WO2004031125A1 - スピロ化合物、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体 - Google Patents

スピロ化合物、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体 Download PDF

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WO2004031125A1
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phenyl
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Nobuhide Watanabe
Hiroshi Nakagawa
Jun-Ichi Tsuji
Hisao Minato
Akihisa Ikeno
Chie Kohayakawa
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Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
    • C07C2603/96—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/97—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel spiro compound that acts as a selective estrogen receptor module, more specifically, a spiro [indene-1,1,1-indane] derivative and a related compound, a pharmaceutical composition containing the same, and It relates to an intermediate of the compound.
  • HRT hormone replacement therapy
  • ERT estrogen replacement therapy
  • SERMs selective estrogen receptor modules
  • Raloxifene hydrochloride Acts as an estrogen agonist on lipid metabolism, but acts as an estrogen antagonist on reproductive systems such as the uterus and breast.
  • moxifene citrate also acts as an estrogen agonist on bone and lipid metabolism, as does raloxifene hydrochloride, and acts as an estrogen antagonist on the breast, but unlike raloxifene on the uterus. Acts as a partial agonist.
  • Such a difference in the action characteristics depends on the chemical structure of each drug, and this is considered to be based on a difference in the structure of the compound-receptor complex. This means that new SERMs with different action characteristics can be created.
  • SERMs act as estrogen agonists for tissues where estrogen action is expected, and at the same time act as estrogen antagonists for tissues where estrogen action is not desirable.
  • the use of such SERMs can alleviate the estrogen deficiency symptoms while preventing or treating the occurrence of breast cancer and endometrial cancer.
  • SERMs currently in clinical use are not sufficiently satisfactory as such ideal SERMs.
  • raloxifene hydrochloride moxifen reduces the incidence of breast cancer, has a preventive and therapeutic effect on postmenopausal osteoporosis, and has an effect of improving lipid metabolism.
  • WO 98/02151 discloses that a compound represented by the following formula is a chemokine receptor and an anthrone gonist, and is useful as a therapeutic drug for diseases associated with abnormally increased and / or activated leukocytes. It is said that there is. However, there is no description in this document regarding its usefulness as SERM.
  • R 50 and R 51 are independently 1 OH, halogen, etc.
  • R 52 and R 53 independently represent 1 H, an aliphatic group, a substituted aliphatic group, a halogen, 1 NH 2 , -NH (aliphatic group), 1 NH (substituted aliphatic group), 1 N (aliphatic group) ) 2 or-N (substituted aliphatic group) 2 It is. ]
  • WOO 2/46134 describes that a 1,, 3,3,1-tetrahydro-1,2,2′-spirobi (2H-indene) derivative represented by the following formula is an estrogen receptor ligand. .
  • ⁇ ⁇ ⁇ and Ri? are the same or different and are groups selected from hydroxyl, RA or OR A ,
  • RA is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl,
  • X is a methylene group (one CH 2 —), an ethylene group (one CH 2 CH 2 —), or a substituted methylene group (—CR B H—), wherein R B is ( ⁇ 4 alkyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom or the like
  • R 5 , R 6 , R 5 , and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, or the like.
  • the estrogen receptor ligand is a compound that forms a spiro bond at the second position of each of indane and indane, or at the second position of each of 1,2,3,4-tetrahydronaphthylene with indane. And the chemical structure is different from the compound of the formula (I) described below.
  • the above compound forms a spiro bond at the 2-position of indane, and further has a 2-piperidinoethoxy group in the benzene ring portion of indane, and thus has a different chemical structure from the compound of the following formula (I).
  • R 11 R 12 , R 13 and R 14 are each independently selected from the group consisting of H, R b , OR b and the like;
  • R 5 is selected from the group consisting of H, F and alkyl
  • R a is selected from the group consisting of H, Ci-e alkyl and e- acyl;
  • R b is H, it is selected from alkyl and ( ⁇ _ of 6 Ashiru group, ⁇ A alkyl and Ashiru wherein the groups may be substituted with R e groups;
  • R e is selected from the group consisting of ⁇ R d and NR d R e,
  • R d and R ⁇ are each independently R 5 is selected from the group consisting of ⁇ and C i — 7 alkyl; Alternatively R d and R e may form a nitrogen atom and connexion 4-8 membered ring such together connecting them, 0 ⁇ 's one wherein, NH, are interrupted by NCH 3 and S And the ring may be substituted with 1, 2, 3 or 4 alkyl groups or 1 or 2 R f groups;
  • the present inventors have found that by acting as an estrogen antagonist on the reproductive system such as the uterus and breast, and as an estrogen agonist on lipid metabolism, bone, cardiovascular and brain, breast cancer To prevent or treat postmenopausal lipid metabolism disorders and osteoporosis while preventing or treating the onset of cancer and endometrial cancer, and to improve menopausal symptoms that could not be achieved by conventional SERM As a result of intensive studies to provide a more useful SERM that can be performed, the inventors have found that a spiro compound represented by the formula (I) described below meets this purpose, and completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • 1 ⁇ and 1 2 are the same or different, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a
  • Ci— represents a 6 alkyl group
  • n 1, 2 or 3
  • a bond containing a broken line represents a single bond or a double bond
  • A is— (CH 2 ) P— N (R 3 ) (R 4 ); — X— (CH 1 N (R 3 ) (R 4 );
  • X represents an oxygen atom or a zeo atom
  • R 3 and R 4 are the same or different, Ci 6 alkyl or Hue sulfonyl ⁇ 1 - 4 alkyl group, or R 3 and R 4 are such together with the adjacent nitrogen atom connexion, CI- e Forming a piperidine ring, piperidine ring, homopiperidine ring, piperazine ring or morpholine ring, each of which may be substituted with one or two groups selected from alkyl, phenyl and benzyl. May be
  • R 5 represents an alkyl group, C 3 8 cycloalkyl group or a C 3 _ 8 cycloalkyl (4 ⁇ alkyl group,
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C _ 4 alkyl group
  • r, s and t each independently represent 1 or 2.
  • R 31 and R 41 together with the adjacent nitrogen atom form a pyrrolidine ring, a piperidine ring or a homopiperidine ring, each of which may be substituted with one or two methyl groups.
  • R 31 and R 41 together with an adjacent nitrogen atom form a pyrrolidine ring, a piperidine ring or a homopiperidine ring which may be substituted with one or two methyl groups.
  • (1R *, 3 S *) 3— [4— (2-Piberidinoethoxy) phenyl] -1,1,1 ′ —spirobiindane-1,5, -diol or its pharmaceutically acceptable Acid salt.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of the above [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • composition according to the above [8] or [9] and the pharmaceutical composition can, or should be, used for the prevention or treatment of osteoporosis, climacteric symptoms or breast cancer.
  • a commercial package comprising a description of the pharmaceutical composition which states that
  • n 1, 2 or 3
  • X represents an oxygen atom or a zeo atom
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a Ci- 6 alkyl group or a phenyl Ci_ 4 alkyl group, or R 3 and R 4 are taken together with an adjacent nitrogen atom to form a Ci-e alkyl, phenyl And a pyridine ring, a piperidine ring, a homopyridine, a piperazine ring or a morpholine ring which may be substituted with one or two groups selected from benzyl and benzyl. ,
  • R 5 is C _ 6 alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group or a C 3 _ 8 cycloalkyl C - represents 4 ⁇ alkyl group,
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C 4 alkyl group
  • r, s and t each independently represent 1 or 2.
  • n 1, 2 or 3.
  • An object of the present invention is to provide a spiro compound useful as a SERM.
  • an object of the present invention is to provide a compound having high utility as prevention and / or treatment of osteoporosis, climacteric symptoms and breast cancer.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the compound.
  • Still another object of the present invention is to provide an intermediate for producing the compound.
  • a spiro compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof hereinafter, also referred to as “the compound of the present invention”.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a ( ⁇ alkyl group;
  • n 1, 2 or 3
  • a bond containing a broken line represents a single bond or a double bond
  • A is one (CH 2 ) P — N (R 3 ) (R 4 ); one X— (CH 2 ) q — N (R 3 ) (R 4 );
  • X represents an oxygen atom or a zeo atom
  • R 3 and R 4 may be the same or different and each represents — 6 alkyl group or phenyl ( 4 alkyl group, or R 3 and R 4 together with an adjacent nitrogen atom; — 6 alkyl, phenyl and A piperidine ring, a piperidine ring, a homopiperidine ring, a piperazine ring or a morpholine ring which may be substituted with one or two groups selected from
  • R 5 is C i 6 alkyl group, C 3 8 cycloalkyl group or a C 3 _ 8 cycloalkyl - represents a 4 ⁇ alkyl group,
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C i _ 4 alkyl group
  • r, s and t each independently represent 1 or 2.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds represented by formula (I) include, for example, inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate and the like. Salt, oxalate, malonate, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p — Organic acid salts such as toluenesulfonate and trifluoromethanesulfonate; and amino acids such as glutamate and bisparaginate.
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate and the like. Salt, oxalate, malonate, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p —
  • the spiro carbon atom of the compound of formula (I) is an asymmetric carbon atom.
  • the compound of the formula (I) may further have one or more asymmetric carbon atoms. Further, the compound of the formula (I) may cause geometric isomerism.
  • the compounds of formula (I) may exist as several stereoisomers (eg, optically active, diastereoisomeric, etc.). these And mixtures and racemates thereof are included in the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention is a compound that forms a spiro bond at the 1-position of indane or indene, a position number is given as shown in the following formula.
  • the compounds of the present invention are named according to the position numbers.
  • alkyl group may be linear or branched, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylbutyl and equivalents thereof.
  • "( ⁇ Alkyl group)" means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isoptyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group.
  • ⁇ 3 _ 8 cycloalkyl group examples include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and a heptyl group and Shikurookuchiru group cyclohexylene.
  • C 3 8 cycloalkyl 4 alkyl group refers to being replacement by "c 3 _ 8 cycloalkyl group”"( ⁇ 4 alkyl group", for example, cyclopropylmethyl group, shea click port Examples include a pentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group and their equivalents.
  • phenylalkyl group means a “( ⁇ alkyl group) substituted with a phenyl group, and includes, for example, a benzyl group, a phenyl group, a phenylpropyl group and equivalents thereof.
  • the compound of the formula (I) in which the bond containing the broken line is a single bond is the compound of the following formula (1-1) in which the bond at the 2-position and the 3-position is a single bond.
  • the bond containing the broken line is a double bond
  • the compound of the formula (I) is a compound represented by the following formula (I-2) in which the bond at the 2-position and the 3-position is a double bond.
  • those compounds which show good SERM action are those wherein A in the formula (I) is —X— (CH 2 ) q —N (R 3 ) (R 4 ) or the following formula (a ,)
  • A is —X— (CH 2 ) q —N (R 3 ) (R 4 ), and RR 2 , R 3 ⁇ RX, n, q and the bond including the broken line are the same as those described above. Certain spiro compounds or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are even more preferred. '
  • A is -0— (CH 2 ) q — N (R 3 ) (R 4 ), n is 1, ⁇ R ⁇ RR 4 , q and the bond including the broken line are the same as described above.
  • the spiro compound or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is more preferable.
  • 1 ⁇ and 1 2 are the same or different, a hydrogen atom, a full Uz atom or a chlorine atom, A is - 0- ( CH 2) a 2 one n (R 3 °) (R 4Q), n is 1, R 3 ° and R 4 ° are the same or different, alkyl group, or R 3G and R 4Q May form, together with the adjacent nitrogen atom, a pyrrolidine ring, a piperidine ring or a homopiperidine ring which may be substituted with one or two alkyls.
  • Is a single bond or a double bond, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • Particularly preferred compounds include a spiro compound represented by the following formula (I-1a) or (I-2a) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 31 and R 41 together with the adjacent nitrogen atom form a pyrrolidine ring, a piperidine ring or a homopiperidine ring, each of which may be substituted with one or two methyl groups.
  • particularly preferred compounds include, for example, the following spiro compounds or pharmaceuticals thereof. And acid addition salts which are acceptable.
  • 1 ⁇ and 1 ⁇ 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a Ci-e alkyl group,
  • n 1, 2 or 3
  • X represents an oxygen atom or a zeo atom
  • R 5 is C i-6 alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group or a C 3 - represents an 8 cycloalkyl C i-4 ⁇ alkyl group,
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C i _ 4 alkyl group
  • r, s and t each independently represent 1 or 2.
  • n 1, 2 or 3.
  • the compound of the formula (I) can be produced, for example, by the following production method.
  • the hydrogenation reaction is carried out by reacting the compound of the formula (1-2) with hydrogen in a suitable solvent in the presence of a catalyst under normal pressure or pressure.
  • a catalyst include palladium carbon, palladium hydroxide carbon, platinum, rhodium carbon and the like.
  • a solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and butanol, ethyl acetate, dimethylformamide, N-methylbiperidone, and acetic acid.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C;
  • diastereomers are formed by this method, they should be isolated and purified by conventional methods such as chromatography, recrystallization, and reprecipitation.
  • the compound having a bond containing a broken line is a double bond, that is, the compound of the formula (I 2) is represented by the following formula (II-1)
  • This demethylation is carried out by reacting the compound of the formula (II-1) with lithium diphenylphosphine in a suitable solvent.
  • a suitable solvent for reacting the compound of the formula (II-1) with lithium diphenylphosphine.
  • lithium diphenylphosphine boron tribromide, sodium ethyl thiolate, pyridine / hydrochloride complex, ethanethiol Z aluminum chloride and the like can be used.
  • the solvent to be used include dimethoxyethane, diglyme, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, hydrocarbons such as toluene and xylene, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and the like.
  • reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.
  • the compound of the formula (II-1) is a compound of the formula (II-1) and a compound of the following formula (IV-1)
  • M represents Li or MgBr, UKR 2 and ⁇ represent the same as described above
  • a suitable solvent reacted in a suitable solvent, followed by the reaction in the presence of an acid catalyst. It can be produced by a dehydration reaction in a suitable solvent.
  • the solvent for this reaction for example, getyl ether, tetrahydrofuran, toluene, xylene, 1,2-dichlorobenzene can be used as appropriate. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the acid catalyst include p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, sulfuric acid, and hydrochloric acid.
  • the dehydration reaction proceeds usually at 0 ° C to 150 ° C, preferably at 80 ° C to 120 ° C.
  • alkyl lithium include n-butyl lithium, sec-butyl lithium, and tert-butyl lithium.
  • the reaction between the compound of the formula (IV-2) and the alkyl lithium, and the reaction between the compound of the formula (IV-1) and the compound of the formula (III) are usually performed at a temperature of -100 ° C to 120 ° C, preferably _80 ° C. Proceed at ⁇ 0 ° C.
  • the solvent for example, tetrahydrofuran, toluene, and ethyl ether can be appropriately used.
  • the reaction of the compound of the formula (IV-2) with metallic magnesium can be carried out according to a Grignard reaction in a conventional manner. Specific examples are shown in Examples D to F.
  • the compound of the formula (III) can be produced from a compound of the following formula (V) which is commercially available or a compound known per se by the following method. 4889
  • n the same as described above.
  • Step 1 The compound of the formula (VI I) can be produced by reacting the compound of the formula (V) with the compound of the formula (VI) under the reaction conditions of a Grignard reaction generally performed.
  • the compound of the formula (VI) is commercially available or is a compound known per se.
  • 2- (2-bromo-5-methoxyphenyl) -1,4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole is used as a raw material in J. Med. . Chem., 19, 1315 ( 1976) and J. Org. Chem. 3 40, can be prepared according to the method described in 1427 (1975).
  • Step 2 The compound of the above formula (VI II) is reacted with a sulfuric acid aqueous solution of the compound of the formula (VI I) in a suitable solvent, preferably in a solvent of an ether such as 1,4-dioxane or diglyme. It can be manufactured by doing.
  • Step 3 The compound of the above formula (IX) can be produced by subjecting the compound of the formula (VIII) to a hydrogenation reaction in the same manner as in the above-mentioned production method (A1).
  • Step 4 The compound of the above formula (X) can be prepared by using the compound of the formula (IX) as a raw material. Can be produced according to the method of producing ketoesters from the carboxylic acids obtained.
  • Step 5 The compound of the above formula (XI) can be produced by using the compound of the formula (X) as a starting material and diazotizing the a-position of the ketoester according to a conventional method.
  • Step 6 The compound of the formula (III) is reacted with rhodium (II) acetate according to the method described in J. Amer. Chem. Soc, 107, 196 (1985). Can be manufactured. Specific examples are shown in Examples A to C.
  • the compound of the formula (IV-2) is a commercially available compound, or a method known per se, a method described in the following production methods (C1) to (C4), or produced according to these methods be able to.
  • n 1 in the above formula (III) is prepared by subjecting 5,5'-dimethoxyspirobero 1,1,1 indane to acidification according to the method described in Tetrahedron Lett., 28, 3131 (1987). Can also be manufactured. 5, 5'-dimethoxy spirobifluorene one 1, 1 '-.... Indane Bull Chem Soc Jpn, can be prepared by the method described in 4 3 496 (1971).
  • This dehydration condensation is achieved by a Mitsunobu reaction, that is, by reacting a compound of the formula (II-I), a compound of the formula (XII) or the formula (XIII), triphenylphosphine and an azodicarboxylic acid diester.
  • This reaction can be carried out by the usual method of the Mitsunobu reaction or a method analogous thereto. Specific examples are shown in Example L and Example M.
  • the compound of the above formula (I1-2) can be produced by removing the aryl group of the compound of the following formula (I1-3) according to a conventional method. Specific examples are shown in Examples H and K.
  • n the same as described above.
  • the compound of formula (I1-3) is prepared from the compound of formula (III) and p-aryloxypromobenzene according to the method described in the production method of intermediate (B1). Can be manufactured.
  • the present example is shown in Example G.
  • the reaction between the compound of the formula (I 1-4) and the compound of the formula (XIV) is carried out under anhydrous conditions in the presence of a palladium catalyst, a phosphorus ligand and a base.
  • a palladium catalyst examples include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide and the like.
  • Palladium acetate or palladium chloride is used as the palladium catalyst, and the phosphorous ligands are 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, diphenylphosphinophenol, 2- (diphenylphosphino) -1,1,1, -Use binaphthyl or the like.
  • the base tripotassium phosphate, sodium tert-butoxide and cesium carbonate can be used.
  • the reaction temperature is usually from 60 ° C to 150 ° C.
  • the compound of the formula (I 1-4) can be prepared by combining the compound of the formula (I 1-2) with 2- [N, N-bis (trifluoromethylsulfonyl) amino] in a suitable solvent in the presence of a base. It can be produced by reacting with pyridine, trifluoromethanesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride. Examples of the base to be used include sodium hydride, triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, pyridine, and 2,6-lutidine.
  • Examples of the solvent include toluene, xylene, dimethoxyethane, 1,2-dichloroethane, acetone, methylethylketone, 1,4-dioxane, diglyme, ethyl acetate, dimethylformamide, and dimethylsulfo. Oxide and pyridine.
  • the reaction temperature is usually from 100 to 150 ° C, preferably from 20 to 70 ° C. A specific example is shown in Example N.
  • the compound of the formula (XIV) is commercially available or can be produced by a method known per se.
  • the compound of the above formula (XV) and the compound of the above formula (XVI) are reacted in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a base for example, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or the like is used.
  • solvent for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, toluene, xylene, 2-propanol, or the like can be used as appropriate.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 60 to 120 ° C.
  • the compounds of the formulas (XV) and (XVI) are commercially available or can be synthesized by a method known per se.
  • the compound of the above formula (XIX) is prepared by condensing a carboxylic acid of the formula (XVI I) with a secondary amine of the formula (XVI II) in a suitable solvent in the presence of a dehydrating condensing agent.
  • a dehydrating condensing agent Alternatively, it can be produced by converting the compound of the formula (XVI I) into the corresponding acid chloride by a conventional method, and then subjecting it to a condensation reaction with the compound of the formula (XVI II) in a suitable solvent in the presence of a base.
  • dehydrating condensing agent examples include ⁇ , ⁇ ′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, ⁇ , ⁇ , carbonyldiimidazole, ⁇ , ⁇ , 1-carbodidisuccinic imide, 1-ethoxycarboryl 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, diphenylphosphoryl azide, propanephosphonic anhydride, benzo'triazole-11-yloxysitol (dimethyl (Amino) phosphonium'hexafluorophosphate is used.
  • the base for example, pyridine, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like are used.
  • solvent for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, water, toluene and the like can be appropriately used.
  • the reaction temperature is usually from 150 to 150 ° C, preferably from 110 to 40 ° C.
  • Compounds of formula (IV-2b) can be prepared by reacting a compound of formula (XIX) with a borane'tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is usually -50 to 150 ° C, preferably 0 to 80 ° C.
  • the compound of the following formula (IV-2c) can be obtained by converting a compound of the formula (XX) and a compound of the formula (XXI), which are known per se or obtained according to the production method thereof, according to the method of the production method (C2) It can be manufactured with the route shown in (1). Specific examples are shown in Reference Examples 3 to 5. Represents a loxyl group or a halogen atom, and R 6 , r and t represent the same as described above. )
  • the compound of the following formula (IV-2d) can be produced by reacting the compound of the following formula (XXV) with a borane-tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran.
  • the compound of the formula (XXV) can be produced by reacting a compound of the formula (XXIV) and a compound of the formula (XXIV) known per se or obtained according to a production method thereof according to a conventional method. Specific examples are shown in Reference Examples 6 and 7.
  • the compound of the formula (I) produced by each of the above-mentioned production methods can be isolated and purified by a conventional method such as chromatography, recrystallization and reprecipitation.
  • the compound of the formula (I) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt according to the type of the functional group present in the structural formula, the selection of the starting compound, and the reaction conditions. Can be converted to a compound.
  • the compound (I) can be converted to an acid addition salt by treating it with various acids according to a conventional method.
  • Various stereoisomers of the compound of the formula (I) can be separated and purified according to a conventional method such as chromatography.
  • Test Example 1a Effect on menopausal symptoms (hot flash-like symptoms):
  • Ovariectomized rats were prepared by removing bilateral ovaries of 8-week-old Jcl: SD female rats (CLEA Japan) under ether anesthesia. Animals were bred under lighting for 12 hours (6: 00-18: 00) at room temperature of 24 ⁇ 0.5 ° C, and were allowed to ingest solid feed (CE-2, manufactured by CLEA Japan) and water freely. . Rats 2 weeks after ovariectomy were subjected to the following experiment. The rats used for the sham operation group were treated similarly except for ovariectomy.
  • the tail skin temperature of each rat was set to be anaesthetized according to the method of Hosono et al. (Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 280: 111341-M347, 2001). Measured. In other words, the temperature sensor is 5 cm from the light ridge.
  • Test compound dose (mg / kg) Average tail skin temperature (c)
  • Test compound Dose; mg / kg
  • Average tail skin temperature (° C)
  • Example 1 and Example 36A shown in Table 2 improved photoflash-like symptoms similarly to the estrogen receptor agonist /?-estradiol. Further, the combined effect of /?-Estradiol and the compound of the present invention shown in Table 3 was not significantly different from the effect of ⁇ -estradiol alone. That is, the compounds of Example 1 and Example 36A inhibit the effect of estradiol on tissues having hot flash-like symptoms. Did not harm.
  • test compound was dissolved in a 10% aqueous solution of cyclodextrin and orally administered once daily to ovariectomized rats for 2 weeks, and blood was collected under ether anesthesia. Blood samples were allowed to clot at room temperature for 1 hour and serum was obtained after centrifugation at 3000 rpm for 10 minutes. The LH content in the serum was measured using a light LH radioimmune kit (manufactured by Imnotech, France). Table 4 shows the results.
  • Rat test compound dose (mg / kg) Serum LH (ng) Pseudo #platinum solvent ⁇ 0.10 ⁇ 0.03
  • Example 1 Ovariectomized rats and comparison with a solvent control group (Daneut's multiple test)
  • the i-conjugate of Example 1 shown in Table 4 showed an increase in LH level due to ovariectomy similarly to? -Estradiol. Significantly suppressed. That is, the compound of Example 1 exhibits a favorable effect on hot flash-like symptoms, which is a climacteric symptom, like estrogen.
  • Test Example 2 Effect of ovariectomy rat on decrease in femoral bone density:
  • Rat used Test compound Dose (g / kg) Bone density (mg / cm 3 ) Sham operation rats Solvent 799.9 ⁇ 41.2
  • Rat used Test compound dose (mg / kg) Bone density (mg / cm 3 )
  • test compound was dissolved in a 10% aqueous solution of cyclodextrin and orally administered to a 7-week-old Jcl: SD male rat (manufactured by Nippon Clea) once a day for 4 consecutive days. Blood was collected the day after the last administration, and cholesterol in plasma was measured using a measurement kit (Cholesterol CII-Test Co., manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The results are shown in Table 6 (1) and Table 6 (2). Table 6 (1)
  • Test compound dose (mg / kg) Blood cholesterol (mg / dl)
  • Test compound dose (mg / kg) Blood cholesterol (mg / dl)
  • test compound was continuously orally administered to ovariectomized and sham-operated rats in the same manner as in Test Example lb, and then the uterus was excised and its weight was measured.
  • Rat used Test compound Dose (mg / kg) Uterine weight (mg) Pseudo «Late solvent 574.0 ⁇ 36.3
  • Rat used Test compound Dose; mg / kg) Uterine weight (mg)
  • Example 1 Comparison with the group administered with ⁇ -estradiol alone (Student's t-)
  • the compound of Example 1 shown in Table 7 does not significantly increase the child weight of ovariectomized rats unlike one estradiol.
  • the compound of Example 1 significantly inhibited the carotenoid weight-increasing effect of / -estradiol, that is, the compound of Example 1 did not show any uterine-related side effects.
  • the compound of formula (I) improves the climacteric symptoms (hot flash-like symptoms) exhibited by ovariectomized rats, prevents the femoral bone density of ovariectomized rats from decreasing, Since it has a lipid-lowering effect and does not change the weight of the uterus in the ovariectomized rat, diseases associated with estrogen, such as climacteric symptoms, osteoporosis, cartilage degeneration, endometriosis, feminization Prevention and prevention of breast, obesity, hyperlipidemia, atherosclerotic disease, incontinence, autoimmune disease, breast cancer, endometrial cancer, colon cancer, lung cancer, prostate cancer, memory impairment, cognitive impairment, dementia, etc. / Or useful for treatment.
  • compounds of formula (I) are useful for osteoporosis, menopause It can be expected as a prophylactic and / or therapeutic agent for symptoms and breast cancer.
  • the administration route of the compound of the formula (I) may be any of oral administration, parenteral administration, rectal administration and transdermal administration.
  • the dosage varies depending on the administration method, patient symptoms, patient age, treatment type (prevention or treatment), etc., but is usually from 0.0 :! to 4 Omg / kg / day, preferably 0; ! ⁇ 2 O mg / kg / day.
  • the compound of formula (I) is usually administered in the form of a pharmaceutical composition prepared by mixing with a pharmaceutical carrier.
  • a pharmaceutical carrier of the pharmaceutical composition a substance which is commonly used in the field of pharmaceutical preparations and which does not react with the compound of the formula (I) is used.
  • Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, injections, ointments, patches and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. In the case of liquid preparations, they may be dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In the case of an injection, the compound of formula (I) is prepared by dissolving the compound of formula (I) in water, but may be dissolved using an isotonic agent or a solubilizing agent if necessary. Agents, buffers and preservatives Good.
  • These preparations may contain the compound of the formula (I) in an amount of 0.01% or more, preferably 0.1 to 70%. These formulations may also contain other therapeutically active ingredients.
  • the basic silica gel column chromatography used in Reference Examples and Production Examples is Chromatorex NH manufactured by Fuji Silicon Chemicals.
  • This oily substance was dissolved in 5 OmL of toluene, 0.2 g of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was heated under reflux for 15 hours using a Dean-Stark apparatus. The reaction solution was washed sequentially with 10 mL of water and 2 OmL of saturated saline, and concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance.
  • This oily substance was dissolved in 75 OmL of a 90% aqueous solution of dimethyl sulfoxide, and heated at 150 ° C for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was added to 1.5 L of water and stirred, and the precipitated crystal was collected by filtration. The crystals were washed with water and hexane, and then dried to obtain 65 g of the title compound.
  • Example D The reaction was carried out in the same manner as in Example D using 4- (4-bromophenyl) -11-isobutylbiperazine instead of 1-promo-1- (2-piperidinoethoxy) benzene in Example D. To give the title compound.
  • the title compound was synthesized from (1) 1-3- (4-hydroxyphenyl) -15,5,1-dimethoxyspiro [indene-1,1'-indane] by reaction and treatment in the same manner as in Example L.
  • Table 9 shows the title compound's - ⁇ value.
  • Table 10 shows ⁇ -NMR spectra of the title compound.
  • Table 11 shows 3 ⁇ 4-NMR data of the title compound.
  • Example 36 The oily substance obtained in Example 36 was subjected to basic silica gel column chromatography (ethyl acetate hexane) to give 0.17 g of the free base of the title compound as an oily substance. This was dissolved in water-containing methanol, hydrochloric acid was added, and then lyophilized to form a hydrochloride.
  • Example 36 The oily substance obtained in Example 36 was subjected to basic silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the free base of the title compound (0.01 g) as an oily substance. This was dissolved in water-containing methanol, hydrochloric acid was added, and then lyophilized to form a hydrochloride.
  • Elemental analysis (monohydrochloride 3/4 hydrate): Theory C: 71.56; H: 6.71; N: 2.78; C1; 7.04: Theory C: 71.64; H: 6.65; N: 2.83; C1; 7.05
  • reaction solution was filtered and washed with ethyl acetate.
  • the filtrate and the washings were combined, concentrated, and the residue was subjected to a basic silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain 0.28 g of the title compound as an oil.
  • the compound of formula (I) acts as an estrogen antagonist on the reproductive system, such as the child and breast, as in the existing SERM, and has a role in lipid metabolism, bone, cardiovascular, and brain. Has an estrogen agonist effect. Furthermore, since the compound of the formula (I) has an effect of improving climacteric symptoms, it is superior to existing SERMs in preventing and / or treating osteoporosis and climacteric symptoms, or in preventing and treating breast cancer. Can be expected as a medicine. This application is based on a patent application No. 2002-289187 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

明 細 書
スピロ化合物、 それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体
技術分野
本発明は、 選択的エストロゲン受容体モジユレ一夕一として作用する新規なスピロ 化合物、 さらに詳しくはスピロ [インデン一 1 , 1， 一インダン] 誘導体及びその類 縁化合物、 それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体に関する。
背景技術
女性の卵巣機能は閉経を中心とした前後数年の期間で急激に低下し、 閉経後の血中 のエストロゲン値は閉経前の 以下に低下する。 したがって、 閉経後女性は、 このエストロゲン欠乏により、 いわゆる更年期症状に加え、 脂質代謝異常、 動脈硬化 性疾患、 骨粗鬆症、 記憶障害や認識障害などの症状が発現し易い。 このような閉経後 女性の様々な症状を改善するために、 エストロゲンとプロゲスチンを併用するホルモ ン補充療法 （以下、 H R Tと称す） あるいはエストロゲン補充療法 （以下、 E R Tと 称す） が行われている。
更年期症状の中心的愁訴であるホヅトフラヅシュ （ほてり、 のぼせ） は、 H R Tや
E R Tにより著明に改善する。 また、 骨粗鬆症の重篤度や頻度はこれら ω補充療法に より低下することが実証されている。 更にこれらの補充療法は脂質代謝、 心血管系及 び精神神経系に対しても望ましい作用を有することが報告されている。 しかし、 H R Τや E R Tでは、 乳癌や子宮内膜癌の発生率が上昇することや、 乳房痛、 性器出血な どの副作用が高頻度に発現することなどが問題となっている。
そこで、 これらの副作用を軽減するために、 1111 11ゃ£ 1^で発現する多様なェス トロゲン作用のうち、 目的とする望ましい作用のみを持つ薬剤の開発が進められてき た。現在、塩酸ラロキシフェン（[6-ヒドロキシ -2- (4-ヒドロキシフエニル）ベンゾ [b] チェン- 3-ィル] [4- [2- ( ピペリジニル)エトキシ]フエニル] -メ夕ノン塩酸塩） が骨 粗鬆症の治療剤として、クェン酸夕モキシフェン（（Z)- 2- [4- (1,2-ジフエニル -1-ブテ ニル）フエノキシ]- Ν,Ν-ジメチルェ夕ンァミン クェン酸塩）が乳癌の予防'治療剤と して臨床で用いられている。 これらの薬剤は、 標的臓器ごとにエストロゲン作用と抗 エストロゲン作用を種々の割合と程度で発現するので、 選択的エストロゲン受容体モ ジユレ一夕一（以下、 S E RMと称す） と呼ばれている。 塩酸ラロキシフェンは骨や 脂質代謝系に対してはエストロゲンァゴニストとして作用するが、 子宮や乳房などの 生殖器系に対してはエストロゲンアン夕ゴニストとして作用する。 一方、 クェン酸夕 モキシフエンも塩酸ラロキシフェンと同様に骨や脂質代謝系に対してはエストロゲン ァゴニストとして作用し、乳房に対してはエストロゲンアン夕ゴニストとして働くが、 子宮に対しては塩酸ラロキシフェンとは異なり、 パーシャルァゴニストとして作用す る。 このような作用特性の違いは、 それぞれの薬剤の化学構造に依存しており、 これ はィ匕合物一受容体複合体の立ィ«造の違いに基づくものと考えられている。 このこと は、 作用特性の異なる新規な S E RMを創出しうることを意味する。
エストロゲン作用を期待する組織に対してはエストロゲンァゴニストとして作用し、 同時にエストロゲン作用が好ましくない組織に対してはエストロゲンアン夕ゴニスト として作用する SERMが理想的である。すなわち、そのような SERMを用いれば、 乳癌や子宮内膜癌の発生を予防あるいは治療しつつ、 エストロゲンの欠落症状を緩和 することが可能となる。 しかし、 現在臨床で使用されている SERMは、 そのような 理想的な SERMとして十分満足できる薬剤ではない。 すなわち、 塩酸ラロキシフエ ンゃクェン酸夕モキシフェンは乳癌の発生率を低減させ、 かつ閉経後骨粗鬆症に対す る予防 ·治療効果及び脂質代謝改善作用を有するが、 更年期症状の中心的愁訴である ホットフラッシュに対しては改善作用はなく、 むしろ増悪することが知られている [Doren M5 J. Endocrinol. Invest., 22, 625 (1999)]。
WO 98/02151号公報には、 下記式で表されるィ匕合物がケモカインレセプ夕 —アン夕ゴニストであり、 異常型白血球の増大及び/又は活性化に関連した疾患の治 療薬として有用であると言己載されている。 しかしながら、 同文献には SERMとして の有用性に関する記載は見当たらない。
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R50及び R51は独立して一 OH、 ハロゲン等であり、
R52及び R53は独立して一 H、 脂肪族基、 置換脂肪族基、 ハロゲン、 一 NH2、 - NH (脂肪族基)、 一NH (置換脂肪族基)、 一 N (脂肪族基 )2又は— N (置換脂肪族基 )2 である。〕
WOO 2/46134号公報には、下記式で表される 1 , , 3, 3， 一テトラヒ ドロ一 2, 2' —スピロビ （2H—インデン） 誘導体がエストロゲン受容体リガンド であると記載されている。
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Ι^α及び Ri ?は同一又は異なってヒドロキシル、 RA又は ORAから選ば れる基等であり、
RAは水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルキル アルキル、 ァリ一ル又はァリ一ルアルキルから選ばれ、
但し、 1^ひ及び Ri ?は共に Hであることはなく、 1^ 3が Hであるとき ひは 0
Hではなく、 が水素であるとき Ri/?は OHではなく、
Xはメチレン基 （一 CH2— )、 エチレン基（一 CH2CH2-)、 又は置換メチレン基 (― CRBH—） であり、 ここにおいて RBは ( ぃ 4アルキル基であり、
R4は水素原子等であり、
R5、 R6、 R5，、 及び R6，は、 同一又は異なって、 水素原子、 ヒドロキシル基等であ る。〕
上記エストロゲン受容体リガンドは、 ィンダンとィンダンのそれそれの 2位におい て、 又はインダンと 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レンのそれぞれの 2位にお いてスピロ結合を形成している化合物であり、 化学構造が後記式 （I) の化合物と異 なる。
T. A. Blizzardら、 Books of Abstracts 224th ACS National Meeting Boston, MA, August 18-22, 2002, DIVISION OF MEDICINAL CHEMISTRY, MED 1357 (米国） には、 下 記化合物が SERMであると記載されている。
Figure imgf000006_0001
上記化合物は、 インダンの 2位においてスピロ結合を形成しており、 さらにインダ ンのベンゼン環部分に 2—ピペリジノエトキシ基があるので、 後記式 （I) の化合物 とは化学構造が異なる。
また、 2002年 1 1月 2 1日に上記化合物を包含する WO02/09 1993号 公報が開示された。
Figure imgf000006_0002
〔式中、 Xは独立して CH2、 C = 0、 C = CH2、 C = NOR\ CHCH3、 CHF、 CHOH、 C(CH3)OH、 CF2及び Sからなる基から選ばれ；
R\ R R3、 R R6、 R7、 R8、 R9及び はそれぞれ独立して Ra、 ORa 等からなる基から選ばれ；
R11 R12, R 13及び R 14はそれぞれ独立して H、 Rb, ORb等からなる基から選 ばれ；
R5は H、 F及び アルキルからなる基から選ばれ；
Raは H、 Ci-eアルキル及び eァシルからなる基から選ばれ；
Rbは H、 アルキル及び (^_6ァシルからなる基から選ばれ、 ここにおいて該ァ ルキル及びァシル基は Re基で置換されていてもよく ；
R eは〇 R d及び N R d R eからなる基から選ばれ、
R d及び R θはそれぞれ独立して R 5は Η及び C i _ 7アルキルからなる基から選ばれる か； あるいは Rd及び Reはそれらと結合する窒素原子と一緒になつて 4― 8員環を形成 してもよく、 ここにおいて該璟は 1個の 0、 NH、 NCH3及び Sで割り込まれてい てもよいと共に該環は 1、 2、 3又は 4個の アルキル基か 1又は 2個の Rf基で 置換されていてもよく ；
11 は€^20：«及び€；1¾2€；112〇11からなる基から選ばれる。〕
発明の開示
本発明者らは、 子宮や乳房などの生殖器系に対してはエストロゲンアン夕ゴニスト として作用し、 かつ、 脂質代謝や骨、 心血管、 脳に対してはエストロゲンァゴニスト として作用することにより、 乳癌や子宮内膜癌の発生を予防あるいは治療しつつ、 閉 経後の脂質代謝異常や骨粗鬆症の予防や治療を可能にし、 さらに、 従来の SERMで は為し得なかった更年期症状の改善をも期待することができる、 一層有用性の高い S ERMを提供するべく鋭意研究を続けた結果、 後記式 （I)で表されるスピロ化合物 がこの目的に合致することを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は以下のとおりである。
[1] 下記式 （I)で表されるスピロ化合物又はその製薬学的に許容される酸付加
■¾ao
Figure imgf000007_0001
〔式中、 1^及び12は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又は
Ci— 6アルキル基を表し、
nは 1、 2又は 3を表し、
破線を含む結合は単結合又は二重結合を表し、
Aは—（CH2)P-N(R3)(R4)；— X— (CH 一 N(R3)(R4)；下記式 (a)
( t
— N N-R5 ： a)
(CH2)r で表される基；下記式 (b)
Figure imgf000008_0001
で表される基又は下記式 （C)
)r
Figure imgf000008_0002
で表される基を表し、
ここにおいて、 pは 1、 2又は 3を表し、
Xは酸素原子又はィォゥ原子を表し、
qは 2又は 3を表し、
R3及び R4は、 同一又は異なって、 Ci 6アルキル基又はフエ二ル〇1— 4アルキル基 を表すか、あるいは R3及び R4は隣接する窒素原子と一緒になつて、 Ci— eアルキル、 フェニル及びべンジルから選ばれる 1個又は 2個の基でそれそれ置換されてもよいピ 口リジン環、 ピぺリジン環、 ホモピぺリジン環、 ピぺラジン環又はモルホリン環を形 成していてもよく、
R5は アルキル基、 C3 8シクロアルキル基又は C3_8シクロアルキル（ 4ァ ルキル基を表し、
R 6は水素原子又は C _ 4アルキル基を表し、
r、 s及び tはそれぞれ独立して 1又は 2を表す。〕
[2] Aがー X— (CH2)q— N(R3)(R4) (ここで、 X、 R R4及び qは上記 [ 1 ] と同じものを表す。）である上記 [ 1 ]記載の化合物又はその製薬学的に許容さ れる酸付加塩。
[3] 下記式 （I— 1 a)で表されるスピロ化合物又はその製薬学的に許容される 酸付加塩。
Figure imgf000009_0001
(式中、 ：^ 及び！^ は、 同一又は異なって、 水素原子、 フヅ素原子又は塩素原子を 表し、
R 31及び R41は隣接する窒素原子と一緒になつて、 1個又は 2個のメチル基でそれそ れ置換されてもよいピロリジン環、 ピぺリジン環又はホモピぺリジン環を形成する。 ) [4] 下記式 （I— 2a)で表されるスピロ化合物又はその製薬学的に許容される 酸付加塩。
Figure imgf000009_0002
(式中、 ！？^及び！？^は、 同一又は異なって、 水素原子、 フヅ素原子又は塩素原子を 表し、
R 31及び R41は隣接する窒素原子と一緖になって、 1個又は 2個のメチル基でそれそ れ置換されてもよいピロリジン環、 ピペリジン環又はホモピペリジン環を形成する。） [5] (1R*, 3 S*) —3— [4— （2—ピベリジノエトキシ） フエニル]一 1, 1' —スピロビインダン一 5, 5， ージオール、 又はその製薬学的に許容される酸付 加塩。
[6] 3- [4- (2—ピベリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデンー 1, 1， 一インダン] 一 5, 5' —ジオール、 又はその製薬学的に許容される酸付加塩。 [7] ( + ) — 3— [4- (2—ピペリジノエトキシ） フヱニル] スピロ [インデ ン一 1， 1， 一インダン] —5, 5' —ジオール及び （一） 一3— [4- (2—ピぺ リジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデンー 1, 1， 一インダン] —5， 5' — ジオールから選ばれるいずれかの化合物、 又はその製薬学的に許容される酸付加塩。
[8] 活性成分として上記 [1]〜 [7]のいずれか一に記載の化合物又はその 製薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物。
[ 9 ] 骨粗鬆症、更年期症状又は乳癌の予防及び/又は治療に用いられる、上記 [ 8 ] に記載の医薬組成物。
[10] 骨粗鬆症、 更年期症状又は乳癌の治療又は予防への上記 [1]〜 [7] の いずれか一に記載の化合物又はその製薬学的に許容される酸付加塩の使用。
[11] 上記 [ 1 ]〜 [ 7 ] のいずれか一に記載の化合物又はその製薬学的に許 容される酸付加塩の有効量を骨粗鬆症、更年期症状又は乳癌の患者に投与すること を含む、 骨粗鬆症、 更年期症状又は乳癌の治療又は予防方法。
[12] 上記 [8] または [9]記載の医薬組成物、 および該医薬組成物を骨粗鬆 症、 更年期症状又は乳癌の予防又は治療の用途に使用することができるか、 あるいは 使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む、 商業用パッケ —ジ。
[13] 下記式 （I I)で表されるスピロ化合物。
Figure imgf000010_0001
〔式中、 ！^及び！^は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又は (^ アルキル基を表し、
nは 1、 2又は 3を表し、
A'は— OH;—OCH2CH=CH2;— OS02CF3; -（CH2)P -摩3) (R4); — X—（CH2)q— N(R3)(R4)；下記式 (a)
Figure imgf000011_0001
で表される基；下記式 （b)
(b)
Figure imgf000011_0002
で表される基又は下記式 （C)
Figure imgf000011_0003
で表される基を表し、
ここにおいて、 pは 1、 2又は 3を表し、
Xは酸素原子又はィォゥ原子を表し、
qは 2又は 3を表し、
R3及び R4は、 同一又は異なって、 Ci— 6アルキル基又はフエニル Ci_4アルキル基 を表すか、あるいは R3及び R4は隣接する窒素原子と一緒になつて、 Ci-eアルキル、 フェニル及びベンジルから選ばれる 1個又は 2個の基でそれそれ置換されてもよいピ 口リジン環、 ピぺリジン環、 ホモピぺリジン璟、 ピぺラジン環又はモルホリン環を形 成していてもよく、
R 5は C _ 6アルキル基、 C 3 _ 8シクロアルキル基又は C 3 _ 8シクロアルキル C — 4ァ ルキル基を表し、
R 6は水素原子又は C 4アルキル基を表し、
r、 s及び tはそれぞれ独立して 1又は 2を表す。〕
[1 ] 下記式 （I I I) で表されるスピロ化合物。
Figure imgf000011_0004
(式中、 nは 1、 2又は 3を表す。）
本発明は、 SERMとして有用なスピロ化合物を提供することを'目的とする。殊に 本発明は、 骨粗鬆症、 更年期症状及び乳癌の予防及び/又は治療として有用性の高い 化合物を提供することを目的とする。 また、 本発明は、 該化合物を含有する医薬組成 物を提供することを目的とする。 さらに、 本発明は、 該化合物を製造するための中間 体を提供することを目的とする。 これらの目的及び他の目的及び利点は、 当業者にと つて以下に示す記載から明らかであろう。
発明の詳細な説明
本発明によれば下記式 （I) で表されるスピロ化合物又はその製薬学的に許容され る酸付加塩 （以下、 「本発明の化合物」 と称することもある） が提供される。
Figure imgf000012_0001
〔式中、 R1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又は (^ アルキル基を表し、
nは 1、 2又は 3を表し、
破線を含む結合は単結合又は二重結合を表し、
Aは一（CH2)P— N(R3)(R4)；一 X— (CH2)q— N(R3)(R4)；下記式 （a)
Figure imgf000012_0002
で表される基；下記式 （b)
Figure imgf000012_0003
で表される基又は下記式 （C)
Figure imgf000013_0001
で表される基を表し、
ここにおいて、 pは 1、 2又は 3を表し、
Xは酸素原子又はィォゥ原子を表し、
qは 2又は 3を表し、
R 3及び R 4は、 同一又は異なって、 — 6アルキル基又はフエニル ( 4アルキル基 を表すか、あるいは R 3及び R4は隣接する窒素原子と一緒になつて、 — 6アルキル、 フェニル及びべンジルから選ばれる 1個又は 2個の基でそれぞれ置換されてもよいピ 口リジン環、 ピぺリジン環、 ホモピぺリジン環、 ピぺラジン環又はモルホリン環を形 成していてもよく、
R 5は C i 6アルキル基、 C 3 8シクロアルキル基又は C 3_ 8シクロアルキル — 4ァ ルキル基を表し、
R 6は水素原子又は C i _ 4アルキル基を表し、
r、 s及び tはそれそれ独立して 1又は 2を表す。〕
式（ I )で表される化合物の製薬学的に許容される酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 シユウ酸塩、 マロ ン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスル ホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩等の有機酸塩、 グル夕ミン酸塩及ぴァス パラギン酸塩等のァミノ酸塩が挙げられる。
式 （I ) の化合物並びにその酸付加塩は、 水和物及び/又は溶媒和物の形で存在す ることもあるので、 これらの水和物及び/又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含 される。
式 （I ) の化合物のスピロ炭素原子は不斉炭素原子である。 そして、 式 （I ) の化 合物はさらに 1個以上の不斉炭素原子を有している場合がある。 また、 式 （I ) の化 合物は幾何異性を生じることがある。 したがって、 式 （I ) の化合物は、 数種の立体 異性体 （例えば、 光学活性体、 ジァステレオ異性体など） として存在しうる。 これら の立体異性体、 それらの混合物及びラセミ体は本発明の化合物に包含される。
本発明の化合物は、 ィンダン又はィンデンの 1位でスピロ結合を形成する化合物で あるので、 下記式に示すように位置番号が付与される。 本明細書においてはこの位置 番号に従って本発明の化合物を命名する。
Figure imgf000014_0001
(式中、 ηは 1、 2又は 3を表す。）
本明細書における用語について以下に説明する。
「 アルキル基」 は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、 これらの具体例と しては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル 基、 sec—ブチル基、 tert—プチル基、ペンチル基、ィソペンチル基、ネオペンチル基、 へキシル基、 2—ェチルブチル基及びこれらの均等物が挙げられる。「(^ アルキル 基」はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 sec一ブチル基又は tert—プチル基を意味する。
「〇3_8シクロアルキル基」 の具体例としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基及びシクロォクチル基 が挙げられる。
「C 3— 8シクロアルキル 4アルキル基」 とは、 「c 3 _ 8シクロアルキル基」 で置 換されている 「( ^ 4アルキル基」 を意味し、 例えば、 シクロプロピルメチル基、 シ ク口ペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基及びこれらの均等物が挙げられる。
「フエニル アルキル基」 とは、 フエニル基で置換されている「（^^ァルキル 基」 を意味し、 例えば、 ベンジル基、 フヱネチル基、 フエニルプロピル基及びこれら の均等物が挙げられる。
「ホモピぺリジン」 の別名はへキサメチレンィミン又はへキサヒドロー 1 H—ァゼ ピンである。
破線を含む結合が単結合である式 （ I ) の化合物とは、 2位と 3位の結合が単結合 である下記式 （1— 1 ) 2003/004889
13
Figure imgf000015_0001
(式中、 R R n及び Aは前掲に同じものを表す。）
で表される化合物を意味し、破線を含む結合が二重結合である式（ I )の化合物とは、 2位と 3位の結合が二重結合である下記式 （ I— 2 )
Figure imgf000015_0002
(式中、 R R2、 n及び Aは前掲に同じものを表す。）
で表される化合物を意味する。破線を含む結合が二重結合である式 （I) の化合物が 好ましい。
本発明の化合物のうちで良好な SERMとしての作用を示す化合物は、 式 （I) に おいて Aが—X—（CH2)q— N(R3)(R4)又は下記式 （a，）
Figure imgf000015_0003
で表される基であり、 、 R R3、 R\ R X、 n、 q及び破線を含む結合は 前掲と同じものであるスピロ化合物又はその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げら れる。
式 （I) において Aが— X— (CH2)q— N(R3)(R4)であり、 R R2、 R3ヽ R X、 n、 q及び破線を含む結合は前掲と同じものであるスピロ化合物又はその製 薬学的に許容される酸付加塩ほ更に好ましい。 '
式（I)において Aがー 0—（CH2)q— N(R3)(R4)であり、 nが 1であり、 Ε R\ R R4、 q及び破線を含む結合は前掲と同じものであるスピロ化合物又はそ の製薬学的に許容される酸付加塩は更に好ましい。 本発明の化合物のうちで一層良好な化合物は、 式 （I) において、 1^及び12が、 同一又は異なって、水素原子、 フヅ素原子又は塩素原子であり、 Aが— 0— (CH2)2 一 N(R3°)(R4Q)であり、 nが 1であり、 R3°及び R4°は、 同一又は異なって、 アルキル基を表すか、 あるいは R3G及び R4Qは隣接する窒素原子と一緒になつ て、 1個又は 2個の アルキルでそれそれ置換されてもよいピロリジン環、 ピぺ リジン環又はホモピぺリジン環を形成していてもよく、 破線を含む結合が単結合又は 二重結合であるスピロ化合物又はその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。 特に好適な化合物は、 下記式 （ I— 1 a)又は （ I— 2 a)で表されるスピロ化合 物又はその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
Figure imgf000016_0001
(式中、 ！^ェ及び！^ ま、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子又は塩素原子を 表し、
R31及び R41は隣接する窒素原子と一緒になつて、 1個又は 2個のメチル基でそれそ れ置換されてもよいピロリジン環、 ピぺリジン環又はホモピぺリジン環を形成する。）
Figure imgf000016_0002
(式中、 R"、 R21、 R31及び R41は前掲に同じものを表す。）
特に好適な化合物の具体例としては、 例えば以下のスピロ化合物又はその製薬学的 に許容される酸付加塩が挙げられる。
(1R*, 3 S*) —3— [4— (2—ピペリジノエトキシ） フエニル]一 1， 1， 一 スピロビインダン一 5, 55 —ジオール （実施例 36 Aの化合物)、
3— [4- (2—ピペリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデンー 1, 1' 一 インダン] ー5， 5， 一ジオール （実施例 1の化合物)、
(+ ) -3- [4- (2—ピペリジノエトキシ） フヱニル]スピロ [インデン一 1, 1， —インダン] —5, 5， —ジォ一ル （実施例 37の化合物)、 及び
(-) -3- [4- (2—ピベリジノエトキシ） フエニル]スピロ [インデン一 1， —インダン] —5, 5， ージオール （実施例 38の化合物)。
下記式（I I)又は（I I I)で表されるスピロ化合物は中間体として有用である。
Figure imgf000017_0001
〔式中、 1^及ぴ1^2は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又は Ci-eアルキル基を表し、
nは 1、 2又は 3を表し、
A，は一 OH;—〇CH2CH=CH2;—OS02CF3;— (CH2)P— N(R3)(R4)； — X— (CH2)q— N(R3)(R4)；下記式 （a)
Figure imgf000017_0002
で表される基；下記式 （b)
Figure imgf000017_0003
で表される基又は下記式 （c) (c)
Figure imgf000018_0001
で表される基を表し、
ここにおいて、 pは 1、 2又は 3を表し、
Xは酸素原子又はィォゥ原子を表し、
qは 2又は 3を表し、
113及ぴ114は、 同一又は異なって、 （^_6アルキル基又はフエニル アルキル基 を表すか、あるいは R3及び R4は隣接する窒素原子と一緒になつて、（^_6アルキル、 フェニル及びベンジルから選ばれる 1個又は 2個の基でそれそれ置換されてもよいピ 口リジン璟、 ピぺリジン環、 ホモピぺリジン環、 ピぺラジン環又はモルホリン璟を形 成していてもよく、
R 5は C i— 6アルキル基、 C 3 _ 8シクロアルキル基又は C 3— 8シクロアルキル C i— 4ァ ルキル基を表し、
R 6は水素原子又は C i _ 4アルキル基を表し、
r、 s及び tはそれぞれ独立して 1又は 2を表す。〕
Figure imgf000018_0002
(式中、 nは 1、 2又は 3を表す。）
式 （I) の化合物は、 例えば以下の製造法によって製造することができる。
製法 （A1)
式 （I) において破線を含む結合が単結合である化合物、 すなわち、 前記式 （I一 1) の化合物は、 式 （I) において破線を含む結合が二重結合である化合物、 すなわ ち、 前記式 （1-2) の化合物に水素添加することにより製造できる。
水素添加反応は、 適当な溶媒中で、 触媒の存在下、 式 （1— 2) の化合物と水素を 常圧又は加圧下反応させることによって行われる。触媒としては、 例えば、 パラジゥ ム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 白金、 ロジウム炭素などが挙げられる。 溶媒として は、 例えば、 メタノール、 ェ夕ノール、 イソプロパノール、 ブ夕ノールのようなアル コール類、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミド、 N—メチルビペリドン、 酢酸が挙げ られる。 反応温度は通常 0°C；〜 60°Cである。
本製法でジァステレオマ一が生成する場合は、 クロマトグラフィー、 再結晶、 再沈 殿等の常法によりそれぞれ単離 ·精製する。
製法 （A2)
式 （I) において破線を含む結合が二重結合である化合物、 すなわち、 前記式 （I 2 ) の化合物は、 下記式 （ I I— 1 )
Figure imgf000019_0001
(式中、 I 1、 R n及び Aは前掲に同じものを表す。）
で表される化合物を脱メチル化することにより製造できる。
この脱メチル化は、 式 （I I— 1) の化合物をリチウムジフエニルホスフィンと適 当な溶媒中で反応させることにより行う。 リチウムジフエ二ルホスフインの代わりと して、 三臭化ホウ素、 ナトリウムェチルチオラート、 ピリジン/塩酸錯体、 エタンチ オール Z塩化アルミニウム等を用いることができる。使用する溶媒としては、例えば、 ジメトキシェタン、 ジグライム、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン等のェ一 テル類、 トルエン、 キシレン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェ夕ン、 四塩化炭素等の有機ハロゲン類、 ジメチルホルムアミド、 N— メチルビペリドンが挙げられる。 これらの溶媒はそれそれ単独で、 或いは 2種類以上 の混合溶媒として用いられる。 反応温度は通常 0°C〜200°Cで、 好ましくは 20°C 〜 100°Cである。
中間体の製法 （B 1)
前記式 （ I I— 1 ) の化合物は、 前記式 （I I I) の化合物と、 下記式 （ I V- 1 )
Figure imgf000019_0002
(式中、 Mは L i又は MgB rを表し、 UK R 2及び Αは前掲に同じものを表す。） で表される化合物を適当な溶媒中で反応させ、 続いて、 酸触媒の存在下、 適当な溶媒 中で脱水反応きせることにより製造することができる。
この反応の溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 トル ェン、キシレン、 1， 2—ジクロ口ェ夕ンを適宜用いることができる。これらの溶媒は それそれ単独で、 或いは 2種以上混合して用いられる。 酸触媒としては、 例えば、 p —トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン 酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸、硫酸、塩酸が挙げられる。脱水反応は、通常 0°C 〜 150 °C、 好ましくは 80 °C〜 120 °Cで進行する。
式 （ I V— 1 ) の化合物は、 下記式 （ I V— 2 )
Figure imgf000020_0001
(式中、 II1、 R2及び Aは前掲に同じものを表す。）
で表される化合物とアルキルリチウム類又は金属マグネシウムと反応させることによ り製造することができる。アルキルリチウムとしては、例えば、 n—ブチルリチウム、 sec一ブチルリチウム、 tert—プチルリチウムが挙げられる。
式 （IV— 2) の化合物とアルキルリチウムの反応、 及び式 （IV— 1) の化合物 と式 （ I I I ) の化合物の反応は、 通常— 100 °C〜 120 °C、 好ましくは _ 80 °C 〜0°Cで進行する。 溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ジェチ ルェ一テルを適宜用いることができる。 式 （IV— 2) の化合物と金属マグネシウム の反応はグリニャール反応の常法に従って行うことができる。 具体例を実施例 D〜F に示す。
中間体の製法 （B2)
前記式（I I I)の化合物は、市販あるいはそれ自体公知化合物である下記式（V) の化合物から、 以下に示す方法によつて製造することができる。 4889
19
Figure imgf000021_0001
(XI)
(式中、 nは前掲に同じものを表す。）
工程 1：上記式（VI I)の化合物は、 式（V)の化合物と式（V I )の化合物を、 通常行われるグリニャ一ル反応の反応条件で、 反応させることにより製造できる。 式 （VI) の化合物は、 市販あるいはそれ自体公知化合物である 2— （2—ブロモ —5—メトキシフエ二ル） 一 4, 4一ジメチルー 4， 5—ジヒドロォキサゾ一ルを原 料として、 J. Med. Chem. , 19, 1315 (1976)及び J. Org. Chem.340, 1427 (1975)に 記載の方法に準じて製造することができる。
工程 2：上記式 （VI I I) の化合物は、 式 （VI I) の化合物を適当な溶媒中、 好ましくは 1, 4一ジォキサン、 ジグライムのようなエーテル類の溶媒中で、 硫酸水 溶液と反応させることにより製造できる。
工程 3：上記式 （IX) の化合物は、 前記製法 (A1) と同様にして、 式 （VI I I ) の化合物に水素添加反応を行うことにより製造できる。
工程 4：上記式 （X) の化合物は、 式 （IX) の化合物を原料として、 通常用いら れるカルボン酸類から ?—ケトエステル類を製造する方法に従って、製造することが できる。
工程 5 ：上記式 （XI) の化合物は、 式 （X) の化合物を原料とし、 常法に従って ?ーケトエステル類の a位をジァゾ化して製造することができる。
上記工程 1〜 5の具体例を後記参考例 1及び参考例 2に示す。
工程 6 ：上記式 （I I I) の化合物は、 J. Amer. Chem. Soc, 107, 196 (1985)に 記載の方法に準じて、 式 （XI) の化合物を酢酸ロジウム （I I) と反応させること により製造できる。 具体例を実施例 A~Cに示す。
式 （IV— 2) の化合物は、 市販されている化合物であるか、 あるいは自体公知の 方法、 後記製法 (C 1) 〜 （C4) に記載の方法、 又はこれらの方法に準じて製造す ることができる。
前記式 （I I I) において nが 1である化合物は 5， 5' —ジメトキシスピロビー 1, 1， 一インダンを Tetrahedron Lett., 28, 3131 (1987) に記載の方法に準じて 酸ィ匕することによつても製造することができる。 5， 5'—ジメトキシスピロビ一 1, 1' —インダンは Bull. Chem. Soc. Jpn., 43 496 (1971) に記載の方法で製造する ことができる。
中間体の製法 (B3)
式（I I— 1) において、 Aがー〇—（CH2)q— N(R3)(R4)又は前記式 (c) で 表される基である化合物は、 下記式（I 1— 2)
Figure imgf000022_0001
(式中、 R\ R2及び nは前掲に同じものを表す。）
で表される化合物と下記式 （XI I)
HO -（CH2)q - N(R3)(R4) (XI I)
(式中、 R3 R4及び qは前掲に同じものを表す。）
で表される化合物又は下記式 （XI I I)
Figure imgf000023_0001
(式中、 R5、 R6、 r、 s及び tは前掲に同じものを表す。）
で表される化合物を脱水縮合することにより製造することができる。
本脱水縮合は光延反応、 すなわち、 式 （I I一 2) の化合物、 式 （XI I)又は式 (XI I I) の化合物、 トリフェニルホスフィン及びァゾジカルボン酸ジエステル類 を反応させることによって達成される。 本反応は、 通常行われる光延反応の方法、 あ るいはこれに準じた方法で行うことができる。具体例を実施例 L及び実施例 Mに示す。 上記式 （I 1— 2) の化合物は、 下記式 （I 1— 3) の化合物のァリル基を常法に 従って除去することによって製造できる。 具体例を実施例 H及び Kに示す。
Figure imgf000023_0002
(式中、 nは前掲に同じものを表す。）
上記式 （I 1— 3) のィ匕合物は、 式 （I I I) のィ匕合物と p—ァリルォキシプロモ ベンゼンを原料とし、 中間体の製法 （B1) に記載の方法に準じて製造することがで きる。 具 ί本例を実施例 Gに示す。
式 （XI I)及び （XI I I) の化合物は市販されているか、 あるいは自体公知の 方法で製造することができる。
中間体の製法 (Β4)
式 （I I— 1) において、 Αが前記式 （a)で表される基である化合物は、 下記式 (I 1-4)
Figure imgf000024_0001
(式中、 R R2及び nは前掲に同じものを表す。）
で表される化合物と下記式 （XIV)
Figure imgf000024_0002
(式中、 R5、 R6、 r及び tは前掲に同じものを表す。）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
式 （I 1— 4) の化合物と式 （XIV) の化合物の反応は、 パラジウム触媒、 リン 配位子及び塩基 在下、 無水条件下に行われる。 使用する溶媒は、 例えば、 1, 4— ジォキサン、テトラヒドロフラン、 トルエン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。 パラジウム触媒としては、 酢酸パラジウムあるいは塩化パラジウムを用い、 リン配位 子としては、 2— （ジ一 tert—プチルホスフイノ） ビフエニル、 ジフエニルホスフィ ノフエロセン、 2 - (ジフエニルホスフイノ） —1， 1， ービナフチル等を用いる。 塩基としては、 リン酸三カリウム、 ナトリウム tert—ブトキシド、炭酸セシウムを用 いることができる。 反応温度は、 通常 60°C〜150°Cである。
式 （I 1— 4) の化合物は、 前記式 （I 1— 2) の化合物と、 塩基の存在下、 適当 な溶媒中で 2— [N， N—ビス （トリフルォロメチルスルホニル） ァミノ]— 5—クロ 口ピリジン、 トリフルォロメ夕ンスルホニルクロライド又は無水トリフルォロメタン スルホン酸と反応させることにより製造することができる。 使用する塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 ピ リジン、 2, 6—ルチジンが挙げられる。 溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレ ン、ジメトキシェタン、 1, 2—ジクロロェタン、ァセトン、メチルェチルケトン、 1， 4一ジォキサン、 ジグライム、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホ キシド、 ピリジンが挙げられる。 反応温度は通常一 100°C〜150°Cで、 好ましく は一 20 C〜70°Cである。 具体例を実施例 Nに示す。
式 （XIV) の化合物は市販されているか、 あるいは自体公知の方法で製造するこ とができる。
式 （IV— 2) の化合物の製法 (C 1)
式（IV— 2)において、 Aがー X—（CH2)q— N(R3)(R4)である化合物、 すな わち、 下記式 （IV— 2 a) の化合物は、 以下に示す方法によって製造することがで ぎる。
Figure imgf000025_0001
(式中、 II1、 R2、 R3、 R4、 X及び qは前掲に同じものを表す。）
上記式 （XV)の化合物と上記式 （XVI) の化合物は、 塩基存在下、 適当な溶媒 中で反応させる。塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム等が用いられ、 溶媒としては、 例えば、 ジメチルスルホキシド、 ジメチ ルホルムアミド、 トルエン、 キシレン、 2—プロパノール等を適宜用いることができ る。 反応温度は通常 0~150°Cで、 好ましくは 60〜120°Cである。 式 (XV) 及び式 （XVI)の化合物は市販されているか、 あるいは自体公知の方法により合成 できる。
式 （IV— 2) の化合物の製法 （C2)
式（IV— 2)において、 Aがー（CH2)P— N(R3) 4)である化合物、 すなわち 下記式 （IV— 2b) の化合物は、 以下に示す方法によって製造することができる。
Figure imgf000025_0002
(XVII) (XVIII) (XIX) ( IV-2b ) (式中、 R R2、 R3、 H4及び pは前掲に同じものを表す。）
上記式 （XIX) の化合物は、 式 （XVI I)で表されるカルボン酸を脱水縮合剤 存在下、 式 （XVI I I)で表される二級アミン類と適当な溶媒中縮合させるか、 あ るいは、 常法により式 （XVI I) の化合物を対応する酸クロリドへと変換後、 塩基 存在下、 これと式 （XVI I I) の化合物と適当な溶媒中縮合反応させることにより 製造できる。 脱水縮合剤としては、 例えば、 Ν,Ν'—ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1—ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩、 Ν，Ν， 一カルボ二ルジィミダゾ一ル、 Ν, Ν，一カルボ二ルジコハク酸ィミド、 1—ェトキシ カルボ二ルー 2—エトキシー 1, 2—ジヒドロキノリン、ジフエニルホスホリルアジド、 プロパンホスホン酸無水物、ベンゾ'トリアゾール一 1一ィルォキシートリス（ジメチル ァミノ）ホスホニゥム'へキサフルォロホスフェートを用いる。塩基としては、例えば、 ピリジン、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等を用いる。 溶媒 としては、 例えば、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 水、 トルエン等を適宜用 いることができる。 反応温度は通常一 50〜150°Cで、 好ましくは一 10〜40°C である。
式 （IV— 2 b)の化合物は、 式 （XIX) の化合物をテトラヒドロフラン中ボラ ン 'テトラヒドロフラン錯体と反応させることにより製造できる。 反応温度は通常― 50-150°Cで、 好ましくは 0〜80°Cである。
式 （XVI I)及び式 （XVI I I) の化合物は市販されているか、 あるいは自体 公知の方法で製造することができる。
式 （IV— 2) の化合物の製法 (C3)
下記式 （ I V— 2 c) の化合物は、 自体公知あるいはその製法に準じて得られる式 (XX)の化合物及び式（XXI)の化合物を、製法 (C2)に記載の方法に準じて、 以下に示すル一トで製造することができる。 具体例を参考例 3〜 5に示す。
Figure imgf000027_0001
ロキ シル基又はハロゲン原子を表し、 R6、 r及び tは前掲に同じものを表す。）
式 （IV— 2) の化合物の製法 (C4)
下記式 （IV— 2d) の化合物は、 下記式 （XXV) の化合物をテトラヒドロフラ ン中ボラン ·テトラヒドロフラン錯体と反応させることにより製造できる。 式 （XX V) の化合物は、 自体公知あるいはその製法に準じて得られる式 （XXI I I) のィ匕 合物及び式 （XXIV) の化合物を常法に従って反応させることにより製造すること ができる。 具体例を参考例 6及び 7に示す。
Figure imgf000027_0002
(式中、 R5、 R6及び tは前掲に同じものを表す。）
前記各製法により生成する式 （I) の化合物は、 クロマトグラフィー、 再結晶、 再 沈殿等の常法により単離.精製することができる。 式 （I) の化合物は、 構造式中に 存在する官能基の種類、 原料化合物の選定、 反応処理条件により、 遊離塩基又は酸付 加塩の形で得られるが、 常法に従って式 （I) の化合物に変換することができる。 式
(I) の化合物は、 常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くこと ができる。 また、 式 （I)の化合物の各種立体異性体は、 クロマトグラフィー等の常 法に従って分離 ·精製することができる。
前記各製法により生成する式（I一 1)、 式（I一 2)、 式（I I一 1)、 式（I I一 2 )、 式（I I— 3 )及び式（I I I )の化合物は、 通常、 ラセミ体として得られるの で、 光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、 酸又は塩基の 合成キラル分割剤による光学分割方法、 優先晶出法、 ジァステレオマ一法等の常法に 従って、 それそれの光学活性体へと分離 ·精製することができる。
以下に、 本発明の代表的化合物についての薬理試験結果及び薬理作用について説明 するが、 本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例 1 a 更年期症状 （ホヅトフラッシュ様症状） に対する効果：
卵巣摘出ラットを用いて更年期症状に対する本発明の化合物の効果を検討した。 卵 巣摘出ラヅトは 8週令の Jcl :SD雌性ラヅト（日本クレア社製）の両側卵巣をェ一テル 麻酔下で摘出することにより作成した。 動物は照明 1 2時間 （6： 00〜18： 00)、 室温 24±0.5°Cの条件下で飼育し、 固型飼料 （CE- 2、 日本クレア社製） と水は自由に摂取 させた。 卵巣摘出 2週間後のラヅトを以下の実験に供した。 擬似手術群に用いるラヅ トも卵巣摘出以外は同様に処置した。
卵巣摘出及び擬似手術 2週間後のラットについて、 それぞれ、 尾部皮膚温を細野ら の方法 (Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 280:111341- M 347， 2001)を参考に無麻酔にて測定した。 つまり、 ラヅ ト尾根部より 5 c mに温度センサ
(SXK- 67、 夕力ラサ一ミス夕社製） を紳創膏 （ニチバン社製） にて固定し、 アルミ板 で覆った。温度センサの他端はアンプ （E332、 夕力ラサ一ミス夕社製） を介しフラク レヅ ト （大日本製辦土製） に接続し 2時間測定ならびに解析した。 結果は表 1に示す とおりであり、 卵巣摘出ラヅ卜が尾部にてホヅトフラッシュ様症状を示すことを確認 した 擬似 群 卵巣摘出群
平均尾部皮膚温 (°c) 2 9 . 1 ± 0 . 4 3 1 . 6 ± 0 . 4 **
**く 0.01：擬似手術群との比較（スチューデントの t—検定） 試験化合物を溶媒 （1 0 %シクロデキストリン水溶液） に溶解し、 これを卵巣摘出 ラットに 1日 1回 2週間連続経口投与した。 最終投与日に尾部皮膚温を前記方法と同 様に測定した。 結果を表 2及び表 3に示す。 表 2
試験化合物 用量 (mg/kg) 平均尾部皮膚温 (c)
溶媒 31.2±0.5
3.0 28.4±0.6**
エストラジオ一ル
10.0 27.7±0.2**
0. 29.4±0.3
実施例 1の化^ l 1.0 28.9±0.4：
10.0 28.0±0.5
0.1 29.9±0.4
実施例 36 Aの化合物 1.0 29.4±0.4
0.0 29.0±0.4*
*く 0.05、 **く 0.01：溶媒対照群との比較（ダネヅト多重職）
表 3
試験化合物 （用量； mg/kg) 平均尾部皮膚温 (°C)
溶媒 31.0±0.6
?—ェストラジオ一ル （3.0mg) 28 0.6
?—ェストラジオ一ル （3.0mg)
+ 28.3±0.3a
実施例 1の化^ ) (1 O.Omg)
?一エストラジオール （3.0mg)
+ 28.8±0.7
実施例 36 Aの化合物 (10. Omg)
**く 0.01：溶媒対照群との比較 （スチューデントの t—検定）
a エストラジオール （3. Omg) との比較では有意差なし 表 2に示す実施例 1及び実施例 36 Aの化合物は、 エストロゲン受容体ァゴニスト である /?一エストラジオールと同様にホヅトフラヅシュ様症状を改善した。 また、 表 3で示す/?—エストラジオールと本発明の化合物の併用効果は、 ?一ェストラジオ一 ル単独の効果と有意差がなかった。すなわち、実施例 1及び実施例 36 Aの化合物は、 ホットフラッシュ様症状に閧与する組織に対する エストラジオールの作用を阻 害しなかった。
試験例 1 b 血清中の黄ィ本化ホルモン （LH)量：
試験化合物を 10 %シクロデキストリン水溶液に溶解し、 これを卵巣摘出ラヅトに 1日 1回 2週間連続経口投与し、 エーテル麻酔下で血液を採取した。 血液試料を室温 で 1時間凝固させ、 3000 r pmで 10分間遠心分離した後、 血清を得た。 ラヅ ト LHラジオィムノアヅセィキヅト （ィムノテック社製、 フランス） を用いて血清中の LH量を測定した。 結果を表 4に示す。
表 4
使用ラヅト 試験化合物 用量 (mg/kg) 血清 LH(ng ) 擬似 #ίラヅト 溶媒 ― 0.10±0.03
溶媒 ― 14.3±0.80## 卵巣摘出ラット β一ェストラジオ一ル 3.0 7.6±0.97
実施例 1の化^ ) 1.0 10.1±0.60*
##く 0.01 ：擬似手術ラヅト ·溶媒対照群との比較（スチューデントの t—検定）
*く 0.05、 **く 0.01 ：卵巣摘出ラヅト ·溶媒対照群との比較（ダネヅト多重検定） 表 4に示す実施例 1のィ匕合物は ?-エストラジオールと同様に卵巣摘出による LH 量増加を有意に抑制した。 すなわち、 実施例 1の化合物は更年期症状であるホットフ ラッシュ様症状に対しエストロゲンと同様に好ましい作用を示す。
試験例 2 卵巣摘出ラヅトの大腿骨骨密度低下に対する効果：
13週令の Jcl:SD雌性ラヅト（日本クレア社製）の両側卵巣をエーテル麻酔下で摘 出あるいは擬似手術した後、 翌日より 10%シクロデキストリン水溶液に溶解した試 S化合物を 1曰 1回、 4週間連続経口投与した（ 10匹/群)。最終投与の翌日に脱血 により致死せしめ、 左側大腿骨を摘出した。 大腿骨骨幹端部の骨密度は pQCT [peripheral Quantitative Computed Tomography, XCT- 960A、 ノーランド -ス卜ラテ ヅク（Norland'Stratec)社製]を用いて測定した。結果を表 5 (1)及び表 5 (2)に示す。 表 5(1)
使用ラット 試験化合物 用量 ( g/kg) 骨密度（mg/cm3) 擬似手術ラヅ ト 溶媒 799.9±41.2
溶媒 648.6±40.5## 卵巣摘出ラヅト 5—エストラジオ一ル 1.0 767.3±63.9** 実施例 1の化合物 1.0 738.0 ±47.9
##く 0.01 ：擬似手術ラヅト ·溶媒対照群との比較（スチュ- -デントの t-検定）
** く 0.01 ：卵巣摘出ラヅト ·溶媒対照群との比較 （ダネヅト多重 ）
表 5 i
使用ラヅ卜 試験化合物 用量 (mg/kg) 骨密度（mg/cm3)
擬似 «ラヅト 溶媒 723±21
溶媒 518± 10##
0.01 551± 10**
卵巣摘出ラット
実施例 37 0.1 620± 15
1.0 658± 17**
#*く 0.01 ：擬似手術ラヅト ·溶媒対照群との比較（スチューデントの t -検定）
** く 0.01 ：卵巣摘出ラヅト ·溶媒対照群との比較 （ダネヅト多重縱） 表 5(1)及び表 5 (2)に示す実施例 1及び実施例 37の化合物は -ェストラジオ一 ルと同様、 卵巣摘除による骨密度の低下を有意に抑制した。
試験例 3 ラヅトの血清コレステロール値に及ぼす効果：
試験化合物を 10%シクロデキストリン水溶液に溶解し、 7週令の Jcl:SD雄性ラヅ ト（日本クレァ社製）に 1日 1回 4日間連続経口投与した。最終投与の翌日に採血し、 血漿中のコレステロールを測定キヅト （コレステロール CII-テストヮコ一、和光純薬 社製） を用いて測定した。 結果を表 6(1)及び表 6 (2)に示す。 表 6(1)
試験化合物 用量 (mg/kg) 血中コレステロール （mg/dl)
溶媒 79.3±7.1
0.3 62.7±7.5
5—エストラジオ一ル 1.0 42.8±6.1
3.0 25.8±2.0**
溶媒 75.1 ±2.3
0.03 63.1±4.8
実施例 1の化^! 0.1 53.8±7.3
0.3 41.6±5.2**
く 0.01 ：溶 照群との比較 （ダネヅト多重検定）
表 6(2)
試験化合物 用量 (mg/kg) 血中コレステロール （mg/dl)
溶媒 75.0±2.2
実施例 24の化合物 1.0 36.0±3,0
溶媒 73.0±3.9
実施例 30の化合物 1.0 23.6 ±2.2**
**く 0.01 ：溶媒対照群との比較 （スチューデントの t-検定） 表 6(1)及ぴ表 6 (2)に示す実施例 1、 24及び 30の化合物は、 ?-ェストラジオ一 ルょりも低用量で有意な血中コレステロール低下作用を示した。
試験例 4 卵巣摘出ラヅトの子宮重量：
本発明の化合物の副作用を調べるために、 卵巣摘出ならびに擬似手術ラヅトに、 試 験例 l bと同様にして、 試験化合物を連続経口投与した後、 子宮を摘出してその重量 を測定した。 結果を表 7及び表 8に示す。 3004889
31
表 7
使用ラヅト 試験化合物 用量 (mg/kg) 子宮重量 (mg) 擬似 «ラヅト 溶媒 574.0±36.3
溶媒 - 137.9±8.5## 卵巣摘出ラット ^ーェストラジオ一ル 1.0 406.3 ±20.6** 実施例 1の化^ H 1.0 178.6±9.3
##く 0.01 ：擬似手術ラヅト ·溶媒対照群との比較 （スチュー 'デントの t-検定）
** く 0.01 ：卵巣摘出ラヅト ·溶媒対照群との比較 （ダネヅト多重検定）
表 8
使用ラヅト 試験化合物 （用量； mg/kg) 子宮重量 (mg)
溶媒 107.3±4.3 卵巣摘出ラット ^一エストラジオール （3.0mg) 491.7±19.6##
^ーェストラジオ一ル（3.0mg)
+ 217.5±5.8 実施例 1の化合物 (1 O.Omg)
##く 0.01 ：溶媒対照群との比較 （スチューデントの t-検定）
く 0.01 ： ^—エストラジオール単独投与群との比較（スチュ^ントの t- 表 7に示す実施例 1の化合物は、 一エストラジオールと異なり、 卵巣摘出ラヅ ト の子宫重量を有意に増加させない。 また、表 8に示すとおり、 実施例 1の化合物は/? 一エストラジオールの子宫重量増カロ作用を有意に抑制した。 すなわち、 実施例 1の化 合物は子宮に係わる副作用を示さない。
以上の薬理試験から明らかなように、 式 （I) の化合物は、 卵巣摘出ラヅ トが示す 更年期症状 （ホットフラッシュ様症状） を改善し、 卵巣摘出ラットの大腿骨骨密度低 下を防ぎ、 脂質低下作用を有し、 そして卵巣摘出ラヅ トの子宮重量に変ィ匕を起こさな いので、エストロゲンが関与する疾患、例えば、更年期症状、骨粗鬆症、軟骨変性症、 子宮内膜症、 女性化乳房、 肥満症、 高脂血症、 動脈硬化性疾患、 失禁症、 自己免疫疾 患、 乳癌、 子宮内膜癌、 結腸癌、 肺癌、 前立腺癌、 記憶障害、 認識障害、 痴呆症など の予防及び/又は治療に有用である。 特に、 式 （I) の化合物は、 骨粗鬆症、 更年期 症状及び乳癌の予防薬及び/又は治療薬として期待できる。
式 （I ) の化合物の投与経路としては、 経口投与又は非経口投与、 直腸内投与、 絰 皮投与のいずれでもよい。 投与量としては、 投与方法、 患者の症状、 患者の年齢、 処 置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常 0 . 0：!〜 4 O mg/k g/日、 好ま しくは 0 .；！〜 2 O mg/k g/日である。
式 （I ) の化合物は通常、 製剤用担体と混合して調製した医薬組成物の形で投与さ れる。 医薬組成物の担体としては、 製剤分野において常用され、 かつ式 （I ) の化合 物と反応しない物質が用いられる。 具体的には、 例えば、 乳糖、 イノシトール、 ブド ゥ糖、マンニトール、デキストラン、 シクロデキストリン、 ソルビトール、デンプン、 部分アルファ一化デンプン、 白糖、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 合成ケィ酸 アルミニウム、 結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒドロキ シプロピルデンプン、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 イオン交換樹旨、 メ チルセルロース、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 低置換 度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一ス、 ポリビニ ルピロリドン、 ポリビニルアルコール、 アルギン酸、 アルギン酸ナトリウム、 軽質無 水ケィ酸、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 カルボキシビ二ルポリマ一、 酸化チ タン、 ソルビ夕ン旨肪酸エステル、 ラウリル硫酸ナトリウム、 グリセリン、 脂肪酸グ リセリンエステル、 精製ラノリン、 グリセ口ゼラチン、 ポリソルべ一ト、 マクロゴ一 ル、 植物油、 ロウ、 プロピレングリコール、 水、 エタノール、 ポリオキシエチレン硬 化ヒマシ油（H C O )、 塩ィ匕ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 塩酸、 リン酸一水素ナト リウム、 リン酸ニ水素ナトリウム、 クェン酸、 グル夕ミン酸、 ベンジルアルコール、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 白色ワセリン、 プラスチべ ース、 サラシミツロウ、 マクロゴール等が挙げられる。
剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 坐剤、 注 射剤、 軟膏剤、 貼付剤等が挙げられる。 これらの製剤は常法に従って調製される。 な お、 液体製剤にあっては、 用時、 水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であつ てもよい。 また錠剤、 顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。 注射剤の場合 には、 式 （I ) の化合物を水に溶解させて調製されるが、 必要に応じて等張化剤や溶 解補助剤を用いて溶解させてもよく、 また p H調節剤、 緩衝剤や保存剤を添加しても よい。
これらの製剤は、 式 （I) の化合物を 0.01 %以上、 好ましくは 0· 1〜70%の 割合で含有することができる。 これらの製剤はまた、 治療上有効な他の成分を含有し ていてもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこ れらに限定されるものではない。 ィ匕合物は元素分析、 水素核磁気共鳴吸収スペクトル (Ή- NMR)等により同定された。 - NMRのピークの帰属の記載においては、 簡略化の ために下記の略号を使用した。
J：結合定数、 s：一重線、 d：二重線、 d d：二重の二重線、 t ：三重線、 s e q：七重線、 m：多重線、 b r：幅広い線、 b r s：幅広い一重線、 br d：幅広い 二重線、 brt ：幅広い三重線。
参考例及び製造例において用いた塩基性シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一は、 富士シリシァ化学社製のクロマトレヅクス NHである。
参考例 1
5—メトキシ一 2— (5—メトキシ一 1—インダニル） 安息香酸の製造：
(1)マグネシウム 22.3 gをテトラヒドロフラン 40 OmLに懸濁し、そこへ 2 一 （2—ブロモー 5—メトキシフエ二ル） 一 4, 4ージメチル一 4， 5—ジヒドロォ キサゾール 243 gのテトラヒドロフラン （2 L)溶液の 1/10量を加えた。 ヨウ 素を少量入れ、 反応液を加熱還流した。 激しい反応の終了後， 残りのォキサゾ一ル溶 液を加熱還流下 1時間かけて加え、 さらに滴下後 2時間加熱還流した。 これに氷冷下 5—メトキシ一 1一インダノン 118 gのテトラヒドロフラン（.1 L)溶液を 0.5時 間かけて滴下した。 室温にて一昼夜攪拌後、 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 40 OmL を加えて撹拌した。 有機相を分取した後、 水、 飽和食 ίΜτΚで有機相を洗浄した。 有機 相を硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 油状物質を得た。
(2)上記油状物質を 1, 4—ジォキサン: t L及び 6 mo l/L硫酸 50 OmLの 混合物に懸濁し、 6時間加熱還流した。 減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチル 1L、 へキ サン 50 OmL及び水 1 Lを加えて抽出した。 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下濃縮し、 油状物質を得た。 (3)前記油状物質を酢酸 2 Lに溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素 50gを加 え、 室温下 12時間水素添加した。 反応液にクロ口ホルム 60 OmLを加え析出結晶 を溶解した後濾過した。 ろ液は集めて減圧下濃縮し、 残渣にエタノール 30 OmLを 加えて析出した結晶を濾取し、 エタノール洗浄後、 標記化合物 135 gを得た。
融点 180-181°C
参考例 2
2—ジァゾ一3— [5—メトキシ一 2— （5—メトキシ一 1一インダニル） フエ二 ル] ― 3—ォキソプロパン酸ェチルの製造：
(1) 5—メトキシ一 2— (5—メトキシ一 1—インダニル） 安息香酸 83 gをト ルェン 30 OmLに懸濁し、ォキサリルクロリド 33.2 mLとジメチルホルムアミド
0.1 mLを加え、室温にて 4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、油状物質を得た。
(2) 20%へキサメチルジシラザンカリウム塩トルエン溶液 789mLをテトラ ヒドロフラン 70 OmLで希釈し、 そこへ酢酸ェチル 68mLを一 78°Cにて 1時間 かけて滴下、 さらに、 同温にて 1時間攪拌した。 そこへ上記油状物質のテトラヒドロ フラン （30 OmL) 溶液を 1時間かけて滴下、 さらに、 1時間攪拌した。飽和塩ィ匕 アンモニゥム水溶液 6◦ OmLを加え反応を終了させ、 有機相を分離後、 その有機相 を水、飽和食塩水で洗净した。有機相を硫酸ナトリゥムで乾燥した後、減圧下濃縮し、 油状物質を得た。
(3)前記油状物質と p—ァセトァミノベンゼンスルホニルアジド 80 gをァセト 二トリル 600 mLに溶解し、 この溶液にトリェチルァミン 92mLを 1時間かけて 加え、 さらに室温下 2時間攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾取した析出物を酢酸ェ チル 25mL及びへキサン 25 mLの混合溶媒で洗浄した。 濾液と洗液を合わせて減 圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルズへキサン） に付し、 標 記化合物 106 gを得た。
融点 97— 99 °C
参考例 3
1 - (4—ブロモフエニル） 一4—ェチルビペラジンの製造：
(1) 1- (4一プロモフヱニル） ピぺラジン 1.◦ gの酢酸ェチル （2 OmL)溶 液に水 2 OmL及び炭酸水素ナトリウム 0.6 gを加えて激しく攪拌した。そこへ無水 酢酸 0.5 mLを入れ，室温して 2時間攪拌を継続した。有機相を分取し、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機相 を減圧下濃縮し、 油状物質を得た。
(2)上記油状物質をテトラヒドロフラン 5mLに溶解し、 2.0Mボランメチルス ルフィ ド錯体テトラヒドロフラン溶液 4.5mLを加えて、 室温にて一昼夜攪拌、した。 20%塩酸 1 OmLを加えて 1時間加熱還流した後、 テトラヒドロフランを減圧で留 去した。 15%水酸化ナトリウム水溶液を反応液の pHが 9になるまで加え、 酢酸ェ チル 2 OmLで抽出した。有機相を減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン） に付し、 標記化合物 0 · 86 gを得た。
融点 84— 85 °C
参考例 4〜 5
対応する原料化合物を用い、 参考例 3と同様に反応.処理して、 参考例 4及び参考 例 5の化合物を得た。
(参考例 4)
1一 （4—ブロモフエニル） 一4—プロピルピぺラジン：
融点 86— 87°C
(参考例 5 )
1 - (4—ブロモフエニル） 一4 fソブチルビペラジン：
融点 95- 97°C
参考例 6
4— (4—ブロモフエニル） 一 1ーェチルビペリジンの製造：
(1) (4—ブロモフエニル） 一3, 4, 5—トリヒドロ一 2 H—ピラン一 2, 6— ジオン 3.0 gをトルエン 3 OmLに懸濁し、 これに 70 %ェチルァミン水溶液 1.0 gを加えた。室温にて一昼夜攪拌した。反応液に酢酸ェチル 10 OmLを加え、 10% 塩酸 2 OmL, 飽和食塩水 2 OmLで順次洗浄後、 有機層を減圧下濃縮し、 油状物質 を得た。この油状物質をトルエン 5 OmLに溶解し、 p—トルエンスルホン酸 0.2 g を加えて、 ディーン―スターク （Dean- Stark)装置を用いて 15時間加熱還流した。 反応溶液を水 10mL、 飽和食塩水 2 OmLで順次洗浄後、 減圧下濃縮し、 油状物質 を得た。 (2)上記油状物質 2 · 6 gをテトラヒドロフラン 2 OmLに溶解し、 10Mボラン メチルスルフィ ド錯体テトラヒドロフラン溶液 2.6 mLを加えて、加熱還流下一昼夜 攪拌した。 20%塩酸 1 OmLを加えた後 6時間加熱還流し、 テトラヒドロフランを 減圧留去した。 15 %水酸化ナトリウム水溶液を反応液の pHが 9になるまで加え、 酢酸ェチル 20 mLで抽出した。 有機相を減圧下濃縮し、 残渣を塩基性シリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン）に付し、標記化合物 1.93 gを得 た。
融点 33— 34°C
参考例 7
4- (4—ブロモフエニル） 一 1—イソプチルビペリジンの製造：
対応する原料ィ匕合物を用い、参考例 6と同様に反応 '処理して、標記化合物を得た。 融点 36-37°C
実施例 A
5， 5， 一ジメトキシー 3—ォキソスピロビー 1， 1， 一インダン （式 （I I I) において n= 1である化合物） の製造：
2 _ジァゾ一3— [5—メトキシ一 2— （5—メトキシ一 1 _インダニル） フエ二 ル]― 3—ォキソプロパン酸ェチル 106 gのひ， ひ， ひ一トリフルォロトルエン（7 0 OmL) 溶液を激しく攪拌した酢酸ロジウム （I I) 水和物 1.0 の ひ， ひ， a —トリフルォロトルエン （ 10 OmL) 懸濁液へ 60。Cにて 2時間かけて滴下した。 滴下後さらに 0.5時間同温にて攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロ マトグラフィ一 （酢酸ェチル /へキサン） に付して油状物質を得た。 この油状物質を 90%ジメチルスルホキシド水溶液 75 OmLに溶解し、 150°Cで 1時間加熱した。 放冷後、反応混合物を水 1.5 Lに加えて撹拌し、析出した結晶ィ匕を濾取した。結晶を 水洗、 へキサン洗浄したのち乾燥し、 標記化合物 65 gを得た。
融点 94— 96°C
実施例 B
5， 6，一ジメトキシ一 3—ォキソスピロ [インダン一 1， 1，ー（1，， 2，， 3， ， 45 —テトラヒドロナフ夕レン)] (式 （I I I) において n= 2である化合物） の製 造： 参考例 1、 参考例 2及び実施例 Aと同様の方法で、 6—メトキシテトラロンから標 記化合物を合成した。
¾-NMR (300 MHz, CDC13)0" 1.75-1.99 (2H, m), 2.02-2.28 (2H, m), 2.75-3.05 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.86 (3H， s), 7.0-7.2 (3H， m), 7.6-7.7 (3H, m).
実施例。
5， 7，一ジメトキシー 3—ォキソスピロ [インダン一 1， 1' ー（6，， 7，， 8，， 9， ーテトラヒドロー 5 H—ベンゾシクロヘプテン）] (式 （I I I) において n=3 である化合物） の製造：
参考例 1、 参考例 2及び実施例 Aと同様の方法で、 7—メトキシスべレロンから標 記化合物を合成した。
融点 143— 145°C
実施例 D
5， 55 —ジメトキシー 3— [4- (2—ピペリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデン一 1， 1' —インダン] の製造：
(1) 1—ブロモー 4一 （2—ピペリジノエトキシ）ベンゼン 4.23 gのテトラヒ ドロフラン（2 OmL)溶液を一 78 °Cまで冷却し、 これに 1.6 Mプチルリチウムへ キサン溶液 9.3 mLを加えた。 同温にて 0.5時間攪拌した後、 5， 5' —ジメトキ シ一 3—ォキソスピロビー 1， 1， 一インダン 2.0 gのテトラヒドロフラン（1 Om L) 溶液を加えた。 1時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 2 OmLを加え、 有 機相を分取した。 有機相を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮 し、 油状物質を得た。
(2) 上記油状物質をトルエン 5 OmLに溶解し、 これに p—トルエンスルホン酸 3.9 gを加えて 0.5時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を飽和食塩水で洗浄、 硫酸 ナトリゥムで乾燥した。有機相を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ一（酢 酸ェチル /へキサン） に付し、 標記化合物 2.0 gを油状物質として得た。
¾-NMR (300 MHz, CDCl3)d 1.4-1.7 (6H, m), 2.49 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.9-3.1 (4H， m)， 2.81 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.1-3.4 (2H, m)3 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.16(2H, t， J = 6.6 Hz), 6.48 (1H, s), 6.5-6.6 (2H， m), 6.71 (1H， dd, J = 8.1， 2.1 Hz), 6.89 (1H, brs), 6.97 (2H, m), 7.05-7.10 (2H， )3 7.54 (2H, m). 実施例 E
3— [4— (4—ェチルー i—ピペラジニル） フエ二ル]— 5, 55 —ジメトキシス ピロ [インデン一 1, 1， 一インダン] の製造：
実施例 Dの 1—プロモー 4— (2—ピペリジノエトキシ） ベンゼンの代わりに 1一 (4一ブロモフエニル） 一 4—ェチルビペラジンを用い、 実施例 Dと同様に反応'処 理して、 標記化合物を得た。
-腿 (300 MHz, CDCl3)d 1.46 (3H, t， J = 6.9 Hz), 2.4-2.6 (4H, m), 2.63 (4H, drt， J = 5.1 Hz), 3.1-3.3 (2H, m), 3.29 (4H, brt, J = 5.1 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H， s), 6.47 (1H, s), 6.5-6.6 (2H， m), 6.71 (1H， dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.88 (1H, brs), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.11 (1H5 d, J = 2.4 Hz), 7.52 (2H, d5 J = 8.4 Hz).
実施例 F
3 -[4 - (4—イソブチル一 1ーピペラジニル） フエニル]一 5, 55 ージメトキ シスピロ [インデン一 1， 1' 一インダン] の製造：
実施例 Dの 1—プロモ一 4一 （2—ピペリジノエトキシ） ベンゼンの代わりに 4— (4—ブロモフエニル）一 1—イソプチルビペラジンを用い、実施例 Dと同様に反応' 処理して、 標記化合物を得た。
¾-NMR (300 MHz, CDCl3)d 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.7-1.9 (4H, m)， 1.9-2.1 (2H, m), 2.12 (2H, d, J = 7.2 Hz) 2.50 (2H， t, J = 6.9 Hz), 2.52 (1H, m), 3.01 (2H, brd, J = 11.2 Hz), 3.6-3.8 (2H, m)5 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.53 (1H， s)， 6.5-6.6 (2H, m)， 6.71 (1H， dd, J = 2.4， 10.5 Hz), 6.88 (1H， brs), 7.07 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.11 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.31 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d， J = 8.4 Hz).
実施例 G
( + ) 一 3— (4—ァリルォキシフエニル） 一5, 5' —ジメトキシスピロ [イン デン一 1， 1， —インダン] 及び （一） —3— (4—ァリルォキシフヱニル） 一 5， 5， 一ジメトキシスピロ [インデン一 1, 1， 一インダン] の製造：
p—ァリルォキシブロモベンゼン 22.1 gのテトラヒドロフラン（ 10 OmL)溶 液の一部と少量のよう素をマグネシウム 2.91 gのテトラヒドロフラン （100m L)懸濁液に加え、 攪拌した。激しい反応がおさまった後、 残りの p—ァリルォキシ プロモベンゼン溶液を 0.5時間かけて滴下、全量滴下後、さらに 0.5時間攪拌した。 そこへ 5, 53 —ジメトキシー 3—ォキソスピロビー 1， 1' 一インダン 15 gのテ トラヒドロフラン （50mL)溶液を室温にて滴下し、 一昼夜攪拌した。飽和塩化ァ ンモニゥム溶液 5 OmLを加えて攪拌した後、 テトラヒドロフランを減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル /水で抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 有機相は 濃縮し、 油状物質を得た。 この油状物質をトルエン 15 OmL に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 0.3 gを加えて、 ディーンース夕一ク
(Dean-Stark)装置を付け 2時間加熱還流した。 放冷後、 酢酸ェチル /水で抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機相を 濃縮し、 残 渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルダへキサン） に付し、 3— （4—ァリル ォキシフエニル） 一5, 5， 一ジメトキシスピロ [インデンー 1, 1， 一インダン]
(ラセミ化合物） 16.2 gを油状物質として得た。
上記ラセミ化合物 11 gを高速液体ク口マトグラフィ一 （カラム； CHIRALCEL 0J、 移動相；へキサン/ 2—プロパノール =50/50、 流速； 0· 5mL/min)分離し、 2種の標記光学活性化合物をそれそれ光学純度 99%以上で 4.9 gずつ得た [( + ) —3— (4—ァリルォキシフエニル）一5, 5，一ジメトキシスピロ [インデン一 1， 1， 一インダン]の保持時間 17.27分、 (-) -3- (4ーァリルォキシフエニル） —5, 5， ージメトキシスピロ [インデン一 1, 1， 一インダン] の保持時間 32. 39分]。
実施例 H
(+ ) -3 - (4—ヒドロキシフヱニル） 一 5, 55 ージメトキシスピロ [インデ ン一 1, 一インダン] の製造：
(+ ) -3 - (4ーァリルォキシフエニル） 一5， 5' —ジメトキシスピロ [イン デン一 1, 1' —インダン] 0.5 gをベンゼン 1 OmLに溶解し、 そこへ、酢酸パラ ジゥム 27mg、 トリフヱニルホスフィン 0.12 g及びギ酸 lmLを加え、 1時間加 熱還流した。 反応液を酢酸ェチル 飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。 有機相 を飽和食塩水で洗净、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマト グラフィ一（酢酸ェチル Zへキサン）に付し、標記化合物 0.43 gを油状物質として 得た。
[ひ] D 24 + 82.6。 （c 1.34, CHC 13)
実施例
(一） ー3— （4ーヒドロキシフエニル） 一5, 5 ' ージメトキシスピロ [インデ ンー 1, 1， 一インダン] の製造：
実施例 Hと同様に反応 '処理して、（一）ー3— (4—ァリルォキシフェニル）一 5 , 5' —ジメトキシスピロ [インデン一 1, 1， 一インダン] から標記化合物を得た。
[a]D 24 + 82.4° (c 1.42， CHC 13)
実施例 L
( + ) -5, 5' —ジメトキシー 3— [4— (2—ピベリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデン一 1, —インダン]
(+ ) 一 3— (4—ヒドロキシフエニル） 一 5, 5， 一ジメトキシスピロ [インデ ンー 1, 1， 一インダン] 0.4 l g、 ピぺリジンエタノール 0.3 g及びトリフエ二 ルホスフィン 0.6 1 gを無水テトラヒドロフラン 5 mLに溶解し、氷冷下ジィソプロ ピルァゾジカルボキシレート 0.46 mLを徐々に加えた。室温にて一昼夜攪拌後、減 圧濃縮し、 残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチルダへキサ ン） に付し、 標記化合物 0.41 gを油状物質として得た。
[a]D 24 + 58.6。 （c 0.56, CHC 13)
実施例 M
(— ) —5， 5， ージメトキシー 3— [4— (2—ピベリジノエトキシ） フエニル] スピロ [ィンデン一 1 , 1， ーィンダン]
実施例 Lと同様に反応 '処理して、 （一） 一 3— （4—ヒドロキシフエニル） 一 5, 5， 一ジメトキシスピロ [インデンー 1, 1' —インダン] から標記化合物を合成し た。
[ ]D 24 一 58.8° (c 0.72, CHC 13)
実施例 N
3一'（4—トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシフエニル） 一 5， 55 ージメトキ シスピロ [インデンー 1, 一インダン] の製造：
(+ ) 一 3— (4—ヒドロキシフエニル） 一 5, 5' —ジメトキシスピロ [インデ 03004889
41
ン一 1, 1， 一インダン] 0.87 gを無水ジメチルホルムアミドに溶解し、 そこへ、 60 %水素化ナトリウム 0.1 gを加えて、室温下 1時間攪抨した。さらに、 2— [N , N—ビス （トリフルォロメチルスルホニル） ァミノ]—5—クロ口ピリジン 1. Ogを 加え、 一 ¾攪拌した。 反応液を酢酸ェチル /10%塩酸で抽出し、 有機相は水、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機相を硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサ ン） に付し、 標記化合物 1.0 gを油状物質として得た。
-腿 (300 MHz, CDCl3)d 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.22 (2H， m)， 3.79 (3H， s), 3.82 (3H， s), 6.5-6.6 (3H, m), 6.75 (1H, dd， J = 2.1, 8.1 Hz), 6.90 (1H3 brs), 7.01 (1H, d3 J = 2.4 Hz), 7.11 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.34 (2H， d3 J = 9.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9.0 Hz).
実施例 1
3- [4- (2—ピベリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデン一 1, 1， ― インダン] —5， 5， ージオール塩酸塩の製造：
ジフエニルホスフィン 1.68mLをテトラヒドロフラン 2 OmLに溶解し、氷冷し た。そこへ 1.6 Mブチルリチウムへキサン溶液 6. OmLを加え、同温で 0.5時間攪 拌した。 この反応溶液に 5， 5， ージメトキシ一 3— [4— (2—ピペリジノエトキ シ） フエニル] スピロ [インデンー 1, 1， 一インダン] 0.58 gのテトラヒドロフ ラン （10mL)溶液を加え、 20時間加熱還流した。 放冷後、 飽和塩化アンモニゥ ム溶液 2 OmLを加え、 有機相を分取した。有機相を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣を塩基性シリカカラムクロマトグラフィ —(クロ口ホルム/メ夕ノール）に付し、標記化合物 0.37 gを油状物質として得た。 これを含水メタノールに溶解し、 塩酸を加えた後、 凍結乾燥し塩酸塩とした。
標記化合物の -ΝΜデ一夕を表 9に示す。
実施例 2〜21
対応する原料化合物を用い、 実施例 D及び実施例 1と同様に反応 '処理して、 表 9 に示す実施例 2〜 21の化合物を得た。
Figure imgf000044_0001
9 (続き）
細列 n R1 R2 A 1 H-NMR (300 MHz, DMS0-d6)(5
1.3-1.9 (6H, m), 2.24 (3H, s), 2.33 (2H, m), 2.9-3.3 (4H, m), 3.4-3.6 (4H,m), 4.43 (2H, brt, J = 5.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.41 (1H,
6 1 Me H dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.48 (1H, s), 6.54 (1H】 dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.72 (1H, brs), 6.85-6.90 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 9.21 (1H, brs)
1.3-1.6 (6H, m), 2.32 (6H, s), 2.0-2.5 (2H, m), 2.6-2.2 (4H, m), 3.3-3.7 (4H, m), 4.18 (2H, brt, J = 6.0 Hz), 6.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.40 (1H,
7 1 Me Me brd, J = 8.1 Hz), 6.49 (1H' s), 6.53 (1H, dd,
J = 8.1, 2.1 Hz), 6.71 (1H, brs), 6.85-6.90 (2H, m), 7.23 (2H, s), 8.30 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.25 (1H, s), 10.26 (1H, brs)
1.3-2.0 (6H, m), 2.2—2,4 (2H, m), 2.9-3.6 (8H, m), 4.56 (2H, brt, J = 6.0 Hz), 6.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.40 (1H, brd, J = 8.1 Hz), 6.49 (1H,
8 1 CI H s), 6.53 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.71 (1H, brs), 6.85-6.90 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.64 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.30 (1H, s), 1043 (1H, s)
0.93 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.3-1.9 (5H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.9-3.6 (8H, m), 4.43 (2H, brt, J = 4.5 Hz), 6.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.40 (1H, brd, J = 8.1 Hz), 6.49 (1H
9 1 H H ， s)， 6.53 (1H， dd,
J = 8.1, 2.1 Hz), 6.71 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J =12 Hz), 7.54 (2H, d， J =12 Hz), 9.23 (2H, br), 9.97 (1H, s)
1.9-2.2 (4H, m), 2.2-2.5 (2H, m), 2.9-3.6 (7H, m), 4.48 (2H, brt, J = 4.5 Hz), 6.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.40 (1H, brd, J = 8.1 Hz), 6.49 (1H, s)' 6.53 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.71 (1H,
10 1 H H
brs), 6.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.2-7.3 (3H, m), 7.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.2 Hz), 9.20 (2H, br), 10.27 (1H, s)
1.37 (1H, m), 1.6-1.8 (5H, m), 1.9-2.1 (2H, m)3 2.2-2.4 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.7-2.9 (2H, m), 2.9-3.2 (4H, ), 3.4-3.6 (2H, m), 6.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.40 (1H, brd, J
11 1 H H
〜o = 8.1 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.56
(1H, s), 6.71 (1H, brs), 6.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H】 d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.2 Hz), 9.18 (1H, s), 9.24 (1H, s), 9.80 (1H, br)
Figure imgf000046_0001
9
45
表 9 (続き）
Figure imgf000047_0001
実施例 22
3— [4—（4—ェチル一 1ーピペラジニル） フエニル]スピロ [インデン一 1, 1， —インダン] —5, 5' —ジオール塩酸塩の製造：
3—[ 4一 （4—ェチルー 1ーピペラジニル） フエニル ]ー5， 5， ージメトキシス ピロ [インデンー 1， 1， —インダン] を用いて実施例 1と同様に反応 '処理し、 標 記化合物を得た。
標記化合物の Ή-NMRデ一夕を表 10に示す。
実施例 23〜29
対応する原料化合物を用い、 実施例 22と同様にして、 表 10に示す実施例 23〜 29のィ匕合物を得た。 1 o
Figure imgf000048_0001
JP2003/004889
47
表 10 (続き）
Figure imgf000049_0001
実施例 30
3— [4— （ 1—イソブチル一4ーピペリジニル） フエニル] スピロ [インデン一 1, 1' 一インダン] 一 5, 5， ージオール塩酸塩の製造：
3— [4— （4一イソプチルー 1—ピペラジニル） フエ二ル]— 5, 5 ' ージメトキ シスピロ [インデン一 1, 1， 一インダン]を用いて実施例 1と同様に反応'処理し、 標記化合物を得た。
標記化合物の ¾-NMRデータを表 11に示す。
実施例 31〜35
対応する原料化合物を用い、 実施例 30と同様にして、 表 11に示す実施例 3：!〜 35のィ匕合物を得た。
Figure imgf000050_0001
8^
688l700/C00∑df/XDd s eo請 ο 実施例 36
3— [4— (2—ピベリジノエトキシ） フエ二ル]— 1, 1' ースピロビインダン一 5, 5' —ジオール塩酸塩の製造：
3— [4一 （2—ピペリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデン一 1, Γ 一 インダン]一 5, 5' —ジオール塩酸塩 0.2 gをエタノール 3 mL及び酢酸 0.5 m Lの混合溶媒に溶解し、 10 %パラジウム炭素 0.1 g存在下室温にて水素添加（ 1気 圧） を 10時間行った。 反応液を濾過し、 濾取した 10%パラジウム炭素を酢酸ェチ ル 20 mLで洗浄した。 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチル 20 mL に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 10 mL、 飽和食塩水 10 mLで順次洗浄 した。 有機相を減圧濃縮し、 標記化合物 （2種のジァステレオマ一混合物） を油状物 質として得た。
実施例 36A
( 1R*， 3 S*) —3— [4— (2—ピペリジノエトキシ） フエ二ル]— 1, 1， 一 スピロビインダン一 5, 5， 一ジオール塩酸塩の製造：
実施例 36で得た油状物質を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チルダへキサン） に付し、 標記化合物の遊離塩基 0.17gを油状物質として得た。 こ れを含水メタノールに溶解し、 塩酸を加えた後、 凍結乾燥により塩酸塩とした。
標記化合物の遊離塩基の1 H-腿 (300 MHz, CD30D)0- 1.44 (2H, m)， 1.6-1.7 (4H, m)， 1.9-2.1 (2H， m)5 2.40 (1H, m)， 2.5-2.7 (5H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz)， 2.87 (2H， m), 4.11 (2H, t， J = 6.0 Hz), 4.30 (1H, dd， J = 7.2, 11.2 Hz), 6.24
(1H, s), 6.5-6.7 (4H, m), 6.82 (1H, d， J = 8.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz),
7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz).
実施例 36 B
( 1R*, 3R*) —3— [4— (2—ピペリジノエトキシ) フエニル]一 1, 1， - スピロビインダン一 5， 5， ージオール塩酸塩の製造：
実施例 36で得た油状物質を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル /へキサン）に付し、標記化合物の遊離塩基 0.0 1 gを油状物質として得た。こ れを含水メタノールに溶解し、 塩酸を加えた後、 凍結乾燥により塩酸塩とした。
標記化合物の遊離塩基の1 H-NMR (300 MHz, CD30D)d 1.52 (2H, m), 1.6-2.0 (4H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.49 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 8.1, 11.2 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.05 (2H, m), 3.5-3.7 (4H, m)， 4.33 (2H， t, J = 6.0 Hz), 4.41 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.38 (1H， s), 6.5-6.7 (4H5 m), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (2H, d5 J = 9.0 Hz), 7.07 (2H， d， J = 9.0 Hz).
実施例 37
(+ ) —3— [4— (2—ピペリジノエトキシ） フヱニル]スピロ [インデン一 1, 1， 一インダン] 一 5, 5， —ジオール塩酸塩の製造：
実施例 1と同様に反応'処理して、 （+ ) —5， 5， 一ジメトキシ一 3— [4- (2 —ピベリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデン一 1, 1， 一インダン] から標 記化合物を合成した。
HPL C分析；保持時間 19.73分 （カラム； CHIRALCEL 0J、 移動相；へキサンノ エタノール/ジェチルァミン =80 20/1、 流速； 1. OmL/mi n)o
元素分析 ( 1塩酸塩 3/4水和物）：理論値 C： 71.56 ; H :6.71； N :2.78； C 1 ； 7.04：理論値 C： 71.64； H： 6.65； N： 2.83； C 1 ； 7.05
[ひ]。24 +51.2° (c 0.41, MeOH)
実施例 38
(一） 一 3— [4— (2—ピベリジノエトキシ） フヱニル]スピロ [インデン一 1， 1， 一インダン] 一 5， 5' —ジオール塩酸塩の製造：
実施例 1と同様に反応'処理して、 （一） 一5, 5， 一ジメトキシー 3— [4- (2 —ピペリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデン一 1, 1， 一インダン] から標 記化合物を合成した。
HPL C分析；保持時間 26.66分 （カラム； CHIRALCEL 0J、 移動相；へキサンノ エタノール/ジェチルァミン =80/20/1、 流速； 1. OmL/mi n)o
[ひ]。24 - 51.4。 （c 0.52, MeOH)
実施例 39
3-[4- ((2 S)— 1一メチル一2—ピロリジニルメチルォキシ） フエニル]スピ 口 [インデン一 1, 一インダン] —5， 5， —ジオール塩酸塩の製造：
(+ ) -3- (4—ヒドロキシフエニル） 一5, 55 ージメトキシスピロ [インデ ン一 1, 1' —インダン] と （S) — N—メチルプロリノールを出発原料として、 実 施例 L及び実施例 1と同様に反応 ·処理して標記化合物を合成した。
Ή-NMR (300 MHz, CD30D - d4)<5 1.5-1.8 (3H, m)， 1.9-2.1 (2H5 m), 2.2-2.6 (3H, m), 2.37 (3H5 s), 2.9-3.5 (3H, m)， 3.86 (1H, dd, J = 6.0, 9.0 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 5.7, 9.0 Hz), 6.29 (1H， d, J = 8.1 Hz), 6.40 (1H, dd， J = 1.8， 8.6 Hz), 6.49 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.71 (1H， s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.02 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30(1H， s), 9.16 (1H, s), 9.22 (1H, s).
実施例 40
(+ ) 一 3— [4— (4—ェチル一 1—ピペラジニル） フヱニル]スピロ [インデン —1, 1， 一インダン] 一 5, 5， —ジォ一ル 2塩酸塩の製造：
( 1)実施例 Nで得られた 3— [4— (トリフルォロメタンスルホニルォキシ） フエ 二ル]— 5, 5， 一ジメトキシスピロ [インデン一 1， 1' 一インダン] 0.5g、 リン 酸三カリウム 0.3g、 1—ェチルビペラジン 0.15mL、酢酸パラジウム 16mg及 び 2— （ジ - tert—ブチルホスフイノ） ビフエニル 45 mgをフラスコに入れ、 大気 をアルゴン置換した。 そこへ、 無水 1, 4—ジォキサン 4mLを入れ、 80°Cにて 2 0時間加熱した。放冷後、 反応液を濾過し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液を合 わせて、 濃縮し、 残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル /へキサン） に付し、 標記化合物 0.28 gを油状物質として得た。
( 2 ) 上記油状物質 0.28 g、 ジフェニルホスフィン 0.89 g及びプチルリチウ ム 3 m Lを実施例 1と同様に反応 ·処理し、 標記化合物 0.22 gを得た。
元素分析 （1.95塩酸塩 0.70水和物）：理論値 C :67.19; H :6.64; N : 5.22 ; C 1 ； 12.89：理論値 C： 67.27； H： 6.58； N： 5.13； C1 ； 12.80.
[ひ] D 24 + 46.7° (c 0.40, MeOH)
製剤例 1 錠剤の製造：
3 - [4- (2—ピペリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデンー 1, 1， 一 インダン]一 5, 5，ージオール 25 g、乳糖 60 g、 トウモロコシデンプン 16 g、 結晶セルロース 20 g及びヒドロキシプロピルセルロース 2.3 gを常法により混和 造粒乾燥後、 軽質無水ケィ酸（0.6g)及びステアリン酸マグネシウム（ 1. lg)を加え た後、 1錠あたり 125mgで打錠し、 1000錠を製する。 製剤例 2 カプセル剤の製造：
3- [4— (2—ピペリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデンー 1, 1， 一 インダン] _5, 5， ージオール 50g、 乳糖 117g、 トウモロコシデンプン 25 g、ヒドロキシプロピルセルロース 3.5 g及び精製水 100 gを常法により混和造粒 乾燥後、 軽質無水ケィ酸 1.8 g及ぴステアリン酸マグネシウム 2.7 gを加えた後、 顆粒 20 Omgをカプセルに充填し、 1000カプセルを製する。
製剤例 3 散剤の製造：
3- [4- (2—ピベリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデン一 1, ― インダン] —5, 5， —ジオール 200 g、 乳糖 770 g、 ヒドロキシプロピルセル ロース 25 g及び軽質無水ケィ酸 5gを常法により、 上記成分を混合した後、 散剤に 製する。 産業上の利用可能性
以上で説明したように、 式 （I) の化合物は、 既存の SERM同様に子宫ゃ乳房な どの生殖器系に対してはエストロゲンアン夕ゴニストとして作用し、 かつ、 脂質代謝 や骨、 心血管、脳に対してはエストロゲンァゴニスト作用を有する。 さらに、 式（I) の化合物は、 更年期症状の改善効果が認められるので、 既存の SERMより優れた骨 粗鬆症及び更年期症状の予防薬及び/又は治療薬あるいは乳がんの予防薬及び Z又は 治療薬として期待できる。 本出願は、 日本で出願された特願 2002-289187を基礎としており、 その 内容は本明細書にすベて包含するものである。

Claims

請求の範囲
下記式 （I)で表されるスピロ化合物又はその製薬学的に許容される酸付加塩。
Figure imgf000055_0001
〔式中、 1^及び112は、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又は (^_6アルキル基を表し、
nは 1、 2又は 3を表し、
破線を含む結合は単結合又は二重結合を表し、
Aは一（CH2)P— N(R3)(R4)； -X-(CH2)n-N(R3)(R4)；下記式 （a)
一 N N-R5 (a:
-(CH2)r
で表される基；下記式 (b)
Figure imgf000055_0002
で表される基又は下記式 （C)
Figure imgf000055_0003
で表される基を表し、
ここにおいて、 pは 1、 2又は 3を表し、
Xは酸素原子又はィォゥ原子を表し、
qは 2又は 3を表し、
113及ぴ1^4は、 同一又は異なって、 （^ ァルキル基又はフェニル^^ァルキノレ基 を表すか、あるいは R3及び R4は隣接する窒素原子と一緒になつて、 Ci— eアルキル、 フヱ二ル及ぴベンジルから選ばれる 1個又は 2個の基でそれそれ置換されてもよぃピ 口リジン環、 ピぺリジン環、 ホモピぺリジン環、 ピぺラジン環又はモルホリン璟を形 成していてもよく、
R5は ( 6アルキル基、 C3 8シクロアルキル基又は C3 8シクロアルキル〇ぃ 4ァ ルキル基を表し、
R 6は水素原子又は C i - 4アルキル基を表し、
r、 s及び tはそれぞれ独立して 1又は 2を表す。〕
2. Aが— X— (CH2)q— N(R3)(R4) (ここで、 X、 R R4及び qは請求の範 囲 1と同じものを表す。）である請求の範囲 1の化合物又はその製薬学的に許容される 酸付加塩。
3. 下記式（ I— 1 a)で表されるスピロイ匕合物又はその製薬学的に許容される酸付 加塩。
Figure imgf000056_0001
(式中、 ！^ 及び！^ ま、 同一又は異なって、 水素原子、 フッ素原子又は塩素原子を 表し、
R 31及び R41は隣接する窒素原子と一緒になつて、 1個又は 2個のメチル基でそれそ れ置換されてもよいピロリジン環、 ピペリジン璟又はホモピペリジン環を形成する。）
4. 下記式（ I— 2 a)で表されるスピロ化合物又はその製薬学的に許容される酸付 加塩。
Figure imgf000057_0001
(式中、 ！^ 及び！^ ま、 同一又は異なって、 水素原子、 フヅ素原子又は塩素原子を 表し、
R 31及び R41は隣接する窒素原子と一緒になつて、 1個又は 2個のメチル基でそれそ れ置換されてもよいピロリジン環、 ピぺリジン環又はホモピぺリジン環を形成する。 )
5. ( 1R*, 3 S*) -3-[4- (2—ピベリジノエトキシ） フエ二ル]— 1, —スピロビィンダン一 5, 5'—ジオール、又はその製薬学的に許容される酸付加塩。
6. 3— [4— （2—ピペリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデン一 1, 1' —インダン] —5, 5， ージオール、 又はその製薬学的に許容される酸付加塩。
7. ( + ) —3— [4— (2—ピペリジノエトキシ） フエニル] スピロ [インデン一 1, 1， 一インダン] —5, 5， 一ジオール及び （一） 一3— [4- (2—ピペリジ ノエトキシ） フエニル] スピロ [インデンー 1, 1， 一インダン] —5, 5， 一ジォ —ルから選ばれるいずれかの化合物、 又はその製薬学的に許容される酸付加塩。
8. 活性成分として請求の範囲 1〜 Ίのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬 学的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物。
9. 骨粗鬆症、更年期症状又は乳癌の予防及び/又は治療に用いられる、請求の範囲 8に記載の医薬組成物。
10. 骨粗鬆症、更年期症状又は乳癌の治療又は予防への請求の範囲 1〜 7のいずれ か一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される酸付加塩の使用。
1 1. 請求の範囲 1〜 7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容さ れる酸付加塩の有効量を骨粗鬆症、更年期症状又は乳癌の患者に投与することを含む、 骨粗鬆症、 更年期症状又は乳癌の治療又は予防方法。
12. 請求の範囲 8または 9記載の医薬組成物、 および該医薬組成物を骨粗鬆症、 更年期症状又は乳癌の予防及び Z又は治療の用途に使用することができるか、 あるい は使用すべきであることを記載した、 該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パヅ ケージ。
13. 下記式 (I I) で表されるスピロ化合物。
Figure imgf000058_0001
〔式中、 1^及ぴ112は、 同一又は異なって、 水素原子、 フヅ素原子、 塩素原子又は C i— 6アルキル基を表し、
nは 1 2又は 3を表し、
A'は— OH;— OCH2CH=CH2;— OS02CF3 (CH2)P-N(R3)(R4) -X-(CH2)q-N(R3)(R4)；下記式 （a)
Figure imgf000058_0002
で表される基；下記式 (b)
Figure imgf000058_0003
で表される基又は下記式 （C)
(c]
Figure imgf000058_0004
で表される基を表し、
ここにおいて、 pは 1 2又は 3を表し、
Xは酸素原子又はィォゥ原子を表し、
qは 2又は 3を表し、 113及ぴ114は、 同一又は異なって、 Ci 6アルキル基又はフエニル アルキル基 を表すか、あるいは R3及び R4は隣接する窒素原子と一緒になつて、 — 6アルキル、 フェニル及びべンジルから選ばれる 1個又は 2個の基でそれぞれ置換されてもよぃピ 口リジン環、 ピぺリジン環、 ホモピぺリジン環、 ピぺラジン環又はモルホリン環を形 成していてもよく、
R 5は C _ 6アルキル基、 C 3 _ 8シクロアルキル基又は C 3 8シクロアルキル（^— 47 ルキル基を表し、
R 6は水素原子又は C i _ 4アルキル基を表し、
r、 s及ぴ tはそれそれ独立して 1又は 2を表す。〕
14. 下記式 (I I I) で表されるスピロ化合物。
Figure imgf000059_0001
(式中、 nは 1、 2又は 3を表す。）
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016029101A (ja) * 2009-06-16 2016-03-03 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド 性ステロイド前駆体と選択的エストロゲン受容体モジュレーターとの組み合わせによるホットフラッシュ、血管運動症状及び寝汗の治療

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1272471B1 (en) * 2000-03-27 2007-10-03 N.V. Organon Non-steroidal, tetracyclic compounds for estrogen-related treatments
EP2900625B1 (en) * 2012-09-25 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Polymerizable spirobisindane monomers and polymers prepared therefrom
EP2900709B1 (en) * 2012-09-25 2016-08-17 3M Innovative Properties Company Rigid and contorted divinyl crosslinkers
JP6309084B2 (ja) * 2013-05-14 2018-04-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 堅固でかつねじれたジビニル架橋剤によるスルホニル含有ポリマー材料
US10472467B2 (en) * 2016-09-20 2019-11-12 Dow Global Technologies Llc Polymers having intrinsic microporosity including sub-units with troger's base and spirobisindane moieties
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2003514A3 (cs) * 2000-08-23 2003-10-15 Akzo Nobel N. V. Fluorenové deriváty a jejich analogy
GB0030037D0 (en) * 2000-12-08 2001-01-24 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands and methods III
EP1387821A2 (en) * 2001-05-10 2004-02-11 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARLSON HEATHER A. ET AL.: "Developing a dynamic pharmacophore model for HIV-1 integrase", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 43, no. 11, 2000, pages 2100 - 2114, XP000999138 *
COLLINS DAVID J. ET AL.: "The structure and function of estrogens. I. Synthesis of 4b-methyl-trans-4b,5,6,10b,11,12-hexahydrochrysene-2,8-diol", AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 32, no. 5, 1979, pages 1093 - 1106, XP002971304 *
See also references of EP1559707A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016029101A (ja) * 2009-06-16 2016-03-03 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド 性ステロイド前駆体と選択的エストロゲン受容体モジュレーターとの組み合わせによるホットフラッシュ、血管運動症状及び寝汗の治療
US10342805B2 (en) 2009-06-16 2019-07-09 Endorecherche, Inc. Treatment of Alzheimer's disease, loss of cognition, memory loss and dementia with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
US11452731B2 (en) 2009-06-16 2022-09-27 Endorecherche, Inc. Method of treating and preventing loss of cognition

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