UA85862C2

UA85862C2 - Селективні модулятори рецепторів естрогену для лікування вазомоторних симптомів

Info

Publication number: UA85862C2
Application number: UAA200607867A
Authority: UA
Inventors: Роберт Дін Даллі; Роберт Дин Далли; Джеффрі Алан Додж; Джеффри Алан Додж; Скотт Алан Франк; Рональд Джей Хінклін; Рональд Джей Хинклин; Тімоті Алан Шеперд; Тимоти Алан Шеперд; Оуен Брендан Уолліс; Оуэн Брендан Уоллис
Original assignee: Елі Ліллі Енд Компані; Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2004-01-22
Filing date: 2005-01-18
Publication date: 2009-03-10
Also published as: JP4909086B2; ES2347973T3; KR101008804B1; AU2005207821B2; ATE476428T1; EA200601353A1; KR20080016755A; EA200900586A1; US20110281847A1; ECSP066711A; EA016613B1; EP1709021A1; KR100849559B1; EA012262B1; MA28436B1; AU2005207821A1; JP2007519721A; BRPI0506721A; SG149867A1; CR8517A

Abstract

Цей винахід стосується селективного модулятора рецепторів естрогену формули І: І або його фармацевтичної солі з кислотою, корисних для лікування вазомоторних симптомів.

Description

В! - Н, 5Оз(н-Са-Св-алкіл) або СОМ;

Х - О або Ме;

Х!-О, СН або С-0;

Ве - Н або Е, або Р спільно з Х' утворює групу формули: (СН

М-(сн)УХх З

У

КЕ роза що 7? де У - О, 5, 50 або МЕХ;

В? - Сі-Св-алкіл; Сі-Св-алкоксигрупа; МЕ5ВЗа; феноксигрупа; або феніл, факультативно заміщений галогеном;

ВЗ та Р? незалежно один від одного - Н або Сі-Св алкіл; і

В? та 22 незалежно один від одного - Н, Сі-Св-алкіл або феніл; або фармацевтична сіль такої сполуки з кислотою.

Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули | або фармацевтичну сіль такої сполуки з кислотою та фармацевтичний носій. За іншим варіантом здійснення, фармацевтична композиція за цим винаходом може бути адаптована для лікування одного або кількох вазомоторних симптомів.

Цей винахід стосується також способів лікування одного або кількох вазомоторних симптомів із застосуванням сполуки формули І або фармацевтичної солі такої сполуки.

Крім того, цей винахід стосується сполуки формули І або фармацевтичної солі такої сполуки для застосування при лікуванні одного або кількох вазомоторних симптомів. Далі, цей винахід стосується застосування сполуки формули | або фармацевтичної солі такої сполуки для виготовлення лікарського засобу для лікування одного або кількох вазомоторних симптомів.

Цей винахід стосується також сполуки формули ІІ: сн,

М-СН),-Х в ЗУ хе і З-вх ко Фо або солі цієї сполуки з кислотою, де т, п, Р, та Х! відповідають поданим вище визначенням для сполуки формули | і:

Ва - Н, БО2СН», 5Оз(н-Са-Св-алкіл), СОР, С1-Св-алкіл або бензил;

Ве - Н або Е, або Р спільно з Х! утворює групу формули: сн,

М-снх гі о

І:

ГЗ- вго Фо де У відповідає поданому вище визначенню для сполуки формули |;

Х2-О або МЕ"; і

В" - Н, Сі-Св-алкіл або СО4(Сі-Св-алкіл); за умови, що коли В/2 - Н, 5Оз(н-Са-Св-алкіл) або СОР, то Х? -

МА" і В - СО(Сі-Св-алкіл); корисної як проміжний продукт для одержання сполуки формули І.

Цей винахід стосується також сполуки формули І: (Сну ,; ( ад, в!

Кк 7 фе (Юа во - в

ПІ або солі цієї сполуки з кислотою, де т, п, В та В!2 відповідають поданим вище визначенням для сполуки формули ІІ і де:

Х2 - О або МЕ";

ВВ - ОН, Ф(Сі-Св-алкіл), 5(С1-Св-алкіл) або МАСО»(Сі-Св-алкіл)); 2 - С-О або СНОН; і

В - Н, Сі-Св-алкіл або СО»(Сі-Св-алкіл); корисної як проміжний продукт для одержання сполуки формули І, де РЗ поєднаний з Х!.

Якщо не вказано інакше, у поданому нижче описі посилання на "сполуку формули І" охоплює фармацевтичні солі цієї сполуки з кислотами.

Сполуки за цим винаходом містять один або кілька хіральних центрів і можуть існувати у різноманітних стереоізомерних конфігураціях. Внаслідок присутності цих хіральних центрів сполуки за цим винаходом можуть мати форму рацематів, сумішей енантіомерів та індивідуальних енантіомерів, а також діастереомерів та сумішей діастереомерів. Усі такі рацемати, енантіомери та діастереомери охоплюються обсягом цього винаходу.

Нижче подано визначення термінів, що вживаються в описі та в формулі винаходу для цілей цього винаходу.

Термін "галоген" охоплює фтор, хлор, бром та йод. Термін "Сі-Св-алкіл" означає вуглеводневу групу прямої, розгалуженої або циклічної будови, які містить від одного до шести атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутан, пентил, циклопентан, гексил, циклогексил тощо. Такі групи, як циклобутилметиленіл та циклопропілметиленеїл, також охоплюються поняттям "С1і-Св-алкіл". Термін "Сі-С4--алкіл" стосується конкретно таких груп: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет- бутил, циклопропілметил та циклобутан. Термін "н-С4-Св-алкіл" стосується конкретно таких груп: н-бутил, н- пентил та н-гексил. Термін "Сі-Св-алкокси(група)" означає С1і-Св-алкіл, приєднаний до решти молекули через кисневий місток.

Термін "фармацевтичний", що вживається в цьому описі як прикметник, означає практичну нешкідливість.

Фармацевтична "сіль з кислотою" є сіль, що утворюється при реакції сполуки формули І у формі вільної основи з фармацевтичною кислотою згідно з описом у ("Енциклопедії фармацевтичної технології" під редакцією Суорбріка та Бойлена (Епсусіоредіа ої Рпагтасешіса! Тесппоїоду, еййог5 Ччате5 Зулагьгіск апа

Уатез С Воуїап, Мо! 13, 1996, "Ргезегмайоп ої Рпапптасешіса! Ргодисів юю Бай Рогпт5 ої Огпид5 апа

Арзогріїоп")). Необмежувальними прикладами конкретних сольових форм є: ацетат, бензоат, бензолсульфонат, 4-хлорбензолсульфонат, цитрат, етансульфонат, фумарат, а-глюконат, а-глюкуронат, глуратат, гіпурат, гідрохлорид, 2-гідроксіетансульфонат, аІ-лактат, малеат, а-малат; І-малат, малонат, а- манделат, І-манделат, метансульфонат, 1,5-нафталіндисульфонат, 2-нафталінсульфонат, фосфат, саліцилат, сукцинат, сульфат, а-тартрат, І-тартрат та п-толуолсульфонат.

Терміни "лікування" та "лікувати" у значенні, вживаному в цьому описі, означають полегшення, покращення, профілактику, запобігання, обмеження, уповільнення, припинення або зміну напрямку розвитку або тяжкості патологічного стану або його ускладнень, описаних у цьому документі. Термін "профілактика" означає зниження ймовірності виникнення, подальшого виникнення або розвитку будь-якого з патологічних станів або їх ускладнень, описаних у цьому документі, у пацієнта, в організм якого вводять сполуку формули І.

Термін "вазомоторний симптом" означає стан, вибраний з групи, яку складають: напади відчуття жару, нічне потіння, вагінальна сухість, порушення сну, нудота та різкі зміни настрою, причому цей стан є наслідком зниження рівня циркулюючого ендогенного естрогену, яке виникає в організмі жінки після припинення або зниження частоти менструацій внаслідок природних причин, хірургічного втручання або інших процесів.

Термін "жінка, яка цього потребує" означає або жінку, яка страждає на згаданий патологічний стан, або жінку з відомим ризиком виникнення такого стану, визначеним шляхом медичної діагностики, тобто визначеним лікарем-куратором.

Термін "ефективна кількість" у значенні, вживаному в цьому описі, означає кількість сполуки формули І, здатну лікувати патологічні стани, описані в цьому документі.

Сполуки та варіанти здійснення винаходу, яким віддається перевага

Деякі сполуки за цим винаходом становлять особливий інтерес, і їм віддається перевага. У поданих нижче переліках охарактеризовано кілька груп сполук, яким віддається перевага. Мається на увазі, що кожний з цих переліків можна комбінувати з іншими переліками та утворювати таким чином додаткові групи сполук, яким віддається перевага. Для опису положень фторного замісника, яким віддається перевага, буде застосовано подану нижче систему нумерації. (Сп ( лених (СН в ІФ, з ( лено г з х! Я у С о о а)т-1;

Б) В - Н або Е та пп - 1, 2 або 3; с) п- 1,2 або 3; 9) п - 1 або 2; е)п-1;

Оп-2; 9) ВУ - Н або поєднаний з Х", п - 1, та відповідний фторний замісник стоїть у положенні 4;

І) В - Н або поєднаний з Х", п - 2, та відповідні фторні замісники стоять у положеннях 3,5; ї)В!- Н;

Ї) В'- Н або СОК: та Кк: - Сі-Св-алкіл або феніл;

К) В! - Набо СОБВ: та 2 - Сі-Са-алкіл, МНОН»з або феніл;

І) ВЗ - Н, метил або етил; т) ВЗ - Н; п)хХ- о; о) Х - МАЗ та ВЗ - Н або метил; р)Х!- о; а) В9- Н або Е; у) ВЗ поєднаний з Х!; 5) форма гідрохлоридної солі.

Щодо позначеного нижче хірального центра: (сну Хіральний центр ( лев 8 ї рови, що перевага віддається енантіомерному надлишку (ее) понад 9095, більша перевага віддається ее понад 9595, а найбільша перевага віддається ее понад 9995. Пересічному фахівцю в галузі легко визначити ступінь енантіомерного збагачення, застосувавши стандартні способи, наприклад, газову або високоефективну рідинну хроматографію на хіральному сорбенті дивись, наприклад, монографії Жака та ін. "Енантіомери, рацемати та їх розділення" - ). Чдасдиезв, еї аї., "Епапітегв, Насетаї(ез. апа Невоішіопв". доп Умієу апа

Боп5, Іпс., 1981; Ельєля та Уайлена "Стереохімія органічних сполук" - Е.Ї. ЕїйєЇ апа 5.Н. УМіеп,"

Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроцпав", (УМіеу-Іпіегзсіепсе 1994), та заявку на європейський патент ЕР-А- 838448, опубліковану 29 квітня 1998р.|. Очевидно, що перевага віддається енантіомеру, який виявляє сприятливу активність у біологічних випробуваннях, описаних у цьому документі. При застосуванні хроматографічних способів, вказаних у цьому описі, енантіомер, якому віддається перевага (енантіомер зі сприятливою активністю), як правило, має більший час затримання, тобто виходить із колонки другим. Для підтвердження ідентифікації енантіомера, якому віддається перевага, у будь-якій конкретній рацемічній суміші активність індивідуальних ізомерів має бути перевірена у біологічних випробуваннях, описаних у цьому документі.

Перевага віддається застосуванню сполуки формули І при лікуванні припливів.

Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, сполуку формули | перед введенням в організм пацієнтки вводять до складу одиничної дозованої форми, тобто індивідуальної одиниці носія для постачання лікарської речовини, наприклад, таблетки або капсули.

Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, сполуку формули І застосовують перорально.

Синтез

Сполуку формули | можна одержати, як описано нижче у схемі (де Ба є 8, Н або Р), підготовчих синтезах та у прикладах.

Схема 1 (СН ; б; сито ве і Кк

А в, в'-о

ІМ | У (Сну з ув о, ка 1 в-о С

М

Якщо Х! - СО та /

ВЯанеє Н Якщо Ва - Н або Е 4

Відновлення карбонілу з подальшим замиканням циклу й Відщеплення груп захисту гідроксилу або аміну в разі їх присутності

Сполука формули І

За Схемою 1 сполуку формули М вводять у реакцію зі сполукою формули ІМ у звичайних умовах реакцій

Сузукі або Стілле, тобто одним із замісників "А" або "0" є група борної кислоти або її складного ефіру, або алкілстанату, а другий є відщеплюваною групою, наприклад, хлором, бромом або йодом, або сульфонатною групою, наприклад, трифторметилсульфонатом, і одержують сполуку формули МІ (якщо Ва - ВУ, то одержують сполуку формули ІІ). Якщо у сполуці формули МІ Х! є СО, то кетогрупу можна відновити у стандартних умовах, наприклад, застосовуючи бороводень, і одержати відповідний бензиловий спирт.

Цей відновлений продукт можна піддати циклізації у стандартних умовах, наприклад, якщо 82 - Е, шляхом основного каталізу з трет-бутилатом натрію, або, якщо 82 не є ГЕ, шляхом кислотного каталізу з НСІ, |і одержати відповідну сполуку формули І або формули ІІ. За альтернативним варіантом, кетогрупу можна відновити в умовах, які сприяють реакції замикання циклу, таким чином, виконують обидві стадії "в одній посудині" (дивись, наприклад, Приклад 96 та Приклад 108).

Якщо в" - 502СНз, Сі1-Св-алкіл або бензил (переважно метил, бензил або 5О2СН»Зз), то згадані групи захисту гідроксилу можна відщепити у стандартних умовах Ідивись, наприклад, подані нижче методики або останнє видання монографії Гріні "Захисні групи в органічному синтезі" - Сгеепе, Ргоїесіїме дгоимрз іп Огдапіс

Зупіпевзів, Чопп Умієу 8. Зоп5, Мем Могк, М.М, і одержати сполуку формули І, де В! - Н. Аналогічно, якщо Х? є МЕ" і В" є СО(Сі1-Св-алкіл), то згадані групи захисту аміну також можна відщепити способами, описаними у монографії Гріні. Сполуку формули І, де Е! - Н, можна дериватизувати, застосовуючи стандартні методики ацилювання або сульфонілування, і одержати сполуку формули І, де Е! - СОВ? або бОз(н-С4-Св-алкіл).

Сполуки формули ІМ можна одержати, як показано нижче, або за методиками, аналогічними відомим.

Сполуки формули М, як правило, є наявними на ринку або можуть бути одержані за методиками, легко доступними для пересічного фахівця в галузі синтетичної органічної хімії або описаними нижче.

Підготовчі синтези та Приклади

Умови хірального розділення:

Для всіх препаративних хіральних розділень застосовують колонки СпігаІрак АЮ.

Умови А: 3:2 гептан/ізопропіловий спирт (ІРА) /0,295 (мас.) диметилетиламіну (ОМЕА), 8хЗОсм, З36б5нм,

З5Омл/хв.

Умови В: 3:22 гептан/РА/),295 (мас.) ОМЕА, 8хЗосм, З36б5нм, З5О0мл/хв.

Умови С: 80/10/10 гептан/етанол сорту ЗА/МеОН /0,295 (мас.) ОМЕА, вхз3за4см, 260нм, 375мл/хв.

Умови 0: 75/115/10 гептан/РА/МеОнН /0,2595 (мас.) ОМЕА, 8хЗ4см, 260нм, 375мл/хв.

Умови Е: 70/30 гептан//РА/0,295 (мас.) ОМЕА, в8хЗ3асм, 260Онм, 375мл/хв.

Умови ЕК: 4:11 гептан/РА /0,295 (мас.) ОМЕА, 8хЗосм, З5Онм, З350мл/хв.

Умови о: 3:1 гептан/РА /0,295 (мас.) ОМЕА, в8х3Зсм, 340нм, 375мл/хв.

Умови Н: 3:1 гептан/ІРА /0,295 (мас.) ОМЕА, 8хЗЗсм, 340нм, 375мл/хв.

Умови !: 3:11 гептан/ІРА /0,295 (мас.) ОМЕА, в8х3ЗЗсм, Ззбонм, 375мл/хв.

Умови .): 4:1 гептан/ІРА /0,295 (мас.) ОМЕА, 8хЗОсм, 260нм, З5О0мл/хв.

Умови К: 70/30 гептан/ІРА /0,295 (мас.) ОМЕА, 8хЗ4см, 320нм, З5О0мл/хв.

Умови Г: 100905 ЗА /0,295 (мас.) ОМЕА, 8хЗосм, 26Онм, З0Омл/хв.

Умови М: 70/30 гептан/РА /0,295 (мас.) ОМЕА, вх3зосм, 260нм, З350мл/хв.

Умови М: 70/30 гептан/РА /0,295 (мас.) ОМЕА, 8хЗОсм, 260Онм, З5О0мл/хв.

Умови 0: 65/35 ЗА/гептан /0,295 (мас.) ОМЕА, 8хЗосм, 260О0нм, З5О0мл/хв.

Умови Р: 10095 ЗА /0,295 (мас.) ОМЕА, 8хЗОсм, 260нм, З5О0мл/хв.

Умови 0: 70/30 гептан/РА /0,295 (мас.) ОМЕА, вхз3зосм, 26оОнм, З35Омл/хв.

Підготовчий синтез 1 б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти сто в) дуруте 7о

До диметилформаміду (ОМЕ, 250мл) додають при температурі навколишнього середовища 6- метоксинафталін-2-ол (20г, 114 ммоль), а потім М-бромсукцинимід (МВ5, 21,5г, 120ммоль) протягом ЗОхв.

Через 45хв розбавляють суміш водою (800мл), збирають та сушать осад, одержуючи 25,5г (87905) 1-бром-6- метоксинафталін-2-олу.

До ОМЕ (800мл) додають 1-бром-б6-метоксинафталін-2-ол (66,7г, 264ммоль), карбонат калію (К»СОз, 40,0г, 290ммоль) та бензилбромід (49,6г, 290ммоль). Перемішують суміш при кімнатній температурі протягом Тгод. Додають воду (400мл) для осадження продукту. Збирають осад і промивають на фільтрі гептаном (3х125мл), після чого сушать і одержують 83,7г 2-бензилокси-1-бром-6-метоксинафталіну (86,2905).

Змішують толуол (200мл), 2-бензилокси-1-бром-б-метоксинафталін (З0г, 87, 4ммоль), 4-(2-піперидин-1- іл-етокси)фенол (23,2г, 105ммоль) та карбонат цезію (34,4г, 105ммоль), і нагрівають суміш зі зворотним холодильником. Видаляють частину толуолу (100мл), додають до реакційної суміші етилацетат (390мг, 4,37ммоль) та комплекс трифлату міді з бензолом (2,20г, 4,37ммоль) і перемішують протягом 5хв.

Видаляють розчинник дистиляцією, і нагрівають одержаний залишок при 174"С протягом 1,5год.

Розчиняють залишок у суміші етилацетату (200мл) та водного розчину НОСІ (1-н., 9Омл). Розділяють шари, і концентрують органічний шар, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на колонці, і одержують 12,4 1-(2-(4-(2-бензилокси-6-метокси-нафталін-1-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидину (30965).

Додають 1-2-І4-(2-бензилокси-б6-метокси-нафталін-1-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин (12 4г, 25,5ммоль) до суміші метанол/етилацетат (1:1, 490мл) і нагрівають до розчинення. Відстороняють джерело тепла, і додають форміат амонію (4,83г, 76,6ммоль) та РІ(ОН)» на вугіллі (2095 (мас), 1,58г, 1,12ммоль).

Нагрівають зі зворотним холодильником протягом 50хв, після чого фільтрують суміш. Концентрують фільтрат, і одержують 9,9г б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу (98,595).

Охолоджують суміш дихлорметану (290мл), триетиламіну (3,08г, 30,4ммоль) та б-метокси-1-І|4-(2- піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу (92г, 23,4) до (-5076, і додають ангідрид трифторметансульфонової кислоти (7,26г, 25,7ммоль). Перемішують одержану суміш при -5072 протягом 2год, потім дають суміші нагрітися до температури навколишнього середовища, після чого перемішують ще протягом 1год. Додають розсіл (15О0мл), і відділяють органічну фазу. Промивають органічну фазу розчином

Мансо», потім сушать і концентрують, одержуючи залишок. Після кристалізації залишку із суміші етиловий ефір-гексан одержують 11,2г вказаної в заголовку сполуки (90,990).

Приклад 1 1-(2-14-(2-(2,6-дифторфеніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин оди! о

Розчиняють /б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (1,0г, 1,о9ммоль) у 20мл ОМЕ. До цього розчину додають 2,6- дифторфенілборну кислоту (0,6г, З,дммоль), фосфат калію (2,42г, 11,4ммоль) та тетракіс- (трифенілфосфін)паладій (0) (0,44г, 0, З8ммоль) і нагрівають при 1007С протягом 18год. Охолоджують та фільтрують суміш, і очищають продукт на колонці 5СХ з елююванням домішок метанолом, а потім продукту 2-н. розчином аміаку в метанолі. Додатково очищають продукт на колонці із силікагелем при градієнтному елююванні 50-10095 дихлорметану в гексані з домішкою 195 ізопропіламіну, і одержують З0Омг (32965) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 2

Гідрохлорид 6-(2,6-дифтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Розчиняють 1-(2-14--2-(2,6-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин (з30Омг, 0,61ммоль) в 20мл дихлорметану і охолоджують льодом. Додають до суміші при збовтуванні 2,0мл триброміду бору і дають нагрітися до кімнатної температури. Виливають реакційну суміш у двофазну суміш, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформ/ізопропанол (3/1).

Промивають органічний шар розсолом і сушать над молекулярним ситом ЗА. Додатково очищають продукт хроматографією з оберненою фазою, і одержують 138мг вказаної в заголовку сполуки(4895). Перетворюють у гідрохлорид і ліофілізують. "Н-ЯМР (СОСІ»з, ЗО0ОМГц) 5 7,92 (а, 9У-9,0Гц, 1); 7,59 (а, У-8,4Гц, 1); 7,35 (й, 98,4ГЦ, 1); 7,20-7,17 (т, 2Н); 7,03 (а9, 9-9,0Гуц, 2,1Гц, 1Н); 6,85-6,80 (т, 2Н); 6,52 (5, 4Н); 3,95 (І, 9-5,7 Гц, 2Н); 2,73 (1, У-6,0Гц, 2Н); 2,52-2,52 (т, 4Н); 1,64-1,59 (т, 4Н); 1,46-1,44 (т, 2Н).

Приклад З

Гідрохлорид 1-(2-(4-І2-(2-фтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину о сн о Фу ще) !

У висушену в шафі круглодонну колбу місткістю 100мл завантажують 6б-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл- етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (З0Омг, 0,57ммоль) і створюють у колбі атмосферу азоту. Розчиняють тверду речовину в ацетонітрилі (1Омл) і додають 2- фторфенілборну кислоту (240мг, 1,71ммоль), трициклогексилфосфін (48мг, 0,17ммоль), ацетат паладію (ЗВмг, 0,17ммоль), та фторид цезію (78Омг, 5,14ммоль). Нагрівають розчин до 85"7С і перемішують протягом 1Тгод. Фільтрують розчин через шар целіту, промивають фільтр ацетонітрилом, і концентрують у вакуумі.

Очищають неочищений продукт радіальною хроматографією, і одержують 295мг (11095) вільної основи вказаної в заголовку сполуки. Розчиняють вільну основу у Змл ефіру, і додають 0,8мл 1-н. НСІ. Одразу ж сушать, і одержують 305мг вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-472 (М-СІ).

Приклад 4

Гідрохлорид 6-(2-фтор-феніл)-5-|(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

У круглодонну колбу місткістю 100мл завантажують гідрохлорид 1-(2-(4-(2-(2-фтор-феніл)-6-метокси- нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину (290мг, 0,57ммоль) у 5мл безводного СНеосі» і охолоджують до 0"С в атмосфері азоту. Додають 2,90мл (2,90ммоль) 1М розчину ВВіз у СНесСі», і контролюють проходження реакції мас-спектроскопією з іонізацією електронним ударом (ЕбвБ-М5). Після перемішування протягом 1год, реакційну суміш виливають в охолоджений насичений водний розчин бікарбонату натрію та дихлорметан (150мл). Сушать органічний шар над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Очищають неочищений продукт радіальною хроматографією з елююванням 895 Меон/СНесі», і одержують 137мМг (5295) вільної основи вказаної в заголовку сполуки. Одержують гідрохлорид шляхом додання 0,8мл 1-н. розчину НСІ в ЕСО. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-458 (М-СІ).

Приклад 5

Гідрохлорид 1-(2-14-(2-(2,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину сла

Е сін о Фе

ДС ї

Змішують б-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,99г, 5,70ммоль), 2,4-дифторфенілборну кислоту (2,70г, 17,09ммоль), ацетат паладію (1) (0,13г, 0,57ммоль), трициклогексилфосфін (240мг, 0,85ммоль), фторид цезію (7,79Гг, 51,25ммоль) та ацетонітрил (/Омл) і нагрівають до 90"С. Через 10хв охолоджують до температури навколишнього середовища, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі. Розчиняють залишок у дихлорметані і промивають 1-н. водним розчином хлористоводневої кислоти, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі.

Хроматографують на силікагелі з елююванням сумішами дихлорметан/метанол, додають 1М розчин хлороводню в ефірі (1Омл), і одержують З3,0г (100905) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-488 (М-СІ).

Приклад 6

Гідрохлорид 6-(2,4-дифтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Розчиняють гідрохлорид / 1-(2-(4-(2-(3,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)- піперидину (3,00г, 5,70ммоль) у дихлорметані (90мл) і охолоджують на льодяній бані. Додають трибромід бору (1М у дихлорметані, 18,0мл, 18,0ммоль) і перемішують протягом 2,5год. Додають метанол (20мл), нагрівають до кімнатної температури і видаляють розчинник у вакуумі. Розчиняють залишок у дихлорметані з доданням мінімальної кількості метанолу, промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, і видаляють розчинник у вакуумі. Кристалізують із суміші етилацетат/дихлорметан, відфільтровують тверду речовину, і одержують вільну основу вказаної в заголовку сполуки. Розчиняють вільну основу у суміші дихлорметан/метанол, додають 1М розчин хлороводню в ефірі (1О0мл), і видаляють розчинник у вакуумі, одержуючи 2,68г (9295) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-476 (М-СІ).

Приклад 7

Гідрохлорид 1-(2-14-І(2-(2,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину

ОО А

ОКХ

Змішують б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (154мг, 0,29ммоль), 2,5-дифторфенілборну кислоту (139мг, 0,88ммоль), комплекс (1,1-бісідифенілфосфіно)-фероцен)дихлорпаладію (Ії) з дихлорметаном (1:1) (239мг, 0,29ммоль), фторид цезію (400мг, 2,63ммоль) та ацетонітрил (бмл), перемішують і нагрівають при 90"С. Через 4год охолоджують суміш до температури навколишнього середовища, і видаляють розчинник у вакуумі.

Суспендують залишок у діетиловому ефірі, обробляють його ультразвуком, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі. Хроматографують неочищений продукт на силікагелі з елююванням сумішами дихлорметан/метанол, об'єднують фракції, які містять продукт, додають 1М розчин хлороводню в ефірі (мл), і видаляють розчинник у вакуумі, одержуючи 140мг вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-490 (М-СІ).

Приклад 8

Гідрохлорид 6-(2,5-дифтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Розчиняють гідрохлорид / 1-(2-(4-(2-(2,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)- піперидину (13Змг, 0,25ммоль) у дихлорметані (5мл), охолоджують на льодяній бані і додають трибромід бору (1М у дихлорметані, 0,7бмл, 0,76бммоль). Дають суміші повільно нагрітися до кімнатної температури протягом 18год, гасять реакцію насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушать органічний шар над сульфатом магнію, фільтрують і хроматографують продукт на силікагелі з елююванням сумішами дихлорметан/метанол. Об'єднують фракції, які містять продукт, додають 1М розчин хлороводню в ефірі (мл), і видаляють розчинник у вакуумі, одержуючи 108мг (8395) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) іт/2-476 (М-СІ).

Приклад 9 1-(2-14-(б-метокси-2-(3,4,5-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин со А в вод то

Завантажують у колбу б-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (800мг, 1,52ммоль), 3,4,5-трифторфенілборну кислоту (804мг, 4,57ммоль) та фторид цезію (1,1г, 7,6ммоль), і продувають колбу азотом. В іншу колбу завантажують ацетат паладію (ІІ) (З4мг, 0,15ммоль) та трициклогексилфосфін (6б4мг, 0,23ммоль), і продувають колбу азотом. Додають знегажений ацетонітрил, і обробляють суміш ультразвуком в атмосфері азоту протягом 10хв. Додають до твердої речовини розчин каталізатора, і вміщують суміш у масляну баню з температурою 80"С на 1О0хв. Охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через шар целіту. Концентрують фільтрат, і знову розчиняють залишок у дихлорметані. Промивають розчин насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розділяють шари, органічний шар сушать, фільтрують і концентрують. Очищають залишок хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням 0-595 метанолу в дихлорметані, і одержують 720мг (9395) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) 508,3 (МАН).

Приклад 10

Гідрохлорид 6-(3,4,5-трифтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Розчиняють 1-(2-14-(б-метокси-2-(3,4,5-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин (720мг, 1,4ммоль) у дихлорметані (15мл). Додають 2М НСІ у діетиловому ефірі (1,4мл, 2,8ммоль) і концентрують у вакуумі. Розчиняють залишок у дихлорметані (15мл), і додають краплями трибромід бору (0,53мл, 5,бммоль) при 0"С в атмосфері азоту. Через 45хв виливають суміш у охолоджений насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагують дихлорметаном. Концентрують органічний шар, і очищають залишок на силікагелі з градієнтним елююванням 0-1295 метанолу в дихлорметані, одержуючи 554мг (80905) вільної основи вказаної в заголовку сполуки. Розчиняють вільну основу (554Ммг, 1,1ммоль) в етилацетаті (мл) та діетиловому ефірі (12мл). Додають 2М НСЇІ у діетиловому ефірі (1,1мл, 2,2ммоль) і збирають осад.

Сушать у вакуумній шафі протягом ночі при 50"С, і одержують 467мг (7995) вказаної в заголовку сполуки.

Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-494,3 (М-СІ).

Приклад 11 1-(2-14-(2-(2,3-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин

Ск що

За методикою, описаною у Прикладі 9, проводять реакцію б-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)- фенокси|-нафталін-2-ілового складного ефіру трифтор-метансульфонової кислоти (800мг, 1,52ммоль), 2,3- дифторфенілборної кислоти (720мг, 4,57ммоль), фториду цезію (2,1г, 13,7ммоль), ацетату паладію (1) (З4мг, 0,15ммоль) та трициклогексилфосфіну (б4мг, 0,2З3ммоль), і одержують 622мг (8495) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) 490,4 (МА-Н).

Приклад 12

Гідрохлорид 6-(2,3-дифтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

За методикою, описаною у Прикладі 10, проводять реакцію 1-(2-(4-(2-(2,3-дифтор-феніл)-6-метокси- нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину (622мг, 1,27ммоль), 2М НСІ у діетиловому ефірі (1,Змл, 2,бммоль) та триброміду бору (0,6Омл, 6,4ммоль), і одержують З09мг (48905) вказаної в заголовку сполуки.

Мас-спектр (іонне розпилення) 476,4 (М-СІ).

Приклад 13 1-(2-14-(2-(3,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин

ОО їх воДшй то

За методикою, описаною у Прикладі 9, проводять реакцію б-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)- фенокси|-нафталін-2-ілового складного ефіру трифтор-метансульфонової кислоти (3,5г, 6,67ммоль), 3,5- дифторфенілборної кислоти (3,1г, 19,6ммоль), фториду цезію (9,2г, 60 4ммоль), ацетату паладію (ІІ) (145мг,

О,б4ммоль) та трициклогексилфосфіну (290мг, 1,03ммоль), і одержують 3,3г (10095) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) 490,3 (МАН).

Приклад 14

Гідрохлорид 6-(3,5-дифтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

За методикою, описаною для одержання гідрохлориду 6-(3,4,5-трифтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл- етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу проводять реакцію 1-(2-(4-(2-(3,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1- ілокси|-феноксі)-етил)-піперидину (3,8г, 7,о9ммоль), 2М НОСІ у діетиловому ефірі (7,9мл, 15,8ммоль) та триброміду бору (3,7мл, 39,2ммоль), і після хроматографування на силікагелі одержують 2,6г (6495) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) 476,3 (М-СІ).

Приклад 15

Гідрохлорид 6-(3,4-дифтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

ОТО І

Е сін о Фф ве) :

Гідрохлорид 6-(3,4-дифтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу одержують за методикою, аналогічною описаній у Прикладах 7 та 8, і одержують 1,79г вказаної в заголовку сполуки. Мас- спектр (онне розпилення): т/2-476 (М-СІ).

Підготовчий синтез 2 4-І2-(3-фтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенол а

ХХ вод то

У висушену в шафі круглодонну колбу місткістю 250мл завантажують 6-метокси-1-тетралон (3,0Ог, 17,О0ммоль), і створюють у колбі атмосферу азоту. Розчиняють тверду речовину у толуолі (ЗОмл) і додають 1-бром-3-фторбензол (4,7мл, 42,бммоль), трет-бутлат натрію (6,5г, 68,1ммоль), ацетат паладію (7бмг, 0,34ммоль) та рацемічний ВІМАР (2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-динафтил) (212мг, 0,34ммоль). Нагрівають розчин до 1157С і перемішують протягом 18год. Розбавляють розчин охолодженою 5-н. НСІ (50мл) та етилацетатом (200мл). Відділяють органічний шар і сушать над сульфатом натрію, фільтрують через шар целіту і концентрують у вакуумі. Очищають неочищений продукт радіальною хроматографією, і одержують 3,4г (7490) вказаної в заголовку сполуки. Цей матеріал використовують без додаткового очищення. Мас- спектр (онне розпилення) т/2-:267 (М-Н).

Розчиняють 2-(3-фтор-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-ол (3,36бг, 12,5ммоль) у М-метил-2-піролідиноні (ММР) (1Омл) і додають гідрид натрію (500мг, 6095 дисперсія в маслі, 12,5ммоль) при кімнатній температурі.

Після перемішування протягом год цей розчин додають до нагрітого до 185"С розчину 4- фторбензальдегіду (2,4мл, 22,5ммоль) у ММР (10мл). Продовжують перемішування протягом 2,5год.

Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, додають буфер рН 7 (5Омл) і екстрагують етилацетатом (2х100мл). Органічні екстракти промивають водою і фільтрують через шар силікагелю.

Очищають неочищений продукт радіальною хроматографією, і одержують 2,50г (5495) вказаної в заголовку сполуки, яку використовують без додаткового очищення. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-371 (М-Н).

У круглодонну колбу місткістю 100мл завантажують 4-(2-(3-фтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|- бензальдегід (2,5г, 6,71ммоль) та етилацетат (5мл). При кімнатній температурі додають 2мл 3595 пероксиду водню. До одержаного розчину повільно додають 2мл концентрованої сірчаної кислоти. Суміш нагрівається приблизно до 40"С, і її перемішують протягом 2год, при цьому температура знижується до кімнатної.

Розбавляють реакційну суміш водою та етилацетатом (100мл), органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають неочищений продукт радіальною хроматографією при елююванні СНеаСі», і одержують 540мг (2290) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-:359 (М-Н).

Приклад 16

Гідрохлорид 1-(2-(4-І(2-(3-фтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину

СИ сін о Фф во то

До розчину 4-(2-(3-фтор-феніл)-б-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенолу (180мг, О0,5О0ммоль) у 1Омл безводного ОМЕ додають гідрид натрію (бОмг, 6095 дисперсія у маслі, 1,50ммоль), і перемішують розчин протягом ЗОхв при кімнатній температурі. Додають гідрохлорид 1-(2-хлоретил)піперидину (138мг, 0,75ммоль), і перемішують реакційну масу протягом З днів. Розбавляють реакційну масу дихлорметаном, промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1 х), розсолом (1х), відділяють органічну фазу і сушать над сульфатом натрію. Очищають неочищений продукт радіальною хроматографією з елююванням 495 Меон/СнНесСіг, і одержують 234мг (9995) вільної основи вказаної в заголовку сполуки.

Одержують гідрохлорид шляхом додання 0,дмл 1-н. розчину НСІ в ЕСО. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-472 (М-СІ).

Приклад 17

Гідрохлорид 6-(3-фтор-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

У круглодонну колбу місткістю 100мл завантажують гідрохлорид 1-(2-(4-(2-(3-фтор-феніл)-6-метокси- нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину (245мг, 0,48ммоль) і охолоджують до 0"С в атмосфері азоту.

Додають 1,45мл 1М розчину ВВіз у СНеСі», і контролюють проходження реакції методом Е5-М5. Після перемішування протягом ї7год реакційну суміш виливають у суміш охолодженого насиченого водного розчину бікарбонату натрію та дихлорметану (150мл). Сушать органічний шар над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Очищають неочищений продукт радіальною хроматографією з елююванням 495

Меон/СнНегсСІ», і одержують 139мг (6395) вільної основи вказаної в заголовку сполуки. Одержують гідрохлорид шляхом додання 0, 8мл 1-н. розчину НСІ в Е2О. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-458(М-СІ).

Підготовчий синтез З 4-І(б-бензилокси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-ілокси|-фенол ще! що

До розчину 6-бензилокси-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-ону (250г, 0,99моль) у хлороформі (гл) додають бром (107мл, 2,08моль) при 5"С на протязі 1,5год. Додають розчин тіосульфату натрію (250мл) для погашення реакції при 0"С. Додають етилацетат (Тл), і розділяють шари. Водний шар екстрагують СНосСі» (500мл), органічні шари об'єднують, промивають водним розчином бікарбонату натрію та розсолом. Сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Розтирають залишок, додаючи суміш 1095 етилацетату з гексаном (б0Омл), і одержують твердий продукт. Цей продукт фільтрують і сушать, одержуючи 405г (100905) б-бензилокси-2,2-дибром-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-ону.

До розчину 6-бензилокси-2,2-дибром-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-ону (205г, 0,5моль) у метанолі (1,Зл) додають 1М розчин метилату натрію (215мл, 0,99моль). Нагрівають суспензію до розчинення твердих речовин. Охолоджують реакційну суміш до 0"С і додають 1-н. НСІ (540мл). Додають НгО (Зл) і охолоджують до З3"С, одержуючи тверду речовину. Цей продукт відділяють фільтруванням і сушать, одержуючи 152г (9295) 6-бензилокси-2-бром-нафталін-1-олу.

До розчину 6-бензилокси-2-бром-нафталін-1-олу (179г, 0,54моль) у ТНЕ (3,0л) додають частинами гідрид натрію (24г, О,бммоль) при 0"С. Додають метансульфонілхлорид (47мл, 0,61моль) на протязі 45хв, і перемішують реакційну суміш протягом 1,5год при 10"С. Додають розчин бікарбонату натрію (500мл) та воду (500мл). Розділяють шари, і екстрагують водний шар етилацетатом (2х500мл). Органічні шари об'єднують і промивають розсолом (200мл). Сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Розтирають залишок, додаючи суміш 2095 етилацетату в гексані (Тл), і одержують твердий продукт.

Цей продукт фільтрують, промивають толуолом (2х200мл) і сушать, одержуючи 176г (80905) 6-бензилокси-2- бром-нафталін-1-ілового складного ефіру метансульфонової кислоти.

Змішують 6-бензилокси-2-бром-нафталін-1-іловий складний ефір метансульфонової кислоти (10,0г, 24 4ммоль), 4-фторфенілборну кислоту (10,2г, 72,9ммоль), карбонат натрію (7,8г, 73,6ммоль) та тетракіс- (трифенілфосфін)-паладій (2,8г, 2,4ммоль) у суміші толуолу (З0О0мл), етанолу (бОмл) та води (40Омл).

Нагрівають суміш при 1007"С протягом 12год. Охолоджують і фільтрують суспензію через шар целіту.

Випарюють розчинник у вакуумі. Залишок промивають розчином бікарбонату натрію та розсолом. Сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на силікагелі при елююванні продукту ступінчастим градієнтом метанол/дихлорметан (0-1095), і одержують 10,1г (98905) 6- бензилокси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-ілового складного ефіру метансульфонової кислоти.

Розчиняють 6б-бензилокси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-іловий складний ефір метансульфонової кислоти (5,2г, 12,3ммоль) у 5М розчині гідроксиду натрію (12мл, бОоммоль), ТНЕ (8бмл) та меон (8бмл).

Нагрівають при 507"С протягом ї1год. Охолоджують і додають етилацетат (100мл). Органічний шар промивають 1-н. НСІ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом. Сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі, одержуючи 3,4г (8995) 6-бензилокси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-олу.

До розчину б-бензилокси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-олу в ММР (40мл) додають гідрид натрію (400мг, 10ммоль). Додають вищезгадану суспензію алкоголяту до розчину 4-фторбензальдегіду (2мл, 19ммоль) в

ММР (ЗОмл) при 165"С. Нагрівають при 1657С протягом 1Тгод. Охолоджують і додають буферний розчин (рнН-7, 1Омл). Додають діетиловий ефір (1л). Розділялють шари, і екстрагують водний шар діетиловим ефіром (2х200мл). Органічні шари об'єднують, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі.

Залишок хроматографують на колонці Віоїаде при елююванні продукту ступінчастим градієнтом метанол/дихлорметан (0-109б5), і одержують 2,9г (7095) 4-(6-бензилокси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-ілокси|- бензальдегіду.

До розчину НгОг» (мл, 9,7ммоль) та 4-(б-бензилокси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-ілокси|-бензальдегіду додають краплями при 0"С 18М Небо (мл, 16,8ммоль), і перемішують суміш при кімнатній температурі протягом 12год. Додають НгО (20мл) та СНесіг (100мл). Розділяють шари, і екстрагують водний шар СНеосСі» (2х5Омл). Органічні шари об'єднують, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі, одержуючи 1,88г (73905) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-435,1 (М-Н).

Приклад 18 1-(2-44-І(б6-бензилокси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-ілокси|-феноксі)-етил)-піперидин

Лв!

Розчиняють 4- |б-бензилокси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-ілокси|-фенол (5,20г, 11,р91ммоль) у ОМЕ (бомл) в атмосфері М2 і додають Ман (1,43г, 35,74ммоль, 6095 мас). Перемішують розчин протягом 0,5год при кімнатній температурі, після чого додають гідрохлорид 1-(2-хлоретил)-піперидину (3,29г, 17,87ммоль).

Продовжують перемішувати розчин, після чого додають воду (300мл). Екстрагують водний шар СНеосСі» (Зх3б0Омл), і об'єднують органічні шари. Сушать органічний розчин Маг50О»4, фільтрують, концентрують і очищають флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 0-495 Меон-МНаОнН (10/1, об/обуснНесіг), одержуючи 6,5г (9990) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) іт/2-548,3 (М'-Н).

Приклад 19

Гідрохлорид 6-(4-фтор-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Розчиняють 1-(2-(4-(б-бензилокси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-ілокси|-феноксі)-етил)-піперидин (6,5г, 11,87ммоль) у суміші МеОНн/ТНЕ (200мл, об'ємне відношення 1/1) в атмосфері Ма». Додають Ра/сС (0,65Гг, 1095) і тричі замінюють М»2 на Но. Перемішують реакційну суміш протягом 2год, після чого відфільтровують

Ра/С. Видаляють розчинник, і очищають залишок хроматографією на колонці (силікагель, 2-895 Меон-

МНАОН (10/1, об/о06б)/ СНоСіІг), одержуючи 2,93г (5495) вільної основи вказаної в заголовку сполуки.

Розчиняють цю вільну основу (2,93г, 6,41ммоль) у СН2Сі» (100мл) і охолоджують до -78"С. Додають НОСІ (ТОмл, 2,0М у ЕСО), і перемішують розчин протягом 10хв. Видаляють розчинник під зниженим тиском та при 40"С протягом ночі у вакуумі, і одержують 3,17г (100905) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-458,2 (М-СІ).

Підготовчий синтез 4 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси|-6-метокси-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти

Сула о утевшн то

До розчину 4-бензилоксифенолу (41г, 0,20моль) та гідрохлориду 2-(гексаметиленіміно)етилхлориду (44г, 0,22ммоль) у ТНЕ (бОбОмл) та ОМЕ (100мл) додають при кімнатній температурі гідрид натрію (18Гг, 0,45моль). Нагрівають при 60"С протягом ЗО0хв. Виливають розчин у суміш води з льодом. Розбавляють етилацетатом (500мл), і розділяють шари. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском, одержуючи коричневе масло. Розчиняють це масло в етилацетаті (50О0мл) та метанолі (500мл). Додають форміат амонію (100г, 1,59моль) та паладій на вугіллі (10Гг, 9,4ммоль). Нагрівають суміш зі зворотним холодильником протягом ЗО0хв. Додають форміат амонію (100г, 1,59моль) та паладій на вугіллі (10г, 9,4ммоль). Нагрівають реакційну суміш протягом ЗОхв.

Відфільтровують суспензію через шар целіту і елююють етилацетатом (500мл). Випарюють розчинник під зниженим тиском, і додають воду (100мл). Розбавляють суміш етилацетатом (500мл), і розділяють шари.

Органічний шар промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (2х200мл), сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють розчинник під зниженим тиском, одержуючи З1г (64 95) 4-(2-азепан-1-іл- етокси)-фенолу.

Змішують 2-бензилокси-1-бром-б-метокси-нафталін (31г, 9УОммоль), 4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенол (31г, 132ммоль), мідну бронзу (12г, 189ммоль), карбонат калію (25г, 181ммоль) та піридин (400мл). Нагрівають суміш зі зворотним холодильником протягом 85год. Охолоджують, фільтрують залишок через шар целіту і елююють метанолом та дихлорметаном (500мл, об'ємне відношення 1:5). Випарюють розчинник під зниженим тиском, і хроматографують залишок на колонці із силікагелем, елююючи продукт ступінчастим градієнтом метанол/дихлорметан (0-1095), і одержують 19г (4395) 1 -(2- |4-(2-бензилокси-б-метокси- нафталін-1-ілокси)-фенокси|-етил)-азепану.

Розчиняють 1-2-І4-(2-бензилокси-б6-метокси-нафталін-1-ілокси)-фенокси|-етил)-азепан (19г, Звммоль) в етилацетаті (500мл) та метанолі (б0Омл). Нагрівають суміш до одержання прозорого розчину. Охолоджують до кімнатної температури. Додають форміат амонію (З0г, 47бммоль) та паладій на вугіллі (2г, 1,9ммоль).

Нагрівають суміш зі зворотним холодильником протягом ЗО0хв. Додають форміат амонію (7г, 111ммоль) та паладій на вугіллі (0,7г, 0,7ммоль). Нагрівають суміш зі зворотним холодильником протягом З0хв.

Відфільтровують суспензію через шар целіту і елююють етилацетатом (500мл). Випарюють розчинник під зниженим тиском і додають воду (100мл). Розбавляють суміш етилацетатом (500мл), і розділяють шари.

Органічний шар промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (2х200мл), сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють розчинник під зниженим тиском, одержуючи 15,1г (97905) 1-(4-(2-азепан-1-іл- етокси)-фенокси|-6-метокси-нафталін-2-олу.

До суміші 1-І(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси)|-б-метокси-нафталін-2-олу (15г, З/ммоль), триетиламіну (20мл) та дихлорметану (500мл) додають при -507"С трифторметансульфоновий ангідрид (7мл, 42ммоль).

Підігрівають реакційну суміш до кімнатної температури і перемішують при цій температурі протягом год.

Охолоджують реакційну суміш до -78"С, і додають розсіл (20мл). Підігрівають реакційну суміш до кімнатної температури. Розділяють шари, і промивають органічний шар насиченим розчином бікарбонату натрію (100мл) та розсолом. Сушать органічний шар над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють розчинник під зниженим тиском. Хроматографують залишок на колонці із силікагелем при елююванні ступінчастим градієнтом метанол/дихлорметан (0-1095), і одержують 20г (9995) 1-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси|-6- метокси-нафталін-2-ілового складного ефіру трифторметан-сульфонової кислоти.

Приклад 20 1-(2-14-(2-(3,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-феноксі)-етил)-азепан

СО,

ХК во то

Розчиняють 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси|-б-метокси-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (435мг, 0,80ммоль), фторид цезію (864мг, 5,/ммоль) та 1,3- дифторфенілборну кислоту (383мг, 2,4ммоль) у безводному ацетонітрилі (мл) і перемішують протягом 10хв. В окремій колбі суспендують ацетат паладію (18мг, 0, 0д8ммоль) та трициклогексилфосфін (ЗЗмг, 0,12ммоль) у безводному ацетонітрилі (15мл), і обробляють ультразвуком в атмосфері азоту протягом 10хв. Поєднують вміст обох колб, і нагрівають реакційну суміш при 60"С протягом 15хв. Охолоджують реакційну суміш, фільтрують через шар целіту і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт очищають хроматографією на силікагелі при елююванні продукту градієнтом 1-395 метанолу в дихлорметані, і одержують 40О0мг (98905) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-504,2 (МН).

Приклад 21

Гідрохлорид 5-|І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси|-6-(3,5-дифтор-феніл)-нафталін-2-олу

Розчиняють 1-(2-14-(2-(3,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-феноксі)-етил)-азепан (583мг, 1,2ммоль) у дихлорметані (1Омл). Охолоджують до 0"С, додають 2М НС (1,2мл, 2,3ммоль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 15хв. Концентрують у вакуумі. Розчиняють одержану сіль у дихлорметані (1Омл) і охолоджують до 0"С. Додають краплями трибромід бору (972мг, 3,5ммоль), і доводять суміш до кімнатної температури. Перемішують реакційну суміш протягом 1,5год і виливають у суміш льоду, насиченого розчину бікарбонату натрію (1О0мл) та метанолу (1О0мл). Екстрагують суміш дихлорметаном, об'єднують екстракти і промивають водою та насиченим розчином бікарбонату натрію.

Сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають продукт хроматографією на силікагелі при елююванні продукту градієнтом 1-495 метанолу в дихлорметані, і одержують З3ббмг (65965) вільної основи вказаної в заголовку сполуки. Розчиняють вільну основу у 10мл дихлорметану і додають 2М

НСІ (0,д8мл), перемішують протягом 1Охв і концентрують у вакуумі, одержуючи 34Змг (8890) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-490,3 (М-СІ).

Приклад 22 1-(2-14-(2-(3,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-феноксі)-етил)-азепан

Со. і С, воду то

Змішують ацетат паладію (ЗЗмг, 0,15ммоль), трициклогексилфосфін (6б1мг, 0,22ммоль) та ацетонітрил (бмл). Обробляють суміш ультразвуком протягом 5хв. Змішують 1-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси|-6- метокси-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (787мг, 1,46бммоль), фторид цезію (2,00г, 13,2ммоль), 3,4-дифторфенілборну кислоту (692мг, 4,38ммоль) та ацетонітрил (16бмл).

Додають у реакційну посудину оброблену ультразвуком суспензію Ра/Рсуз, і нагрівають суміш при 907С протягом ЗОхв. Охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через шар целіту і випарюють розчинник. Розчиняють залишок в етилацетаті (40мл) і промивають насиченим розчином МансСоз (10мл).

Розділяють шари, промивають органічний шар розсолом (1Омл), сушать над МдзО»4, фільтрують і концентрують у вакуумі. Хроматографують залишок на колонці з 5іО» при елююванні продукту метанолом у дихлорметані (0-595), і одержують 6ЗОмг (8695) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-504,2 (М.Н).

Приклад 23

Гідрохлорид 5-|І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси|-6-(3,4-дифтор-феніл)-нафталін-2-олу

Розчиняють 1-(2-14-(2-(3,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-феноксі)-етил)-азепан (63зОмг, 1,25ммоль) у дихлорметані (20мл). Додають 2М НСЇ у діетиловому ефірі (мл, 2,0ммоль). Перемішують протягом 5хв. Концентрують суспензію і сушать у вакуумі. Розбавляють залишок дихлорметаном (20мл), і створюють у колбі атмосферу азоту. Охолоджують розчин до 0"С за допомогою льодяної бані. Додають

ВВіз (0,4мл, 4,Зммоль). Перемішують реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ЗО0хв і виливають у суміш насиченого водного розчину МансСоОз (20мл), льоду (5г) та метанолу (5мл). Розбавляють суміш дихлорметаном (20мл), розділяють шари, промивають органічний шар розсолом (1Омл), сушать над Мад5О», фільтрують і концентрують у вакуумі. Хроматографують залишок на колонці з 5іОг при елююванні продукту ступінчастим градієнтом метанол/дихлорметан (0-595), і одержують вільну основу вказаної в заголовку сполуки. Розчиняють вільну основу в діетиловому ефірі (5,Омл), етилацетаті (6б,0мл) та метанолі (1,О0мл) і додають 2М НСІ в діетиловому ефірі (Імл, 2,0ммоль). Збирають осад на фільтрувальному папері, промивають діетиловим ефіром і сушать у вакуумі («2мм рт.ст.), одержуючи З1Омг (4795) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-490,3 (М-СІ).

Приклад 24

Гідрохлорид 1-(2-(4-І(2-(3-фтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-феноксі)етил)-азепану

Су о сін о Фу оду 7о

Цю сполуку одержують за методикою, описаною вище для одержання 1-(2-(4--2-(3-фтор-феніл)-6- метокси-нафталін-1-ілокси|-феноксі)-етил)-піперидину, із застосуванням гідрохлорид 2-(гексаметиленіміно)- етилхлориду, і після радіальної хроматографії одержують вільну основу вказаної в заголовку сполуки з виходом 10095. Одержують гідрохлорид шляхом додання 0, дмл 1М розчину НСІ в ЕБО. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2 486 (М-СІ).

Приклад 25

Гідрохлорид 5-|І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси|-6-(3-фтор-феніл)-нафталін-2-олу

Цю сполуку одержують за методикою, описаною вище для одержання гідрохлориду 6-(3-фтор-феніл)-5-

І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу, застосовуючи як вихідний матеріал гідрохлорид 1-(2- 14-І2-(3-фтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-азепану, після радіальної хроматографії одержують вільну основу вказаної в заголовку сполуки з виходом 5295. Одержують гідрохлорид шляхом додання 0,дмл 1М розчину НСІ в ЕСО. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-472 (М-СІ).

Приклад 26 1-(2-44-(б6-бензилолкси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-ілокси|-феноксі)-етил)-азепан сто. що

До розчину 4-(б-бензилокси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-ілокси|-фенолу (1,18г, 2,7ммоль) у ОМЕ (1Омл) додають гідрид натрію (324мг, 8,0ммоль) і перемішують протягом 20хв при кімнатній температурі. Додають гідрохлорид 2-(гексаметиленіміно)-етилхлориду (1,07г, 5,4ммоль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 12год. Додають НгО (1О0мл) та діетиловий ефір (100мл). Розділяють шари і промивають водний шар діетиловим ефіром (2х5О0мл). Об'єднують органічні шари, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Очищають залишок хроматографією на силікагелі при елююванні продукту ступінчастим градієнтом метанол/дихлорметан (0-1095), і одержують 1,0г вказаної в заголовку сполуки (6695). Мас-спектр (онне розпилення) іт/2-562,3 (МАН).

Приклад 27

Гідрохлорид 5-|І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси|-6-(4-фтор-феніл)-нафталін-2-олу

До розчину 1-(2-(4-(б6-бензилокси-2-(4-фтор-феніл)-нафталін-1-ілокси|-феноксі)-етил)-азепану (709мг, 1,26ммоль) у МеОнН (20мл) та етилацетаті (12мл) додають форміат амонію (614мг, 9,7ммоль) та паладій на вугіллі (1095 (моль)). Нагрівають суміш зі зворотним холодильником протягом год. Охолоджують і фільтрують суспензію через шар целіту. Випарюють розчинник, розводять залишок СНесСі» і промивають

НгО (20мл). Сушать органічний шар над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі, одержуючи вільну основу вказаної в заголовку сполуки. Розчиняють цю вільну основу в етилацетаті (2мл), діетиловому ефірі (2мл) та МеоН (0,1мл). Додають 2М НСЇ (Імл, 20ммоль), суспензію концентрують і сушать у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (27Омг, вихід 5095). Мас-спектр (онне розпилення) 472,3 (М-СІ).

Підготовчий синтез 5 б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти м7-о9

СО

З О5О,СЕ, то

У висушеній круглодонній колбі, обладнаній стрижневою мішалкою, датчиком температури та лінією для введення Ме, розчиняють 2,6-диметоксинафталін (1,0екв.) у СНоСі» (5екв. за об'ємом) при кімнатній температурі. Охолоджують розчин до 0"С на льодяній бані, і додають 4-(2-піперидин-1-іл-етокси)- бензоїлхлорид (1,1екв.). Додають хлорид алюмінію (2,0екв.). Після визначення завершення реакції гасять реакційну суміш повільним додаванням 1-н. розчину Маон і додатково розбавляють її водою та СНеосі».

Промивають водний шар СНесі» (1х20мл). Органічні екстракти об'єднують, промивають розсолом і сушать (Маг2504). Неочищений продукт перекристалізовують з метанолу, і одержують (2,6-диметокси-нафталін-1- іл)-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон (середній вихід 6890).

У тригорлій круглодонній колбі, обладнаній завантажувальною лійкою з пристроєм для вирівнювання тиску, стрижневою мішалкою та джерелом М», розчиняють (2,6-диметокси-нафталін-1-іл)-І4-(2-піперидин-1- іл-етокси)-феніл|-метанон у СНоСі» (1бекв. за об'ємом). Охолоджують колбу у льодо-сольовій бані, і додають краплями 1,0М розчин ВсСіз у СНесСі» (1,2екв.). Реакційна суміш набуває темно-червоного кольору, і температура спочатку підвищується до 5"С. За 1год увесь вихідний матеріал витрачається, про що свідчить хроматографія в тонкому шарі (елюент діетиловий ефір-петролейний ефір, 1:1). Гасять реакцію метанолом (бекв.), і дають суміші нагрітися до кімнатної температури. Розводять органічний розчин СНесі» (Текв. за об'ємом), додають його до 1,0М розчину МансСОз (5екв. за об'ємом) і перемішують протягом год.

Розділяють водний та органічний шари. Промивають водний шар СНеоСі» (1 об'єм), органічні шари об'єднують, промивають насиченим розчином МНаСІ і сушать над Ма»5О:4. Продукт очищають хроматографією на колонці (50/1 силікагель) при елююванні сумішшю СНесСі»г/гексан (3/1), і одержують (2- гідрокси-6-метокси-нафталін-1-іл-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон (типовий вихід 8795).

У тригорлій круглодонній колбі, обладнаній стрижневою мішалкою та джерелом М», розчиняють (2- гідрокси-б-метокси-нафталін-1-іл)-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-" метанон у СНоСі» (10 об'ємів), і охолоджують розчин до 0"С у льодо-сольовій бані. Додають піридин (1,3екв.). За допомогою шприца додають трифторметансульфонілхлорид (1,2екв.) на протязі 15хв. Через 15хв гасять реакцію НгО (10 об'ємів), промивають суміш 1-н. розчином НС (5 об'ємів), промивають 1,0-н. розчином Мансоз і сушать над

Маг25О4. Випарюють розчинники, і одержують з кількісним виходом вказану в заголовку сполуку. Цей продукт використовують без додаткового очищення.

Приклад 28 (2-(2,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон м7-о 7 роз, зо во Е

Розчиняють // б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін---іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (12,4г, 23,0ммоль) та 2,4-дифторфенілборну кислоту (7,0г, 46,0ммоль) у знегаженому диметоксіетані (620мл). Додають 2М водний розчин карбонату натрію (7Змл, 145ммоль), і перемішують суміш при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 5хв. Додають ацетат паладію (Ії) (520мг, 2,3ммоль) та трифенілфосфін (1,2г, 4,6ммоль), і занурюють реакційну посудину у масляну баню з температурою 85"С. Перемішують протягом 40хв і охолоджують до кімнатної температури. Виливають суміш у насичений водний розчин бікарбонату натрію, і двічі екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Одержане масло очищають на колонці із СХ (завантаження у метанолі, елюювання 2М МНз/Меон), і одержують 10,8г (9390) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-502,3 (МН).

Приклад 29

Гідрохлорид (2-(2,4-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|- метанону

Розчиняють (2-(2,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон (10,6г, 21,5ммоль) у дихлорметані (200мл). Додають 2М НОСІ у ефірі (21,5мл, 4Зммоль), і концентрують суміш у вакуумі. Розчиняють одержану піну в дихлорметані (200мл) і охолоджують до 0"С в атмосфері азоту. Повільно додають трибромід бору (10,їмл, 107ммоль), і перемішують при 0"С протягом ЗОхв.

Повільно виливають суміш у насичений водний розчин бікарбонату натрію, і екстрагують 2095 ізопропілового спирту у хлороформі. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 10,5г (10095) вільної основи вказаної в заголовку сполуки: "Н-ЯМР (СОСІв) 6 7,72 (90, 9-8,6Гц, 1), 7,49 (а, 9-8,6Гц, ЗН), 7,35 (а, 9-8,4Гц, 1), 7,18 (Ії, 9У-7,8Гц, 1), 7,14 (а,

У-1,9Гц, 1), 6,96 (ад, 9У-9,2Гц, 2,3 Гц, 1Н), 6,74-6,62 (т, 2Н), 6,58 (а, У-8,6Гц, 2Н), 4,08 (І, У9-5,9Гц, 2Н), 2,79 (5 9У-56Гц, 2Н), 2,55 (р5, 4Н), 1,63 (р5, 4Н), 1,45 (т, 2Н). Розчиняють цю вільну основу у суміші ацетонітрил/вода (1:1). Додають відповідну кількість 5М хлористоводневої кислоти, і ліофілізують суміш, одержуючи вказану в заголовку сполуку.

Приклад 30 (2-(2,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон мо Фф Е ді «АЛ

Розчиняють // б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін---іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (4,51г, 8,4ммоль) в ацетонітрилі (140мл). Додають РА(ОАС)» (0,28г, 1,5ммоль), трициклогексил-фосфін (0,59г, 2,1ммоль), фторид цезію (11,4г, 756бммоль) та 2,5- дифторфенілборну кислоту (2,56г, 16,2ммоль). Продувають колбу азотом, після чого нагрівають реакційну суміш до 907С. Нагрівають реакційну суміш протягом год і потім охолоджують Її до кімнатної температури.

Додають воду (400мл), і екстрагують водний шар дихлорметаном (3х400Омл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують, випарюють розчинники, і очищають продукт флеш- хроматографією на колонці (елюювання 0-495 МеОН-МНАаОН (10/1 за об'ємом/ СНеосСі2), одержуючи 2,42г (6895) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/27-502,3 (МАН).

Приклад 31

Гідрохлорид (2-(2,5-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|- метанону

Деметилюють (2-(2,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-

метанон (2,42г, 4,82ммоль), використовуючи ВВіз, за методикою, аналогічною описаній для Підготовчого синтезу //2-(2,4-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону, і одержують 1,96г (8395) вільної основи вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-488,3 (Ма-Н). Розчиняють цю вільну основу у суміші ацетонітрил/вода (1:1). Додають відповідну кількість 5М хлористоводневої кислоти, і ліофілізують суміш, одержуючи вказану в заголовку сполуку.

Приклад 32 6-(2,4-дифтор-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїлІ|-нафталін-2-іловий складний ефір метансульфонової кислоти м/о

Ф о Фф Р оц,

Мо

Розчиняють (2-(2,4-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон (540мг, 1,1їммоль) та метан-сульфонілхлорид (254мг, 2,22ммоль) у 7Омл ацетонітрилу і додають триетиламін (224мг, 2,22ммоль). Перемішують одержану суміш протягом 5 діб при кімнатній температурі.

Додають еквівалентні кількості сульфонілхлориду та триетиламіну, і перемішують суміш протягом ЗОхв.

Випарюють суміш досуха, розчиняють у метанолі і пропускають через колонку із «СХ. Промивають колонку метанолом, і елююють продукт 2-н. розчином аміаку в метанолі, одержуючи 43Змг (6990) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) іт/2-566 (М'-Н).

Приклад 33 (2-(2,6-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон мо 7

Е що

Завантажують у колбу б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,0г, 3,7ммоль), 2,6-дифторфенілборну кислоту (1,17г, 7, 4ммоль), тетракіс-(трифенілфосфін)паладій (0) (855мг, 0,74ммоль) та фосфат калію (4,7г, 22,2ммоль), додають 100мл безводного ОМЕ і нагрівають в атмосфері азоту при 100"С протягом 2год. Охолоджують реакційну суміш і фільтрують. Очищають продукт на колонці із 5ХСХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі.

Додатково очищають на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані.

Вихід 1,5г (8195). ІН-ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 7,90 (й, У-28,4Гц, 1); 7,63 (а, 9-8,4 Гц, 1Нн); 7,62 (й, 9-9,2Гц, 2Н); 7,39 (9, 9-84 Гц, 1); 7,23 (а, 9-2,8Гц, 1Н); 7,18-7,08 (т, 2Н); 6,78 (а, 9У-10,4Гу, 2Н); 6,74 (5, 2Н); 4,11-4,08 (т, 2Н); 3,95 (5, ЗН); 2,75 (І, 9-6,4Гц, 2Н); 2,49-2,49 (т, 4Н); 1,63-1,58 (т, 4Н); 1,47-1,44 (т, 2Н).

Приклад 34 (2-(2,6-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон

Розчиняють (2-(2,6-дифторфеніл)-б-метокси-нафталін-1-ілІ|-І4-(2-піперидин-1-ілетокси)-феніл|-метанон (1,5г, З, Оммоль) у 500мл дихлорметану і охолоджують льодом. До одержаного розчину додають частинами трибромід бору (6,Омл, б3ммоль) при збовтуванні у проміжках між додаваннями. Дають суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом год. Виливають суміш у двофазну систему, яка складається з органічного шару (суміші хлороформу з ізопропанолом, 3/1) та водного шару (насиченого розчину бікарбонату натрію). Розділяють шари, і сушать органічний шар на молекулярному ситі ЗА.

Очищають на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані. Вихід чистого продукту бО0мг (4495). ІН-'ЯМР (СОз300, 400МГц) 6 7,87 (й, 9-8,0Гц, 1); 7,56 (а, У-8,4Гц, 2Н); 7,49 (а, 9-92 Гц, 1); 7,33 (9, 9-8,8Гц, 1Н); 7,27-7,25 (т, 1Н); 7,23-7,21 (т, 1Н); 7,06 (ад, 9-8,8Гц, 2,4Гц, 1Н); 6,86- 6,79 (т, 4Н); 4,14 (ї, 9У-5,6Гц, 2Н); 2,76 (І, 9-5,6Гц, 2Н); 2,53-2,53 (т, 4Н); 1,65-1,59 (т, 4Н); 1,50-1,46 (т, 2Н).

Підготовчий синтез 6 б-бензилокси-1-І|4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти м7-9

С од

ВпО

Розчиняють // 6б-гідрокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2д-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (9,00г, 17,2ммоль) у ТНЕ (540мл). Перемішують розчин при 0"С в атмосфері Мг, і додають бензиловий спирт (2,78г, 25,9ммоль), прищеплений до полімеру РРиз (8,60г, 25,8ммоль) та ОІАО (діїззопропілазодикарбоксилат) (5,21г, 25,8ммоль). Продовжують перемішування реакційної суміші при кімнатній температурі протягом 2год. Додають воду (1000мл), і екстрагують водний шар СНесіг (Зх50Омл). Об'єднують органічні шари, сушать над Ма»5О», фільтрують, випарюють розчинники,

і очищають залишок флеш-хроматографією на колонці (елюювання 0-495 Меон-МнНаоНн (10/1 за об'ємом/СНеСіг), одержуючи 10,0г (9695) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-6141 (М.--Н).

Приклад 35

Іб-бензилокси-2-(2-фтор-феніл)-нафталін- 1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон мо 7 в; во Е

Розчиняють 6б-бензилокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (1,00г, 1,63ммоль) у 20мл ацетонітрилу, додають 2-фторфенілборну кислоту (0,46г, 3,26ммоль), транс-Ідихлорбісстрифенілфосфін)|паладій (І) (0,23г,0,3Зммоль), і короткочасно обробляють суміш ультразвуком. Потім додають фторид цезію (2,23г, 14,67ммоль) і нагрівають при 7570 протягом ї7год. Додають целіт і фільтрують. Видаляють розчинник у вакуумі, розчиняють залишок у метанолі і очищають на картриджі із «СХ, елююючи 2-н. розчином аміаку в метанолі. Додатково очищають на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-10906 метанолу в дихлорметані. і виділяють 550мМг вказаної в заголовку сполуки (60965).

Приклад 36

Гідрохлорид (2-(2-фтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону

Розчиняють (|б-бензилокси-2-(2-фтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон (0,55г, 0,98ммоль) у 25мл етанолу, після продування азотом додають 1095 паладій на вугіллі (бОмгГ), і створюють у реакційній посудині атмосферу водню (Татм). Через 12год фільтрують суміш через целіт, і видаляють розчинник у вакуумі, а залишок очищають на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0- 1095 метанолу в дихлорметані, одержуючи З350мг вільної основи вказаної в заголовку сполуки (76965).

Перетворюють у гідрохлорид, і одержують вказану в заголовку сполуку.

Приклад 37

Іб-метокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон м7-о 7 розі

Е

Ж

Розчиняють // б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїнІ|і-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (752мг, 1,4ммоль), 2,4,6-трифторфенілборну кислоту (493мг, 2,8мМмоль), фосфат калію (1,8г, 8,4ммоль)) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (324мг, 0,Зммоль) у безводному ОМЕ (25мл) і нагрівають при 100"С протягом 20хв. Очищають реакційну суміш на колонці із СХ, і одержують 674мг (9395) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) іт/2-520,2 (М.Н).

Приклад 38

Іб-гідрокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон

Розчиняють (б-метокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|- метанон (67Омг, 1,3ммоль) у дихлорметані (1О0мл). Охолоджують до 0"С, додають 2М НС! (1, Змл, 2,6бммоль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 15хв. Концентрують суміш у вакуумі. Розчиняють одержану сіль у дихлорметані (ТОмл) і охолоджують до 0"С. Додають краплями трибромід бору (1,1г,

З, 9ммоль), і підігрівають суміш до кімнатної температури. Перемішують протягом 1,5год, і виливають реакційну суміш на суміш льоду, насиченого розчину бікарбонату натрію (1Омл) та метанолу (1О0мл).

Екстрагують суміш дихлорметаном, об'єднують екстракти Ї промивають водою та насиченим розчином бікарбонату натрію. Сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають залишок хроматографією на силікагелі з елююванням градієнтом 1-395 метанолу в дихлорметані, і одержують 454мг (70905) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-506,3 (МН).

Підготовчий синтез 7 б-метансульфонілокси-1-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти м7-9

ОС

СО

Мзо

Суспендують б-гідрокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (12,5г, 24ммоль) у безводному дихлорметані (100мл). Додають дізопропілетиламін (8,3мл, 48ммоль). Повільно додають метансульфонілхлорид (2,7мл, Збммоль). Через

20хв виливають реакційну суміш у насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагують дихлорметаном. Промивають органічний шар водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 14,2г (9995) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 39

Іб-гідрокси-2-(2,3,5-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон м'-о Фф Е о вода но й

Розчиняють б-метансульфонілокси-1-|4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (7,0г, 11,6ммоль) у знегаженому ацетонітрилі (10Омл). Додають фторид цезію (9,1г, 58ммоль) та біс(ацетато)бісстрифенілфосфін)паладій (0,87г, 1,2ммоль), а потім біс(неопентилгліколято)дибор (3,1г, 13,9ммоль), і занурюють посудину із сумішшю в атмосфері азоту у масляну баню з температурою 75"С. Через 15хв додають до реакційної суміші 1-бром-2,3,5-трифторбензол (4,9г, 23,2ммоль) та біс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладій (200мг), і перемішують при 757С протягом 2,5год. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури і фільтрують через целіт. Концентрують фільтрат у вакуумі, і розчиняють залишок у метанолі (100мл). Додають КОН (5г), і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Виливають реакційну суміш у насичений водний розчин хлориду амонію і екстрагують дихлорметаном. Сушать органічний шар над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають залишок на колонці із силікагелем (елюент 0-695 метанолу в дихлорметані), і одержують 3,7г (6490) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-506,3 (М--Н).

Приклад 40 б-метокси-2-(2,3,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон ше ве во, то

Проводять реакцію сполучення б-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїн|І-нафталін-2-ілового складного ефіру трифторметан-сульфонової кислоти (1,81г, 3,37ммоль) із 2-бром-1,3,4-трифторбензолом (142г, 6,/75ммоль) за методикою, аналогічною описаній для Підготовчого синтезу б-гідрокси-2-(2,3,5- трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону, і одержують 0,79г (45965) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-520,3 (МН).

Приклад 41

Іб-гідрокси-2-(2,3,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон

Деметилюють (б-метокси-2-(2,3,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|- метанон (0,79г, 1,52ммоль) ВВіз за методикою, аналогічною описаній для Підготовчого синтезу 2-(2,4- дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін- 1-іл|-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-"метанону, і одержують 0,67г (8895) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/27-506,3 (М'-Н).

Приклад 42

Іб-метокси-2-(2,3,4-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон в7-о Е

С оо

Завантажують у колбу б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,13г, 4,0ммоль), 2,3,4-трифторфенілборну кислоту (1,0г, 5,7ммоль), транс-дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) (561мг, 0, ммоль) та фторид цезію (5,5г, Збммоль) і додають 50мл ацетонітрилу. Нагрівають суміш при 807С протягом 4год. Охолоджують суміш, фільтрують і очищають на колонці із 5ЄСХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі. Додатково очищають на колонці із силікагелем при елююванні сумішшю 295 2-н. розчину аміаку в суміші метанол/дихлорметан, і одержують 880мг (4395) вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (СОзО0, 400МГц) 5 7,93 (й, У-8,8Гц, 1Н); 7,50 (а, У-8,4Гц, ЗН); 7,39 (9, 9-8,8Гц, 1Н); 7,35 (9, 9-2,4Гц, 1); 7,07 (а9, 9-9,2Гц, 2,8Гц, 1Н); 6,96-6,87 (т, 2Н); 6,80 (а, 9-9,6Гц, 2Н); 4,10-4,07 (І, 2Н); 3,91 (5, ЗН); 2,72-2,69 (І, 2Н); 2,48-2,48 (т, 4Н); 1,61-1,55 (т, 4Н); 1,46- 1,43 (т, 2Н).

Приклад 43

Іб-гідрокси-2-(2,3,4-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон

Розчиняють (Іб-метокси-2-(2,3,4-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|- метанон (880мг, 1,69ммоль) у 100мл дихлорметану і охолоджують льодом. Додають при збовтуванні 4,0мл нерозведеного триброміду бору і перемішують на льодяній бані протягом ЗОхв. Дають суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують ще протягом год. Обережно виливають суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформу з ізопропанолом (3:1).

Відділяють органічний шар, сушать над молекулярним ситом ЗА і випарюють, одержуючи 800мг не зовсім чистого продукту. Очищають на колонці із силікагелем при елююванні 3906 метанолу в дихлорметані, і одержують 635мг (7495) вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (СОзО00, 400МГц) б 7,89 (а, 9У-8,8Гц, 1Н); 7,69-7,42 (т, 4Н); 7,45-7,42 (т, 1Н); 7,31 (а, У-2,4Гц, 1); 7,14 (да, 9У-9,2Гц, 2,4Гц, 1Н); 7,02-6,87 (т, ЗН); 4,20 (І, 9-5,6Гц, 2Н); 2,84 (І, 9-5,6Гц, 2Н); 2,59-2,59 (т, 4Н); 1,71-1,65 (т, 4Н); 1,56-1,53 (т, 2Н).

Приклад 44 (2-(2,3-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-ілІ|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенілі-метанон щи Е 7 шов

Завантажують у колбу б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,0г, 3,7ммоль), 2,3-дифторфенілборну кислоту (1,17г, 7, 4ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій-діхлорид (518мг, 0,74ммоль) та фторид цезію (5,06г, 33,3ммоль) і додають 250мл знегаженого ацетонітрилу. Нагрівають суміш при 857С протягом 2год, охолоджують реакційну суміш, і відфільтровують тверді домішки. Очищають продукт на колонці із СХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі. Додатково очищають на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, і одержують 1,3г (7095) вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (СОз3О0, 400МГу) 5 7,92 (а, у-8,6ГЦ, 1Н); 7,54 (449, 9-84, 4,0Гц, ЗН); 7,43 (да, 9-8,4Гцу, 1,6Гц, 1); 7,31 (а, 9-2,8Гц, 1Н); 7,09 (да, У-9,2Гц, 2,АГЦц, 1); 7,05-6,92 (т, ЗН); 6,79 (а, У-8,6Гц, 2Н); 4,10 (ї, 9У-5,6Гц, 2Н); 3,93 (5, ЗН); 2,73 (ї, 9-5,2Гц, 2Н); 2,50-2,50 (т, 4Н); 1,62-1,57 (т, 4Н); 1,48-1,43 (т, 2Н).

Приклад 45 (2-(2,3-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон

Завантажують у колбу (2-(2,3-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)- феніл|-метанон (1,3г, 2,6ммоль) і додають 200мл дихлорметану, а потім 25мл НСІ у діетиловому ефірі, і випарюють суміш досуха. Розчиняють твердий залишок у 200мл дихлорметану, і охолоджують розчин льодом. Додають до цього розчину при збовтуванні трибромід бору (4,0мл, 42,4ммоль). Перемішують розчин при кімнатній температурі протягом год, за цей час в реакцію вступає увесь вихідний матеріал.

Виливають реакційну суміш у двофазну систему, яка складається з водної фази (насиченого розчину бікарбонату натрію) та органічної фази (суміші хлороформу з ізопропанолом, 3:1), і екстрагують, застосовуючи ділильну лійку. Органічну фазу відділяють і сушать над молекулярним ситом ЗА. Очищають на колонці із силікагелем при елююванні 0-1095 метанолу в дихлорметані, збирають першу фракцію, яка містить продукт, і одержують 400мг (3295) вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (СОзО0, 400МГ) 5 7,84 (й, у-8,АГЦц, 1); 7,55 (й, 9-9,2Гц, 2Н); 7,50 (а, У-8,6Гц, 1); 7,40 (да, 9-9,2Гц, 1,6Гц, 1); 7,25 (а, 9-2,АГЦ, 1); 7,10-7,03 (т, 2Н); 6,99-6,95 (т, 2Н); 6,83 (а, 9-9,2Гц, 2Н); 4,12 (1, 9-5,2Гц, 2Н); 2,76-2,73 (т, 2Н); 2,58-2,52 (т, 4Н); 1,64-1,58 (т, 4Н); 1,49-1,45 (т, 2Н).

Підготовчий синтез 8 б-гідрокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти м7-о9 п о ой но

Розчиняють // б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін---іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (240г, 430ммоль) у дихлоретані (1,5л)У. Охолоджують до 0"с.

Продувають через реакційну суміш хлороводень (36г, Тмоль). Конденсують трихлорид бору (250г, 2,1моль) у завантажувальну лійку з оболонкою, і краплями додають його до реакційної суміші. Перемішують протягом 48-72год. Обережно додають реакційну суміш до суміші 5М розчину гідроксиду натрію (700мл), води (500мл) та дихлорметану (тл) при 0"С. Доводять рН до 7 за допомогою 5095 водного розчину гідроксиду натрію. Розбавляють 1М розчином бікарбонату натрію (1,7л) та дихлорметаном (500мл).

Відділяють органічний шар. Промивають водний шар дихлорметаном (1л). Органічні екстракти об'єднують і сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Суспендують залишок у дихлорметані (200мл), і одержують 196,2г вказаної в заголовку сполуки(87 90).

Приклад 46

Гідрохлорид (2-(3-фтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону ває в) сін ФІ воДшу но

Завантажують у колбу б-гідрокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (500мг, 0, 9бммоль) і додають їОмл води разом із 2мл 1,2- диметоксіетану. До цієї суміші додають 3-фторфенілборну кислоту (270мг, 1,91ммоль), транс- дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) (1З3О0мг, 0,19ммоль) та карбонат натрію (920мг, 8,64ммоль).

Нагрівають суміш до 80"С і витримують протягом год. Охолоджують та фільтрують суміш і очищають на колонці із ХСХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі. Концентрують елюат, і очищають залишок на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 2-н. розчину аміаку у суміші метанол/дихлорметан. Концентрують елюат, і перетворюють продукт у гідрохлорид. "Н-ЯМР (СОСІз,

ЗООоМГц) 5 7,76 (а, 928,7 Гу, 1Н); 7,52-7,А1 (т, 5Н); 7,21-6,96 (т, 4Н); 6,89-6,86 (т, 1Н); 6,52 (а, --9,0Гц, 2Н); 4,09-4,05 (2); 2,78-2,78 (т, 2Н); 2,56 (в, 4Н); 1,67-1,63 (т, 4Н); 1,48-1,46 (т, 2Н).

Підготовчий синтез 9 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-6-метоксинафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти м7-

СО во то

Розчиняють 4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїлхлорид (79,4г, 249ммоль) та 2,6-диметоксинафталін (37,8Гг, 201ммоль) у дихлорметані (80О0мл). Охолоджують до -57С і додають трихлорид алюмінію (134г, моль).

Підігрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Додають охолоджену льодом воду (1,5л) і інтенсивно перемішують протягом год. Відділяють рідку фазу від осаду декантацією, і відділяють органічний шар. Промивають водний шар дихлорметаном (500мл). Об'єднують промивний розчин із залишком у реакційній посудині і промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (Тл). Після тривалого перемішування (2год) відділяють органічний шар, а водний шар промивають дихлорметаном (З0Омл). Об'єднують органічні шари і додають Оагсо (З0г), силікагель (З0г) та сульфат натрію. Фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 72,4г (4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-(2-гідрокси-6-метокси-нафталін-1- іл)у-метанону (7395).

Розчиняють І(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-(2-гідрокси-б-метокси-нафталін-1-ілу-метанон (41,Ог, 88,0ммоль) та триетиламін (28,8г, 284ммоль) у дихлорметані (400мл). Охолоджують до -60"С і додають трифторметансульфоновий ангідрид (39,в8г, 141ммоль) у дихлорметані (100мл). Підігрівають до кімнатної температури та перемішують. Розбавляють суміш насиченим водним розчином бікарбонату натрію (500мл), і відділяють органічний шар. Промивають водний шар дихлорметаном (200мл). Органічні фази об'єднують і промивають насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають залишок хроматографією на колонці із силікагелем при елююванні лінійним градієнтом, починаючи з дихлорметану і закінчуючи сумішшю дихлорметан/метанол (30:1), і одержують 48,6г вказаної в заголовку сполуки (96905).

Альтернативний синтез 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-б-метоксинафталін-2-ілового складного ефіру трифторметансульфонової кислоти

До розчину 4-бензилоксифенолу (41г, 0,20моль) та гідрохлориду 2-(гексаметиленіміно)-етилхлориду (44г, 0,22ммоль) у ТНЕ (бОбОмл) та ОМЕ (100мл) додають при кімнатній температурі гідрид натрію (18Гг, 0,45моль). Нагрівають суміш при 60"С протягом З0хв. Виливають розчин у суміш льоду з водою.

Розбавляють етилацетатом (500мл), і розділяють шари. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском, одержуючи коричневе масло. Розчиняють це масло в етилацетаті (500мл) та метанолі (500мл). Додають форміат амонію (100г, 1,59моль) та паладій на вугіллі (10г, 94 ммоль). Нагрівають суміш зі зворотним холодильником протягом ЗОхв. Додають форміат амонію (100г, 1,59моль) та паладій на вугіллі (10г, 9,4ммоль). Нагрівають суміш зі зворотним холодильником протягом ЗОхв. Фільтрують одержану суспензію через шар целіту, і елююють продукт етилацетатом (500мл). Випарюють розчинник під зниженим тиском, і додають до залишку воду (100мл). Розбавляють суміш етилацетатом (500мл), і розділяють шари. Промивають органічний шар насиченим розчином бікарбонату натрію (2х200мл), сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють розчинник під зниженим тиском, одержуючи 31г (64 95) 4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенолу.

Змішують 2-бензилокси-1-бром-б-метокси-нафталін (31г, 9УОммоль), 4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенол (31г, 132ммоль), мідну бронзу (12г, 189ммоль), карбонат калію (25г, 181ммоль) та піридин (400мл). Нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 85год. Охолоджують і фільтрують залишок з целітом, елююючи сумішшю метанолу з дихлорметаном (500мл, об'ємне відношення 1:5). Випарюють розчинник під зниженим тиском, і хроматографують залишок на колонці із силікагелем при елююванні ступінчастим градієнтом метанол/дихлорметан (0-1095), одержуючи 19г (4395) 1-2-|І4-(2-бензилокси-6- метокси-нафталін-1-ілокси)-феноксі|-етил)-азепану.

Розчиняють 1-2-І4-(2-бензилокси-б-метокси-нафталін-1-ілокси)-фенокси|-етил)-азепан (19г, Звммоль) в етилацетаті (500мл) та метанолі (б0Омл). Нагрівають суміш до одержання прозорого розчину. Охолоджують до кімнатної температури. Додають форміат амонію (З0г, 47бммоль) та паладій на вугіллі (2г, 1,9ммоль).

Фільтрують одержану суспензію через шар целіту, Її елююють продукт етилацетатом (500мл). Випарюють розчинник під зниженим тиском, і додають до залишку воду (100мл). Розбавляють суміш етилацетатом (50О0мл), і розділяють шари. Промивають органічний шар насиченим розчином бікарбонату натрію (2х200мл), сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють розчинник під зниженим тиском, одержуючи 15,1г (9795) 1-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси)|-6-метокси-нафталін-2-олу.

До розчину / 1-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси|-6-метокси-нафталін-2-олу (15г, З7ммоль) та триетиламіну (20мл) у дихлорметані (500мл) додають при -507С трифторметансульфоновий ангідрид (7мл, 42ммоль). Підігрівають реакційну суміш до кімнатної температури і перемішують при цій температурі протягом Тгод. Охолоджують реакційну суміш до -78"С, і додають розсіл (20мл). Підігрівають реакційну суміш до кімнатної температури. Розділялють шари, і промивають органічний шар насиченим розчином бікарбонату натрію (100мл) та розсолом. Сушать органічний шар над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють розчинник під зниженим тиском. Хроматографують залишок на колонці із силікагелем при елююванні ступінчастим градієнтом метанол/дихлорметан (0-1095), одержуючи 20г (9995) 1-І4-(2-азепан-1- іл-етокси)-фенокси|-б-метокси-нафталін-2-ілового складного ефіру трифторметан-сульфонової кислоти.

Приклад 47

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніліІ-І(б-метокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон м7-9 розі о, то

Розчиняють 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-6-метокси-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (990мг, 1,8ммоль), 2,4,6-трифторфенілборну кислоту (634мг, 3,бммоль), фосфат калію (2,2г, 10,вммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (416мг, О0,4ммоль) у безводному ОМЕ (25мл) і нагрівають при 100"7С протягом Згод. Очищають реакційну суміш хроматографією на колонці із ЄСХ та хроматографією на силікагелі із застосуванням градієнту 1-396 метанолу в дихлорметані, і одержують 320мг (3595) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-534 (МН).

Приклад 48

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл/|-(б-гідрокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон

Розчиняють (|4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл)І-(б-метокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон (634мг, 1,2ммоль) у дихлорметані (1Омл). Охолоджують до 0"С, додають НСІ (2М у діетиловому ефірі, 1,2мл, 2,44ммоль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 15хв. Концентрують у вакуумі.

Розчиняють одержану сіль у дихлорметані (1Омл), і охолоджують до 0"С. Додають краплями трибромід бору (949мг, 3,бммоль), і підігрівають до кімнатної температури. Перемішують реакційну суміш протягом 1,5год, і виливають її у суміш льоду, насиченого розчину бікарбонату натрію (20мл) та метанолу (20мл).

Екстрагують дихлорметаном, екстракти об'єднують і промивають водою та насиченим розчином бікарбонату натрію. Сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають залишок хроматографією на силікагелі з елююванням градієнтом 1-395 метанолу в дихлорметані, і одержують 350мг (57905) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-520 (МН).

Приклад 49

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілІ-(2-(2-фтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон м7-9 ол

Розчиняють 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-б-метоксинафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (1,68г, 3,05ммоль) у ЗОмл ацетонітрилу і додають 2-фторфенілборну кислоту (0,85г, 6б,1Оммоль), транс-Ідихлорбіс(трифенілфосфін)|паладій (І) (0,43г, 0,6іммоль), і короткочасно обробляють суміш ультразвуком. Потім додають фторид цезію (4,17г, 27,45мМмоль), і нагрівають при 75"С протягом год. Додають целіт і фільтрують. Видаляють розчинник у вакуумі, розчиняють залишок у метанолі, і очищають на картриджі з БСХ, елююючи 2-н. розчином аміаку в метанолі.

Додатково очищають на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, і виділяють 1,10г вказаної в заголовку сполуки (7290).

Приклад 50

Гідрохлорид (4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-(2-(2-фтор-феніл)-б-гідрокси-нафталін-1-іл|-метанону

Розчиняють І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілІ-І(2-(2-фтор-феніл)-б-метокси-нафталін-1-іл|-метанон (55О0мг, 1,11ммоль) у 20мл дихлорметану і охолоджують на льодяній бані. Додають трибромід бору (1,5мл), і дають суміші нагрітися до кімнатної температури. Виливають суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформу з ізопропанолом (3/1). Відділяють органічний шар, промивають його водою і сушать на молекулярному ситі ЗА. Випарюють розчинник, і очищають залишок на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, одержуючи 268мМг вільної основи вказаної в заголовку сполуки (5095). Розчиняють цю вільну основу у суміші ацетонітрилу з водою (1:11). Додають відповідну кількість 5М хлористоводневої кислоти, і ліофілізують суміш, одержуючи вказану в заголовку сполуку.

Приклад 51

Гідрохлорид 5-І(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил|-6-(2-фтор-феніл)-нафталін-2-олу

С ду о

Розчиняють І(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніліІ-І2-(2-фтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-метанон (223мг, 0,48ммоль) у 15мл тетрагідрофурану. До одержаного розчину додають 5мл триетилборгідриду літію (1М розчин у тетрагідрофурані). Розбавляють реакційну суміш водою, екстрагують етилацетатом і концентрують. Розчиняють залишок (спиртовий продукт) у 20мл дихлорметану, і додають триетилсилан (0,0бмл, 0,40ммоль) та 1,5мл трифтороцтової кислоти. Концентрують реакційну суміш, і очищають залишок на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, одержуючи 70мг (3195) вільної основи вказаної в заголовку сполуки. Розчиняють цю вільну основу у суміші ацетонітрилу з водою (1:1). Додають відповідну кількість 5ХМ хлористоводневої кислоти, і ліофілізують суміш, одержуючи вказану в заголовку сполуку.

Приклад 52

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніліІ-І(б-метокси-2-(2,3,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон ре

Е що

Проводять реакцію сполучення /1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-6-метоксинафталін-2-ілового складного ефіру трифторметансульфонової кислоти (1,48г, 2,67ммоль) з 2-бром-1,3,4-трифторбензолом (1,13г, 5,35ммоль) за методикою, аналогічною описаній для Підготовчого синтезу (б-гідрокси-2-(2,3,5- трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону, і одержують 0,6бг (4695) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-534,4 (МН).

Приклад 53

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл/|-(б-гідрокси-2-(2,3,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон

Деметилюють (4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілІ-І(б-метокси-2-(2,3,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|- метанон (0,66г, 1,24ммоль) із застосуванням ВВіз за методикою, аналогічною описаній для Підготовчого синтезу /(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|)-(б-гідрокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанону, і одержують 0,53г (82905) вказаної в заголовку сполуки. Аналітичні дані, одержані для відповідного гідрохлориду: мас-спектр (онне розпилення) т/2-520,3 (М-СІ).

Приклад 54

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніліІ-(2-(2,4-дифтор-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон м7-9 - С г зо Е

Проводять реакцію сполучення /1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-6-метоксинафталін-2-ілового складного ефіру трифторметансульфонової кислоти (1,4г, 2,5ммоль) з 2,4-дифторфенілборною кислотою (1,2г, 7,6ммоль) за методикою, аналогічною описаній для Підготовчого синтезу (2-(2,4-дифтор-феніл)-6- метокси-нафталін-1-іл|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону, і одержують 1,1г (8595) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/27-516,3 (М'-Н).

Приклад 55

Гідрохлорид (4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-(2-(2,4-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-"метанону

Деметилюють (4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл/І-І(2-(2,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон (1,1г, 2,1ммоль) із застосуванням ВВігіз (1,0мл, 10,5ммоль) за методикою, описаною для Підготовчого синтезу (2-(2,4-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону.

Очищають продукт на силікагелі (елюент 090-590 метанолу в дихлорметані), і одержують 790мг (75905) вільної основи вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-502,3 (МН).

Перетворюють у гідрохлорид.

Приклад 56

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілІ-(2-(2,6-дифтор-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон м7-о

Соя Ф оц, то

Завантажують у колбу 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-б-метоксинафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (3,9г, 7,0б6ммоль), 2,6-дифторфенілборну кислоту (2,23г, 14,12ммоль), фосфат калію (9,0г, 42,20ммоль) та тетракісс(трифенілфосфін)паладій (0) (1,63г, 1,4О0ммоль), а потім 125мМл безводного ОМЕ. Нагрівають суміш в атмосфері азоту при 100"С протягом 9Охв. Охолоджують, фільтрують, випарюють розчинник, і очищають залишок на картриджі із «СХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі. Додатково очищають на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані. Вихід продукту 2,5г (7095). ІН-ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 7,90 (й, 9-8,4Гц, 1Н); 7,66-7,61 (т, ЗН); 7,39 (а, У-8,4Гц, 1Н); 7,23-7,22 (т, 1Н); 7,18-7,08 (т, 2Н); 6,79-6,74 (т, 4Н); 4,08-4,05 (І, 2Н); 3,95 (5, ЗН); 2,96-2,89 (і 2Н); 2,78-2,75 (т, 4Н); 1,66-1,59 (т, 8Н).

Приклад 57

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніліІ-(2-(2,6-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-метанон

Перетворюють (|4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-І(2-(2,6-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон (2,5г, 4,8ммоль) у гідрохлорид, і завантажують тверду сіль у колбу. Розчиняють матеріал у 200мл дихлорметану, і охолоджують льодом. Додають до одержаної суміші при збовтуванні трибромід бору (5,Омл, 53,0ммоль). Перемішують реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1год і виливають у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та органічного шару (суміші хлороформу з ізопропанолом, 3/1). Струшують для екстрагування продукту, відділяють органічний шар, сушать його на молекулярному ситі ЗА, і випарюють розчинник у вакуумі. Очищають залишок на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, і одержують 1,3г (5495) вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 7,79-7,74 (й, 1н); 7,58 (а, У-8,4Гц, 2); 7,50 (а, 9-8,8Гц, 1); 7,33-7,30 (а, 1н)у; 7,17 (а, 9-2,4Гц, 1); 7,16-7,08 (т, 1Н); 6,99-6,95 (09, 1); 6,77-6,73 (т, 2Н); 6,68 (й, 929,2Гц, 2Н); 4,11 (Ії, У-6,0Гц, 2Н); 3,05-2,99 (І, 2Н); 2,90-2,84 (т, 4Н); 1,71-1,71 (т, 4Н); 1,63-1,60 (т, 4Н).

Приклад 58

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілІ-(2-(2,5-дифтор-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон ре ол

Розчиняють 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-б-метоксинафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,00г, З3,6бЗммоль) у 5мл знегаженого ацетонітрилу і додають 2,5- дифторфенілборну кислоту (1,15г, 7,2бммоль), транс-Ідихлорбіс(трифенілфосфін)|паладій (1) (0,51г, 0,7Зммоль), і короткочасно обробляють суміш ультразвуком. Потім додають фторид цезію (4,96г, 32,76ммоль), і нагрівають при 757С протягом 1год. Додають целіт і фільтрують. Видаляють розчинник у вакуумі, розчиняють залишок у метанолі і очищають на картриджі з БСХ, елююючи 2-н. розчином аміаку в метанолі; одержують 1,74г (9395) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 59

І4-(2-азепан-1-ілетокси)-фенілІ-(2-(2,5-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-метанон

Розчиняють І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніліІ-(2-(2,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон (1,74г, 3,37ммоль) у 20мл дихлорметану, і охолоджують на льодяній бані. Додають до цього розчину 2,0мл триброміду бору (5,3г, 21,2ммоль), і дають суміші нагрітися до кімнатної температури. Виливають суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформу з ізопропанолом (3/1). Відділяють органічний шар, промивають його водою і сушать на молекулярному ситі

ЗА. Випарюють розчинник, і очищають залишок на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, одержуючи 780мг (4695) вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,79 (а, 98,7 Гц, 1Н); 7,60-7,55 (т, ЗН); 7,41 (аа, 9-87, 1,68Гц, 1Н); 7,26-7,21 (т, 1Н); 7,04-6,82 (т, 4Н); 6,71- 6,68 (т, 2Н); 4,14-4,14 (т, 2Н); 3,03-2,97 (т, 2Н); 2,95-2,88 (т, 4Н); 1,73-1,58 (т, 8Н).

Приклад 60

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілІ-І(б-метокси-2-(2,3,5-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон м7-о Фф Е ре

Е що в)

Розчиняють 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-б-метоксинафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,60г, 6,53ммоль) у 200мл ацетонітрилу, додають до цього розчину біс(пінаколато)дибор (1,5г, 7,96ммоль), біс(трициклогексилфосфіно)паладій (0) (0,72г, 1,50ммоль) та фторид цезію (7,33г, 67,0ммоль). Нагрівають реакційну суміш при 100"С до повного вичерпання вихідного матеріалу за даними рідинної хроматографії з мас-спектрометрією (ГС/М5). Додають до одержаної суміші 1-бром-2,3,5-трифторбензол (2,00г, 13, 0бммоль) і ще 720мг паладієвого каталізатора, і нагрівають при 807С протягом 24год. Реакційну суміш фільтрують, концентрують і очищають на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1090 метанолу в дихлорметані, одержуючи 1,85г (5390) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 61

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл/|-(б-гідрокси-2-(2,3,5-три-фтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон

Розчиняють (|4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл/|-Іб-метокси-2-(2,3,5-трифторфеніл)-нафталін-1-іл|-метанон (2,85г, 5,34ммоль) у 50мл дихлорметану і охолоджують до 0"С. Додають трибромід бору (3,0мл, 31,7ммоль), і дають суміші нагрітися до кімнатної температури. Виливають суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформу з ізопропанолом (3/1).

Промивають органічний шар розсолом і сушать на молекулярному ситі ЗА. Концентрують, і одержують 2,63г (9595) вказаної в заголовку сполуки.

Підготовчий синтез 10 б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилІ|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти сититта во то

Розчиняють (2,6-диметокси-нафталін-1-іл)-І(І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон (56,0Ог, 12З3ммоль) у хлороформі (500мл). Охолоджують до 0"С. Додають трихлорид бору (150мл, 150ммоль, 1М розчин у дихлорметані) і перемішують 2год. Підігрівають до кімнатної температури і перемішують 1,5год.

Після охолодження до 0"С додають додаткову кількість трихлориду бору (5Омл, 50ммоль), підігрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Обережно додають до суміші лід та насичений водний розчин бікарбонату натрію. Відділяють органічний шар, і тричі промивають водний шар сумішшю дихлорметану з ізопропанолом (3:11). Концентрують у вакуумі, і розчиняють залишок у дихлорметані.

Сушать розчин над сульфатом натрію, декантують і концентрують у вакуумі. Суспендують залишок у діетиловому ефірі, фільтрують і промивають гексаном, одержуючи 49,4г (2-гідрокси-6-метокси-нафталін-1- іл)-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону (9990).

Розчиняють //(2-гідрокси-6-метокси-нафталін-1-іл)-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон (12г, 29,бммоль) у тетрагідрофурані (200мл). Додають алюмогідрид літію (3,0г, 78,О0ммоль), і нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником до кипіння. Дають суміші охолодитися до кімнатної температури і додають лід. 5М хлористоводневою кислотою доводять рН суміші до 7. Розбавляють водою (500мл). Промивають суміш чотири рази дихлорметаном (по 500мл). Об'єднують органічні екстракти, сушать над сульфатом натрію, декантують і концентрують у вакуумі, одержуючи 1 -(гідрокси-І4-(2-піперидин- 1-іл-етокси)-феніл|-метил)-б-метокси-нафталін-2-ол.

Розчиняють одержаний продукт у хлороформі і додають трифтороцтову кислоту (5,0мл, 64,9ммоль) та триетилсилан (10,Омл, 62,бммоль). Нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом год.

Охолоджують до кімнатної температури і розбавляють насиченим водним розчином бікарбонату натрію (З0Омл). Відділяють органічний шар, а водний шар промивають двічі дихлорметаном (по З0Омл).

Об'єднують органічні екстракти, сушать над сульфатом натрію, декантують і концентрують у вакуумі.

Відділяють залишок, який містить б-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-нафталін-2-ол.

Очищають залишок на колонці із 5СХ, елююючи спочатку домішки метанолом, а потім продукт 2-н. розчином аміаку в метанолі.

Розчиняють б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-нафталін-2-юл у дихлоретані (Зб0Омл) і додають М-фенілбіс(трифторметан)сульфонімід (15,0г, 42,0ммоль). Додають триетиламін (20мл, 143,5ммоль), і нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом бгод. Концентрують у вакуумі, і очищають залишок хроматографією на колонці із силікагелем при елююванні лінійним градієнтом, починаючи з дихлорметану і закінчуючи сумішшю дихлорметан/метанол (20:1); одержують 13,6бг вказаної в заголовку сполуки (88965).

Приклад 62 1-(2-14-(2-(2,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин нревз ої

Завантажують у колбу б6-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилІ|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (1,0г, 1,9ммоль) і додають 20мл знегаженого ацетонітрилу. До одержаного розчину додають 2,5-дифторфенілборну кислоту (0,6г, 3,82мМмоль), транс-

Ідихлорбіс(трифенілфосфін)|паладій (І) (270мг, 0,Здммоль) та фторид цезію (2,61г, 17,2ммоль).

Короткочасно обробляють суміш ультразвуком і нагрівають при 75"С. Через Згод додатково додають незначну кількість кислоти, каталізатор та фторид цезію, і нагрівають протягом ночі. Наступного ранку суміш фільтрують і пропускають через колонку із 5СХ, елююючи 2-н. розчином аміаку в метанолі.

Додатково очищають продукт на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані. Концентрують і одержують 43Омг (4695) вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (СОСІз,

ЗООоМГц) 5 7,85 (а, У-9,3Гц, 1); 7,73 (а, У-8,7Гц, 1); 7,33 (а, У-8,4Гц, 1); 7,18 (а, У-2,7Гц, 1Н); 7,11-6,89 (т, 4Н); 6,86-6,82 (т, 2Н); 6,73-6,69 (т, 2Н); 4,34-4,19 (й, Н); 4,04-3,99 (І, 2Н); 3,93 (5, ЗН); 2,72 (І, 9-6,3Гц, 2Н);2,А7 Й, 955,1Гц, 4Н); 1,58 (квінтет, У-5,4Гц, 4Н); 1,46-1,41 (т, 2Н).

Приклад 63

Гідрохлорид 6-(2,5-дифтор-феніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-і-етокси)-бензил|-нафталін-2-олу

Розчиняють /-1-(2-(4-(2-(2,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин.-: у 20мл ацетонітрилу, і охолоджують розчин на льодяній бані. Додають при збовтуванні 1,5мл триброміду бору, і дають суміші нагрітися до кімнатної температури. Виливають суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформу з ізопропанолом (3/1).

Промивають органічний шар водою і сушать на молекулярному ситі ЗА. Концентрують органічний шар, і очищають залишок хроматографією на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1090 метанолу в дихлорметані. Випарюють розчинник, і перетворюють сполуку у сіль з НСІ, одержуючи З36б9мг (8295) вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,77 (а, 9-8,7Гц, 1Н); 7,61 (а, 9У-81Гц, 1); 7,28-7,25 (т, 1Н); 7,11-6,94 (т, 4Н); 6,89-6,83 (т, 1Н); 6,74 (а, У-8,7Гц, 2Н); 6,57-6,54 (т, 2Н); 4,31-4,10 (а, 2Н); 4,04 (ї, 9-6,0Гц, 2Н); 2,80-2,80 (т, 2Н); 2,59-2,59 (т, 4Н); 1,68-1,65 (т, 4Н); 1,48-1,46 (т, 2Н).

Приклад 64 1-(2-14-(2-(2,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин ю7-о Ф сг

КЛ

Розчиняють // б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилІ|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (1,00г, 1,р9ммоль) у 20мл знегаженого ацетонітрилу і додають 2,4- дифторфенілборну кислоту (0,60г, 3,82ммоль), транс-Ідихлорбіс(трифенілфосфін)|паладій (1) (0,27г,

О,З8ммоль), і короткочасно обробляють суміш ультразвуком. Потім додають фторид цезію (2,61г, 17 19ммоль), і нагрівають при 75"С протягом год. Додають целіт, і фільтрують. Видаляють розчинник у вакуумі, розчиняють залишок у метанолі, і очищають продукт на картриджі із 5СХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі для виділення вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 65

Гідрохлорид 6-(2,4-дифтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-нафталін-2-олу

Розчиняють 1-(2-14--2-(2,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин (0,72г, 1,48ммоль) у ЗОмл дихлорметану, і охолоджують розчин льодом. До цього розчину додають при збовтуванні 2,0мл триброміду бору (21,2ммоль), і дають суміші нагрітися до кімнатної температури.

Виливають суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформу з ізопропанолом (3/1). Відділялють органічний шар, промивають його водою і сушать на молекулярному ситі ЗА. Випарюють розчинник, і очищають залишок хроматографією на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані. Випарюють розчинник, і одержують

ЗО0Омг (4395) вільної основи вказаної в заголовку сполуки. Розчиняють цю вільну основу у суміші ацетонітрилу з водою (1:1). Додають відповідну кількість 5М хлористоводневої кислоти і ліофілізують суміш, одержуючи вказану в заголовку сполуку.

Приклад 66 1-(2-14-(2-(4-фтор-феніл)-б-метокси-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин тд у о

Розчиняють // б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилІ|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (1,0г, 1,91ммоль), 4-фтор-фенілборну кислоту (3,8г, З,8ммоль), транс-

Ідихлорбіс(трифеніл-фосфін)|паладій (ІІ) (266мг, О0,Зв8ммоль) та фторид цезію (2,6г, 17,1ммоль) у 125мл знегаженого ацетонітрилу, і нагрівають суміш при 857"С протягом 8год. Охолоджують суміш, фільтрують і очищають на колонці із 5СХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі. Випарюють розчинник, одержуючи масло, і очищають продукт на колонці із силікагелем при елююванні лінійним градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-470 (МАН).

Приклад 67

Гідрохлорид 6-(4-фтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-нафталін-2-олу

Розчиняють 1-(2-(4-(2-(4-фтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин (500мг, 1,06ммоль) у 250мл дихлорметану, і охолоджують розчин льодом. До цього розчину додають при збовтуванні 1,О0мл триброміду бору, і дають суміші нагрітися до кімнатної температури. Через 1год додають ще 1,0мл триброміду бору, потім через ЗОхв додають ще 0,5мл броміду і перемішують ще протягом ЗО0хв.

Виливають реакційну суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та органічного шару суміші хлороформу з ізопропанолом (3/1). Струшують суміш у ділильній лійці, відділяють органічний шар і сушать його на молекулярному ситі ЗА. Випарюють розчинник, і очищають залишок хроматографією на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, одержуючи З0Омг вільної основи вказаної в заголовку сполуки (6295). Перетворюють цю вільну основу у сіль шляхом розчинення в ацетонітрилі, додання хлористоводневої кислоти і ліофілізації одержаного розчину.

Приклад 68 1-(2-14-(2-(2-фтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин а у

АЛІ

Розчиняють // б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилІ|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (1,0г, 1,9ммоль), 2-фторфенілборну кислоту (532мг, 3, дммоль), транс-

Ідихлорбіс(трифеніл-фосфін)|паладій (ІІ) (266мг, О0,Зв8ммоль) та фторид цезію (2,6г, 17,1ммоль) у 150мл знегаженого ацетонітрилу і нагрівають при 857С протягом 2год. Охолоджують реакційну суміш, фільтрують і очищають на колонці з БСХ, елююючи 2-н. розчином аміаку в метанолі. Концентрують суміш, і очищають продукт на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, одержуючи 5бОомг (6395) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-470 (М'-Н).

Приклад 69

Гідрохлорид 6-(2-фтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-нафталін-2-олу

Розчиняють 1-(2-(4-(2-(2-фтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин (56Омг, 1,2ммоль) у 250мл ацетонітрилу, і охолоджують розчин льодом. До цього розчину додають при збовтуванні 2,0мл триброміду бору, перемішують год, і дають суміші нагрітися до кімнатної температури. Виливають реакційну суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та органічного шару суміші хлороформу з метанолом (3/1). Струшують суміш у ділильній лійці, відділяють органічний шар, і сушать його на молекулярному ситі. Випарюють розчинник, і очищають залишок на колонці з ЗСХ, елююючи 2-н. розчином аміаку в метанолі. Випарюють розчинник, одержуючи масло, і очищають продукт на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, одержуючи 220мг вільної основи вказаної в заголовку сполуки (4895). Перетворюють цю вільну основу у гідрохлорид шляхом розчинення в ацетонітрилі, додання хлористоводневої кислоти і ліофілізації.

Приклад 70 1-(2-14-(2-(3-фторфеніл)-6-метокси-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин ше І

Шев

Завантажують у колбу б6-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилІ|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,0г, 3,82ммоль), З-фторфенілборну кислоту (1,07г, 7,64ммоль), транс-Ідихлорбіс(трифеніл-фосфін)|паладій (ІІ) (53бмг, 0,7бммоль) та фторид цезію (5,2г, 34 4ммоль) разом із 100мл знегаженого ацетонітрилу і нагрівають при 857С протягом 4год або до повного вичерпання вихідного трифлату. Охолоджують реакційну суміш, фільтрують і очищають на колонці із БХСХ, елююючи 2- н. розчином аміаку в метанолі. Вихід неочищеного продукту 1,5г (83965). Додатково очищають неочищений матеріал на колонці із силікагелем при елююванні 395 метанолу в дихлорметані, і одержують 1,1г вказаної в заголовку сполуки (6395). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц) б 7,81 (й, 9-9,6Гц, 1); 7,73 (0, 9-8,4Гц, 1); 7,39 (а, 98,4Гц, 1); 7,28-7,25 (т, 1Н); 7,19 (9, 9-22,4Гуц, 1Н); 7,11-7,06 (т, 2Н); 7,04-7,01 (т, 2Н); 6,88 (а, 9У-9,2Гц, 2Н); 6,75 (аа, 9У-6,4Гц, 2,4 Гц, 2Н); 4,34 (5, 2Н); 4,07 (І, 9-6,0Гц, 2Н); 3,93 (5, ЗН); 2,81 (ї, У-6,0Гц, 2Н); 2,57- 2,57 (т, 4Н); 1,67-1,61 (т, 4Н); 1,48-1,46 (т, 2Н).

Приклад 71

Гідрохлорид 6-(3-фтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-нафталін-2-олу

Завантажують у колбу 1-(2-14-(2-(3-фторфеніл)-6-метокси-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин (1,1г, 2,З3ммоль), розчиняють у 250мл дихлорметану і охолоджують льодом. Додають частинами при перемішуванні б,0мл нерозведеного триброміду бору, і перемішують реакційну суміш на льодяній бані протягом год, а потім при кімнатній температурі протягом 2год. Виливають реакційну суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та органічного шару суміші хлороформу з ізопропанолом (3/1). Екстрагують сполуку в органічну фазу, застосовуючи ділильну лійку, розділяють фази, і сушать органічний шар над молекулярним ситом ЗА. Випарюють розчинник, і очищають продукт на колонці із силікагелем при елююванні 395 метанолу в дихлорметані. Перетворюють сполуку у гідрохлорид і ліофілізують, одержуючи б5Омг (57905) вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (подано дані для вільної основи) (СОСІз, 400МГЦ) 5 7,73 (а, У-9,6Гц, 1Н); 7,61 (а, У-8,0Гц, 1Н); 7,32-7,30 (т, 1Н); 7,28-7,24 (т, Н); 7,15

(а, 5-2,0Гц, 1); 7,04-6,94 (т, 4Н); 6,79 (й, 9У-8,4Гц, 2Н); 6,62-6,59 (т, 2Н); 4,28 (5, 2Н); 4,13 (ї, 9-5,6Гц, 2Н); 2,92-2,92 (т, 2Н); 2,72-2,64 (т, 4Н); 1,74 (а, 9-4,8Гц, 4Н); 1,51-1,51 (т, 2Н).

Приклад 72 1-(2-14-(б-метокси-2-(2,3,4,5-тетрафтор-феніл)-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин о -Ш Е (9) г г Е вод зо Е

Розчиняють // б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилІ|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (259мг, 0,49ммоль), біс(пінаколято)дибор (151мг, 0,59ммоль), біс(трициклогексилфосфін)-паладій (0) (75мг, 0,1їммоль) та фторид цезію (764мг, 5,03ммоль) у 20мл знегаженого ацетонітрилу, і нагрівають у запаяній склянці при 100"С в атмосфері азоту. Реакція завершується за 10хв. Охолоджують суміш, і додають 1-бром-2,3,4,5-тетрафторбензол (224мг, 0,99ммоль) разом із їОмл ацетонітрилу, герметизують склянку, продувають азотом і нагрівають при 80"С протягом 2год. Охолоджують суміш, фільтрують і очищають на колонці із ХСХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі. Випарюють розчинник, і очищають одержане масло на колонці із силікагелем при елююванні 395 метанолу в дихлорметані, одержуючи 188мг вказаної в заголовку сполуки (7395).

Приклад 73

Гідрохлорид 5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил/|-6-(2,3,4,5-тетрафтор-феніл)-нафталін-2-олу

Розчиняють 1-(2-14-(б-метокси-2-(2,3,4,5-тетрафтор-феніл)-нафталін-1-ілметил|-фенокси)-етил)- піперидин (180мг, 0,34ммоль) у 5бмл дихлорметану і охолоджують льодом. Додають 2,0мл триброміду бору, і перемішують суміш на льодяній бані протягом 1год. Виливають реакційну суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та органічного шару суміші хлороформу з ізопропанолом (3/1). Струшують суміш у ділильній лійці, відділяють органічний шар, промивають його розсолом і сушать над молекулярними ситами. Випарюють розчинник, і очищають залишок на колонці із силікагелем, елююючи спочатку чистим дихлорметаном, а потім 395 метанолу у дихлорметані. Після повторного очищення одержують 45мг вільної основи вказаної в заголовку сполуки (2695). Цю вільну основу перетворюють у гідрохлорид шляхом розчинення в ацетонітрилі, додання НС та ліофілізації. Мас-спектр (онне розпилення) іт/2-510 (М-СІ).

Підготовчий синтез 11

Трет-бутиловий складний ефір (4-бром-феніл)-(2-піперидин-1-іл-етил)-карбамінової кислоти

КЕ

СО

Вг

Розчиняють трет-бутиловий складний ефір (4-бром-феніл)-карбамінової кислоти (3,0г, 11,0ммоль) у

М,М-диметилформаміді (ЗОмл). Додають гідрид натрію (1,1г, 27,бммоль), і перемішують при кімнатній температурі. Додають 1-(2-хлоретилпіперидин)-моногідрохлорид (3,0г, 16,5ммоль). Перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, а потім протягом ночі при 60"С. Охолоджують суміш до кімнатної температури і розбавляють етилацетатом та водою. Відділяють органічний шар, а водний шар промивають етилацетатом. Об'єднують органічні шари і промивають насиченим водним розчином хлориду натрію.

Сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають залишок хроматографією на колонці із силікагелем при елююванні лінійним градієнтом, починаючи з дихлорметану і закінчуючи сумішшю дихлорметан/метанол (9:1), і одержують 1,2г вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 74 1-(2-14-(2-(2,6-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин м7-о ФІ ; ре зо Ф Е

Розчиняють // б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилІ|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (1,50г, 2,8бммоль) у 5Омл ацетонітрилу і додають 2,6- дифторфенілборну кислоту (0,90г, 5,73ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,66г, 0,57ммоль).

Потім додають фосфат калію (3,64г, 17,1бммоль), і нагрівають суміш при 807"С протягом 1год. Додають целіт і фільтрують. Видаляють розчинник у вакуумі, одержуючи темне масло, яке розчиняють у метанолі і очищають на колонці із 5ХСХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі. Додатково очищають продукт на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані. Випарюють розчинник, і одержують 80Омг (5895) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 75

Гідрохлорид 6-(2,6-дифтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-нафталін-2-олу

Розчиняють 1-(2-14--2-(2,6-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілметил|-фенокси)-етил)-піперидин (800мг, 1,64ммоль) у 20мл дихлорметану і охолоджують на льодяній бані. До одержаного розчину додають 2,0мл триброміду бору (21,2ммоль), і дають суміші нагрітися до кімнатної температури. Виливають реакційну суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформу з ізопропанолом (3/1). Органічний шар відділяють, промивають водою і сушать над молекулярним ситом ЗА. Випарюють розчинник, і очищають продукт на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, одержуючи 67Омг (8695) вільної основи вказаної в заголовку сполуки. Розчиняють цю вільну основу у суміші ацетонітрил/вода (1:1). Додають відповідну кількість 5М хлористоводневої кислоти, і ліофілізують суміш, одержуючи вказану в заголовку сполуку.

Приклад 76 1-(2-14-(2-(2,3-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидин а ою вод зо Е

Застосовуючи методику, описану для Підготовчого синтезу 1-(2-(4-(б-метокси-2-(2,3,4,5-тетрафтор- феніл)-нафталін-1-ілметил|-феноксі)-етил)-піперидину, одержують вказану в заголовку сполуку з виходом 49965. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-488 (М'-Н).

Приклад 77

Гідрохлорид 6-(2,3-дифтор-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-нафталін-2-олу

Застосовуючи методику, описану для Підготовчого синтезу гідрохлориду 5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)- бензилі|-6-(2,3,4,5-тетрафтор-феніл)-нафталін-2-олу, одержують вказану в заголовку сполуку з виходом 39905. Мас-спектр (іонне розпилення) іт/2-474 (МН).

Приклад 78

Іб-гідрокси-2-(2,3,5-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон м7-о і Е ді вод но й

Розчиняють б-метансульфонілокси-1-|4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (10,0г, 16,6ммоль) у знегаженому ацетонітрилі (100мл). Додають фторид цезію (13,0г, вЗммоль) та біс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладій (1,2г, 1,7ммоль), а потім біс(неопентилгліколято)дибор (4,5, 19,9ммоль), і вміщують колбу із сумішшю в атмосфері азоту у масляну баню з температурою 75"С. Через 15хв додають до реакційної суміші 1-бром-2,3,5-трифторбензол (7,Ог, 33,2ммоль) та біс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладій (500мг), і перемішують при 757С протягом 2,5год.

Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури і фільтрують через целіт. Концентрують фільтрат у вакуумі, і розчиняють залишок у метанолі (100мл). Додають КОН (4г) і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Виливають реакційну суміш у насичений водний розчин хлориду амонію і екстрагують дихлорметаном. Сушать органічний шар над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають продукт на 5 колонках із БЄСХ (завантаження у метанолі та елюювання 2М МНз у метанолі), і одержують 8,4г (10095) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення): т/27-506,4 (МАН).

Приклад 79

Б5-(гідрокси-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метил)-6-(2,3,5-трифтор-феніл)-нафталін-2-ол

У колбу, продуту азотом, завантажують (Н)-(-)-с,о-дифеніл-2-піролідинметанол (63Омг, 2,49ммоль), розчиняють у 1М комплексі ВВіз'тетрагідрофуран (ТНЕ) (ббмл, ббммоль) і нагрівають при 45"7С в атмосфері азоту. Розчиняють (|б-гідрокси-2-(2,3,5-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|- метанон (8,3г, 16,6ммоль) у ТНЕ (75мл), і додають одержаний розчин краплями за допомогою шприца до розчину борану на протязі 2,5год. Повільно додають етаноламін (20мл, 332ммоль), і нагрівають при 4570 протягом 2год. Виливають реакційну суміш у насичений водний розчин хлориду амонію, і двічі екстрагують дихлорметаном. Промивають об'єднані органічні шари водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Розчиняють залишок у дихлорметані (20мл), і залишають розчин для повільного осадження.

Збирають осад, і одержують 4.,3г (5195) вказаної в заголовку сполуки з енантіомерним надлишком (ее)29995.

Маточний розчин очищають на силікагелі (елюювання 1-695 метанолу в дихлорметані), і одержують 2,0г (загальний вихід 7595) вказаної в заголовку сполуки з ее 9195. Мас-спектр (онне розпилення): т/27-508,3 (МАН).

Приклад 80

7,9-дифтор-5-|4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-ол мо Ф Е дО води но

Розчиняють 5-(гідрокси-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метил)-6-(2,3,5-трифтор-феніл)-нафталін-2- ол (4,3г, З3,0ммоль) у безводному ТНЕ (85мл). Додають трет-бутилал калію (2,4г, 21,Зммоль), і перемішують при кімнатній температурі протягом Згод. Виливають реакційну суміш у насичений водний розчин хлориду амонію, і двічі екстрагують дихлорметаном. Сушать органічний шар над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 3,7г (9095) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-488,2 (МАН). Очищають суміш хіральною хроматографією (умови Р). Два ізомери елююються зі значеннями часу затримання 6,9хв та 8,бхв.

Приклад 81

Гідрохлорид 7,9-дифтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-олу

Розчиняють 7,9-дифтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-ол (1,6г, З,Зммоль) у дихлорметані (20мл). Додають 2М НОСІЇ у діетиловому ефірі (3,3мл, б,бммоль), і концентрують у вакуумі.

Розчиняють залишок у дихлорметані (5мл), і краплями додають цей розчин до діетилового ефіру (ЗОмл) при інтенсивному перемішуванні. Відділяють осад фільтруванням і сушать у вакуумній шафі при 50"С протягом ночі, одержуючи 1,5г (8795) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-488,3 (М'-Н-

НОЇ).

Приклад 82

Іб-метокси-2-(2,4,6-дифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон сп па о Ф Е во, мМео

Розчиняють // б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін---іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (752мг, 1,4ммоль), 2,4,6-трифторфенілборну кислоту (493мг, 2,8мМмоль), фосфат калію (1,6г, 8,4ммоль)) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (324мг, 0,Зммоль) у безводному диметилформаміді (ОМЕ, 25мл) і нагрівають при 1007"С протягом 20хв. Очищають реакційну суміш на колонці із СХ, і одержують 674мг (9390) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення): т/2-520,2 (М.--Н).

За альтернативним варіантом, змішують б-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїлІ|-нафталін-2- іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (1,93г, 3,6Оммоль), фторид цезію (5,0г, ЗЗммоль), біс(неопентил-гліколято)дибор (1,0г, 4,4ммоль), біс(трициклогексилфосфін)-паладій (0,50г, 0,75ммоль) та ацетонітрил (5Омл). Нагрівають суміш при 907С протягом 20хв, і одержують темно-забарвлений розчин.

Додають 2-бром-1,3,5-трифтор-бензол (5г, 23,7ммоль) і нагрівають при 907С протягом 2год. Додають біс(трициклогексилфосфін)паладій (0,50г, 0,75ммоль) та 2-бром-1,3,5-трифтор-бензол (5,0г, 23ммоль), і нагрівають суміш при 907С протягом 4год. Охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через шар целіту, і випарюють розчинник. Залишок очищають на силікагелі при елююванні метанолом у дихлорметані (0-595), і одержують 1,30г (6795) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) Іп/2-520,2 (МАН).

Приклад 83

Розчиняють (б-метокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|- метанон (670мг, 1,х)ммоль) у дихлорметані (ТІОмл). Охолоджують до 0"С, додають 2М НС (1,Змл, 2,бммоль), і перемішують суміш при кімнатній температурі протягом 15хв. Концентрують у вакуумі.

Розчиняють одержану сіль у дихлорметані (1О0мл) і охолоджують до 0"С. Додають краплями трибромід бору (1,1г, З3,9ммоль), і доводять температуру до кімнатної. Перемішують реакційну суміш протягом 1,5год і виливають її у суміш льоду, насиченого розчину бікарбонату натрію (1Омл) та метанолу (10мл). Екстрагують суміш дихлорметаном, об'єднують екстракти, і промивають водою та насиченим розчином бікарбонату натрію. Сушать органічний шар над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають продукт хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом метанолу в дихлорметані (1-3905), і одержують 454 мг (7095) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-506,3 (МАН).

За альтернативним варіантом, розчиняють (|б-метокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-(4-(2- піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон (1,90г, 3,67ммоль) у дихлорметані (10мл). Додають 2М НС. у діетиловому ефірі (4,0мл, вОммоль). Концентрують суспензію і сушать у вакуумі. Розчиняють залишок у дихлорметані (ЗОмл), і вміщують розчин в атмосферу азоту. Охолоджують розчин до 0"С на льодяній бані.

Додають трибромід бору (Імл, 11ммоль). Через б0хв виливають реакційну суміш у суміш льоду (20Гг), метанолу (10мл) та насиченого розчину бікарбонату натрію (20мл). Екстрагують суміш дихлорметаном (100мл). Розділяють шари, промивають органічний шар розсолом (20мл), сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають залишок на силікагелі при елююванні продукту ступінчастим градієнтом метанолу в дихлорметані (0-1095), і одержують 1,6г (8795) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/27-506,2 (МАН).

Приклад 84

Гідрохлорид 5-(гідрокси-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метил)-6-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-2- олу

Розчиняють (б-гідрокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|- метанон (728мг, 1,4ммоль) у ТНЕ (85мл) і охолоджують до 0"С. Додають 1М розчин алюмогідриду літію у

ТНЕ (5,вмл, 5,8ммоль), і доводять температуру до кімнатної. Нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом ЗОхв. Охолоджують реакційну суміш і виливають її у суміш льоду з хлороформом, одержуючи суспензію. Додають краплями б-н. НСІ до рН 1. Екстрагують сумішшю 2095 ізопропілового спирту у хлороформі. Промивають органічний шар розсолом, сушать, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 730мг (10095) вказаної в заголовку сполуки. РХВЕ: Кі (рухома фаза А - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,095 ізопропілового спирту у воді; рухома фаза В - 0,0195 гептгтафтормасляної кислоти: 1,095 ізопропілового спирту у ацетонітрилі; градієнт 5-9595 рухомої фази В, детектування для визначення ступеня чистоти на довжині хвилі 254нм)-2,41 (10095). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-508,3 (М--Н).

За альтернативним варіантом, додають (Н)-(-)-с,о-дифенілпролінол (8Змг, 0,3Зммоль) до суміші 1М розчину борану у ТНЕ (мл, 8ммоль) та ТНЕ (вмл) при 4570. Розчиняють (б-гідрокси-2-(2,4,6-трифтор- феніл)-нафталін-1-ілІ|-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон (0,83г, 1,бммоль) у ТНЕ (5мл), і додають цей розчин до реакційної суміші протягом Згод за допомогою шприца при 457"С. Охолоджують до 0"С і додають краплями 2-аміноетанол (1,О0мл, 1бммоль). Нагрівають при 457С протягом З0хв. Промивають суміш водою (1Омл), і екстрагують водну фазу етилацетатом (20мл). Органічні шари об'єднують і промивають розсолом. Сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Очищають залишок на силікагелі при елююванні продукту ступінчастим градієнтом метанолу в дихлорметані (0-1095), і одержують 804мг (9795) енантіомерно збагаченої сполуки, вказаної в заголовку. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-508,2 (МН).

Приклад 85 8,10-дифтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-ол в) Ф Е ол

Розчиняють гідрохлорид 5-(гідрокси-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метил)-6-(2,4,6-трифтор-феніл)- нафталін-2-олу (730мг, 1,4ммоль) та трет-бутилат калію (5,36мг, 4,6ммоль) у безводному ОМЕ (25мл) і нагрівають при 50"С протягом 1О0хв. Охолоджують реакційну масу і виливають її у суміш льоду з етилацетатом. Відділяють органічний шар і промивають його 1095 водним розчином хлориду літію. Сушать, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають залишок хроматографією на силікагелі при елююванні градієнтом метанолу в дихлорметані (0-65), і одержують 532мг (76905) вказаної в заголовку сполуки.

За альтернативним варіантом, розчиняють енантіомерно збагачений 5-(гідрокси-І4-(2-піперидин-1-іл- етокси)-феніл|-метил)-6-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-2-ол (804мг, 1,59ммоль) у ОМЕ (1Омл). Додають трет-бутилат калію (532мг, 4,75ммоль). Нагрівають при 507С протягом 2хв. Виливають реакційну суміш на лід (5г). Екстрагують етилацетатом (100мл). Розділяють шари, і промивають органічний шар 1095 водним розчином хлориду літію (2х20мл). Сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Очищають залишок на силікагелі при елююванні продукту ступінчастим градієнтом метанолу в дихлорметані (0-1095), і одержують енантіомерно збагачену сполуку, вказану в заголовку.

Приклад 86

Гідрохлорид 8,10-дифтор-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-олу

Розчиняють 8,10-дифтор-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-ол (532мг, 1,1ммоль) у дихлорметані (1О0мл), додають 2М НС (1,1мл, 2,2ммоль) і перемішують протягом 1Охв. Концентрують суміш у вакуумі, і одержують 536бмг (10090) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-488 (МаН-НСЇ). Розділяють рацемічну суміш на її енантіомерні компоненти хіральною хроматографією.

Умови: колонка СпігаІсе! 00, 4,6х150мм; елюент: 0,295 ОМЕА, 595 Меон, 10595 етанолу ЗА у гептані.

За альтернативним варіантом, розчиняють енантіомерно збагачену вільну основу у діетиловому ефірі (4мл), етилацетаті (мл) та метанолі (0,5мл) і охолоджують до 0"С. Додають 2М НСЇІ у діетиловому ефірі (2мл, 20ммоль). Концентрують одержану суспензію і сушать у вакуумі, одержуючи енантіомерно збагачену сполуку, вказану в заголовку (480мг, вихід 5895). Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-488,3 (М-СІ).

Приклад 87

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніліІ-І(б-метокси-2-(2,3,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон м7-9 Е с 8

Ж

Ме

Проводять реакцію сполучення /1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-6-метоксинафталін-2-ілового складного ефіру трифторметансульфонової кислоти (1,48г, 2,67ммоль) із 2-бром-1,3,4-трифторбензолом (1,13г, 5,35ммоль) за методикою, аналогічною описаній для Підготовчого синтезу (б-гідрокси-2-(2,3,5- трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону, і одержують ббОомг (4695)

вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення): т/27-534,4 (МАН).

Приклад 88

Деметилюють (4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілІ-І(б-метокси-2-(2,3,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|- метанон (0,66г, 1,24ммоль) із застосуванням ВВіз з за методикою, аналогічною описаній для Підготовчого синтезу (|б-гідрокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону, і одержують 530мг (8295) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-520,3 (МАН-НСЇ).

Приклад 89

Гідрохлорид 5-|4-(2-ізепан-1-іл-етокси)-феніл|-7,10-дифтор-5Н-6-окса-хризен-2-олу

Неї о Ф ю Я

Розчиняють (4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілі-Іб-гідрокси-2-(2,3,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон (529мг, 1,02ммоль) у діоксані (205мл). Продувають колбу М», потім додають ГІВНЕЇз (4,1мл, 4,1ммоль, 1,0М у ТНЕ). Перемішують реакційну масу при кімнатній температурі протягом год, після чого нагрівають реакційну масу до 100"С. Продовжують нагрівання реакційної маси протягом 4год, після чого охолоджують її до кімнатної температури. Додають насичений розчин МНАСІ (200мл), і екстрагують водний шар СНесСі» (Зх200мл). Об'єднують органічні шари, сушать над Маг50»4, фільтрують, концентрують і очищають залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 2-895 метанол (Меон)-МнНаОнН (10/1 за об'ємомуСНесСіг), одержуючи 401мг (7995) продукту. Розчиняють цей продукт (401їмг, 0О08Оммоль) у СН»еосСіг (вмл), і охолоджують розчин до -78"С. Додають НСІ (0,8мл, 2,0М у ЕСО), і перемішують розчин протягом 10хв.

Видаляють розчинник під зниженим тиском. Одержану тверду речовину сушать у вакуумі при 40"С протягом ночі, і одержують 432мг (10095) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення): т/27-502,3 (МАН-НСЇ).

Приклад 90

Іб-метокси-2-(2,3,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон

СИ они ве о,

МеО

Проводять реакцію сполучення б-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-ілового складного ефіру трифторметан-сульфонової кислоти (1,81г, 3,37ммоль) з 2-бром-1,3,4-трифторбензолом (142г, 6,75ммоль) за методикою, аналогічною описаній для Підготовчого синтезу (б-гідрокси-2-(2,3,5- трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону, і одержують 0,79г (4595) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення): т/27-520,3 (М'-1).

Приклад 91

Деметилюють (б-метокси-2-(2,3,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|- метанон (0,79г, 1,52ммоль) із застосуванням ВВіз за методикою, аналогічною описаній для Підготовчого синтезу (|б-гідрокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону, і одержують 0,67г (8895) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення): т/27-506,3 (М'-Н).

Приклад 92

Додають (Н)-(-)-со,-дифеніл-2-піролідинметанол (0,06г, 0,24ммоль) до розчину ВНз"ТНЕ (6б,Омл, б. Оммоль, 1,0М у ТНЕ) у ТНЕ (10мл) при повільному продуванні Мо та перемішуванні. Нагрівають одержаний розчин до 45"С. Додають краплями за допомогою шприца розчин |б-гідрокси-2-(2,3,6-трифтор- феніл)-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону (0,60г, 1,20ммоль) у безводному ТНЕ (25мл) протягом 1,5год при 45"С. Продовжують нагрівання реакційної суміші при 4573 ще протягом год, після чого охолоджують її до кімнатної температури. Додають етаноламін (0,66г, 10, 8ммоль), і продовжують перемішування суміші протягом ночі. Додають воду (200мл), і екстрагують водний шар СНесі» (Зх200мл).

Органічні шари об'єднують, сушать над Маг5О4, фільтрують, концентрують, і очищають залишок флеш- хроматографією на колонці (силікагель, 2-895 Меон-МНаОнН (10/1 за об'ємомуСНегсСіІг), одержуючи 0,58г (9695) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 93

Гідрохлорид 7,10-дифтор-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-олу

НО (в) Фф «МАЛ 1

Розчиняють 5-(гідрокси-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метил)-6-(2,3,5-трифтор-феніл)-нафталін-2- ол (0,58г, 1,14ммоль) у безводному ОМЕ (20мл). Додають при перемішуванні трет-бутилат калію (0,39Гг, 3,4Зммоль). Продувають колбу М», після чого нагрівають реакційну суміш до 50"С. Продовжують нагрівати реакційну суміш протягом 20хв, після чого охолоджують її до кімнатної температури. Додають насичений розчин МНАСІ (100мл), і екстрагують водний шар СНесСі» (Зх100мл). Органічні шари об'єднують, сушать над

Маг25О»4, фільтрують, концентрують, і очищають залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 2- 86 Меон-МНаОнН (10/1 за об'ємомуСнНесіг), одержуючи 0,56г (9995) вільної основи вказаної в заголовку сполуки. Розчиняють цю вільну основу (0,56г, 1,14ммоль) у СНесСіг (10мл), і охолоджують розчин до -7870.

Додають НСІ (1,20мл, 2,0М у ЕСО), і перемішують розчин протягом 1О0хв. Видаляють розчинник під зниженим тиском. Сушать твердий продукт у вакуумі при 40"С протягом ночі, і одержують 0,6б0г (10095) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-488,2 (М-СІ).

Підготовчий синтез 12 3,5-дифтор-2-метилсульфанілфенілборна кислота

Е

Ох

МО в Е он

Розчиняють 2-бром-4,6-дифторанілін (40г, 192ммоль) у метилдисульфіді (250мл), і нагрівають розчин при 75"С в атмосфері азоту. За допомогою завантажувальної лійки через зворотний холодильник додають краплями ізоамілнітрит (б7мл, 500ммоль) (приблизно 1 крапля на секунду). В разі надмірно швидкого додавання може вивільнюватися значна кількість тепла реакції. Після завершення додавання нагрівають реакційну масу при 957С протягом год, потім охолоджують до кімнатної температури і концентрують у вакуумі. Темно-коричневий залишок очищають хроматографією на силікагелі при елююванні гексаном, і одержують 30,3г 1-бром-3,5-дифтор-2-метилсульфанілбензолу (66905).

Завантажують у колбу ізопропілмагнійхлорид (145мл, 2М у ТНЕ, 290ммоль), розбавляють тетрагідрофураном (15Омл) і нагрівають при 40"С в атмосфері азоту. Повільно додають 1-бром-3,5-дифтор- 2-метилсульфанілбензол (28г, 117ммоль) протягом 5хв. Через ЗОхв охолоджують реакційну суміш до ОС, і за допомогою завантажувальної лійки додають триметилборат (4бмл, 410ммоль), розбавлений тетрагідрофураном (100мл), протягом 5хв. Одержану желатиноподібну суміш розподіляють між дихлорметаном та 1-н. НОСІ. Підкислюють водний шар до рН" (в разі необхідності), і інтенсивно перемішують двофазну суміш до повного розчинення твердих речовин. Відділяють органічний шар. Сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Розтирають залишок із гексаном і фільтрують, одержуючи 14,7г (6195) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 94 6-(3,5-дифтор-2-метилсульфаніл-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір метансульфонової кислоти м77-9 і Е в вода

М5О 5.

Завантажують у колбу б-метансульфонілокси-1-|4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (8,вг, 14 бммоль) та 3,5-дифтор-2- метисульфанілфенілборну кислоту (9,0г, 42ммоль), і продувають колбу азотом. Розчиняють тверді речовини у знегаженому діоксані (240мл). Додають 2М розчин карбонату натрію (120мл) та РА(РРз)а (6, 7г, 5,9ммоль). Вміщують реакційну посудину у масляну баню з температурою 110"С, та інтенсивно перемішують суміш. Через ЗО0хв охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, і відфільтровують тверді речовини. Фільтрат розподіляють між водою та дихлорметаном. Промивають органічний шар двічі водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Залишок очищають хроматографією на силікагелі при елююванні 1-295 метанолу в дихлорметані, і одержують 8,0г (9095) вказаної в заголовку сполуки. РХВЕ-МС: Ге (рухома фаза А - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,095 ізопропілового спирту у воді; рухома фаза В - 0,0195 гептафтормасляної кислоти:1,095 ізопропілового спирту у ацетонітрилі; градієнт 25-9595 рухомої фази В, детектування для визначення ступеня чистоти на довжині хвилі 254нм)-3,18хв (9995). Мас-спектр (іонне розпилення): т/27-612,3 (МАН).

Приклад 95 б-дифтор-2-метилсульфаніл-феніл)-5-(гідрокси-|4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метилу-нафталін-2- іловий складний ефір метансульфонової кислоти

Завантажують у колбу (5)-сх,о-дифеніл-2-піролідинметанол (253мг, 1,0ммоль), і продувають колбу азотом. Розбавляють 1М розчином борану у ТНЕ (4Змл, 4Зммоль) і нагрівають при 457С в атмосфері азоту.

Розчиняють 6-(3,5-дифтор-2-метилсульфаніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2- іловий складний ефір метансульфонової кислоти (6,5г, 10,бммоль) у ТНЕ (40мл), і додають цей розчин до розчину каталізатора за допомогою шприца протягом 2год. Після завершення додавання повільно додають етаноламін (12,8мл, 212ммоль), і нагрівають при 457"С протягом Згод. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури і виливають у насичений водний розчин хлориду амонію. Екстрагують суміш дихлорметаном, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Очищають залишок на силікагелі при елююванні 395 метанолу в дихлорметані, і одержують 7,4г (9395) вказаної в заголовку сполуки (суміш діастереомерів, 60:40). РХВЕ: Ех (рухома фаза А - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,095 ізопропілового спирту у воді; рухома фаза В - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,090 ізопропілового спирту у ацетонітрилі; градієнт 25-9595 рухомої фази В, детектування для визначення ступеня чистоти на довжині хвилі 254нм)-2,91хв та 2,94хв (10095). Мас-спектр (іонне розпилення): т/27-614,2 (М.Н).

Приклад 96 7,9-дифтор-5-|4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-тіа-хризен-2-іловий складний ефір метансульфонової кислоти м" Ф Е л о

М8О

Розчиняють 6-(3,5-дифтор-2-метилсульфаніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2- іловий складний ефір метансульфонової кислоти (7,4г, 12ммоль) у безводному дихлорметані (200мл), і продувають колбу азотом. Додають триетиламін (8,3мл, бОммоль), а потім метансульфонілхлорид (4,бмл, боммоль). Через ЗО0хв виливають реакційну суміш у воду та екстрагують дихлорметаном. Промивають органічний шар водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Очищають залишок на силікагелі при елююванні 0-395 метанолу в дихлорметані, і одержують 5,2г (7495) вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: ех (рухома фаза А - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,095 ізопропілового спирту у воді; рухома фаза В - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,095 ізопропілового спирту у ацетонітрилі; градієнт 25- 9595 рухомої фази В, детектування для визначення ступеня чистоти на довжині хвилі 254нм)-3,34хв (10095);

Мас-спектр (іонне розпилення): т/27-582,2 (МН).

Приклад 97

Гідрохлорид 7,9-дифтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-тіа-хризен-2-олу

Розчиняють 7,9-дифтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-тіа-хризен-2-іловий складний ефір метансульфонової кислоти (5,2г, 9,0ммоль) у метанолі (150мл). Додають гідроксид калію (5,0г, 9Оммоль), і перемішують при кімнатній температурі. Через 4год виливають суміш у насичений водний розчин хлориду амонію, і екстрагують дихлорметаном. Сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують.

Розчиняють залишок у дихлорметані (дОмл), і додають 2М НСІ в діетиловому ефірі (дФмл, 18ммоль).

Концентрують у вакуумі, і одержують 4,8г (9995) вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: Ех (рухома фаза А - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,095 ізопропілового спирту у воді; рухома фаза В - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,090 ізопропілового спирту у ацетонітрилі; градієнт 15-9595 рухомої фази В, детектування для визначення ступеня чистоти на довжині хвилі 254нм)-3,21хв (10090); Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-504,3 (М.Н). Чистота за даними хіральної РХВЕ: 87905.

Підготовчий синтез 13 2-метилсульфаніл-4-фтор-фенілборна кислота

З Е ної. р он

Розчиняють 2-бром-5-фторанілін (25г, 131ммоль) у метилдисульфіді (220мл) і нагрівають при 757С в атмосфері азоту. Додають краплями за допомогою завантажувальної лійки через зворотний холодильник ізоамілнітрит (46мл, 342ммоль) (приблизно 1 крапля на секунду). В разі надто швидкого додавання може надмірно інтенсивно вивільнюватися тепло реакції. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівають при 957СС протягом їгод, охолоджують до кімнатної температури і концентрують у вакуумі.

Залишок двічі очищають хроматографією на силікагелі при елююванні гексаном, і одержують 22г 1-бром-4- фтор-2-метилсульфаніл-бензолу (7690).

Розчиняють 1-бром-4-фтор-2-метилсульфаніл-бензол (22г, 996ммоль) у безводному ТНЕ (500мл) і охолоджують до -78"С в атмосфері азоту. Повільно додають бутиллітій (2,5М у гексані, 48мл, 120ммоль) і після завершення додання перемішують протягом 1Охв. Додають триметилборат (22мл, 200ммоль) і підігрівають до кімнатної температури. Виливають суміш у 0,1М Маон і екстрагують діетиловим ефіром.

Водний шар підкислюють до рН 2 концентрованою НС. Екстрагують діетиловим ефіром, сушать органічний шар над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 15,4г (8395) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 98 6-(4-фтор-2-метилсульфаніл-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір метансульфонової кислоти го в) Ф Е «о йо

Завантажують у колбу б-метансульфонілокси-1-|4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (10,0г, 16,бммоль), 2-метилсульфаніл-4-фтор- фенілборну кислоту (7,7г, 41 бммоль), ацетат паладію (371мг, 1,6бммоль), трициклогексилфосфін (700мг, 2,5ммоль) та фторид цезію (13г, 8Зммоль) і продувають колбу азотом. Розбавляють суміш знегаженим ацетонітрилом (15Омл) і вміщують у масляну баню з температурою 80"С. Через 1,5год охолоджують суміш до кімнатної температури, фільтрують через шар целіту і концентрують у вакуумі. Розподіляють залишок між дихлорметаном та насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Сушать органічний шар над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Залишок очищають на колонці із силікагелем при елююванні 295 метанолу в дихлорметані, і одержують 9,0г (9295) вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: Ех (рухома фаза

А - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,095 ізопропілового спирту у воді; рухома фаза В - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,095 ізопропілового спирту у ацетонітрилі; градієнт 25-9595 рухомої фази В, детектування для визначення ступеня чистоти на довжині хвилі 254нм)-2,92хв (9595); Мас-спектр (іонне розпилення): т/27-594,3 (МАН).

Приклад 99 8-фтор-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-тіа-хризен-2-іловий складний ефір метансульфонової кислоти що

Завантажують у колбу (5)-(-)-х,о-дифеніл-2-піролідинметанол (380мг, 1,5ммоль), розчиняють у розчині 1М борану в ТНЕ (боОмл, бОоммоль), продувають колбу азотом, і нагрівають суміш до 45"С. Розчиняють 6-(4- фтор-2-метилметил-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір метансульфонової кислоти (9,0г, 15,1ммоль) у безводному ТНЕ (8Омл) і додають до розчину борану за допомогою шприца протягом 2год. Після цього додають етаноламін (18,2мл, З0О0ммоль), і перемішують суміш при 45"7С протягом Згод. Виливають суміш у насичений водний розчин хлориду амонію, і екстрагують дихлорметаном. Сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують, одержуючи бежеву піну.

Розчиняють неочищену піну у безводному ТНЕ (150мл). Додають триетиламін (12,4мл, 9О0ммоль) та метансульфонілхлорид (7,0мл, 9О0ммоль), і нагрівають зі зворотним холодильником в атмосфері азоту.

Через 2год додають додатково метансульфонілхлорид (0,45мл, 5,9ммоль) для доведення реакції до завершення. Виливають реакційну суміш у насичений водний розчин бікарбонату натрію і двічі екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують.

Залишок очищають на силікагелі (елюювання 0-495 метанолу в дихлорметані), і одержують 7,5г (88905) вказаної в заголовку сполуки. РХВЕ: Кі (рухома фаза А - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,095 ізопропілового спирту у воді; рухома фаза В - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,090 ізопропілового спирту у ацетонітрилі; градієнт 25-9595 рухомої фази В, детектування для визначення ступеня чистоти на довжині хвилі 254нм)-2,96хв (10095); Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-564,3 (М'-Н).

Приклад 100

Гідрохлорид 8-фтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-тіа-хризен-2-олу

Розчиняють / 8-фтор-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-тіа-хризен-2-іловий складний ефір метансульфонової кислоти (7,5г, 13,3ммоль) у метанолі (130мл), додають гідроксид калію (7,5г, 133ммоль), і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Виливають реакційну суміш у насичений водний розчин хлориду амонію і екстрагують дихлорметаном. Сушать органічний шар над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Розчиняють одержаний залишок у дихлорметані (50мл) і додають 2М

НС у діетиловому ефірі (10мл). Видаляють розчинник у вакуумі, і розчиняють залишок у дихлорметані (1О0мл). Повільно додають розчин до дієтилового ефіру при інтенсивному перемішуванні. Збирають одержаний осад і витримують його у вакуумній шафі при 507С протягом ночі, одержуючи 5,7г (8295) вказаної в заголовку сполуки. РХВЕ: Ех (рухома фаза А - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,095 ізопропілового спирту у воді; рухома фаза В - 0,0195 гептафтормасляної кислоти: 1,095 ізопропілового спирту у ацетонітрилі; градієнт 30-9595 рухомої фази В, детектування для визначення ступеня чистоти на довжині хвилі 254нм)-2,06бхв (10095); Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-486,3 (М-СІ). Хіральна РХВЕ: ее 8495.

Приклад 101

Іб-бензилокси-2-(2,4-дифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон

Су» вод

У круглодонну колбу завантажують б-бензилокси-1-|4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїлІ|-нафталін-2- іловий складний ефір трифторметан-сульфонової кислоти (0,45г, 0,7З3ммоль), біс(неопентилгліколято)дибор (0,18г, 0,81ммоль), біс(трициклогексилфосфін)паладій (0) (0,098г, 0,15ммоль) та ацетонітрил (7,5мл).

Перемішують при кімнатній температурі приблизно 5хв до розчинення більшої частини реагентів. Додають фторид цезію (1,00г, 6,6їммоль), вміщують колбу у масляну баню з температурою 90"С, і перемішують суміш в атмосфері азоту протягом 2-3хв. Потім додають 1-бром-2,4-дифторбензол (0,174мл, 1,54ммоль) і перемішують протягом 20хв. Після цього додають додатково 1-бром-2,4-дифторбензол (0,0бмл, 0О,5Зммоль), і продовжують перемішувати реакційну суміш протягом 2год при 90"С. Після цього додають додатково 1-бром-2,4-дифторбензол (0,05мл, 0,44ммоль) та продовжують перемішування ще протягом 2год. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, після чого фільтрують її через шар целіту.

Промивають фільтрувальний шар великою кількістю гарячого етилацетату. Промивають фільтрат у ділильній лійці 5095 водним розчином карбонату натрію, насиченим водним розчином хлориду амонію, НгО та розсолом; потім сушать (сульфат натрію) і випарюють у вакуумі. Одержаний продукт завантажують у колонку із ЗСХ, промивають дихлорметаном, сумішшю 5095 дихлорметану з метанолом, елююють розчином аміаку (2-н. МНз у метанолі), і видаляють розчинник у вакуумі. Очищають одержаний залишок флеш-хроматографією (силікагель; градієнтне елюювання 1,595-395 метанолу в дихлорметані), і одержують 0,245г (58905) вказаної в заголовку сполуки: мас-спектр (онне розпилення) т/2-578 (М--Н).

Приклад 102 (2-(2,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон

Розчиняють // б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін---іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (12,4г, 23,0ммоль) та 2,4-дифторфенілборну кислоту (7,0г, 46,0ммоль) у знегаженому диметоксіетані (620мл). Додають 2М водний розчин карбонату натрію (7Змл, 145ммоль), і перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 5хв. Додають ацетат паладію (Ії) (520мг, 2,3ммоль) та трифенілфосфін (1,2г, 4,6ммоль), і вміщують колбу у масляну баню з температурою 85"С. Перемішують протягом 40хв і охолоджують до кімнатної температури. Виливають суміш у насичений водний розчин бікарбонату натрію і двічі екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають одержане масло на колонці із БЄСХ (завантаження у метанолі, елюювання 2М МНз/Меон), і одержують 10,8г (9390) вказаної в заголовку сполуки: мас-спектр (онне розпилення) т/2-502,3 (М'-Н).

Приклад 103 (2-(2,4-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон

Розчиняють (2-(2,4-дифтор-феніл)-6-метоксинафталін-1-іл|-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон (10,6г, 21,5ммоль) у дихлорметані (200мл). Додають 2М НСЇ у діетиловому ефірі (21,5мл, 4Зммоль) і концентрують у вакуумі. Одержану піну розчиняють у дихлорметані (200мл) і охолоджують до 0"С в атмосфері азоту. Повільно додають трибромід бору (10,1мл, 107ммоль), і перемішують суміш при 0"С протягом ЗОхв. Повільно виливають суміш у насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагують сумішшю 2095 ізопропілового спирту з хлороформом. Сушать органічний шар над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 10,5г (10095) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 104 6-(2,4-дифтор-феніл)-5-(гідрокси-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метилунафталін-2-ол

Розчиняють (2-(2,4-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон (3,3г, 6б,дммоль) у безводному ТНЕ (100мл) і перемішують в атмосфері азоту. Повільно додають алюмогідрид літію (0,9г, 24ммоль) і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через ЗОхв охолоджують суміш до кімнатної температури, і гасять надлишок ГіІАІН. шляхом повільного додавання льоду. Розбавляють суміш водою, і доводять рН до 7 додаючи 1М НОСІ. Екстрагують п'ять разів сумішшю 2090 ізопропілового спирту з хлороформом. Сушать об'єднані органічні шари над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 3,4г (10095) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 105 8-фтор-5-|(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-ол

ЮА

Розчиняють 6-(2,4-дифтор-феніл)-5-(гідрокси-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метилу-нафталін-2-ол (3,4г, 7,0ммоль) у безводному ОМЕ (7Омл). Повільно додають гідрид натрію (440мг, 1д8ммоль), і вмішують колбу на ЗО0хв у масляну баню з температурою 140"С. Охолоджують суміш до кімнатної температури і виливають у воду. Доводять рН до 7, і тричі екстрагують суміш дихлорметаном. Промивають об'єднані органічні шари водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Залишок розтирають із діетиловим ефіром, і одержують 2,2г (6995) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-470,3 (М--Н).

Приклад 106 (2-(2,6-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон м7-о о 8

Ж то

Завантажують у колбу б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,0г, 3,7ммоль), 2,6-дифторфенілборну кислоту (1,17г, 7, 4ммоль), тетракіс-(трифенілфосфін)паладій (0) (855мг, 0,74ммоль) та фосфат калію (4,7г, 22,2ммоль), додають 100мл безводного ОМЕ, і нагрівають в атмосфері азоту при 100"С протягом 2год. Охолоджують реакційну суміш і фільтрують її. Очищають продукт на колонці з СХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі.

Вихід 1,5г (8195). ІН-ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 7,90 (й, У-28,4Гц, 1); 7,63 (а, 9-8,4 Гц, 1); 7,62 (а, 9-9,2Гц, 2Н); 7,39 (9, 9-84 Гц, 1); 7,23 (а, 9-2,8Гц, 1); 7,18-7,08 (т, 2Н); 6,78 (а, 9У-10,4Гу, 2Н); 6,74 (5, 2Н); 4,11-4,08 (т, 2Н); 3,95 (5, ЗН); 2,75 (І, 9-6,4Гц, 2Н); 2,49-2,49 (т, 4Н); 1,63-1,58 (т, 4Н); 1,47-1,44 (т, 2Н).

Приклад 107 (2-(2,6-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон

Розчиняють (2-(2,6-дифторфеніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон (1,5г, З3,0ммоль) у 50б0мл дихлорметану і охолоджують льодом. До цього розчину додають порціями трибромід бору (6,Омл, бЗ3ммоль), збовтуючи суміш у проміжках між доданнями. Дають суміші нагрітися до кімнатної температури, і перемішують протягом "год. Виливають суміш у двофазну систему, яка складається з органічного шару - суміші хлороформ/ізопропанол (3/1) та водного шару - насиченого розчину бікарбонату натрію. Розділяють фази, органічний шар сушать над молекулярним ситом ЗА. Очищають залишок на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, і одержують бООмг (4495) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 108

Гідрохлорид 10-фтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-олу м"

С, сін Ф

Ал

Завантажують у колбу 100мл діоксану і додають 1М комплекс боран-ТНЕ (5,0мл, 5,0ммоль) в атмосфері азоту, а потім реагент К-метил-СВ5 (51мг, 0,18ммоль), і нагрівають суміш до 4570. Готують розчин (2-(2,6- дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін- 1-іл|-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону (580мг, 1,19ммоль) у 200мл діоксану, і додають його краплями до реакційної суміші протягом Тгод. Контролюють проходження реакції за допомогою РХ/МС, і продовжують нагрівання до її завершення (приблизно 2год). Додають до реакційної суміші 20мл 1,0М триетилборгідриду літію і нагрівають при 957С протягом 24год або до завершення реакції за даними РХ/МС. Охолоджують реакційну суміш і гасять її ізопропанолом. Випарюють розчинник, і розподіляють залишок між сумішшю хлороформ/ізопропанол (3/1) та насиченим розчином бікарбонату натрію. Відділяють органічний шар і сушать над молекулярним ситом ЗА. Очищають залишок на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані. Вихід 460мг (8290).

Перетворюють продукт у гідрохлорид. "Н-ЯМР (вільна основа, СОзОО, 400МГц) 6 8,11 (а, у9-8,8Гц, 1); 7,71 (а, 9-8,8Гц, 1); 7,57 (а, 9-9,2Гц, 1Н); 7,17 (9, У-2,8Гц, 1Н); 7,02-6,89 (т, 5Н); 6,67-6,57 (т, 4Н); 3,84-3,79 (і, 2Н); 2,56 (І, У-6,0Гц, 2Н); 2,36-2,36 (т, 4Н); 1,52-1,46 (т, 4Н); 1,37-1,35 (т, 2Н).

Приклад 109 (2-(2,3-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон м7-о

СО З вод зо Е

Завантажують у колбу б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,0г, 3,7ммоль), 2,3 дифторфенілборну кислоту (1,17г, 7, 4мМмоль), біс(трифенілфосфін)-дихлорид паладію (518мг, 0,74ммоль) та фторид цезію (5,06г, 33,3ммоль), і додають 250мл знегаженого ацетонітрилу. Нагрівають суміш при 85"С протягом 2год, охолоджують, (і відфільтровують тверду фазу. Очищають на колонці із 5СХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі.

Додатково очищають на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, і одержують 1,3г (7095) вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (СОз00, 400МГц) 5 7,92 (а, У-8,8Гц, 1); 7,54 (аа, 9-8,4Гц, 4,0 Гц, ЗН); 7,43 (да, 9-8,4Гц, 1,6 Гц, 1); 7,31 (а, У-2,8Гц, 1); 7,09 (аа, 9-9,2Гц, 2,4 Гц, 1Н); 7,05-6,92 (т, ЗН); 6,79 (а, У-8,6Гц, 2Н); 4,10 (Ії, 9У-5,6Гц, 2Н); 3,93 (5, ЗН); 2,73 (І, 9-5,2Гц, 2Н); 2,50-2,50 (т, 4Н); 1,62-1,57 (т, 4Н); 1,48-1,43 (т, 2Н).

Приклад 110 (2-(2,3-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон

Завантажують у колбу (2-(2,3-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)- феніл|-метанон (1,3г, 2,6ммоль), і додають 200мл дихлорметану, а потім 25мл НСЇІ в діетиловому ефірі (1М) і випарюють досуха. Розчиняють твердий залишок у 200мл дихлорметану, і охолоджують розчин льодом.

Додають до цього розчину трибромід бору (4,0мл, 42,4ммоль) при збовтуванні. Перемішують темний розчин при кімнатній температурі протягом год; за цей час витрачається увесь вихідний матеріал. Виливають суміш у двофазну систему, яка складається з водної фази - насиченого розчину бікарбонату натрію та органічної фази - суміші хлороформ/ізопропанол (3/1), і проводять екстракцію, застосовуючи ділильну лійку.

Відділяють органічний шар і сушать над молекулярним ситом ЗА. Очищають залишок на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані, збираючи першу фракцію, яка містить продукт, і одержують 400Омг вказаної в заголовку сполуки (32905).

Приклад 111

Гідрохлорид 7-фтор-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-олу в) сін Ф о

Завантажують у колбу реагент К-метил-СВ5 (50мг, 0,18ммоль), розчинений у 100мл діоксану, і підігрівають до 45"С. Розчиняють (2-(2,3-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-(4-(2-піперидин-1-іл- етокси)-феніл|-метанон (400мг, 0,82ммоль) у 100мл діоксану, і додають краплями до реакційної суміші протягом 2год. Продовжують нагрівання при 45"С в атмосфері азоту протягом ночі, додають триетилборгідрид літію (15мл 1,0М розчину в ТНЕ, 15ммоль), і нагрівають реакційну суміш при 1007С протягом 24год. Охолоджують реакційну суміш, і додають 25мл ізопропанолу для гасіння реакції.

Випарюють реакційну суміш, одержуючи масло, і додають насичений розчин бікарбонату натрію та суміш хлороформ/ізопропанол (3/1). Проводять екстракцію, застосовуючи ділильну лійку, і відділяють органічний шар. Сушать органічний шар над молекулярним ситом ЗА, випарюють, одержуючи пасту, і очищають її на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані. Перетворюють виділений продукт у гідрохлорид, застосовуючи НС у діетиловому ефірі, і одержують 145мг (3595) вказаної в заголовку сполуки. Два енантіомери розділяють, застосовуючи хіральну хроматографію (Умови 0).

Ізомер, якому віддається перевага, елююється другим із часом затримання 16,5хв (98мгГ).

Приклад 112 (2-(2,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон а

АХ

У флакон місткістю 20мл завантажують б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2- іловий складний ефір трифторметан-сульфонової кислоти (552мг, 1,0ммоль), 2,6-дифторфенілборну кислоту (320мг, 2,0ммоль), транс-дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій І! (7Омг, О0,їммоль) та фторид цезію (1,3г, 8,бммоль) разом із 8,0мл знегаженого ацетонітрилу. Закривають флакон пробкою з фіксувальним ковпачком і продувають азотом. Нагрівають суміш при перемішуванні при 80"С протягом Згод.

Охолоджують, фільтрують і очищають на колонці із СХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі.

Сполуку додатково очищають на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-595 2-н. метанольного розчину аміаку в дихлорметані. Вихід 260мг (5095).

Приклад 113 (2-(2,5-дифторфеніл)-6-гідроксинафталін- 1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон

Перетворюють (2-(2,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|- метанон (1,8г, 3,5ммоль) у гідрохлорид і розчиняють його у ЗОбмл дихлорметану. Охолоджують суміш льодом, і повільно додають трибромід бору (5,0мл, 53,0ммоль) при збовтуванні. Дають суміші нагрітися до кімнатної температури, і перемішують протягом 2год. Повільно додають до суміші ацетонітрил (15мл) при перемішуванні, причому утворюється оранжевий осад. Виливають одержану суміш при перемішуванні у насичений розчин бікарбонату натрію, відділяють органічний шар і сушать над молекулярним ситом, одержуючи 1,5г вказаної в заголовку сполуки (86965).

Приклад 114

Гідрохлорид 9-фтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-олу с сін о ФІ во но

Завантажують у колбу (А)-(-)-с,о-дифенілпролін (76,2мг, 0,Зммоль), розчинений у суміші 24мл 1,0М розчину комплексу боран/ТтНЕ та 500мл ТНЕ, і нагрівають до 45"С. До цієї суміші за допомогою шприца протягом 8Згод додають розчин (2-(2,5-дифторфеніл)-6-гідроксинафталін-1-іл|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)- феніл|-метанону (1,5г, З Оммоль) у 1О0б0мл ТНЕ. Після завершення додання продовжують нагрівання протягом 2год, додають б,0г трет-бутилату калію і продовжують нагрівання протягом 2год, потім температуру підвищують до 60"С і нагрівають ще 5год. Гасять реакцію шляхом обережного додання насиченого розчину бікарбонату натрію. Випарюють більшу частину органічного шару у вакуумі, додають суміш хлороформ/ізопропанол (3/1), і проводять екстракцію, застосовуючи ділильну лійку. Розділяють шари, і сушать органічний шар над молекулярним ситом ЗА. Випарюють розчинник, і одержують 1,0г забрудненого продукту. Продукт очищають на колонці із силікагелем при елююванні 1,595 2-н. метанольного розчину аміаку в дихлорметані, і одержують 620мг (4390) продукту у формі суміші обох енантіомерів. Енантіомери додатково очищають та розділяють на колонці з хіральним сорбентом, застосовуючи колонку СПігаїРак АО, 4,6х250мм, з елююванням 10095 етанолом із домішкою 0,295 диметилетиламіну при швидкості потоку 1,Омл/хв. Ізомер, якому віддається перевага (елююється другим) перетворюють у гідрохлорид, одержуючи З3ЗОмг кінцевого продукту (23965).

Приклад 115

Іб-метокси-2-(2,3,4-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон м7-о Е о ог що

У круглодонну колбу завантажують 6б-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,13г, 4,0ммоль), 2,3,4-трифторфенілборну кислоту (1,0г, 5,7ммоль), транс-дихлорбісстрифенілфосфін)паладій І (561мг, О0,дммоль) та фторид цезію (5,5г,

Збммоль) і додають 50мл ацетонітрилу. Нагрівають суміш при 80"С протягом 4год. Охолоджують та фільтрують суміш, і очищають продукт на колонці із «СХ при елююванні 2-н. розчином аміаку в метанолі.

Додатково очищають на колонці із силікагелем при елююванні 295 2-н. метанольного розчину аміаку в дихлорметані. Вихід 880мг (4395): ІН-'ЯМР (СОзО00, 400МГц) 6 7,93 (а, у9-28,8Гц, 1); 7,50 (а, 9У-8,4Гц, зн); 7,39 (9, 9-8,8Гц, 1Н); 7,35 (а, У-2,4 Гц, 1); 7,07 (да, У-9,2, 2,8Гц, 1Н); 6,96-6,87 (т, 2Н); 6,80 (а, 9У-9,6Гц, 2Н); 4,10-4,07 (6 2Н); 3,91 (в, ЗН); 2,72-2,69 (І, 2Н); 2,48-2,48 (т, 4Н); 1,61-1,55 (т, 4Н); 1,46-1,43 (т, 2Н).

Приклад 116

Розчиняють (Іб-метокси-2-(2,3,4-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|- метанон (880мг, 1,69ммоль) у 100мл дихлорметану, і охолоджують розчин льодом. Додають при збовтуванні 4,0мл нерозведеного триброміду бору і перемішують на льодяній бані протягом ЗОхв. Дають суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують ще протягом 1Тгод. Обережно виливають суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформ/зопропанол (3/1). Відділяють органічний шар, сушать над молекулярним ситом ЗА і випарюють, одержуючи 800мг злегка забрудненого продукту. Очищають на колонці із силікагелем при елююванні 3905 метанолу в дихлорметані, і одержують 635мг (7495) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 117

Гідрохлорид 7,8-дифтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-олу 8) Е сін Щ що

Завантажують у колбу (|б-гідрокси-2-(2,3,4-трифтор-феніл)-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)- феніл|-метанон (620мг, 1,23ммоль) і додають 250мл діоксану. Починають перемішування, і додають до суміші 20мл 1,0М розчину триетилборгідриду літію у ТНЕ при кімнатній температурі. Закривають колбу і перемішують протягом 1год. Нагрівають колбу при 907С в атмосфері азоту, і контролюють проходження реакції РХ/МС. Нагрівають реакційну суміш протягом загального часу 18год. Виливають реакційну суміш у

ЗбОомл суміші хлороформ/ізопропанол (3/1) та ЗОбмл насиченого розчину бікарбонату натрію. Відділяють органічний шар і сушать його над молекулярним ситом ЗА. Випарюють досуха, і очищають залишок на колонці із силікагелем при елююванні 3906 метанолу в дихлорметані. Випарюють елюат, перетворюють продукт у гідрохлорид, застосовуючи суміш ацетонітрилу з водою та 1-н. НОСІ, та ліофілізують сіль. Вихід 295мг (4695). І"Н-ЯМР (СОзО0, 400МГц) 5 7,90-7,87 (т, 1Н); 7,79 (а, 9-8,8Гц, 1Н); 7,65 (й, 9У-8,8Гц, 1Н); 7,59- 7,55 (т, 1Н); 7,19 (а, У-2,4Гц, 1); 7,11-7,05 (т, ЗН); 6,88-6,83 (т, 1Н); 6,81-6,75 (т, 2Н); 4,10-4,07 (т, 2Н); 2,93-2,91 (т, 2Н); 2,71-2,71 (т, 4Н); 1,67-1,63 (т, 4Н); 1,51-1,50 (т, 2Н). Рацемічну сполуку очищають, застосовуючи хіральну хроматографію (умови 0). Два ізомери елююються з часом затримання 5,2хв та 7 Ахв.

Приклад 118

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніліІ-(2-(2,4-дифтор-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон мо о сг

МАЛ

Проводять реакцію сполучення /1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-6-метоксинафталін-2-ілового складного ефіру трифторметансульфонової кислоти (1,4г, 2,5ммоль) та 2,4-дифторфенілборної кислоти (1,2г, 7,6ммоль) за методикою, застосованою для одержання (2-(2,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1- ілІ|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону, і одержують 1,1г (8595) вказаної в заголовку сполуки. Мас- спектр (онне розпилення) іт/2-516,3 (МАН).

Приклад 119

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніліІ-(2-(2,4-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-метанон

За стандартною методикою деметилування, описаною у Підготовчому синтезі (2-(2,4-дифтор-феніл)-6- гідрокси-нафталін-1-іл|-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону, деметилують (4-(2-азепан-1-іл-етокси)- фенілі-І2-(2,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон (1,1г, 2,1ммоль) із застосуванням ВВіз (1,О0мл, 10,5ммоль), і одержують неочищений продукт. Очищають його на силікагелі (0-595 метанолу в дихлорметані), і одержують 790мг (7595) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-502,3 (М--Н).

Приклад 120

Гідрохлорид 5-|І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-8-фтор-5Н-6-окса-хризен-2-олу

С прое,

СА вм неї ФІ ю

Розчиняють І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілі-(2-(2,4-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-метанон (76бОмг, 1,5ммоль) у діоксані (ЗОмл) і додають краплями ГІВЕВН (1М у ТНЕ, 4,5мл, 4,5ммоль). Перемішують при кімнатній температурі протягом ЗОхв, після чого вміщують у масляну баню з температурою 100"С на

Бгод. Охолоджують до кімнатної температури протягом ночі. Повільно додають метанол (5мл), і концентрують у вакуумі. Розчиняють залишок у дихлорметані, і промивають насиченим водним розчином хлориду амонію та розсолом. Сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі.

Очищають залишок на силікагелі (095 - 395 метанолу в дихлорметані), концентрують і суспендують залишок у суміші метанол/хлороформ. Додають 2М НСЇ у діетиловому ефірі (мл), і видаляють розчинник. Сушать залишок у вакуумній шафі протягом ночі при 50"С, і одержують 499мг (6495) вказаної в заголовку сполуки.

Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-484,3 (М-СІ).

Приклад 121

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілІ-(2-(2,5-дифтор-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон м7- Ф Е а «А

Розчиняють 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-б-метоксинафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,00г, 3,6З3ммоль) у 5мл знегаженого ацетонітрилу і додають 2,5- дифторфенілборну кислоту (1,15г, 7,26ммоль), транс-Ідихлорбіс(трифенілфосфін)|-паладій І! (0,51г, 0,7Зммоль), і короткочасно обробляють ультразвуком. Потім додають фторид цезію (4,96г, 32,76ммоль) і нагрівають при 757С протягом 1год. Додають целіт і фільтрують. Концентрують суміш у вакуумі, розчиняють у метанолі і очищають на картриджі із ХСХ, елююючи 2-н. метанольним розчином аміаку, одержуючи 1,74г (9395) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 122

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілІ-(2-(2,5-дифторфеніл)-6б-гідроксинафталін-1-іл|-метанон

Розчиняють І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніліІ-(2-(2,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон (1,74г, 3,37ммоль) у 20мл дихлорметану і охолоджують льодом. Додають до цього розчину 2,0мл триброміду бору (5,3г, 21,2ммоль), і дають суміші нагрітися до кімнатної температури. Виливають суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого водного розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформ/ізопропанол (3/1). Відділяють органічний шар, промивають водою і сушать над молекулярним ситом ЗА. Випарюють розчинник, і очищають залишок на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані. Випарюють розчинник, і одержують 780мг (4695) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 123 5-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-гідроксиметил)-6-(2,5-дифторфеніл)-нафталін-2-ол

Розчиняють (4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілІ-(2-(2,5-дифторфеніл)-б-гідроксинафталін-1-іл|-метанон (770мг, 1,54ммоль) у 10мл ТНЕ Її додають 5,0мл (5,0ммоль) триетилборгідриду літію (1,0М розчин у ТНРЕ).

Після витримування год при кімнатній температурі додають ще 4,0мл триетилборгідриду літію, і обережно підігрівають суміш за допомогою тепловентилятора. Через 5год реакція завершується. Гасять реакцію водою, і виливають суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого водного розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформ/ізопропанол (3/1). Розділяють фази, сушать органічний шар над молекулярним ситом ЗА і випарюють, одержуючи вказану в заголовку сполуку, яку використовують на наступній стадії без очищення.

Приклад 124 5-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-9-фтор-5Н-6-окса-хризен-2-ол м7-о

СХ о я вод но

Розчиняють 5-Ц4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-гідроксиметил)-6-(2,5-дифторфеніл)-нафталін-2-ол (77Омг, 1,54ммоль) у 20мл безводного ОМЕ і додають трет-бутилат натрію (1,18г, 12,32ммоль). Нагрівають суміш при 507"С протягом 2год. Розбавляють суміш водою, і екстрагують кілька разів дихлорметаном.

Сушать органічний шар і очищають його на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані. Вихід 37Омг (5095). "Н-'ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) б 7,76 (ай, 9У-12,6Гц, 8,4Гц, 2Н); 7,58 (а, 9-9,0Гц, 1Н); 7,43-7,40 (т, 1Н); 7,15 (а, 9-2,4Гц, 1Н); 7,05-7,01 (т, ЗН); 6,89 (в, 1Н); 6,83-6,80 (т, 2Н); 6,66-6,63 (т, 2Н); 4,00-3,98 (т, 2Н); 2,92-2,92 (т, 2Н); 2,78-2,78 (т, 4Н); 1,66-1,59 (т, 8Н). Рацемічну сполуку очищають із застосуванням хіральної хроматографії (умови Р). Два ізомери елююються з часом затримання 9,9хв та 13,5х8в.

Приклад 125

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілІ-(2-(2,6-дифтор-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон м-н ето

Ж то

Завантажують у колбу 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-б-метоксинафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (3,9г, 7,0б6ммоль), 2,6-дифторфенілборну кислоту (2,23г, 14,12ммоль), фосфат калію (9,0г, 42,20ммоль) та тетракісс(трифенілфосфін)паладій (0) (1,63г, 1,4О0ммоль), а потім 125мМл безводного ОМЕ. Нагрівають суміш в атмосфері азоту при 100"С протягом 9Охв. Охолоджують, фільтрують, випарюють розчинник, і очищають продукт на картриджі із ЄСХ, елююючи 2-н. метанольним розчином аміаку. Додатково очищають на колонці із силікагелем при елююванні 0-1095 метанолу в дихлорметані.

Вихід 2,5г (7095). ІН-ЯМР (СОСІз, 400МГц) 6 7,90 (а, у9-8,4Гц, 1); 7,66-7,61 (т, ЗН); 7,39 (й, 9-8,4Гц, 1); 7,23-7,22 (т, 1Н); 7,18-7,08 (т, 2Н); 6,79-6,74 (т, 4Н); 4,08-4,05 (І, 2Н); 3,95 (5, ЗН); 2,96-2,89 (ї, 2Н); 2,78- 2,75 (т, 4Н); 1,66-1,59 (т, 8Н).

Приклад 126

Перетворюють (|4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-І(2-(2,6-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-іл|-метанон (2,5г, 4,86ммоль) у гідрохлорид, і завантажують у колбу тверду сіль. Розчиняють цей матеріал у 200мл дихлорметану, і охолоджують льодом. Додають до суміші при збовтуванні трибромід бору (5,0мл, 53,0ммоль). Перемішують реакційну суміш при кімнатній температурі 1год і виливають у двофазну систему, яка складається з насиченого водного розчину бікарбонату натрію та органічного шару суміші хлороформ/ізопропанол (3/1). Струшують для екстракції продукту, відділяють органічний шар, сушать над молекулярним ситом ЗА, і випарюють розчинник у вакуумі. Очищають залишок на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1090 метанолу в дихлорметані, і одержують 1,3г (5495) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 127 5-І4-(2-азепан-1-іл-етокси-феніл-10-фтор-5Н-6б-окса-хризен-2-ол роя но Е

Розчиняють І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілі-(2-(2,6-дифтор-феніл)-6-гідрокси-нафталін-1-іл|-метанон (1,3г, 2,6ммоль) у 125мл діоксану і додають 20мл (20ммоль) 1,0М розчину триетилборгідриду літію у ТНЕ.

Перемішують при кімнатній температурі 1год, потім нагрівають при 100"С протягом Згод. Виливають суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого водного розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформ/ізопропанол (3/1). Проводять екстракцію у ділильній лійці, відділяють органічний шар і сушать над молекулярним ситом ЗА. Випарюють розчинник, і одержують 1,5г злегка забрудненого продукту.

Очищають продукт на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1090 метанолу в дихлорметані, і одержують 850мг (6895) рацемічного продукту. "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,18 (а, У-8,4Гц, 1); 7,73 (а, у8,8Гц, 1); 7,52 (а, 9-9,2Гц, 1); 7,21 (а, 9-24 Гц, 1); 7,08-6,99 (т, 5Н); 6,88 (в, 1Н); 6,72-6,61 (т, 4Н); 424-423 (т, 2Н); 3,26-3,26 (т, 6Н); 1,87-1,87 (т, 4Н); 1,66-1,66 (т, 4Н). Рацемічну суміш очищають із застосуванням хіральної хроматографії (умови РЕ). Два ізомери елююються з часом затримання 7,9хв та 9,Охв.

Приклад 128

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніліІ-І(б-метокси-2-(2,3,5-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон

До вод зо Е

Розчиняють 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-б-метоксинафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,60г, 6,53ммоль) у 200мл ацетонітрилу, і додають до розчину біс(пінаколято)дибор (1,5г, 7,96ммоль), біс(трициклогексилфосфін)паладій (0) (0,72г, 1,50ммоль) та фторид цезію (7,33г, 67, 0ммоль). Нагрівають реакційну масу при 1007С до повного витрачання вихідного матеріалу за даними РХ/МС. Додають до цієї суміші 1-бром-2,3,5-трифторбензол (2,00г, 13,0бммоль) та ще 720мг паладієвого каталізатора, і нагрівають при 80"С протягом 24год. Фільтрують реакційну суміш, концентрують фільтрат, і очищають залишок на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1090 метанолу в дихлорметані. Вихід 1,85г (5390).

Приклад 129

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл/|-(б-гідрокси-2-(2,3,5-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон

Розчиняють (|4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл/|-Іб-метокси-2-(2,3,5-трифторфеніл)-нафталін-1-іл|-метанон (2,85г, 5,34ммоль) у 50мл дихлорметану і охолоджують до 0"С. Додають трибромід бору (3,Омл, 31,7ммоль), і дають суміші нагрітися до кімнатної температури. Виливають суміш у двофазну систему, яка складається з насиченого водного розчину бікарбонату натрію та суміші хлороформ/ізопропанол (3/1).

Промивають органічний шар розсолом і сушать над молекулярним ситом ЗА. Концентрують, і одержують 2,63г (95905) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 130 5-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-7,9-дифтор-5Н-6-окса-хризен-2-ол ц7-о Ф Е ве воду но

Розчиняють (4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілі-Іб-гідрокси-2-(2,3,5-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон (2,63г, 5,1ммоль) у бомл діоксану і додають 10мл 1,0М розчину триетилборгідриду літію у ТНЕ. Через 1год додають ще 10мл суміші літієвмісного реагенту, і обережно підігрівають реакційну суміш. Ще через Тгод додають додатково 25мл триетилборгідриду літію, і нагрівають суміш зі зворотним холодильником протягом 8год. Охолоджують реакційну суміш, і гасять реакцію водою. Екстрагують водний шар дихлорметаном, сушать органічний шар над молекулярним ситом та концентрують. Очищають продукт на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорметані.

Приклад 131

І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніліІ-І(б-метокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон м7-о і й Ф й во,

Ме-о

Розчиняють 1-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензоїл|-б-метоксинафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (990мг, 1,8ммоль), 2,4,6-трифторфенілборну кислоту (634мг, 3,бммоль), фосфат калію (2,2г, 10,в6ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (416бмг, 04ммоль) у безводному ОМЕ (25мл), і нагрівають суміш при 1007"С протягом Згод. Очищають реакційну суміш на колонці із СХ.

Додаткове очищення виконують шляхом хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта 1-395 метанолу в дихлорметані, і одержують 320мг (3595) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-534 (МН).

Приклад 132

Розчиняють одержану сіль у дихлорметані (10мл) і охолоджують до 0"С. Додають краплями трибромід бору (949мг, 3,бммоль), і підігрівають до кімнатної температури. Перемішують реакційну суміш протягом 1,5год і виливають її у суміш льоду, насиченого розчину бікарбонату натрію (20мл) та метанолу (20мл). Екстрагують суміш дихлорметаном, екстракти об'єднують, промивають водою та насиченим розчином бікарбонату натрію. Сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі Очищають продукт хроматографією на силікагелі із застосуванням градієнта 1-395 метанолу в дихлорметані, і одержують 350мг

(5795) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-520 (МН).

Приклад 133 5-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-гідрокси-метил)-6-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-2-ол

Завантажують у колбу 1М розчин борану у ТНЕ (4мл) та (К)-(-)-х,о-дифенілпроліну (26мг, 0,1ммоль).

Розчиняють (4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенілі-Іб-гідрокси-2-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-1-іл|-метанон (348мг, 0,7ммоль) у ТНЕ (Змл), і додають цей розчин до розчину каталізатора за допомогою шприца протягом 1,5год при 45"С. Після завершення реакції додають етаноламін (0,8мл, 13,4ммоль) і нагрівають при 45"С протягом 2год. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, додають розсіл (5мл), і перемішують протягом 1год. Фільтрують реакційну суміш, і розділяють шари. Сушать органічний шар над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають продукт хроматографією на силікагелі із застосуванням градієнта 1,5-595 метанолу в дихлорметані, і одержують З0бмг (8895) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) іт/27-522 (МН).

Приклад 134

Гідрохлорид 5-|І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-8,10-дифтор-5Н-6б-окса-хризен-2-олу

Неї о Ф Е ю Я

Розчиняють 5-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-феніл|-гідрокси-метил)-6-(2,4,6-трифтор-феніл)-нафталін-2-ол (305мг, О0,бммоль) та трет-бутилат калію (197мг, 1,аммоль) у безводному ОМЕ (1Омл) і нагрівають при 507С протягом 1Охв. Охолоджують реакційну суміш і виливають її у суміш льоду з етилацетатом. Відділяють органічний шар і промивають його 1095 водним розчином хлориду літію. Сушать, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають продукт хроматографією на силікагелі із застосуванням градієнта 1-695 метанолу в дихлорметані, і одержують 285мг (9595) вільної основи вказаної в заголовку сполуки. Розчиняють цю вільну основу (285мг, 0,бммоль) у дихлорметані (1Омл), додають НСІ (2М у діетиловому ефірі, О,бмл, 1,2ммоль) і перемішують протягом 1Охв. Концентрують у вакуумі, і одержують 234мМг (7795) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) іт/2-502 (М-СІ).

Підготовчий синтез 14 2-(2,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-карбальдегід

Ноао Фу Е

Ше Е

Охолоджують розчин 2-гідрокси-б-метокси-нафталін-1-карбальдегіду |(18г, 88,7ммоль, дивись Умгобеї, еї. а). 9). Мед. Снет. 1991, 34, 2504) у дихлорметані (9Омл) до -78"С. Додають піридин (35,1г, 443, бммоль) та 4- диметиламінопіридин (0,54г, 4,4ммоль). Додають трифторметансульфоновий ангідрид (27,5г, 97,бммоль), і перемішують протягом 1год. Розводять суміш 2М водним розчином хлористоводневої кислоти. Відділяють органічний шар і сушать над сульфатом магнію. Фільтрують, додають силікагель і концентрують у вакуумі.

Очищають залишок хроматографією на колонці при елююванні сумішшю гексану з дихлорметаном (2:1).

Виділяють 9,0г 1-форміл-б-метокси-нафталін-2-ілового складного ефіру трифторметансульфонової кислоти (3095).

Змішують 1-форміл-б-метокси-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,53г, 7,6ммоль) з дихлорбісстрифенілфосфін)-паладієм (І) (0,53г, О0,вммоль), фторидом цезію (5,75г, 37,8ммоль) 2,4-дифторфенілборною кислотою (2,39г, 15,1ммоль) у ацетонітрилі (25мл). Нагрівають зі зворотним холодильником протягом 1год. Охолоджують до кімнатної температури, додають САКСО і фільтрують. Концентрують у вакуумі, розводять дихлорметаном і промивають насиченим водним розчином карбонату натрію. Сушать органічний шар над сульфатом магнію, фільтрують, додають силікагель, і концентрують у вакуумі. Очищають залишок хроматографією на колонці при елююванні сумішшю гексану з дихлорметаном (1,5:1), і одержують 1,4г вказаної в заголовку сполуки (6295).

Приклад 135

Трет-бутиловий складний ефір (|4-(8-фтор-2-метокси-5Н-6-окса-хризен-5-іл)-феніл|-(2-піперидин-1-іл- етил)-карбамінової кислоти

У м'я Ф о

Розчиняють трет-бутиловий складний ефір (4-бром-феніл)-(2-піперидин-1-іл-етил)-карбамінової кислоти у безводному тетрагідрофурані (20мл). Охолоджують розчин до -78"С, і додають 1,6М розчин н-бутиллітію в гексані (0,79мл). Через ЗОхв додають 2-(2,4-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-карбальдегід (0,25г, 0,839ммоль) і перемішують у холодному стані 45хв. Нагрівають до кімнатної температури протягом год.

Нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2год. Охолоджують суміш до кімнатної температури і розводять її дихлорметаном (20мл) та насиченим водним розчином хлориду амонію (20мл). Відділяють органічний шар, а водний шар двічі промивають дихлорметаном. Об'єднують органічні фази і сушать над сульфатом магнію. Фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають залишок хроматографією на колонці із силікагелем при елююванні лінійним градієнтом, починаючи з дихлорметану і закінчуючи сумішшю дихлорметану з метанолом (4:1), і одержують 0,45г (9295) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/27-583,3 (МН).

Приклад 136

Дигідрохлорид 8-фтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етиламіно)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-олу

Розчиняють трет-бутиловий складний ефір (|4-(8-фтор-2-метокси-5Н-6-окса-хризен-5-іл)-феніл|-(2- піперидин-1-іл-етил)-карбамінової кислоти у дихлорметані (25мл). Додають 1,0М розчин хлороводню у діетиловому ефірі (5мл). Концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у дихлорметані (20мл).

Охолоджують до 0"С. Додають трибромід бору (0,238мл, 2,52ммоль). Через Згод розводять суміш насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1О0мл) та метанолом (10мл). Відділяють органічний шар, а водний шар промивають двічі дихлорметаном. Об'єднують органічні фази і сушать над сульфатом магнію.

Фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають залишок хроматографією на колонці із силікагелем при елююванні лінійним градієнтом, починаючи з дихлорметану і закінчуючи сумішшю дихлорметану з метанолом (4:1). Об'єднують фракції, які містять продукт, і додають 1,0М розчин хлороводню у діетиловому ефірі (2мл). Концентрують у вакуумі для виділення вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-469,2 (МАН). Одержану суміш очищають хіральною хроматографією (умови А). Два ізомери елююються з часом затримання 4,02хв та 5,46хв.

Приклад 137

Гідрохлорид 7,9-дифтор-6-оксо-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл)|-5,6-дигідро-б-тіа-хризен-2-олу

Розчиняють 7,9-дифтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6б-тіа-хризен-2-ол (13Омг, 0,26бммоль) в оцтовій кислоті (Змл). Додають перборат натрію (29мг, 0,29ммоль), і перемішують суміш при кімнатній температурі протягом З діб. Повільно виливають реакційну суміш у насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагують 20956 метанолу в дихлорметані. Сушать органічний шар над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Очищають залишок на силікагелі (елюювання 5956-1095 метанолу в дихлорметані), і одержують 28мг неочищеного продукту. Цей матеріал розчиняють у дихлорметані, і додають 2М НСЇ у діетиловому ефірі (0,2мл). Видаляють розчинник у вакуумі, і одержують 28мг (20965) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-542,2 (М-СІ--Ма).

Приклад 138 (2-(4-фтор-2-метилметил-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон м7-9 а ів) З Е

Завантажують у колбу б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (580мг, 1,1ммоль), 2-метилметил-4-фторфенілборну кислоту (400мг, 2,2ммоль) та фторид цезію (830мг, 5,4ммоль), і продувають колбу азотом. В окрему колбу завантажують ацетат паладію (24мг, 0,11ммоль) та трициклогексилфосфін (62мг, 0,22ммоль), і суспендують у безводному знегаженому ацетонітрилі (1Омл). Обробляють розчин каталізатора ультразвуком у атмосфері азоту протягом 10хв, додають його до твердих речовин, і вміщують суміш у масляну баню з температурою 80"С на ЗОхв. Охолоджують суміш до кімнатної температури, фільтрують через целіт і концентрують у вакуумі. Очищають залишок хроматографією на силікагелі (евлюювання 0-395 метанолу в дихлорметані), і одержують 47бмг (8395) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-530,2 (М.Н).

Приклад 139 1-(2-І4-(8-фтор-2-метокси-5Н-6-тіа-хризен-5-ілу-фенокси|-етил)-піперидин м7-о

Ф З г Е що

Розчиняють (2-(4-фтор-2-метилметил-феніл)-6-метокси-нафталін-1-іл|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)- феніл|-метанон (1,2г, 2,2ммоль) у безводному ТНЕ (20мл). Додають краплями алюмогідрид літію (1М у ТНЕ, 2,3мл, 2,3ммоль). Через 10хв повільно виливають одержаний чорний розчин у насичений водний розчин хлориду амонію, і двічі екстрагують дихлорметаном. Сушать об'єднані органічні шари над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують, одержуючи суміш поворотних діастереомерів (2:11). Розчиняють одержану неочищену піну у безводному ТНЕ (15мл). Додають діїзопропілетиламін (2,5мл, 14,4ммоль) та метансульфонілхлорид (0,45мл, 5,8ммоль), і нагрівають суміш зі зворотним холодильником в атмосфері азоту. Через 2год додають додаткову кількість метансульфонілхлориду (0,45мл, 5,8ммоль) для доведення реакції до завершення. Виливають реакційну суміш у насичений водний розчин бікарбонату натрію і двічі екстрагують дихлорметаном. Сушать об'єднані органічні шари над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Очищають залишок на силікагелі (евлюювання 0-395 метанолу в дихлорметані), і одержують 440мг (4495) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) іт/2-500,3 (МАН).

Альтернативна методика синтезу сполуки за Прикладом 100

Розчиняють 1-(2-І4-(8-фтор-2-метокси-5Н-6-тіа-хризен-5-іл)-феноксі|-етил)-піперидин (з33Омг, 0,67ммоль) у дихлорметані (6б,Омл) і додають 2М НОЇ у діетиловому ефірі (0,67мл). Концентрують у вакуумі, і розчиняють залишок у безводному дихлорметані (6б,0мл). Додають 2-метил-2-бутен (0,71мл, 6,7ммоль), і охолоджують до 0"С в атмосфері азоту. Повільно додають трибромід бору (0,25мл, 2,7ммоль), і перемішують при 0"С протягом 20хв. Виливають реакційну суміш у насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагують сумішшю дихлорметану з метанолом (4:11). Сушать органічний шар над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищають одержане масло на силікагелі (елюювання 095-395 метанолу в дихлорметані). Розчиняють одержане масло у дихлорметані (Змл) і додають 2М НСІ у діетиловому ефірі (О0,5мл). Видаляють розчинник у вакуумі, і витримують залишок у вакуумній шафі при 507С протягом ночі. Одержують 225мг (6590) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-486,3 (М-СІ).

Підготовчий синтез 15

Трет-бутиловий складний ефір (2-бром-5-фтор-феніл)-карбамінової кислоти хе НМ Е ото

У круглодонну колбу завантажують 2-бром-5-фторанілін (2,50г, 13,16ммоль) та дихлорметан (5О0мл).

Додають гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі) (0,58г, 14,47ммоль), і перемішують одержану суспензію при кімнатній температурі протягом 20хв. Потім додають ди-трет-бутилкарбонат (3,02г, 13,82ммоль), і перемішують суміш протягом ЗОхв при кімнатній температурі, а потім 2год при нагріванні зі зворотним холодильником. Охолоджують одержаний розчин до кімнатної температури, і додають додаткові кількості гідриду натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі) (0,58г, 14,47ммоль) та ди-трет- бутилкарбонату (0,30г, 1,38ммоль). Нагрівають одержану суміш зі зворотним холодильником протягом ночі.

Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури і гасять НгО та насиченим водним розчином хлориду амонію. Екстрагують одержану суміш етилацетатом. Об'єднують екстракти і промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, Н2О та розсолом; потім сушать (сульфат натрію) і концентрують у вакуумі. Очищають одержане масло флеш-хроматографією (силікагель; 595 ЕБО в гексані), і одержують бажаний продукт, 3,61г (9595).

Приклад 140

Трет-бутиловий складний ефір (2-(6-бензилокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іл)- 5-фтор-феніл)-карбамінової кислоти м7-о

Соду

УС й нтя 8)

У круглодонну колбу завантажують трет-бутиловий складний ефір (2-бром-5-фтор-феніл)-карбамінової кислоти (1,06г, 3,67ммоль), біс(пінаколято)дибор (1,03г, 4,04ммоль), ацетат паладію (ІІ) (0,062г, 0, 28ммоль), трициклогексилфосфін (0,103г, 0,37ммоль) та ацетонітрил (40мл). Перемішують при кімнатній температурі приблизно 5хв до розчинення більшої частини реагентів. Додають фторид цезію (2,10г, 13,82ммоль), вмішують колбу у масляну баню з температурою 90"С і перемішують протягом 30-45хв. Відстороняють баню, і дають реакційній суміші охолодитися до кімнатної температури. Додають до суміші б-бензилокси-1-

І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (0,75г, 1,22ммоль), ацетат паладію (ІІ) (0,062г, 0,28ммоль), трициклогексилфосфін (0,103г, 0,37ммоль), і вміщують колбу у масляну баню з температурою 90"С. Перемішують реакційну суміш протягом 4год при 90"С. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, фільтрують через шар целіту, і промивають цей шар великою кількістю гарячого етилацетату. Промивають фільтрат 5095 водним розчином карбонату натрію, насиченим водним розчином хлориду амонію, НгО та розсолом, після чого сушать (сульфат натрію) і випарюють у вакуумі. Завантажують одержаний матеріал у колонку з ЗСХ. Промивають колонку дихлорметаном, 5096 сумішшю дихлор-метану з метанолом, елююють продукт розчином аміаку (2-н. МНз у метанолі), і видаляють розчинник у вакуумі. Очищають одержаний залишок флеш-хроматографією (силікагель; градієнт 1956-5906 метанолу в дихлорметані) потім повторною хроматографією (290 2-н. МНз у метанолі/2595 ТНЕ/гексан), а потім очищають на установці Спготайоїгоп (296 Меон у дихлорметані), і одержують 0,300г (3695) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-675 (МА-Н).

Приклад 141

Трет-бутиловий складний ефір (5-фтор-2-(6-гідрокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-

ілуфеніл)-карбамінової кислоти

У круглодонну колбу завантажують трет-бутиловий складний ефір (2-(6-бензилокси-1-І4-(2-піперидин-1- іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-ілІу-5-фтор-феніл)-карбамінової кислоти (0,075г, 0,11ммоль), форміат амонію (0,056г, О0,89ммоль), метанол (5мл), суспензію 1095 Ра/С (0,012г, "1590мас.) та етанол (2мл). Нагрівають суміш зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом ЗОхв. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, фільтрують через шар целіту, після чого промивають целіт гарячим метанолом.

Випарюють фільтрат у вакуумі, очищають одержаний залишок радіальною хроматографією на силікагелі (градієнт 4-995 МеОН у СНесі»), і одержують продукт у кількості б1мг (9495). Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-585 (М.--Н).

Приклад 142 8-фтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5,6-дигідро-бензо(|фенантридин-2-ол м7-о ц

М і є ов

У ккруглодонну колбу завантажують трет-бутиловпй складний ефір (5-фтор-2-(6-гідрокси-1-|4-(2- піперидин-1-іл-етокси)-бензоїлІ|-нафталін-2-ілу-феніл)-карбамінової кислоти (0,060г, О,10Зммоль), дихлорметан (1,25мл), анізол (0,15мл, 1,39ммоль) та трифтороцтову кислоту (0,25мл). Перемішують реакційну суміш протягом 1,5год при кімнатній температурі. Додають трифтороцтову кислоту (2,0мл) та боргідрид натрію (0,024г, 0,62ммоль), і перемішують реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1,5год. Додають додатково боргідрид натрію (0,024г, 0,62ммоль), і перемішують реакційну суміш при кімнатній температурі ще протягом 2год. Після обробки водою та очищення РХ/МС посвідчує наявність значної кількості проміжного продукту (М-2), тому одержаний матеріал розчиняють в оцтовій кислоті (3,Омл), і додають до нього ціанборгідрид натрію (0,032г, 0,5іммоль). Перемішують цю суміш протягом 1,5год при кімнатній температурі. Додають додатково ціанборгідрид натрію (0,032г, 0,51ммоль), і перемішують ще протягом 1,5год при кімнатній температурі. Гасять реакцію насиченим водним розчином бікарбонату натрію.

Екстрагують одержану водну суміш етилацетатом. Промивають об'єднані екстракти насиченим водним розчином бікарбонату натрію, НгО та розсолом, після чого сушать (сульфат натрію), і випарюють фільтрат у вакуумі. Очищають одержаний залишок радіальною хроматографією на силікагелі (градієнт 5-1095 метанолу в дихлорметані), і одержують 17мг (3595) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-469 (МН).

Підготовчий синтез 16

Трет-бутиловий складний ефір (2-бром-5-фтор-феніл)-метил-карбамінової кислоти ві

З "М Е оо

У круглодонну колбу завантажують трет-бутиловий складний ефір (2-бром-5-фтор-феніл)-карбамінової кислоти (2,00г, 6,90ммоль) та диметилформамід (40мл). Охолоджують розчин до 0"С, додають гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі) (0,303г, 7,59ммоль), відстороняють льодяну баню, і перемішують одержану суспензію протягом 25хв, даючи їй повільно нагріватися до кімнатної температури.

Одержану суміш знов охолоджують до 0"С, і додають йодметан (0,5бмл, 8,9бммоль). Перемішують одержану суміш протягом ночі, даючи їй нагріватися до кімнатної температури. Гасять реакцію розсолом, і екстрагують одержану суміш етилацетатом. Об'єднують екстракти і промивають розсолом, після чого сушать (сульфат натрію) і концентрують у вакуумі. Очищають одержаний матеріал рфлеш-хроматографією (силікагель; градієнт 35-5095 дихлорметану в гексані), і одержують бажаний продукт.

Приклад 143

Трет-бутиловий складний ефір (2-(6-бензилокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іл)- 5-фтор-феніл)-метил-карбамінової кислоти вм'7-о роз, о во пре о

У круглодонну колбу завантажують б-бензилокси-1-|4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїлІ|-нафталін-2- іловий складний ефір трифторметан-сульфонової кислоти (0,73г, 1,18ммоль), біс(неопентилгліколято)дибор (0,29г, 1,30ммоль), біс(трициклогексилфосфін)паладій (0) (0,16бг, 0,24ммоль) та ацетонітрил (14мл).

Перемішують при кімнатній температурі приблизно 5хв до розчинення більшої частини реагентів. Додають фторид цезію (1,62г, 10,64ммоль), вмішують колбу у масляну баню з температурою 90"С і перемішують в атмосфері азоту 2-3хв. Після цього додають розчин трет-бутилового складного ефіру (2-бром-5-фтор-

феніл)-метил-карбамінової кислоти (0,86г, 2,84ммоль) та ацетонітрил (Змл). Продовжують перемішувати реакційну суміш протягом 2год при 907"С. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, після чого фільтрують її через шар целіту. Промивають цей шар великою кількістю гарячого етилацетату.

Промивають фільтрат у ділильній лійці 5095 водним розчином карбонату натрію, насиченим водним розчином хлориду амонію, НгО та розсолом, після чого сушать (сульфат натрію) і випарюють у вакуумі.

Очищають одержаний залишок флеш-хроматографією (силікагель; 290 метанолу в дихлорметані), і одержують 0,320г (3995) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/2-689 (МА-Н).

Приклад 144 2-бензилокси-8-фтор-6-метил-5-|4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5,6-дигідро-бензо(|фенантридин мно

Фе Фо

У круглодонну колбу завантажують трет-бутиловий складний ефір (2-(6-бензилокси-1-І4-(2-піперидин-1- іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-ілу-5-фтор-феніл)-метил-карбамінової кислоти (0,070г, О,1Оммоль), дихлорметан (1,25мл), анізол (0,012мл, 0,11ммоль) та трифтороцтову кислоту (0,25мл). Перемішують реакційну суміш протягом їгод при кімнатній температурі. Додають трифтороцтову кислоту (1,0мл) та ціанборгідрид натрію (0,064г, 1,02ммоль), і перемішують реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1год. Додають додатково ціанборгідрид натрію (0,064г, 1,02ммоль) та трифтороцтову кислоту (1,0мл), і перемішують реакційну суміш при 50"С протягом год. Гасять реакцію насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Екстрагують одержану водну суміш етилацетатом. Промивають об'єднані екстракти насиченим водним розчином бікарбонату натрію, НгО та розсолом, після чого сушать (сульфат натрію), і випарюють фільтрат у вакуумі. Очищають одержаний залишок радіальною хроматографією на силікагелі (градієнт 2-69 метанолу в дихлорметані), і одержують продукт в кількості З2мг (55965). Мас-спектр (онне розпилення) іт/2-573 (М'-Н).

Приклад 145 8-фтор-6-метил-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5,6-дигідро-бензо (| фенантридин-2-ол

У круглодонну колбу завантажують 2-бензилокси-8-фтор-б-метил-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|- 5,6-дигідро-бензо(|фенантридин (0,030г, 0,052ммоль), форміат амонію (0,026г, 0,42ммоль), метанол (5мл) та суспензію 1095 Ра/С (0,005г, приблизно 1595 (мас.)) та етанол (2мл). Нагрівають суміш зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом З0хв. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури і фільтрують через шар целіту, після чого промивають целіт гарячим метанолом. Випарюють фільтрат у вакуумі, і очищають одержаний залишок радіальною хроматографією на силікагелі (градієнт 5-1095 МеОН у

СНесі»), і одержують продукт у кількості 20мг (8095). Мас-спектр (онне розпилення) т/2-483 (МН).

Приклад 146 (2-(4,5-дифтор-2-метокси-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон т- й о 5

У круглодонну колбу місткістю 250мл завантажують в атмосфері азоту б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл- етокси)-бензоїнІ-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2,3г, 4,2мМмоль), біс(пінаколято)дибор (1,3г, 5,1ммоль), ацетат паладію !! (97мг, 0,4ммоль), трифенілфосфін (222мг, 0,84ммоль) та фторид цезію (2,1г, 14,1ммоль) і додають 100мл безводного ацетонітрилу. Перемішують і нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2год. Дають суміші охолодитися, і додають до неї 2-бром- 4,5-дифторанізол (2,8г, 12,5ммМоОль), ацетат паладію !! (9бмг, 0,4Зммоль), трифенілфосфін (222мг,

О,84ммоль) та фторид цезію (1,8г, 12,2ммоль). Нагрівають суміш зі зворотним холодильником протягом 18год, після чого фільтрують через целіт. Випарюють розчинник, і пропускають залишок через колонку із

ЗСХ при елююванні продукту 2-н. метанольним розчином аміаку. Одержаний продукт очищають на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом від 2595 ТНЕ у гексані до 2595 ТНЕ у гексані з домішкою 5905 2-н. аміаку в метанолі. РХ/МС дає пік з відповідним значенням маси.

Підготовчий синтез 17 8,9-дифтор-5-метокси-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-ол га їх опа ови воду но

Перетворюють /12-(4,5-дифтор-2-метокси-феніл)-6-метокси-нафталін-1-іл|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-

феніл|-метанон у гідрохлорид, і завантажують 1,6г вказаної солі у круглодонну колбу місткістю 250мл.

Додають 100мл дихлорметану, і створюють у колбі атмосферу азоту. Охолоджують одержаний розчин до

ОС, і додають З,0мл триброміду бору. Дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури, і перемішують протягом год. Гасять реакцію метанолом, і промивають суміш насиченим розчином бікарбонату натрію. Екстрагують водну фазу дихлорметаном, об'єднують органічні фази, і видаляють розчинник. Очищають одержаний залишок на колонці із ЗСХ при елююванні продукту 2-н. метанольним розчином аміаку. Додатково очищають сполуку на колонці із силікагелем при елююванні градієнтом 0-595 2- н. метанольного розчину аміаку в дихлорметані (вихід 7895).

Приклад 147 8,9-дифтор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-ол их опа ова вод но

Розчиняють 8,9-дифтор-5-метокси-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-ол (1, 1г, 21ммоль) у ЗОмл дихлорметану і додають 2мл триетиламіну та 2мл трифтороцтової кислоти. Перемішують суміш при кімнатній температурі протягом 1год, нейтралізують розчином бікарбонату натрію, і відділяють органічний шар. Промивають водний шар дихлорметаном, і об'єднують органічні шари. Сушать рідину над сульфатом натрію, і видаляють розчинник. Очищають, як описано у Підготовчому синтезі 17, і одержують рацемічний продукт із виходом 1895. Індивідуальні енантіомери одержують хіральною хроматографією із застосуванням колонки СПігаїрак АЮ при елююванні етанолом із домішкою 0,295 диметилетиламіну та детектуванні на довжині хвилі 225нм.

Приклад 148

Гідрохлорид 5-І4-(2-діетиламіно-етокси)-феніл|-8,9-дифтор-5Н-6-окса-хризен-2-олу

Розчиняють 8,9-дифтор-5-метокси-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-5Н-6-окса-хризен-2-ол (1,72г, 3,32ммоль) у хлороформі (100мл), і додають триетилсилан (1,О0мл, 6,2бммоль) та трифтороцтову кислоту (2,5мл, 32,45ммоль). Нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 4год. Після охолодження до кімнатної температури виливають реакційну суміш на суміш льоду з 1,0М розчином гідроксиду натрію (200мл). Додають насичений розчин бікарбонату натрію до лужної реакції. Відділяють органічний шар, а водний шар екстрагують сумішшю 2595 ізопропанолу у хлороформі (3х200мл).

Об'єднують органічні фази, сушать над сульфатом натрію, і відділяють розчинник. Продукт виділяють флеш-хроматографією на силікагелі (0-590 (2М аміаку в метанолі)д2595 ТНЕ у гексані))ї. Промивають одержаний твердий продукт діетиловим ефіром і відділяють його фільтруванням. Розчиняють твердий продукт у суміші ацетонітрилу з 1,0М НСЇ (1:1) (4мл), заморожують при -78"С та ліофілізують протягом 16год, одержуючи 659,0мг (37,9905) вказаної в заголовку сполуки. РХ/МС (5хв): 3,04хв, 488 (М'н1).

Підготовчий синтез 18

Гідрохлорид б-дигідроксибор-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

СО

НС о но

Завантажують у колбу б-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (10,0г, 19, 0ммоль), і розчиняють його у дихлорметані (100мл).

Додають 2М НОСІЇ у діетиловому ефірі (19мл, Звммоль), і видаляють розчинник у вакуумі. Залишок знов розчиняють у безводному дихлорметані (200мл) і охолоджують до 0"С в атмосфері азоту. Повільно додають ВВіз (9,О0мл, 95ммоль), і суміш перемішують при 0"С протягом З0хв. Повільно виливають реакційну суміш у насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагують дихлорметаном. Сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Розчиняють неочищений матеріал у дихлорметані (200мл), додають М,М-діззопропілетиламін (16, 5мл, 95ммоль) та 4-диметиламінопіридин (120мг, 1,9ммоль), і перемішують при кімнатній температурі. Додають оцтовий ангідрид (3З,бмл, Звммоль). Перемішують протягом 20хв і виливають у насичений водний розчин бікарбонату натрію. Екстрагують суміш дихлорметаном. Промивають органічний шар водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі одержуючи 10,5г (10095) 5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-6- трифторметансувльфонілокси-нафталін-2-ілового складного ефіру оцтової кислоти.

Знегажують безводний ацетонітрил (100мл) шляхом продування азотом протягом 10хв. Додають ацетат паладію (45Омг, 1,8ммоль), трициклогексил-фосфін (85О0мг, 2,7ммоль) та фторид цезію (11,6г, 7бммоль) і перемішують протягом 20хв зі знегажуванням. Додають 5-|4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-6- трифторметансульфонілокси-нафталін-2-іловий складний ефір оцтової кислоти (5,6г, 10,1ммоль) і перемішують в атмосфері азоту Зхв. Додають біс(неопентилгліколято)дибор (13,7г, 60,бммоль), вміщують суміш у масляну баню з температурою 60"С і перемішують протягом 1їгод. Охолоджують до кімнатної температури, фільтрують суміш через целіт і концентрують у вакуумі. Розчиняють одержану тверду речовину в діетиловому ефірі (100мл), додають діетаноламін (1,0г, 10,1ммоль), і перемішують протягом 1год. Відділяють фільтруванням одержаний білий осад. Суспендують цей осад у воді, і додають 1-н. НС, а потім метанол до розчинення суспензії. Перемішують протягом Збгод. Екстрагують суміш дихлорметаном

(тричі), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 2,7г (6695) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-408,2 (М--1-НСЇ).

Приклад 149

Трифторацетат 5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-6-(2,3,4-трифтор-феніл)-нафталін-2-олу

СИ с ви он оон; но Е

До смоли Оцевзі210 додають в атмосфері азоту гідрохлорид б-дигідроксибор-5-(4-(2-піперидин-1-іл- етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу (20мг, 0,05ммоль) та свіжо-дистильований диметоксіетан та 2М розчин карбонату натрію (9:11, загальний об'єм Змл), 2,3,4-трифтор-бромбензол (Зекв.), а потім транс- дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладій (10мг, 0,01ммоль) і нагрівають при 70"С протягом ночі в атмосфері азоту. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, відфільтровують у пробірки, які містять приблизно 400мг Т5ОН-МР, і перемішують протягом Згод. Відфільтровують розчинник і промивають ОМЕ.

Додають 3-н. розчин аміаку в метанолі і фільтрують. Промивають смолу тричі З-н. розчином аміаку в метанолі. Концентрують у вакуумі і очищають РХВЕ з оберненою фазою.

Препаративну РХВЕ можна виконати, наприклад, на установці Ма55 диїдей Умаїгег5 Ргерагаїйме Зувіет, використовуючи колонку 20х100мм із сорбентом С18 БЗуттеїгу. Як елюент використовують бінарну систему, одержану змішуванням розчину А (0,195 трифтороцтової кислоти у воді) та розчину В (0,195 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі). Стандартним способом є застосування градієнта 10-9595 розчину

В. Мас-спектр (іонне розпилення) т/е 494 (М--1-ТЕА).

Лікарські форми (фармацевтичні композиції)

Оскільки вільна основа сполуки формули І містить основну групу (тобто аміногрупу), то згадана сполука може бути введена у лікарські форми у вигляді солі з фармацевтично придатною кислотою, наприклад, у вигляді гідрохлориду або будь-якої солі, описаної у (довіднику "Довідник із фармацевтичних солей: властивості, добір та застосування" ("Напароок ої Ріпаптасеціїса! Зайве: Ргорепіє5, ЗеІесіоп апа Ове",

М/еіпниєїт, Мем ЖМотк: МНСА; УМієеу-МСН, 2002).

Фармацевтичні композиції за цим винаходом виготовляють за відомими способами із застосуванням добре відомих та легкодоступних інгредієнтів. При виготовленні лікарських форм за цим винаходом активний інгредієнт (сполуку формули І), як правило, змішують із носієм або розводять носієм, або вміщують у носій, який може мати форму капсули, облатки, паперового пакета або іншого контейнера.

Якщо носій виконує функцію розріджувача, він може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який діє як носій, наповнювач або середовище для активного інгредієнта.

До необмежувальних прикладів відповідних носіїв, наповнювачів та розріджувачів належать лактоза, декстроза, сахароза, сорбіт, маніт, крохмаль, акацієва камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, полівінілпіролідон, целюлоза, сироп на водній основі, метилцелюлоза, метил- та пропілгідроксибензоати тощо, тальк, стеарат магнію та мінеральне масло.

Лікарські форми можуть додатково включати змащувальні агенти, змочувачі, емульгатори та суспензатори, консерванти, підсолоджувачі або ароматизатори.

Біологічні випробування

Проба на проліферацію клітин за Ісікава (Ізпікамжа). При цьому випробуванні вимірюється проліферація клітин (із застосуванням визначення лужної фосфатази) як в агоністичному режимі у присутності тільки сполуки за цим винаходом, так і в антагоністичному режимі, де вимірюється здатність сполуки за цим винаходом блокувати естрадіолову стимуляцію росту.

Клітини пухлини ендометрію людини за Ісікава культивують у середовищі МЕМ (Міпітит Еззепіаї!

Меаішт, із солями за Ерлом (Еапе) та І-глутаміном, продукт фірми сібсо ВК, Сайпегзригуд, МО), доповненому 1095 (за об'ємом) сироватки плоду корови (ЕВ5) (сібсо ВКІ). За день до випробування культивувальне середовище замінюють на випробувальне середовище ОМЕМ/Е-12 (3:1) (модифіковане за

Дюльбекко середовище Ігла: живильна суміш Е-12, суміш 31, вільна від фенолового червоного, сірсо ВЕ), доповнене 595 сироватки плоду корови, обробленої деревним вугіллям, покритим декстраном (ОСС-ЕВ5) (продукт фірми Нусіопе, Годеп, ОТ), С-глутаміном (2мМ), піруватом натрію для МЕМ (1мММ), НЕРЕ5З (М-(2- гідроксіетил|піперазин-М'-(2-етансульфонова кислота), 2мМ) (усі реагенти - продукти фірми бірсо ВКМ).

Після інкубування протягом ночі, клітини Ісікава промивають сольовим розчином із фосфатним буфером за

Дюльбекко (1Х) (0О-РВ5) без Са"? та Мод"? (Сірсо ВЕ), і трипсинізують шляхом Зхв інкубування з 0,2595 трипсину/ЕЮОТА, вільного від фенолового червоного (бірсо ВКІ). Знов суспендують клітини у випробувальному середовищі, та встановлюють концентрацію 250000клітин/мл. Приблизно 25000 клітин у 100мкл середовища вміщують у плоскодонні 9б-лункові мікрокультивувальні планшети (Совіаг 3596) і інкубують при 37"С у вологій атмосфері з 595 СО» протягом 24год. Наступного дня готують послідовні розведення випробовуваних сполук у випробувальному середовищі (при б-кратній кінцевій концентрації випробування). Випробування виконують у двох режимах: агоністичному та антагоністичному.

Для агоністичного режиму у планшети додають 25мкл/лунку випробувального середовища, а потім 25мкл/лунку розбавленої сполуки за цим винаходом (у б-кратній кінцевій концентрації). Для антагоністичного режиму у планшети додають 25мкл/лунку бнМ Ег (Р-Евігадіо!, зідта, 5. Гоці5, МО), а потім 25мкл/лунку розбавленої сполуки за цим винаходом (у 6-кратній кінцевій концентрації). Після додаткової 48- годинної інкубації при 37"С у вологій атмосфері з 595 СО», середовище відсмоктують із лунок, і до кожної мікрокультури додають 100мкл свіжого випробувального середовища. Готують послідовні розведення сполук та додають їх у лунки, як описано вище. Після додаткової 72-годинної інкубації при 37"С у вологій атмосфері з 595 СО», проби гасять шляхом видалення середовища і промивають планшети двічі сольовим розчином із фосфатним буфером за Дюльбекко (1Х) (0-РВ5) (сірсо ВЕ). Сушать планшети протягом 5хв і заморожують при -70"С щонайменше на 1год. Потім планшети видаляють із холодильника і витримують до відтаювання при кімнатній температурі У кожну лунку додають 100мкл 1-5їер РМРР (продукт Ріегсе

Спетіса! Сотрапу, Коскіога, І). Після 20-хвилинної інкубації проводять вимірювання на спектрофотометрі на довжині хвилі 405нм.

Одержані результати оброблюють методом лінійної інтерполяції для визначення ЕСв5о (для агоністичного режиму) або ІСво (для антагоністичного режиму). Для антагоністичного режиму розраховують ефективність (у відсотках) кожної сполуки відносно Е2 (1НМ). Для агоністичного режиму розраховують ефективність (у відсотках) кожної сполуки відносно реакції на тамоксифен.

Тридобове випробування антагонізму маток пацюків. У цій моделі антагонізму матки застосовуються статево незрілі (у віці З тижнів) самки пацюків, які виявляють високу чутливість до естрогенної стимуляції маток, коли рівні циркулюючого естрогену відповідають передпубертатному періоду. Матки статево незрілих пацюків повною мірою виявляють реакцію на екзогенний естроген, але залишаються спокійними у відсутності екзогенного естрогену. Введення екзогенного естрогену в організми незрілих пацюків спричиняє значуще збільшення маси матки, яке можна використати для дослідження ефектів антагонізму матки.

Пацюків обробляють як естрадіолом, так і чотирма різними концентраціями сполуки за цим винаходом протягом З днів, після чого вимірюються значення маси вологої матки.

Самкам пацюків у віці від 19 діб до 21 доби (маса тіла 45-50г) вводять перорально Е2 (0,1мг/кг, максимальний стимулювальний естрогенний подразник для надійного збільшення маси матки) та 1Омг/кг, 1,0мг/кг, 0,їмг/кг та 0,01мг/кг випробовуваної сполуки протягом З днів; дослідні групи включають по 6 тварин. Випробовувані сполуки розчиняють у 2995 р-гідроксициклодекстрині і вводять шляхом згодовування в об'ємі О0,2мл щоденно за 15хв до згодовування етинілестрадіолу. Для контролю застосовуються також носій, Е2, застосовуваний окремо, та суміші Еднралоксифен. Після введення останньої дози тварин залишають без їжі протягом ночі. Наступного ранку тварин зважують, умертвляють шляхом вдихання діоксиду вуглецю, матки швидко виділяють (через вентральний розріс по середній лінії) та зважують.

Розраховують відношення маси матки до маси тіла (ШМ/К) для кожної тварини. Потім розраховують відносне інгібування індукованої естрогеном реакції за такою формулою: відсоток інгібування: вох(ОМу Нестроген--ШМУ Ввипробув. сполука) ДШМ АВестроген-ШМУ Вконтроль).

Значення ЕОзо визначають шляхом напівлогарифмічного регресійного аналізу лінійного відрізку кривої доза-реакція. Як дані по МУК, так і дані по відносному інгібуванню статистично аналізують методом одноразового дисперсійного аналізу (АМОМА) з наступним випробуванням за критерієм Фішера РІ 50 з індикацією за р»0,05. Статистичні аналізи виконують із застосуванням пакету програм 5іаїміему? 4,0.

Морфінова абстиненція як модель припливів у пацюків. Сімпкінс та ін. (Зітркіп5 еї аІ. (1983)) вперше описали морфінову абстиненцію у пацюків як уявну модель припливів, базуючись на спостереженнях, які посвідчують подібність симптомів абстиненції гонадних стероїдів та опіоїдної абстиненції Будучи менш тяжкими, ознаки та симптоми, пов'язані з клінічними припливами, або дефіцитом естрогену, у пацюків є подібними до тих, які виникають у морфіно-залежних пацюків під впливом морфінової абстиненції внаслідок осадження наксолоном, до яких належать: 1) підвищення температури шкіри хвоста, 2) викид лютеїнізуючого гормону і 3) збільшення частоти серцевих скорочень. Кожна з цих реакцій пов'язана з підвищенням симпатичного відтоку, на якому базується сучасна механістична гіпотеза припливів. Як наслідок, у людей-морфіністів виникає картина абстиненції, яка дозволяє припустити підвищений симпатичний відтік та низку симптомів, до яких належать припливи.

Основною відмінністю тваринних моделей є те, що вони імітують ефективність лікування, яка спостерігається при захворюваннях людей. Модель припливів при морфіновій абстиненції, як у її вихідній формі, описаній раніше, так і з модифікаціями, описаними в цьому документі, реагує на агенти, що застосовуються у типових випадках при лікування припливів у людей. До таких агентів належать різні форми естрогену (бітрКіп5 та ін., 1983; дані ГКІ), клонідин (дані КІ), тиболон (дані ГКІ) та медроксипрогестерон (дані ГКІ). Крім того, модель є чутливою до відомих агентів, які пов'язані з індукуванням припливів у жінок у клімактеричному періоді.

Для випробування застосовується модифікована методика Сімпкінса та ін. (Зітркіп5 еї а). (1983)), в якій використовуються пацюки лінії Ззргадце-Оамеу з видаленими яєчниками. Тварин у віці 60 днів (або з масою тіла 200-225г) піддають оваріектомії та залишають у спокої на 14 днів для забезпечення видужання після операції та встановленні кліренсу ендогенних гормонів яєчників. На 14-й день після оваріектомії починають введення сполук за цим винаходом (перорально або підшкірно) у кількості мл/кг. Введення випробовуваних сполук один раз на день продовжують до завершення експерименту. На 15-й та 17-й дні після оваріектомії тварин піддають легкій анестезії ізофлураном і хірургічно імплантують під шкіру одну таблетку 75мг морфіну (вільної основи).

На 21-й день після оваріектомії, через 2год після останнього введення випробовуваної сполуки, тваринам вводять кетамін (8Омг/кг; внутрішньом'язово). Після індукування анестезії тварин вміщують у індивідуальні плексигласові клітки, і до основи хвоста прикріплюють з боку спини датчики температури.

Моніторинг температури починають через ЗОхв після введення кетаміну, і показники температури фіксують через кожні 15с протягом 7год. Для індукування морфінової абстиненції через 15хв після початку моніторинга температури пацюкам вводять підшкірно налоксон (мг/кг). Як правило, щонайбільше через 5хв після ін'єкції налоксону спостерігається різке підвищення температури шкіри хвоста. Визначають два кількісних показника: 1) температуру шкіри хвоста через 15хв після введення налоксону і 2) площу під кривою температурної реакції за період 45хв після введення налоксону. Після збирання даних про температуру протягом 1год тварин умертвляють шляхом відділення голови і збирають кров із тулуба для визначення рівня ГН у сироватці (методом ЕГІЗА). Одночасно ізолюють матки і визначають їх масу у вологому стані.

При випробуванні типових сполук формули | при пероральному введенні в дозі ЗОмг/кг або менше виявлено послаблення підвищення температури шкіри хвоста, про яке свідчать вимірювання змін температури через 15хв після ін'єкції налоксону або площі під кривою за період 45хв після введення налоксону.

Корисність

Як вказано вище, сполуки формули | є корисними при лікуванні вазомоторних симптомів, особливо припливів, у жінок, зокрема, у жінок у клімактеричному періоді. Як правило, сполуки за цим винаходом застосовують до жінок, у яких виявлено щонайменше один випадок вазомоторного симптому. Таким чином, сполуки за цим винаходом у найбільш типовому випадку застосовуються для зниження ймовірності виникнення у пацієнта вазомоторних симптомів у подальшому.

Дозування

Конкретна застосовувана доза визначається конкретними обставинами кожного індивідуального випадку. До цих обставин належать спосіб застосування, анамнез пацієнта, симптом, що підлягає лікуванню, тяжкість симптому, що підлягає лікуванню, та вік пацієнта. Лікар, який веде пацієнта, має визначити терапевтичну дозу з урахуванням релевантних обставин.

Як правило, ефективна мінімальна добова доза сполуки формули І становить більше приблизно 5мг. У типових випадках ефективна максимальна добова доза не перевищує 350мг. Точну дозу можна встановити відповідно до стандартної медичної практики "титрування пацієнта дозою", тобто застосування малої дози сполуки та поступового збільшення дози до досягнення бажаного терапевтичного ефекту.