JPH1067778A - 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する８−置換ｂ−ノル−６−チアエクイレニン化合物 - Google Patents
選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する８−置換ｂ−ノル−６−チアエクイレニン化合物Info
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- JPH1067778A JPH1067778A JP9211700A JP21170097A JPH1067778A JP H1067778 A JPH1067778 A JP H1067778A JP 9211700 A JP9211700 A JP 9211700A JP 21170097 A JP21170097 A JP 21170097A JP H1067778 A JPH1067778 A JP H1067778A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 選択的エストロゲンレセプターモジュレータ
ーである８−置換Ｂ−ノル−６−チアエクイレニンを提
供する。 【解決手段】 閉経後症候群、骨粗鬆症、高脂血症、エ
ストロゲン依存性乳癌、子宮繊維症、子宮内膜症、およ
び再狭窄を含むエストロゲン関連障害の治療に有用な８
−置換Ｂ−ノル−６−チアエクイレニンの個々の立体異
性体を製造する。
ーである８−置換Ｂ−ノル−６−チアエクイレニンを提
供する。 【解決手段】 閉経後症候群、骨粗鬆症、高脂血症、エ
ストロゲン依存性乳癌、子宮繊維症、子宮内膜症、およ
び再狭窄を含むエストロゲン関連障害の治療に有用な８
−置換Ｂ−ノル−６−チアエクイレニンの個々の立体異
性体を製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生物活性を有する
有機化合物、該化合物を含む製剤、および医学的治療方
法に関する。より詳細には、本発明はヒドロキシ−およ
びアルコキシ−置換 Ｂ−ノル−６−チアエクイレニン
化合物、該化合物を含む医薬組成物、およびそれらを選
択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしてエス
トロゲン関連障害の治療に用いる方法に関する。
有機化合物、該化合物を含む製剤、および医学的治療方
法に関する。より詳細には、本発明はヒドロキシ−およ
びアルコキシ−置換 Ｂ−ノル−６−チアエクイレニン
化合物、該化合物を含む医薬組成物、およびそれらを選
択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしてエス
トロゲン関連障害の治療に用いる方法に関する。
【０００２】エクイレニン、Ｉは、妊馬の尿から単離さ
れるエストロゲン様ステロイドホルモンである。
れるエストロゲン様ステロイドホルモンである。
【化４】 （上記式１中の位置番号および環の文字名称は、ステロ
イドの伝統的命名法に従う。）
イドの伝統的命名法に従う。）
【０００３】合成エストロゲン様ステロイドホルモン中
のベンゼン環の複素環による置換は、多くのの研究者お
よびCollinsらの、J. Am. Chem. Soc.、79:1103-1107
(1967)（３−ヒドロキシ基がなく、エクイレニンのベン
ゼン「Ｂ環」がチオフェン環に置換された３−デソキシ
−Ｂ−ノル−６−エクイレニン、２の合成について報
告）に報告されている。
のベンゼン環の複素環による置換は、多くのの研究者お
よびCollinsらの、J. Am. Chem. Soc.、79:1103-1107
(1967)（３−ヒドロキシ基がなく、エクイレニンのベン
ゼン「Ｂ環」がチオフェン環に置換された３−デソキシ
−Ｂ−ノル−６−エクイレニン、２の合成について報
告）に報告されている。
【化５】
【０００４】これら化合物は、エクイレニンのＢ環の１
個の炭素原子が破壊され、硫黄原子が挿入されているた
め論文では「Ｂ−ノル−６−チアエクイレニン」と呼ば
れている。Collinsらは、１３，１４−デヒドロ化合
物、３の合成についても報告している。
個の炭素原子が破壊され、硫黄原子が挿入されているた
め論文では「Ｂ−ノル−６−チアエクイレニン」と呼ば
れている。Collinsらは、１３，１４−デヒドロ化合
物、３の合成についても報告している。
【化６】
【０００５】Crenshawら（Tetrahedron Letters, 52:44
95-4496 (1969））は、Ｂ−ノル−６−チアエクイレニ
ンのケトン官能性の還元によって誘導された対応するア
ルコールについて報告したが、彼らが製造した化合物は
Ｃ環とＤ環の間で環が融合したラセメートであると報告
した。
95-4496 (1969））は、Ｂ−ノル−６−チアエクイレニ
ンのケトン官能性の還元によって誘導された対応するア
ルコールについて報告したが、彼らが製造した化合物は
Ｃ環とＤ環の間で環が融合したラセメートであると報告
した。
【０００６】本発明は、その本質的態様において、一般
式：
式：
【化７】 ［式中、Ｒは水素、または炭素数１〜４の直鎖または分
岐鎖アルキルである］で示される８−置換Ｂ−ノル−６
−チアエクイレニンの個々の立体異性体のクラスを提供
する。
岐鎖アルキルである］で示される８−置換Ｂ−ノル−６
−チアエクイレニンの個々の立体異性体のクラスを提供
する。
【０００７】点線は任意の二重結合を表し、二重結合が
存在するときは括弧の水素原子を欠く。「波線」の結合
は、標準的化学表記法に従って、コア分子部分と結合し
た原子または複数の原子がいずれかの考えられる立体化
学的配置に位置することを表す。該化合物は、選択的エ
ストロゲンレセプターモジュレーターであり、したがっ
て、閉経後症候群、骨粗鬆症、高脂血症、エストロゲン
依存性乳癌、子宮繊維症、子宮内膜症、および再狭窄を
含むエストロゲン関連障害の治療に有用である。別の態
様において、本発明は、エストロゲン関連障害の容態を
治療するのに有効な上記化合物と医薬的に許容される担
体および賦形剤との組み合わせからなる医薬組成物を提
供する。さらに別の態様において、本発明は、エストロ
ゲン関連障害の容態を治療する必要がある女性に対し、
上記化合物の治療的有効量を投与することを含む該容態
の治療方法を提供する。
存在するときは括弧の水素原子を欠く。「波線」の結合
は、標準的化学表記法に従って、コア分子部分と結合し
た原子または複数の原子がいずれかの考えられる立体化
学的配置に位置することを表す。該化合物は、選択的エ
ストロゲンレセプターモジュレーターであり、したがっ
て、閉経後症候群、骨粗鬆症、高脂血症、エストロゲン
依存性乳癌、子宮繊維症、子宮内膜症、および再狭窄を
含むエストロゲン関連障害の治療に有用である。別の態
様において、本発明は、エストロゲン関連障害の容態を
治療するのに有効な上記化合物と医薬的に許容される担
体および賦形剤との組み合わせからなる医薬組成物を提
供する。さらに別の態様において、本発明は、エストロ
ゲン関連障害の容態を治療する必要がある女性に対し、
上記化合物の治療的有効量を投与することを含む該容態
の治療方法を提供する。
【０００８】本明細書および特許請求の範囲を通して使
用する本発明の化合物の命名の申し合わせは、番号図：
用する本発明の化合物の命名の申し合わせは、番号図：
【化８】 に基づいており、また、名称ベータ（「β」）およびア
ルファ（「α」）は、それぞれ、融合環系の主平面の上
または下を意味する置換基の絶対配置を表す。
ルファ（「α」）は、それぞれ、融合環系の主平面の上
または下を意味する置換基の絶対配置を表す。
【０００９】本発明の化合物において、任意の二重結合
が存在するときは該化合物は構造式：
が存在するときは該化合物は構造式：
【化９】 を有する。この態様では、該化合物は３位(ヒドロキシル
置換基）および３ａ位（メチル置換基）にキラル中心を
持ち、したがって、４種類の立体異性体：１）３α,３
ａα；２）３α,３ａβ；３）３β,３ａβ；および４）
３β,３ａβが考えられる。
置換基）および３ａ位（メチル置換基）にキラル中心を
持ち、したがって、４種類の立体異性体：１）３α,３
ａα；２）３α,３ａβ；３）３β,３ａβ；および４）
３β,３ａβが考えられる。
【００１０】二重結合を欠く場合は、該化合物は構造
式：
式：
【化１０】 を有する。この態様では、該化合物は３位(ヒドロキシ
ル置換基）、３ａ位（メチル置換基）、および１０ａ位
にキラル中心を持ち、したがって、８種類の立体異性
体：１）３α,３ａα,１0ａα；２）３α,３ａα，１０
ａβ；３）３α,３ａβ，１０ａα；４）３α,３ａβ，
１０ａβ；５）３β,３ａα,１0ａα；６）３β,３ａ
α，１０ａβ；７）３β,３ａβ，１０ａα；および
８）３β,３ａβ，１０ａβが考えられる。「Ｒ」で示
される置換基は水素または炭素数１〜４のアルキルであ
ってよいが、Ｒの好ましい意義は水素およびメチルであ
る。
ル置換基）、３ａ位（メチル置換基）、および１０ａ位
にキラル中心を持ち、したがって、８種類の立体異性
体：１）３α,３ａα,１0ａα；２）３α,３ａα，１０
ａβ；３）３α,３ａβ，１０ａα；４）３α,３ａβ，
１０ａβ；５）３β,３ａα,１0ａα；６）３β,３ａ
α，１０ａβ；７）３β,３ａβ，１０ａα；および
８）３β,３ａβ，１０ａβが考えられる。「Ｒ」で示
される置換基は水素または炭素数１〜４のアルキルであ
ってよいが、Ｒの好ましい意義は水素およびメチルであ
る。
【００１１】本発明の範囲内に含まれることが予期され
る化合物には、以下の例が含まれるが、これに限定され
るものではない。３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３
ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］
チオフェン；３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα
−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオ
フェン；３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メ
チル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェ
ン；３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル
−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；
３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−
２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３
β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−２，
３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β−
ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−２，３，
３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−２，３，３
ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３α，８−
ジヒドロキシ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，
５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン；３α，８−ジヒドロキ
シ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４
−ｄ］チオフェン；３α，８−ジヒドロキシ−３ａβ−
メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフ
ェン；３α，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メチル−２，
３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β，
８−ジヒドロキシ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，
４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β，８−ジヒド
ロキシ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０
ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ
［５，４−ｄ］チオフェン；３β，８−ジヒドロキシ−
３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−
ｄ］チオフェン；３β，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メ
チル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェ
ン；３β，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メチル−２，
３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３α−
ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−３，３
ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデ
ノ［５，４−ｄ］チオフェン；３α−ヒドロキシ−８−
メトキシ−３ａβ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チ
オフェン；３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−
メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β−ヒ
ドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−３，３ａ，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ
［５，４−ｄ］チオフェン；３α，８−ジヒドロキシ−
３ａα−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；
３α，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メチル−３，３ａ，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ
［５，４−ｄ］チオフェン；３β，８−ジヒドロキシ−
３ａα−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；
および３β，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メチル−３，
３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン。
る化合物には、以下の例が含まれるが、これに限定され
るものではない。３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３
ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］
チオフェン；３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα
−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオ
フェン；３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メ
チル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェ
ン；３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル
−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；
３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−
２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３
β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−２，
３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β−
ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−２，３，
３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−２，３，３
ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３α，８−
ジヒドロキシ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，
５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン；３α，８−ジヒドロキ
シ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４
−ｄ］チオフェン；３α，８−ジヒドロキシ−３ａβ−
メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフ
ェン；３α，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メチル−２，
３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β，
８−ジヒドロキシ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，
４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β，８−ジヒド
ロキシ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０
ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ
［５，４−ｄ］チオフェン；３β，８−ジヒドロキシ−
３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−
ｄ］チオフェン；３β，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メ
チル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェ
ン；３β，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メチル−２，
３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３α−
ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−３，３
ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデ
ノ［５，４−ｄ］チオフェン；３α−ヒドロキシ−８−
メトキシ−３ａβ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チ
オフェン；３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−
メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β−ヒ
ドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−３，３ａ，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ
［５，４−ｄ］チオフェン；３α，８−ジヒドロキシ−
３ａα−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；
３α，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メチル−３，３ａ，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ
［５，４−ｄ］チオフェン；３β，８−ジヒドロキシ−
３ａα−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；
および３β，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メチル−３，
３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン。
【００１２】本発明の化合物の合成 以下に示す一般反応式は、本発明の範囲内に含まれると
予期される化合物の種々の個々の立体異性体の合成方法
を示す。本発明の化合物の製造方法の具体例は、以下の
実施例１〜１１に詳述している。本発明の化合物の合成
方法は、上記構造式４ａおよび４ｂの３ａ−メチルの立
体化学に基づいて２通りに分割可能であると考えられ
る。３ａ−メチル基の配置がβである本発明の化合物
は、下記反応式１に示す一般的な一連の反応によって合
成される。出発物質、（Ｓ）−２，３，７，７ａ−テト
ラヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン、５（Ｓ）
は、Organic Syntheses,7:363 (1984) に記載の方法を
用いて製造される。３ａ−メチル基の立体化学は反応式
１に記載の一連の化合物によって成し遂げられる。
予期される化合物の種々の個々の立体異性体の合成方法
を示す。本発明の化合物の製造方法の具体例は、以下の
実施例１〜１１に詳述している。本発明の化合物の合成
方法は、上記構造式４ａおよび４ｂの３ａ−メチルの立
体化学に基づいて２通りに分割可能であると考えられ
る。３ａ−メチル基の配置がβである本発明の化合物
は、下記反応式１に示す一般的な一連の反応によって合
成される。出発物質、（Ｓ）−２，３，７，７ａ−テト
ラヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン、５（Ｓ）
は、Organic Syntheses,7:363 (1984) に記載の方法を
用いて製造される。３ａ−メチル基の立体化学は反応式
１に記載の一連の化合物によって成し遂げられる。
【００１３】化合物５は、塩基中の過酸化水素の作用に
よって対応するエポキシド、６（Ｓ）にエポキシド化さ
れる。化合物６（Ｓ）は、塩基の存在下で所望の３−ア
ルコキシ−ベンゼンチオール、７と反応させ、対応する
インダノン、８（Ｓ）を製造する。化合物８（Ｓ）は塩
化アルミニウムの作用により４環化合物、９（Ｓ）に環
状化され、９（Ｓ）をホウ化水素ナトリウムで還元する
ことによりヒドロキシ化合物１０（Ｓ）を得る。この還
元において、３ａ−メチル基の立体化学は、主要産物が
３位の３ａ−メチル基と新しいヒドロキシル置換基が同
じ（すなわち、「β」）配置を有するように該還元の立
体化学が制御される。遷移金属触媒に対する水素の作用
による化合物１０（Ｓ）の炭素環式５員環中の二重結合
の還元により、典型的なクロマトグラフィー技術によっ
て分けられるｃｉｓ−化合物１１ａ（Ｓ）およびｔｒａ
ｎｓ−化合物１１ｂ（Ｓ）の混合物を生じる。
よって対応するエポキシド、６（Ｓ）にエポキシド化さ
れる。化合物６（Ｓ）は、塩基の存在下で所望の３−ア
ルコキシ−ベンゼンチオール、７と反応させ、対応する
インダノン、８（Ｓ）を製造する。化合物８（Ｓ）は塩
化アルミニウムの作用により４環化合物、９（Ｓ）に環
状化され、９（Ｓ）をホウ化水素ナトリウムで還元する
ことによりヒドロキシ化合物１０（Ｓ）を得る。この還
元において、３ａ−メチル基の立体化学は、主要産物が
３位の３ａ−メチル基と新しいヒドロキシル置換基が同
じ（すなわち、「β」）配置を有するように該還元の立
体化学が制御される。遷移金属触媒に対する水素の作用
による化合物１０（Ｓ）の炭素環式５員環中の二重結合
の還元により、典型的なクロマトグラフィー技術によっ
て分けられるｃｉｓ−化合物１１ａ（Ｓ）およびｔｒａ
ｎｓ−化合物１１ｂ（Ｓ）の混合物を生じる。
【００１４】８−ヒドロキシ化合物１２ａ（Ｓ）および
１２ｂ（Ｓ）は、対応する８−アルコキシ化合物１１ａ
（Ｓ）および１１ｂ（Ｓ）とナトリウムエナンチオレー
トを反応させることによって製造される。３ａ−ヒドロ
キシ基が反対、すなわち「α」配置にある８−アルコキ
シ化合物、化合物１３ａ（Ｓ）および１３ｂ（Ｓ）は、
Mitsunobu条件（O. Mitsunobuらの、Bull. Chem. Soc.
Japan, 40: 935(1967)、およびO. Mitsunobuらの、上
記、2380）下で３−ヒドロキシ基と４−ニトロ安息香酸
を反応させることにより３−位の炭素原子の反転によっ
て製造される。対応する８−ヒドロキシ化合物１４ａ
（Ｓ）および１４ｂ（Ｓ）は、上記１１ａ（Ｓ）および
１１ｂ（Ｓ）の1２ａ（Ｓ）および１２ｂ（Ｓ）への変
換と類似の方法で対応する８−アルコキシ化合物１３ａ
（Ｓ）および１３ｂ（Ｓ）から製造される。
１２ｂ（Ｓ）は、対応する８−アルコキシ化合物１１ａ
（Ｓ）および１１ｂ（Ｓ）とナトリウムエナンチオレー
トを反応させることによって製造される。３ａ−ヒドロ
キシ基が反対、すなわち「α」配置にある８−アルコキ
シ化合物、化合物１３ａ（Ｓ）および１３ｂ（Ｓ）は、
Mitsunobu条件（O. Mitsunobuらの、Bull. Chem. Soc.
Japan, 40: 935(1967)、およびO. Mitsunobuらの、上
記、2380）下で３−ヒドロキシ基と４−ニトロ安息香酸
を反応させることにより３−位の炭素原子の反転によっ
て製造される。対応する８−ヒドロキシ化合物１４ａ
（Ｓ）および１４ｂ（Ｓ）は、上記１１ａ（Ｓ）および
１１ｂ（Ｓ）の1２ａ（Ｓ）および１２ｂ（Ｓ）への変
換と類似の方法で対応する８−アルコキシ化合物１３ａ
（Ｓ）および１３ｂ（Ｓ）から製造される。
【００１５】反応式１ 「Ｓ−系列」の合成
【化１１】
【００１６】反応式１（続き）
【化１２】
【００１７】反応式１（終わり）
【化１３】
【００１８】３ａ−メチル基の配置がαである本発明の
化合物は下記反応式２の一般的な一連の反応により合成
され、出発物質が２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−７
ａ−メチル−１Ｈ−インデンの（Ｒ）−エナンチオマー
であること以外は上記反応式１の一連の反応に対応して
いる。
化合物は下記反応式２の一般的な一連の反応により合成
され、出発物質が２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−７
ａ−メチル−１Ｈ−インデンの（Ｒ）−エナンチオマー
であること以外は上記反応式１の一連の反応に対応して
いる。
【００１９】反応式２ 「Ｒ−系列」の合成
【化１４】
【００２０】反応式２（続き）
【化１５】
【００２１】反応式２（終わり）
【化１６】
【００２２】医薬製剤 本発明は、１またはそれ以上の無毒性の医薬的に許容さ
れる担体および／または賦形剤と共に製剤化された本発
明の化合物を含む医薬組成物をも提供する。該製剤は、
特に、固形または液体形での経口投与、非経口的注射、
または坐剤による直腸または膣内投与用に製剤化するこ
とができよう。本発明の医薬組成物はヒトおよび他の哺
乳動物に対して、経口的、直腸的、膣内、非経口的、局
所的、（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤、滴下剤によ
る）、口内もしくは舌下的にか、または経口または鼻内
スプレーとして投与することができる。本明細書におい
て用語「非経口的投与」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、
胸骨内、皮下、または動脈内注射もしくは注入を含む投
与方法を表す。
れる担体および／または賦形剤と共に製剤化された本発
明の化合物を含む医薬組成物をも提供する。該製剤は、
特に、固形または液体形での経口投与、非経口的注射、
または坐剤による直腸または膣内投与用に製剤化するこ
とができよう。本発明の医薬組成物はヒトおよび他の哺
乳動物に対して、経口的、直腸的、膣内、非経口的、局
所的、（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤、滴下剤によ
る）、口内もしくは舌下的にか、または経口または鼻内
スプレーとして投与することができる。本明細書におい
て用語「非経口的投与」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、
胸骨内、皮下、または動脈内注射もしくは注入を含む投
与方法を表す。
【００２３】非経口投与用の本発明の医薬組成物には、
無菌水性もしくは非水性溶液、分散剤、懸濁剤、または
エマルジョン剤、および使用直前に無菌溶液剤もしくは
懸濁剤に再構成される無菌粉末剤が含まれる。適切な無
菌水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビーク
ルの例には、水、生理食塩水溶液、エタノール、ポリオ
ール（グリセロール、プロピレングリコール、およびポ
リ（エチレングリコール）などのような、およびその適
切な混合物、植物油（オリーブ油のような）、およびエ
チルオレエートのような注射可能な有機エステルが含ま
れる。例えば、レシチンのようなコーティング物質を用
い、分散剤および懸濁剤の場合には適切な粒子サイズを
維持し、界面活性剤を用いることにより適切な流動性が
維持される。
無菌水性もしくは非水性溶液、分散剤、懸濁剤、または
エマルジョン剤、および使用直前に無菌溶液剤もしくは
懸濁剤に再構成される無菌粉末剤が含まれる。適切な無
菌水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビーク
ルの例には、水、生理食塩水溶液、エタノール、ポリオ
ール（グリセロール、プロピレングリコール、およびポ
リ（エチレングリコール）などのような、およびその適
切な混合物、植物油（オリーブ油のような）、およびエ
チルオレエートのような注射可能な有機エステルが含ま
れる。例えば、レシチンのようなコーティング物質を用
い、分散剤および懸濁剤の場合には適切な粒子サイズを
維持し、界面活性剤を用いることにより適切な流動性が
維持される。
【００２４】非経口的組成物には、保存剤、湿潤剤、乳
化剤、および分散化剤のようなアジュバントが含まれて
もよい。例えば、パラベン、クロロブタノール、および
フェノールソルビン酸などの抗菌および抗真菌剤を含む
ことにより微生物の作用を確実に抑制する。糖や塩化ナ
トリウムなどのような等張化剤を含むことも望ましいで
あろう。注射可能な製剤の吸収性は、モノステアリン酸
アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる物
質を含むことによって延長させることができよう。場合
によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下または
筋肉内注射後の薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。
これは、低水溶性の結晶もしくは非晶質物質や液体懸濁
液を用いるか、または薬剤を油性ビークル中に溶解また
は懸濁させることにより達成されよう。低水溶性の薬剤
形を含む懸濁剤を皮下または筋肉内注射する場合は、薬
剤の吸収速度はその溶解速度に依存する。
化剤、および分散化剤のようなアジュバントが含まれて
もよい。例えば、パラベン、クロロブタノール、および
フェノールソルビン酸などの抗菌および抗真菌剤を含む
ことにより微生物の作用を確実に抑制する。糖や塩化ナ
トリウムなどのような等張化剤を含むことも望ましいで
あろう。注射可能な製剤の吸収性は、モノステアリン酸
アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる物
質を含むことによって延長させることができよう。場合
によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下または
筋肉内注射後の薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。
これは、低水溶性の結晶もしくは非晶質物質や液体懸濁
液を用いるか、または薬剤を油性ビークル中に溶解また
は懸濁させることにより達成されよう。低水溶性の薬剤
形を含む懸濁剤を皮下または筋肉内注射する場合は、薬
剤の吸収速度はその溶解速度に依存する。
【００２５】本発明の化合物の注射可能な「デポット」
製剤は、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、乳酸お
よびグリコール酸のコポリマー、ポリ（オルソエステ
ル）、およびポリ（無水物） 当該分野で記載されてい
るこれらの物質のような生物分解性ポリマー中で薬剤の
マイクロカプセル化マトリックスを形成することにより
製造される。薬剤とポリマーとの比および使用する特定
のポリマーの特性に応じて、薬剤放出速度を調節するこ
とができる。注射可能製剤は、例えば、製造時または投
与直前に、細菌保持フィルターを通して濾過するかまた
はそれらを混合する前に混合物の成分を予め滅菌するこ
とにより滅菌される（デュアルチャンバーシリンジパッ
ケージの例のように）。
製剤は、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、乳酸お
よびグリコール酸のコポリマー、ポリ（オルソエステ
ル）、およびポリ（無水物） 当該分野で記載されてい
るこれらの物質のような生物分解性ポリマー中で薬剤の
マイクロカプセル化マトリックスを形成することにより
製造される。薬剤とポリマーとの比および使用する特定
のポリマーの特性に応じて、薬剤放出速度を調節するこ
とができる。注射可能製剤は、例えば、製造時または投
与直前に、細菌保持フィルターを通して濾過するかまた
はそれらを混合する前に混合物の成分を予め滅菌するこ
とにより滅菌される（デュアルチャンバーシリンジパッ
ケージの例のように）。
【００２６】経口投与用の固体投与剤形には、カプセル
剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が含まれる。そ
のような固体投与剤形では、活性成分は、クエン酸ナト
リウムやリン酸２カルシウムのような少なくとも１つの
不活性の、医薬的に許容される担体、および／または
（ａ）デンプン、乳糖、グルコース、マンニトール、お
よび珪酸のような充填剤や増量剤、（ｂ）カルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリ（ビニ
ルピロリドン）、ショ糖、およびアカシアのような結合
剤、（ｃ）グリセロールのような湿潤剤（humectant
s)、（ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモま
たはタピオカデンプン、アルギニン酸、シリケート、お
よび炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）パラフィン
のような溶解遅延剤、（ｆ）第４級アンモニウム化合物
のような吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールやモノス
テアリン酸グリセリンのような湿潤剤（wetting agent
s)、（ｈ）カオリンやベントナイト粘土のような吸着
剤、および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、固体ポリ（エチレングリコー
ル）、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物のよ
うな潤沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸
剤の場合は、該投与剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
同様なタイプの固体組成物は、乳糖および高分子量ポリ
（エチレングリコール）などのような賦形剤を用いる軟
または硬ゼラチンカプセル中に充填することを含んでい
てもよい。
剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が含まれる。そ
のような固体投与剤形では、活性成分は、クエン酸ナト
リウムやリン酸２カルシウムのような少なくとも１つの
不活性の、医薬的に許容される担体、および／または
（ａ）デンプン、乳糖、グルコース、マンニトール、お
よび珪酸のような充填剤や増量剤、（ｂ）カルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリ（ビニ
ルピロリドン）、ショ糖、およびアカシアのような結合
剤、（ｃ）グリセロールのような湿潤剤（humectant
s)、（ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモま
たはタピオカデンプン、アルギニン酸、シリケート、お
よび炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）パラフィン
のような溶解遅延剤、（ｆ）第４級アンモニウム化合物
のような吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールやモノス
テアリン酸グリセリンのような湿潤剤（wetting agent
s)、（ｈ）カオリンやベントナイト粘土のような吸着
剤、および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、固体ポリ（エチレングリコー
ル）、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物のよ
うな潤沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸
剤の場合は、該投与剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
同様なタイプの固体組成物は、乳糖および高分子量ポリ
（エチレングリコール）などのような賦形剤を用いる軟
または硬ゼラチンカプセル中に充填することを含んでい
てもよい。
【００２７】錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、顆粒剤
のような固体投与剤形は、腸用コーティング剤、または
医薬製造技術分野で周知の他のコーティング剤のような
コーティング剤または外被剤を用いて製造することもで
きる。コーティング剤には不透明化剤や、例えば胃で活
性成分を放出するための酸溶解性コーティング剤、腸管
で活性成分を放出するための塩基溶解性コーティング剤
のような消化管の特定部分で活性成分を放出する物質が
含まれよう。
のような固体投与剤形は、腸用コーティング剤、または
医薬製造技術分野で周知の他のコーティング剤のような
コーティング剤または外被剤を用いて製造することもで
きる。コーティング剤には不透明化剤や、例えば胃で活
性成分を放出するための酸溶解性コーティング剤、腸管
で活性成分を放出するための塩基溶解性コーティング剤
のような消化管の特定部分で活性成分を放出する物質が
含まれよう。
【００２８】活性成分は、持続放出コーティング剤中で
マイクロカプセル化され、該マイクロカプセルがカプセ
ル製剤の丸剤の部分をなしていてもよい。本発明の化合
物の経口投与用の液体投与剤形には、溶液剤、エマルジ
ョン剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含
まれる。活性成分に加えて、液体製剤には水や、エタノ
ール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチル
アセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエー
ト、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、グラウ
ンドナッツ（食べられる塊茎のある植物）油、トウモロ
コシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ
油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリ（エチレングリコール）、ソルビトールの脂肪
酸エステル、およびその混合物といった他の医薬的に許
容される溶媒、可溶化剤、および乳化剤も含まれていて
よい。不活性希釈剤に加えて、液体経口用製剤には、湿
潤剤、乳化・懸濁化剤、および甘味・香味・芳香剤のよ
うなアジュバントも含まれよう。
マイクロカプセル化され、該マイクロカプセルがカプセ
ル製剤の丸剤の部分をなしていてもよい。本発明の化合
物の経口投与用の液体投与剤形には、溶液剤、エマルジ
ョン剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含
まれる。活性成分に加えて、液体製剤には水や、エタノ
ール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチル
アセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエー
ト、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、グラウ
ンドナッツ（食べられる塊茎のある植物）油、トウモロ
コシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ
油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリ（エチレングリコール）、ソルビトールの脂肪
酸エステル、およびその混合物といった他の医薬的に許
容される溶媒、可溶化剤、および乳化剤も含まれていて
よい。不活性希釈剤に加えて、液体経口用製剤には、湿
潤剤、乳化・懸濁化剤、および甘味・香味・芳香剤のよ
うなアジュバントも含まれよう。
【００２９】液体懸濁剤には、活性成分に加えて、エト
キシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セル
ロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト粘土、
寒天−寒天、ならびにトラガカント、およびその混合物
のような懸濁化剤が含まれよう。直腸または膣内投与用
の組成物は、１またはそれ以上の本発明の化合物を、コ
コアバター、ポリエチレングリコール、や室温で固体で
あるが体温では液体であるため直腸または膣腔内では融
けて活性成分を放出するあらゆる坐剤用ろうのような適
切な非刺激性賦形剤を混合することにより製造される。
該化合物を、融けたろうに溶解させ、所望の形に形成さ
れ、固められて最終坐剤製剤となる。
キシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セル
ロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト粘土、
寒天−寒天、ならびにトラガカント、およびその混合物
のような懸濁化剤が含まれよう。直腸または膣内投与用
の組成物は、１またはそれ以上の本発明の化合物を、コ
コアバター、ポリエチレングリコール、や室温で固体で
あるが体温では液体であるため直腸または膣腔内では融
けて活性成分を放出するあらゆる坐剤用ろうのような適
切な非刺激性賦形剤を混合することにより製造される。
該化合物を、融けたろうに溶解させ、所望の形に形成さ
れ、固められて最終坐剤製剤となる。
【００３０】本発明の化合物はリポソームの形で投与さ
れてもよい。当該分野で知られているように、一般的に
は、リポソームはリン脂質や他の脂質物質から誘導され
る。リポソーム製剤は、水性媒質中に分散する単または
多層状の水和液体結晶によって形成される。リポソーム
を形成し得るあらゆる無毒性の医薬的に許容される、代
謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形の本
発明の組成物は、本発明の１またはそれ以上の活性化合
物に加えて、安定化剤、賦形剤、および保存剤などを含
むことができる。好ましい脂質は天然および合成の、リ
ン脂質とホスファチジルコリン（レシチン）である。リ
ポソームの形成方法は、例えばPrescott編、Methods in
Cell Biology, Vol. XIV, Academic Press, New York,
N. Y. (1976)（３３頁以下参照）中に記載のごとく当
該分野で知られている。
れてもよい。当該分野で知られているように、一般的に
は、リポソームはリン脂質や他の脂質物質から誘導され
る。リポソーム製剤は、水性媒質中に分散する単または
多層状の水和液体結晶によって形成される。リポソーム
を形成し得るあらゆる無毒性の医薬的に許容される、代
謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形の本
発明の組成物は、本発明の１またはそれ以上の活性化合
物に加えて、安定化剤、賦形剤、および保存剤などを含
むことができる。好ましい脂質は天然および合成の、リ
ン脂質とホスファチジルコリン（レシチン）である。リ
ポソームの形成方法は、例えばPrescott編、Methods in
Cell Biology, Vol. XIV, Academic Press, New York,
N. Y. (1976)（３３頁以下参照）中に記載のごとく当
該分野で知られている。
【００３１】本発明の化合物の局所投与用投与剤形に
は、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、および
吸入剤が含まれる。活性成分は無菌条件下で、必要に応
じて適切な医薬的に許容される担体および保存剤、緩衝
剤、または噴射剤と混合される。眼用製剤、眼軟膏、お
よび溶液も本発明の範囲内にあるものと考えられる。本
発明の化合物の実際の用量レベルは、所望の治療効果を
得るのに有効な化合物の量を投与するように変更され
る。所定の患者に必要な用量は、患者の年齢、体重、お
よび性別、治療される容態の重症度、および患者の健康
状態に応じて変化するであろう。しかしながら、患者を
「用量滴定する」こと、すなわち所望の治療効果を得る
のに必要な量以下であることがわかっている用量で投与
を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加
させることは当該分野の技術内である。一般的に、エス
トロゲン関連障害を治療するためには、本発明の化合物
を１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５０ｍｇ／ｋ
ｇ体重の用量レベルで投与する。所望により、１日用量
を投与目的により複数用量、例えば２〜４用量／日に分
割してよい。
は、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、および
吸入剤が含まれる。活性成分は無菌条件下で、必要に応
じて適切な医薬的に許容される担体および保存剤、緩衝
剤、または噴射剤と混合される。眼用製剤、眼軟膏、お
よび溶液も本発明の範囲内にあるものと考えられる。本
発明の化合物の実際の用量レベルは、所望の治療効果を
得るのに有効な化合物の量を投与するように変更され
る。所定の患者に必要な用量は、患者の年齢、体重、お
よび性別、治療される容態の重症度、および患者の健康
状態に応じて変化するであろう。しかしながら、患者を
「用量滴定する」こと、すなわち所望の治療効果を得る
のに必要な量以下であることがわかっている用量で投与
を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加
させることは当該分野の技術内である。一般的に、エス
トロゲン関連障害を治療するためには、本発明の化合物
を１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５０ｍｇ／ｋ
ｇ体重の用量レベルで投与する。所望により、１日用量
を投与目的により複数用量、例えば２〜４用量／日に分
割してよい。
【００３２】エストロゲンレセプター結合 本発明の代表的化合物は、被験化合物をトリチウム化１
７β−エストラジオールと結合において競合させるエス
トロゲンレセプター結合アッセイにて試験した。本アッ
セイでは、被験化合物の連続希釈物を、ＭＣＦ−７溶解
物由来の蛋白０．５ｍｇ／ｍＬと共に０．５ｎＭ 3Ｈ−
１７β−エストラジオールと混合した（総量を０．１４
ｍＬ）。５℃で１８時間かけて結合を生じさせ、次いで
デキストラン／木炭０．０７ｍＬを加え、遠心すること
により結合していない放射性リガンドを除去した。結合
放射性リガンドを含む上清の部分標本をシンチラント
（scintillant)と混合し、カウントを行った。相対結合
親和性（ＲＢＡ）は以下のごとく計算された。
７β−エストラジオールと結合において競合させるエス
トロゲンレセプター結合アッセイにて試験した。本アッ
セイでは、被験化合物の連続希釈物を、ＭＣＦ−７溶解
物由来の蛋白０．５ｍｇ／ｍＬと共に０．５ｎＭ 3Ｈ−
１７β−エストラジオールと混合した（総量を０．１４
ｍＬ）。５℃で１８時間かけて結合を生じさせ、次いで
デキストラン／木炭０．０７ｍＬを加え、遠心すること
により結合していない放射性リガンドを除去した。結合
放射性リガンドを含む上清の部分標本をシンチラント
（scintillant)と混合し、カウントを行った。相対結合
親和性（ＲＢＡ）は以下のごとく計算された。
【数１】 本発明の代表的化合物に関するデータを表１に示す。
【００３３】
【表１】エストロゲン結合化合物 ＲＢＡ 実施例７ １１ 実施例８ １６ 実施例９ ９ 実施例１０ ４ 実施例１１ ４
【００３４】本発明の化合物のエストロゲン結合活性に
基づいて、下記に、実験モデルまたは臨床試験における
式Ｉで示される化合物の使用方法を例示する。 閉経後症候群 （エストロゲン欠乏に関連した代表的病理） Ａ．骨粗鬆症：閉経後骨粗鬆症の実験モデルは当該分野
で知られている。米国特許第5,393,763号に記載の卵巣
切除ラットモデルは本発明と密接な関連がある。式Ｉの
化合物は本モデルにおいて活性があり、エストロゲン欠
乏による骨損失の有効的な治療または予防を示す。エス
トロゲン欠乏による骨粗鬆症を治療または予防する方法
のさらなる証明は以下のように行われる。通常はエスト
ロゲン置換療法の候補と考えられる年齢４０〜６０歳の
健康な閉経後の女性を代表する１００人の患者を選ぶ。
これには、閉経後６ヶ月以上６年未満の、完全な子宮を
有する女性が含まれる。この試験から除外される患者
は、試験前６ヶ月間にエストロゲン、プロゲスチン、ま
たはコルチコステロイドを投与されるか、またはかって
ビスホスホネートを投与されたことがある患者である。
基づいて、下記に、実験モデルまたは臨床試験における
式Ｉで示される化合物の使用方法を例示する。 閉経後症候群 （エストロゲン欠乏に関連した代表的病理） Ａ．骨粗鬆症：閉経後骨粗鬆症の実験モデルは当該分野
で知られている。米国特許第5,393,763号に記載の卵巣
切除ラットモデルは本発明と密接な関連がある。式Ｉの
化合物は本モデルにおいて活性があり、エストロゲン欠
乏による骨損失の有効的な治療または予防を示す。エス
トロゲン欠乏による骨粗鬆症を治療または予防する方法
のさらなる証明は以下のように行われる。通常はエスト
ロゲン置換療法の候補と考えられる年齢４０〜６０歳の
健康な閉経後の女性を代表する１００人の患者を選ぶ。
これには、閉経後６ヶ月以上６年未満の、完全な子宮を
有する女性が含まれる。この試験から除外される患者
は、試験前６ヶ月間にエストロゲン、プロゲスチン、ま
たはコルチコステロイドを投与されるか、またはかって
ビスホスホネートを投与されたことがある患者である。
【００３５】試験群の女性５０人（試験群）には式Ｉの
化合物、例えば製剤１（上記）８０〜５００ｍｇ／日投
与する。他の女性５０人（コントロール群）には１日に
つき対応するプラセボを投与する。両群に１日に炭酸カ
ルシウム錠（６４８ｍｇ）を投与する。試験は二重盲検
法による。観察者と患者のいずれも各患者がどちらの群
に割り当てられたかを知らないであろう。各患者のベー
スライン実験には、尿カルシウム、クレアチニン、ヒド
ロキシプロリン、およびピリジノリン架橋の定量的測定
が含まれる。血液試料では、血清中のオステオカルシン
および骨特異的アルカリホスファターゼレベルが測定さ
れる。ベースライン測定には、子宮検査、光子吸光光度
法による骨無機物密度測定も含まれる。試験は６ヶ月間
続けられ、各患者ごとに上記パラメーターの変化が試験
される。治療の経過中、被験化合物の活性は、コントロ
ール群と比較した治療群の患者における骨再吸収の生化
学的マーカーの変化が減少し、そしてコントロール群と
比較した骨無機質密度の低下がほとんどまたは全くみら
れないことによって示される。
化合物、例えば製剤１（上記）８０〜５００ｍｇ／日投
与する。他の女性５０人（コントロール群）には１日に
つき対応するプラセボを投与する。両群に１日に炭酸カ
ルシウム錠（６４８ｍｇ）を投与する。試験は二重盲検
法による。観察者と患者のいずれも各患者がどちらの群
に割り当てられたかを知らないであろう。各患者のベー
スライン実験には、尿カルシウム、クレアチニン、ヒド
ロキシプロリン、およびピリジノリン架橋の定量的測定
が含まれる。血液試料では、血清中のオステオカルシン
および骨特異的アルカリホスファターゼレベルが測定さ
れる。ベースライン測定には、子宮検査、光子吸光光度
法による骨無機物密度測定も含まれる。試験は６ヶ月間
続けられ、各患者ごとに上記パラメーターの変化が試験
される。治療の経過中、被験化合物の活性は、コントロ
ール群と比較した治療群の患者における骨再吸収の生化
学的マーカーの変化が減少し、そしてコントロール群と
比較した骨無機質密度の低下がほとんどまたは全くみら
れないことによって示される。
【００３６】Ｂ．高脂血症：閉経後高脂血症の実験モデ
ルは当該分野で知られている。米国特許第5,464,845号
に詳述されている卵巣切除ラットモデルは本発明と密接
な関連がある。下記表２に示すデータは、卵巣切除ラッ
ト、１７−ａ−エチニルエストラジオール（ＥＥ2）処
置ラット、および本発明のある化合物で処置したラット
間の比較結果を示す。ＥＥ2 ０．１ｍｇ／ｋｇ／日の経
口投与により血清コレステロールの低下が生じたが、Ｅ
Ｅ2処置動物の子宮重量は卵巣切除動物の子宮重量より
実質的に大きく、ＥＥ2の子宮に対する刺激効果も示さ
れた。エストロゲンに対するこの子宮の反応は当該分野
でよく認識されている。
ルは当該分野で知られている。米国特許第5,464,845号
に詳述されている卵巣切除ラットモデルは本発明と密接
な関連がある。下記表２に示すデータは、卵巣切除ラッ
ト、１７−ａ−エチニルエストラジオール（ＥＥ2）処
置ラット、および本発明のある化合物で処置したラット
間の比較結果を示す。ＥＥ2 ０．１ｍｇ／ｋｇ／日の経
口投与により血清コレステロールの低下が生じたが、Ｅ
Ｅ2処置動物の子宮重量は卵巣切除動物の子宮重量より
実質的に大きく、ＥＥ2の子宮に対する刺激効果も示さ
れた。エストロゲンに対するこの子宮の反応は当該分野
でよく認識されている。
【００３７】本発明の化合物は卵巣切除動物に比べて血
清コレステロールを低下させるだけでなく、子宮重量の
増加度はＥＥ2投与ラットのものより小さかった。当該
分野で知られているエストロゲン性化合物に比べて、子
宮重量に対する効果を小さくしながら、血清コレステロ
ールが減少することの恩恵は並外れており望ましいもの
である。下記データに示すとおり、子宮への好酸球浸潤
反応を評価することにより発情原性も評価された。本発
明の化合物は、卵巣切除ラット子宮の間質層にみられた
のと同様の大きさの好酸球数の増加を生じなかった。Ｅ
Ｅ2は好酸球浸潤の実質的かつ予測された増加をもたら
した。表２に示すデータは、治療群あたりの反応を反映
している。
清コレステロールを低下させるだけでなく、子宮重量の
増加度はＥＥ2投与ラットのものより小さかった。当該
分野で知られているエストロゲン性化合物に比べて、子
宮重量に対する効果を小さくしながら、血清コレステロ
ールが減少することの恩恵は並外れており望ましいもの
である。下記データに示すとおり、子宮への好酸球浸潤
反応を評価することにより発情原性も評価された。本発
明の化合物は、卵巣切除ラット子宮の間質層にみられた
のと同様の大きさの好酸球数の増加を生じなかった。Ｅ
Ｅ2は好酸球浸潤の実質的かつ予測された増加をもたら
した。表２に示すデータは、治療群あたりの反応を反映
している。
【００３８】
【表２】 ａ １７−ａ−エチニルエストラジオール ｂ 子宮重量％増加対卵巣切除コントロール ｃ 好酸球パーオキシダーゼ、Ｖｍａｘ ｄ 血清コレステロールの減少対卵巣切除コントロール ＊ ｐ＜０．０５
【００３９】エストロゲン欠乏による高脂血症の治療方
法のさらなる証明は以下のごとくである。年齢４５−６
０歳の、通常エストロゲン置換療法の候補と考えられる
健康な閉経後の女性を代表する患者１００人を選ぶ。こ
の群には、６ヶ月以上６年未満月経期間がなかった、完
全な子宮を有する女性が含まれる。この試験から除外さ
れる患者は、エストロゲン、プロゲスチン、またはコル
チコステロイドを投与されてきた患者である。
法のさらなる証明は以下のごとくである。年齢４５−６
０歳の、通常エストロゲン置換療法の候補と考えられる
健康な閉経後の女性を代表する患者１００人を選ぶ。こ
の群には、６ヶ月以上６年未満月経期間がなかった、完
全な子宮を有する女性が含まれる。この試験から除外さ
れる患者は、エストロゲン、プロゲスチン、またはコル
チコステロイドを投与されてきた患者である。
【００４０】この試験では、女性５０人（試験群）には
本発明の化合物８０〜５００ｍｇ／日を投与する。他の
女性５０人（コントロール群）には１日につき対応する
プラセボを投与する。試験は二重盲検法による。観察者
と患者のいずれも各患者がどちらの群に割り当てられる
かを知らない。各患者のベースライン実験には、血清中
コレステロールおよびトリグリセリドレベルの測定が含
まれる。試験期間（６ヶ月）終了時に、各患者毎に血清
レベルプロフィールを得る。被験化合物の活性は、試験
群対コントロールにおいて、血清脂質、例えば、コレス
テロールおよび／またはトリグリセリドの低下を示すデ
ータによって示される。本発明の化合物のさらなる有用
性を示すエストロゲン依存性病理のさらなる例を以下に
示す。
本発明の化合物８０〜５００ｍｇ／日を投与する。他の
女性５０人（コントロール群）には１日につき対応する
プラセボを投与する。試験は二重盲検法による。観察者
と患者のいずれも各患者がどちらの群に割り当てられる
かを知らない。各患者のベースライン実験には、血清中
コレステロールおよびトリグリセリドレベルの測定が含
まれる。試験期間（６ヶ月）終了時に、各患者毎に血清
レベルプロフィールを得る。被験化合物の活性は、試験
群対コントロールにおいて、血清脂質、例えば、コレス
テロールおよび／またはトリグリセリドの低下を示すデ
ータによって示される。本発明の化合物のさらなる有用
性を示すエストロゲン依存性病理のさらなる例を以下に
示す。
【００４１】エストロゲン依存性乳癌 Ａ．ＭＣＦ−７増殖アッセイ試験手順 ＭＣＦ−７乳腺癌細胞（ACTT HTB ２２）を、１０％ウ
シ胎児血清（ＦＢＳ)(V/V)、Ｌ−グルタミン（２ｍ
Ｍ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ
（１０ｍＭ）、非必須アミノ酸、およびウシインスリン
（１ｕｇ／ｍＬ）を添加したＭＥＭ（最小必須培地、無
フェノールレッド、Sigma St. Louis MO)中で維持す
る。アッセイの１０日前にＭＣＦ−７細胞を、１０％FB
Sの代わりに１０％デキストランコート木炭処理ウシ胎
児血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）アッセイ培地を添加した維持
培地に移し、エストロゲンの内部の蓄えを枯渇させる。
ＭＣＦ−７細胞を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび２ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ添加細胞解離培地（Ｃａ／Ｍｇ ＨＢＳＳ、無フ
ェノールレッド）を用いて維持フラスコから取り出す。
細胞をアッセイ培地で２回洗浄し、80000個／ｍＬに調
製する。約１００ｕＬ（細胞8000個）を平底マイクロ培
養ウェル（Costar3596)に加え、５％ＣＯ2加湿孵卵器中
で３７℃で４８時間インキュベートし、移した後に細胞
を付着させ平衡化させる。式Ｉの化合物または希釈コン
トロールとしてＤＭＳＯの連続希釈をアッセイ培地中で
作製し、５０ｕＬをトリプリケートでマイクロ培養に移
し、次いでアッセイ培地５０ｕＬを移して終量２００ｕ
Ｌとした。さらに４８時間インキュベートした後、ミク
ロ培養にトリチウム化チミジン（１ｕＣｉ／ウェル）を
４時間パルスする。−７０℃で２４時間凍結して培養を
終了させ、次いで溶解し、Skatron Semiautomatic Cell
Harvesterを用いてマイクロ培養を回収する。液体シン
チレーションにより試料をカウントする。コントロール
に対する被験薬剤の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を決定す
る。このアッセイにおいて、実施例７の化合物は用量レ
ベル５００ｎＭで乳癌細胞の増殖を阻害することが示さ
れた。
シ胎児血清（ＦＢＳ)(V/V)、Ｌ−グルタミン（２ｍ
Ｍ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ
（１０ｍＭ）、非必須アミノ酸、およびウシインスリン
（１ｕｇ／ｍＬ）を添加したＭＥＭ（最小必須培地、無
フェノールレッド、Sigma St. Louis MO)中で維持す
る。アッセイの１０日前にＭＣＦ−７細胞を、１０％FB
Sの代わりに１０％デキストランコート木炭処理ウシ胎
児血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）アッセイ培地を添加した維持
培地に移し、エストロゲンの内部の蓄えを枯渇させる。
ＭＣＦ−７細胞を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび２ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ添加細胞解離培地（Ｃａ／Ｍｇ ＨＢＳＳ、無フ
ェノールレッド）を用いて維持フラスコから取り出す。
細胞をアッセイ培地で２回洗浄し、80000個／ｍＬに調
製する。約１００ｕＬ（細胞8000個）を平底マイクロ培
養ウェル（Costar3596)に加え、５％ＣＯ2加湿孵卵器中
で３７℃で４８時間インキュベートし、移した後に細胞
を付着させ平衡化させる。式Ｉの化合物または希釈コン
トロールとしてＤＭＳＯの連続希釈をアッセイ培地中で
作製し、５０ｕＬをトリプリケートでマイクロ培養に移
し、次いでアッセイ培地５０ｕＬを移して終量２００ｕ
Ｌとした。さらに４８時間インキュベートした後、ミク
ロ培養にトリチウム化チミジン（１ｕＣｉ／ウェル）を
４時間パルスする。−７０℃で２４時間凍結して培養を
終了させ、次いで溶解し、Skatron Semiautomatic Cell
Harvesterを用いてマイクロ培養を回収する。液体シン
チレーションにより試料をカウントする。コントロール
に対する被験薬剤の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を決定す
る。このアッセイにおいて、実施例７の化合物は用量レ
ベル５００ｎＭで乳癌細胞の増殖を阻害することが示さ
れた。
【００４２】Ｂ．ＤＭＢＡ誘発乳癌阻害試験手順 エストロゲン依存性乳癌をSprague-Dawley雌ラット（Ha
rlan Industries, Indianapolis, INから購入)に作製す
る。約５５日齢で、ラットに７，１２−ジメチルベンゾ
［ａ］アントラセン（ＤＭＢＡ）２０ｍｇを単回経口摂
取させる。ＤＭＢＡ投与後約６週間して、１週間間隔で
乳腺を触診し、腫瘍の出現を調べる。１またはそれ以上
の腫瘍が出現したら、各腫瘍の最長および最短径をメー
トル法の測径器で測定し、測定値を記録し、その動物を
試験用に選択する。平均サイズの腫瘍が治療群とコント
ロール群間で同等に分布するように両群間の種々のサイ
ズの腫瘍が均一に分布するよう試みた。
rlan Industries, Indianapolis, INから購入)に作製す
る。約５５日齢で、ラットに７，１２−ジメチルベンゾ
［ａ］アントラセン（ＤＭＢＡ）２０ｍｇを単回経口摂
取させる。ＤＭＢＡ投与後約６週間して、１週間間隔で
乳腺を触診し、腫瘍の出現を調べる。１またはそれ以上
の腫瘍が出現したら、各腫瘍の最長および最短径をメー
トル法の測径器で測定し、測定値を記録し、その動物を
試験用に選択する。平均サイズの腫瘍が治療群とコント
ロール群間で同等に分布するように両群間の種々のサイ
ズの腫瘍が均一に分布するよう試みた。
【００４３】式Ｉの化合物は、２％アカシア中の腹腔内
注射でかまたは経口的に投与される。経口投与する化合
物はトウモロコシ油０．２ｍＬ中に溶解または懸濁させ
る。アカシアおよびトウモロコシ油コントロール処置を
含む各処置を、各動物に１日１回実施する。最初の腫瘍
の測定および被験動物の選択後、既述の方法により腫瘍
を１週間毎に計測する。動物の処置および計測は腫瘍の
面積が測定される各時期に３〜５週間続けられる。各化
合物およびコントロールにつき、平均腫瘍面積の変化を
測定する。
注射でかまたは経口的に投与される。経口投与する化合
物はトウモロコシ油０．２ｍＬ中に溶解または懸濁させ
る。アカシアおよびトウモロコシ油コントロール処置を
含む各処置を、各動物に１日１回実施する。最初の腫瘍
の測定および被験動物の選択後、既述の方法により腫瘍
を１週間毎に計測する。動物の処置および計測は腫瘍の
面積が測定される各時期に３〜５週間続けられる。各化
合物およびコントロールにつき、平均腫瘍面積の変化を
測定する。
【００４４】子宮繊維症 Ａ．第１試験手順 この試験では、一般によい健康状態にあるが、子宮繊維
性疾患に罹患していると診断された年齢２５〜４０歳の
女性が選ばれる。子宮繊維性疾患の診断方法には、ＣＴ
およびＭＲＩ画像、子宮鏡検査、子宮卵管造影、超音
波、または腹腔鏡検査を含む通常の技術が含まれる。試
験のために選ばれた女性は担当医師により外科的介入に
より筋腫を除去するのによい候補であると評価されてい
る。子宮繊維症の治療または他のあらゆる理由であらゆ
る形のホルモン療法を受けている女性はこの試験から除
外される。試験に参加した女性の半分には式Ｉの化合物
８０〜５００ｍｇ／日を投与し、女性５０人には対応す
るプラセボを投与する。試験は３ヶ月間継続される。試
験期間の終了時に、各患者は先に挙げたパラメーターお
よび測定された繊維症の状態によって評価される。
性疾患に罹患していると診断された年齢２５〜４０歳の
女性が選ばれる。子宮繊維性疾患の診断方法には、ＣＴ
およびＭＲＩ画像、子宮鏡検査、子宮卵管造影、超音
波、または腹腔鏡検査を含む通常の技術が含まれる。試
験のために選ばれた女性は担当医師により外科的介入に
より筋腫を除去するのによい候補であると評価されてい
る。子宮繊維症の治療または他のあらゆる理由であらゆ
る形のホルモン療法を受けている女性はこの試験から除
外される。試験に参加した女性の半分には式Ｉの化合物
８０〜５００ｍｇ／日を投与し、女性５０人には対応す
るプラセボを投与する。試験は３ヶ月間継続される。試
験期間の終了時に、各患者は先に挙げたパラメーターお
よび測定された繊維症の状態によって評価される。
【００４５】Ｂ．第２試験手順 １．モルモットにおける繊維性腫瘍の誘発 持続的エストロゲン刺激を用いて性成熟した雌モルモッ
トに平滑筋腫を誘発する。動物に、２〜４カ月間または
腫瘍が生じるまで、１週間に３〜５回エストラジオール
を注射により投与する。式Ｉの化合物またはビークルか
らなる処置を３〜１６週間毎日実施する。試験期間の終
了時に動物を屠殺し、子宮を回収する。コントロール群
と処置群の腫瘍の数とサイズを測定する。
トに平滑筋腫を誘発する。動物に、２〜４カ月間または
腫瘍が生じるまで、１週間に３〜５回エストラジオール
を注射により投与する。式Ｉの化合物またはビークルか
らなる処置を３〜１６週間毎日実施する。試験期間の終
了時に動物を屠殺し、子宮を回収する。コントロール群
と処置群の腫瘍の数とサイズを測定する。
【００４６】２．ヒト腫瘍組織のヌードマウスへの移植 ヒト平滑筋腫由来組織を、性成熟した雌ヌードマウス
（免疫不全）の腹腔内に移植する。外来エストロゲン
（エストラジオール、時間−放出ペレット）をマウスに
与え、移植物の増殖を刺激する。試験群には１日１回胃
管栄養法によりトウモロコシ油中の式Ｉの化合物を投与
する。コントロール群には１日１回胃管栄養法によりト
ウモロコシ油のみを投与する。投薬は３〜１６週間続け
る。移植物の増殖を、１週間毎にメートル法の測径器で
測定する。
（免疫不全）の腹腔内に移植する。外来エストロゲン
（エストラジオール、時間−放出ペレット）をマウスに
与え、移植物の増殖を刺激する。試験群には１日１回胃
管栄養法によりトウモロコシ油中の式Ｉの化合物を投与
する。コントロール群には１日１回胃管栄養法によりト
ウモロコシ油のみを投与する。投薬は３〜１６週間続け
る。移植物の増殖を、１週間毎にメートル法の測径器で
測定する。
【００４７】子宮内膜症試験手順 この試験では、子宮内膜症に罹患していると診断された
女性１００人を選ぶ。一般に健康状態がよいが、何らか
の理由でホルモン療法(エストロゲン、プロゲステロ
ン、ＧｎＲＨ、またはダナゾール）を受けていない女性
をこの試験に含める。子宮内膜症は特異体質性であるた
め、診断は個体毎に慎重に行い、種々のパラメーターが
評価される。この試験に最初に参加してから試験が最終
的に終了するまでのこれら個々のパラメーターの分析
は、臨床試験の結果を説明できるように慎重に注目す
る。列記したパラメーターはすべてが各症例に必須では
ないかも知れないが、少なくともいくつかの限定因子が
ある。モニターされるであろう子宮内膜症のパラメータ
ーには、骨盤痛、骨盤領域のＣＴ、ＭＲＩ、または超音
波スキャン、ＣＡ１２５の血中レベル、および／または
腹腔鏡検査がある。先に示したように、各個体は、試験
経過を通した個体という点で、追跡する必要がある症状
の範囲が異なるであろう。試験に参加した女性５０人に
は本発明の化合物８０〜５００ｍｇ／日を投与し、女性
５０人には対応するプラセボを投与する。試験は３ヶ月
間継続される。試験期間の終了時に、各患者は先に挙げ
たパラメーターおよび測定された子宮内膜症の状態によ
って評価される。
女性１００人を選ぶ。一般に健康状態がよいが、何らか
の理由でホルモン療法(エストロゲン、プロゲステロ
ン、ＧｎＲＨ、またはダナゾール）を受けていない女性
をこの試験に含める。子宮内膜症は特異体質性であるた
め、診断は個体毎に慎重に行い、種々のパラメーターが
評価される。この試験に最初に参加してから試験が最終
的に終了するまでのこれら個々のパラメーターの分析
は、臨床試験の結果を説明できるように慎重に注目す
る。列記したパラメーターはすべてが各症例に必須では
ないかも知れないが、少なくともいくつかの限定因子が
ある。モニターされるであろう子宮内膜症のパラメータ
ーには、骨盤痛、骨盤領域のＣＴ、ＭＲＩ、または超音
波スキャン、ＣＡ１２５の血中レベル、および／または
腹腔鏡検査がある。先に示したように、各個体は、試験
経過を通した個体という点で、追跡する必要がある症状
の範囲が異なるであろう。試験に参加した女性５０人に
は本発明の化合物８０〜５００ｍｇ／日を投与し、女性
５０人には対応するプラセボを投与する。試験は３ヶ月
間継続される。試験期間の終了時に、各患者は先に挙げ
たパラメーターおよび測定された子宮内膜症の状態によ
って評価される。
【００４８】再狭窄試験手順 本発明の化合物は、再狭窄の阻害に対する実験モデルで
ある大動脈平滑筋細胞の増殖を阻害する。米国特許第5,
457,113号に記載されたアッセイ系を使用してよい。
ある大動脈平滑筋細胞の増殖を阻害する。米国特許第5,
457,113号に記載されたアッセイ系を使用してよい。
【００４９】以下の実施例は当業者が本発明を実施でき
るように提供されるものである。これらの実施例は単に
例示であって添付された特許請求の範囲によって定義さ
れる本発明の範囲を限定するものではない。
るように提供されるものである。これらの実施例は単に
例示であって添付された特許請求の範囲によって定義さ
れる本発明の範囲を限定するものではない。
【００５０】
出発物質の製造 製造例 A １ａ，２，３，４，４ａ，５，５，６−オクタヒドロイ
ンデノ−４ａβ−メチル［３ａ−４，ｂ］オキシレン−
２，５−ジオンの製造
ンデノ−４ａβ−メチル［３ａ−４，ｂ］オキシレン−
２，５−ジオンの製造
【化１７】
【００５１】メタノール(20mL)および過酸化水素 (30%
水溶液、4.2 mL, 36.5 mmol)中の （Ｓ）−２，３, ７,
７ａ−テトラヒドロ−７ａβ-メチル−１Ｈ−インデン
−１，５（６Ｈ）−ジオン (2.00 g, 12.2 mmol、Organ
ic Synthesis, 7: 363 (1984) の記載に従って製造）を
冷水浴中で15℃に冷却した。反応温度が３０℃以下に保
たれるように、5N 水酸化ナトリウム (1.2 mL, 6.1 mmo
l)の溶液を滴加した。添加後、反応物を１５分間室温に
暖めた。水を加え、反応物をジエチルエーテルで抽出し
た。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸
ナトリウム）、次いで濃縮して無色油状の標記化合物
(1.45 g, 67%)を得た。 lH NMR (300 MHz,CDＣｌ3) δ
1.15 (s, 3H), 1.67 (m, 1H) , 1.95 (m, lH), 2.04
(m, 1H), 2.31 (m, 1H) , 2.47 (m, 1H), 2.69 (m, 3
H), 3.61 (s, 1H); MS (FD) m/e 181。
水溶液、4.2 mL, 36.5 mmol)中の （Ｓ）−２，３, ７,
７ａ−テトラヒドロ−７ａβ-メチル−１Ｈ−インデン
−１，５（６Ｈ）−ジオン (2.00 g, 12.2 mmol、Organ
ic Synthesis, 7: 363 (1984) の記載に従って製造）を
冷水浴中で15℃に冷却した。反応温度が３０℃以下に保
たれるように、5N 水酸化ナトリウム (1.2 mL, 6.1 mmo
l)の溶液を滴加した。添加後、反応物を１５分間室温に
暖めた。水を加え、反応物をジエチルエーテルで抽出し
た。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸
ナトリウム）、次いで濃縮して無色油状の標記化合物
(1.45 g, 67%)を得た。 lH NMR (300 MHz,CDＣｌ3) δ
1.15 (s, 3H), 1.67 (m, 1H) , 1.95 (m, lH), 2.04
(m, 1H), 2.31 (m, 1H) , 2.47 (m, 1H), 2.69 (m, 3
H), 3.61 (s, 1H); MS (FD) m/e 181。
【００５２】製造例 Ｂ １ａ，２，３，４，４ａ，５，５，６−オクタヒドロイ
ンデノ−４ａα−メチル［３ａ−４，ｂ］オキシレン−
２，５−ジオンの製造
ンデノ−４ａα−メチル［３ａ−４，ｂ］オキシレン−
２，５−ジオンの製造
【化１８】
【００５３】メタノール(200mL)および過酸化水素 (30%
水溶液、41.4 mL, 365.4 mmol)中の（Ｒ）−２, ３,
７, ７ａ−テトラヒドロ−７ａα−メチル−１Ｈ−イン
デン−１, ５（６Ｈ）−ジオン (20.0 g, 121.8 mmol、
Organic Synthesis, 7: 363 (1984) の記載に従って製
造)を冷水浴中で15℃に冷却した。反応温度が３０℃以
下に保たれるように、5N 水酸化ナトリウム (12.2 mL,
60.9 mmol)の溶液を滴加した。添加後、反応物を１５分
間室温に暖めた。水を加え、反応物をジエチルエーテル
で抽出した。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、次いで濃縮して無色油状の標記
化合物(12.81 g, 58%)を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC1
3) δ1.15 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.0
4 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.47 (m, lH), 2.69 (m, 3
H), 3.61 (s, 1H); MS (FD) m/e 181。
水溶液、41.4 mL, 365.4 mmol)中の（Ｒ）−２, ３,
７, ７ａ−テトラヒドロ−７ａα−メチル−１Ｈ−イン
デン−１, ５（６Ｈ）−ジオン (20.0 g, 121.8 mmol、
Organic Synthesis, 7: 363 (1984) の記載に従って製
造)を冷水浴中で15℃に冷却した。反応温度が３０℃以
下に保たれるように、5N 水酸化ナトリウム (12.2 mL,
60.9 mmol)の溶液を滴加した。添加後、反応物を１５分
間室温に暖めた。水を加え、反応物をジエチルエーテル
で抽出した。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、次いで濃縮して無色油状の標記
化合物(12.81 g, 58%)を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC1
3) δ1.15 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.0
4 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.47 (m, lH), 2.69 (m, 3
H), 3.61 (s, 1H); MS (FD) m/e 181。
【００５４】製造例 Ｃ ２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−
７ａ−ヒドロキシ−７−［（３−メトキシフェニル）チ
オ］−３ａβ−メチル−１Ｈ−インデン−３，６−ジオ
ン
７ａ−ヒドロキシ−７−［（３−メトキシフェニル）チ
オ］−３ａβ−メチル−１Ｈ−インデン−３，６−ジオ
ン
【化１９】
【００５５】5N 水酸化ナトリウム溶液 (0.5 mL, 2.50
mmol)を、１ａ，２，３，４，４ａ，５，６−オクタヒ
ドロ−インデノ−４ａβ−メチル［３ａ−４, ｂ]オキ
シレン−２, ５−ジオン (1.30 g, 7.21 mmol、上記の
製造例Ａに従って製造）および水（200 mL）中の3-メト
キシベンゼンチオール(0.90 mL, 7.21 mmol)の懸濁液に
加え、該溶液を勢いよく撹拌した。１５分後、反応物を
ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を混合し、塩
水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し
た。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで
トリチュレートして淡橙色固形の標記化合物 (1.20 g,
53%) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ1.43
(s, 3H) , 1.79 (m, 4H), 2.00 (bs, 1H) , 2.19-2.41
(m, 4H), 2.89-3.05 (m, 2H), 3.67 (s, lH), 3.82 (s,
3H), 6.83 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz,1H), 7.04 (m, 2H),
7.25 (m, 1H); MS (FD) m/e 321。
mmol)を、１ａ，２，３，４，４ａ，５，６−オクタヒ
ドロ−インデノ−４ａβ−メチル［３ａ−４, ｂ]オキ
シレン−２, ５−ジオン (1.30 g, 7.21 mmol、上記の
製造例Ａに従って製造）および水（200 mL）中の3-メト
キシベンゼンチオール(0.90 mL, 7.21 mmol)の懸濁液に
加え、該溶液を勢いよく撹拌した。１５分後、反応物を
ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を混合し、塩
水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し
た。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで
トリチュレートして淡橙色固形の標記化合物 (1.20 g,
53%) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ1.43
(s, 3H) , 1.79 (m, 4H), 2.00 (bs, 1H) , 2.19-2.41
(m, 4H), 2.89-3.05 (m, 2H), 3.67 (s, lH), 3.82 (s,
3H), 6.83 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz,1H), 7.04 (m, 2H),
7.25 (m, 1H); MS (FD) m/e 321。
【００５６】製造例 Ｄ ２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−
７ａ−ヒドロキシ−７−［（３−メトキシフェニル）チ
オ］−３ａα−メチル−１Ｈ−インデン−３，６−ジオ
ン
７ａ−ヒドロキシ−７−［（３−メトキシフェニル）チ
オ］−３ａα−メチル−１Ｈ−インデン−３，６−ジオ
ン
【化２０】
【００５７】5N 水酸化ナトリウム溶液 (0.3 mL, 1.50
mmol)を、１ａ，２，３，４，４ａ，５，６−オクタヒ
ドロ-インデノ−４ａα-メチル［３ａ−４, ｂ]オキシ
レン−２, ５−ジオン (12.75 g, 70.75 mmol、上記の
製造例Bに従って製造）および水（200 mL）中の3-メト
キシベンゼンチオール(8.8 mL, 70. 75 mmol)の懸濁液
に加え、該溶液を勢いよく撹拌した。１５分後、反応物
をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を混合し、
塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し
た。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで
トリチュレートして白色固形の標記化合物 (7.79 g, 35
%) を得た。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ1.43 (s, 3
H), 1.79 (m, 4H）, 2.00 (bs, lH), 2.19-2.41 (m, 4
H), 2.89-3.05 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.82 (s, 3H),
6.83 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.2
5 (m, 1H); MS (FD) - 321。
mmol)を、１ａ，２，３，４，４ａ，５，６−オクタヒ
ドロ-インデノ−４ａα-メチル［３ａ−４, ｂ]オキシ
レン−２, ５−ジオン (12.75 g, 70.75 mmol、上記の
製造例Bに従って製造）および水（200 mL）中の3-メト
キシベンゼンチオール(8.8 mL, 70. 75 mmol)の懸濁液
に加え、該溶液を勢いよく撹拌した。１５分後、反応物
をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を混合し、
塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し
た。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで
トリチュレートして白色固形の標記化合物 (7.79 g, 35
%) を得た。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ1.43 (s, 3
H), 1.79 (m, 4H）, 2.00 (bs, lH), 2.19-2.41 (m, 4
H), 2.89-3.05 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.82 (s, 3H),
6.83 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.2
5 (m, 1H); MS (FD) - 321。
【００５８】製造例 Ｅ３ａβ−メチル−８−メトキシ
−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェ
ン−３−オンの製造
−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェ
ン−３−オンの製造
【化２１】
【００５９】無水ジクロロメタン（500 mL)中の２，
３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７ａ
−ヒドロキシ−７−［（３−メトキシフェニル）チオ］
−３ａβ−メチル−１Ｈ−インデン−３，６−ジオン
（9.86 g, 30.73 mmol、先の実施例Ｃに記載のごとく製
造) の溶液を、窒素下で１時間塩化アルミニウム (16.3
8g, 122.91 mmol) と反応させた。反応物を重炭酸ナト
リウム溶液で徐々にｐＨ５に調製した。反応混合物をク
ロロホルムで抽出し、混合有機抽出物を混合し、塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。ク
ロロホルム／ヘキサンから結晶させて赤色針状の標記化
合物 (5.96 g, 68%) を得た。1H NMR (300 MHz, CDC13)
δ1.26 (s, 3H), 1.70 (td, J = 6.6, 12.8 Hz, 1H),
2.14 (m, 1H), 2.98 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.89 (s,
3H), 5.97 (s, 1H), 7.01 (dd, J =2.2, 8.7 Hz, 1H),
7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1
H);MS (FD) m/e 285。
３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７ａ
−ヒドロキシ−７−［（３−メトキシフェニル）チオ］
−３ａβ−メチル−１Ｈ−インデン−３，６−ジオン
（9.86 g, 30.73 mmol、先の実施例Ｃに記載のごとく製
造) の溶液を、窒素下で１時間塩化アルミニウム (16.3
8g, 122.91 mmol) と反応させた。反応物を重炭酸ナト
リウム溶液で徐々にｐＨ５に調製した。反応混合物をク
ロロホルムで抽出し、混合有機抽出物を混合し、塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。ク
ロロホルム／ヘキサンから結晶させて赤色針状の標記化
合物 (5.96 g, 68%) を得た。1H NMR (300 MHz, CDC13)
δ1.26 (s, 3H), 1.70 (td, J = 6.6, 12.8 Hz, 1H),
2.14 (m, 1H), 2.98 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.89 (s,
3H), 5.97 (s, 1H), 7.01 (dd, J =2.2, 8.7 Hz, 1H),
7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1
H);MS (FD) m/e 285。
【００６０】製造例 Ｆ ３ａα−メチル−８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イ
ンデノ［５，４−ｄ］チオフェン−３−オンの製造
ンデノ［５，４−ｄ］チオフェン−３−オンの製造
【化２２】
【００６１】無水ジクロロメタン（500 mL)中の２，
３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７ａ
−ヒドロキシ−７−［（３−メトキシフェニル）チオ］
−３ａα−メチル−１Ｈ−インデン−３，６−ジオン
（7.77 g, 24.25 mmol、上記実施例Ｄのごとく製造) の
溶液を、窒素下で１時間塩化アルミニウム (12.93 g, 9
7.01 mmol) と反応させた。反応物を重炭酸ナトリウム
溶液で徐々にｐＨ５に調製した。反応混合物をクロロホ
ルムで抽出し、混合有機抽出物を混合し、塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。クロロ
ホルム／ヘキサンから結晶させて赤色針状の標記化合物
(3.60 g, 53%) を得た。 1H NMR (300 MHz,CDＣｌ3)
δ1.26 (s, 3H), 1.70 (td, J = 6.6, 12.8 Hz, 1H),
2.14 (m, 1H),2.98 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.89 (s,
3H), 5.97 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H),
7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1
H); M(FD) m/e 285。
３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７ａ
−ヒドロキシ−７−［（３−メトキシフェニル）チオ］
−３ａα−メチル−１Ｈ−インデン−３，６−ジオン
（7.77 g, 24.25 mmol、上記実施例Ｄのごとく製造) の
溶液を、窒素下で１時間塩化アルミニウム (12.93 g, 9
7.01 mmol) と反応させた。反応物を重炭酸ナトリウム
溶液で徐々にｐＨ５に調製した。反応混合物をクロロホ
ルムで抽出し、混合有機抽出物を混合し、塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。クロロ
ホルム／ヘキサンから結晶させて赤色針状の標記化合物
(3.60 g, 53%) を得た。 1H NMR (300 MHz,CDＣｌ3)
δ1.26 (s, 3H), 1.70 (td, J = 6.6, 12.8 Hz, 1H),
2.14 (m, 1H),2.98 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.89 (s,
3H), 5.97 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H),
7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1
H); M(FD) m/e 285。
【００６２】実施例１ ３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−
３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
インデノ［５，４−ｄ］チオフェン
３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
インデノ［５，４−ｄ］チオフェン
【化２３】
【００６３】THF (100 mL) およびメタノール (10 mL)
中の３ａβ−メチル−８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ]チオフェン−３−オン
（2.85 g,10.02 mmol、上記製造例Ｅに従って製造) 溶
液を、ホウ化水素ナトリウム (0.42 g, 11.02 mmol)と
反応させた。３０分後、室温で１Ｎ HClを用いて反応を
止め、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色固形
の標記化合物 (2.86 g, 9.99 mmol) を得た。 1H NMR(3
00 MHz, CDＣｌ3) δ1.08 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.1
5 (dd, J = 3.5, 10.9 Hz, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.70-
3.00 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.18 (t, J = 7.9 Hz, 1
H), 5.60 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, lH),
7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1
H); MS (FD) m/e 286。
中の３ａβ−メチル−８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ]チオフェン−３−オン
（2.85 g,10.02 mmol、上記製造例Ｅに従って製造) 溶
液を、ホウ化水素ナトリウム (0.42 g, 11.02 mmol)と
反応させた。３０分後、室温で１Ｎ HClを用いて反応を
止め、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色固形
の標記化合物 (2.86 g, 9.99 mmol) を得た。 1H NMR(3
00 MHz, CDＣｌ3) δ1.08 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.1
5 (dd, J = 3.5, 10.9 Hz, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.70-
3.00 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.18 (t, J = 7.9 Hz, 1
H), 5.60 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, lH),
7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1
H); MS (FD) m/e 286。
【００６４】実施例２ ３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−
３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
インデノ［５，４−ｄ］チオフェン
３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
インデノ［５，４−ｄ］チオフェン
【化２４】
【００６５】THF (100 mL) およびメタノール (10 mL)
中の３ａα−メチル−８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５, ４−ｄ］チオフェン−３−オン
（3.38 g, 11.89 mmol)溶液を、ホウ化水素ナトリウム
(0.45 g, 11.89 mmol)と反応させた。３０分後室温で１
Ｎ HClを用いて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。混
合有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して淡黄色固形の標記化合物 (3.31 g, 97%)
を得た1 H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ1.08 (s, 3H), 1.65 (m,
2H), 2.15 (dd, J =3.5, 10.9 Hz, 1H), 2.50 (m, 1
H), 2.70-3.00 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.18 (t, J =
7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H) , 6.98 (dd, J = 2.2, 8.8
Hz, 1H), 7.28(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.
8 Hz, 1H); MS (FD) - 286。
中の３ａα−メチル−８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５, ４−ｄ］チオフェン−３−オン
（3.38 g, 11.89 mmol)溶液を、ホウ化水素ナトリウム
(0.45 g, 11.89 mmol)と反応させた。３０分後室温で１
Ｎ HClを用いて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。混
合有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して淡黄色固形の標記化合物 (3.31 g, 97%)
を得た1 H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ1.08 (s, 3H), 1.65 (m,
2H), 2.15 (dd, J =3.5, 10.9 Hz, 1H), 2.50 (m, 1
H), 2.70-3.00 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.18 (t, J =
7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H) , 6.98 (dd, J = 2.2, 8.8
Hz, 1H), 7.28(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.
8 Hz, 1H); MS (FD) - 286。
【００６６】実施例３ ３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−
２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン（実
施例３ａ）および３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３
ａβ−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］
チオフェン（実施例３ｂ）
２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン（実
施例３ａ）および３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３
ａβ−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］
チオフェン（実施例３ｂ）
【化２５】
【００６７】1:1 エタノール/THF中の5% Pd/C (1.16 g)
の懸濁液に、不活性環境下で ３β-ヒドロキシ−８−メ
トキシ−３ａβ−メチル−３, ３ａ, ４, ５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ ［ｂ］インデノ ［５, ４−ｄ］チ
オフェン (2.32 g, 8.10 mmol、上記実施例１の記載に
従って製造）を溶解させた。1Ｈ−ＮＭＲで出発物質が
認められなくなるまで風船を介して水素を加えた。得ら
れる混合物にCeliteを加え、混合物を濾過し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 25%
酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、透明泡沫状の標
記化合物 (1.05 g シス (実施例3a) , 0.90 g トランス
(実施例3b))を得た。 実施例3a: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ1.12 (s, 3H),
1.60-1.80 (m, 4H), 2.19-2.38 (m, 2H), 2.72 (m, 2
H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H) ,3.97
(m, 1H), 6.98 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d,
J = 2.6 Hz, 1H),7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H）; MS
(FD) - 288。 実施例3b: 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ0. 80 (s,
3H), 1.60-1.82 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (dd, J
= 6.0, 7.0 Hz, lH), 2.35 (m, 1H), 2.78-2.99 (m, 3
H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (m, lH), 6.99 (dd, J = 2.8,
9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, lH), 7.48 (d, J
= 8.8 Hz, 1H); MS (FD) m/e 288。
の懸濁液に、不活性環境下で ３β-ヒドロキシ−８−メ
トキシ−３ａβ−メチル−３, ３ａ, ４, ５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ ［ｂ］インデノ ［５, ４−ｄ］チ
オフェン (2.32 g, 8.10 mmol、上記実施例１の記載に
従って製造）を溶解させた。1Ｈ−ＮＭＲで出発物質が
認められなくなるまで風船を介して水素を加えた。得ら
れる混合物にCeliteを加え、混合物を濾過し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 25%
酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、透明泡沫状の標
記化合物 (1.05 g シス (実施例3a) , 0.90 g トランス
(実施例3b))を得た。 実施例3a: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ1.12 (s, 3H),
1.60-1.80 (m, 4H), 2.19-2.38 (m, 2H), 2.72 (m, 2
H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H) ,3.97
(m, 1H), 6.98 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d,
J = 2.6 Hz, 1H),7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H）; MS
(FD) - 288。 実施例3b: 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ0. 80 (s,
3H), 1.60-1.82 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (dd, J
= 6.0, 7.0 Hz, lH), 2.35 (m, 1H), 2.78-2.99 (m, 3
H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (m, lH), 6.99 (dd, J = 2.8,
9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, lH), 7.48 (d, J
= 8.8 Hz, 1H); MS (FD) m/e 288。
【００６８】実施例４ ３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−
２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン（実
施例４ａ）および３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３
ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］
チオフェン（実施例４ｂ）
２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン（実
施例４ａ）および３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３
ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］
チオフェン（実施例４ｂ）
【化２６】
【００６９】1:1 メタノール/THF中の5% Pd/CaCO3 (1.7
g)の懸濁液中に、不活性環境下で３α−ヒドロキシ−
８−メトキシ−３ａα−メチル−３, ３ａ, ４, ５−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−
ｄ］チオフェン(2.32 g, 8.10mmol、上記実施例２の記
載に従って製造）を溶解させた。1Ｈ−ＮＭＲで出発物
質が認められなくなるまで風船を介して水素を加えた。
得られる混合物にCeliteを加え、混合物を濾過し、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 25
% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、透明泡沫状の
標記化合物 (0.58g シス (実施例4a) , 2.06 g トラン
ス (実施例4b))を得た。 実施例4a: 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ1.12
(s, 3H) , 1.60-1.80 (m, 4H) , 2.19-2.38 (m, 2H),
2.72 (m, 2H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86(s, 3
H), 3.97 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H),
7.28 (d, J = 2.6Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.6 Hz, l
H); MS (FD) - 288。 実施例4b： 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ0.80 (s,
3H) , 1.60-1.82 (m,3H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (dd, J
= 6.0, 7.0 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.78-2.99 (m, 3
H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 2.8,
9.0 Hz, 1H),7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J
= 8.8 Hz, 1H); MS (FD) - 288。
g)の懸濁液中に、不活性環境下で３α−ヒドロキシ−
８−メトキシ−３ａα−メチル−３, ３ａ, ４, ５−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−
ｄ］チオフェン(2.32 g, 8.10mmol、上記実施例２の記
載に従って製造）を溶解させた。1Ｈ−ＮＭＲで出発物
質が認められなくなるまで風船を介して水素を加えた。
得られる混合物にCeliteを加え、混合物を濾過し、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 25
% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、透明泡沫状の
標記化合物 (0.58g シス (実施例4a) , 2.06 g トラン
ス (実施例4b))を得た。 実施例4a: 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ1.12
(s, 3H) , 1.60-1.80 (m, 4H) , 2.19-2.38 (m, 2H),
2.72 (m, 2H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86(s, 3
H), 3.97 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H),
7.28 (d, J = 2.6Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.6 Hz, l
H); MS (FD) - 288。 実施例4b： 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ0.80 (s,
3H) , 1.60-1.82 (m,3H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (dd, J
= 6.0, 7.0 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.78-2.99 (m, 3
H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 2.8,
9.0 Hz, 1H),7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J
= 8.8 Hz, 1H); MS (FD) - 288。
【００７０】実施例５ ３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−
２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製
造
２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製
造
【化２７】
【００７１】工程Ａ． ３α−ヒドロキシ−８−メトキ
シ−３ａβ−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４
−ｄ］チオフェンの４−ニトロ安息香酸の製造 窒素下で、無水トルエン（４０ｍＬ）中の３β−ヒドロ
キシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−２, ３, ３ａ,
４, ５, １０ｂβ−ヘキサヒドロ-１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
インデノ［５，４−ｄ］チオフェン(0.37 g, 1.28 mmo
l)、トリフェニルホスフィン（0.84 g, 3.21 mmol) お
よび p-ニトロ安息香酸 (0.54 g, 3.21 mmol)の溶液に
ジエチルアゾジカルボキシレート (0.51 mL, 3.21 mmo
l)を滴加した。反応物を８０℃で４５分間加熱し、次い
で室温に冷却し、濃縮し、ジエチルエーテルに溶解させ
た。混合物をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、次
いで濾過物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
(シリカ、 20% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、黄色
油状の標記化合物 (0.39 g, 70%) を得た。 1H NMR
(300 MHz, CDＣｌ3) δ0.88 (s, 3H), 1.46 (m, 1H),
1.80 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.28 (m, lH), 2.63 (m,
1H), 2.78-2.98 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.88(s, 3
H), 4.49 (m, 1H）, 5.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.98
(dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, １
H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d,j = 8.9 Hz,
2H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H)； MS (FD) m/e 437。
シ−３ａβ−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４
−ｄ］チオフェンの４−ニトロ安息香酸の製造 窒素下で、無水トルエン（４０ｍＬ）中の３β−ヒドロ
キシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−２, ３, ３ａ,
４, ５, １０ｂβ−ヘキサヒドロ-１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
インデノ［５，４−ｄ］チオフェン(0.37 g, 1.28 mmo
l)、トリフェニルホスフィン（0.84 g, 3.21 mmol) お
よび p-ニトロ安息香酸 (0.54 g, 3.21 mmol)の溶液に
ジエチルアゾジカルボキシレート (0.51 mL, 3.21 mmo
l)を滴加した。反応物を８０℃で４５分間加熱し、次い
で室温に冷却し、濃縮し、ジエチルエーテルに溶解させ
た。混合物をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、次
いで濾過物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
(シリカ、 20% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、黄色
油状の標記化合物 (0.39 g, 70%) を得た。 1H NMR
(300 MHz, CDＣｌ3) δ0.88 (s, 3H), 1.46 (m, 1H),
1.80 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.28 (m, lH), 2.63 (m,
1H), 2.78-2.98 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.88(s, 3
H), 4.49 (m, 1H）, 5.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.98
(dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, １
H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d,j = 8.9 Hz,
2H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H)； MS (FD) m/e 437。
【００７２】工程Ｂ． ３α−ヒドロキシ−８−メトキ
シ−３ａβ−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４
−ｄ］チオフェンの製造 室温で撹拌しているメタノール（20 mL）およびＴＨＦ
（５ mL）中の３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ
β−メチル−２, ３, ３ａ, ４, ５，１０ｂβ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チ
オフェン(0.38 g,0.87 mmol、上記実施例５の工程Ａの
記載に従って製造)の溶液に、炭酸カリウム（0.96 g,
6.95 mmol) を加えた。１.５時間後、水を加え、反応物
を酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー (シリカ、 20% 酢酸エチル/ヘキサ
ン) で精製し、透明泡沫状の標記化合物 (0.17 g, 69%)
を得た。 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ0.70 (s, 3
H), 1.55-1.91 (m, 3H), 2.05-2.22 (m, 2H), 2.45 (m,
1H), 2.83-2.97 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.88 (m, 1
H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz,1H), 6.98 (dd, J = 2.6,
8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46, (d, J
= 8.7 Hz, 1H); MS (FD) m/e 288。
シ−３ａβ−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４
−ｄ］チオフェンの製造 室温で撹拌しているメタノール（20 mL）およびＴＨＦ
（５ mL）中の３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ
β−メチル−２, ３, ３ａ, ４, ５，１０ｂβ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チ
オフェン(0.38 g,0.87 mmol、上記実施例５の工程Ａの
記載に従って製造)の溶液に、炭酸カリウム（0.96 g,
6.95 mmol) を加えた。１.５時間後、水を加え、反応物
を酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー (シリカ、 20% 酢酸エチル/ヘキサ
ン) で精製し、透明泡沫状の標記化合物 (0.17 g, 69%)
を得た。 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ0.70 (s, 3
H), 1.55-1.91 (m, 3H), 2.05-2.22 (m, 2H), 2.45 (m,
1H), 2.83-2.97 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.88 (m, 1
H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz,1H), 6.98 (dd, J = 2.6,
8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46, (d, J
= 8.7 Hz, 1H); MS (FD) m/e 288。
【００７３】実施例６ ３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−
２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製
造
２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製
造
【化２８】
【００７４】工程Ａ． ３β−ヒドロキシ−８−メトキ
シ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４
−ｄ］チオフェンの４−ニトロ安息香酸エステルの製造 窒素下で、無水トルエン（１００ｍＬ）中の３α−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−２, ３, ３
ａ, ４, ５, １０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ-ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン(1.00 g, 3.4
7 mmol、上記実施例４ｂに従って製造)、トリフェニル
ホスフィン（2.27 g, 8.67 mmol) および ｐ−ニトロ
安息香酸 （１．４５ ｇ， ８．６７ ｍｍｏｌ）の
溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート (1.4 mL, 8.
67 mmol)を滴加した。反応物を８０℃で４５分間加熱
し、次いで室温に冷却した。反応物を濃縮し、ジエチル
エーテルに溶解させた。得られる混合物をヘキサンでト
リチュレートし、次いで濾過し、濾過物を濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー (シリカ、 20% 酢酸エチ
ル/ヘキサン) で精製し、黄色油状の標記化合物 (1.46
g, 96%) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ0.
88 (s, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.03 (m, 2
H), 2.28 (m, lH), 2.63 (m, 1H), 2.78-2.98 (m, 2H),
3.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.49 (m, 1H),5.34 (d,
J = 6.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H),
7.31 (d, J = 2.3 Hz, １H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1
H), 8.22 (d, j = 8. 9 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.7 H
z, 2H)； MS (FD) m/e 437。
シ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４
−ｄ］チオフェンの４−ニトロ安息香酸エステルの製造 窒素下で、無水トルエン（１００ｍＬ）中の３α−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−２, ３, ３
ａ, ４, ５, １０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ-ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン(1.00 g, 3.4
7 mmol、上記実施例４ｂに従って製造)、トリフェニル
ホスフィン（2.27 g, 8.67 mmol) および ｐ−ニトロ
安息香酸 （１．４５ ｇ， ８．６７ ｍｍｏｌ）の
溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート (1.4 mL, 8.
67 mmol)を滴加した。反応物を８０℃で４５分間加熱
し、次いで室温に冷却した。反応物を濃縮し、ジエチル
エーテルに溶解させた。得られる混合物をヘキサンでト
リチュレートし、次いで濾過し、濾過物を濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー (シリカ、 20% 酢酸エチ
ル/ヘキサン) で精製し、黄色油状の標記化合物 (1.46
g, 96%) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ0.
88 (s, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.03 (m, 2
H), 2.28 (m, lH), 2.63 (m, 1H), 2.78-2.98 (m, 2H),
3.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.49 (m, 1H),5.34 (d,
J = 6.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H),
7.31 (d, J = 2.3 Hz, １H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1
H), 8.22 (d, j = 8. 9 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.7 H
z, 2H)； MS (FD) m/e 437。
【００７５】工程Ｂ． ３β−ヒドロキシ−８−メトキ
シ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４
−ｄ］チオフェン 室温で撹拌しているメタノール（６０ｍＬ）およびＴＨ
Ｆ（１５ｍＬ）中の３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−
３ａα−メチル−２, ３, ３ａ, ４, ５，１０ｂβ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−
ｄ］チオフェン(1.46 g, 3.34 mmol、上記工程Ａの記載
に従って製造)の溶液に、炭酸カリウム（3.94 g, 28.52
mmol) を加えた。２時間後、水を加え、反応物を酢酸
エチルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー (シリカ、 20% 酢酸エチル/ヘキサン) で精
製し、透明泡沫状の標記化合物 (0.56 g, 54 %) を得
た。 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ0.70 (s, 3
H), 1.55-1.91 (m, 3H), 2.05-2.22 (m, 2H), 2.45 (m,
1H), 2.83-2.97 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.88 (m, 1
H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz,1H), 6.98 (dd, J = 2.6, 8.
7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d,J =
8.7 Hz, 1H); MS (FD) m/e 288。
シ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４
−ｄ］チオフェン 室温で撹拌しているメタノール（６０ｍＬ）およびＴＨ
Ｆ（１５ｍＬ）中の３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−
３ａα−メチル−２, ３, ３ａ, ４, ５，１０ｂβ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−
ｄ］チオフェン(1.46 g, 3.34 mmol、上記工程Ａの記載
に従って製造)の溶液に、炭酸カリウム（3.94 g, 28.52
mmol) を加えた。２時間後、水を加え、反応物を酢酸
エチルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー (シリカ、 20% 酢酸エチル/ヘキサン) で精
製し、透明泡沫状の標記化合物 (0.56 g, 54 %) を得
た。 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ3) δ0.70 (s, 3
H), 1.55-1.91 (m, 3H), 2.05-2.22 (m, 2H), 2.45 (m,
1H), 2.83-2.97 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.88 (m, 1
H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz,1H), 6.98 (dd, J = 2.6, 8.
7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d,J =
8.7 Hz, 1H); MS (FD) m/e 288。
【００７６】実施例７ ３β，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メチル−２，３，３
ａ，４，５，１０ｂβ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製造
ａ，４，５，１０ｂβ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製造
【化２９】
【００７７】室温で撹拌している、DMF (100 mL)中の３
β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−２,
３, ３ａ, ４, ５, １０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン (0.60
g, 2.08 mmol、 上記実施例３ａに従って製造)の溶液
に、ナトリウムエタンチオール（0.97 g, 10.40 mmol)
を加え、この混合物を加熱還流した。２時間後、混合物
を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。混合
有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
(シリカ、 40 % 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、透明
泡沫状の標記化合物 (0.55 g, 97%) を得た。 1H NMR
(300 MHz, CDC13) δ1.12(s, 1H), 1.60-1.85 (m, 4
H), 2.18-2.42(m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.01 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 5.20 (bs, 1
H), 6.90 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J =
2.3 Hz,1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H); MS (FD) m/e
274。
β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−２,
３, ３ａ, ４, ５, １０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン (0.60
g, 2.08 mmol、 上記実施例３ａに従って製造)の溶液
に、ナトリウムエタンチオール（0.97 g, 10.40 mmol)
を加え、この混合物を加熱還流した。２時間後、混合物
を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。混合
有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
(シリカ、 40 % 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、透明
泡沫状の標記化合物 (0.55 g, 97%) を得た。 1H NMR
(300 MHz, CDC13) δ1.12(s, 1H), 1.60-1.85 (m, 4
H), 2.18-2.42(m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.01 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 5.20 (bs, 1
H), 6.90 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J =
2.3 Hz,1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H); MS (FD) m/e
274。
【００７８】実施例８ ３β，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メチル−２，３，３
ａ，４，５，１０ｂα−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製造
ａ，４，５，１０ｂα−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製造
【化３０】
【００７９】無水DMF (60 mL)中のナトリウムエタンチ
オール（0.97 g, 10.40 mmol）および３β−ヒドロキシ
−８−メトキシ−３ａβ-メチル−２, ３, ３ａ, ４,
５, １０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン(0.60 g, 2.08 mmol、
上記実施例３ｂに従って製造)の溶液を、４５分間加熱
還流した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。混
合有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮した。クロマトグラフィー (シリカ、 30% 酢酸
エチル/ヘキサン)で精製し、透明泡沫状の標記化合物
(0.17 g, 30%) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13)
δ0.73 (s, 3H), 1.64-1.80 (m, 4H), 2.15 (m, 2H),
2.85 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 6.91 (d
d, J = 2.2,8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, lH),
7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H); MS (FD) m
/e 274。
オール（0.97 g, 10.40 mmol）および３β−ヒドロキシ
−８−メトキシ−３ａβ-メチル−２, ３, ３ａ, ４,
５, １０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン(0.60 g, 2.08 mmol、
上記実施例３ｂに従って製造)の溶液を、４５分間加熱
還流した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。混
合有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮した。クロマトグラフィー (シリカ、 30% 酢酸
エチル/ヘキサン)で精製し、透明泡沫状の標記化合物
(0.17 g, 30%) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13)
δ0.73 (s, 3H), 1.64-1.80 (m, 4H), 2.15 (m, 2H),
2.85 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 6.91 (d
d, J = 2.2,8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, lH),
7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H); MS (FD) m
/e 274。
【００８０】実施例９ ３α，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メチル−２，３，３
ａ，４，５，１０ｂα−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製造
ａ，４，５，１０ｂα−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製造
【化３１】
【００８１】無水DMF (50 mL)中のナトリウムエタンチ
オール（0.65 g, 7.80 mmol）および３α−ヒドロキシ
−８−メトキシ−３ａβ-メチル−２, ３, ３ａ, ４,
５, １０ｂα−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン(0.45 g, 1.56 mmol、
上記実施例5に従って製造)の溶液を、 60分間加熱還流
した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで抽
出した。混合有機抽出物を混合し、塩水で抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー
(シリカ、 30 % 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、透明
泡沫状の標記化合物 (0.25 g, 58%) を得た。 1H N
MR (300 MHz, CDC13) δ0.63 (s, 3H), 1.51-1.94 (m,
3H), 2.10-2.29 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.72-2.87
(m, 2H), 3.05 (bs, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.01 (m, 1
H), 6.92 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H),7.25 (d, J = 2.
2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H);
MS (FD) m/e 274。
オール（0.65 g, 7.80 mmol）および３α−ヒドロキシ
−８−メトキシ−３ａβ-メチル−２, ３, ３ａ, ４,
５, １０ｂα−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン(0.45 g, 1.56 mmol、
上記実施例5に従って製造)の溶液を、 60分間加熱還流
した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで抽
出した。混合有機抽出物を混合し、塩水で抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー
(シリカ、 30 % 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、透明
泡沫状の標記化合物 (0.25 g, 58%) を得た。 1H N
MR (300 MHz, CDC13) δ0.63 (s, 3H), 1.51-1.94 (m,
3H), 2.10-2.29 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.72-2.87
(m, 2H), 3.05 (bs, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.01 (m, 1
H), 6.92 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H),7.25 (d, J = 2.
2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H);
MS (FD) m/e 274。
【００８２】実施例１０ ３α，８−ジヒドロキシ−３ａα−メチル−２，３，３
ａ，４，５，１０ｂα−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製造
ａ，４，５，１０ｂα−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製造
【化３２】
【００８３】無水DMF (50 mL)中のナトリウムエタンチ
オール（0.79 g, 8.33 mmol）および３α−ヒドロキシ
−８−メトキシ−３ａα-メチル−２, ３, ３ａ, ４,
５, １０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン(0.48 g, 1.66 mmol、上
記実施例４ａに従って製造)の溶液を60分間加熱還流し
た。反応物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。混合有機
抽出物を混合し、塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮した。クロマトグラフィー (シリカ、４0 %
酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、透明泡沫状の標記化合
物 (0.25 g, 55%)を得た。 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ
3) δ1.12 (s, 1H), 1.60-1.85 (m, 4H),2.18-2.42 (m,
2H), 2.73 (m, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99
(t, J =4.1 Hz, 1H), 5.20 (bs, 1H), 6.90 (dd, J =
2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.43
(d, J = 8.6 Hz, 1H); MS (FD) m/e 274。
オール（0.79 g, 8.33 mmol）および３α−ヒドロキシ
−８−メトキシ−３ａα-メチル−２, ３, ３ａ, ４,
５, １０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン(0.48 g, 1.66 mmol、上
記実施例４ａに従って製造)の溶液を60分間加熱還流し
た。反応物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。混合有機
抽出物を混合し、塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮した。クロマトグラフィー (シリカ、４0 %
酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、透明泡沫状の標記化合
物 (0.25 g, 55%)を得た。 1H NMR (300 MHz, CDＣｌ
3) δ1.12 (s, 1H), 1.60-1.85 (m, 4H),2.18-2.42 (m,
2H), 2.73 (m, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99
(t, J =4.1 Hz, 1H), 5.20 (bs, 1H), 6.90 (dd, J =
2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.43
(d, J = 8.6 Hz, 1H); MS (FD) m/e 274。
【００８４】実施例１１ ３α，８−ジヒドロキシ−３ａα−メチル−２，３，３
ａ，４，５，１０ｂβ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製造
ａ，４，５，１０ｂβ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンの製造
【化３３】
【００８５】無水DMF (50 mL)中のナトリウムエタンチ
オール（0.81 g, 8.65 mmol）および３α−ヒドロキシ
−８−メトキシ−３ａα-メチル−２, ３, ３ａ, ４,
５, １０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン(0.50 g, 1.73 mmol、上
記実施例４ｂに従って製造)の溶液を、 30分間加熱還流
した。次いで反応物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。
混合有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー
(シリカ、 ４0 % 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、透明
泡沫状の標記化合物 (0.10 g, 21%) を得た。 1H NMR
(300 MHz, CDＣｌ3) δ0.73 (s, 3H),1.64-1.80 (m, 4
H), 2.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 3.98
(m, 2H), 6.91 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d,
J = 2.2 Hz, lH), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.35
(s, 1H); MS (FD) m/e 274。
オール（0.81 g, 8.65 mmol）および３α−ヒドロキシ
−８−メトキシ−３ａα-メチル−２, ３, ３ａ, ４,
５, １０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン(0.50 g, 1.73 mmol、上
記実施例４ｂに従って製造)の溶液を、 30分間加熱還流
した。次いで反応物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。
混合有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー
(シリカ、 ４0 % 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、透明
泡沫状の標記化合物 (0.10 g, 21%) を得た。 1H NMR
(300 MHz, CDＣｌ3) δ0.73 (s, 3H),1.64-1.80 (m, 4
H), 2.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 3.98
(m, 2H), 6.91 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d,
J = 2.2 Hz, lH), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.35
(s, 1H); MS (FD) m/e 274。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 チャールズ・ウィリス・ラガー・ザ・サー ド アメリカ合衆国46055インディアナ州マッ コーズビル、ハイランド・スプリングス・ コート13100番
Claims (6)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒは水素、または炭素数１〜４の直鎖または分
岐鎖アルキルであり、点線は任意の二重結合を表し、該
任意の二重結合が存在するときは、括弧内の水素原子は
存在しない］で示される化合物の個々の立体異性体から
なる群から選ばれる化合物。 - 【請求項２】 式： 【化２】 で示される構造を有する請求項１に記載の化合物の個々
の立体異性体。 - 【請求項３】 式： 【化３】 で示される構造を有する請求項１に記載の化合物の個々
の立体異性体。 - 【請求項４】 ３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ
α−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チ
オフェン；３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−
メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフ
ェン；３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチ
ル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェ
ン；３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル
−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；
３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−
２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３
β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａα−メチル−２，
３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β−
ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−２，３，
３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−２，３，３
ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３α，８−
ジヒドロキシ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，
５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イン
デノ［５，４−ｄ］チオフェン；３α，８−ジヒドロキ
シ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４
−ｄ］チオフェン；３α，８−ジヒドロキシ−３ａβ−
メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフ
ェン；３α，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メチル−２，
３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β，
８−ジヒドロキシ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，
４，５，１０ｂα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β，８−ジヒド
ロキシ−３ａα−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０
ｂβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ
［５，４−ｄ］チオフェン；３β，８−ジヒドロキシ−
３ａβ−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂα−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−
ｄ］チオフェン；および３β，８−ジヒドロキシ−３ａ
β−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂβ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チ
オフェンからなる群から選ばれる請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項５】 ３α−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ
α−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３α
−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−メチル−３，３
ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデ
ノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β−ヒドロキシ−８−
メトキシ−３ａα−メチル−３，３ａ，４，５−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チ
オフェン；３β−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａβ−
メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３α，８
−ジヒドロキシ−３ａα−メチル−３，３ａ，４，５−
テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−
ｄ］チオフェン；３α，８−ジヒドロキシ−３ａβ−メ
チル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェン；３β，８−
ジヒドロキシ−３ａα−メチル−３，３ａ，４，５−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−
ｄ］チオフェン；および３β，８−ジヒドロキシ−３ａ
β−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］インデノ［５，４−ｄ］チオフェンからな
る群から選ばれる請求項３に記載の化合物。 - 【請求項６】 請求項１に記載の化合物の治療的有効量
と医薬的に許容される担体との組み合わせからなる女性
のエストロゲン関連障害を治療するための医薬製剤。
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|---|---|---|---|
| US2336696P | 1996-08-06 | 1996-08-06 | |
| US60/023366 | 1996-08-06 |
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