【発明の詳細な説明】
SERMとしての活性を持つインデン化合物
本発明は、薬理活性を持つ化合物、それら化合物を含有する組成物、及び医学
的治療法に関する。より具体的に述べると本発明は、選択的エストロゲンレセプ
ターモジュレーター（SERM）としての活性を持つ一群の置換1H-インデン及び2,3
-ジヒドロ-1H-インデン化合物、それら化合物を含む医薬製剤、及びそれら化合
物を骨粗鬆症と心血管疾患状態（具体的には高脂質血症）の治療に使用する方法
に関する。
婦人における生殖的ライフステージから非生殖的ライフステージへの移行であ
る閉経は、月経の停止を特徴とし、平均50歳で起こる。閉経後の状態は循環する
性ホルモンの濃度の変化を特徴とし、そのもっとも劇的なものは、17b-エストラ
ジオールの血漿濃度が閉経前の値の10%未満に低下することである。臨床的研究
と疫学的研究により、閉経後状態が多くの慢性障害、とりわけ骨粗鬆症と心血管
疾患にとって重要な危険因子であることが示されている。現在の婦人の寿命がお
よそ80年であることを考えると、婦人はその生涯の約三分の一を閉経後状態です
ごすことになる。これは、平均寿命がかなり短かった20世紀初頭よりも現代の方
が、閉経後状態が婦人の健康に長期的影響を与える可能性が高いことを意味する
。
骨粗鬆症は、単位容積あたりの骨質量の正味の喪失を特徴とする一群の疾患で
ある。この骨質量の喪失とその結果起こる骨折のため、骨格は身体を十分に支え
られなくなる。閉経後骨粗鬆症の影響に対して最も脆弱な骨組織は、骨梁骨（tr
abecular bone）である。この組織はしばしば海綿質骨（spongy bone又はcancel
lous bone）と呼ばれ、骨の末端付近（関節付近）と脊椎の椎骨中に特に集中し
ている。骨梁組織は、互いを連結する小さい類骨構造と、骨の外表面と中心軸を
構成するより強固で緻密な皮質組織とを特徴とする。この相互連絡した骨梁の網
状組織は、外側の皮質構造を側面から支持しており、全体構造の生体力学的強度
にとって極めて重要である。
ほとんどの婦人は、月経の停止後3〜6年以内に骨の骨梁小室（trabecular
compartment）中の骨質量の約20%から約60%を失う。この迅速な喪失は、一般に
、骨再吸収と骨形成の増加を伴う。しかし、再吸収サイクルの方が優勢であるの
で、結果として骨質量の正味の喪失が起こる。
閉経後骨粗鬆症において骨の破損と骨折をもたらすのは、主として骨梁の喪失
と正味の再吸収である。閉経後の婦人における骨梁の喪失からみて、最も一般的
な骨折が骨梁による支持に強く依存する骨（例えば脊柱、頚部、及び大腿骨や前
腕のように体重を支える骨）に関係するものであることは驚くにあたらない。実
際、股関節部骨折、コーレス骨折及び椎骨破砕骨折は、閉経後骨粗鬆症の顕著な
特徴である。
この疾患に苦しむ婦人は、米国だけで2500万人と見積もられている。骨粗鬆症
の結果は個人にとって有害であると共に、この疾患は慢性であり、また、長期間
にわたって広範な補助（入院看護と療養所（ナーシングホーム）看護）を必要と
するので、大きな経済的損失にもなる。これは、患者が年配になるほど切実な問
題である。また、骨粗鬆症は一般的には生命を脅かす状態ではないと考えられて
いるが、20%〜30%の死亡率は年配の婦人の股関節部骨折に関係する。この死亡率
の大部分は閉経後の骨粗鬆症に直接関係づけることができる。
心血管疾患は婦人の第一の死因である。男性と比較すると、閉経前の女性は心
血管疾患から相対的に保護されているが、この保護は閉経後に徐々に失われる。
この保護の喪失はエストロゲンの喪失、具体的には血清脂質濃度を調節するとい
うエストロゲンの能力の喪失と関連づけられている。血清脂質を調節するという
エストロゲンの能力の性質はよくわかっていないが、エストロゲンは、過剰のコ
レステロールを除去する作用を持つ肝臓中の低密度脂質（LDL）レセプターをア
ップレギュレートできることが証明されている。さらにエストロゲンは、コレス
テロールの生合成に対して何らかの影響を持ち、その他にも心血管の健康状態に
対して有益な影響を持つようである。文献には、エストロゲン代償療法を受けて
いる閉経後の婦人の血清脂質濃度が閉経前に見られる濃度にまで戻ることが報告
されている。
現時点で、閉経後状態におけるエストロゲン濃度の低下から生じる障害の治療
法として最も一般的に受け入れられている方法はエストロゲン代償療法である。
この治療法は、いわゆる非対向型（unopposed）エストロゲン代償療法（ERT）と
してエストロゲンのみを投与する形か、いわゆるホルモン代償療法（HRT）とし
てエストロゲンとプロゲスチンを同時投与する形をとりうる。しかし、閉経後の
婦人へのエストロゲンの長期的投与には、生殖組織、すなわち乳房と子宮への有
害な影響に対処しなければならないという不都合が伴う。ERTを受けている婦人
は、3〜6年の使用後に非使用者より3〜6倍高い割合で子宮内膜癌を発症し、10年
間のERT後には、その危険率が10倍に上昇する。長期ERT（10〜15年）が乳がんの
危険を30〜50％増加させることを示唆する文献は増えつつある。
これらERTの有害な影響に対抗するために、複合ホルモン代償療法（HRT）とし
てプロゲスチンのエストロゲンとの同時投与が使用されている。プロゲスチンは
子宮刺激を制限して子宮ガンの危険を低下させるように作用するからである。
エストロゲン療法にはこれら既知の欠点が疑われ又はその恐れがあるので、長
期エストロゲン代償療法の処方と、これに対する患者のコンプライアンスは低い
。米国ではERT又はHRTが処方された閉経後の婦人のうち1年を超えて治療を継続
する者は40%に満たないと推定されている。
したがって、理想的な薬理特性を持つ閉経後治療剤（例えば、生殖組織にエス
トロゲンの有害な影響をもたらすことなく、血管運動系、骨格組織及び心血管系
にエストロゲンの有益な影響をもたらす薬剤）を開発する必要がある。そのよう
なエストロゲン特性を持つ薬剤は、エストロゲンが有害な影響を与える組織での
作用を回避すると同時に、一定の組織ではエストロゲン不足の影響を打ち消すだ
ろう。この組織選択的特性を持つそのような化合物には、選択的エストロゲンレ
セプターモジュレーター又は「SERM」という用語が適用されている。SERMは1又
はそれ以上の所望の標的組織（骨、肝臓など）でエストロゲン作用を示すと共に
、乳房や子宮などの生殖組織ではエストロゲン拮抗性及び／又はごくわずかな（
臨床的に有意でない）エストロゲン作用を示す化合物と定義される。
本発明の主態様として、選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとして
の活性を持つ、式I：［R1は-H、-OH、-O(C1-C4アルキル)、-OCOAr、-OCO(C1-C6アルキル)、及び-OSO2
(C2-C6アルキル)からなる群より選択され、Arは非置換フェニル又はC1-C4アルキ
ル、C1-C4アルコキシ、ハロ及びヒドロキシからなる群より選択される1又はそれ
以上の置換基で置換されたフェニルである。
R2は-H、-OH、-O(C1-C4アルキル)、-OCOAr、-OCO(C1-C6)アルキル、−OSO2(C2
-C6アルキル)、及びハロからなる群より選択される。
R3は1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、メチル-1-ピロリジニル、ジメチル-1-
ピロリジニル、4-モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピ
ルアミノ又は1-ヘキサメチレンイミノからなる群より選択される。
nは2又は3である。
インデン環の2位と3位の炭素原子の間にある破線の結合は随意の二重結合を表
し、二重結合が存在しない場合は3位に括弧内のヒドロキシ基が存在し、逆もま
た同じであるものとする］
の一群の置換1H-インデン及び2,3-ジヒドロ-1H-インデン化合物又は製薬上許容
できるその塩が提供される。
もうひとつの態様として、本発明は、構造式II及びIIIを持つ化合物からなる
群より選択される、上記式Iの化合物の製造中間体として有用な化合物を提供す
る：［R4とR5は保護ヒドロキシ基であり、R7とR8は共に水素又は-SR10（R10はメチル
又はエチルである）であるか、R7とR8がそれらの結合している炭素原子と共に全
体として式：
（nは2又は3である）の環を形成する。
R6は水素、ベンジル及び-O(CH2)nR3（R3は上と同意義である）からなる群より
選択される。
ただし、R6が水素である場合は、R7とR8も水素であるものとする］。
さらに本発明は、式Iの化合物を含んでなり、随意にエストロゲン又はプロゲ
スチンを含有してもよい医薬組成物と、骨粗鬆症及び心血管関連の病的状態（具
体的には高脂質血症）を治療するためのそれら化合物の単独での使用又はエスト
ロゲンもしくはプロゲスチンとの併用に関する。
当業者には理解されるだろうが、一定の本発明化合物は、1又はそれ以上の不
斉中心（キラル中心）を持つ。
本発明は、上記化合物のラセミ型だけでなく、各エナンチオマーも包含する。
特定のエナンチオマーは、分割された光学活性酸による遊離塩基のジアステレオ
マー型塩の調製とそれに続く再結晶及びその後の遊離塩基への再変換や、キラル
クロマトグラフィーカラムでの分離などといった、当技術分野で周知の技術によ
って単離できる。
本発明が想定する化合物の一般的範囲は構造式Iについて上述したとおりであ
るが、本発明の範囲に含まれる化合物の具体例としては次の化合物が挙げられる
：
6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)フェニル)
メチル]-1H-インデン、
6-メトキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)フェニル)メ
チル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル-エト
キシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキ
シ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)
フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エト
キシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキ
シ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)
フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-アセトキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)フェニル)
メチル]-1H-インデン、
6-ベンゾイルオキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)フェ
ニル)メチル]-1H-インデン、
6-メチルスルホニルオキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキ
シ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-アセトキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル)
メチル]-1H-インデン、
6-ベンゾイルオキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェ
ニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-アセトキシフェニル)-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル-エト
キシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル
-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-3-[(4-(2-ピロリジン-
1-イル-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-アセトキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エト
キシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル
-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、及び
6-ヒドロキシ-2-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジン-
1-イル-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン。
好ましい本発明化合物は、R1とR2がヒドロキシ及びC1-C4アルコキシから独立
して選択され、nが2の化合物である。
とりわけ好ましい本発明化合物は、R1とR2がヒドロキシ及びC1-C4アルコキシ
（具体的にはメトキシ）から独立して選択され、nが2であり、R3が1-ピロリジニ
ル又は1-ピペリジニルである上記構造式Iの化合物である。
とりわけ好ましい本発明化合物としては次の化合物が挙げられる：
6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エト
キシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキ
シ)フェニル)メチル]-1H-インデン、及び
6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)
フェニル)メチル]-1H-インデン。
上記化学構造II及びIIIによって定義される化合物は、本発明の式Iの化合物の
製造法において中間体として有用である。
本発明のこの側面に包含される化合物の具体例としては次の化合物が挙げられ
る：
2,3-ジヒドロ-3,6-ジヒドロキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル-エ
トキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
2,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピロリジン-1-
イル-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
2,3-ジヒドロ-3,6-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-(2-ピロリ
ジン-1-イル-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
2,3-ジヒドロ-3,6-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[(4-(2-ピロリジ
ン-1-イル-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
2,3-ジヒドロ-3,6-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリ
ジン-1-イルエトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
2,3-ジヒドロ-3,6-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジ
ン-1-イル-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
2,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-6-アセトキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピロリジン-
1-イル-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
2,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-6-ベンゾイルオキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピロ
リジン-1-イル-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-メチルスルホニルオキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキ
シ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-アセトキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル)
メチル]-1H-インデン、
6-ベンゾイルオキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェ
ニル)メチル]-1H-インデン、
6-メチルスルホニルオキシ-2-フェニル-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキ
シ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-アセトキシフェニル)-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル-エト
キシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-[(4-(2-ピロリジン-1-イル
-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-3-[(4-(2-ピロリジン-
1-イル-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-アセトキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル-エト
キシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、
6-ヒドロキシ-2-(4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジン-1-イル
-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン、及び
6-ヒドロキシ-2-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-3-[(4-(2-ピペリジン-
1-イル-エトキシ)フェニル)メチル]-1H-インデン。
ここに記述する化合物の説明で使用される一般的用語は、それぞれ通常の意味
を持つ。例えば「C1-C6アルキル」とは、1〜6炭素原子の直鎖又は分枝鎖脂肪族
アルカンから水素原子を一つ引き抜くことによって誘導される一価の基を指し、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n-ブチル、ペンチル
、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの部分である。
同様に「C1-C4アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結
合した上記C1-C4アルキル基を表し、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ
、イソプロポキシなどの部分がこれに含まれる。これらアルコキシ基の中ではメ
トキシがとりわけ好ましい。
「ヒドロキシ保護基」という用語はT.H.Greeneら「Protective Groups in Org
anic Synthesis」第二版（John Wiley & Sons社，ニューヨーク,1991）の第二章
「Protection for Hydroxyl Group...」に定義されているタイプの置換基を指し
、非置換及び置換メチル、エチル及びベンジルエーテル基や、エステル類、スル
ホネートなどの基がこれに含まれる。
「保護ヒドロキシ基」という用語は、上述の保護基によるヒドロキシ水素原子
の置換によって保護された、親分子部分に結合しているヒドロキシル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「エストロゲン」は、例えば17b-エストラジオ
チニルエストラジオールなどのエストロゲン活性を持つステロイド化合物を包含
する。本明細書で使用する場合、用語「プロゲスチン」は、例えばプロゲステロ
ン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロ
ンなどのプロゲステロン活性を持つ化合物を包含する。
本発明の化合物を製造するための出発物質は、次の式１の化合物である：［R4は-H又は-OR9（R9はヒドロキシ保護基である）であり、R5は-H、ハロ又は-O
R9である］。式１の化合物は当技術分野でよく知られており、基本的にBrown,D.
W.,Denman,C.及びO'Donnell,H.J.,J.Chem.Soc.C,19:3195-3198(1971)に記載のよ
うに製造される（この文献の内容は参考文献として本明細書の一部を構成する）
。
本発明の化合物を製造する場合は、一般的には、式１の1-インダノンを4-ベン
ジルオキシベンズアルデヒドの1,3-ジチアニル誘導体から得られる有機金属試薬
でアルキル化して、式２のカルビノール中間体を得る。次にそのカルビノール中
間体をラネーニッケルで還元することにより、ベンジル保護基を除去すると共に
、三級アルコールを損なうことなく、ジチアン部分を脱硫する。この還元的変換
によって式３のベンジル型インダノール中間体が得られ、次にこれが脱水されて
式IIのフェノール型インデンを与える。この合成経路は次の反応式Iのように表
される（式中、R4とR5は上と同意義である）。反応式I 反応式Iに示す方法の第一段階では、二段階法により、式１のインダノン化合
物を式２のα-ヒドロキシケトンのジチアニル誘導体に変換する。まず、芳香族
アルデヒドのジチアニル誘導体を、金属化により、対応する陰イオンにする。こ
の反応スキームに適したジチアン誘導体は、その陰イオン形成に必要な強い塩基
性条件に適合する官能基を含むものである。金属化は通常、適当なアルキルリチ
ウム試薬（例えばn-、s-又はt-ブチルリチウムなど；n-ブチルリチウムが好まし
い）を使ったジチアン誘導体のリチウム化によって行われる。このリチウム化反
応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中
、窒素やアルゴンなどの不活性雰囲気下に行われる。副反応を最小限に抑え、ジ
チアン化合物の安定性を保証するために、いったん生成したら、−78〜0℃の範
囲の低温を使用する。この反応の好ましい条件としては、溶媒としてテトラヒド
ロ
フランを約−40℃の温度で使用することが含まれる。
リチウム化されたジチアン陰イオンは単離せず、リチウム化反応が完了したら
、不活性溶媒中で構造１のインダノンと反応させる。リチウム化ジチアンかイン
ダノンを過剰に使用してもよいが、これら成分の一方が無駄になることを避ける
ためにそれぞれ一等量を使用することが好ましい。この反応は、存在する反応性
有機金属種に適合する不活性溶媒中で行われる。便宜上、最初のリチウム化反応
と同じ溶媒を使用すると好都合であり、テトラヒドロフランが好ましい。この追
加段階で使用する温度は決定的な問題ではないが、副生成物の形成を最小限に抑
えるために温度を低く（−78℃）保つことが好ましい。好ましい条件では、この
追加の反応が約1〜3時間で終わる。同様のリチウム化反応と追加の反応は、L.F.
Fieser及びM.Fieserが、「Reagents for Organic Synthesis」（第二巻,1969）
の182〜4頁に記述している。
反応式Iの第二段階では、水素化触媒を用いた不活性溶媒中での還元により、
式２の中間体を脱硫する。ラネーニッケルなどのニッケル触媒が好ましい。この
種の脱硫反応は当業者によく知られており、L.F.Fieser及びM.Fieserが「Reagen
ts for Organic Synthesis」（第一巻,1967）の727〜31頁に記述している還元反
応と同様に行われる。この脱硫反応中には、式２の化合物に初めに存在するベン
ジルエーテル保護基も還元的に除去される。脱硫の速度を上げ、反応の収率を向
上させるためには、大過剰のラネーニッケル還元剤を使用することが好ましい。
好適な溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアル
コール類、酢酸エチルなどのエステル類、テトラヒドロフランなどのエーテル類
がある。水酸化アンモニウムなどの塩基性添加物の添加は、酸触媒副反応が避け
られ、触媒からの生成物の抽出が容易になるので、有利である。この脱硫反応の
温度は重大な問題ではないが、望ましくない副生成物の生成を促進することなく
妥当な時間で反応を完了させるのに足りる温度にすべきである。この反応にとっ
て好ましい温度範囲は約25℃から約60℃までである。脱硫にとって好ましい条件
（10倍w/w過剰の触媒、水酸化アンモニウム添加物を含むエタノール溶媒、初期
水素圧60psi（413.7kP）及び温度25℃）では、この好ましい方法により、式３の
2,3-ジヒドロ-1H-インデン三級カルビノール化合物が約12〜約24時
間で製造されるだろう。
反応式Iに示す最終反応では、三級カルビノールである式３の化合物を脱水し
て、式IIのインデン化合物を形成させる。このような脱水反応は当業者によく知
られており、広範囲にわたる酸性、塩基性又は中性条件で行うことができる。こ
の場合は、式３の化合物をホウ酸、臭化水素酸、塩酸、ナフタレンスルホン酸、
シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸水素カリウムなどの酸
性触媒の影響下で脱水する。良好な反応速度で脱水を達成するのに必要な触媒量
は一等量未満でありうるが、通常は1〜100等量の酸触媒を使用することが好まし
い。この脱水反応はアルコール、芳香族炭化水素又はエーテルなどの不活性溶媒
中で行われる。この反応について、好ましい一変法では、温度25℃のエタノール
中、100倍モル過剰の5規定HClを使用する。これらの好ましい条件では、脱水反
応が約0.5〜2時間後に完了する。
式IIの化合物は本発明の式Iの医薬活性化合物の製造に有用である。式Iの化合
物を製造するには、式IIの化合物を式４の化合物：
R3-(CH2)n-Q
４
［R3とnは上と同意義、Qはブロモ又は好ましくはクロロである］
と反応させて、式Iaの化合物を形成させる。次に、R5及び/又はR6のヒドロキシ
保護基が存在する場合は、式Iaの化合物を脱保護して、式Ibの化合物を形成させ
る。これらの工程を次の反応式IIに示す。反応式II 式IIに示す方法の第一段階では、アルキル化を標準的方法で行う。式４の化合
物は市販されているか、当業者によく知られている手段で製造される。好ましく
は、式４の化合物の塩酸塩（具体的には2-クロロエチルピペリジン塩酸塩）を使
用する。
一般的には、少なくとも約1等量の式IIの化合物を、2等量の式４の化合物と、
少なくとも約4等量の炭酸アルカリ金属（好ましくは炭酸セシウム又は炭酸カリ
ウム）と適当な溶媒の存在下に、反応させる。
この反応の溶媒は、反応中常に不活性なままである溶媒又はその混合物である
。N,N-ジメチルホルムアミド、とりわけその無水型が好ましい。
この段階で使用する温度は、このアルカリ反応を完結させるのに足りる温度と
すべきである。多くの場合、周囲温度で十分であり、またそれが好ましいが、よ
り高い温度が必要な場合もある。
この反応は不活性雰囲気下、具体的には窒素下に行うことが好ましい。
好ましい反応条件では、この反応は約16〜約20時間で完了する。もちろん反応
の進行は標準的なクロマトグラフィー技術で監視できる。
式Iaの化合物を製造するための代替法として、式IIの化合物を、アルカリ溶液
中で、過剰の式６のアルキル化剤：
Q-(CH2)n-Q'
６
［QとQ'はそれぞれ同一又は異なる脱離基である］
と反応させる。適当な脱離基には、メタンスルホネート、4-ブロモベンゼンスル
ホネート、トルエンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロピルスルホネ
ート、4-メトキシベンゼンスルホネート、4-ニトロベンゼンスルホネート、2-ク
ロロベンゼンスルホネート、トリフレートなどのスルホネート類、ブロモ、クロ
ロ、ヨードなどのハロゲン、その他の関連する脱離基がある。ハロゲンはとりわ
け好ましい脱離基であり、ブロモは特に好ましい。
このアルキル化反応に好ましいアルカリ溶液は、例えばメチルエチルケトン（
MEK）又はジメチルホルムアミド（DMF）などの不活性溶媒中に炭酸カリウムを含
有する。この溶液では、式IIの化合物のベンジル部分の4-ヒドロキシ基がフェノ
キシドイオンとして存在し、それがアルキル化剤の脱離基の一つを置換する。
この反応は、反応物と試薬を含むアルカリ溶液を還流させて完結させた場合に
もっともうまく進行する。好ましい溶媒としてMEKを使用すると、反応時間は約6
時間ないし約20時間になる。
次に、この段階の反応生成物を1-ピペリジン、1-ピロリジン、メチル-1-ピロ
リジン、ジメチル-1-ピロリジン、4-モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン又は1-ヘキサメチレンイミンもしくは他の二級アミンと標準的な技術で反応
させて、式5aの化合物を形成させる。好ましくは、ピペリジンの塩酸塩を式IIの
化合物から得たアルキル化された中間体と不活性溶媒（無水DMFなど）中で反
応させ、約60℃から約110℃までの範囲の温度に加熱する。その混合物を約90℃
の好ましい温度に加熱した場合、この反応は約30分〜約1時間しかかからないが
、反応条件の変化はこの反応が完結するのに必要な時間に影響するだろう。この
反応段階の進行は標準的なクロマトグラフィー技術で監視できる。
本発明の化合物を製造するための代替経路を反応式IIIに図示する。式中、R3
、R4及びR5は上と同意義である。
反応式III 反応式IIIに示す代替合成経路では、出発物質である1-インダノン（１）をリ
チオジチアンイオンと反応させる。しかしこの場合、前駆体であるジチアンは4-
(ジ-N-置換アミノアルコキシ)ベンズアルデヒドから誘導されるので、塩基性側
鎖部分を合成の初期段階に導入する。ジチアンアルキル化の生成物は式７の三級
カルビノール中間体である。ラネーニッケル脱硫反応によってジチアンを除去
することにより、式８の中間体が生じ、次いで脱水反応により式５のインデン誘
導体が得られる。
反応式IIIの変換に関する詳細な反応条件と範囲は、反応式Iの類似する段階と
基本的に同じである。しかし、最初の一等量は塩基性側鎖中に存在する三級アミ
ン部分によって消費されることになるので、脱水最終段階では完全に等量の酸触
媒を与えるように注意する。
好ましい式Iの化合物は、R4とR5が保護ヒドロキシ基である場合、化合物II又
はIIIの化合物のR9を周知の方法で切断することによって得られる。そのような
保護基を形成し除去するための反応は、例えばT.Greeneら「Protective Groups
in Organic Chemistry」第二版（John Wiley & Sons,ニューヨーク,1991）やSch
rooder及びLubke「The Peptides」第I巻（Academic Press,ロンドン・ニューヨ
ーク,1965）などといった多くの標準的書物に数多く記述されている。好ましいR4
及び/又はR5ヒドロキシ保護基（具体的にはメチル）を除去する方法は基本的に
下記実施例8に記述するとおりである。
式Iの他の好ましい化合物は、5-及び/又は4'-ヒドロキシ部分が存在する場合
には、それを周知の方法を使って式-OCO(C1-C6アルキル)又は-OSO2(C2-C6アルキ
ル)の部分で置換することによって製造される。例えば米国特許第4,358,593号を
参照されたい。
例えば、-OCO(C1-C6アルキル)基を望む場合は、R4とR5が共に又は個別にヒド
ロキシである式Iの化合物を塩化アシル、臭化アシル、シアン化アシル又はアジ
化アシルなどのアシル化剤か、適当な無水物又は混成無水物と反応させる。この
反応はピリジン、ルチジン、キノリン、イソキノリンなどの塩基性溶媒中か、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジンなどの三級アミン溶媒中
で行うと便利である。この反応は、少なくとも1等量の酸補集剤（三級アミンな
ど）（後述の場合を除く）が添加された、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセ
トン、メチルエチルケトンなどの不活性溶媒中でも行いうる。所望であれば、4-
ジメチルアミノピリジンや4-ピロリジノピリジンなどのアシル化触媒を使用して
もよい。例えばHaslamら,Tetrahedron,36：2409-2433（1980）を参照されたい。
この反応は約−25℃から約100℃までの範囲の温和な温度で、しばしば窒素ガ
スなどの不活性雰囲気下に行われる。しかし通常、反応が進行するには周囲温度
で十分である。
5位及び／又は4'位ヒドロキシ基のアシル化は、不活性有機溶媒における適当
なカルボン酸の酸触媒反応によっても行いうる。硫酸、ポリリン酸、メタンスル
ホン酸などの酸触媒が使用される。
式Iの化合物の上記R1及び／又はR2基は、適当な酸の活性エステル（例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペン
タクロロフェノール、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾールなどの既知の試薬によって形成されるエステルなど）を形成させることに
よっても提供される。例えばBull.Chem.Soc.Japan,38:1979(1965)やChem.Ber.,7
88及び2024（1970）を参照されたい。
-OCO(C1-C6アルキル)部分を与える上記方法のそれぞれは、上述のように溶媒
中で行われる。反応の途中で酸生成物を生成しない方法では、反応混合物中に酸
補集剤を使用する必要はない。
式Iの化合物の5位及び/又は4'位ヒドロキシ基が式-OSO2(C2-C6アルキル)の基
に変換された式Iの化合物を望む場合は、KingおよびMonoir，J.Am.Chem.Soc.,97
:2566-2567(1975)に示されているように、モノヒドロキシ又はジヒドロキシ化合
物を、例えばスルホン酸無水物又は適当なスルホン酸の誘導体（例えば塩化スル
ホニル、臭化スルホニル、又はスルホニルアンモニウム塩）と反応させる。ジヒ
ドロキシ化合物を、適当なスルホン酸無水物又は混成スルホン酸無水物と反応さ
せてもよい。そのような反応は、酸ハロゲン化物などとの反応の説明で上述した
ような条件で行われる。
遊離塩基型の式Iの化合物を本発明の医学的治療法で使用することはできるが
、製薬上許容できる塩型を調製して使用することが好ましい。本発明の方法で使
用される化合物は主として広範囲にわたる種々の有機酸及び無機酸と製薬上許容
できる酸付加塩を形成する。そのような塩類も本発明の範囲に包含されると考え
られる。
本明細書と添付の請求の範囲において「製薬上許容できる塩類」という用語は
、
Bergeらの論文J.Pharmaceutical Sciences,66(1):1-19(1977)に開示されている
タイプの塩類を指す。好適な製薬上許容できる塩類には、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などの典型的無機酸によって形成さ
れる塩類と、脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スル
ホン酸、芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩類がある。そのような
製薬上許容できる有機酸付加塩類には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジ
ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香
酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン-2-安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸
塩、フェニル酪酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,4
-二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸酸、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリ
ン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオ
ン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫
酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、p-ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフ
タレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩
、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などがある。好ましい塩は塩酸塩とシュウ酸
塩である。
製薬上許容できる酸付加塩は、通例、式Iの化合物を等モル量又はわずかにモ
ル過剰量の酸と反応させることによって得られる。一般的には、反応物をジエチ
ルエーテルや酢酸エチルなどの相溶性溶媒中で混合する。通常、約1時間〜10日
以内に溶液から塩が析出し、これを濾過によって単離するか、従来の手段で溶媒
を除去することができる。
製薬上許容できる塩類は一般にその元となった化合物より高い溶解度を持つの
で、液体又はエマルジョンとして製剤化しやすいことが多い。
試験法
本発明の化合物を使用する方法を例証するために、閉経後モデルを用いて、循
環脂質に対する様々な処置の効果を決定した。
75日齢の雌スプレーグ・ドーリーラット（体重200〜250g）をCharles River La
boratories社（ミシガン州ポーテッジ）から入手する。それらの動物にCharles
River Laboratories社で両側卵巣切除（OVX）を行うか、擬似手術を施した後、1
週間後に搬送する。到着後直ちに、それらを金属製の懸垂ケージに1ケージあた
り3又は4匹ずつの群にわけて入れ、餌（カルシウム含量約0.5%）と水を1週間自
由に摂取させる。室温は22.2±1.7℃、最小相対湿度は40％に維持する。部屋の
光周期は明所12時間及び暗所12時間とする。投与飼育組織収集
：1週間の順化期間の後（したがってOVXの2週間後）、試験化
合物を毎日投与し始める。17a-エチニルエストラジオール（Sigma Chemical社（
ミズーリ州セントルイス）から入手した「EE2」）又は試験化合物を、特に明言
しない限り、1%カルボキシメチルセルロース中の懸濁液として、又は20%シクロ
デキストリンに溶解して、経口投与する。動物に毎日4日間投与する。この投与
飼育の後、動物の体重を測定し、ケタミン:キシラジン（2:1,V:V）混合物で麻酔
し、心臓穿刺によって血液試料を集める。次に、それらの動物をCO2による窒息
で屠殺し、中線切開によって子宮を摘出し、湿子宮重量を測定する。コレステロール分析
：血液試料を周囲温度で2時間凝固させ、3000rpmで10分間遠
心分離した後、血清を得る。Boehringer Mannheim Diagnostics高性能コレステ
ロールアッセイを用いて血清コレステロールを測定する。簡単に述べると、コレ
ステロールをコレスト-4-エン-3-オンと過酸化水素に酸化する。次に、その過酸
化水素をペルオキシダーゼの存在下にフェノール及び4-アミノフェナゾンと反応
させてp-キノンイミン色素を生成し、それを500nmで分光測光法的に読み取る。
次に標準曲線と対照してコレステロール濃度を計算する。子宮好酸球ペルオキシダーゼ（EPO）アッセイ
：子宮を酵素分析まで4℃に保存す
る。次に、0.005%トリトンX-100を含有する50体積の50mMトリス緩衝液（pH8.0）
中で子宮をホモジナイズする。トリス緩衝液中の0.01%過酸化水素と10mM O-フェ
ニレンジアミン（最終濃度）を添加した後、吸光度の増加を450nmで1分間監視す
る。子宮中の好中球の存在は、化合物のエストロゲン活性の指標となる。15秒間
の最大速度を反応曲線の最初の直線部分から決定する。
3種類の投与レベルで投与された本発明の各化合物によるこれらの試験の結果
を、17a-エチニルエストラジオール（EE2）と比較して表1a、1b及び1cに示す。
各データ表はすぐ上に記述した方法で（ただし異なる日に）行った試験を表す。
しかしいずれの場合も、試験した化合物を17a-エチニルエストラジオール（EE2
）と比較してある。
a17a-エチニルエストラジオールb
卵巣切除対照群に対する子宮重量増加百分率c
好酸球ペルオキシダーゼVmaximum d
卵巣切除対照群に対する血清コレステロール低下★
P＜0.5
表1a、1b及び1cのデータは、本発明の代表的化合物が、17a-エチニルエストラ
ジオール（EE2）と比較して、選択的エストロゲンレセプターモジュレーティン
グ（SERM）活性を示すこと、すなわちそれらが一定の組織ではエストロゲンのよ
うに作用し（例えば血清コレステロールレベルを低下させ）、他の組織ではエス
トロゲンの望ましくない効果（例えば子宮重量増加の誘発）を示さないことを明
らかにしている。骨粗鬆症試験法
下記の一般的準備処置の後、ラットを35日間毎日処置し（1処置群あたり6ラッ
ト）、36日目に二酸化炭素窒息によってそれらを屠殺する。この35日間という期
間は、本明細書に記載するように測定される骨密度を最大限に減少させるのに足
りる日数である。屠殺時に子宮を摘出し、付着組織を切除し、内容液を排出した
後、完全な卵巣切除に伴うエストロゲン欠乏症を確認するために湿重量を測定す
る。子宮重量は卵巣切除に反応して決まって約75%減少した。次に、その後の組
織学的分析に備えて、子宮を10%中性緩衝ホルマリンに入れる。
右大腿骨を切開し、遠位骨幹端でデジタルX線（digitilized x-ray）を作成し
、画像分析プログラム（NIHイメージ）によって分析する。これらの動物から得
られる脛骨の近位面も、定量的コンピューター断層撮影法によって走査する。
上記の方法に従って、20%ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン中の本発
明化合物とエチニルエストラジオール（EE2）を、試験動物に経口投与する。アンタゴニスト活性
．ウイルス抗体を持たない雌スプレーグ・ドーリーラット（
21日齢）をCharles Rivers Labs社（ミシガン州ポーテッジ）から入手し、上述
のように飼育した。動物に投与量0.1mg/kgのエチニルエストラジオールを胃管に
より経口投与した後、20% β-ヒドロキシシクロデキストリン中の試験化合物を0
.1〜10mg/kgの投与量範囲にわたって胃管により経口投与した。胃管による毎日
の投与を3日間続けた後、それらの動物を屠殺し、子宮重量を測定した。MCF-7 増殖アッセイ
10%ウシ胎児血清（FBS）(V/V)、L-グルタミン（2mM）、ピルビン酸ナトリウム
（1mM）、HEPES｛(N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N-[2-エタンスルホン酸]
，10mM)、非必須アミノ酸及びウシインスリン（1μg/mL）を添加したMEM（最小
必須培地、フェノールレッド非含有，Sigma社，ミズーリ州セントルイス）（維
持培地）中で、MCF-7乳腺癌細胞（ATCC HTB 22）を維持する。アッセイの10日前
に、MCF-7細胞を、10%FBSの代わりに10%デキストラン被覆チャコールストリップ
ドウシ胎児血清（dextran coated charcoal stripped fetal bovine serum；DCC
-FBS）を添加した維持培地（アッセイ培地）に移すことによって、ステロイドの
内部貯蔵分を枯渇させる。細胞解離培地（10mM HEPESと2mM EDTAを添加したCa++
/Mg++非含有HBSS（フェノールレッド非含有））を用いて、MCF-7細胞を維持フラ
スコから取り出す。細胞をアッセイ培地で2回洗浄し、80,000細胞/mLに調節する
。約100mL（8,000細胞）を平底微量培養ウェル（Costar 3596）に加え、5%CO2加
湿培養器中37℃で48時間培養することにより、移植後の細胞接着と平衡化を行わ
せる。希釈剤対照としてDMSO又は薬物の連続希釈液をアッセイ培地中に調製し、
50mLを微量培養物に3つずつ移した後、50mLのアッセイ培地を加えて、最終体積
を200mLにする。5%CO2加湿培養器中37℃でさらに48時間の後、微量培養物をトリ
チウム化チミジン（1μCi/ウェル）で4時間パルスする。−70℃で24時間凍結す
ることによって培養を停止させた後、微量培養物を融解し、Skatron半自動細胞
収集装置を用いて収集する。試料をWallac BetaPlaceβカウンターを用いる液体
シンチレーションによってカウントする。このアッセイにおける式Iの化合物の
活性は、その化合物がホルモンに依存する癌、具体的には乳がんを治療でいる可
能性を持つことを示す。DMBA 誘導性乳腫瘍阻害
エストロゲン依存性乳腫瘍をHarlan Industries社（インディアナ州インディ
アナポリス）から購入した雌スプレーグ・ドーリーラットに生じさせる。約55日
齢の時点で、ラットに20mgの7,12-ジメチルベンズ[a]アントラセン（DMBA）を1
回経口投与する。DMBA投与の約6週間後に、乳腺を1週間の間隔で触診し、腫瘍の
出現を調べる。1又はそれ以上の腫瘍が現われるたびに、各腫瘍の最大直径と最
小直径を測径器で測定し、その測定値を記録すると共に、その動物を実験用に選
択する。試験群間で平均サイズの腫瘍が等しく分布するように、処置群と対照群
に様々なサイズの腫瘍が均一に分布するようにする。各実験の対照群と試験群は
5〜9匹の動物を含む。
式Iの化合物を2%アラビアゴム液として腹膜内注射するか、経口投与する。経
口投与する化合物は0.2mLのトウモロコシ油に溶解又は懸濁する。アラビアゴム
対照処置及びトウモロコシ油対照処置を含む各処置を、各試験動物に毎日一回施
す。最初の腫瘍測定と試験動物の選択の後、上述の方法で腫瘍を毎週測定する。
動物の処置と測定を3〜5週間続けた時点で、腫瘍の最終面積を測定する。各化合
物処置と対照処置について、平均腫瘍面積の変化を決定する。
医薬製剤
本発明は、単独で又はエストロゲン又はプロゲスチンと組み合わせて処方され
た1又はそれ以上の本発明化合物を、1又はそれ以上の非毒性の製薬上許容できる
担体及び/又は賦形剤と共に含む医薬組成物をも提供する。
本発明の医薬製剤は、容易に入手できる周知の成分を用いて、当技術分野で知
られる方法で製造される。例えば、式Iの化合物を単独で、又はエストロゲンも
しくはプロゲスチン化合物と組み合わせて、一般的な賦形剤、希釈剤又は担体と
共に製剤化し、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤、注射液、エアゾル剤、散剤など
に成形する。
このような製剤の総活性成分は、その製剤の0.1重量%から99.9重量%を占める
。「製薬上許容できる」という表現は、その担体、希釈剤、賦形剤及び塩が、そ
の製剤の他の成分と適合しなければならず、かつ、その受容者にとって有害であ
ってはならないことを意味する。
本製剤は、固体状又は液体状で経口投与用に、非経口注射、局所又はエアゾル
投与用に、もしくは坐剤を使った直腸内又は腟内投与用に、特別に製剤化できる
。
本発明の医薬組成物はヒトと他の哺乳動物に、経口投与、直腸内投与、腟内投
与、非経口投与、局所投与（散剤、軟膏、クリーム又は点滴剤を利用）、バッカ
ル又は舌下投与もしくは経口又は経鼻スプレーとして投与できる。「非経口投
与」という用語は、ここでは静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下又は動脈内
注射もしくは注入の方式を指す。
非経口投与用の本発明医薬組成物は、滅菌した水性又は非水性の溶液、分散液
、懸濁液又はエマルションと、使用直前に滅菌溶液又は滅菌懸濁液に復元される
滅菌散剤を包含する。好適な滅菌水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤
の例には、水、生理食塩溶液、エタノール、ポリオール類（グリセロール、プロ
ピレングリコール、ポリ(エチレングリコール)など）及びそれらの適当な混合物
、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル
類がある。適切な流動性は例えばレシチンなどのコーティング材料の使用によっ
て、分散液と懸濁液の場合は適切なサイズの維持により、また界面活性剤の使用
によって維持される。
非経口用組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの佐剤も含有しうる
。微生物の作用の防止は、抗菌抗かび剤（例えばパラベン、クロロブタノール、
フェノール、ソルビン酸など）を含めることによって保証される。糖類、塩化ナ
トリウムなどの等張剤を含めることも望ましい。注射用製剤の長期吸収は、モノ
ステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどといった吸収を遅らせる物質を含める
ことによって引き起こしうる。
場合によっては、薬物の効果を長続きさせるために、皮下又は筋肉内注射後に
薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、液体懸濁液又は水溶性の低い結
晶性もしくは不定形物質を使用するか、油性賦形剤に薬物を溶解又は懸濁するこ
とによって達成しうる。水溶性の低い形の薬物を含有する懸濁液の皮下又は筋肉
内注射の場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存する。
本発明化合物の注射用「デポー」製剤は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸
とグリコール酸のコポリマー、ポリオルトエステル類、ポリ無水物などの生分解
性ポリマー（これらの材料は当技術分野で知られている）に薬物のマイクロカプ
セル化されたマトリックスを形成させることによって作成される。ポリマーに対
する薬物の比率と、使用するそのポリマーの特徴によって、薬物の放出速度を制
御できる。
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターを通したろ過や、混合物の各成分を
その製造時又は投与直前（二槽式注射器包装の場合など）の混合に先立って前も
って滅菌しておくことなどによって滅菌される。
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤がある
。そのような固形剤形では、活性成分が少なくとも一つの不活性な製薬上許容で
きる担体（クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなど）及び/又は（a）デン
プン、乳糖、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの賦形剤又は増量剤、（b
）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、ショ糖、アラビアゴムなどの結合剤、（c）グリセロールなどの加湿剤、（d
）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯デンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、シ
リケート、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（e）パラフィンなどの溶液遅延剤、
（f）4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（g）セチルアルコール、モノ
ステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤、（h）カオリン及びベントナイト粘土な
どの吸着剤、（i）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、固形ポリエチルグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物な
どの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合は、その剤形が緩衝
剤を含有してもよい。
類似するタイプの固形組成物として、乳糖や高分子量ポリエチレングリコール
などの賦形剤を用いて軟又は硬ゼラチンカプセル剤に充填したものがありうる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、顆粒剤などの固体剤形は、剤皮又は外皮（
製薬分野でよく知られる腸溶性剤皮又は他の剤皮など）を使って製造することも
できる。それらの剤皮は不透明化剤や、例えば胃で活性成分を放出させるための
酸可溶性剤皮や、腸管で活性成分を放出させるための塩基可溶性剤皮などといっ
た、消化管の特定の部位で活性成分を放出する物質を含みうる。
活性成分を徐放性剤皮中にマイクロカプセル化し、そのマイクロカプセルをカ
プセル製剤の丸剤の一部にしてもよい。
本発明化合物の経口投与用の液体剤形には、溶液、エマルション、懸濁液、シ
ロップ及びエリキシル剤がある。液体製剤は、活性成分の他に、当技術分野で通
常使用される水や他の製薬上許容できる溶媒などの不活性希釈剤、可溶化剤、及
びエタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメ
チルホルムアミド、油（具体的には綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚
芽油、オリーブ油、ひまし油、ごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリ
ルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビトールの脂肪酸エステル及びそ
れらの混合物などといった乳化剤を含みうる。
液体経口製剤は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味料、
着香料、芳香剤などの佐剤を含んでもよい。
液体懸濁剤は、活性成分の他に、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微晶質セルロース、
アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト粘土、寒天、トラガカント、及び
それらの混合物などといった懸濁化剤を含有しうる。
直腸又は腟内投与用組成物は1又はそれ以上の本発明化合物を適当な非刺激性
賦形剤（カカオ脂、ポリエチレングリコール、又は室温では固体だが、体温では
液体であるため、直腸又は腟内で融解して活性成分を放出する他の坐剤ワックス
）と混合することによって調製される。本化合物を融解したワックスに溶解し、
所望の形状に成形し、硬化させて坐剤完成品にする。
本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当技術分野では知
られているように、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導され
る。リポソーム製剤は水性媒質に分散されたモノ又はマルチラメラ水和液晶によ
って形成される。非毒性で製薬上許容でき、リポソーム形成能を持つ代謝可能な
任意の脂質を使用できる。リポソーム型の本組成物は、1又はそれ以上の本発明
活性化合物の他に、安定化剤、賦形剤、保存剤などを含みうる。好ましい脂質は
天然及び合成のリン脂質とホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームを形成させる方法は、例えばPrescott編,Wethods in Cell Biology
,第XIV巻,Academic Press社（ニューヨーク州ニューヨーク,1976）の33頁以下参
照に記述されているように当技術分野で知られている。
本発明化合物の局所投与用の剤形には、散剤、スプレー、軟膏、クリーム及び
吸入薬がある。活性成分は滅菌条件で必要に応じて適当な製薬上許容できる担体
及び保存剤、緩衝剤又は噴射剤と混合される。眼科用の製剤、眼軟膏及び液剤も
本発明の範囲に包含されると考えられる。
また本発明は、有効量の式Iの化合物を単独で又は治療有効量のエストロゲン
又はプロゲスチンと組み合わせて投与することからなる、婦人の病的閉経後状態
（具体的には骨粗鬆症と高脂質血症）を緩和するための方法も提供する。
骨粗鬆症又は高脂質血症を治療するために本発明化合物をエストロゲン又はプ
ロゲスチンと組み合わせて投与すると、患者は各医薬の利益を受けると共に、本
発明化合物がエストロゲン又はプロゲスチンの望ましくない副作用を抑制する。
様々な形のエストロゲンとプロゲスチンが市販されている。エストロゲン系薬
剤には、例えばエチニルエストロゲン（0.01〜0.03mg/日）、メストラノール
（Upjohn社；2.5〜10mg/日）などのメドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレ
ル（1.0〜10.0mg/日）、及びノルエチンドロン（0.5〜2.0mg/日）などがある。
チンドロンは好ましいプロゲスチン系薬剤である。
本明細書で使用する場合、「有効量」又は「治療有効量」という用語は、ここ
に記述した様々な病的状態の症状を緩和することのできる本発明化合物の量を意
味する。本発明に従って投与される化合物の具体的投与量は、当然、その症例を
取り巻く特定の状況（例えば投与する化合物、投与経路、患者の状態、処置しよ
うとする病的状態など）によって決定されるだろう。
典型的な日用量は、約5mgから約600mg/kgまでの非毒性用量レベルの本発明化
合物を含有するだろう。好ましい日用量は一般的には約15mgから約80mg/日まで
だろう。本発明化合物の実際の用量レベルは、所望の治療効果をもたらすのに有
効な量の化合物が投与されるように変動する。ある患者に必要な投与量は治療さ
れる状態の重篤度、患者の年齢、体重、性別、全般的健康状態に依存して変動す
るだろう。しかし、患者を「用量滴定」すること（すなわち、所望の治療効果を
もたらすのに必要な量より低いことがわかっている投与量を投与することから始
めて、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させること）は、医学分
野の実務家の技術範囲にある。
本発明化合物の製造と製剤をさらに例示するため、下記の実施例を記載する。
本発明の範囲は下記実施例のいずれによっても限定されないものとする。
下記実施例に関するNMRデータの採取はGE300MHz NMR装置で行い、特に示さな
い限り、無水d6-ジメチルスルホキシド（d6-DMSO）を溶媒として使用した。
製造例１
4-[2-(1- ピペリジニル)エトキシ]ベンズアルデヒドの製造 1L三口丸底フラスコに無水THF（200mL）、1-ピペリジニルエタノール（14.9g
，15.27mL，0.115mol）、4-ヒドロキシベンズアルデヒド（14.16g，0.116mol）
及びトリフェニルホスフィン（31.21g，0.119mol）を窒素雰囲気下に充填した。
その混合物を撹拌して、無水THF(25mL)中のジエチルアゾジカルボキシレート（D
EAD；22.6g，20.4mL，0.130mol）を15分かけて滴下し、その間、温度を注意深く
監視して60℃を超えないようにした。その反応を周囲温度で終夜撹拌した後、30
%過酸化水素10mLの添加とエチルエーテルによる抽出で後処理した。その有機層
を水で8回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状にした。その油
状物を、Waters社LC2000装置を用い、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製
した。溶離溶媒には、100%塩化メチレンから始まり、50分かけて9：1塩化メチレ
ン：メタノールまで傾斜する流速150mL/分の勾配系を使用した。適当な画分の濃
縮により、所期の生成物9.2g（35%）を淡褐色油状物として得た。 製造例２
2-[4-[2-(1- ピペリジニル)エトキシ]フェニル]1,3-ジチアンの製造 500mL三口丸底フラスコに250mLの無水クロロホルム中の4-[2-(1-ピペリジニル
)エトキシ]ベンズアルデヒド（2,3g,10.0mmol）と1,3-プロパンジチオール（1.2
mL，1.1g，10.2mmol）を窒素雰囲気下に充填した。その溶液をほぼ0℃に冷却し
、乾燥HBrガスをその反応混合物に8分間ゆっくりと吹き込んだ。その混合物を3.
5時間撹拌しながら周囲温度まで温まらせた。次にその反応混合物を大過剰の1N
NaOHと氷に加え、クロロホルム層を分離した。そのクロロホルム溶液を各50mLの
1N NaOH溶液で2回、各25mLの食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ろ過してクロロホルム溶媒を除去した後、残渣を1：1のヘキサン：エチルエ
ーテルで摩砕し、2.19g（68%）の結晶性生成物を得て、それをさらに精製するこ
となく使用した。
実施例１ 2-[4-( フェニルメトキシ)フェニル]-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)- 5-メトキシ]インダニル]-1,3-ジチアンの製造 窒素雰囲気下の500mL三口火炎乾燥丸底フラスコに、150mLの無水テトラヒドロ
フランと、F.Braucherら,Arch.Pharm.,328(3):235-8(1995)の方法に従って製造
した2-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]1,3-ジチアン(4,76g，15.75mmol)を加え
た。得られた溶液をアセトニトリル/ドライアイス槽で−40℃に冷却し、ヘキサ
ン中のn-ブチルリチウム（1.6M，10.5mL，15.75mmol）を滴下している間、その
温度を維持した。得られたリチウム化ジチアン溶液を冷却したまま、さらに20分
間撹拌した。次に、無水THF 75mL中の2-(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ-1-イ
ンダノン(4.20g，15.75mmol)溶液を20分かけて滴下した。得られた反応混合物を
さらに2.5時間撹拌しながら、なお−40℃に保った。次に、100mLの氷冷1N HCl溶
液を注意深く加えた後、THFの大半を蒸発させ、その水性残渣を酢酸エチルで抽
出することによって、その反応の後処理を行った。その酢酸エチル層を分離し、
水で洗浄した。次に、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物
を得た。その油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（Waters Prep 2000）とト
ルエンから9：1 トルエン：酢酸エチルへの溶離勾配とを使って精製した。適当
な画分の濃縮後に、所期の生成物が4.0g（45%）の無定形固体として単離された
。
実施例２[4- ヒドロキシフェニル][1-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ]イ ンダニル]メタンの製造 上記実施例1の記載の方法で製造した2-[フェニル]-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-メ
トキシフェニル)-5-メトキシ]インダニル]-1,3-ジチアン（1.0g）を無水エタノ
ール75mLと15M水酸化アンモニウム5mLに溶解した。その溶液を10gのラネーニッ
ケルで処理し、初期圧60psiで水素雰囲気下に置き、終夜振とうした。次に、そ
の反応混合物をタルクとセライトの1：1のパッドを通してろ過した。そのろ液を
濃縮して無定形の残渣を得て、それを、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフ
ィーにかけ、7：3のヘキサン：酢酸エチルを使って所期の生成物を溶離し、それ
を白色無定形固体として得ることにより、精製した。
実施例３[4- ヒドロキシフェニル[1(3H)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ]インデニル ]メタンの製造 上記実施例2に記述したように製造した[4-ヒドロキシフェニル][1-ヒドロキシ
-2-(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ]インダニル]メタン(0.97g,2.5mmol)を、1
0mLの1N HClを含む50mLの無水エタノールに溶解し、得られた混合物を25℃で45
分間撹拌した。次にその反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルと水に分配
した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、生成物の溶離にヘキ
サン：酢酸エチル7：3を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精
製した。生成物を含有する画分の濃縮により、0.54g（61%）の無定形生成物を得
た。
実施例４2-[4-[2-(1- ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2-1[1-ヒドロキシ-2-(4-メトキ シフェニル)-5-メトキシ]インダニル]-1,3-ジチアンの製造 窒素雰囲気下の250mL三口火炎乾燥丸底フラスコに、100mLの無水テトラヒドロ
フランと2-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-1,3-ジチアン]（1.70g
，5.25mmol）を加えた。得られた溶液をアセトニトリル/ドライアイス槽で−40
℃に冷却し、ヘキサン中のn-ブチルリチウム（1.6M，3.5mL，5.25mmol）を滴下
する間、その温度を維持した。得られたリチウム化ジチアン溶液を−40℃に維持
し、さらに35分間撹拌した。次にそれをアセトン-ドライアイス槽でほぼ−78℃
に冷却した。次に無水TNF 40mL中の2-(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ-1-イン
ダノン(1.40g，5.25mmol)の溶液を45分かけて滴下した。得られた反応混合物を
さらに1.5時間撹拌しながら、なお−70℃未満に維持した。次に、氷冷1N HCl溶
液100mLを添加した後、THFの大半を蒸発させることによって、その反応の後処理
を行った。得られた混合物を1N NaOHで塩基性にし、生成物を酢酸エチルに抽出
した。酢酸エチル層を分離し、新たな1N NaOHで洗浄し、最後に食塩水で洗浄し
た。次にそれを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その
油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（Waters Prep 2000）と、トルエンから
9：1酢酸エチル：メタノール（5%濃水酸化アンモニウム含有）への溶離勾配とを
用いて精製した。適当な画分の濃縮後に、所期の生成物が3.0g（94%）の無定形
固体として単離された。
実施例５[4-[2-(1- ピペリジニル)エトキシ]フェニル][1[1-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフ ェニル)-5-メトキシ]インダニル]メタンの製造 2-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2-[1-ヒドロキシ-2-(4-メトキ
シフェニル)-5-メトキシ]インダニル]-1,3-ジチアン（5.0g，8.4mmol）を275mL
の無水エタノールと25mLの15M水酸化アンモニウムに溶解した。その溶液を50グ
ラムのラネーニッケルで処理し、水素雰囲気下に60psiの初期圧で置き、終夜振
とうした。次にその反応混合物をタルクとセライトの1：1のパッドを通してろ過
した。ろ液の濃縮によって油状物を得て、それをシリカゲルでのラジアルクロマ
トグラフィーにかけて、0.25容量%の15M水酸化アンモニウムを含む95：5のクロ
ロホルム：メタノールを用いて所期の生成物を溶出させ、それを濃縮乾固するこ
とにより、3.0g（76.9%）の白色無定形固体として所期の生成物を得た。
実施例６[4-[2-(1- ピペリジニル)エトキシ]フェニル][1(3H)-2-(4-メトキシフェニル)-5- メトキシ]インデニル]メタンの製造 上記実施例5に記述したように製造した[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル][1-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ]インダニル]メタン(2
.30g，4.70mmol)を、20mLの5N HClを含む無水エタノール200mLに溶解し、得られ
た混合物を25℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物を少量の飽和重炭酸ナト
リウム溶液で、過剰量が添加されて気体の発生が停止するまで処理した。次に得
られた水性混合物を濃縮してエタノール溶媒を除去した。生成物を酢酸エチルで
抽出し、その酢酸エチル層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して油状物（1.8g，82%）を得た。
実施例７[4-[2-(1- ピペリジニル)エトキシ]フェニル][1(3H)-2-(4-メトキシフェニル)-5- メトキシ]インデニル]メタンの製造（代替法） 火炎乾燥三口50mLフラスコに、[4-ヒドロキシフェニル][1(3H)-2-(4-メトキシ
フェニル)-5-メトキシ]インデニル]メタン48mg（0.133mmol）、炭酸セシウム(20
0mg，0.6mmol)及び無水DMF（15mL）の混合物を窒素雰囲気下に充填した。その混
合物を周囲温度で20分撹拌した後、1-(2-クロロエチル)ピペリジン一塩酸塩（25
mg，0.135mmol）を一度に加えた。撹拌を3時間続けた。次にその反応混合物を酢
酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、食塩水で5回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、無定形残渣を得た。生成物はそれ以上精製せ
ず、収率も決定しなかったが、NMRと質量分析により、主要構成成分が実施例6の
生成物と同じであることが確認される。
実施例８[4-[2-(1- ピペリジニル)エトキシ]フェニル][1(3H)-2-(4-ヒドロキシフェニル)- 5-ヒドロキシ]インデニル]メタン塩酸塩 N2下0℃の無水塩化メチレン50mL中の[4-[2[(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル][1(3H)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ]インデニル]メタン（0.920g，1
.80mmol）の溶液に、三臭化ホウ素（0.60mL，1.57g，6.30mmol）を加えた。得ら
れた混合物を1.5時間撹拌しながらほぼ0℃に冷却した。次に大過剰の冷飽和重炭
酸ナトリウム（20mL）を徐々に添加することによって反応を停止させた。気体の
発生が停止してから塩化メチレンを減圧下に除去し、残った水層を酢酸エチルで
抽出した。その有機層を新しい飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水で洗浄し
、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下に濃縮して、淡赤橙色油状物を得た。その
粗製遊離塩基を5mLのメタノールに溶解し、2mLの1N HClを加え、得られた溶液を
濃縮乾固した。1:1のエチルエーテル：酢酸エチルで摩砕することにより、所期
の生成物を析出させた。その固体を集め、新たなエーテルですすいだ後、25℃で
高真空下に終夜乾燥して、700mg（84%）を得た。
製剤例
下記の製剤例において「活性成分」とは、式Iの化合物又はその塩もしくは溶
媒和物を意味する。
実施例９ゼラチンカプセル製剤の製造
次の物質を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。
上記の製剤は与えられた適度な変更に応じて変えることができる。
実施例１０錠剤製剤の製造
下記の成分を用いて錠剤製剤を製造する。
上記成分を混合し、錠剤に圧縮成形する。あるいは、それぞれ2.5〜1000mgの
活性成分を含有する錠剤を以下のように製造する。
活性成分、澱粉及びセルロースをNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、十分に混
合する。得られた粉末をポリビニルピロリドンの溶液と混合し、それをNo.14メ
ッシュU.S.ふるいに通す。このようにして調製した顆粒を50〜60℃で乾燥し、No
.18メッシュU.S.ふるいに通す。予めNo.60メッシュU.S.ふるいに通しておいたカ
ルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを上
記の顆粒に加え、混合した後、錠剤成型機で圧縮して錠剤を得る。
実施例１１懸濁製剤の製造
用量5mlにつき0.1〜1000mgの薬物を含有する懸濁剤を以下のように製造する。
薬物をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム及びシロップと混合して滑らかなペーストを作る。安息香酸溶液、着香料及
び着色剤を水の一部で希釈し、攪拌しながら加える。水を追加して必要な体積に
する。
実施例１２エアゾル製剤の製造
以下の成分を含有するエアゾル溶液を製造する。
活性成分をエタノールと混合し、その混合物をプロペラント22の一部に加え、
−30℃に冷却し、充填装置に移す。次に、必要量をステンレス鋼容器に入れ、残
りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットをその容器に装着する。
実施例１３坐剤製剤の製造
座剤を以下のように製造する。
活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、予め最小必要量の熱で溶融して
おいた脂肪酸グリセリドに懸濁する。その混合物を名目容量2gの座剤型に注ぎ、
冷ます。
実施例１４非経口製剤の製造
静脈内用製剤を以下のように製造する。
上記成分の溶液を患者に毎分約1mLの速度で静脈内投与する。
実施例１５複合製剤の製造
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06
5/30 5/30
19/10 19/10
Ｃ０７Ｃ 41/18 Ｃ０７Ｃ 41/18
43/23 43/23 Ａ
Ｃ０７Ｄ 339/08 Ｃ０７Ｄ 339/08
// Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
(81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，
ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ
Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ
，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，
ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，
ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｕ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ
，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，
ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ
Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ペニントン，パメラ・アン
アメリカ合衆国46237インディアナ州イン
ディアナポリス、ミラクル・ロード7630番