
이 질병에 대한 치료 방법 중 하나는 중추에서의 고나도트로핀 방출과 후속적인 난소에서의 에스트로겐 생산에 대한 네가티브 피드백 효과를 통해 내막 성장을 억제시키는 저용량의 에스트로겐을 사용하는 방법이지만; 증상을 조절하기 위해 때때로 에스트로겐의 연속 사용이 필요하다. 이러한 에스트로겐의 사용은 종종 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있고, 심지어 내막암의 위험이 있을 수 있다.
다른 치료 방법은 무월경을 유발시키고, 난소의 에스트로겐 생산을 억제함으로써 내막 성장을 퇴화시킬 수 있는 프로게스틴의 연속 투여를 포함한다. 프로게스틴 치료의 만성적인 사용은 종종 프로게스틴에 의한 불쾌한 CNS의 부작용을 동반하고, 종종 난소 기능의 억제에 의한 불임을 유발시킨다.
세 번째 치료 방법은 약한 안드로겐을 투여하는 것을 포함하고, 이는 자궁 내막 증식증의 조절에 효과적이지만; 심한 남성화 효과를 일으킨다. 자궁 내막 증식증에 대한 이러한 치료 중 몇몇은 또한 지속적인 치료에서 완하한 정도의 뼈의 손실을 일으키는데 관여되고 있다. 따라서, 자궁 내막 증식증을 치료하기 위한 신규한 방법이 요구된다.
대동맥 평활근 세포의 증식은 아테롬성 동맥경화증 및 재협착증과 같은 질병에서 중요한 역할을 한다. 경피 경관 관상동맥 혈관성형술(PTCA) 이후의 혈관 재협착증은 초기상 및 후기상을 특징으로 하는 조직 반응인 것으로 나타난다. PTCA의 수시간 내지 수일후에 발생하는 초기상은 일부 혈관경련이 있는 혈전증으로 인한 것이며, 후기상은 대동맥 평활근 세포의 과도한 증식과 이동에 의해 지배되는 것으로 보인다. 이 질병에서, 세포 운동성의 증가 및 그러한 근세포와 대식 세포에 의한 콜로니화가 질병의 중요한 병인으로 기여한다. 대동맥 평활근 세포의 과도한 증식과 이동은 PTCA, 동맥절제술, 레이저 혈관성형술 및 동맥 대체혈관(bypass) 이식 수술 이후의 관상 동맥의 재폐색의 일차 기전일 수 있다. 문헌["Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", 오스틴(Austin) 등, Journal of the American College of Cardiology, 8: 369-375 (1985.8.)]을 참조하시오.
혈관 재협착증은 경피 경관 관상동맥 혈관성형술(PTCA), 동맥절제술, 레이저 혈관성형술 및 동맥 대체혈관 이식 수술에 의한 차단된 동맥의 외과적 교정 이후의 오랜 기간 동안의 주요 합병증으로 남아있다. PTCA를 겪은 환자의 약 35%에서, 수술후 3 내지 6 개월 내에 재폐색이 일어난다. 혈관 재협착증을 치료하기 위한 현재의 치료법은 스텐트(stent)와 같은 장치에 의한 기계적 교정 또는 헤파린, 저분자량 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 어유(魚油), 칼슘 길항제, 스테로이드 및 프로스타시클린을 포함하는 약물 치료를 포함한다. 이들 치료법은 재폐색율을 억제하지 못하며, 혈관 재협착증의 치료와 예방에 효과적이지 않다. 문헌["Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magic Bullet'," 헤르만스(Hermans) 등, American Heart Journal, 122: 171-187 (1991.7.)]을 참조하시오.
재협착증의 병과(病過)에서, 혈관 재협착증에서 평활근 세포의 증식을 매개하는, 혈액내 세포 성분과 손상된 동맥 혈관벽에 의해 생산된 성장 인자의 결과로서 과도한 세포의 증식과 이동이 일어난다.
대동맥 평활근 세포의 증식 및(또는) 이동을 억제하는 활성제가 재협착증의 치료와 예방에서 유용하다. 본 발명은 대동맥 평활근 세포 증식 억제제로서 및 따라서, 재협착증 억제제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
형질전환 성장 인자-β(TGF-β)는 펩티드 성장 인자이고, 이는 펩티드의 유전 패밀리를 지칭하고, 종종 패밀리의 구성원이 아미노산 호몰러지를 갖고(갖거나) 유사한 생리학적 작용을 갖는 것을 의미하는 이소폼(isoform)으로 지칭된다. TGF-β류, 특히 TGF-β1, β2및 β3은 특히 조직 회복과 이상 회복 과정과 관련된 질병에 관여하는 과정과 관련된다 (문헌[스폰(Sporn) 및 로버츠(Roberts) "The Transforming Growth Factor-β's", Peptide Growth Factors and their Receptors I, 419-472 (Berline: Springer Verlag, 1990)]을 참조하시오).
TGF-β류 및 특히 TGF-β3의 생산을 유도하는 약물은 조직 회복을 촉진하고, 이상 조직 회복을 포함하는 질병을 치효하는데 유용하다. 그러한 유용성은 상처 치료, 흉터 감소(문헌[퍼거슨(Ferguson), "Wound Healing, Scarring, TGF-β Antagonists, and Isoforms", Abst. NIH TGF-β Symposium, Bethesda MD, 1994.5.3.]을 참조) 및 화학 치료와 방사선 치료에 의해 유발된 궤양성 점막염을 포함한다(문헌[소니스(Sonis) 및 할리(Haley), "Prevention of Chemotherapy-Induced Ulcerative Mucositis by Transforming Growth Factor-β3", Abst. NIH TGF-β Symposium, Bethesda MD, 1994.5.3.]을 참조). 본 발명은 조직 복구 과정의 프로모터로서 및 이상 조직 복구를 포함하는 질병에 대한 치료제로서 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 -O-, -S- 또는 -NR5-이고;
Y는 -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -NR5-이고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6알킬), -OSO2(C4-C6알킬), -OSO2CF3, Cl 또는 F이고;
n은 1 또는 2이며;
W는 CH2또는 C=O이며;
R4는 1-피페리디닐, 2-옥소-1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이며;
R5는 C1-C3알킬, -COC6H5, -CO(C1-C6알킬), -C(O)OC6H5, -C(O)O(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2C6H5또는 -SO2CF3이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기 식에서,
B는 -CH2- 또는 -CO-이고;
Y, R1, R2, R3, R4, n 및 W는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 본 발명의 제약 활성 화합물을 제조하기에 유용한 하기 화학식 III 및 화학식 VI의 중간체 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1a, R2a및 R3a는 각각 독립적으로 -H, -O(C1-C4알킬), -Cl, -F 또는 적합하게 보호된 히드록실이고;
Z는 -OH, -OC6H5, -O(C1-C4알킬) 또는 4-히드록시페닐이며;
X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 함유하고 임의로 에스트로겐 또는 프로게스틴을 함유하는 제약 조성물, 및 폐경기 증후군의 증상, 특히, 골다공증, 심혈관계 관련 병리 상태 및 에스트로겐 의존성 암을 경감시키기 위하여 그러한 화합물을 단독으로, 또는 에스트로겐 또는 프로게스틴과 복합으로 사용하는 것에 관한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "에스트로겐"은 예를 들면, 17b-에스트라디올, 에스트론, 복합 에스트로겐(프레마린(Premarin)(등록상표)), 말의 에스트로겐 및 17a-에티닐 에스트라디올 등과 같은 에스트로겐(estrogenic) 활성을 갖는 스테로이드 화합물을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "프로게스틴"은 예를 들면, 프로게스테론, 노르에틸노드렐, 논게스트렐, 메게스트롤 아세테이트 및 노르에틴드론 등과 같은 황체호르몬성(progestational) 활성을 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 여성에서의 자궁 섬유종 질환 및 내막증식증, 및 사람에서의 대동맥 평활근 세포 증식증, 특히, 재협착증을 억제하기에 유용하다.
본 발명은 또한
a) 하기 화학식 IIIa의 화합물을 하기 화학식 IVa의 그리나드(Grignard) 시약과 반응시키고
{상기 식에서,
R1a, R2a, R3a, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고;
Za는 -OH, -OC6H5, 또는 -O(C1-C4알킬)이다}
{상기 식에서,
Ga는 -OSi(CH3)3, R1a, R2a및 R3a의 존재하에 선택적으로 탈보호될 수 있는 적합하게 보호된 히드록실, 또는 -O(CH2)nWR4(여기에서, n, W 및 R4는 상기 정의한 바와 같다)이다};
b) Ga가 -OSi(CH3)3또는 다른 적합한 보호기인 경우, 임의로 상기 보호기를 제거한 다음, 생성된 -OH를 Q-(CH2)n-W-R4(여기에서, Q는 브로모, 클로로 또는 히드록시이다)와 반응시킨 다음;
c) 단계 a) 또는 b)의 반응 생성물을 임의로 염화(鹽化)시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
{상기 식에서,
R1a, R2a및 R3a는 각각 독립적으로 -H, -O(C1-C4알킬), -Cl, -F 또는 적합하게 보호된 히드록실이고;
X 및 Y는 상기 정의한 바와 같으며;
G는 -OH 또는 -O(CH2)nWR4(여기에서, n, W 및 R4는 상기 정의한 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 -O-, -S- 또는 -NR5-이고;
Y는 -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -NR5-이고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6알킬), -OSO2(C4-C6알킬), -OSO2CF3, Cl 또는 F이고;
n은 1 또는 2이며;
W는 CH2또는 C=O이며;
R4는 1-피페리디닐, 2-옥소-1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이며;
R5는 C1-C3알킬, -COC6H5, -CO(C1-C6알킬), -C(O)OC6H5, -C(O)O(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2C6H5또는 -SO2CF3이다.
본원에 설명된 화합물의 설명에서 사용된 일반적인 용어는 그들의 통상의 의미를 갖는다. 예를 들면, "C1-C6알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실 등을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 사슬을 지칭한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 한 경로에서의 출발 물질은 하기 화학식 V의 화합물이다.
상기 식에서,
R1a, R2a및 R3a는 각각 독립적으로 -H, -O(C1-C4알킬), -F, -Cl 또는 적합하게 보호된 히드록실이고;
X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
상기 출발 물질의 한 실시태양으로서 하기 화학식 Vb의 화합물은 본래 문헌[Journal of Organic Chemistry, 40: 3169 (1975)]에 설명된 바와 같이 제조된다.
{상기 식에서, R1a, R2a및 R3a는 상기 정의한 바와 같고; X'는 -O-, -S- 또는 -NH-이다}. 바람직하게는, R1a및 R2a는 메톡시 또는 적합하게 보호된 히드록실이고, R3a는 -H이며, X'는 -O-이다.
일반적으로, 하기 화학식
{상기 식에서, R2a는 상기 정의한 바와 같다}의 쉽게 이용가능한 티오인독실을 하기 화학식
{상기 식에서, Xb는 -OH, -SH 또는 -NH2이고, R1a및 R2a는 상기 정의한 바와 같다}의 벤즈알데히드와 반응시킨다. 반응을 일반적으로 트리에틸아민과 같은 완화한 염기와 에탄올과 같은 양성자성 용매의 존재하에 수행하고, 주변 온도 또는 그 미만에서 실행한다. 이어서, 이 축합 반응의 생성물을 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해, 가장 바람직하게는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)과의 반응을 통해 탈수소화시켜 화학식 V의 화합물을 수득한다.
원하는 경우, R1a, R2a및(또는) R3a이 메톡시인 화학식 V의 화합물을 삼염화알루미늄 및 에탄티올과 반응시킴으로써 탈보호시키고, 이 단계에서 다른 페놀 보호기로 재보호시킬 수 있다. t-부틸디메틸실릴과 같이 완화한 조건하에 제거가능한 보호기가 바람직하다.
상업적으로 이용가능한 쿠메스트롤의 표준 보호에 의해 하기 화학식 Vc의 대안적인 출발 물질을 이용할 수 있다.
{상기 식에서, R1c및 R2c는 적합하게 보호된 히드록실이다} t-부틸디메틸실릴과 같이 완화한 조건하에 제거가능한 보호기가 바람직하다.
하기 화학식 Vd의 출발 물질은 문헌[Organic Reaction, 7:1 (1953)]에 설명된 바와 같이 폰 피치만(von Pechman) 반응에 의해 제조된다.
{상기 식에서,
R1a, R2a및 R3a는 상기 정의한 바와 같고;
X"는 -O- 또는 -S-이며;
Y"는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이다.}
일반적으로, 하기 화학식
{상기 식에서, R2a는 상기 정의한 바와 같고, yd는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이다}의 쉽게 이용가능한 테트랄론 또는 인다논을 옥시염화인, 오산화인, 황산 또는 염화알루미늄 등과 같은 축합제의 영향 하에 하기 화학식
{상기 식에서, R1a'는 -OH, -H, -O(C1-C4알킬), -F, -Cl 또는 적합하게 보호된 히드록실이고; R3a는 상기 정의한 바와 같으며; Xd는 -OH 또는 -SH이다}의 적절하게 치환된 페놀 또는 티오페놀과 축합시킨다. 바람직하게는, R1a'는 -OH이고, R3a는 -H이며, Xd는 -OH이며, Yd는 CH2CH2이며, R2a는 메톡시이고, 반응을 축합제로서 옥시염화인을 이용하여 80 내지 110℃에서 톨루엔 또는 벤젠 중에서 수행한다.
폰 피치만 생성물이 페놀 잔기를 포함하는 경우, 이를 이 단계에서 보호할 수 있거나, 별법으로 R2d가 메톡시인 경우, 상기 설명한 바와 같이 탈알킬화/재보호시킬 수 있다. 이어서, 원하는 경우 DDQ 또는 다른 탈수소화제와 반응시킴으로써 임의로 이중 결합을 도입시킬 수 있다.
하기 화학식 Ve의 부가의 출발 물질은 본래 문헌[Heterocycles, 35: 1425 (1993)], 1991년 12월 17일에 허여된 미국 특허 제 5,073,553호 및 문헌[Indian Journal of Chemistry, 24B: 556 (1989)]에 설명된 바와 같이 제조된다.
{상기 식에서,
Xe및 Ye는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -NR5이고;
R1a, R2a, R3a및 R5는 상기 정의한 바와 같다.}
하기 화학식 Vf의 다른 출발 물질은 본래 문헌[Indian Journal of Chemistry, 14B: 132 (1976)] 및 문헌[Journal of the Chemical Society, Perkin Trans, I, 1747 (1974)]에 설명된 바와 같이 제조된다.
{상기 식에서,
R1a, R2a및 R3a는 상기 정의한 바와 같고;
Xf는 -NH- 또는 -NR5이며;
Yf는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이다.} 이중 결합(Yf가 -CH=CH-임)을 원하는 경우, DDQ를 사용함으로써 상기 설명한 방식으로 수득할 수 있다.
일단 화학식 V의 화합물이 형성되면, 선택된 화학식 V의 화합물을 톨루엔, CH2Cl2또는 THF와 같은 용매 중에서 디이소부틸알루미늄 수소화물과 같은 적절한 환원제와 반응시킴으로써 하기 화학식 IIIb의 화합물로 환원시킨다
{상기 식에서, R1a, R2a, R3a, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다}. 일반적으로, 이 환원 반응을 0℃ 미만 및 바람직하게는 -50℃ 내지 -100℃의 온도에서 수행한다. 이어서, 화학식 IIIb의 화합물을 동일 반응계 내에서 또는 별도의 단계에서 알코올 또는 페놀 R6OH, 및 임의로 산성 화합물 또는 황산마그네슘과 같은 탈수제와 반응시킴으로써 하기 화학식 IIIc의 화합물로 전환시킬 수 있다
{상기 식에서,
R6은 -C1-C4알킬 또는 -C6H5이고,
R1a, R2a, R3a, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다}. 이러한 전환 반응을 별도의 단계로 주변 온도 내지 환류 온도에서 CH2Cl2또는 클로로벤젠 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, R1a및 R2a는 적합하게 보호된 히드록실이고, R3a는 H이며, X는 -O-이며, Y는 -O- 또는 -S-이며, R6은 -C6H5이다.
별법으로, X가 -NH-인 화학식 V의 화합물을 질소 상에서 아실화시킨 다음, HCl과 같은 산성 화합물 및 알코올성 용매의 존재하에 NaBH4또는 유사한 환원제와 반응시킴으로써 화학식 IIIc의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 이러한 IIIc의 화합물의 실시태양에서, R1a및 R2a는 메톡시이고, R3a는 H이며, X는 -N(COC6H5)- 또는 -N(COC(CH3)4)-이며, Y는 -O-이며, R6는 바람직하게는 -C2H5인 것이 바람직하다.
다음 단계에서, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc의 화합물을 톨루엔, THF, 디에틸 에테르, CH2Cl2또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 주변 온도 또는 그 미만에서 하기 화학식 IVa의 아릴 그리나드 시약과 반응시킨다
<화학식 IVa>
{상기 식에서, Ga는 -OSi(CH3)3, R1a및 R2a의 존재하에 선택적으로 탈보호될 수 있는 적합하게 보호된 히드록실, 또는 -O(CH2)nWR4(여기에서, n, W 및 R4는 상기 정의한 바와 같다)이다}. 임의로, 삼불화붕소 에테르화물, 사염화주석 또는 사염화티탄 등과 같은 루이스 산의 존재에 의해 반응을 촉진시킬 수 있다.
화학식 IVa의 Ga가 -O(CH2)nWR4인 경우, 이러한 그리나드 반응에 의해 하기 화학식 Ib의 화합물이 제공되고, 이를 임의로 탈보호시키고, 하기 설명한 바와 같이 유도하여 원하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
{상기 식에서,
R1a, R2a및 R3a는 각각 독립적으로 -H, -O(C1-C4알킬), -Cl, -F 또는 적합하게 보호된 히드록실이고;
X, Y, n, W 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.}
별법으로, 화학식 IVa의 Ga가 -OSi(CH3)3또는 다른 적합하게 보호된 히드록실인 경우, 이 단계에서 R1a, R2a및 R3a를 완전하게 유지시키는 조건하에 보호기를 제거하여 하기 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.
{상기 식에서, R1a, R2a, R3a, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.} 그러한 조건은 보호기의 특성에 의존하고, 당업계의 기술자에게 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[그린(Greene) 및 우츠(Wuts), Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., (1991)]). R1a및 R2a가 t-부틸디메틸실릴옥시 또는 메톡시이고, R3a는 H이며, Ga는 -OSi(CH3)4인 바람직한 실시태양에서, THF 또는 디에틸 에테르와 같은 공통용매의 존재하에 주변 온도 또는 그 미만에서 탄산칼륨의 메탄올성 슬러리에 잠시 노출시킴으로써 상기 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ic의 화합물을 반응식 I에 도시된 합성 경로 중 한 경로를 이용함으로써 화학식 Ib의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응식 I에서, R1a, R2a, R3a, R4, W, X, Y 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
반응식 I의 각 단계를 당업계의 기술자들에게 잘 공지된 절차를 통하여 수행한다.
예를 들면, 화학식 Ic의 화합물을 화학식 R4-W-(CH2)n-Q (여기에서, R4, W 및 n은 상기 정의한 바와 같고, Q는 브로모 또는 바람직하게는 클로로 잔기이다)의 화합물과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 알킬화는 일반적으로 과량의 미분된 탄산칼륨의 존재하에 등량 내지 약간 과량의 Q-(CH2)n-R3반응물을 사용하여 반응을 수행함으로써 성취된다.
더 바람직한 방법은 화학식 Ic의 화합물을 트리페닐포스핀, 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 및 적절한 용매의 존재하에 화학식 R4-W-(CH2)n-OH (여기에서, R4, W 및 n은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 생성시키는 것을 포함한다. 이 방법은 당업계에서 미쭈노부(Mitsunobu) 결합 반응으로 공지되어 있다. 바람직하게는, 2 내지 4 당량의 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘을 트리페닐포스핀 및 DEAD의 각각의 2 내지 5 당량의 존재하에 톨루엔과 같은 용매 중에서 주변 온도에서 화학식 Ic의 화합물과 반응시킨다. 이 온도에서, 반응은 단지 약 30분 내지 약 3시간이 소요되지만, 반응 조건을 변화시키면 반응을 완료시키기 위해 필요한 시간에 영향을 끼칠 것이다. 물론, 이 반응의 진행을 표준 크로마토그래피 기법을 통해 모니터링할 수 있다.
또 다른 합성 경로에서, 화학식 Ic의 화합물을 알칼리 용액 중에서 과량의 화학식 J-W-(CH2)n-J'(여기에서, J 및 J'는 각각 동일하거나 상이한 이탈기이다)의 알킬화제와 반응시킨다.
적절한 이탈기는 예를 들면, 메탄술포네이트, 4-브로모술포네이트, 톨루엔술포네이트, 에탄술포네이트, 이소프로판술포네이트, 4-메톡시벤젠술포네이트, 4-니트로벤젠술포네이트 및 2-클로로벤젠 술포네이트 등과 같은 술포네이트; 브로모, 클로로 및 요오도 등과 같은 할로겐 및 기타 관련 기를 포함한다. 바람직한 알킬화제는 1,2-디브로모에탄이고, 기질 1 당량 당 적어도 2 당량, 바람직하게는 2 당량 이상의 1,2-디브로모에탄을 사용한다.
이러한 알킬화 반응을 위해 바람직한 알칼리 용액은 예를 들면, 메틸에틸 케톤(MEK) 또는 DMF와 같은 불활성 용매 중의 탄산칼륨을 포함한다. 이 용액에서, 화학식 IIId의 화합물의 벤조일 잔기의 4-히드록시기는 페녹시드 이온으로 존재하고, 이는 알킬화제의 이탈기 중 하나와 교체된다.
이 반응은 반응물 및 시약을 포함하는 알칼리 용액을 환류시키고, 반응을 완료시킬 경우 가장 잘 수행된다. 바람직한 용매로서 MEK를 사용하는 경우, 반응 시간은 약 6 시간 내지 약 20 시간이다.
별법으로, 화학식 Ic의 화합물을 화학식 J-W-(CH2)n-OH (여기에서, J는 상기 설명된 이탈기 중에서 선택된다)의 알코올과 반응시킴으로써 미쭈노부 결합 절차를 통하여 화학식 Id의 화합물을 제조할 수 있다. 바람직한 알코올은 2-브로모에탄올이다.
이어서, 이 단계로부터의 생성물인 화학식 Id의 화합물을 표준 기법을 통해 1-피페리딘, 1-피롤리딘, 메틸-1-피롤리딘, 디메틸-1-피롤리딘, 4-모르폴린, 디메틸아민, 디에틸아민 또는 1-헥사메틸렌이민과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 형성한다. 바람직하게는, 피페리딘의 염산염을 무수 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 화학식 Ib의 화합물과 반응시키고, 약 60℃ 내지 약 110℃의 범위의 온도로 가열한다. 혼합물을 약 90℃의 바람직한 온도로 가열할 때, 반응은 약 30분 내지 약 1시간 소요된다. 그러나, 반응 조건을 변화시키면 반응을 완료시키기 위해 필요한 시간에 영향을 끼칠 것이다. 물론, 이 반응 단계의 진행을 표준 크로마토그래피 기법을 통해 모니터링할 수 있다.
원하는 경우 화학식 Ia의 화합물의 말단-보호된 히드록시기의 탈알킬화/탈보호를 당업계의 기술자에게 공지된 절차를 통하여 수행하여 화학식 I의 제약 활성 화합물을 제공할 수 있다. R1a및 R2a의 바람직한 실시태양으로서 t-부틸디메틸실릴에테르의 탈보호를 위한 바람직한 방법은 주변 온도에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 가용성 플루오라이드원과 함께 THF와 같은 적절한 용매 중에서 그들을 교반하는 것을 포함한다.
상기 절차는 R1, R2및 R3이 각각 수소, 히드록시, C1-C4알콕시, 클로로 또는 플루오로인 화학식 I의 신규한 제약 활성 화합물을 제공한다. 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 R1및 R2가 각각 메톡시이거나, R1및 R2가 각각 히드록시이고, R3이 H이며, R4가 피페리디닐 또는 피롤리디닐이며, X가 -O-이며, Y가 -S-이며, W가 -CH2-이며 n이 1인 화합물이다. 이들 바람직한 화합물 뿐만 아니라 화학식 Ia의 다른 화합물을 제약 활성제로서 사용할 수 있거나, 추가로 유도하여 본 발명의 방법을 실행하기에 또한 유용한 화학식 I의 다른 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 V의 화합물로부터 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 제조하기 위한 별법의 "1-반응기(one-pot)" 방법을 또한 이용할 수 있다. 이 경로는
1) -60℃ 미만의 온도에서 THF 중에서 디이소부틸알루미늄 수소화물 또는 유사한 환원제에 의해 화학식 V의 화합물을 환원시키고;
2) 몰당량의 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 양성자성 용매로 과량의 환원제를 켄칭시키며;
3) 하기 화학식
의 아릴 그리나드 시약을 첨가하고 주변 온도로 가온시키고;
4) 반응 혼합물을 표준 추출 처리하고, 농축시키며;
5) 잔유물의 THF 용액을 24 시간까지의 기간 동안 HCl과 같은 강산으로 임의로 처리하고, 후속으로 염기 처리하는 것을 포함한다. 일부 경우에, "1-반응기" 방법은 상기 설명한 바와 같이 탈보호될 수 있는 화학식 Ia의 생성물을 제공할 수 있다. 별법으로, 최종 산 처리에 의해 동시에 탈보호를 일으켜, 화학식 I의 화합물이 직접 제조될 수 있다. 이 반응으로부터의 바람직한 화학식 I의 화합물은 상기 설명한 바람직한 화학식 I의 화합물과 동일하고, 본원에 설명한 방법을 위한 제약 활성제로서 사용될 수 있거나, 유도되어 본 발명의 방법에 또한 유용한 화학식 I의 다른 신규한 화합물을 제공할 수 있다(하기 참조).
본 발명의 다른 측면은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 II>
상기 식에서,
B는 -CH2- 또는 -CO-이고;
Y, R1, R2, R3, R4, n 및 W는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 제조에서 기본이 되는 중간체는 하기 화학식 VI의 화합물이다.
<화학식 VI>
{상기 식에서, R1a, R2a, R3a및 Y는 상기 정의한 바와 같다.} 화학식 VI의 바람직한 실시태양인, Y가 -CH2CH2인 화학식 VIa의 제조를 반응식 II에 설명하였다.
따라서, 쉽게 이용가능한 화학식 VIIa의 테트랄론(여기에서, R2a는 상기 정의한 바와 같다)을 바람직하게는 용매의 부재하에 혼합물이 용융되는 온도, 일반적으로 약 180℃에서 질소 스트림 하에 1당량의 4-아미노페놀과 축합시킨다. 상기 반응 과정 동안, 부가적인 4-아미노페놀을 첨가하여 승화에 의한 물질의 손실을 보충할 수 있다. 냉각시키면 생성된 화학식 VIIIa의 이민은 고화되고, 임의로 재결정화될 수 있다.
화학식 VIIIa의 히드록실기를 화학식 VIIIa'의 그의 실릴 유도체로서 보호하는 반응을 표준 조건하에 수행하고, 이민을 일반적으로 트리에틸아민과 같은 완화한 염기의 존재하에 CH2Cl2와 같은 불활성 용매 중에서 주변 온도 내지 환류 온도의 온도에서 하기 화학식
(상기 식에서, R1a및 R2a는 상기 정의한 바와 같다)의 아로일 할라이드로 아실화시킴으로써 화학식 IXa의 엔아미드로 전환시킨다.
이어서, 화학식 IXa의 화합물을 석영 침액 웰 내에서 하노비아(Hanovia) 수은 램프를 사용하여 에테르 또는 벤젠과 같은 용매 중에서 4 시간 내지 1주의 기간 동안 광분해시켜 화학식 VIa'의 화합물을 제공한다. 이 절차는 본래 문헌[Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, 762 (1975)]에 설명되어 있다.
이어서, 화학식 VIa'의 화합물을 표준 조건하에 탈실릴화시켜 화학식 VIa의 화합물을 제공한다. 적절한 조건에 대한 목록은 예를 들면, 문헌[그린 및 우츠, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., p. 80, 161 (1991)]을 참조하시오. 바람직한 화학식 VI의 화합물은 R1a및 R2a가 각각 독립적으로 -H 또는 메톡시이고, R3a가 -H인 화합물이다. R1a및 R2a가 모두 메톡시인 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 Ic의 화합물을 화학식 Ib의 화합물로 전환시키는 반응에 대해 상기 설명한 방법에 의해 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IIb의 화합물로 전환시킨다.
{상기 식에서, R1a, R2a, R3a, R4, Y, n 및 W는 상기 설명한 바와 같다.} 예를 들면, 바람직한 방법은 화학식 VI의 화합물과 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘 또는 1-(2-히드록시에틸)피페리딘과의 미쭈노부 결합 반응이다.
일단 화학식 IIb의 화합물이 수득되면, 임의로 탈보호/탈알킬화시켜 화학식 II의 화합물의 제공할 수 있거나, 별법으로 환원시켜 하기 화학식 IIc의 화합물을 제공할 수 있다.
{상기 식에서, R1a, R2a, R3a, R4, Y, n 및 W는 상기 설명한 바와 같다.} 상기 환원 반응을 수행하기 위한 한 방법은 화학식 IIa의 화합물을 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수소화리튬알루미늄과 반응시키는 것을 포함한다. 반응을 주변 온도에서 수행하면, 중간체 생성물이 단리될 수 있고, 이를 아세트산 중의 보로수소화나트륨으로 더욱 환원시켜 화학식 IIc의 화합물로 전환시킨다. 별법으로, 반응을 환류 온도에서 수행하면, 원하는 화합물 IIc의 화합물이 직접 단리될 수 있다. 화학식 IIc의 화합물을 임의로 탈알킬화/탈보호시켜 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
Y가 -CH2CH2-인 바람직한 경우, 즉, 하기 화학식 IIe의 화합물인 경우, 바람직하게는 탈수소화 반응을 수행하여 하기 화학식 IId의 화합물을 제공할 수 있다.
{상기 식에서, R1a, R2a, R3a, R4, n 및 W는 상기 설명한 바와 같다.} 이러한 탈수소화 반응을 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해, 가장 바람직하게는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)과의 반응을 통해 수행할 수 있다.
별법으로, 합성의 초기 단계에서 화학식 VIa'의 화합물에서 탈수소화 반응을 수행하여 하기 화학식 VIb의 화합물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
이어서, 화학식 VIa의 화합물을 화학식 IIa의 화합물로 전환시키는 것과 유사한 방법에 의해 화학식 VIb의 화합물을 화학식 IIe의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 IId의 화합물을 임의로 탈보호/탈알킬화시켜 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있거나, 별법으로 상기 설명한 바와 같이 환원시켜 하기 화학식 IIe의 화합물을 제공할 수 있다.
{상기 식에서, R1a, R2a, R3a, R4, n 및 W는 상기 설명한 바와 같다.} 이어서, 화학식 IIe의 화합물을 임의로 탈보호/탈알킬화시켜 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
총괄적으로, 다양하게 정의된 치환체를 갖는 화학식 IIa 내지 IIe의 화합물, 및(또는) 상기 설명한 바와 같은 그들의 탈보호 생성물을 본 발명의 화학식 II의 화합물로서 나타낸다.
예를 들면, 화학식 IIe의 화합물의 R1a, R2a및(또는) R3a가 C1-C4알킬 히드록시 보호기일 때, 그러한 기를 표준 탈알킬화 기법에 의해 제거하여 화학식 IIe의 특히 바람직한 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 II의 화합물의 가장 바람직한 실시예에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 -H, -OH 또는 메톡시이고, Y는 -CH=CH-이며, B는 -CH2-이며, n은 1이며, W는 -CH2-이며, R4는 1-피페리디닐 또는 1-피롤리디닐이다.
대안적인 방법은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 R1, R2및(또는) R3의 히드록시기를 메톡시로 교체함으로써 화학식 I 또는 화학식 II의 바람직한 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 이러한 치환 반응을 잘 공지된 절차에 의해 수행한다(예를 들면, 문헌[그린 및 우츠, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., p. (1991)]을 참조하시오). 특히 바람직한 방법은 모노- 또는 디페놀 화합물과 과량의 디아조메탄과의 반응을 포함한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 새롭게 형성된 R1, R2및(또는) R3히드록시기를 잘 공지된 절차를 통해 화학식 -O-CO-(C1-C6알킬) 또는 -O-SO2-(C4-C6알킬)의 잔기로 교체함으로써 화학식 I 또는 화학식 II의 다른 바람직한 화합물을 제조한다. 예를 들면, 미국 특허 제4,358,593호를 참조하시오.
예를 들면, -O-CO-(C1-C6알킬)기를 원하는 경우, 화학식 I의 디히드록시 화합물을 아실 클로라이드, 브로마이드, 시아나이드 또는 아지드와 같은 활성제 또는 적절한 무수물 또는 혼합 무수물과 반응시킨다. 반응을 편리하게는 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린과 같은 염기성 용매 중에서 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 메틸피페리딘 등과 같은 3급 아민 용매 중에서 수행한다. 반응을 또한 적어도 1 당량의 3급 아민과 같은 산 제거제를 첨가한(하기 지적한 것을 제외함) 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 등과 같은 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 원하는 경우, 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 아실화 촉매를 사용할 수 있다. 예를 들면, 문헌[하슬람(Haslam) 등, Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980)]을 참조하시오.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 상기 언급한 말단 R1, R2및 R3기를 제공하는 아실화 반응을 약 -25℃ 내지 약 100℃ 범위의 중정도의 온도에서, 종종 질소 기체와 같은 불활성 대기 하에 수행한다. 그러나, 이 반응을 수행하기 위해 일반적으로 주변 온도가 적합하다.
이들 히드록시기의 아실화 반응을 또한 불활성 유기 용매 중 적절한 카복실산의 산-촉매 반응에 의해 또는 가열에 의해 수행할 수 있다. 황산, 다가 인산 및 메탄술폰산 등의 산 촉매를 사용한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 앞서 언급한 R1, R2및(또는) R3기를 또한 디시클로헥실카르보디이미드, 아실이미다졸, 니트로페놀, 펜타클로로페놀, N-히드록시숙신이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 그러한 공지된 시약에 의해 형성된 에스테르와 같은 적절한 산의 활성 에스테르를 형성함으로써 제공할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965)] 및 문헌[Chem. Ber., 788 및 2024 (1970)]을 참조하시오.
잔기 -O-CO(C1-C6알킬)을 제공하는 상기 각각의 기법을 상기 논의된 용매 중에서 수행한다. 반응 과정 중에 산 생성물을 생산하지 않는 이들 기법은 물론 반응 혼합물 중에 산 제거제의 사용을 요구하지 않는다.
화학식 I의 화합물의 R1, R2및(또는) R3기가 화학식 -O-SO2-(C4-C6알킬) 또는 -O-SO2-CF3로 전환된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 원하는 경우, 화학식 I의 디히드록시 화합물을 문헌[킹(King) 및 모노어(Monoir), J. Am. Chem. Soc. 97: 2566-2567 (1975)]에 교시된 바와 같이 예를 들면, 술폰산 무수물, 또는 술포닐 클로라이드, 브로마이드 또는 술포닐 암모늄염과 같은 적절한 술폰산의 유도체와 반응시키거나, 문헌[헨드릭슨(Hendrickson) 및 버거론(Bergeron), Tetrahedron Letters, 4607 (1973)]에 교시된 바와 같이 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드와 같은 시약과 반응시킨다. 디히드록시 화합물을 또한 적절한 술폰산 무수물, 혼합된 술폰산 무수물 또는 술폰이미드와 반응시킬 수 있다. 산 할라이드 등과의 반응의 논의에서 상기 설명한 바와 같은 조건 하에 그러한 반응을 수행한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 R1, R2및(또는) R3을 -O-SO2-CF3로 전환시킨 경우, 상기 유도체를 -O-SO2-CF3기를 -H로 교환시킨 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물로 더욱 전환시킬 수 있다. 그러한 화학식 I 또는 화학식 II의 트리플루오로메탄술포네이트를 하기 실시예 7에 설명한 조건하에 또는 문헌[리터(Ritter), Synthesis, 735 (1993)]에 교시된 바와 같이 환원시킨다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 유리 염기 형태를 본 발명의 방법에 사용할 수 있지만, 제약학적으로 허용되는 염 형태를 제조하여 사용하는 것이 때때로 유리하다. 따라서, 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 주로 매우 다양한 유기산 및 무기산과 함께 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하고, 제약 화학에서 종종 사용되는 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 그러한 염은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 그러한 염을 형성하기 위해 사용되는 대표적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 및 차아인산 등을 포함한다. 지방족 모노카르복실산 및 디카르복실산, 페닐 치환 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 또한 사용할 수 있다. 따라서, 그러한 제약학적으로 허용되는 염은 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 브로마이드, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, β-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,4-디오에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 히드록시말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 수베레이트, 술페이트, 비술페이트, 피로술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트, p-브로모페닐술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 크실렌술포네이트 및 타르타레이트 등을 포함한다. 바람직한 염은 염산염이다.
제약학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 등몰량 또는 과량의 산과 반응시킴으로써 형성된다. 반응물을 일반적으로 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 상호 용매 중에서 혼합한다. 염은 일반적으로 약 1 시간 내지 10일 내에 용액으로부터 침전되고, 여과에 의해 단리될 수 있거나, 통상의 방법에 의해 용매를 제거할 수 있다.
제약학적으로 허용되는 염은 일반적으로 유도되기 전 화합물에 비해 용해성이 증진되어, 종종 액제 또는 유화액제로서 제형화하기가 더 쉽다.
하기 실시예를 본 발명의 화합물의 제조를 더욱 예시하기 위해 제공한다. 본 발명의 범위가 하기 실시예 중 임의의 것에 의해 제한되는 것을 의도하지는 않는다.
하기 실시예에 대한 NMR 데이터를 GE 300 ㎒ NMR 장치 상에서 얻었고, 달리 지시하지 않는 한 용매로서 무수 아세톤-d6을 사용하였다.
제조예 1a
6-메톡시티아나프텐-2-온
2-디메틸아미노-6-메톡시벤조-[b]-티오펜(미국 특허 제 5,420,349호를 참조) 20.00g(96.5 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란 200㎖에 1N 수성 HCl 200㎖을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 300㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 물 250㎖로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 3A-에탄올로부터 재결정화시키고, 실온에서 진공 건조시켜 표제 화합물 13.89g(77.0 밀리몰; 80%)을 수득하였다: 융점: 80-82℃; IR (KBr) 1713, 1605, 1485, 1287, 1015, 865, 813 ㎝-1;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.22 (d, 1H, J=8.4 ㎐), 7.11 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J=8.4 ㎐), 4.06 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);13C NMR (DMSO-d6) δ 203.5, 159.0, 136.9, 125.6, 124.6, 112.3, 108.4, 55.3, 46.2. C9H8O2S에 대한 분석: 계산치: C 59.98, H 4.47, S 17.78. 실측치: C 60.19, H 4.57, S 18.03.
제조예 1b
6a,11a-디히드로-3,9-디메톡시-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란-6-온
에탄올 100㎖와 메틸렌 클로라이드 50㎖의 혼합물 중의 6-메톡시티아나프텐-2-온(도켓(Docket) B-9459를 참조) 20g(111 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 4-메톡시살리실알데히드 17.5g(115 밀리몰)에 이어 트리에틸아민 567㎎(784㎖, 5.6 밀리몰)을 첨가하였다. 30분 후, 고체가 침전하기 시작하였고, 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 냉 헥산 1ℓ로 희석하고, 여과하여 28.7g(82%)의 표제 생성물을1H-NMR 분석에 의해 순수한 회백색 고체로서 수득하였다. 분석 샘플을 톨루엔으로부터 재결정화하여 연황색 결정으로 수득하였다 융점 157-165℃;1H NMR (300㎒, CDCl3) d 7.33 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.60 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 5.22 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 4.33 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). IR (CHCl3) 1759㎝-1; MS (FD) m/e 314 (M+); C17H14O4S에 대한 분석: 계산치: C 64.95, H 4.50. 실측치: C 65.01, H 4.58.
제조예 2
3,9-디메톡시-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란-6-온
디클로로에탄 100㎖ 중 제조예 2의 생성물 4.5g(14.3 밀리몰)과 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 3.4g(15 밀리몰)의 혼합물을 80℃로 잠깐 동안 가열하여, 침전을 형성시켰다. 혼합물을 열 여과하고, 침전을 메틸렌 클로라이드로 세정하고, 모액을 진공 농축시켰다. 잔사를 열 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 여과하여 잔류하는 히드로퀴논을 제거하고 재농축시켰다. 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 3.94g(88%)의 표제 생성물을 백색 침상 결정으로 수득하였다: 융점 220-221℃;1H NMR (아세톤-d6/DMSO-d6) d 8.41 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.82 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.74 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J=8.9, 2.4 ㎐, 1H), 7.09 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J=8.6, 2.4 ㎐, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); IR (KBr) 1717 ㎝-1; MS (FD+) m/e 312 (M+); C17H12O4S에 대한 분석: 계산치: C 65.37, H 3.88. 실측치: C 65.51, H 3.90.
제조예 3
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란-6-온
메틸렌 클로라이드 220㎖ 중 제조예 2의 생성물 12g(38.4 밀리몰)의 기계적으로 교반한 슬러리에 에탄티올 11.9g(13.4㎖, 192 밀리몰)에 이어, 염화알루미늄 38.4g(288 밀리몰)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란(THF) 250㎖에 이어 포화 중탄산나트륨 250㎖로 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을 THF 1ℓ로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 THF 200㎖로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨) , 농축시켜 11.1g(102%)의 조 디페놀을 황색 고체로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
조 생성물을 메틸렌 클로라이드 220㎖ 중에 슬러리화시키고, 트리에틸아민 20.2g(28㎖, 200 밀리몰) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 20.3g(134.4 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 교반하는 동안 혼합물은 서서히 균질화되었다. 헥산 600㎖로 희석한 후, 혼합물을 염수 600㎖로 세척하고, 수성층을 헥산 300㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔사를 헥산으로부터 재결정화시켜 18.0g(91%)의 표제 화합물을 플러피(fluffy) 백색 고체로서 수득하였다: 융점 142-144℃;1H-NMR (300㎒, CDCl3) d 8.50(d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.58 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.32 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 ㎐, 1H), 6.92 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J=8.4, 2.2 ㎐, 1H), 1.01 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.27 (s, 6H), 0.25 (s, 6H);13C-NMR (75㎒, DMSO-d6) d 158.4, 157.0, 154.6, 152.7, 149.6, 138.5, 130.5, 125.2, 124.6, 120.0, 117.6, 116.3, 112.7, 111.3, 108.0, 25.6, 25.6, 18.2, 18.2, -4.4, -4.4; IR (CHCl3) 1717 ㎝-1; MS (FD) m/e 512 (M+); C27H36O4SSi2에 대한 분석: 계산치: C 63.24, H 7.08. 실측치: C 63.45, H 7.36.
제조예 4
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란-6-올
톨루엔 200㎖ 중 제조예 3의 생성물 2.0g(3.9 밀리몰)의 용액을 -92℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 수소화물 11.3㎖(11.3 밀리몰)을 내부 온도를 -89℃로 유지시키는 속도로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 대략 3 시간 동안 온도를 -77℃로 점차적으로 상승시키면서 교반한 다음, 메탄올 5㎖ 및 10% 수성 시트르산 50㎖로 켄칭시켰다. 메틸렌 클로라이드 200㎖로 희석한 후, 혼합물을 포화 주석산칼륨나트륨 100㎖로 세척하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드(2x200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 300㎖로 세척하고, 염수 세척액을 추가로 메틸렌 클로라이드 100㎖로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 1-15% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 360㎎(18%)의 출발 물질 및 1.21g(60%, 회수된 출발 물질을 기준으로 74%)의 표제 화합물을 백색 결정 고체로서(헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화된 분석 샘플, 융점 162-164℃):1H-NMR (300㎒) d 7.70 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.46 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.29 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.8 ㎐, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.6 (m, 2H), 6.39 (br s, 1H), 1.01 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.25 (s, 6H), 0.25 (s, 6H);13C-NMR (125㎒) d 156.9, 153.3, 151.7, 139.9, 131.9, 124.5, 123.9, 121.7, 118.8, 113.7, 113.1, 112.7, 108.7, 90.7, 25.1, 25.1, 17.9, -5.2, -5.2. IR (CHCl3) 3540 ㎝-1; MS (FD+) m/e 514 (M+); C27H38O4SSi2에 대한 분석: 계산치: C 62.98, H 7.45. 실측치: C 63.25, H 7.68.
및 260㎎(13%, 회수된 출발 물질을 기준으로 16%)의 하기 화학식
의 디올을 비결정질 고체로서 수득하였다;1H-NMR (300㎒, CDCl3) d 7.73 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.29 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 7.16 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.98 (dd, J=8.7, 2.0 ㎐, 1H), 6.5 (m, 3H), 6.30 (br s, 1H), 4.71 (s, 2H), 1.01 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.22 (s, 6H), 0.19 (s, 6H); IR (CHCl3) 3600, 3510 ㎝-1; MS (FD+) m/e 516 (M+); C27H40O4SSi2에 대한 분석: 계산치: C 62.73, H 7.82. 실측치: C 62.49, H 7.83.
제조예 5
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-페녹시-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
메틸렌 클로라이드 100㎖ 중 제조예 4의 생성물 4.52g(8.78 밀리몰) 및 페놀 4.13g(43.9 밀리몰)의 용액에 무수 황산마그네슘 4.5g을 첨가하고, 생성된 슬러리를 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔사를 클로로벤젠에 용해시키고 약 70℃에서 진공하에 재농축시켰다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드 300㎖에 용해시키고, 포화 탄산나트륨(3x300㎖) 및 물(2x300㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 5.16g(99%)의 표제 화합물을 비결정질 고체로 수득하여, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다;1H-NMR (300㎒) d 7.67 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.50 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.23 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.08 (t, J=7.2 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J=8.7, 2.1 ㎐, 1H), 6.67 (dd, J=8.4, 2.3 ㎐, 1H), 6.62 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 0.24 (s, 6H), 0.21 (s, 6H);13C-NMR (125㎒) d 156.9, 153.3, 151.7, 139.9, 131.9, 124.5, 123.9, 121.7, 118.8, 113.7, 113.1, 112.7, 108.7, 90.7, 25.1, 25.1, 17.9, -5.2, -5.2; MS (FD+) m/e 590 (M+); C33H42O4SSi2에 대한 분석: 계산치: C 67.06, H 7.18. 실측치: C 66.78, H 6.96.
제조예 6
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
0℃의 톨루엔 100㎖ 중 제조예 5의 생성물 4.0g(6.7 밀리몰)의 용액에 4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐마그네슘 브로마이드의 0.5M THF 용액(상응하는 브로모벤젠 및 마그네슘 부스러기로부터 제조됨, THF 중 요오드에 의해 촉매됨) 27㎖(13.5 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 300㎖로 켄칭시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x300㎖)로 추출하고, 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 3:1 헥산:에틸 아세테이트, 0.1% 수산화암모늄)에 의해 정제하여 3.85g(82%)의 표제 화합물을 무색 고무질 고체로 수득하였다;1H-NMR (300㎒) d 7.45 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 4H), 6.8-6.9 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.51 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.01 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.62 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 0.22 (s, 6H), 0.20 (s, 6H);13C-NMR (125㎒) d 160.3, 157.9, 154.0, 153.5, 141.0, 132.8, 132.6, 130.1, 129.8, 126.1, 124.8, 122.7, 119.4, 115.3, 114.5, 114.2, 114.0, 109.4, 78.2, 66.9, 58.5, 55.6, 26.8, 26.0, 26.0, 25.0, 18.7, -4.3, -4.3; MS (FD) m/e 702 (M+); C40H55NO4SSi2에 대한 분석: 계산치: C 68.43, H 7.90, N 2.00. 실측치: C 68.58, H 8.00, N 2.26.
실시예 1
3,9-디히드록시-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
THF 150㎖ 중 제조예 6의 생성물 3.85g(5.5 밀리몰)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)의 1.0M THF 용액 27.4㎖(27.4 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 300㎖로 희석하고, 포화 염화암모늄 300㎖로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 150㎖로 세척하고, 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 300㎖로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 10% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄)에 의해 정제하여 2.35g(90%)의 표제 화합물을 적색 폼으로 수득하였다. 메탄올로부터 결정화시켜 회백색 분말을 수득하였다. 융점 242-245℃;1H-NMR (300㎒) d 8.58 (br s, 2H), 7.35 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.26 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 7.17 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.16 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 6.84 (d, J=8.5 ㎐, 2H), 6.80 (m, J=2.2 ㎐, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.46 (dd, J=8.2, 2.2 ㎐, 1H), 6.35 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.02 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.63 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.42 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H);13C-NMR (125㎒, 디메틸포름아미드-d7) d 160.2, 159.9, 156.4, 153.2, 140.8, 132.8, 130.9, 129.6, 125.3, 124.6, 122.5, 115.2, 115.1, 112.2, 109.6, 108.8, 108.7, 104.5, 77.6, 66.6, 58.3, 55.3, 26.5, 24.8; HRMS (FAB+) m/e C28H28NO4S에 대한 계산치 474.1739 (MH+), 실측치 474.1726; C28H27NO4S·0.8H2O에 대한 분석: 계산치: C 68.90, H 5.92, N 2.87. 실측치: C 68.88, H 5.76, N 2.86.
실시예 2
3,9-디메톡시-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
메탄올 75㎖ 중 실시예 1의 생성물 300㎎(0.633 밀리몰)의 용액을 주변 온도에서 에테르/에탄올 중 디아조메탄의 용액(대략 16 밀리몰)으로 처리하였다. 기체 배출이 그칠 때까지 혼합물을 교반하고, 과량의 디아조메탄을 제거하기 위해 질소를 10분 동안 버블링시키고, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 방사선 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트, 2% 메탄올, 암모니아 대기하)시켜 118㎎(37%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다. 융점 134-136℃;1H-NMR (300㎒) d 7.51 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.2-7.4 (m, J=8.6 ㎐, 4H), 6.86 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.55 (dd, J=8.4, 2.3 ㎐, 1H), 6.41 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 4.01 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.62 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H);13C-NMR (125㎒, CDCl3) d 160.8, 159.2, 157.1, 152.6, 140.3, 131.6, 131.3, 130.5, 129.1, 124.3, 124.0, 121.7, 114.6, 114.0, 112.8, 107.6, 105.7, 102.3, 77.9, 65.8, 57.8, 55.5, 55.2, 54.9, 25.9, 24.1; MS (FD+) m/e 501 (M+); C30H31NO4S에 대한 분석: 계산치: C 71.83, H 6.23, N 2.79. 실측치: C 71.53, H 6.20, N 2.84.
실시예 3
3,9-비스(벤조일옥시)-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
실온에서 메틸렌 클로라이드 25㎖ 중 실시예 1의 생성물 200㎎(0.42 밀리몰)의 용액에 10분에 걸쳐 시린지를 통하여 트리에틸아민 0.18㎖(1.27 밀리몰)에 이어 벤조일 클로라이드 0.15㎖(1.27 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 25㎖에 이어 물 25㎖로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔사를 방사선 크로마토그래피(실리카겔, 12:12:1 에틸 아세테이트:헥산:메탄올, 암모니아 대기하)시켜 200㎎(69%)의 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다;1H-NMR (300㎒, DMSO-d6) d 8.1-8.2 (m, 5H), 7.5-7.8 (m, 8H), 7.2-7.3 (m, 3H), 6.9-7.0 (m, 5H), 4.00 (t, J=5.5 ㎐, 2H), 2.60 (t, J=4.8 ㎐, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H); HRMS (FAB+) m/e C42H36NO6S에 대한 계산치 682.2263 (MH+), 실측치 682.2286.
실시예 4
3,9-비스(피발로일옥시)-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
실시예 2의 절차에 따라, 실시예 1의 생성물 200㎎(0.42 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 25㎖ 중에서 트리에틸아민 0.18㎖(1.27 밀리몰) 및 피발로일 클로라이드 0.16㎖(1.27 밀리몰)과 반응시켜 190㎎(70%)의 표제 화합물을 백색 폼으로 수득하였다;1H-NMR (300㎒, CDCl3) d 7.58 (d, J=1.7 ㎐, 1H), 7.35 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.26 (d, J=9.6 ㎐, 2H), 7.14 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J=8.8, 2.1 ㎐, 1H), 6.83 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 6.70 (dd, J=4.3, 2.1 ㎐, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.13 (t, J=5.4 ㎐, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.33 (s, 9H); MS (FD+) m/e 641 (M+); HRMS (FAB+) m/e C38H44NO6S에 대한 계산치 642.2889 (MH+), 실측치 642.2848; C38H43NO6S에 대한 분석: 계산치: C 71.11, H 6.75, N 2.18. 실측치: C 71.86, H 6.49, N 2.09.
실시예 5
3,9-비스(1-부틸술포닐옥시)-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
실시예 2의 절차에 따라, 실시예 1의 생성물 200㎎(0.42 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 25㎖ 중에서 트리에틸아민 0.18㎖(1.27 밀리몰) 및 n-부탄술포닐 클로라이드 0.17㎖(1.27 밀리몰)과 반응시켜 120㎎(40%)의 표제 화합물을 맑은 갈색 검으로 수득하였다:1H-NMR (300㎒, CDCl3) d 7.77 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.29 (d, J=9.5 ㎐, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.8-6.9 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 4.08 (t, J=5.4 ㎐, 2H), 3.2-3.2 (m, 4H), 2.77 (t, J=5.4 ㎐, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.9-2.0 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 10H), 0.9-1.0 (m, 6H); HRMS (FAB+) m/e C38H44NO8S3에 대한 계산치 714.2229 (MH+), 실측치 714.2206.
실시예 6
3,9-비스(트리플루오로메탄술포닐옥시)-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
실온에서 디메틸포름아미드 2㎖를 함유하는 THF 25㎖ 중 실시예 1의 생성물 500㎎(1.06 밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 0.64g(0.69㎖, 6.36 밀리몰)에 이어, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 0.83g(2.33 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 60℃로 가온하고, 부가의 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 0.30g(0.85 밀리몰)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 농축시키고, 잔사를 방사선 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 1% 메탄올, 암모니아 대기하)에 의해 정제하여 780㎎(100%)의 표제 화합물을 백색 폼으로 수득하였다;1H-NMR (300㎒, 메탄올-d4) d 7.63 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.03 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 6.80 (d, J=8.9 ㎐, 2H), 6.49 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.39 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.05 (dd, J=8.7, 2.6 ㎐, 1H), 4.00 (t, J=5.5 ㎐, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H);13C-NMR (125㎒) d 159.8, 152.8, 150.2, 146.9, 140.4, 136.6, 130.5, 129.2, 127.3, 125.3, 123.4, 119.2, 118.9, 116.3, 114.7, 114.6, 110.4, 77.7, 66.0, 57.6, 54.7, 25.8, 24.0; MS (FD) m/e 737 (M+); C30H25F6NO8S3에 대한 분석: 계산치: C 48.84, H 3.42, N 1.90. 실측치: C 49.05, H 3.71, N 1.72.
실시예 7
6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
무수 디메틸포름아미드 40㎖ 중 실시예 6의 생성물 780㎎(1.06 밀리몰), 팔라듐(II) 아세테이트 42㎎(0.19 밀리몰), 1.2-비스(디페닐포스피노프로판 149㎎(0.36 밀리몰), 포름산 0.6㎖ 및 트리에틸아민 3.0㎖의 용액을 주변 온도에서 4일 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피시켰다(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 2-10% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄). 생성물 함유 분획을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 100㎖ 및 포화 중탄산나트륨 100㎖에 분배시키고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 50㎖로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 2-10% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄)시켜 267㎎(57%)의 표제 화합물을 오일로 수득하고, 이를 에테르/헥산으로 분쇄하여 백색 결정 고체를 수득하였다. 융점: 107℃;1H-NMR (300㎒, CDCl3) d 7.86 (d, J=7.4 ㎐, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 6H), 6.97 (t, J=7.3 ㎐, 1H), 6.89 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.84 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.07 (t, J=6.1 ㎐, 2H), 2.75 (t, J=6.1 ㎐, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 2H);13C-NMR (125㎒, CDCl3) d 159.1, 151.6, 139.3, 137.1, 133.0, 131.5, 129.8, 129.1, 126.8, 124.6, 124.4, 123.7, 122.6, 121.5, 121.5, 119.3, 116.9, 114.6, 77.6, 65.7, 57.7, 54.9, 25.8, 24.0; MS (FD+) m/e 441 (M+); C28H27NO2S에 대한 분석: 계산치: C 76.15, H 6.17, N 3.17. 실측치: C 75.93, H 6.44, N 3.01
제조예 7
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-[4-히드록시페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
0℃에서 톨루엔 150㎖ 중 제조예 5의 생성물 3.0g(5.08 밀리몰)의 용액에 4-(트리메틸실릴옥시)페닐마그네슘 브로마이드의 0.4M THF 용액(상응하는 브로모벤젠 및 마그네슘 부스러기로부터 제조됨, THF 중 요오드에 의해 촉매됨) 25.4㎖(10.16 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 에테르 250㎖로 희석한 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 250㎖로 켄칭시키고, 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 잔사를 메탄올 100㎖에 슬러리시키고, 혼합물이 균질이 될 때까지 에테르를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 무수 탄산칼륨 3g으로 15분 동안 처리하였다. 에테르 250㎖로 희석한 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 포화 염화암모늄으로 세척하고, 수성층을 부가의 에테르 100㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 헥산으로부터 재결정화시켜 2.6g(87%)의 표제 화합물을 밝은 분홍색 고체로 수득하였다. 융점: 174-175℃;1H NMR (300㎒) d 8.49 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.3-7.4 (m, 4H), 6.83 (dd, J=8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.76 (d, J=8.5 ㎐, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.50 (dd, J=8.2, 2.3 ㎐, 1H), 6.36 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 6H), 0.20 (s, 6H);13C-NMR (125㎒) d 158.7, 157.8, 153.9, 153.5, 140.9, 132.7, 131.6, 131.1, 129.9, 126.1, 124.7, 122.7, 119.3, 116.1, 114.4, 114.0, 113.9, 109.3, 78.3, 26.0, 25.9, 18.7, -4.3; IR (CHCl3) 3590, 3310 ㎝-1; MS (FD+) m/e 590 (M+); C33H42O4SSi2에 대한 분석: 계산치: C 67.07, H 7.16. 실측치: C 66.79, H 7.05.
제조예 8
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
제조예 7의 생성물 400㎎(0.68 밀리몰), 트리페닐포스핀 708㎎(2.7 밀리몰) 및 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘 390㎎(396㎖, 3.39 밀리몰)의 톨루엔 용액을 실온에서 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 470㎎(425㎖, 2.7 밀리몰)로 처리하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에테르 100㎖로 희석하고, 포화 염화암모늄 100㎖로 세척하고, 수성층을 부가의 에테르 50㎖로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔류하는 트리페닐포스핀 산화물을 헥산으로부터 침전시켰다. 헥산 모액을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 3-5% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄)에 의해 정제하여 359㎎(77%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다;1H NMR (300㎒) d 7.45 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.28 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 6.83 (dd, J=8.6, 2.3 ㎐, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.50 (dd, J=8.3, 2.2 ㎐, 1H), 6.36 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 4.03 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.77 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 6H), 0.20 (s, 6H);13C-NMR (125㎒) d 160.1, 157.8, 153.9, 153.4, 140.9, 132.7, 132.5, 131.1, 129.8, 125.9 124.7, 122.6, 119.3, 115.1, 114.4, 114.1, 113.9, 109.4, 78.1, 67.7, 55.2, 54.9, 26.0, 25.9, 24.0, 18.6, -4.3; MS (FD+) m/e 687 (M+). C39H53NO4SSi2에 대한 분석: 계산치: C 68.06, H 7.78, N 2.04. 실측치: C 67.94, H 7.61, N 2.21.
실시예 8
3,9-디히드록시-6-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
실시예 1에 설명한 절차에 의해, 제조예 8의 생성물 331㎎(0.48 밀리몰)을 THF 중 1.0M TBAF(2.4 밀리몰)과 반응시켜, 방사선 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 30% 메탄올, 암모니아 대기하)시킨 후, 200㎎(91%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 융점: 237-240℃;1H-NMR (300㎒, 디메틸포름아미드-d7) d 10.05 (br, 2H), 7.45 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 7.30 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 7.23 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.19 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.91 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 6.86 (dd, J=8.9, 2.2 ㎐, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.2, 2.1 ㎐, 1H), 6.40 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 4.14 (t, J=5.6 ㎐, 2H), 2.96 (t, J=5.5 ㎐, 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 1.6-1.8 (m, 4H);13C-NMR (125㎒, 디메틸포름아미드-d7) d 160.2, 159.6, 156.4, 153.2, 140.8, 133.0, 130.8, 129.6, 125.2, 124.6, 122.4, 115.3, 115.1, 112.2, 109.7, 108.8, 104.5, 77.6, 66.8, 54.8, 54.7, 23.8; IR (KBr) 3286 ㎝-1; HRMS (FAB+) m/e C27H26NO4S에 대한 계산치 460.1583 (MH+), 실측치 460.1572; C27H25NO4S·0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C 69.20, H 5.60, N 2.99. 실측치: C 69.13, H 5.31, N 2.58.
제조예 9
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
제조예 8에 설명한 방법에 의해, 제조예 7의 생성물 450㎎(0.76 밀리몰), 트리페닐포스핀 799㎎(3.1 밀리몰) 및 N,N-디메틸에탄올아민 340㎎(383㎖, 3.81 밀리몰)을 톨루엔 30㎖ 중 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 531㎎(480㎖, 3.1 밀리몰)로 처리하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 3% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄)시켜 357㎎(71%)의 표제 화합물을 백색 폼으로 수득하였다;1H NMR (300㎒) d 7.45 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.27 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.50 (dd, J=8.2, 2.2 ㎐, 1H), 6.36 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 4.00 (t, J=5.9 ㎐, 2H), 2.60 (t, J=5.9 ㎐, 2H), 2.20 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 6H), 0.20 (s, 6H);13C-NMR (125㎒) d 160.1, 157.8, 153.9, 153.4, 141.0, 132.7, 132.6, 131.2, 129.8, 126.0 124.7, 122.7, 119.4, 115.2, 114.4, 114.1, 113.9, 109.4, 78.1, 67.0, 58.7, 46.0, 26.0, 25.9, 18.6, -4.3; MS (FD+) m/e 661.5 (M+); C37H51NO4SSi2에 대한 분석: 계산치: C 67.11, H 7.78, N 2.12. 실측치: C 67.38, H 7.52, N 2.09.
실시예 9
3,9-디히드록시-6-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
실시예 1에 설명한 절차에 의해, 제조예 9의 생성물 328㎎(0.50 밀리몰)을 THF 중 1.0M TBAF(2.5 밀리몰)과 반응시켜, 방사선 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 30% 메탄올, 암모니아 대기하)시킨 후, 212㎎(99%)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 사염화탄소/아세톤으로부터 결정화시켜 분홍색 고체를 수득하였다. 융점: 130-140℃;1H-NMR (300㎒) d 7.34 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.25 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.9-7.0 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.45 (dd, J=8.3, 2.3 ㎐, 1H), 6.34 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 4.01 (t, J=5.8 ㎐, 2H), 2.64 (t, J=5.8 ㎐, 2H), 2.30 (s, 6H);13C-NMR (125㎒) d 160.0, 159.8, 156.0, 153.5, 141.1, 133.0, 131.4, 130.2, 129.8, 125.3, 124.8, 122.6, 115.3, 115.2, 112.7, 109.7, 109.0, 104.8, 78.0, 66.6, 58.6, 45.8; IR (KBr) 3300 ㎝-1; HRMS (FAB+) m/e C25H24NO4S에 대한 계산치 434.1426 (MH+), 실측치 434.1440; C25H23NO4S·0.4CCl4에 대한 분석: 계산치: C 61.62, H 4.69, N 2.83. 실측치: C 60.93, H 4.73, N 2.95.
제조예 10
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-[4-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
제조예 8에 설명한 방법에 의해, 제조예 7의 생성물 450㎎(0.76 밀리몰), 트리페닐포스핀 799㎎(3.1 밀리몰) 및 1-(2-히드록시에틸)-2-피롤리디논 492㎎(431㎖, 3.81 밀리몰)을 톨루엔 30㎖ 중 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 531㎎(480㎖, 3.1 밀리몰)과 반응시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트)시켜 368㎎(69%)의 표제 화합물을 백색 폼으로 수득하였다;1H NMR (300㎒) d 7.45 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.28 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.23 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.22 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 6.88 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.5, 2.5 ㎐, 1H), 6.36 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.05 (t, J=5.4 ㎐, 2H), 3.54 (t, J=5.4 ㎐, 2H), 3.46 (t, J=7.0 ㎐, 2H), 2.15 (t, J=8.0 ㎐, 2H), 1.91 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 6H), 0.20 (s, 6H);13C-NMR (125㎒) d 175.0, 160.1, 158.1, 154.2, 153.6, 141.2, 133.2, 133.0, 131.4, 130.1, 126.2, 125.0, 122.9, 119.6, 115.5, 114.6, 114.4, 114.2, 109.6, 78.3, 67.0, 48.7, 42.7, 31.2, 26.2, 26.2, 18.9, -4.1; IR (CHCl3) 1673㎝-1; HRMS (FAB+) m/e C39H51NO5SSi2에 대한 계산치 701.3027 (M+), 실측치 701.3039.
실시예 10
3,9-디히드록시-6-[4-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
실시예 1에 설명한 절차에 의해, 제조예 10의 생성물 331㎎(0.47 밀리몰)을 THF 중 1.0M TBAF(2.4 밀리몰)과 반응시켜, 방사선 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 20% 메탄올, 암모니아 대기하)시키고 아세톤으로부터 재결정화시킨 후, 161㎎(72%)의 표제 화합물을 적색 고체로 수득하였다. 융점: 150-160℃;1H-NMR (300㎒, 메탄올-d4) d 7.21 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.02 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.80 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 6.71 (dd, J=8.6, 2.2 ㎐, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (dd, J=8.2, 2.3 ㎐, 1H), 6.25 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.04 (t, J=5.2 ㎐, 2H), 3.57 (t, J=5.2 ㎐, 2H), 3.48 (t, J=7.1 ㎐, 2H), 2.28 (t, J=8.1 ㎐, 2H), 1.91 (퀸테트, J=7.5 ㎐, 2H);13C-NMR (125㎒, 메탄올-d4) d 178.0, 160.2, 160.0, 156.2, 153.9, 141.7, 133.7, 131.9, 130.9, 130.3, 125.6, 125.0, 122.7, 115.6, 115.4, 113.4, 109.8, 109.0, 104.9, 78.6, 66.6, 43.4, 31.8, 30.7, 18.9; IR (CHCl3) 1680 ㎝-1; MS (FD+) m/e 474(MH+); C27H23NO5S·(CH3)2CO에 대한 분석: 계산치: C 67.77, H 5.51, N 2.64. 실측치: C 67.92, H 5.56, N 2.59.
실시예 10a
3,9-디히드록시-6-[4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
실시예 1에 설명한 절차에 의해, 제조예 11의 생성물 458㎎(0.66 밀리몰)을 THF 중 1.0M TBAF(3.3 밀리몰)과 반응시켜, 방사선 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 10-20% 메탄올, 암모니아 대기하)시키고 아세톤/에테르로부터 재결정화시킨 후, 296㎎(72%)의 표제 화합물을 적색 고체로 수득하였다. 융점: 118-123℃;1H-NMR (300㎒) δ 7.35 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.26 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 7.16 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.13 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.81 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.45 (dd, J=8.3, 2.3 ㎐, 1H), 6.35 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 3.98 (t, J=6.2 ㎐, 2H), 2.78 (t, J=6.2 ㎐, 2H), 2.56 (q, J=7.1 ㎐, 4H), 0.97 (t, J=7.1 ㎐, 6H);13C-NMR (75㎒) δ 160.2, 159.7, 155.9, 153.5, 141.1, 132.9, 131.5, 130.2, 129.9, 125.4, 124.8, 122.7, 115.2, 112.8, 109.6, 108.9, 104.8, 78.1, 67.5, 52.6, 48.3, 12.4; IR (KBr) 3311 ㎝-1; MS (FD+) m/e 462 (MH+); C27H27NO4S에 대한 분석: 계산치: C 70.04, H 6.13, N 3.04. 실측치: C 70.26, H 5.90, N 3.03.
실시예 10b
3,9-디히드록시-6-[4-[2-(1-모르폴리닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
실시예 1에 설명한 절차에 의해, 제조예 12의 생성물 521㎎(0.74 밀리몰)을 THF 중 1.0M TBAF(3.7 밀리몰)과 반응시켜, 방사선 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 15% 메탄올, 암모니아 대기하)시키고 아세톤/에테르로부터 재결정화시킨 후, 286㎎(81%)의 표제 화합물을 적색 고체로 수득하였다. 융점: 147-153℃;1H-NMR (300㎒) δ 7.35 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.25 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 7.16 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.14 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 6.81 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.46 (dd, J=8.2, 2.2 ㎐, 1H), 6.35 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 4.04 (t, J=5.7 ㎐, 2H), 3.56 (t, J=4.7 ㎐, 4H), 2.68 (t, J=5.7 ㎐, 2H), 2.47 (t, J=4.3 ㎐, 4H);13C-NMR (75㎒) δ 160.0, 159.7, 155.9, 153.5, 141.1, 132.9, 131.4, 129.8, 129.7, 125.4, 124.8, 122.6, 115.2, 112.8, 109.6, 108.9, 104.7, 78.0, 67.2, 66.5, 58.1, 54.7; IR (KBr) 3471 ㎝-1; MS (FD+) m/e 475 (MH+); C27H25NO5S·0.25H2O에 대한 분석: 계산치: C 67.54, H 5.36, N 2.92. 실측치: C 67.58, H 5.51, N 2.57.
제조예 12a
6a,11a-디히드로-9-메톡시-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란-6-온
에탄올 260㎖ 및 메틸렌 클로라이드 130㎖의 혼합물 중 6-메톡시티아나프텐-2-온 52.6g(290 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸아민 2.0㎖(14.8 밀리몰)에 이어, 살리실알데히드 32㎖(300 밀리몰)을 첨가하였다. 1 시간 후, 고체가 침전되기 시작하였고, 3.5 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉 헥산으로 희석하고 여과하여 68.3g(83%)의 표제 생성물을1H-NMR 분석에 의해 순수한 분말 백색 고체로 수득하였다;1H-NMR (300㎒, CDCl3) δ 7.45 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.77 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 6.69 (dd, J=2.4, 8.5 ㎐, 1H), 5.25 (d, J=7.4 ㎐, 1H), 4.37 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H);13C-NMR (75㎒, CDCl3) δ 166.4, 160.7, 150.8, 141.4, 130.1, 129.0, 127.7, 127.0, 124.9, 119.5, 117.2, 111.2, 108.3, 55.5, 50.6, 49.6; IR (CHCl3) 1766 ㎝-1; MS (FD+) m/e 284 (M+); C16H12O3S에 대한 분석: 계산치: C 67.59, H 4.26. 실측치: C 67.77, H 4.24.
제조예 12b
9-메톡시-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란-6-온
디클로로에탄 350㎖ 중 제조예 12a의 생성물 14.0g(49 밀리몰) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 11.6g(51 밀리몰)의 혼합물을 환류로 잠깐동안 가열하여, 침전을 형성시켰다. 혼합물을 열 여과하고, 침전을 메틸렌 클로라이드로 세정하고, 모액을 진공 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 아세톤으로 수회 세정하고, 진공 건조시켜 12.6g(91%)의 표제 화합물을 백색 플러피 고체로 수득하였다;1H-NMR (300㎒, CDCl3) δ 8.55 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J=1.2, 8.0 ㎐, 1H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.13 (dd, J=2.3, 8.9 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H); IR (CHCl3) 1722 ㎝-1; MS (FD) m/e 282 (M+); C16H10O3S에 대한 분석: 계산치: C 68.07, H 3.57. 실측치: C 67.80, H 3.53.
제조예 12c
9-(t-부틸디메틸실릴)옥시-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란-6-온
메틸렌 클로라이드 235㎖ 중 제조예 12b의 생성물 9.0g(32 밀리몰)의 기계적으로 교반된 슬러리에 에탄티올 5.9㎖(80 밀리몰)에 이어 염화알루미늄 15.8g(120 밀리몰)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(THF)에 이어 포화 중탄산나트륨으로 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을 THF로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 THF로 수회 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 7.4g(86%)의 조 페놀을 약간의 분홍색을 띤 회백색 고체로 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
조 생성물을 메틸렌 클로라이드 200㎖에 슬러리화시키고, 트리에틸아민 19.1㎖(140 밀리몰) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 10.4g(69 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였고, 이 동안 혼합물은 균질화되었다. 헥산으로 희석한 후, 혼합물을 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔사를 헥산으로부터 재결정화시켜 9.8g(80%)의 표제 화합물을 플러피 백색 고체로 수득하였다;1H-NMR (300㎒, CDCl3) δ 8.55 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.08 (dd, J=2.2, 8.8 ㎐, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.26 (s, 6H); IR (CHCl3) 1717 ㎝-1; MS (FD) m/e 382 (M+); C21H22O3SSi에 대한 분석: 계산치: C 65.93, H 5.80. 실측치: C 66.23, H 5.84.
제조예 12d
9-(t-부틸디메틸실릴)옥시-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란-6-올
톨루엔 490㎖ 중 제조예 12c의 생성물 3.5g(9.1 밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 수소화물의 1.0M 톨루엔 용액 11.0㎖(11 밀리몰)을 내부 온도를 -70℃로 유지시키는 속도로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 대략 4 시간 동안 교반한 다음, 메탄올 14㎖, 10% 수성 시트르산 140㎖ 및 물 315㎖로 켄칭시켰다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 560㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 2% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 구배)시켜 1.7g(49%)의 표제 화합물을 백색 결정 고체로 수득하였다;1H-NMR (300㎒) δ 7.77 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.50 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.26 (s, 6H); IR (CHCl3) 2959, 2932, 2861, 1612, 1598 ㎝-1; MS (FD) m/e 384 (M+); C21H24O3SSi에 대한 분석: 계산치: C 65.59, H 6.29. 실측치: C 65.51, H 6.32.
제조예 12e
9-(t-부틸디메틸실릴)옥시-6-페녹시-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
제조예 12d의 생성물 1.5g(3.9 밀리몰) 및 페놀 2.7g(29 밀리몰)을 클로로벤젠 50㎖에 용해시키고, 혼합물을 환류에서 3.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 클로로벤젠에 재용해시키고, 대략 70℃에서 진공에서 재농축시켰다. 이어서, 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 포화 탄산나트륨, 물 및 염수로 3회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 1.7g(93%)의 표제 화합물을 플러피 백색 고체로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다:1H NMR 스펙트럼(300㎒)은 구조와 일치하였다.
실시예 10c
9-히드록시-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
0℃의 톨루엔 50㎖ 중 제조예 12e의 생성물 1.7g(3.6 밀리몰)의 용액에 4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐마그네슘 브로마이드의 0.2M THF 용액(상응하는 브로모벤젠 및 마그네슘 부스러기로부터 제조됨, THF 중 요오드에 의해 촉매됨) 45.3㎖(9.1 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 14 시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산-4:1 헥산:에틸 아세테이트)시켜 2.6g(126%)의 부분적으로 정제된 실릴화 생성물을 수득하였다.
THF 40㎖ 중 부분적으로 정제된 생성물 2.6g(3.6 밀리몰)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)의 1.0M THF 용액 5.0㎖(5.0 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 5회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 0-10% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄)에 의해 정제하여 0.93g(56%)의 표제 화합물을 백색 플러피 고체로 수득하였다;1H-NMR (300㎒) δ 6.7-7.4 (m, 12H), 4.02 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.63 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.37 (m, 2H); IR (KBr) 2934, 1609 ㎝-1; MS (FD) m/e 457 (M+); HRMS (FAB) m/e C28H28NO3S에 대한 계산치 (MH+) 458.1790, 실측치 458.1798; C28H27NO3S·0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C 72.08, H 6.05, N 3.00. 실측치: C 71.97, H 6.04, N 3.06.
제조예 12f
3-(t-부틸디메틸실릴)옥시-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란-6-온
메틸렌 클로라이드 30㎖ 중 3-메톡시-6-H-[1]벤조티에노[3.2-c][1]벤조피란-6-온(문헌[Journal of Organic Chemistry, 40:3169 (1975)]) 1.0g(3.6 밀리몰)의 기계적으로 교반한 슬러리에 에탄티올 1.4㎖(18.0 밀리몰)에 이어, 염화알루미늄 1.6g(12 밀리몰)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(THF)에 이어 포화 중탄산나트륨으로 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을 THF로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 THF로 수회 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 조 페놀을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
조 생성물을 메틸렌 클로라이드 30㎖ 중에 슬러리화시키고, 트리에틸아민 2.5㎖(18 밀리몰) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.3g(9.0 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였고, 이 동안 혼합물은 균질화되었다. 헥산으로 희석한 후, 혼합물을 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 헥산-4:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.95g(69%)의 표제 화합물을 플러피 백색 고체로 수득하였다;1H-NMR (300㎒, 아세톤-d6) δ 8.57 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 8.10 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.81 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.5-7.7 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.33 (s, 6H); IR (CHCl3) 1716 ㎝-1; MS (FD) m/e 382 (M+); C21H22O3SSi에 대한 분석: 계산치: C 65.93, H 5.80. 실측치: C 66.11, H 5.83.
제조예 12g
3-(t-부틸디메틸실릴)옥시-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란-6-올
톨루엔 700㎖ 중 제조예 12f의 생성물 5.0g(13 밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 수소화물의 1.0M 톨루엔 용액 15.7㎖(15.7 밀리몰)을 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키는 속도로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 대략 4 시간 동안 교반한 다음, 메탄올 20㎖, 10% 수성 시트르산 200㎖ 및 물 450㎖로 켄칭시켰다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 800㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 2% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 구배)시켜 1.7g(45%)의 표제 화합물을 백색 플러피 고체로 수득하였다;1H-NMR (300㎒) δ 7.96 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.83 (d, J=6.7 ㎐, 1H), 7.3-7.8 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.26 (s, 6H); IR (CHCl3) 2958, 2932, 2861, 1616, 1594 ㎝-1; MS (FD) m/e 384 (M+); C21H24O3SSi에 대한 분석: 계산치: C 65.59, H 6.29. 실측치: C 65.31, H 6.18.
제조예 12h
3-(t-부틸디메틸실릴)옥시-6-페녹시-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
제조예 12g의 생성물 0.09g(0.24 밀리몰) 및 페놀 0.25g(2.6 밀리몰)을 클로로벤젠 10㎖에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 클로로벤젠에 재용해시키고, 대략 70℃에서 진공에서 재농축시켰다. 이어서, 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 포화 탄산나트륨, 물 및 염수로 5회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 0.11g(100%)의 표제 화합물을 플러피 백색 고체로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다:1H NMR 스펙트럼(300㎒)은 구조와 일치하였다.
실시예 10d
3-히드록시-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
0℃에서 톨루엔 20㎖ 중 제조예 12h의 생성물 0.28g(0.61 밀리몰)의 용액에 4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐마그네슘 브로마이드의 0.2M THF 용액(상응하는 브로모벤젠 및 마그네슘 부스러기로부터 제조됨, THF 중 요오드에 의해 촉매됨) 7.6㎖(1.5 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 6회 추출하고, 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 4:1-1:1 헥산:에틸 아세테이트)시켜 0.41g(119%)의 부분적으로 정제된 실릴화 생성물을 수득하였다.
THF 10㎖ 중 부분적으로 정제된 생성물 0.41g(0.72 밀리몰)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)의 1.0M THF 용액 0.67㎖(0.67 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 3회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로부터 분쇄하고, 침전을 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세정하여 0.23g(82%)의 표제 화합물을 백색 분말성 고체로서 수득하였다. 고체를 메탄올에 슬러리화시키고, 모든 물질이 용액으로 용해될 때까지 트리플루오로아세트산을 적가하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 모액을 진공 농축시켜 0.28g(80%)의 TFA염을 플러피 오랜지색 고체로서 수득하였다;1H-NMR (300㎒) δ 7.95 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 5H), 6.90 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.51 (dd, J=2.2, 8.2 ㎐, 1H), 6.38 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.44 (t, J=4.9 ㎐, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.0-3.2 (m, 2H), 1.7-2.0 (m, 5H), 1.4-1.7 (m, 1H); IR (CHCl3) 3271, 3022, 3009, 1670, 1610 ㎝-1; MS (FD) m/e 457 (M+); HRMS (FAB) m/e C28H28NO3S에 대한 계산치 (MH+) 458.1790, 실측치 458.1781; C28H2NO3S·CF3COOH·1.2H2O에 대한 분석: 계산치: C 60.69, H 5.12, N 2.36. 실측치: C 60.62, H 4.82, N 2.40.
제조예 18a
2,8-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-5H-벤조[b]나프토[2,1-d]피란-5-온
디클로로에탄 100㎖ 중 제조예 10의 생성물 7.0g(13.8 밀리몰) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 3.3g(14.5 밀리몰)의 혼합물을 환류에서 밤새 가열하여, 침전을 형성시켰다. 혼합물을 열 여과하고, 침전을 메틸렌 클로라이드로 세정하고, 모액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에테르 및 물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 헥산으로부터 재결정화시켜 5.5g(79%)의 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다. 융점: 154-156℃;1H-NMR (300㎒, CDCl3) δ 9.69 (d, J=9.4 ㎐), 8.80 (s, 2H), 8.01 (d, J=9.5 ㎐), 7.34 (dd, J=9.3, 2.5 ㎐, 1H), 7.28 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 6.90 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 0.29 (s, 12H); IR (CHCl3) 1711, 1622, 1604 ㎝-1; MS (FD) m/e 506 (M+); C29H38O4Si2에 대한 분석: 계산치: C 68.72, H 7.57. 실측치: C 68.93, H 7.36.
제조예 18b
2.8-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-5H-벤조[b]나프토[2,1-d]피란-5-올
제조예 4에 설명한 방법에 의해, 제조예 18a의 생성물 5.0g(9.9 밀리몰)을 톨루엔 중 1.0M 디이소부틸알루미늄 수소화물 11.9㎖(11.9 밀리몰)과 반응시키고, 헥산:에테르로부터 재결정화시킨 후 4.14g(82%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다; 융점 188-190℃.1H NMR (300㎒, CDCl3) δ 7.98 (d, J=9.1 ㎐, 1H), 7.86 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.79 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.75 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.23 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J=9.0, 2.4 ㎐, 1H), 7.06 (d, J=7.4 ㎐, 1H), 6.67 (m, 2H), 3.24 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 1.04 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 0.27 (s, 6H), 0.27 (s, 6H); IR (CHCl3) 3574 ㎝-1; MS (FD) m/e 508 (M+); C29H40O4Si2에 대한 분석: 계산치: C 68.44, H 7.94. 실측치: C 68.63, H 8.11.
제조예 18c
2.8-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-5-페녹시-5H-벤조[b]나프토[2,1-d]피란
제조예 5에 설명한 방법에 의해, 제조예 18b의 생성물 3.5g(6.88 밀리몰)을 페놀 3.2g(34.3 밀리몰)과 반응시켜 3.82g(95%)의 표제 화합물을 비결정질 백색 고체로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다:1H NMR (300㎒) δ 7.9-8.1 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.11 (t, J=7.3 ㎐, 1H), 6.74 (dd, J=8.5, 2.3 ㎐, 1H), 6.62 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.29 (s, 6H), 0.24 (s, 6H);13C-NMR (75㎒) δ 157.9, 157.6, 154.3, 151.8, 135.1, 130.4, 130.1, 126.4, 125.8, 125.1, 124.9, 123.9, 123.6, 123.1, 121.1, 118.5, 116.7, 116.2, 115.7, 110.0, 94.8, 26.0, 25.9, 18.8, 18.7, -4.3, -4.4; MS (FD) m/e 584 (M+).
제조예 18d
2.8-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-5H-벤조[b]나프토[2,1-d]피란
제조예 6에 설명한 방법에 의해, 제조예 18c의 생성물 3.5g(6.0 밀리몰)을 4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐마그네슘 브로마이드의 0.2M THF 용액과 반응시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 3:2 헥산:에틸 아세테이트, 0.1% 수산화암모늄)시킨 후 3.5g(84%)의 표제 화합물을 무색 고무질 고체로 수득하였다;1H NMR (300㎒) δ 7.97 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.89 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.76 (d, J=8.3 ㎐, 2H), 7.35 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 6.53 (dd, J=8.3, 2.4 ㎐, 1H), 6.37 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 3.95 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.58 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.25 (s, 6H), 0.19 (s, 6H);13C NMR (75 ㎒) δ 159.8, 157.6, 154.1, 154.0, 135.0, 132.2, 130.1, 128.6, 127.3, 126.3, 126.2, 125.6, 124.7, 123.4, 121.6, 118.0, 116.5, 115.0, 114.5, 110.3, 76.0, 66.8, 58.5, 55.6, 26.8, 26.0, 26.0, 25.0, 18.7, 18.7, -4.2, -4.3; MS (FD) m/e 696 (M+). C42H57NO4Si2에 대한 분석: 계산치: C 72.46, H 8.27, N 2.01. 실측치: C 72.53, H 8.49, N 2.08.
실시예 11b
2.8-디히드록시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-5H-벤조[b]나프토[2,1-d]피란
실시예 1에 설명한 절차에 의해, 제조예 18d의 생성물 3.4g(4.9 밀리몰)을 THF 중 1.0M TBAF(24.4 밀리몰)과 반응시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 10% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄)시키고, 에테르로 분쇄한 후 2.2g(96%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 융점: 158-161℃;1H NMR (300㎒) δ 7.89 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.77 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.23 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 ㎐, 1H), 6.36 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 3.95 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.60 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H);13C NMR (75㎒) δ 159.5, 159.5, 155.8, 153.9, 135.0, 132.4, 130.1, 128.0, 126.7, 125.6, 125.4, 125.3, 124.7, 121.4, 119.9, 116.1, 114.8, 111.0, 110.1, 105.5, 75.8, 66.1, 58.3, 55.3, 26.3, 24.7; IR (KBr) 2934 ㎝-1; MS (FD) m/e 468 (MH+). C30H29NO4·H2O에 대한 분석: 계산치: C 74.19, H 6.45, N 2.88. 실측치: C 74.13, H 6.45, N 2.88.
제조예 22a
2,8-디메톡시-5-[4-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]페닐]-6H-벤조[c]페난트리드-6-온
디클로로에탄 10㎖ 중 제조예 22의 생성물 100㎎(0.19 밀리몰) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 47㎎(0.21 밀리몰)의 혼합물을 2 시간 동안 환류에서 가열하여, 침전을 형성시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 CH2Cl270㎖로 희석하고, 1N 수산화나트륨 2x70㎖로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 98㎎(98%)의 표제 화합물을 백색 결정성 고체로 수득하였다. 융점: 211-213℃;1H-NMR (300㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 8.16 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=2.8 ㎐, 1H), 7.60 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J=9.0, 2.8 ㎐, 1H), 7.25 (d, J=9.7 ㎐, 1H), 7.21 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.08 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 6.93 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 6.66 (dd, J=9.7, 2.8 ㎐, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.25 (s, 6H);13C NMR (75 ㎒, CDCl3) δ 163.1, 159.2, 156.9, 154.9, 137.3, 136.3, 133.8, 129.8, 128.3, 127.4, 126.4, 123.9, 123.7, 122.9, 120.7, 120.5, 119.5, 116.5, 115.7, 109.1, 106.9, 55.5, 55.1, 25.7, 18.3, -4.2; IR (CHCl3) 1646, 1619 ㎝-1; MS (FD) m/e 511 (M+); C31H33NO4Si에 대한 분석: 계산치: C 72.75, H 6.51, N 2.74. 실측치: C 72.57, H 6.50, N 2.83.
제조예 23a
2,8-디메톡시-5-(4-히드록시페닐)-6H-벤조[c]페난트리드-6-온
제조예 22a의 생성물 6.8g(13.3 밀리몰)을 1:1 아세토니트릴:메틸렌 클로라이드 200㎖에 용해시키고, 불화수소-피리딘 80㎖로 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 염수 500㎖로 희석하고, THF 3x300㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 생성된 수성층을 THF 2x500㎖로 세척하였다. 이어서, 모든 수성층을 합하고, THF 500㎖로 세척하고, 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 고체 잔사를 아세톤으로 세척하여 5.27g(100%)의 표제 화합물을 회백색 분말로 수득하였다. 융점: 310℃;1H NMR (300㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (bs, 1H), 8.52 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 8.42 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.7, 2.3 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J=9.6 ㎐, 1H), 7.07 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 6.82 (d, J=8.3 ㎐, 2H), 6.68 (dd, J=9.3, 2.6 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS (FD) m/e 397 (M+).
실시예 12a
2,8-디히드록시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-11,12-디히드로-6H-벤조[c]페난트리드-6-온
실시예 14에 설명한 절차에 의해, 실시예 12의 생성물 310㎎(0.61 밀리몰)을 에탄티올 189㎎(3.1 밀리몰) 및 염화알루미늄 611㎎(4.6 밀리몰)과 반응시키고, 방사선 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 10-20% 메탄올, 암모니아 대기하)시킨 후 237㎎(81%)의 표제 화합물을 황색 폼으로 수득하고, 이를 에테르로 분쇄하여 결정화시켰다. 융점: 166-174℃;1H NMR (300㎒, 메탄올-d4) δ 7.80 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.73 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J=8.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.19 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 6.97 (d, J=8.9 ㎐, 2H), 6.66 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.56 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.21 (dd, J=8.7, 2.6 ㎐, 1H), 4.16 (t, J=5.6 ㎐, 2H), 2.86 (s, 4H), 2.81 (t, J=5.6 ㎐, 2H), 2.59 (m, 4H), 1.6-1.7 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 2H); IR (CHCl3) 3673, 1637, 1602 ㎝-1; MS (FD) m/e 482 (M+); C30H30N2O4·H2O에 대한 분석: 계산치: C 71.96, H 6.46, N 5.60. 실측치: C 71.68, H 6.63, N 5.46.
실시예 12b
2,8-디메톡시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-11,12-디히드로-6H-벤조[c]페난트리딘
THF 25㎖ 중 실시예 12의 생성물 350㎎(0.69 밀리몰)의 용액을 수소화리튬알루미늄 129㎎(3.4 밀리몰)로 처리하였고, 완화하게 발열되었다. 혼합물을 다시 실온으로 하고, 2시간 동안 교반한 후, 환류로 잠깐 동안 가온하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트 50㎖에 이어 포화 염화암모늄 50㎖로 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 2x50㎖로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 방사선 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 5% 메탄올, 암모니아 대기하)에 의해 정제하여 248㎎(64%)의 표제 화합물을 황색 폼으로 수득하였다.1H NMR (300㎒, CDCl3) δ 7.28 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.05 (d, J=8.5 ㎐, 2H), 6.79 (m, 3H), 6.72 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 6.65 (d, J=9.0 ㎐, 2H), 6.58 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 6.52 (dd, J=8.6, 2.6 ㎐, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.1 ㎐, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.96 (dd, J=8.3, 5.6 ㎐, 2H), 2.81 (dd, J=8.3, 5.9 ㎐, 2H), 2.66 (t, J=6.1 ㎐, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.5-1.6 (m, 4H), 1.3-1.5 (m, 2H);13C NMR (75 ㎒, CDCl3) δ 158.5, 158.3, 153.3, 141.7, 138.4, 134.6, 132.3, 126.6, 126.2, 125.3, 122.9, 121.7, 120.5, 114.9, 113.4, 112.3, 111.2, 111.0, 65.8, 57.8, 55.6, 55.2, 55.1, 54.8, 29.0, 25.7, 24.0, 22.2; IR (CHCl3) 1610, 1506 ㎝-1; MS (FD) m/e 496 (M+). C32H36N2O3에 대한 분석: 계산치: C 77.37, H 7.32, N 5.64. 실측치: C 77.25, H 7.12, N, 5.75.
실시예 12c
2,8-디메톡시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6H-벤조[c]페난트리드-6-온
실시예 12에 설명한 방법에 의해, 제조예 23a의 생성물 4.8g(12.1 밀리몰), 트리페닐포스핀 6.3g(24.2 밀리몰) 및 1-(2-히드록시에틸)피페리딘 3.9g(30.3 밀리몰)을 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 4.2g(24.2 밀리몰)과 반응시키고, 크로마토그래피시키고(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 5-20% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄) 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨 후, 5.14g(84%)의 표제 화합물을 플러피 백색 고체로 수득하였다. 융점 176℃;1H NMR (300㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J=9.1 ㎐, 1H), 8.21 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.96 (d, J=2.8 ㎐, 1H), 7.64 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J=9.0, 2.8 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=9.7 ㎐, 1H), 7.26 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.10 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=8.9 ㎐, 2H), 6.70 (dd, J=9.6, 2.7 ㎐, 1H), 4.16 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.81 (t, J=6.0㎐, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 2H);13C NMR (75 ㎒, CDCl3) δ 163.2, 159.2, 157.9, 156.9, 136.3, 135.7, 133.7, 129.7, 128.3, 127.3, 126.4, 123.9, 123.7, 122.8, 120.5, 119.4, 116.6 115.7, 115.1, 109.1, 106.9, 66.2, 57.8, 55.5, 55.1, 55.0, 25.9, 24.1; IR (CHCl3) 1647, 1619 ㎝-1; MS (FD) m/e 508 (M+). C32H32N2O4에 대한 분석: 계산치: C 75.56, H 6.35, N 5.51. 실측치: C 75.58, H 6.28, N, 5.77.
실시예 12d
2,8-히드록시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6H-벤조[c]페난트리드-6-온
실시예 14에 설명한 방법에 의해, 제조예 12a의 생성물 500㎎(0.98 밀리몰)를 에탄티올 304㎎(4.9 밀리몰) 및 염화알루미늄 987㎎(7.4 밀리몰)과 반응시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 10-30% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄)시키고 메탄올로부터 재결정화시킨 후, 397㎎(84%)의 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 분석 샘플을 메탄올/CHCl3로부터 재결정화시켰다. 융점 227-232℃;1H NMR (300㎒, DMSO-d6) δ 10.15 (bs, 1H), 9.82 (bs, 1H), 8.43 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 8.34 (d, J=9.2 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.34 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.0-7.3 (m, 6H), 6.58 (d, J=9.6 ㎐, 1H), 4.13 (t, J=5.6 ㎐, 2H), 2.69 (t, J=5.5 ㎐, 2H), 2.46 (m, 4H), 1.3-1.6 (m, 6H);13C NMR (75 ㎒, DMF-d7/아세톤-d6/CDCl3) δ 162.2, 158.4, 157.3, 155.9, 137.4, 137.2, 133.9, 130.8, 127.6, 127.5, 126.9, 125.0, 124.0, 123.1, 121.1, 119.0, 117.3, 115.7, 115.5, 112.8, 110.6, 63.4, 55.8, 53.6, 23.2, 22.1; IR (KBr) 3303, 1643, 1602 ㎝-1; MS (FD) m/e 480 (M+). C30H28N2O4·0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C 73.59, H 5.98, N 5.72. 실측치: C 73.72, H 5.88, N, 5.71
실시예 13
2,8-디메톡시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6H-벤조[c]페난트리딘
THF 250㎖ 중 실시예 12a의 생성물 3.82g(7.51 밀리몰)의 용액을 수소화리튬알루미늄 1.43g(37.5 밀리몰)로 처리하였고, 완화하게 발열되었다. 발열이 그친 후, 혼합물을 밤새 환류로 가온하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 200㎖에 이어 1N 수산화나트륨 200㎖로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2x200㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 200㎖로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 3.24g(87%)의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. 융점: 136-137℃;1H NMR (300㎒, CDCl3) δ 7.91 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.74 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.61 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.12 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J=9.2, 2.6 ㎐, 1H), 6.91 (dd, J=8.5, 2.6 ㎐, 1H), 6.6-6.8 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 3.95 (t, J=6.1 ㎐, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.68 (t, J=6.1 ㎐, 2H), 2.44 (m, 4H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 2H);13C NMR (75 ㎒, CDCl3) d 159.1, 157.3, 153.4, 143.5, 137.9, 135.0, 134.1, 126.5, 125.6, 124.9, 124.2, 123.8, 123.7, 122.4, 121.7, 118.1, 114.9, 113.8 111.2, 106.4, 65.8, 57.8, 55.8, 55.2, 54.8, 25.7, 24.0; IR (CHCl3) 1506 ㎝-1; MS (FD) m/e 494 (M+). C32H34N2O3에 대한 분석: 계산치: C 77.70, H 6.94, N 5.66. 실측치: C 77.54, H 6.99, N, 5.63.
제조예 11
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-[4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
제조예 8에 설명한 방법에 의해, 제조예 7의 생성물 500㎎(0.85 밀리몰), 트리페닐포스핀 892㎎(3.4 밀리몰) 및 N,N-디에틸에탄올아민 496㎎(438 ㎖, 4.23 밀리몰)을 톨루엔 35㎖ 중 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 592㎎(535㎖, 3.4 밀리몰)과 반응시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 3:1 헥산:에틸 아세테이트, 0.1% 수산화암모늄)시켜 540㎎(92%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다;1H NMR (300㎒) d 7.46 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 7.3-7.4 (m, 4H), 6.86 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.3, 2.3 ㎐, 1H), 6.37 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 3.98 (t, J=6.3 ㎐, 2H), 2.77 (t, J=6.3 ㎐, 2H), 2.54 (q, J=7.1 ㎐, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.0 ㎐, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.22 (s, 6H), 0.21 (s, 6H);13C NMR (125 ㎒) d 160.0, 157.5, 153.7, 153.3, 140.8, 132.6, 132.3, 131.1, 129.7, 125.7, 124.6, 122.5, 119.2, 115.0, 114.2, 113.9, 113.7, 109.3, 78.1, 67.2, 52.3, 48.1, 26.0, 26.0, 18.6, 12.5, -4.3; MS (FD+) m/e 689 (M+).
제조예 12
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-[4-[2-(1-모르폴리닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란
제조예 8에 설명한 방법에 의해, 제조예 7의 생성물 500㎎(0.85 밀리몰), 트리페닐포스핀 892㎎(3.4 밀리몰) 및 1-(2-히드록시에틸)모르폴린 555㎎(512 ㎖, 4.23 밀리몰)을 톨루엔 35㎖ 중 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 592㎎(535㎖, 3.4 밀리몰)과 반응시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 3:1 헥산:에틸 아세테이트, 0.1% 수산화암모늄)시켜 569㎎(95%)의 표제 화합물을 분홍색 폼으로 수득하였다;1H NMR (300㎒) d 7.46 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.2-7.3 (m, 4H), 6.86 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.2, 2.3 ㎐, 1H), 6.37 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 4.04 (t, J=5.8 ㎐, 2H), 3.57 (t, J=4.5 ㎐, 2H), 2.69 (t, J=5.7 ㎐, 2H), 2.47 (m, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 0.22 (s, 6H), 0.21 (s, 6H);13C NMR (125 ㎒) d 159.8, 157.6, 153.7, 153.2, 140.8, 132.5, 132.5, 131.1, 129.7, 125.8, 124.6, 122.5, 119.2, 115.1, 114.2, 114.0, 113.8, 109.3, 78.2, 67.0, 66.2, 57.9, 54.6, 26.0, 25.9, 18.6, -4.3; MS (FD+) m/e 703 (M+).
제조예 13
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-H-벤조푸로[3,2-c][1]벤조피란-6-온
쿠메스트롤 10g(37.3 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 600㎖ 중에 슬러리화하고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 24.9g(34.3㎖, 246 밀리몰) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 24.7g(164 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고 밤새 교반하였고, 이 동안 혼합물은 서서히 균질화되었다. 에테르 800㎖로 희석시킨 후, 혼합물을 염수 800㎖로 세척하고, 수성층을 에테르 500㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔사를 헥산으로부터 재결정화시켜 14.2g(77%)의 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 융점: 118-119℃;1H NMR (300㎒, CDCl3) d 7.90 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.82 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.5, 2.0 ㎐, 1H), 1.03 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 0.28 (s, 6H), 0.25 (s, 6H); IR (CHCl3) 1733 ㎝-1; MS (FD+) m/e 496 (M+). C27H36O5Si2에 대한 분석: 계산치: C 65.27, H 7.32. 실측치: C 65.57, H 7.26.
제조예 14
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-H-벤조푸로[3,2-c][1]벤조피란-6-올
제조예 4에 설명한 방법에 의해, 제조예 13의 생성물 5.0g(10.0 밀리몰)을 톨루엔 450㎖ 중에서 디이소부틸알루미늄 수소화물의 1.0M 톨루엔 용액 12.0㎖(12.0 밀리몰)과 반응시켰다. 헥산으로부터 재결정화시켜 1.26g의 표제 화합물을 그의 알데히드 토토머와의 혼합물로서 수득하였다. 모액을 크로마토그래피(실리카겔, 2-15% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 1.37g의 출발 물질(대략 67% 순도)을 수득하고, 재결정화시킨 후 토토머 혼합물 1.85g(37%)의 총 생산량에 대해 580㎎의 표제 화합물을 수득하였다;1H NMR (300㎒) d 10.15 (s, 0.5H), 9.2 (br s, 0.5H), 7.99 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.50 (m, 0.5H), 7.09 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.55 (m, 0.5H), 1.01 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.27 (s, 6H), 0.25 (s, 6H); IR (CHCl3) 3550, 1663 ㎝-1; MS (FD) m/e 499 (MH+). C27H38O5Si2에 대한 분석: 계산치: C 65.02, H 7.69. 실측치: C 65.32, H 7.76.
제조예 15
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-페녹시-6-H-벤조푸로[3,2-c][1]벤조피란
제조예 5에 설명한 방법에 의해, 제조예 14의 생성물 464㎎(0.93 밀리몰)을 무수 황산마그네슘 1.0g을 함유하는 클로로벤젠 25㎖ 중에서 페놀 1.05g(11.2 밀리몰)과 반응시켜, 467㎎(87%)의 조 표제 화합물을 불안정한 분홍색 폼으로 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다:1H NMR (300㎒) d 7.1-7.7 (m, 8H), 6.6-6.9 (m, 3H), 1.01 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.28 (s, 6H), 0.25 (s, 6H).
제조예 16
3,9-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-벤조푸로[3,2-c][1]벤조피란
제조예 6에 설명한 방법에 의해, 제조예 15의 생성물 467㎎(0.81 밀리몰)을 톨루엔 15㎖ 중에서 4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐마그네슘 브로마이드의 0.5M THF 용액 2.6㎖(1.62 밀리몰)과 반응시켰다. 방사선 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 헥산:에틸 아세테이트, 1% 메탄올, 암모니아 대기하)시켜 500㎎(90%)의 표제 화합물을 무색 고무질 고체로 수득하였다;1H NMR (300㎒) d 7.39 (m, 3H), 7.04 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 6.78 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.68 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.2, 2.2 ㎐, 1H), 6.38 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 4.05 (t, J=5.9 ㎐, 2H), 2.64 (t, J=6.1 ㎐, 2H), 2.42 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (s, 6H), 0.19 (s, 6H);13C NMR (125 ㎒) d 160.3, 158.0, 156.8, 155.5, 154.0, 148.2, 132.7, 129.8, 121.6, 121.1, 119.8, 117.3, 115.3, 113.8, 110.6, 109.8, 109.1, 103.8, 79.0, 66.9, 58.5, 55.6, 26.8, 26.0, 26.0, 25.0, 18.7, -4.3, -4.3; MS (FD) m/e 686 (M+). C40H55NO5Si2에 대한 분석: 계산치: C 70.03, H 8.08, N 2.04. 실측치: C 70.28, H 8.14, N 2.08.
실시예 11
3,9-디히드록시-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-벤조푸로[3,2-c][1]벤조피란
실시예 1에 설명한 절차에 의해, 제조예 16의 생성물 520㎎(0.76 밀리몰)을 THF 중 1.0M TBAF(4.5 밀리몰)과 반응시키고, 방사선 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 10% 메탄올, 암모니아 대기하)시킨 후 292㎎(72%)의 표제 화합물을 밝은 적색 폼으로 수득하고, 이를 사염화탄소로부터 결정화시켰다;1H NMR (300㎒, 디메틸포름아미드-d7) d 10.00 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.5 ㎐, 2H), 6.7-6.9 (m, 3H), 6.54 (dd, J=8.1, 1.8 ㎐, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.10 (t, J=5.8 ㎐, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H);13C NMR (125㎒, 디메틸포름아미드-d7) d 160.2, 159.9, 156.8, 156.4, 155.1, 147.2, 133.0, 129.5, 121.4, 119.5, 118.9, 115.1, 112.9, 109.2, 108.9, 108.3, 104.3, 98.7, 78.5, 66.5, 58.2, 55.3, 26.4, 24.6; IR (KBr) 3220 ㎝-1; HRMS (FAB+) m/e C28H28NO5에 대한 계산치 458.1967 (MH+), 실측치 458.1974; C28H27NO4S·0.25CCl4에 대한 분석: 계산치: C 68.40, H 5.49, N 2.82. 실측치: C 68.58, H 5.81, N 2.94.
제조예 17
2-메톡시-8-히드록시-11,12-디히드로-5H-벤조[b]나프토[2,1-d]피란-5-온
주변 온도에서 톨루엔 450㎖ 중에 교반시킨 1-카르보메톡시-6-메톡시-2-테트랄론(문헌[콜빈(Colvin), 마틴(Martin) 및 쉬루트(Shroot), Chemistry and Industry, 2130 (1966)]을 참조하시오) 18.0g(76.8 밀리몰) 및 레졸시놀 8.9g(80.7 밀리몰)의 용액에 옥시염화인 12.0g(7.3㎖, 18.3 밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 12 시간 동안 80℃로 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 500㎖에 붓고, 여과하고, 침전을 에테르로 세정하였다. 여액층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켜 16.0g의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. 융점: 244-249℃;1H NMR (300㎒, DMSO-d6) d 10.55 (br s, 1H), 8.24 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.75 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.6-7.0 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 4H);13C NMR (125 ㎒, DMSO-d6) d 170.3, 160.3, 158.3, 158.1, 153.3, 147.7, 137.5, 127.4, 125.8, 122.5, 114.5, 112.6, 112.4, 110.9, 101.4, 54.6, 26.3, 22.7; IR (KBr) 3250, 1676, 1618 ㎝-1; MS (FD+) m/e 294 (M+). C18H14O4에 대한 분석: 계산치: C 73.45, H 4.80. 실측치: C 73.15, H 4.86.
제조예 18
2,8-비스[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-11,12-디히드로-5H-벤조[b]나프토[2,1-d]피란-5-온
제조예 3에 설명한 절차에 의해, 제조예 17의 생성물 4.17g(14.2 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 100㎖ 중에서 에탄티올 3.53g(3.95㎖, 56.8 밀리몰) 및 염화알루미늄 9.0g(67.5 밀리몰)과 반응시켰다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 100㎖ 중에서 트리에틸아민 8.6g(11.9㎖, 85.2 밀리몰) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 8.6g(56.8 밀리몰)과 더욱 반응시키고, 헥산으로부터 재결정화시킨 후 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 145-147℃.1H NMR (300㎒, CDCl3) d 8.37 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.58 (d, J=9.3 ㎐, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.72 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 2.8-3.0 (m, 4H), 1.00 (s, 18H), 0.27 (s, 6H), 0.24 (s, 6H);13C NMR (125 ㎒, CDCl3) d 159.8, 158.6, 155.4, 153.9, 147.1, 137.7, 128.6, 125.0, 123.9, 119.0, 118.1, 117.5, 117.3, 113.8, 107.5, 27.4, 25.7, 25.6, 23.9, 18.3, 18.2, -4.3, -4.4; IR (CHCl3) 1708, 1612 ㎝-1; MS (FD) m/e 508 (M+).
제조예 19
6-메톡시-1-[(4-히드록시)페닐]이미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
6-메톡시테트랄론 25g(142 밀리몰) 및 4-히드록시아닐린 16.3g(149 밀리몰)의 혼합물을 질소 스트림하에 2 시간 동안 180℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 고체를 톨루엔/메탄올로부터 재결정화하였다;1H NMR (300㎒) d 8.15 (d, J=9.7 ㎐, 1H), 6.5-7.9 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 2.84 (t, J=7.3 ㎐, 2H), 2.51 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 1.85 (m, 2H).
제조예 20
6-메톡시-1-[[4-(3급-부틸디메틸실릴)옥시]페닐]이미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
제조예 19의 생성물 36g(134.7 밀리몰)을 1:1 메틸렌 클로라이드:THF 300㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 28.6g(39.4㎖, 283 밀리몰) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 30.5g(202 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 부가의 트리에틸아민 6.8g(9.4㎖, 67 밀리몰) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 10.2g(67 밀리몰)을 첨가하여 반응을 완결시켰다. 5 시간 후, 혼합물을 에테르 500㎖로 희석하고, 여과하고 농축시키고, 잔사를 헥산/에테르로 세척하였다. 추출물을 여과하고, 농축시키고, 잔사를 급속 크로마토그래피(실리카겔, 18:1-10:1의 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 21.0g(41%)의 표제 화합물을 연황색 폼으로 수득하였다;1H NMR (300㎒, CDCl3) d 8.32 (d, J=9.7 ㎐, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.73 (m, 3H), 3.92 (t, J=5.8 ㎐, 2H), 2.57 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).
제조예 21
6-메톡시-1-[N-[[4-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]페닐]-N-(2,5-디메톡시벤조일)]아미노-3,4-디히드로나프탈렌
제조예 20의 생성물 10.2g(26.8 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 100㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 3.8g(5.2㎖, 37.5 밀리몰)에 이어, 2,5-디메톡시벤조일클로라이드 6.72g(33.5 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 환류로 가온한 다음, 추가로 트리에틸아민 1.4g(1.9㎖, 13.4 밀리몰) 및 산 클로라이드 2.7g(13.4 밀리몰)로 처리하고, 부가의 12시간 동안 계속 가열하였다. 진공 농축시킨 후, 잔사를 에테르 250㎖에 용해시키고, 염수 250㎖로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 9:1-4:1의 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 잔사를 정제하여 10.3g의 표제 화합물을 백색 폼으로 수득하였다;1H NMR (300㎒, CDCl3) d 6.4-7.6 (br m, 11H), 5.83 (br s, 1H), 3.4-3.8 (br m, 9H), 1.9-3.0 (br m, 4H), 0.95 (2 br s, 9H), 0.14 (2 br s, 6H); IR (CHCl3) 1651, 1607, 1507 ㎝-1; MS (FD+) m/e 545 (M+); C32H39NO5Si에 대한 분석: 계산치: C 70.43, H 7.20, N 2.57. 실측치: C 70.53, H 7.26, N 2.76.
제조예 22
2,8-디메톡시-5-[4-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]페닐]-11,12-디히드로-6H-벤조[c]페난트리드-6-온
벤젠 250㎖ 중 제조예 21의 생성물 2.73g(5 밀리몰)의 용액을 3회의 냉동/펌프/해동 사이클을 통해 탈기시키고, 질소 하에 수정 침액 웰 중에서 450 와트 내부 수은 램프로 조사하였다. 22 시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 20:1 톨루엔:에테르)에 의해 정제하여 675㎎(26%)의 표제 화합물을 황색 폼으로 수득하였다. 분석 샘플을 헥산/에테르로부터 결정화시켜 연황색 결정으로 수득하였다. 융점: 194-195℃;1H NMR (300㎒, CDCl3) 7.94 (d, 2.8 ㎐, 1H), 7.73 (d, 8.9 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J=8.9, 2.8 ㎐, 1H), 7.17 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 6.84 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 6.76 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 6.67 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 6.35 (dd, J=8.8, 2.7 ㎐, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.90 (s, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.21 (s, 6H);13C NMR (125 ㎒, CDCl3) d 162.6, 158.3, 157.7, 154.4, 139.7, 134.3, 133.6, 129.9, 129.8, 128.1, 126.2, 123.7, 123.2, 122.6, 119.8, 114.9, 112.7, 110.4, 108.6, 55.3, 54.8, 29.3, 25.5, 23.5, 18.1, -4.4; IR (CHCl3) 1640, 1615, 1507 ㎝-1; MS (FD+) m/e 513 (M+); C31H35NO4Si에 대한 분석: 계산치: C 72.48, H 6.87, N 2.73. 실측치: C 72.66, H 6.95, N 2.86.
제조예 23
2,8-디메톡시-5-(4-히드록시페닐)-11,12-디히드로-6H-벤조[c]페난트리드-6-온
제조예 22의 생성물 790㎎(1.5 밀리몰)을 3:2 아세토니트릴:메틸렌 클로라이드 50㎖에 용해시키고, 불화수소-피리딘 10㎖로 1시간 간격으로 2 부분으로 처리하였다. 1시간 동안 더 교반한 후, 혼합물을 THF 100㎖로 희석하고, 여과하고, 메탄올 및 에테르로 세척하였다. 여액을 THF 200㎖로 희석하고, 염수 200㎖ 및 포화 중탄산나트륨 200㎖로 세척하였다. 합한 수성층을 THF 100㎖로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 340㎎(57%)의 황색 분말을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. 융점: 250-275℃;1H NMR (300㎒, 디메틸포름아미드-d7) d 9.80 (br s, 1H), 7.91 (d, J=9.7 ㎐, 1H), 7.81 (d, J=1.9 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J=9.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.20 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 6.8-7.0 (m, 4H), 6.47 (dd, J=8.7, 1.9 ㎐, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (m, 4H); MS (FD+) m/e 399 (M+).
실시예 12
2,8-디메톡시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-11,12-디히드로-6H-벤조[c]페난트리드-6-온
THF 20㎖ 중 제조예 23의 생성물 340㎎(0.85 밀리몰), 트리페닐포스핀 446㎎(1.7 밀리몰) 및 1-(2-히드록시에틸)피페리딘 275㎎(282㎖, 2.1 밀리몰)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 296㎎(268㎖, 1.7 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 진공 농축시킨 후, 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 5-20% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄)시켜 338㎎(66%)의 표제 화합물을 황색 폼으로 수득하였다;1H NMR (300㎒) d 7.82 (m, 2H), 7.35 (dd, J=9.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.23 (d, J=9.7 ㎐, 2H), 6.91 (d, J=9.7 ㎐, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.70 (d, J=9.7 ㎐, 1H), 6.38 (dd, J=9.7, 1.9 ㎐, 1H), 4.12 (t, J=5.8 ㎐, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.86 (m, 6H), 2.65 (m, 4H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 2H).
실시예 13
2,8-디메톡시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6H-벤조[c]페난트리딘
실시예 12의 생성물 753㎎(1.47 밀리몰)의 용액을 디클로로에탄 20㎖ 중에 용해시키고, DDQ 352㎎(1.55 밀리몰)로 처리하고, 80℃로 가온하였다. 수시간 후, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 100㎖로 희석하고, 포화 탄산나트륨으로 세척하고, 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 15% 메탄올)에 의해 정제하여 330㎎(44%)의 황색 고체를 수득하였다.
상기 수득한 고체 309㎎(0.61 밀리몰)을 THF 25㎖에 용해시키고, 주변 온도에서 수소화리튬알루미늄(LAH) 115㎎(3.05 밀리몰)로 처리하였다. 10분 후, 과잉의 LAH를 에틸 아세테이트 50㎖로 켄칭시키고, 혼합물을 포화 염화암모늄 25㎖로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 25㎖로 세척하고, 합한 유기층을 염수 25㎖로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 방사선 크로마토그래피시켰다(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 5% 메탄올, 암모니아 대기하). 이어서, 생성물을 빙초산 10㎖에 용해시키고, 보로수소화나트륨 69㎎(1.82 밀리몰)로 처리하였다. 1 시간 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔사를 더 정제하지 않고 사용하였다;1H NMR (300㎒) δ 7.99 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.82 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.74 (d, J=9.4 ㎐, 1H), 7.71 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.28 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.81 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 6.69 (d, J=9.2 ㎐, 2H), 6.63 (d, J=9.1, 2H), 3.89 (t, J=6.2 ㎐, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.57 (t, J=6.1 ㎐, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H).
실시예 14
2,8-디히드록시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6H-벤조[c]페난트리딘
메틸렌 클로라이드 25㎖ 중 실시예 13의 생성물 195㎎(0.39 밀리몰)의 용액을 에탄티올 200㎎(220㎖, 3.2 밀리몰) 및 염화알루미늄 320㎎(2.4 밀리몰)로 처리하였다. 주변 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, THF 25㎖ 및 포화 중탄산나트륨 25㎖로 혼합물을 조심스럽게 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 THF 25㎖로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 잔사를 방사선 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 10-20% 메탄올, 암모니아 대기하)에 의해 정제하여 110㎎(60%)의 표제 화합물을 황갈색 폼으로 제공하였다. 분석 샘플을 메탄올로부터 밝은 적색 고체로 결정화시켰다;1H NMR (300㎒, 디메틸포름아미드-d7) d 9.92 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.78 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.69 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.63 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.23 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 6.98 (dd, J=9.0, 2.1 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.1 ㎐, 1H), 6.73 (m, 5H), 3.92 (t, J=5.9 ㎐, 2H), 2.57 (t, J=5.9 ㎐, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H); IR (KBr) 3560, 3490 ㎝-1; MS (FD+) m/e 466 (M+). C30H30N2O3·0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C 75.75, H 6.58, N 5.89. 실측치: C 75.82, H 6.76, N 5.95.
실시예 15
2,8-디히드록시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-5H-벤조[b]나프토[2,1-d]피란
상기 화합물을 앞서의 교시 내용 및 실시예에 따라 제조하였다.
본 발명의 방법을 예시하는 실시예에서, 폐경기 모델을 사용하고, 여기에서, 순환 지질에 대한 상이한 치료제의 효과를 측정하였다.
75일령의 암컷 스프라그 다울리 래트(200 내지 225g의 중량 범위)를 찰스 리버 래보래토리스(Charles River Laboratories, Portage, MI)로부터 구입하였다. 동물을 양측 난소절제하거나(OVX), 찰스 리버 래보래토리스에서 모의 외과 수술시킨 다음, 1주 후 수송하였다. 도착일에, 이들을 금속 현수 케이지에 케이지당 3 또는 4 마리의 군으로 수용하고, 1주 동안 사료(칼슘 함량: 약 0.5%)와 물에 임의로 접근하도록 하였다. 실온을 22.2℃±1.7℃에서 유지하고, 최소 상대 습도를 40%로 하였다. 실내의 광주기를 12시간의 점등 및 12시간의 소등으로 하였다.
투여 섭식 조직 수집
1주의 적응기 후(따라서, OVX 2주후), 시험 화합물의 매일의 투여를 개시하였다. 17α-에티닐 에스트라디올 또는 시험 화합물을 달리 언급하지 않으면 1% 카르복시메틸셀룰로스내 현탁액으로서 또는 20% 시클로덱스트린에 용해시켜 경구로 투여하였다. 동물에 4일 동안 매일 투여하였다. 투여 섭식시킨 후, 동물을 칭량하고, 케타민: 크실라진(2:1 v/v) 혼합물로 마취시키고, 혈액 샘플을 심장 천공에 의해 수집하였다. 이어서, 동물을 CO2로 질식시켜 희생시키고, 중심선 절개를 통해 자궁을 제거하고, 습식 자궁 중량을 측정하였다.
콜레스테롤 분석
혈액 샘플을 실온에서 2시간 동안 응혈시키고, 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 혈청을 수득하였다. 혈청 콜레스테롤을 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim) 진단적 고성능 콜레스테롤 분석을 이용하여 측정하였다. 간략히, 콜레스테롤을 산화시켜 콜레스트-4-엔-3-온 및 과산화수소로 하였다. 이어서, 과산화수소를 페록시다제의 존재하에 페놀 및 4-아미노페나존과 반응시켜, p-퀴논 이민 염료를 생산시키고, 이를 500㎚에서 분광학적으로 판독하였다. 이어서, 콜레스테롤 농도를 표준 곡선에 대해 계산하였다. 전체 분석을 바이오메크 자동화 워크스테이션(Biomek Automated Workstation)을 이용하여 자동화하였다.
자궁 에오지노필 페록시다제(EPO) 분석
자궁을 효소적 분석 때까지 4℃에서 유지하였다. 이어서, 자궁을 0.005% 트리톤 X-100을 함유하는 50 부피의 50mM 트리스 완충액(pH 8.0)에 균질화시켰다. 트리스 완충액에 0.01%의 과산화수소 및 10mM O-페닐렌디아민(최종 농도)을 첨가하면, 450㎚에서 1분 동안 흡광도가 증가하는 것이 관찰된다. 자궁내 에오지노필의 존재는 화합물의 에스트로겐 활성의 지표이다. 반응 곡선의 초기의 선형 부분에 걸쳐 15초 간격의 최대 속도가 측정되었다.
화합물원:
17α-에티닐 에스트라디올을 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)로부터 구입하였다.
혈청 콜레스테롤에 대한 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 영향 및 효능제/비효능제 활성의 측정
하기 표 1에 나타낸 데이터는 난소절제한 래트, 17α-에티닐 에스트라디올(EE2; 에스트로겐의 경구 제형)로 치료한 래트 및 본 발명의 특정 화합물로 치료한 래트 사이의 비교 결과를 나타낸다. EE2가 0.1㎎/㎏/일로 경구 투여하는 경우 혈청 콜레스테롤을 저하시키지만, 또한 자궁에 대한 자극 작용을 하여 EE2자궁 중량이 난소절제된 시험 동물의 자궁 중량에 비해 실질적으로 더 크다. 이러한 에스트로겐에 대한 자궁의 반응은 당업계에 잘 인지되어 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 난소절제된 대조 동물에 비해 혈청 콜레스테롤을 저하시킬 뿐만 아니라, 자궁 중량의 증가가 최소화되거나, 대다수의 시험된 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 자궁 중량을 약간 감소시킨다. 당업계에 공지된 에스트로겐 화합물에 비해, 자궁 중량에 부작용을 끼치지 않으면서 혈청 콜레스테롤을 유익하게 감소시키는 것은 매우 훌륭하고 바람직하다.
하기 데이터에서 나타낸 바와 같이, 자궁으로의 에오지노필 침투의 부반응을 어림함으로써 에스트로겐 활성을 또한 평가하였다. 본 발명의 화합물은 난소적출된 래트의 스트로마층에서 관찰된 에오지노필의 수를 증가시키지 않았지만, 에스트라디올은 에오지노필 침투를 실질적으로 기대치로 증가시켰다.
하기 표 1에 제시한 데이터는 치료제 당 5 내지 6 마리의 래트의 반응을 반영한다.
화합물 투여량㎎/㎏ 자궁 중량(% 증가/OVX) 자궁 EPO(V.max) 혈청 콜레스테롤(% 증가/OVX)
EE2 0.1 86.3 116.4 81.4
실시예 1 0.1 25.3 7.8 72.8
1.0 9.2 3.0 51.0
10.0 5.9 2.1 54.6
실시예 3 0.1 32.5 4.2 51.5
1.0 7.4 3.0 50.8
실시예 4 0.1 10 3.3 62.6
1.0 15.3 3.3 48.2
실시예 5 0.1 -5.1 4.5 -9
1.0 18.6 4.8 61.3
실시예 6 0.1 23 4.2 -2.5
1.0 6.4 1.8 9.9
10.0 50.0 3.6 -11.4
실시예 7 0.1 28.9 4.8 39.8
1.0 31.2 6.6 65.5
10.0 14.7 3.6 54.0
실시예 8 0.01 10.2 2.1 50.5
0.1 27.4 4.8 38.5
1.0 27.2 4.8 68.0
실시예 9 0.1 77.8 52.2 40.1
109.1 83.1 54.7
94.6 75.0 65.2
실시예 11 0.1 -8.8 2.7 17.4
1.0 3 4.2 30.9
10.0 -12.6 4.2 36.3
실시예 14 0.01 -0.6 2.7 24.8
0.1 60.0 5.4 59.5
1.0 49.1 36.0 60.7
본 발명의 화합물의 증명된 이점 외에, 특히 에스트라디올과 비교할 때, 상기 데이터는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물이 에스트로겐 유사체가 아님을 명백하게 증명한다. 더욱, 어느 치료제에서도 유해한 독성 효과가 관찰되지 않았다(생존).
골다공증 시험 절차
하기의 일반적인 제조 절차에 따라, 래트를 35일 동안 매일 치료하고(치료군 당 6마리의 래트), 36일째에 이산화탄소 질식에 의해 희생시켰다. 35일의 기간은 본원에서 설명한 바와 같이 측정된 뼈의 밀도에서 최대 감소를 시키기에 충분하다. 희생시에, 자궁을 제거하여, 외부 조직이 없도록 절개하고, 습식 중량을 측정하기 전에 유체 내용물을 배출시켜, 완전한 난소적출과 연관된 에스트로겐 결핍을 확정하였다. 자궁 중량은 일반적으로 난소적출에 반응하여 약 75% 감소된다. 이어서, 자궁을 10% 중성 완충 포르말린에 넣고 후속적으로 조직학적 분석을 수행하였다.
우측 대퇴골을 절제하여, 생성된 x-선을 디지털화하여 디지털 메타피지스에서 이미지 분석 프로그램(NIH 이미지)에 의해 분석하였다. 이들 동물로부터의 경골의 신체측 면을 또한 정량적 컴퓨터화 단층촬영기에 의해 스캐닝하였다.
상기 절차에 따라, 20% 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 중 본 발명의 화합물 및 에티닐 에스트라디올(EE2)을 시험 동물에 경구 투여하였다. 하기 표 2 및 표 3에 나타낸 말초 경골의 메타피시즈 데이터는 완전한 난소절제된 시험 동물에 대한 화학식 I의 화합물 치료의 결과이다. 결과를 난소 절제에 비교한 보호 %로서 기록하였다.
화합물/치료제 투여량/㎏ 말초 경골 메타피지스(X-선 이미지 분석-그레이 스코어)
EE2 0.1㎎ 62.4*
실시예 1 0.01㎎ 14.2
0.1㎎ 49.8*
1.0㎎ 51.7*
10.0㎎ 48.2*
* P <= 0.5 원 데이터에 대한 2개의 테일드(tailed) 스튜던트 T 시험
요약하면, 시험 동물의 난소절제는 완전한 비히클 처리 대조군에 비해 경골 밀도에서 상당한 감소를 일으킨다. 에티닐 에스트라디올(EE2)을 경구 투여하면 이러한 손실을 예방하지만, 이러한 치료제에 의한 자궁 자극의 위험이 항상 존재한다.
본 발명의 화합물은 또한 일반적으로 용량 의존 방식으로 뼈의 손실을 예방한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 폐경기 증후군, 특히 골다공증의 치료에 유용하다.
MCF-7 증식 분석
MCF-7 유선암 세포(ATCC HTB 22)를 10% 태송아지 혈청(FBS) (V/V), L-글루타민(2mM), 피루브산나트륨(1mM), HEPES{(N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄술폰산] 10mM}, 비필수 아미노산 및 소 인슐린(1㎍/㎖)을 보충한 MEM(최소 필수 배지, 페놀 레드 없음, Sigma, St. Louis, MO) (유지 배지)에서 유지하였다. 분석 10일 전에, MCF-7 세포를 내부에 스테로이드의 저장을 고갈시키기 위해 10% FBS 대신 10% 덱스트란 피복 목탄 제거된 태송아지 혈청(DCC-FBS) 분석 배지를 보충한 유지 배지에 옮겨담았다. MCF-7 세포를 세포 분리 배지(10mM HEPES 및 2mM EDTA를 보충한, Ca++/Mg++가 없는 HBSS (페놀 레드 없음))를 이용하여 유지 플라스크로부터 제거하였다. 세포를 분석 배지로 2회 세척하고, 80,000 세포/㎖로 조정하였다. 대략 100㎖(8,000 세포)을 평저 미세배양 웰(Costar 3596)에 첨가하고, 5% CO2가습 배양기내에서 37℃에서 48시간 동안 배양하여 세포를 부착시키고, 이동후 평형화시켰다. 분석 배지에서 약물 및 희석 대조군으로서 DMSO의 계열 희석액을 제조하고, 50㎖을 전달하여 미세배양물을 3배로 한 다음, 50㎖ 분석 배지를 전달하여 최종 부피를 200㎖로 하였다. 5% CO2가습 배양기내에서 37℃에서 부가의 48시간 후, 삼중수소화 티미딘(1uCi/웰)으로 4시간 동안 펄스시켰다. 배양물을 24시간 동안 -70℃에서 동결시킨 다음, 해동시키고, 스카트론(Skatron) 반자동 세포 수집기를 사용하여 미세 배양물을 회수하였다. 샘플을 월락 베타플레이스(Wallac BetaPlace) β 계수기를 사용하는 액체 섬광계수에 의해 계수하였다. 하기 표 3의 결과는 본 발명의 특정 화합물에 대한 IC50을 나타낸다.
화합물 (실시예 번호) IC50nM
1 0.2
2 100
3 3.0
4 5.0
5 1000
6 500
11 0.7
14 1
DMBA-유도된 유방암의 억제
에스트로겐-의존성 유방암을 할란 인더스트리즈(Harlan Industries, Indianapolis, Indiana)에서 구입한 암컷 스프라그-다울리 래트에서 발생시켰다. 약 55일령에서, 래트에 7,12-디메틸벤즈[a]안트라센(DMBA) 20㎎의 단일 경구 급식시켰다. DMBA를 투여한 약 6 주후에, 유선을 매주 간격으로 촉진하여 종양의 발현에 대해 검사하였다. 하나 또는 그 이상의 종양이 발현할 때마다, 각각의 종양의 최장 직경 및 최단 직경을 미터 캘리퍼스(caliper)로 측정하고, 측정치를 기록하고, 이 동물을 실험을 위해 선별하였다. 평균 종양 크기가 각각의 시험군 사이에 균등하게 분포되도록, 치료군 및 대조군에서 종양의 다양한 크기를 균일하게 분포시키기 위해 시도하였다. 각각의 실험에 대한 대조군 및 시험군에 5 내지 9마리의 동물을 포함시켰다.
화학식 I의 화합물을 2% 아카시아 중의 복강내 주입액제를 통해 투여하거나 경구 투여하였다. 경구 투여 화합물을 0.2㎖ 옥수수유에 용해시키거나 현탁시켰다. 아카시아 및 옥수수유 대조 치료제를 포함하는 각각의 치료제를 각각의 시험 동물에 일일 1회 투여하였다. 처음의 종양 측정 및 시험 동물의 선별에 이어, 종양을 상기 언급한 방법으로 매주 측정하였다. 동물의 치료 및 측정을 3 내지 5주 동안 지속하였고, 이때 종양의 최종 면적을 측정하였다. 각각의 화합물 및 대조 치료제에 있어서, 평균 종양 면적의 변화를 측정하였다.
자궁 섬유종 시험 절차
시험 1
자궁 섬유종에 걸린 3 내지 20명의 여성에게 본 발명의 화합물을 투여하였다. 투여된 화합물의 양은 0.1 내지 1000㎎/일이고, 투여 기간은 3개월이다.
투여 기간 동안 및 투여를 중단한 후 3개월 까지 자궁 섬유종에 대한 효과에 대해 여성을 관찰하였다.
시험 2
투여 기간을 6개월로 하는 것을 제외하고는 시험 1에서와 동일한 절차를 이용하였다.
시험 3
투여 기간을 1년으로 하는 것을 제외하고는 시험 1에서와 동일한 절차를 이용하였다.
시험 4
A. 기니아 피그에서 섬유종 종양의 유도
지속적인 에스트로겐 자극을 이용하여 생식적으로 성숙한 암컷 기니아 피그에서 평활근종을 유도하였다. 동물에 2 내지 4개월 동안 또는 종양이 발생할 때까지 매주 3 내지 5회 에스트라디올을 주입 투여하였다. 본 발명의 화합물 또는 비히클로 이루어진 치료제를 3 내지 16주 동안 매주 투여한 다음, 동물을 희생시키고, 자궁을 회수하여 종양 퇴화에 대해 분석하였다.
B. 누드(nude) 마우스에 사람의 자궁 섬유종 조직의 이식
사람 평활근종으로부터의 조직을 생식적으로 성숙한, 난소절제된 암컷 누드 마우스의 복강내 및(또는) 자궁근층에 이식하였다. 외인성 에스트로겐을 공급하여 외식된 조직의 성장을 유도하였다. 일부 경우에, 회수된 종양 세포를 이식에 앞서 시험관내에서 배양하였다. 본 발명의 화합물 또는 비히클로 이루어진 치료제를 3 내지 16주 동안 일일 기초로 위 개비지(gavage)에 의해 공급하고, 이식편을 제거하여 성장 또는 퇴화에 대해 측정하였다. 희생시, 자궁을 회수하여 기관의 상태에 대해 평가하였다.
시험 5
A. 사람 자궁 섬유종 종양으로부터의 조직을 회수하고, 일차 비변형 배양물로서 시험관내에 유지하였다. 외과 시료를 멸균 메쉬 또는 시브를 통하여 누르거나, 별법으로 주위 조직으로부터 떨어뜨려 단일 세포 현탁액을 생산하였다. 세포를 10% 혈청 및 항생제를 포함하는 배지에 유지하였다. 에스트로겐의 존재하 및 부재하의 성장률을 측정하였다. 보체 성분 C3을 생산하는 그들의 능력 및 성장 인자와 성장 호르몬에 대한 그들의 반응에 대해 세포를 분석하였다. 시험관내 배양물을 프로게스틴, GnRH, 본 발명의 화합물 및 비히클을 사용한 치료에 이은 그들의 증식 반응에 대해 평가하였다. 매주 스테로이드 호르몬 수용체의 수준을 평가하여, 중요한 세포 특성이 시험관내에서 유지되는 지의 여부를 측정하였다. 5 내지 25명의 환자로부터의 조직을 사용하였다.
상기 시험의 적어도 하나의 시험에서의 활성은 본 발명의 화합물이 자궁 섬유종의 치료에서 유용함을 지시한다.
자궁 내막 증식증 시험 절차
시험 1 및 2에서, 외식(外植)된 자궁 내막 조직의 성장에 대한 14일 및 21일 동안의 본 발명의 화합물을 투여한 효과를 검사할 수 있다.
시험 1
12 내지 30마리의 성체 CD주 암컷 래트를 시험 동물로서 사용하였다. 이들을 같은 수의 3군으로 나누었다. 모든 동물의 발정 사이클을 모니터하였다. 발정전 날에, 각각의 암컷 동물에 대해 수술을 시행하였다. 각각의 군의 암컷 동물에서 좌측 자궁각을 제거하여, 작은 사각형 조각으로 섹션하고, 이 사각형 조각을 장간막 혈류에 인접한 다양한 위치에서 느슨하게 봉합하였다. 추가로, 제 2군의 암컷 동물을 난소절제하였다.
수술 다음날, 제 1군 및 제 2군의 동물에 14일 동안 물을 복강내 주입하고, 제 3군의 동물에 동일한 기간동안 체중 1㎏당 본 발명의 화합물 1.0㎎을 복강내 주입하였다. 치료 14일 후, 각각의 동물을 희생시키고, 자궁 내막 외식편, 부식, 나머지 자궁 및 이용가능한 경우 난소를 제거하고, 조직학적 검사를 위해 준비하였다. 난소 및 부신을 칭량하였다.
시험 2
12 내지 30 마리의 성체인 CD주 암컷 래트를 시험 동물로서 사용하였다. 이들을 동일한 2군으로 나누었다. 모든 동물의 발정 사이클을 모니터하였다. 발정 전날에 각각의 암컷에 대해 수술을 시행하였다. 각각의 군내의 암컷을 좌측 자궁각을 제거하여, 작은 사각형 조각으로 섹션하고, 이 사각형 조각을 장간막 혈류에인접한 다양한 부위에서 느슨하게 봉합하였다.
수술에 이어 대략 50일에, 동물을 제 1군으로 지정하여 21일 동안 물을 복강내 주입하고, 제 2군의 동물에는 동일한 기간동안 체중 1㎏당 본 발명의 화합물 1.0㎎을 복강내 주입하였다. 치료 21일 후, 각각의 암컷을 희생시키고, 자궁 내막 외식편 및 부신을 제거하여 칭량하였다. 외식편을 성장의 지시로서 측정하였다. 발정 사이클을 모니터하였다.
시험 3
A. 자궁 내막 증식증의 외과적 유도
자궁 내막 조직의 복사물을 사용하여 래트 및(또는) 토끼에서 자궁 내막 증식증을 유도하였다. 생식적으로 성숙한 암컷 동물을 양측 난소적출시키고, 에스트로겐을 외부에서 공급하여 특정하고 일정한 호르몬 수준을 제공하였다. 자가이식한 자궁 내막 조직을 5 내지 150 마리의 동물의 복막에 이식하고, 에스트로겐을 공급하여 외식된 조직의 성장을 유도하였다. 본 발명의 화합물로 이루어진 치료제를 3 내지 16주 동안 일일 기초로 위 개비지에 의해 공급하고, 이식편을 제거하여 성장 또는 퇴화에 대해 측정하였다. 희생시에, 자궁의 완전한 첨부를 회수하여 내막의 상태를 평가하였다.
B. 누드 마우스내 사람 자궁 내막 조직의 이식
사람의 자궁 내막 증식증의 병변부로부터의 조직을 생식적으로 성숙한 난소절제된 암컷 누드 마우스에 이식하였다. 외인성 에스트로겐을 공급하여 외식된 조직의 성장을 유도하였다. 일부 경우, 회수된 자궁 내막 증식증 세포를 이식에 앞서 시험관내에서 배양하였다. 본 발명의 화합물로 이루어진 치료제를 3 내지 16주 동안 일일 기초로 위 개비지에 의해 공급하고, 이식편을 제거하여 성장 또는 퇴화에 대해 측정하였다. 희생시에, 자궁을 회수하여 완전한 내막의 상태를 평가하였다.
시험 4
A. 사람의 자궁 내막 병변부로부터의 조직을 회수하여 일차 비변형 배양물로서 시험관내에 유지하였다. 외과 시료를 멸균 메쉬 또는 시브를 통하여 누르거나, 별법으로 주위 조직으로부터 떨어뜨려 단일 세포 현탁액을 생산한다. 세포를 10% 혈청 및 항생제를 함유하는 배지내에 유지하였다. 에스트로겐의 존재하 및 부재하의 성장률을 측정하였다. 보체 성분 C3을 생산하는 그들의 능력 및 성장 인자와 성장 호르몬에 대한 그들의 반응에 대해 세포를 분석하였다. 시험관내 배양물을 프로게스틴, GnRH, 본 발명의 화합물 및 비히클을 사용한 치료에 이은 그들의 증식 반응에 대해 평가하였다. 매주 스테로이드 호르몬 수용체의 수준을 평가하여, 중요한 세포 특성이 시험관내에서 유지되는 지의 여부를 측정하였다. 5 내지 25명의 환자로부터의 조직을 사용하였다.
상기 분석 중 임의의 분석에서의 활성은 본 발명의 화합물이 자궁 내막 증식증의 치료에서 유용함을 지시한다.
대동맥 평활근 세포 증식/재협착증의 억제
시험 절차
본 발명의 화합물은 대동맥 평활근 세포 증식을 억제하는 능력을 갖는다. 이는 배양된 토끼 대동맥의 평활근 세포를 사용하여 증명되고, 증식은 DNA합성의 측정에 의해 결정한다. 세포를 문헌[로스(Ross), J. of Cell Bio. 50: 172 (1971)]에 설명된 바와 같은 외식 방법에 의해 수득하였다. 세포를 96웰 미세적정 플레이트에 5일 동안 넣어두었다. 배양물이 융합하면, 성장을 중지시켰다. 이어서, 세포를 0.5 내지 2% 무혈소판 혈장, 2mM L-글루타민, 100U/㎖ 페니실린, 100㎎/㎖ 스트렙토마이신, 1mC/㎖3H-티미딘, 20ng/㎖의 혈소판 유도 성장 인자 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 함유하는 둘베코(Dulbecco's) 개질 이글(Eagle's) 배지(DMEM)에 옮겨담았다. 혼합물의 원용액을 디메틸 술폭시드 중에서 제조한 다음, 상기 분석 배지에서 적절한 농도(0.01 내지 30 mM)로 희석하였다. 이어서, 세포를 5% CO2/95% 공기하에 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 세포를 메탄올로 고정시켰다. 이어서, DNA에 혼입된3H 티미딘을 문헌[보닌(Bonin) 등, Exp. Cell Res. 181: 475-482 (1989)]에 설명된 바와 같이 섬광계수에 의해 측정하였다.
본 발명의 화합물에 의한 대동맥 평활근 세포 증식의 억제를 대수적으로 성장하는 세포에 대한 그의 효과를 측정함으로써 더욱 증명하였다. 토끼 대동맥의 평활근 세포를 12웰 조직 배양 평판내에서 10% 태송아지 혈청, 2mM L-글루타민, 100U㎖ 페니실린 및 100㎎/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM에 접종하였다. 24시간 후, 세포를 부착시키고, 배지를 10% 혈청, 2mM L-글루타민, 100U/㎖ 페니실린, 100㎎/㎖ 스트렙토마이신 및 원하는 농도의 화합물을 함유하는 DMEM으로 교체하였다. 세포를 4일 동안 성장시켰다. 세포를 트립신으로 처리하고, 각각의 배양물 중 세포수를 ZM-콜터(Coulter) 계수기를 사용하여 계수함으로써 측정하였다.
상기 시험에서의 활성은 본 발명의 화합물이 재협착증의 치료에 사용가능함을 지시한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 사용하는 상기 언급한 방법을 포함하고, 추가로 유효량의 에스트로겐 또는 프로게스틴을 여성에게 투여하는 것을 포함하는 여성에서의 폐경기 증후군을 경감시키는 방법을 제공한다. 환자가 각각의 약물의 이점을 얻으면서, 본 발명의 화합물이 에스트로겐 또는 프로게스틴의 원치않는 부작용을 억제하므로, 이러한 치료는 골다공증의 치료 및 혈청 콜레스테롤의 저하에 특히 유용하다. 하기의 임의의 폐경기 증후군 시험에서 이들 복합 치료의 활성은 복합 치료가 여성에서 폐경기 증후군의 증상을 경감시키는데 유용함을 지시한다.
다양한 형태의 에스트로겐 및 프로게스틴이 상업적으로 구입가능하다. 에스트로겐-기재 활성제는 예를 들면, 에티닐 에스트로겐(0.01 내지 0.03㎎/일), 메스트라놀(0.05 내지 0.15㎎/일), 및 프레마린(등록상표)(Wyeth-Ayerst; 0.3 내지 2.5㎎/일)과 같은 결합 에스트로겐 호르몬을 포함한다. 프로게스틴-기재 활성제는 예를 들면, 프로베라(Provera)(등록상표)(Upjohn; 2.5 내지 10㎎/일)와 같은 메드록시프로게스테론, 노르에틸노드렐(1.0 내지 10.0㎎/일) 및 논에틴드론(0.5 내지 2.0㎎/일)을 포함한다. 바람직한 에스트로겐-기재 화합물은 프레마린이고, 바람직한 프로게스틴-기재 활성제는 노르에틸노드렐 및 노르에틴드론이다.
에스트로겐-기재 활성제 및 프로게스틴-기재 활성제의 각각의 투여 방법은 당업계에 공지된 방법에 일치한다. 대부분의 본 발명의 방법에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 일일 1 내지 3회로 지속적으로 투여한다. 그러나, 주기적인 치료가 자궁 내막 증식증의 치료에서 특히 유용할 수 있고, 질병으로 인한 통증 중에 급하게 사용할 수 있다. 재협착증의 경우, 치료는 혈관성형술과 같은 의료 수술에 이어 짧은(1 내지 6개월) 간격에 제한될 수 있다.
본원에서 용어 "유효량"은 본원에 설명한 다양한 병리학적 질병의 증상을 경감시킬 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여된 화합물의 구체적인 투여량은 물론 예를 들면, 투여된 화합물, 투여 경로, 환자의 상태, 치료될 병리학적 질병을 포함하는 사건의 특정한 주변 환경에 따라 결정될 것이다. 대표적인 일일 투여량은 본 발명의 화합물의 약 5㎎/일 내지 약 600㎎/일의 비독성 투여량 수준을 포함할 것이다. 바람직한 일일 투여량은 일반적으로 약 15㎎/일 내지 약 80㎎/일일 것이다.
본 발명의 화합물을 경구, 직장내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내를 포함하는 다양한 경로로 투여할 수 있다. 이들 화합물을 바람직하게는 투여하기 전에 제형화하고, 이는 담당의에 의해 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 임의로 유효량의 에스트로겐 또는 프로게스틴을 함유하는, 유효량의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
그러한 제형내의 총 활성 성분은 제형 중량의 0.1% 내지 99.9%를 형성한다. 용어 "제약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제, 부형제 및 염이 제형의 다른 성분과 공존할 수 있어야 하고, 그의 수령인에게 유독하지 않아야 하는 것을 의미한다.
본 발명의 제약 제제를 잘 공지되고 쉽게 이용가능한 성분을 사용하여 당업계에 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 에스트로겐 또는 프로게스틴과 함께 또는 그 없이 통상의 부형제, 희석제 또는 담체를 사용하여 제형화하여, 정제, 캡슐제, 현탁액제 및 분말제로 형성할 수 있다. 그러한 제형화에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예는 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 팽창제; 카르복시메틸 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 글리세롤과 같은 습윤화제; 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용해지연제; 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 계면활성제; 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착 담체; 및 탈크, 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸 글리콜과 같은 윤활제를 포함한다.
화합물을 또한 편리한 경구 투여용 엘릭시르제 또는 용액제로서 또는 근육내, 피하 또는 정맥내 경로에 의한 비경구 투여에 적절한 용액제로서 제형화할 수 있다. 부가적으로, 화합물은 지속 방출 투여형 등과 같은 제형에 적합하다. 제형을 활성 성분만을 또는 바람직하게는 특정한 생리학적 위치에서, 가능하게는 장시간에 걸쳐 방출하도록 조성할 수 있다. 코팅, 엔벨롭 및 보호 매트릭스를 예를 들면 중합체성 물질 또는 왁스로부터 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 단독으로 또는 본 발명의 제약 활성제와의 복합물로 간편한 제형으로 투여할 것이다. 하기 제형예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
제형예
하기 제형예에서, "활성 성분"은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물을 의미한다.
제형 1: 젤라틴 캡슐제
경질 젤라틴 캡슐제를 하기 성분을 이용하여 제조하였다:
성분 용량 (㎎/캡슐)
활성 성분 0.1 - 1000
전분, NF 0 - 650
전분 유동성 분말 0 - 650
실리콘 유체 350 센티스톡스 0 - 15
상기 제형을 제공되는 합리적인 변수에 일치하게 변화시킬 수 있다.
정제 제형을 하기 성분을 사용하여 제조하였다:
제형 2: 정제
성분 용량 (㎎/정제)
활성 성분 2.5 - 1000
셀룰로스, 미세결정성 200 - 650
이산화규소, 발연 10 - 650
스테아르산 5 - 15
성분을 배합하고 압축하여 정제를 형성하였다.
별법으로, 각각 2.5 내지 1000㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
제형 3: 정제
성분 용량 (㎎/정제)
활성 성분 2.5 - 1000
전분 45
셀룰로스, 미세결정성 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중 10% 용액) 4
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과시키고, 완전하게 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 제 14 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시켰다. 이렇게 하여 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 제 18 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시켰다. 이어서, 미리 제 60 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합한 후 타정기에서 압축하여 정제를 형성하였다.
5㎖ 투여량당 각각 0.1 내지 1000㎎의 의약을 함유하는 현탁액제를 하기와 같이 제조하였다:
제형 4: 현탁액제
성분 용량 (㎎/5㎖)
활성 성분 0.1 - 1000 ㎎
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎎
벤조산 용액 0.10 ㎖
방향제 충분량
착색제 충분량
정제수 5 ㎖ 까지
의약을 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 방향제 및 착색제를 물 일부를 사용하여 희석하고, 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 채웠다.
하기 성분을 포함하는 에어로졸 용액제를 제조하였다:
제형 5: 에어로졸제
성분 용량 (중량%)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
프로펠란트 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 프로펠란트 22의 일부에 첨가하고, 30℃로 냉각시킨 다음, 충전 장치에 옮겨담았다. 이어서, 필요량을 스테인레스강 용기에 공급하고, 남은 프로펠란트로 희석하였다. 이어서, 용기에 밸브 유닛을 장착하였다.
좌제를 하기와 같이 제조하였다:
제형 6: 좌제
성분 용량 (㎎/좌제)
활성 성분 250
포화 지방산 글리세라이드 2,000
활성 성분을 제 60 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과시키고, 필요한 최소한의 열을 이용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 기록상 2g 용적의 좌제틀에 붓고 냉각시켰다.
정맥내 제형을 하기와 같이 제조하였다:
제형 7: 정맥내 용액제
성분 용량
활성 성분 50 ㎎
등장 염수 1,000 ㎖
상기 성분의 용액을 약 1㎖/분의 속도로 환자에게 정맥내 투여하였다.
제형 8: 복합 캡슐제 I
성분 용량 (㎎/캡슐)
활성 성분 50
프레마린 1
아비셀 pH 101 50
전분 1500 117.50
실리콘 오일 2
트윈 80 0.50
Cab-O-Sil 0.25
제형 9: 복합 캡슐제 II
성분 용량 (㎎/캡슐)
활성 성분 50
노르에틸노드렐 5
아비셀 pH 101 82.50
전분 1500 90
실리콘 오일 2
트윈 80 0.50
제형 10: 복합 정제
성분 용량 (㎎/정제)
활성 성분 50
프레마린 1
옥수수 전분 NF 50
포비돈, K29-32 6
아비셀 pH 101 41.50
아비셀 pH 102 136.50
크로스포비돈 XL10 2.50
마그네슘 스테아레이트 0.50
Cab-O-Sil 0.50
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 이성체의 혼합물로서 또는 각각의 이성체로서 존재할 수 있다. 혼합물 또는 각각의 이성체는 본 발명의 목적에 유용할 것이고 그에 사용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    X는 -O-, -S- 또는 -NR5-이고;
    Y는 -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -NR5-이며;
    B는 -CH2- 또는 -CO-이며;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6알킬), -OSO2(C4-C6알킬), -OSO2CF3, Cl 또는 F이며;
    n은 1 또는 2이며;
    W는 CH2또는 C=O이며;
    R4는 1-피페리디닐, 2-옥소-1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이며;
    R5는 C1-C3알킬, -COC6H5, -CO(C1-C6알킬), -C(O)OC6H5, -C(O)O(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2C6H5또는 -SO2CF3이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X는 -O-이고, Y는 -S-인 화학식 I의 화합물
  3. 제 1 항에 있어서, Y는 -CH=CH-인 화학식 II의 화합물
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, -O-(CH2)n-W-R4가 2-(1-피페리디닐)에톡시인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    3,9-디히드록시-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란;
    3,9-디메톡시-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란;
    3,9-비스(벤조일옥시)-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란;
    3,9-비스(피발로일옥시)-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란;
    3,9-비스(1-부틸술포닐옥시)-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란;
    3,9-비스(트리플루오로메탄술포닐옥시)-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란;
    6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란;
    3,9-디히드록시-6-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란;
    3,9-디히드록시-6-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란;
    3,9-디히드록시-6-[4-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-6-H-[1]벤조티에노[3,2-c][1]벤조피란;
    3,9-디히드록시-6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6-H-벤조푸로[3,2-c][1]벤조피란;
    2,8-디메톡시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-11,12-디히드로-6H-벤조[c]페난트리드-6-온;
    2,8-디메톡시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6H-벤조[c]페난트리딘;
    2,8-디히드록시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-6H-벤조[c]페난트리딘; 및
    2,8-디히드록시-5-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-5H-벤조[b]나프토[2,1-d]피란으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물.
  6. (1) 하기 화학식 IIIa
    <화학식 IIIa>
    {상기 식에서,
    R1a, R2a및 R3a는 각각 독립적으로 H, -O(C1-C4알킬), -Cl, -F 또는 보호된 -OH이고;
    X 및 Y는 상기 정의한 바와 같으며;
    Za는 -OH, -OC6H5또는 -O(C1-C4알킬)이다}의 화합물을 하기 화학식
    {상기 식에서, Ga는 -OSi(CH3)3, 또는 R1a, R2a및 R3a의 존재하에 선택적으로 탈보호될 수 있는 보호된 OH, 또는 -(CH2)nWR4이다}의 그리나드(Grignard) 시약과 반응시켜, 하기 화학식
    의 화합물을 수득하고
    (2) Ga가 -OSi(CH3)3또는 상기 정의한 바와 같은 보호된 OH인 경우, (a) 단계 (1)의 생성물을 선택적으로 탈보호시켜 하기 화학식
    의 화합물을 형성한 후, (b) 상기 화학식 Ic의 화합물을 알킬화시켜 하기 화학식
    의 화합물을 형성하고,
    (3) 단계 (1) 또는 단계 (2)로부터 얻어진 화합물에서 R1a, R2a또는 R3a중의 임의의 보호된 OH기를 탈보호시켜, 하기 화학식
    의 화합물을 수득한 다음,
    (4) 상기 단계의 생성물을 임의로 염화(鹽化)시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I
    <화학식 I>
    {상기 식에서,
    X는 -O-, -S- 또는 -NR5-이고;
    Y는 -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -NR5-이고;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6알킬), -OSO2(C4-C6알킬), -OSO2CF3, Cl 또는 F이고;
    n은 1 또는 2이며;
    W는 CH2또는 C=O이며;
    R4는 1-피페리디닐, 2-옥소-1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이며;
    R5는 C1-C3알킬, -COC6H5, -CO(C1-C6알킬), -C(O)OC6H5, -C(O)O(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2C6H5또는 -SO2CF3이다}의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  7. (1) 하기 화학식
    {상기 식에서,
    Y는 상기 정의한 바와 같고,
    R1a, R2a및 R3a은 각각 독립적으로 -H, -O(C1-C4알킬), -Cl, -F 또는 보호된 -OH이다}의 화합물을 알킬화시키고;
    (2) 임의로 카르보닐을 환원시키고;
    (3) Y가 -CH2-CH2-인 단계 (1)의 생성물 또는 (2)의 생성물을 임의로 탈수소화하고;
    (4) 단계 (1), (2) 또는 (3)의 생성물에서 R1a, R2a또는 R3a중의 임의의 보호된 OH기를 탈보호시킨 다음,
    (5) 상기 단계의 생성물을 임의로 염화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II
    <화학식 II>
    {상기 식에서,
    B는 -CH2- 또는 -CO-이고;
    Y는 -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -NR5-이며;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6알킬), -OSO2(C4-C6알킬), -OSO2CF3, Cl 또는 F이며;
    n은 1 또는 2이며;
    W는 CH2또는 C=O이며;
    R4는 1-피페리디닐, 2-옥소-1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이며;
    R5는 C1-C3알킬, -COC6H5, -CO(C1-C6알킬), -C(O)OC6H5, -C(O)O(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2C6H5또는 -SO2CF3이다}의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  8. 하기 화학식의 화합물.
    상기 식에서,
    X는 -O-, -S- 또는 -NR5-이고;
    Y는 -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -NR5-이고;
    R1a, R2a및 R3a는 각각 독립적으로 -H, -O(C1-C4알킬), -Cl, -F 또는 보호된 -OH이며;
    Z는 -OH, -OC6H5, -O(C1-C4알킬) 또는 4-히드록시페닐이다.
  9. 하기 화학식의 화합물.
    상기 식에서,
    Y는 -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -NR5-이고;
    R1a, R2a및 R3a는 각각 독립적으로 -H, -O(C1-C4알킬), -Cl, -F 또는 보호된 -OH이다.
  10. 제 1 항의 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함께 포함하는 제약 조성물.
  11. 유효량의 제 1 항의 화합물을 뼈의 손실 또는 골흡수의 억제를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뼈의 손실 또는 골흡수의 억제 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 뼈의 손실 또는 골흡수가 폐경 또는 난소 절제로 인한 것인 방법.
  13. 유효량의 제 1 항의 화합물을 혈중 콜레스테롤 농도의 저하를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈중 콜레스테롤 농도의 저하 방법.
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