CZ290200B6

CZ290200B6 - Benzothiofenová sloučenina, meziprodukty pro její výrobu a farmaceutické prostředky tuto sloučeninu obsahující

Info

Publication number: CZ290200B6
Application number: CZ1996588A
Authority: CZ
Inventors: David Alan Palkowitz; Kenneth Jeff Thrasher
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-02-27
Publication date: 2002-06-12
Also published as: BR9600829A; HU226326B1; FI120345B; HUP9600476A3; HU9600476D0; FI960909A0; CN1086700C; CA2170479C; AU699753B2; HUP9600476A2; FI960909L; NO960796L; CA2170479A1; TR199600127A2; CZ58896A3; CN1159448A; NO960796D0; NO314229B1; AU4579796A

Abstract

Farmaceuticky aktivn benzothiofenov slou eniny obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. znamen -H, -OH, -O(C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl), -OCOC.sub.6.n.H.sub.5.n., -OCO(C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl) nebo -OSO.sub.2.n.(C.sub.2.n.-C.sub.6.n. alkyl), R.sup.2.n. znamen -H, -OH, -O(C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl), -OCOC.sub.6.n.H.sub.5.n., -OCO(C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl) nebo -OSO.sub.2.n.(C.sub.2.n.-C.sub.6.n. alkyl) nebo halogen, R.sup.3.n. znamen 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1-pyrrolidinyl, dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4-morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu, n znamen 2 nebo 3 a Z znamen -O- nebo -S-, a jejich farmaceuticky p°ijateln soli. Farmaceutick prost°edky s obsahem slou enin obecn ho vzorce I a meziprodukty pro v²robu t chto slou enin.\

Description

Benzothiofenová sloučenina, meziprodukty pro její výrobu a farmaceutické prostředky tuto sloučeninu obsahující

Oblast techniky

Tento vynález se týká oblasti farmacie a organické chemie a skýtá nové benzothiofenové sloučeniny, které jsou vhodné pro ošetřování různých lékařských indikací spojených s postmenopauzálním syndromem, fibroidním onemocněním dělohy, endometriózou a aortální proliferací buněk hladkého svalstva. Tento vynález se dále týká meziproduktů vhodných pro výrobu farmaceuticky aktivních sloučenin podle tohoto vynálezu a farmaceutických prostředků s obsahem nových benzothiofenových sloučenin.

Dosavadní stav techniky „Postmenopauzální syndrom“ je výraz, který se používá k popisu různých patologických stavů, které často nepříznivě působí na ženy, které vstupují do fyziologické metamorfózy známé jako menopauza nebo u kterých je tato metamorfóza ukončena. Ačkoliv řada patologií je pozorována při použití tohoto výrazu, tři hlavní účinky postmenopauzálního syndromu jsou zdrojem největšího dlouhotrvajícího lékařského znepokojení: osteoporóza, kardiovaskulární účinky, jako hyperlipidemie a rakovina závislá na estrogenu, zvláště rakovina prsu a rakovina dělohy.

Osteoporóza popisuje skupinu chorob, které vznikají z různých etiologií, ale které jsou charakterizovány čistou ztrátou kostní hmoty na jednotku objemu. Následek této ztráty kostní hmoty a výsledné zlomení kosti je selháním kostry, které poskytuje příslušnou strukturální podporu tělu. Jeden z nejběžnějších typů osteoporózy je spojen s menopauzou. Většina žen ztrácí od přibližně 20 do zhruba 60 % kostní hmoty v trabekulámí části kosti během 3 až 6 let po odeznění menstruace. Tato rychlá ztráta je obecně spojena se vzrůstem resorpce a formace kostí. Avšak resorpční cyklus má dominantnější postavení a výsledkem je čistá ztráta kostní hmoty. Osteoporóza je obecná a vážná choroba postmenopauzálních žen.

Odhaduje se, že je přibližně 25 milionů žen v samotných Spojených státech, které jsou postiženy touto chorobou. Výsledky osteoporózy jsou osobně škodlivé a také jsou považovány za velikou ekonomickou ztrátu v důsledku své chroničnosti a potřeby rozsáhlé a dlouhodobé podpory (hospitalizace a domácí péče zajišťovaná zdravotními sestrami) pro následné nemoci. To je zvláště pravdivé u starších pacientů. Kromě toho třebaže osteoporóza není obecně pokládána za stav ohrožující život, 20 až 30% rozsah úmrtnosti je ve vztahu ke zlomeninám kostí u starších žen. Velké procento z tohoto rozsahu úmrtnosti se může přímo spojovat s postmenopauzální osteoporózou.

Nejzranitelnější tkáň v kosti, na kterou působí postmenopauzální osteoporóza, je trabekulámí kost. Tato tkáň se často označuje jako houbovitá nebo mřížkovitá kost a je zvláště nahromaděna blízko konců kosti (blízko kloubů) a v obratlích páteře. Trabekulámí tkáň je charakterizována malými osteoidními strukturami, které jsou propojeny navzájem, stejně jako tuhou a hustou kortikální tkání, která vytváří vnější povrch kosti a střed diafýzy. Tato navzájem spojená síť trabuculae poskytuje laterální podporu vnější kortikální struktuře a je rozhodující pro biomechanickou sílu celkové struktury. Při postmenopauzální osteoporóze je prvotní čistá resorpce a ztráta trabeculae, co vede k selhání a zlomeninám kostí. Ve čisté ztráty trabeculae u postmenopauzálních žen není překvapující, že nejběžnější zlomeniny jsou ty, které jsou spojeny s kostmi, které jsou vysoce závislé na trabekulámím nosiči, například obratlích, kostech šíje nesoucích hmotnost, stejně jako stehenní kosti a předloktí. Opravdu zlomeniny kyčle, colliesfraktury a zlomeniny vzniklé vertebrálním rozdrcením jsou charakteristické znaky postmenopauzální osteoporózy.

. i _

V současnosti je pouze obecně přijatelnou metodou pro ošetřování postmenopauzální osteoporózy terapie nahrazující estrogen. Třebaže terapie je obecně úspěšná, pacientek, kterým vyhovuje tato terapie je málo, především proto, že ošetření estrogenem často vytváří nežádoucí vedlejší účinky.

V celém premenopauzálním období má většina žen menší příznaky kardiovaskulárních chorob než jaké mají muži porovnatelného věku. Po menopauze však rozsah kardiovaskulárních chorob u žen pomalu vzrůstá na odpovídající rozsah zřejmý u mužů. Tato ztráta ochrany je spojována se ztrátou estrogenu a zvláště se ztrátou estrogenní schopnosti regulovat úroveň sérových lipidů. Povaze estrogenní schopnosti regulovat sérové lipidy se dobře nerozumí, ale evidence údajů ukazuje, že estrogen může regulovat receptory lipidů o nízké hustotě (LDL) v játrech, pro odstraňování přebytku cholesterolu. Kromě toho se u estrogenu ukazuje, že má určité účinky při biosyntéze cholesterolu, a má také jiné příznivé účinky na kardiovaskulární zdraví.

V literatuře je uvedeno, že postmenopauzální ženy dodržující terapii náhrady estrogenu, dosahují naopak hladiny sérových lipidů blížící se ke koncentracím této látky v premenopauzálním stavu. Tak estrogen by se ukazoval být příznivým pro ošetření tohoto stavu. Avšak pro řadu žen nejsou přijatelné vedlejší účinky terapie náhrady estrogenu, co omezuje použití této terapie. Ideální terapií pro tento stav by byl přípravek, který by reguloval hladinu sérových lipidů, jako působí estrogen, ale který by se vyhnul vedlejším účinkům a nebezpečí spojenému s estrogenovou terapií.

Třetí hlavní patologií spojenou s postmenopauzálním syndromem je rakovina prsu závislá na estrogenu a rakovina závislá na estrogenu jiných orgánů, jako dělohy, která se vyskytuje v menším rozsahu. Ačkoli takové neoplazmy nejsou samy omezeny na postmenopauzální ženy, více převažují u starší, postmenopauzální populace. Současná chemoterapie těchto rakovin v důležitém rozsahu je odkázána na použití antiestrogenních sloučenin, jako je například tamoxifen. Třebaže takové smíšené agonist-antagonisty mají příznivé účinky na ošetřování těchto rakovin a vedlejší účinky estrogenu jsou tolerovatelné v akutních situacích ohrožujících život, nejsou ideální. Například tyto přípravky mají stimulační účinky na některé populace rakovinných buněk v děloze, v důsledku jejich estrogenních (agonistických) vlastností a mohou být proto v některých případech kontraproduktivní. Lepší terapie pro ošetřování těchto rakovin by představovaly přípravky, kterými by byly antiestrogenní sloučeniny, které by měly zanedbatelné nebo žádné agonistické vlastnosti na reproduktivní tkáně.

V odezvu na jasnou potřebu nových farmaceutických prostředků, které jsou schopné zmírnit příznaky, mimo jiné postmenopauzální syndrom, tento vynález poskytuje nové benzothiofenové sloučeniny, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsoby pro použití takových sloučenin pro ošetřování postmenopauzálního syndromu a jiných patologických stavů souvisejících s estrogenem, jako stavů zmíněných dále.

Děložní fíbróza (uterinní fíbroidní choroba) je starý a stále přítomný klinický problém, který přichází pod různými jmény, včetně uterinního fibroidního onemocnění, děložní hypertrofie, děložní lieomyomatie, hypertrofní myometrie, fíbrositidy dělohy a vláknité metritidy. V podstatě děložní fíbróza je stav, kdy došlo k nevhodnému uložení fíbroidní tkáně na stěně dělohy.

Tento stav je příčinou dysmenorrhei a neplodnosti u žen. Přesné příčině tohoto stavu se špatně rozumí, ale jsou navrženy důkazy, že jde o nevhodnou odezvu fíbroidní tkáně na estrogen. Takový stav se dosahuje u králíků denním podáváním estrogenu po dobu 3 měsíců. U morčat se stav vytvoří denním podáváním estrogenu po dobu 4 měsíců. Dále u krys estrogen je příčinou podobné hypertrofie.

Nejběžnější ošetření děložní fíbrózy zahrnuje chirurgické postupy, které jsou jak nákladné, tak někdy vytvářejí zdroj komplikací, jako vznik abdominálních adhezí a infekcí. U některých pacientek je počáteční chirurgický zákrok pouze dočasným ošetřením a fíbroidy znovu rostou.

-2CZ 290200 B6

V takových případech se provádí hysterektomie, která účinně ukončí fibroidy, ale také reprodukční život pacientky. Také se mohou podávat hormonové antagonisty příbuzné gonadotropinu, avšak jejich použití je již omezeno skutečností, že mohou vést k osteoporóze. Tak vzniká potřeba nových metod pro ošetřování děložní fíbrózy a způsoby podle tohoto vynálezu tuto potřebu uspokojují.

Endometrióza je stav těžké dysmenorrhei, který je doprovázen těžkými bolestmi, krvácením do endometriální hmoty nebo peritoneální dutiny a často vede k neplodnosti. Příčina příznaků tohoto stavu se zdá být v ektopickém endometriálním růstu, který nevhodně odpovídá na normální hormonální řízení a je umístěn v nevhodných tkáních. V důsledku nevhodného umístění endometriálního růstu, tkáň ukazuje začátek lokální odezvy podobné zánětu, která zapříčiňuje makrofágovou infiltraci a kaskádu příhod vedoucích k iniciaci bolestivé odezvy. Přesná etiologie této choroby není dobře známa a její ošetřování hormonální terapii je škodlivé, slabě vyjádřeno, a vyznačuje se řadou nežádoucích a snad škodlivých vedlejších účinků.

Jedním z ošetřování této choroby je použití nízké dávky estrogenu k potlačení endometriálního růstu přes negativní zpětný účinek na centrální uvolňování gonadrotropinu a následující ovariální produkci estrogenu, avšak někdy je nezbytné použití kontinuálního přísunu estrogenu ke kontrole příznaků. Toto použití estrogenu může často vést k nežádoucím vedlejším účinkům a rovněž k nebezpečí endometriální rakoviny.

Jiné ošetření spočívá v nepřetržitém podávání progestinů, které vyvolává amenorrheu a potlačení produkce ovariálního estrogenu může být příčinou regrese endometriálního růstu. Použití trvalé progestinové terapie je často spojeno s nežádoucími vedlejšími účinky progestinů na centrální nervový systém a často vede k neplodnosti v důsledku potlačení funkce vaječníků.

Třetí ošetřování spočívá v podávání slabých androgenů, které jsou účinné při potlačování endometriózy, avšak vyvolávají řadu vážných maskulinizačních účinků. Některá z těchto ošetření endometriózy mají také za následek mírný stupeň úbytku kostí, spojený s kontinuální terapií. Proto jsou žádoucí nové metody ošetřování endometriózy.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou benzothiofenové sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

R¹ znamená -H, -OH, -O(C,-C₄ alkyl), -OCOC₆H₅, -OCO(C]-G₆ alkyl) nebo -OSO₂(C₂-C₆alkyl),

R² znamená -H, -OH, -O(Ci-C₄ alkyl), -OCOC₆H₅, -OCO(C!-C₆ alkyl), -OSO₂(C2-C₆ alkyl) nebo atom halogenu,

-3CZ 290200 B6

R³ znamená 1—piperidyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu, n znamená 2 nebo 3 a

Z znamená -O- nebo -S-, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodným provedením této benzothiofenové sloučeniny je sloučenina obecného vzorce I, kde R³znamená 1—piperidyl a n znamená číslo 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a zvláště pokud dále Z znamená skupinu vzorce -0-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a pokud dále R¹znamená hydroxyskupinu a R² znamená skupinu vzorce -O(Ci-C₄ alkyl), nebo její farmaceuticky 15 přijatelná sůl. Z takových sloučenin je výhodná benzothiofenová sloučenina, kde R² znamená methoxyskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, která je výhodně ve formě svého hydrochloridu.

Variantou výhodného provedení výše uvedené benzothiofenové sloučeniny je sloučenina 20 obecného vzorce I, kde R¹ a R² znamenají vždy hydroxyskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, která je výhodně ve formě svého hydrochloridu.

Zvláště výhodnou benzothiofenovou sloučeninou podle tohoto vynálezu je 6-hydroxy-3-[4—/2(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen nebo jeho farmaceuticky 25 přijatelná sůl, zejména hydrochloridová sůl.

Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje benzothiofenovou sloučeninu obecného vzorce I a popřípadě dále obsahuje estrogen nebo progestin, dohromady s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou 30 látkou, vehikulem nebo ředidlem.

Předmětem vynálezu jsou také meziprodukty pro výrobu sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, a to:

- sloučenina obecného vzorce XIV

(XIV) ve kterém

R^la znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -OR⁷, kde R⁷ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu,

R^2a znamená atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu vzorce -OR⁸, kde R⁸ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu,

R⁹ znamená odštěpitelnou skupinu,

-4CZ 290200 B6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, výhodně sloučenina, kde R^la a R^2a znamenají vždy methoxyskupinu a R⁹ znamená atom bromu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl,

- sloučenina obecného vzorce

ve kterém

R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu chránící hydroxyskupinu, která se může selektivně odstranit,

R¹¹ buď není zastoupen nebo znamená skupinu vzorce =0 a

Z znamená skupinu vzorce -O- nebo -S-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, výhodně sloučenina, kde R^la a R^2a znamenají vždy methoxyskupinu, R⁶ znamená atom vodíku, R¹¹ není zastoupen a Z znamená skupinu vzorce -O-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, a

- sloučenina, kde R^la a R^2a znamenají vždy methoxyskupinu, R⁶ znamená atom vodíku, Rⁿznamená skupinu vzorce =0 a Z znamená skupinu vzorce -0-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, sloučenina obecného vzorce

-5CZ 290200 B6 ve kterém

R^la znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -OR⁷, kde R⁷ znamená skupinu chrániči hydroxyskupinu,

R³ znamená 1-piperidyl, 1—pyrrolidinyl, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4-morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, diizopropvlaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu, n představuje číslo 2 nebo 3 a

Z znamená skupinu vzorce -O- nebo -S-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, výhodně sloučenina, kde R^la a R^2a znamenají vždy methoxyskupinu, R³ znamená 1—piperidyl, n představuje číslo 2, Z znamená skupinu vzorce -O-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dále se popisuje tento vynález podrobněji a širších souvislostech.

Meziprodukty podle tohoto vynálezu pro výrobu sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I se používají způsoby, které jsou objasněny dále, zejména ve schématech a příkladech provedení.

Některé výše popsané meziprodukty jako takové samy také projevují farmaceutickou aktivitu.

Jak již bylo uvedeno, farmaceutické prostředky obsahují sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě také obsahují estrogen nebo progestin. Sloučeniny obecného vzorce I, samotné nebo v kombinaci s estrogenem nebo progestinem, vedou ke zmírnění příznaků postmenopauzálního syndromu, zvláště osteoporózy, kardiovaskulárních stavů příbuzných stavům patologickým a rakoviny závislé na estrogenu.

Pokud se zde používá, výraz „estrogen“, zahrnuje steroidní sloučeniny, které mají estrogenní aktivitu, jakou má například 17β—estradiol, estron, konjugovaný estrogen (Premarin®), koňský estrogen 17p-ethinylestradiol a podobné sloučeniny. Pokud se zde používá výraz „progestin“, zahrnuje sloučeniny, které mají progestacionální aktivitu, jakou má například progesteron, norethylnodrel, nongestrel, megestrol acetát, norethindron a podobné sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce I tohoto vynálezu jsou také vhodné k inhibici děložní fibroidní choroby a endometriózy u žen a aortální proliferace buněk hladkého svalstva, zvláště restenózy, u lidí.

Obecné výrazy používané v popisu sloučenin zde uvedených berou v úvahu jejich obvyklé významy. Například „Ci-C₆ alkyl“ se vztahuje k přímým nebo rozvětveným alifatickým řetězcům s 1 až 6 atomy uhlíku a zahrnuje části, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, n-butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl a podobně. Podobně výraz „C]-C₄ alkoxyskupina“ představuje C]-C₄ alkylovou skupinu připojenou přes atom kyslíku a zahrnuje části jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina a podobně.

Výchozí látky pro jednu cestu výroby sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, sloučeniny obecného vzorce III, se vyrábějí v podstatě, jak popsal C. D. Jones v US patentech

-6CZ 290200 B6

418 068 a 4 133 814, z nichž každý se zde zahrnuje do stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce III má strukturu

2a (III) ve kterém

R⁷ a R^2a mají význam uvedená výše.

Skupiny chránící hydroxyskupiny R⁷ a R⁸ jsou části, které se obvykle nenacházejí v konečných, terapeuticky aktivních sloučeninách obecného vzorce I, ale které jsou úmyslně zaváděny během části syntetického procesu k ochraně skupiny, která by jinak mohla reagovat v průběhu chemické manipulace a která se potom odstraní v posledním stupni syntézy. Ježto sloučeniny nesoucí takové chránící skupiny jsou především důležité jako chemické meziprodukty (třebaže některé deriváty také projevují biologickou aktivitu), jejich přesná struktura není rozhodující. Rada reakcí pro vznik, odstranění a možná také přeměnu takových chránících skupin je popsána ve velkém počtu základních prací, včetně například Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, Londýn a New York /1973/, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York /1981/ a The Peptides, sv. I. Schrooder a Lubke, Academie Press, Londýn a New York/1965/.

Representativní skupiny chránící hydroxyskupinu zahrnují například alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -SO₂-alkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku a -CO-Ar, kde Ar značí benzyl nebo popřípadě substituovaný fenyl. Výraz „substituovaný fenyl“ se vztahuje k fenylové skupině, která obsahuje alespoň jeden substituent zvolený ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom halogenu a trichlormethyl nebo trifluormethyl. Výraz „atom halogenu“ se vztahuje k atomu bromu, chloru, fluoru a jodu.

Pro sloučeniny obecného vzorce III jsou výhodné substituenty R⁷ a R⁸ (R^2a) methyl, izopropyl, benzyl a methoxymethyl. Sloučeniny, ve kterých R⁷ a R⁸ vždy znamenají methyl, se vyrábějí způsobem popsaným ve výše uvedeném patentu Jones-e. Jinou výhodnou skupinou chránící hydroxyskupinu je methoxymethyl. Avšak sloučenina obecného vzorce IV, která je znázorněna dále, se vyrobí nejprve, přičemž výhodně nese methyl nebo skupinu či skupiny chránící hydroxyskupinu. Tyto chránící skupiny se potom odstraní za vzniku fenolové části, která se potom znovu chrání methoxymethylovými chránícími skupinami.

Také se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém se zR⁷ skupiny chránící hydroxyskupinu selektivně odstraní, přičemž zanechají na R⁸(R^2a) skupiny chránící hydroxyskupinu jako část konečné sloučeniny. Stejné platí, když na R⁸(R^2a) se skupiny chránící hydroxyskupinu selektivně odstraní a zanechá se na místě R⁷ skupina chránící hydroxyskupinu. Například R⁷ je izopropyl nebo benzyl a R⁸(R^2a) znamená methyl. Izopropylová nebo benzylová část se selektivně odstraňuje normalizovanými postupy a R⁸ ve významu skupiny chránící methyl se ponechá jako část konečného produktu.

První stupně tohoto způsobu pro výrobu určitých sloučenin obecného vzorce I zahrnují selektivní umístění odštěpitelná skupiny v poloze 3 sloučeniny obecného vzorce III, kondenzaci reakčního produktu z prvního stupně s 4-(chráněný hydroxy)fenolem a odstranění skupiny chránící hydroxyskupinu z fenolu. Tento způsob je znázorněn na schématu I dále.

-7CZ 290200 B6 (III)

Schéma I ve kterém

R⁷ a R^2a mají význam uvedený výše,

(IV) ve kterém

R⁹ znamená odštěpitelnou skupinu,

(Ha) ve kterém

R⁶ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu, která se může selektivně odstranit,

(lib)

-8CZ 290200 B6

V prvním stupni schématu I, se vhodná odštěpitelná skupina selektivně zavede do polohy 3 výchozí sloučeniny obecného vzorce III běžnými způsoby. Mezi vhodné odštěpitelné skupiny R⁹se zahrnují sulfonáty, jako methansulfonát, 4-brombenzensulfonát, toluensulfonát, ethansulfonát, izopropansulfonát, 4-methoxybenzensulfonát, 4-nitrobenzensulfonát, 2-chlorbenzensulfonát, trifluormethansulfonát a podobně, atomy halogenu, jako atom bromu, chloru a jodu a jiné příbuzné odštěpitelné skupiny. Avšak pro zajištění vlastního umístění odštěpitelné skupiny jsou jmenované atomy halogenu výhodné, přičemž atom brómuje obzvláště výhodný.

Tento vynález se provádí za použití normalizovaných postupů. Například pokud se použijí výhodná halogenační činidla, ekvivalent takového halogenačního činidla, výhodně bromu, se nechá reagovat s ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce III v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například chloroformu nebo kyseliny octové. Reakce probíhá za teploty od přibližně 40 do zhruba 80 °C.

Reakční produkt z výše popsaného stupně procesu, sloučenina obecného vzorce IV, se potom nechá reagovat s 4-(chráněný hydroxy)fenolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ila, ve kterém R⁶ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu, která je odstranitelná selektivně. Obecně část chránící hydroxyskupinu v poloze 4 fenolu může být libovolná známá chránící skupina, která se může selektivně odstranit bez odstranění například R⁷ a pokud je přítomna, bez odstranění části R⁸ sloučeniny obecného vzorce Ila. Výhodné chránící skupiny pro R⁶ zahrnují methoxymethyl, pokud R⁷ a/nebo R⁸ neznamenají methoxymethyl, a benzyl. Samozřejmě benzyl je obzvláště výhodný. 4-(Chráněný hydroxy)fenolová reakční činidla jsou komerčně dostupná nebo se mohou vyrobit normalizovanými způsoby.

Tato kondenzační reakce je známa v oboru jako Ullmanova reakce a probíhá podle normalizovaných postupů (viz například Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vyd., str. 3 až 16, J. March, vyd. John Wiley & Sons, lne. /1992/, C. D. Jones, J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1,4, 407 /1992/).

Obecně se ekvivalentní množství dvou arylových sloučenin, v přítomnosti až ekvimolámího množství oxidu měďného jako katalyzátoru a vhodného rozpouštědla, vaří pod zpětným chladičem pod inertní atmosférou. Výhodně se nechá reagovat ekvivalent sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R⁹ znamená atom bromu, s ekvivalentním množstvím 4-benzyloxyfenolu v přítomnosti ekvivalentního množství oxidu měďného.

Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou taková rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, které zůstávají inertní během reakce. Výhodnými rozpouštědly jsou obvykle organické báze, zvláště bráněné organické báze, jako například 2,4,6-kolidin.

Teplota používaná při tomto stupni má být dostatečná k ukončení této kondenzační reakce a bude ovlivňovat množství času ktomu potřebného. Pokud se reakční směs vaří pod zpětným chladičem pod inertní atmosférou, jako pod dusíkem, čas do ukončení reakce obvykle bude trvat přibližně od 20 do zhruba 60 hodin.

Po kondenzaci, kterou se vytvoří sloučenina obecného vzorce Ila, se vyrábí sloučenina obecného vzorce lib selektivním odstraněním chránící skupiny hydroxyskupiny z R⁶ sloučeniny obecného vzorce Ila dobře známými redukčními postupy. Je nezbytné, aby selektivní postup nepříznivě nepůsobil na substituent R⁷ a pokud jsou přítomny, také na skupiny chránící hydroxyskupinu R⁸.

Jestliže R⁶ je výhodně benzylová část a jestliže R⁷ a pokud je přítomen R⁸, znamenají vždy methyl, tento stupeň způsobu se může provádět normalizovanými hydrogenolyzačními postupy. Obvykle se sloučenina obecného vzorce Ila přidá do vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, potom se přidá donor protonů, k urychlení reakce, a vhodný hydrogenační katalyzátor.

-9CZ 290200 B6

Mezi katalyzátory se zahrnují drahé kovy a jejich oxidy, jako je palladium, platina a oxid rhodia na nosiči, jako je uhlí nebo uhličitan vápenatý. Z těchto katalyzátorů je výhodné palladium na uhlí, zvláště 10% palladium na uhlí.

Rozpouštědly pro tuto reakci jsou taková rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, které zůstávají inertní během reakce. Obvykle je výhodný ethylacetát a alifatické alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště ethanol.

Pro tuto reakci kyselina chlorovodíková slouží jako přiměřený a výhodný donor protonu.

Pokud reakce probíhá za teploty místnosti a tlaku ležícího od přibližně 206 do zhruba 344 kPa, tato reakce probíhá velmi rychle. Průběh této reakce se může sledovat běžnými chromatografíckými postupy, jako chromatografií na tenké vrstvě.

Sloučeniny obecného vzorce Ila a obecného vzorce lib jsou nové látky a jsou zahrnuty do skupiny popsané zde jako sloučeniny obecného vzorce II. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro výrobu farmaceuticky aktivních sloučenin obecného vzorce I.

Poté co se vyrobila sloučenina obecného vzorce lib, nechá se reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

R³-(CH₂)_n-Q (V) ve kterém

R³ a n mají význam uvedený výše a

Q znamená atom bromu nebo výhodně atom chloru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Sloučenina obecného vzorce VI se potom zbaví chránící skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce la. Tyto stupně přítomného vynálezu jsou znázorněny ve schématu II dále.

-10CZ 290200 B6

Schéma II

(la) kde

R³, R⁷, R^2a a n mají význam uvedený výše a

R^2b znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo atom halogenu.

-11CZ 290200 B6

V prvním stupni způsobu znázorněného ve schématu II se alkylace provádí normálními postupy. Sloučeniny obecného vzorce V jsou komerčně dostupné nebo se vyrábějí způsoby dobře známými odborníkovi v oboru. Výhodně se používá sůl, hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce V, zvláště hydrochlorid 2-chlorethylpiperidinu.

Obecně se nechá reagovat alespoň 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce Db se 2 ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce V v přítomnosti alespoň zhruba 4 ekvivalentů uhličitanu alkalického kovu, výhodně uhličitanu česného, a vhodného rozpouštědla.

Rozpouštědly pro tuto reakci jsou taková rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, které zůstávají inertní během reakce. Ν,Ν-dimethylformamid, zvláště ve své bezvodé formě, je výhodný.

Teplota použitá v tomto stupni má být dostačující k ukončení této alkylační reakce. Obvykle je dostačující a výhodná teplota místnosti.

Přítomná reakce výhodně probíhá pod inertní atmosférou, zvláště pod dusíkem.

Pod výrazem výhodné reakční podmínky se rozumí, že tato reakce bude probíhat až do ukončení po dobu přibližně 16 až zhruba 20 hodin. Samozřejmě se průběh reakce může sledovat normálními chromatografickými technickými postupy.

Jako alternativa pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI se uvádí případ, kdy se sloučenina obecného vzorce lib nechá reagovat v alkalickém roztoku s přebytkem alkylačního činidla obecného vzorce

Q-(CH₂)_n-Q' ve kterém

Q a Q' znamenají vždy stejné nebo rozdílné odštěpitelné skupiny.

Vhodné odštěpitelné skupiny jsou odštěpitelné skupiny jmenované výše, které se používají při výrobě sloučeniny obecného vzorce IV.

Výhodný alkalický roztok pro tuto alkylační reakci obsahuje uhličitan draselný v inertním rozpouštědle, například v methylethylketonu (MEK) nebo dimethylformamidu. V tomto roztoku se 4-hydroxyskupina benzoylové části sloučeniny obecného vzorce lib vyskytuje jako fenoxidový ion, který nahradí jednu z odštěpitelných skupin alkylačního činidla.

Tato reakce je nejlepší, když alkalický roztok obsahuje reakční činidla, tato reakční činidla se přivedou kvaru pod zpětným chladičem a reakce se nechá probíhat do ukončení. Pokud se použije methylethylketonu jako výhodného rozpouštědla, reakční doba činí od přibližně 6 do zhruba 20 hodin.

Reakční produkt z tohoto stupně se nechá potom reagovat s 1-piperidinem, 1-pyrrolidinem, methyl-l-pyrrolidinem, dimethyl-l-pyrrolidinem, 4-morfolinem, dimethylaminem, diethylaminem, diizopropylaminem nebo 1-hexamethyleniminem, normálním technickým postupem, za vzniku sloučenin obecného vzorce VI.

Výhodně se hydrochloridová sůl piperidinu nechá reagovat s alkylovanou sloučeninou obecného vzorce lib v inertním rozpouštědle, jako v bezvodém dimethylformamidu, a vše se zahřeje na teplotu v rozmezí od přibližně 60 do zhruba 110 °C. Pokud se směs zahřívá na výhodnou teplotu okolo 90 °C, reakce k svému proběhnutí potřebuje pouze přibližně 30 minut až zhruba 1 hodinu. Avšak změna reakčních podmínek bude ovlivňovat rozsah času této reakce, potřebný aby proběhla úplně. Samozřejmě se průběh tohoto reakčního kroku může sledovat normálním chromatografickým technickým postupem.

-12CZ 290200 B6

Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R⁷ a pokud je přítomen také R⁸ znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methyl, a R^2a znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jsou nové látky, které jsou farmaceuticky aktivní pro metody zde popsané. Proto takové sloučeniny jsou zahrnuty do definice sloučenin obecného vzorce I.

Určité výhodné sloučeniny obecného vzorce I se získají odštěpením substituentu R⁷ a pokud je přítomen R⁸ ve významu skupiny chránící hydroxyskupinu, ze sloučeniny obecného vzorce VI dobře známými způsoby. Řada reakcí pro vytvoření a odstranění takových chránících skupin je popsána v řadě základních prací, včetně například publikací Protective Groups in Organic Chemistiy, Plenům Press, Londýn a New York /1973/, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York /1981/ a The Peptides, sv. I, Schrooder a Lubke, Academie Press, Londýn a New York /1965/. Způsoby odstranění výhodných skupin chránících hydroxyskupinu ve významu R⁷ a/nebo R⁸, zvláště methylu a methoxymethylu, jsou popsány v příkladech uvedených dále.

Sloučeniny obecného vzorce la, jsou nové látky, které jsou farmaceuticky aktivní pro způsoby zde popsané, a jsou zahrnuty pod obecný vzorec I, jak je zde vymezen.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, se vyrábějí syntetickou cestou znázorněnou dále ve schématu III. Za použití této cesty se odštěpitelná skupina (R⁹) v poloze 3 zavede do komerčně dostupného thianaftalenu (obecného vzorce VII), za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII, která se potom kondenzuje s 4-(chráněný hydroxy)fenolem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX.

Schéma III

-13CZ 290200 B6 kde

R⁶ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu, která se může selektivně odstranit, a

R⁹ znamená odštěpitelnou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou komerčně dostupné. Výroba sloučenin obecného vzorce

VIII a obecného vzorce IX, kde R⁶ a R⁹ jsou substituenty vymezené výše, jakož i výhodná reakční činidla a reakční podmínky jsou stejné, jako jsou popsány výše a znázorněny ve shora uvedeném schématu I.

Sloučeniny obecného vzorce IX se potom arylují Suzukiho kondenzací (viz například A. Suzuki, Pure and Appl. Chem., 6(2), 213-222 /1984/). Při volbě použití Suzukiho kondenzační reakce se sloučenina obecného vzorce IX selektivně halogenuje v poloze 2 a potom se nechá kondenzovat s arylboritou kyselinou, sloučeninou obecného vzorce Xla (cesta A ve schématu IV uvedeném dále).

Výhodně se však arylboritá kyselina obecného vzorce Xb vyrobí ze sloučeniny obecného vzorce

IX a potom nechá reagovat s halogenarenem obecného vzorce Xlb, za vzniku nového meziproduktu obecného vzorce líc (cesta B ve schématu IV uvedeném dále). Takové nové meziprodukty jsou použitelné pro výrobu farmaceuticky aktivních sloučenin podle tohoto vynálezu (sloučenin obecného vzorce Ib) alkylací a odstraněním chránící skupiny.

- 14CZ 290200 B6

Schéma IV

IX

Cesta A

Cesta B

O

(Xb)

(Xla) (Xlb)

-15CZ 290200 B6

-16CZ 290200 B6

(lb) kde

R^2a, R^2b, R³, R⁶ a n mají význam uvedený výše,

X znamená atom jodu, bromu nebo fluoru, uvedeno v pořadí podle výhodnosti, a

X' znamená atom jodu, bromu nebo fluoru, uvedeno v pořadí podle výhodnosti, nebo zbytek trifluormethansulfonátu.

První stupeň na cestě A ve schématu IV je jodace nebo bromace sloučeniny obecného vzorce IX v poloze 2 za použití normalizovaných postupů. Obecně se sloučenina obecného vzorce IX nechá reagovat se slabým přebytkem n-butyllithia v hexanu jako vhodném rozpouštědle a pod inertní atmosférou, jako pod dusíkem, a poté se přikape slabý přebytek vhodného halogenačního činidla 15 ve vhodném rozpouštědle. Výhodně je halogenačním činidlem pro tento stupeň jod, ale také je dovoleno použít bromu nebo N-bromsukcinimidu.

Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnují inertní rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, jako je například diethylether, dioxan a tetrahydrofuran (THF). Z těchto rozpouštědel je výhodný tetra20 hydrofuran, obzvláště bezvodý tetrahydrofuran.

Přítomná selektivní halogenační reakce v poloze 2 optimálně probíhá za teploty od přibližně -75 do zhruba 85 °C.

Sloučenina z výše popsané reakce, halogenaren obecného vzorce Xa, se potom kondenzuje s kyselinou arylboritou obecného vzorce Xla Suzukiho kondenzačním procesem, aby se dostala sloučenina obecného vzorce líc. Sloučeniny obecného vzorce Xla, ve kterém R^2a znamená atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu vzorce -OR⁸ (kde R⁸ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu, jak je vymezena výše) jsou odvozeny od komerčně dostupných sloučenin způsoby dobře známými odborníkovi v oboru (viz například J. March a A. Suzuki, cit. výše).

Při popisované kondenzační reakci se slabý přebytek sloučeniny obecného vzorce Xla nechá reagovat vždy s ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce Xa v přítomnosti palladiového katalyzátoru a vhodné báze v inertním rozpouštědle, jako je toluen.

I když Suzukiho kondenzační reakci napomáhají různé palladiové katalyzátory, vybraný katalyzátor je obvykle pro reakci specifický. Tak použití tetrakisfenylfosfin palladia pro tuto reakci je vysoce výhodné.

Podobně se mohou použít při přítomné kondenzační reakci různé báze. Výhodné je však použít uhličitan alkalického kovu, zvláště 2-normální roztok uhličitanu sodného.

-17CZ 290200 B6

Teplota použitá při tomto stupni by měla být dostačující k ukončení kondenzační reakce. Obvykle je přiměřené a výhodné, pokud se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu přibližně od 2 do zhruba 4 hodin.

Při cestě B ze schématu IV se kyselina arylboritá v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce Xb připravuje za použití dobře známých postupů. Obecně se sloučenina obecného vzorce IX zpracuje se slabým přebytkem n—butyllithia v hexanech, ve vhodném rozpouštědle pod inertní atmosférou, jako pod dusíkem, a potom se přikape vhodný trialkylborát.

Vhodná rozpouštědla zahrnují inertní rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel, jako je například diethylether, dioxan a tetrahydrofuran. Výhodný je tetrahydrofuran, zvláště pak bezvodý tetrahydrofuran.

Výhodným trialkylborátem používaným při této reakci je triizopropylborát.

Produkt této reakce, sloučenina obecného vzorce Xb, se potom nechá reagovat s aiylhalogenidem nebo aryltrifluormethansulfonátem obecného vzorce Xlb běžnou Suzukiho kondenzační reakcí, za vzniku sloučenin obecného vzorce líc. Výhodné reakční podmínky pro tuto reakci jsou popsány v souvislosti s reakcí sloučenin obecného vzorce Xla a obecného vzorce Xa ve schématu IV, kdy se také dostává sloučenina obecného vzorce líc.

Přeměna sloučenin obecného vzorce líc na sloučeniny obecného vzorce la se provádí jak je popsáno výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce Ha na sloučeniny obecného vzorce la.

Sloučeniny obecného vzorce líc a obecného vzorce lid jsou nové a jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky aktivních sloučenin podle tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce XII a obecného vzorce lb jsou také nové a jsou vhodné pro způsoby zde popsané. Tyto sloučeniny jsou zahrnuty pod sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou zde definovány.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém buď R¹ nebo R² znamená atom vodíku a druhý substituent R¹ nebo R² znamená hydroxyskupinu, se také vyrábějí ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém oba substituenty R¹ a R² znamenají hydroxyskupinu. Dihydroxysloučeniny obecného vzorce I se konvertují na směs 6- a 4'-monotrifluormethansulfonátů a trifluormethansulfonátová část se redukuje na vodík (viz J. M. Saa a kol., J. Org. Chem. 55,991 /1990/). Výsledná směs monohydroxyderivátů, buď ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli, výhodně hydrochloridu, se může potom dělit normálními krystalizačními technickými postupy.

Obecně se dihydroxysloučenina obecného vzorce I zpracuje s přibližně 4 až zhruba 6 ekvivalenty aminové báze, jako triethylaminu, v nereaktivním rozpouštědle a potom se přidá 1 ekvivalent anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Vyrobí se statistická směs mono-trifluormethansulfonátů a di-trifluormethansulfonátů a ta se rozdělí obvyklými chromatografickými technickými postupy. Výhodným rozpouštědlem pro tento stupeň je bezvodý dichlormethan.

Když tato reakce probíhá v teplotním rozmezí od přibližně 0 do zhruba 25 °C, reakce je ukončena v průběhu přibližně 1 až asi 5 hodin.

Izolovaná směs mono-trifluormethansulfonátových sloučenin se potom hydrogenuje v nereaktivním rozpouštědle, v přítomnosti přibližně 3 až zhruba 6 ekvivalentů aminové báze, výhodně triethylaminu, a přidá se hydrogenační katalyzátor, jako palladium na uhlí, které je výhodné. Mezi výhodná rozpouštědla pro tuto reakci se zahrnuje ethylacetát a ethanol nebo alternativně jejich směs. Pokud tento stupeň přítomné reakce se provádí za tlaku plynného vodíku okolo 275 kPa při teplotě místnosti, reakční doba činí od přibližně 2 do zhruba 5 hodin.

-18CZ 290200 B6

Výsledná směs monohydroxyderivátů obecného vzorce I má rozdílné rozpustnosti v ethylacetátu a 6-hydroxy-4'-hydrogenové deriváty se mohou částečně oddělit od 6-hydrogen-4'-hydroxyderivátů selektivní krystalizací. Dalšího oddělení, které poskytne monohydroxysloučeniny obecného vzorce I, se může dosáhnout konverzí obohacených směsí na hydrochloridové soli s následující krystalizací ze směsi ethylacetátu a ethanolu.

Přímější způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém buď R¹ nebo R² znamená atom vodíku a druhý substituent R¹ nebo R² znamená hydroxyskupinu, stejně jako alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém buď R¹ nebo R² znamená atom vodíku a druhý substituent R¹ nebo R² znamená -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, používá sloučeninu obecného vzorce

ve kterém

R³ a n mají význam uvedený výše,

R^lc znamená hydroxyskupinu nebo skupinu -O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a

R^2c znamená hydroxyskupinu nebo skupinu -O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, s podmínkou, že když

R^lc je hydroxyskupina, R^2c znamená -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a když a R^lc je -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R^2c znamená hydroxyskupinu.

Při takovém způsobu se hydroxylová část takové sloučeniny konvertuje na trifluormethansulfonátový derivát zpracováním s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové. Trifluormethansulfonátová část se potom redukuje za normálních podmínek, výhodně katalytickou hydrogenací. Část chránící hydroxyskupinu se poté odstraní běžnými způsoby, jako zde byly popsány, a získají se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém buď R¹ nebo R² znamená atom vodíku a druhý substituent R¹ nebo R² znamená hydroxyskupinu.

Jiný alternativní a výhodný způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu je znázorněn na schématu V. V tomto případě se atomy síry ve sloučenině obecného vzorce IV, uvedené dále, oxiduje za vzniku sulfoxidu obecného vzorce XIV, který se potom nechá reagovat s nukleofilní skupinou pro zavedení atomu kyslíku nebo atomu síry jako linkeru u sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II. Sulfoxidová část sloučenin obecného vzorce XVI se potom redukuje, pro získání určitých sloučenin podle tohoto vynálezu.

-19CZ 290200 B6

Schéma V

(XIV)

O-(CH₅)_n-R3 (XVd)

-20CZ 290200 B6 v kterýchžto vzorcích každý substituent má význam již vymezený výše.

V prvním stupni tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce IV selektivně oxiduje na sulfoxid. Pro tento stupeň procesu je dostupná řadě známých metod (viz například M. Madesclaire, Tetrahedron 42(20), 5459-5495 /1986/, Β. M. Trošt a kol., Tetrahedron Letters 22(14), 1287-1290 /1981/, J. Drabowicz a kol., Syntetic Communications, 11(12), 1025-1030 /1981/, J. B. Kramer a kol., 34^,h National Organic Symposium, Williamsburg, VA, USA, konané ve dnech 11. až 15. června 1995). Řada oxidantů však poskytuje pouze slabou konverzi na požadovaný produkt, stejně jako vede k významnému přeoxidování sulfonu. Tento nový způsob však konvertuje sloučeninu obecného vzorce IV na sulfoxid obecného vzorce XIV ve vysokém výtěžku za malé tvorby sulfonů nebo bez jejich vzniku. Tyto procesy zahrnují reakci sloučeniny obecného vzorce IV s přibližně 1 až zhruba 1,5 ekvivalentu peroxidu vodíku ve směsi přibližně 20 až zhruba 50% kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Reakce probíhá za teploty od přibližně 10 do zhruba 50 °C a obvykle vyžaduje trvání od přibližně 1 do zhruba 2 hodin k tomu, aby reakce proběhla kvantitativně.

Dále odštěpitelná skupina v poloze 3 (R⁹) se vytěsňuje vhodným nukleofilním derivátem obecného vzorce XV. Takové nukleofilní deriváty se vyrábějí normálními způsoby.

V tomto stupni procesu se kyselý proton nukleofilní skupiny odstraní zpracováním s bází, výhodně se slabým přebytkem natriumhydridu nebo terc.-butoxidu draselného v polárním aprotickém rozpouštědle, výhodně v dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu. Jiná báze, které se mohou používat, zahrnují uhličitan draselný a uhličitan česný. Kromě toho se mohou používat jiná rozpouštědla, jako je dioxan nebo dimethylsulfoxid. Deprotonizace se obvykle provádí za teploty od přibližně 0 do zhruba 30 °C a běžně vyžaduje trvání přibližně 30 minut k úplnému dokončení. Sloučenina obecného vzorce XIV se potom přidá k roztoku nukleofilní sloučeniny. Vytěsňovací reakce probíhá za teploty od zhruba 0 do přibližně 50 °C a obvykle její průběh trvá přibližně 1 až zhruba 2 hodiny. Produkt se izoluje standardními způsoby.

Když se použije benzylové části jako skupiny chránící hydroxyskupinu, hydrogenolýza sulfoxidové části také skýtá odstranění benzylové chránící skupiny, co eliminuje požadavek na selektivní odstranění takové skupiny v pozdějším stupni procesu.

V následujícím stupni tohoto procesu se nové sulfoxidy obecných vzorců XVIa, b, c a d (souhrnně označené jako sloučeniny obecného vzorce XVI) redukují na benzothiofenovou sloučeninu obecného vzorce lig, obecného vzorce lc, obecného vzorce Ile a obecného vzorce Id. Před tímto redukčním postupem se sloučeniny obecného vzorce lig a obecného vzorce Ile mohou nejprve alkylovat, jak je zde popsáno. Redukce sulfoxidové sloučeniny se může dosáhnout za použití jednoho z mnoha způsobů známých v oboru, například hydridovou redukcí (za použití lithiumaluminiumhydridu), katalytickou hydrogenací, přenosovou hydrogenolýzou a působením trimethylsilyljodidu (TMS-I). Při této redukci volba reakčního činidla závisí na slučitelnosti jiných funkcionalit v molekule. Pro sloučeniny popsané v tomto vynálezu lithiumaluminiumhydrid (vzorce LiAlH₄) a přenosová hydrogenolýza (palladiová čerň a mravenčan amonný) jsou výhodná reakční činidla. Při redukci lithiumaluminiumhydridem jsou vhodnými rozpouštědly například diethylether, dioxan a tetrahydrofuran. Samozřejmě tetrahydrofuran, zvláště bezvodý tetrahydrofuran, je výhodný. Pro přenosovou hydrogenolýzu je jako rozpouštědlo výhodný alkohol, obzvláště ethanol. Reakce probíhá za teploty od přibližně 0 do zhruba 60 °C a pro ukončení vyžaduje trvání od přibližně 30 minut do zhruba 2 hodin.

Pokud je to žádoucí, skupina chránící hydroxyskupinu nebo skupiny chránící hydroxyskupiny ve sloučeninách z procesu znázorněného ve schématu V se může nebo mohou odstranit, a dá se vyrobit sůl produktu z kteréhokoli stupně procesu. Proto tento vynález skýtá způsob výroby sloučenin obecného vzorce

-21 CZ 290200 B6

ve kterém

R^la znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -OR^7a, kde R^7a znamená atom vodíku nebo skupinu chránící hydroxyskupinu,

R^2a znamená atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu vzorce -OR^8a, kde R^8a znamená atom vodíku nebo skupinu chránící hydroxyskupinu,

R³ představuje 1-piperidyl, l-pyrrolidinoskupinu, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-1pyrrolidinoskupinu, 4-morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu nebo l-hexamethyleniminoskupinu, n znamená číslo 2 nebo 3 a

Z znamená skupinu vzorce -O- nebo -S-, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, který spočívá v tom, že

a) ve sloučenině obecného vzorce IV

R^2a (IV) ve kterém

R^,a a R^2a mají význam uvedený výše a

R⁹ představuje odštěpitelnou skupinu, se oxiduje atom síry,

-22CZ 290200 B6

b) sloučenina ze stupně a), tedy sloučenina obecného vzorce XTV

(XIV) ve kterém

O-fCHsJn-R³

R¹² znamená skupinu vzorce -OH nebo -SH,

c) sloučenina ze stupně b), tedy sloučenina obecného vzorce XVI

(XVI) se redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce

d) popřípadě se odstraní skupinu chránící hydroxyskupinu zR^la a/nebo R^2a sloučeniny ze stupně c), pokud jsou takové skupiny přítomny, a

e) popřípadě se vyrobí sůl sloučeniny ze stupně c) nebo d).

Tento nový způsob také poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce XIV a obecného vzorce XVIa, b, c a d, z nichž každá je meziproduktem vhodným pro výrobu farmaceuticky aktivních sloučenin podle tohoto vynálezu.

-23CZ 290200 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom síry, se také vyrobí za použití způsobu popsaného dále ve schématu VI, ve kterém se sloučenina obecného vzorce IVa metaluje. Výsledná sloučenina, tedy sloučenina obecného vzorce XVII, se nechá reagovat s 4-(chráněný 5 hydroxy)fenyldisulfidem obecného vzorce XVIII a skupina chránící fenol ze sloučeniny obecného vzorce Ile se odstraní, za vzniku sloučenin obecného vzorce Uf. Odborník bude vědět, že při použití tohoto způsobu R² nemůže znamenat atom halogenu, z důvodů chemického omezení.

Schéma VI

(XVII)

-24CZ 290200 B6

kde

R^2a znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -OR⁸, kde R⁸ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu,

R⁶ představuje skupinu chránící hydroxyskupinu, která může selektivně odstranit,

R⁹ znamená odštěpitelnou skupinu a

M znamená ion kovu.

V prvních dvou stupních schématu VI se sloučenina obecného vzorce Via metaluje dobře známými způsoby. Nejběžněji a výhodně se sloučenina obecného vzorce IVa zpracuje se slabým přebytkem m-butyllithia v hexanech ve vhodném rozpouštědle a potom se po kapkách přidá roztok disulfidové sloučeniny obecného vzorce XVIII ve vhodném rozpouštědle.

Oba tyto reakční stupně probíhají pod inertní atmosférou, jako pod dusíkem. Vhodná rozpouštědla pro oba stupně zahrnují jedno nebo několik rozpouštědel, jako je diethylether, dioxan a tetrahydrofuran. Samozřejmě tetrahydrofuran, zvláště v bezvodé formě, je výhodný. Kromě toho tyto reakční stupně probíhají za teploty od přibližně -78 do zhruba 85 °C.

V prvním stupni této reakce se získá metalovaná sloučenina obecného vzorce XVII. 4-(Chráněný hydroxy)fenyldisulfid (sloučenina obecného vzorce XVIII), který se nechá reagovat s takovou sloučeninou obecného vzorce XVII, aby poskytla sloučeninu obecného vzorce Re, se vyrábí chráněním hydroxyskupiny komerčně dostupného 4-hydroxyfenylsulfídu vhodnou chránící skupinou způsoby, které jsou v oboru známé. Výhodná chránící skupina pro R⁶ je methoxymethyl, za předpokladu, že pro R⁷ a R⁸, pokud je jeden nebojsou oba přítomny, skupina chránící hydroxyskupinu je odlišná od methoxymethylu. Je závazným pravidlem, že skupina chránící hydroxyskupinu R⁶ je částí odlišnou od skupiny tvořené skupinou chránící hydroxyskupinu pro R⁷ a R⁸, pokud jsou přítomny, takže skupina R⁶ se může selektivně odstranit normálními způsoby, aby se dostala sloučenina obecného vzorce Uf.

-25CZ 290200 B6

K účinné deprotonizaci odstraněním skupiny chránící R⁶ se sloučenina obecného vzorce Ile v protickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel nechá reagovat v kyselém prostředí obsahujícím alespoň jeden ekvivalent kyseliny, výhodně kyseliny methansulfonové, a zahřívá se na teplotu od přibližně 25 do zhruba 110 °C. Obvykle je reakční doba od přibližně 6 do zhruba 24 hodin, ale průběh reakce se může sledovat normalizovanými chromatografíckými způsoby.

Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci zahrnují například vodu a methanol.

Sloučeniny obecného vzorce Ile a obecného vzorce Ilf jsou nové látky, které jsou vhodné pro výrobu farmaceuticky aktivních sloučenin obecného vzorce I, a zde jsou zahrnuty do výše znázorněného obecného vzorce Π.

Sloučeniny obecného vzorce Id

(Id) ve kterém

R^lb znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,

R^2b znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a

R³ a n mají význam uvedený výše, se vyrábějí za použití způsobů popsaných výše, které souvisí se způsoby charakterizovanými stupni znázorněnými ve schématech II a IV. Takové sloučeniny obecného vzorce Id jsou také nové látky, které jsou vhodné pro způsoby podle tohoto vynálezu, a jsou zde zahrnuty do výše znázorněného obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² jsou rozdílné skupiny chránící hydroxyskupinu anebo buď R¹ nebo R² je skupina chránící hydroxyskupinu a druhý z nich je hydroxyskupina, se selektivně vyrobí za použití modifikované 2-arylbenzothiofenové výchozí sloučeniny obecného vzorce III uvedeného výše, za předpokladu, že skupiny chránící hydroxyskupinu určené pro R⁷a R⁸ jsou dostatečně odlišné, takže jedna chránící skupina je odstranitelná, zatímco druhá skupina zůstává. Takové 2-arylbenzothiofeny se vyrábějí způsoby dobře známými v oboru.

Zvláště vhodná pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² jsou odlišné chránící skupiny, je Suzukiho kondenzace, jako je popsána výše ve schématu IV. Kyselina ^-(chráněný hydroxy)benzothiofen-2-boritá se však nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Xlb uvedenou výše, ve kterém R^2a znamená skupinu vzorce -OR⁸ a R⁷ nemá stejný význam jako R⁸. Tato reakce dovoluje výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu, kde R⁷ a R⁸ jsou rozdílné skupiny chránící hydroxyskupinu, takže jedna chránící skupina se může selektivně odstranit a druhá zůstává jako část konečné sloučeniny. Výhodně skupina chránící R⁷, zvláště benzyl nebo izopropyl, se odstraňuje za vzniku hydroxylové části, zatímco zůstává chránící skupina pro R⁸, zejména methyl.

-26CZ 290200 B6

Suzukiho kondenzace se také dosahuje při použití výše popsaných způsobů, avšak při náhradě sloučeniny obecného vzorce Xlb za sloučeninu obecného vzorce XIX

	^R1°

	l (xix)
/
_R8a
ve kterém
R^8a je alkylsulfonátový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně methansulfonát, nebo aryl-

sulfonátový zbytek se 4 až 6 atomy uhlíku a

R¹⁰ znamená odštěpitelnou skupinu, výhodně atom bromu nebo trifluormethansulfonátový zbytek.

Při tomto způsobu se kyselina 6-(chráněný hydroxy)benzothiofen-2-boritá, jako je popsaná výše, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIX za vzniku sloučeniny obecného vzorce XX, která se nechá reagovat s bromidem boritým v methylenchloridu, aby se dostala monohydroxysloučenina, která se následně konvertuje například na benzylovou část normálními způsoby (sloučenina obecného vzorce XXI). 4'-Sulfonát, ester, se potom selektivně odstraní hydrolýzou za bazických podmínek, nebo výhodně zpracováním s lithiumaluminiumhydridem, ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Tato reakce poskytuje sloučeninu obecného vzorce XXII, která je nakonec například methylovaná v poloze 4' obvyklými procesy (sloučenina obecného vzorce lila). Samozřejmě odborník v oboru zjistí, že různé procesy se mohou použít k získání sloučenin obecného vzorce lila, ve kterém skupiny chránící hydroxyskupinu jsou odlišné od skupiny znázorněných ve schématu VII dále, ale které mohou být selektivně odstraněny pro získání monohydroxysloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.

-27CZ 290200 B6

Schéma VII

Sloučeniny obecného vzorce lila se potom podrobí různým procesům zde popsaným, aby se dostaly sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II podle tohoto vynálezu.

Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí náhradou hydroxylových části v poloze 6 a/nebo 4', pokud jsou přítomny, za skupinu vzorce -O-CO-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo za skupinu vzorce -O-S0₂-alkyI se 2 až 6 atomů uhlíku, dobře známými způsoby, viz například US patent 4 358 593.

Například pokud se požaduje skupina vzorce -O-CO-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, monohydroxysloučenina nebo dihydroxysloučenina obecného vzorce I se nechá reagovat s činidlem, jakým je acylchlorid, acylbromid, kyanid nebo azid, nebo s vhodným anhydridem nebo směsným anhydridem. Reakce se obvykle provádí v bazickém rozpouštědle, jakým je pyridin, lutidin, chinolin nebo izochinolin, nebo v terciárním aminovém rozpouštědle, jako v triethylaminu, tributylaminu, methylpiperidinu a podobně. Reakce se také může provádět v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dioxan, dimethoxyethan, acetonitril, aceton, methylethylketon a podobně, ke kterým se může přidat alespoň jeden ekvivalent látky zachycující kyselinu (s výjimkou uvedenou dále), jako je terciární

-28CZ 290200 B6 amin. Pokud je to žádoucí, mohou se použít acylační katalyzátory, jako 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin (viz například Haslam a kol., Tetrahedron 36, 2409-2433 /1980/).

Tato reakce se provádí za mírně zvýšené teploty, v rozmezí od přibližně -25 do zhruba 100 °C, často pod inertní atmosférou, jako pod dusíkem. Teplota místnosti je však obvykle přiměřená pro průběh reakce.

Acylace hydroxyskupiny v poloze 6 a/nebo v poloze 4' se také může provádět reakcemi vhodných karboxylových kyselin v inertních organických rozpouštědlech, které jsou kysele katalyzovány. Přitom se používají kyselé katalyzátory, jako je kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, kyselina methansulfonová a podobné látky.

Svrchu zmíněné skupiny R¹ a/nebo R² ve sloučeninách obecného vzorce I se mohou také dosáhnout vytvořením aktivního esteru vhodné kyseliny, jako esterů vzniklých ze známých reakčních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, acylimidazoly, nitrofenoly, pentachlorfenol, N-hydroxysukcinimid a 1-hydroxybenzotriazol (viz například Bull. Chem. Soc. Japan, 38, 1979 /1965/ a Chem. Ber. 788 a 2024 /1970/).

Každý z výše uvedených technických postupů, který poskytuje -O-CO-alkylové části obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, se provádí v rozpouštědlech, jako jsou rozebrány výše. Takové technické postupy, které nevedou k výrobě kyselých produktů v průběhu reakce, samozřejmě nevyžadují použití látky zachycující kyselinu v reakční směsi.

Pokud je žádoucí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém hydroxyskupina je v poloze 6 a/nebo 4', sloučenina obecného vzorce I se konvertuje na skupinu vzorce -0-SC>2-alkylovou se 2 až 6 atomy uhlíku a monohydroxysloučenina nebo dihydroxysloučenina se nechá reagovat s například oxidem sírovým nebo s derivátem vhodné sulfonové kyseliny, jako se sulfonylchloridem, sulfonylbromidem nebo amoniovou solí sulfonylového derivátu, jak uvádí King a Monoir v J. Am. Chem. Soc. 97, 2566-2567 /1975/. Dihydroxysloučenina se může také nechat reagovat s vhodným anhydridem kyseliny sulfonové nebo se směsným anhydridem kyseliny sulfonové. Takové reakce se provádějí za podmínek, které jsou vysvětleny výše v rozboru reakcí s halogenidy kyselin a podobně.

Třebaže se mohou používat sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze při způsobech podle tohoto vynálezu, je výhodné připravovat a používat formu farmaceuticky přijatelné soli. Tak sloučeniny používané při způsobech podle tohoto vynálezu především tvoří farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, které jsou vybrány z široce rozmanitých organických a anorganických kyselin, a zahrnují fyziologicky přijatelné soli, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Takové soli jsou částí tohoto vynálezu. Obvyklé anorganické kyseliny, používané k vytvoření takových solí, zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu fosforičitou a podobně. Mohou se také použít soli odvozené od organických kyselin, jako od alifatických kyselin monokarboxylových a dikarboxylových, fenylem substituovaných kyselin alkanových, kyselin hydroxyalkanových a kyselin hydroxyalkandiových, kyselin aromatických, kyselin alifatických a aromatických kyselin sulfonových. Takové farmaceuticky přijatelné soli tak zahrnují acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, izobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4— dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, izonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfít, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-29CZ 290200 B6

1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartrát a podobně. Výhodné soli jsou hydrochlorid a oxalát.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se běžně vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím množstvím kyseliny nebo jejím přebytkem. Reakční složky se obvykle nechávají reagovat v rozpouštědle pro obě reakční složky, jako je diethylether nebo ethylacetát. Sůl se běžně vysráží z roztoku během přibližně 1 hodiny až 10 dnů a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může stripovat obvyklým způsobem.

Farmaceuticky přijatelné soli běžně mají zvýšené charakteristiky rozpouštění, v porovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny, a tak jsou často schopnější vytvořit kapaliny nebo emulze.

Meziprodukty obecného vzorce XIII

(XIII) ve kterém

R³ znamená 1—piperidyl, 1-pyrrolidinoskupinu, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinoskupinu, 4-morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu, n představuje číslo 2 nebo 3 a

Z znamená skupinu vzorce -O- nebo -S-, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, se dají vyrobit tím, že se

a) oxiduje atom síry ve sloučenině obecného vzorce IV

ve kterém

R^la a R^2a mají význam uvedený výše, a (IV)

-30CZ 290200 B6 (XIV)

R⁹ představuje odštěpitelnou skupinu,

b) nechá reagovat sloučenina ze stupně a), tedy sloučenina obecného vzorce XIV

s nukleofilní skupinou sloučeniny obecného vzorce

O“· (CH₂) _n~R3 ve kterém

R¹² znamená skupinu vzorce-OH nebo-SH,

c) redukuje se sloučenina ze stupně b), tedy sloučenina obecného vzorce XVI

(XVI) za vzniku připravované sloučeniny obecného vzorce XIII,

d) ze sloučeniny obecného vzorce XIII ze stupně c) se popřípadě se odstraní skupiny chránící hydroxyskupinu na R^la a/nebo R^2a, pokud jsou přítomny, a

e) popřípadě sloučenina ze stupně c) nebo d) se převede na svou sůl.

Representativní výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují tyto sloučeniny:

Skupina I:

/6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyI)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxid), /6-izopropoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxid),

-31 CZ 290200 B6 /6-methoxy-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxid), /2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxid), [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(Soxid), [3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(S-oxid), /6-benzyloxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxid), /6-izopropoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxid), /6-methoxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxid), /6-methoxy-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxid), [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-niethoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(Soxid), [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(Soxid), [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(Soxid), [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-izopropoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(Soxid), /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxymethylenoxy)thiofenoxy/benzo[b]thiofen a /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxy)thiofenoxy/benzo[b]thiofen.

Skupina II:

[3-[4-/2-(l-Piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, hydrochlorid 3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, [3-(4-/2-( 1 -pyrrol idinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)] benzo[b]thiofen, [3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [3-[4-/2-(l-N,N-diethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyI)]benzo[b]thiofen, hydrochlorid 3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(fenyl)]benzo[b]thiofenu, [3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-fluorfenyl)]benzo[b]thiofen, /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofen, /6-izopropoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofen,

-32CZ 290200 B6 /6-metho.xy-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-( 1 -piperidyI)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-pyrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-( 1 -N,N-diethylamino)ethoxy/fenoxy]--2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(morfolino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/3-(piperidino)propoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/3-(l-N,N-diethylamino)propoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, oxalát [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, [6-hydroxy-3-[4-72-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-N,N-diethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(morfolino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/3-(l-N,N-diethylamino)propoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-N,N-diizopropylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/3-(piperidino)propoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu,

-33CZ 290200 B6 [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-benzj'loxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-hexaniethylimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/fenoxy]-2-(4—methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-hexamethylimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-N,N-dÍmethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-hexamethylimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-inethoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-morfoIino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-niethoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4—/2-( 1 -piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[bjthiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-hexamethylimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4—/2-( 1 -N,N-dimethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4—/2-(l-morfolino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-pynOlidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen,

-34CZ 290200 B6 [6-methoxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-izopropoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4—/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-izopropoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-izopropoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-{4-izopropoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-izopropoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy}-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[bjthiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-72-(l-hexamethylenimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-benzoyloxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-benzoyloxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-ethylsulfonyloxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-ethylsulfonyloxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-ethylsulfonyloxyfenyl)]benzo[b]thiofenu,

-35CZ 290200 B6 hydrochlorid [6-ethylsulfonyloxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen, hydrochlorid 3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-benzoyloxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid 3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-pivaloyloxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid 3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-butylsulfonyloxyfenyl)]benzo[b}thiofenu, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-{l-hexainethylenimino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-ben2yloxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-hexamethyIenimino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[bjthiofen, [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-niethoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-hexainethylenimino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-inethoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-niethoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen,

-36CZ 290200 B6 [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[bjthiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[bjthiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-( 1 -pyrrolidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4—methoxyfenyl)]benzo [bjthiofenu, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[bjthiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[bjthiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4—izopropoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-izopropoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-izopropoxyfenyl)]benzo[bjthiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-izopropoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-izopropoxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen,

-37CZ 290200 B6 [6-methoxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxj'/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[bjthiofen, [6-methoxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-niorfolino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)}benzo[b]thiofenu, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-morfolino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-N,N-dimethylamino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-niorfolino)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[bjthiofenu a hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-fenyl]benzo[b]thiofenu.

-38CZ 290200 B6

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené příklady jsou předloženy pro další ilustraci výroby sloučenin podle tohoto vynálezu. Není úmyslem, aby tento vynález byl omezen v rozsahu, jehož příčinou by byl některý z výše uvedených příkladů.

NMR spektrální údaje v dále uvedených příkladech se dosahují na zařízení GE 300 MHz pro NMR spektrální analýzu. Jako rozpouštědlo se používá bezvodý d-6 dimethylsulfoxid, pokud není uvedeno jinak.

Příprava 1

Způsob výroby [3-[4-/2-( 1 -piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu a/3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu

K roztoku 69,62 g (0,325 mol) 3-brom-benzo[b]thiofenu v 55 ml bezvodého kolidinu se pod dusíkovou atmosférou přidá 97,6 g (0,488 mol) 4-benzyloxyfenolu a 23,3 g (0,163 mol) oxidu měďného. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí 200 ml ethylacetátu a surová směs se filtruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (dále též celit; Celíte®, Aldrich, Milwaukee, WI, USA), k odstranění anorganických solí. Filtrát se třikrát promyje vždy 150 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na kapalinu. Thianaftalen se odstraní destilací za teploty 115 až 120 °C a tlaku 1330 Pa. Zbývající látka se chromatografuje (oxid křemičitý, směs hexanů a ethylacetátu v poměru 85:15), aby se získalo 12,2 g benzo[b]thiofenu a 12,95 g (35%, vztaženo na znovu získanou výchozí látku) /3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu jako těkavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 84 až 86 °C.

Ή NMR (CDCh) spektrum δ: 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,47 - 7,34 (m, 7H), 7,04 (q, Jab = 9,0 Hz, 4H), 6,47 (s, IH), 5,07 (s, 2H) ppm.

Analýza pro C₂iHi6O₂S:

vypočteno: 75,88 % C, 4,85 % H, nalezeno: 75,75 % C, 5,00 % H.

-39CZ 290200 B6

Příprava 2

Způsob výroby /2-jod-3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu

K roztoku 6,00 g (18,1 mmol) /3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou za teploty -78 °C se přikape 12,4 ml (19,9 mmol) 1,6-molámího roztoku n-butyllithia v hexanech z injekční stříkačky. Tento roztok se změní z bezbarvého na tmavě oranžový. Vše se míchá za teploty -78 °C po dobu 20 minut a potom se lithná sloučenina zpracuje s 5,03 g (19,9 mmol) jodu, přidávaného po kapkách ve formě roztoku v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Poté co je přidávání ukončeno, reakční směs změní barvu na světle žlutou a nechá se pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakce se přeruší přidáním 200 ml 0,1-normálního roztoku siřičitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal olej, který stáním vykrystaluje. Rekrystalizace ze směsi hexanů aethyletheru poskytne 7,10 g (86 %) /2-jod-3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu jako bílého krystalického prášku. Sloučenina má teplotu tání 87 až 92 °C.

’HNMR (CDC1₃) spektrum δ: 7,72 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,47-7,20 (m, 8H), 6,89 (s, 4H), 5,01 (s, 2H) ppm.

Analýza pro C₂iH₁₅O₂SI:

vypočteno: 55,03 % C, 3,30 % H, nalezeno: 55,29 % C, 3,31 % H.

Příprava 3

Způsob výroby /2-(4-terc .-butoxyfeny l)-3-(4-benzy loxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu

-40CZ 290200 B6

K. roztoku 4,50 g (9,82 mmol) /2-jod-3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu ve 20 ml toluenu se přidá 2,28 g (11,75 mmol) kyseliny 4-(terc.-butoxy)fenylborité a potom 0,76 g (0,66 mmol) tetrakistrifenylfosfin palladia. K tomuto roztoku se přidá 14,5 ml 2-normálního roztoku uhličitanu sodného. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí 150 ml ethylacetátu. Organická vrstva se dvakrát promyje vždy 100 ml 0,1-normálního roztoku hydroxidu sodného a potom vysuší síranem sodným. Odpařením se dostane polotuhá látka, která se rozpustí v chloroformu a vede vrstvou oxidu uhličitého. Odpařením rozpouštědla se vyrobí olej, který se trituruje hexany. Získá se 4,00 g (91 %) /2-(4terc.-butoxyfenyl)-3-(benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu jako bílého prášku. Sloučenina má teplotu tání 105 až 108 °C.

Ή NMR (CDC1₃) spektrum 5: 7,77 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,24 (m, 8H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,89 (q, Jab = 9,3 Hz, 4H), 4,99 (s, 2H), 1,36 (s, 9H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 480.

Analýza pro C₃]H₂8O₃S:

vypočteno: 77,47 % C, 5,87 % H, nalezeno: 77,35 % C, 5,99 % H.

Příprava 4

Za použití kyseliny 4-methoxyfenylborité se podobným způsobem vyrobí /2-(4-methoxyfenyl)3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofen

Výtěžek činí 73 %. Sloučenina má teplotu tání 115 až 118 °C.

Ή NMR (CDClj) spektrum δ: 7,80- 7,90 (m, 3H), 7,33 - 7,53 (m, 8H), 6,93 - 7,06 (m, 6H), 5,00 (s, 2H), 3,83 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 438.

Analýza pro C₂gH₂₂O₃S:

vypočteno: 76,69 % C, 5,06 % H, nalezeno: 76,52 % C, 5,09 % H.

-41 CZ 290200 B6

Příprava 5

Způsob výroby /2-(4-terc.-butoxyfenyl)-3-(4-hydroxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu

K roztoku 1,50 g (3,37 mmol) /2-(4-terc.-butoxyfenyl)-3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu ve 30 ml absolutního ethanolu, který obsahuje 1 % koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se přidá 0,50 g 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje za tlaku vodíku 274,8 kPa po dobu 1 hodiny. Po této době se reakce považuje za ukončenou, na základě chromatografie na tenké vrstvě. Směs se filtruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se rozpustí v minimálním množství ethylacetátu a vede přes krátký sloupec oxidu křemičitého k odstranění celitu (ethylacetát se použije jako eluent). Odpaření poskytne bílou tuhou látku, která se trituruje směsí hexanů a ethyletheru. Filtrací se dostane 868 mg (73 %) /2-(4-terc.butoxyfenyl)-3-(4-hydroxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu. Sloučenina má teplotu tání 210 až 213 °C.

’H NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,13 (s, 1H), 7,94 (d, J = Ί,Ί Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 - 7,26 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,70 (q, Jab = 8,9 Hz, 4H), 1,28 (s, 9H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 390.

Analýza pro C₂4H₂₂O₃S:

vypočteno: 73,82 % C, 5,68 % H, nalezeno: 73,98 % C, 5,84 % H.

Příprava 6

Podobným způsobem se vyrobí /2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxy)fenoxy/benzo[b]thiofen

Výtěžek činí 80 %. Sloučenina má teplotu tání 120 až 125 °C.

'HNMR (CDC1₃) spektrum δ: 7,80- 7,90 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,30 - 7,48 (m, 2H), 6,90 - 7,03 (m, 4H), 6,76 - 6,86 (m, 2H), 3,82 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 348.

Analýza pro C2iHi₆O₃S:

vypočteno: 72,39 % C, 4,63 % H,

-42CZ 290200 B6 nalezeno: 72,68 % C, 4,82 % H.

Příklad 1

Způsob výroby [3—[4-/2—(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

K roztoku 1,25 g (3,20 mmol) /2-(4-terc.-butoxyfenyl)-3-(4-hydroxy)fenoxy/benzo[bJthiofenu v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se za teploty místnosti přidá 5,70 g (17,6 mmol) uhličitanu česného. Vše se míchá po dobu 20 minut a poté se po malých dílech přidá 1,95 g (10,56 mmol) hydrochloridu 2-chlorethylpiperidinu. Výsledná heterogenní směs se intenzivně míchá po dobu 24 hodin. Látky obsažené v reakční směsi se potom zředí 200 ml vody. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se potom dvakrát promyjí vždy 200 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na olej. Chromatografie (s 5 až 10% methanolem v chloroformu) poskytne 1,47 g (91 %) 3—[4-/2—(1 -piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-terc.-butoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, který se použije přímo v následujícím stupni bez charakterizace.

1,37 g (2,73 mmol) 3-[4-/2-{l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-terc.-butoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluoroctové za teploty místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a třikrát promyje vždy 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří, načež se v roztoku vytvoří bílá tuhá látka. Látka se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a ethyletheru. Tak se dostane 1,03 g (85 %) 3—[4—/2— (l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4_hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu jako bezbarvých krystalů. Sloučenina má teplotu tání 169 až 172 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,81 (s, IH), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36- 7,26 (m, 3H), 6,86 (s, 4H), 6,78 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,95 - 2,75 (m, 4H), 1,68 - 1,40 (m, 6H) ppm.

Analýza pro C27H27NO3S . 0,55 CF₃CO₂H:

vypočteno: 66,40 % C, 5,46 % H, 2,76 % N, nalezeno: 65,99 % C, 5,49 % H, 2,61 % N.

-43CZ 290200 B6

Příklad 2

3-[4-/2-(l-Piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen se konvertuje na svůj hydrochlorid v 90% výtěžku zpracováním s ethyletherovou kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu.

Sloučenina má teplotu tání 233 až 240 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 10,43 (m, 1H), 9,89 (s, 1H), 7,93 - 7,95 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,35 - 7,50 (m, 3H), 6,83 - 7,03 (m, 6H), 4,27-4,30 (m, 2H), 3,40 -3,60 (m, 4H), 2,96-3,10 (m, 2H), 1,70- 1,95 (m, 5H), 1,40-1,53 (m, 1H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 446.

Analýza pro C27H27NO3S . 1,0 HC1:

vypočteno: 67,28 % C, 5,86 % H, 2,91 % N, nalezeno: 67,07 % C, 5,66 % H, 2,96 % N.

Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v následujících příkladech.

Příklad 3

3-[4-/2-(l-Pyrrolidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen

Sloučenina má teplotu tání 150 až 155 °C. ’HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,79 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,36- 7,26 (m, 3H), 6,84 (s, 4H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,00 (široký triplet, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 1,73 (m, 4H) ppm.

Analýza pro C26H25NO3S . 0,33 CF₃CO₂H:

vypočteno: 68,25 % C, 5,44 % H, 2,99 % N, nalezeno: 68,29 % C, 5,46 % H, 3,19 % N.

-44CZ 290200 B6

Příklad 4 [3-[4-/2-(l-Hexamethylenimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen

'H NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 6,81 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,89 (široký triplet, 2H), 2,75 (široký triplet, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,48 (m, 8H) ppm.

Analýza pro C28H29NO3S . 1,50 H₂O:

vypočteno: 69,11 % C, 6,79 % H, 2,88 % N, nalezeno: 69,28 % C, 6,79 % H, 2,58 % N.

Příklad 5 [3-[4-/2-(l-N,N-Diethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen

Sloučenina má teplotu tání 70 °C.

*HNMR (DMSO-de) spektrum δ: 9,91 (široký singlet, 1H), 7,92 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 - 7,24 (m, 3H), 6,82 (s, 4H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,88 (široký triplet, 2H), 2,76 (široký triplet, 2H), 2,51 (m, 4H), 0,91 (m, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 434.

Analýza pro C26H27NO3S . 0,50 H₂O:

vypočteno: 70,56 % C, 6,38 % H, 3,16 % N, nalezeno: 70,45 % C, 6,26 % H, 3,20 % N.

-45CZ 290200 B6

Příklad 6

Hydrochlorid 3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Sloučenina má teplotu tání 228 až 230 °C.

’HNMR (DMSO-dů) spektrum δ: 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 - 7,50 (m,3H), 6,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,86- 6,90 (m, 4H), 4,28 - 4,31 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,37 - 3,45 (m, 4H), 2,92 - 2,96 (m, 2H), 2,46 - 2,48 (m, 5H), 1,74 (m, 1H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 459.

Analýza pro C28H29NO3S . 1,0 HCI:

vypočteno: 67,80 % C, 6,10 % H, 2,82 % N, nalezeno: 68,06 % C, 6,3 8 % H, 2,60 % N.

Alternativní syntéza /2-(4-terc.-butoxyfenyl)]-3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu

Příprava 7

Způsob výroby kyseliny /3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofen-2-borité

K roztoku 5,00 g (15,1 mmol) /3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C se pod dusíkovou atmosférou přikape 9,90 ml (15,8 mmol) 1,6-molámího n-butyllithia v hexanech pomocí injekční stříkačky. Vše se míchá po dobu 15 minut a potom se přidá 3,83 ml (16,6 mmol) B(OiPr)₃ a výsledná směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Reakce se potom přeruší rozdělením mezi vždy 100 ml ethylacetátu a 1,0-normální kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se jednou extrahuje 100 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na tuhou látku, která se trituruje směsí ethyletheru a hexanů. Filtrací se dostane 3,96 g (70 %) kyseliny /3-(4-benzyl

-46CZ 290200 B6 oxy)fenoxy/benzo[b]thiofen-2-borité, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 115 až 121 °C.

'H NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,23 (m, 7H), 6,90 (q, Jab = 9,0 Hz, 4H), 5,01 (s, 2H) ppm.

Analýza pro C21H17O4SB:

vypočteno: 67,04 % C, 4,55 % H, nalezeno: 67,17 % C, 4,78 % H.

Kyselina /3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofen-2-boritá se nechá reagovat s 4-(tercbutoxy)brombenzenem za podmínek popsaných výše pro /2-jod-3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[bjthiofen a kyselinu 4-(terc.-butoxy)fenylboritou. Získá se /2-(4-terc.-butoxyfenyl)]-3-(4benzyloxy)fenoxy/benzo[b}thiofen ve výtěžku 81 %.

Sloučeniny popsané v příkladech se vyrobí za použití tohoto způsobu.

Příklad 7

Hydrochlorid [3-[4-/2-(l-piperidyI)ethoxy/fenoxy]-2-(fenyl)]benzo[b]thiofenu

HCl o

Sloučenina má teplotu tání 223 až 226 °C.

’H NMR (DMSO-ds) spektrum δ: 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,30 (m,7H), 6,90 (s, 4H), 4,27 (m, 2H), 3,43- 3,35 (m, 4H), 2,97-2,88 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 5H), 1,34 (m, 1H) ppm.

Analýza pro C27H27NO2S . 1,0 HCl:

vypočteno: 69,59 % C, 6,06 % H, 3,00 % N, nalezeno: 69,88 % C, 6,11 % H, 3,19 % N.

-47CZ 290200 B6

Příklad 8 [3-[4-/2-(l-Piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-fluorfenyl)]benzo[b]thiofen

Sloučenina má teplotu tání 219 až 226 °C.

ΉNMR (DMSO-d₆) spektrum 8: 10,20 (široký singlet, IH), 7,99 (d, J= 8,2 Hz, IH), 7,77- 7,73 (m,4H), 7,42 -7,25 (m, 5H), 6,90 (s, 4H), 4,27 (m, 2H), 3,44-3,31 (m, 4H), 2,96 - 2,89 (m, 2H), 1,78 - 1,61 (m, 5H), 1,34 (m, IH) ppm. FD hmotnostní spektrum: 447.

Analýza pro C₂₇H₂6NO₂SF . 1,0 HC1:

vypočteno: 67,00 % C, 5,62 % H, 2,89 % N, nalezeno: 67,26 % C, 5,67 % H, 3,03 % N.

Příprava 8

Způsob syntézy [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Způsob výroby /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofenu

Br

och₃

K roztoku 27,0 g (100 mmol) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)/benzo[b]thiofenu v 1,10 litru chloroformu za teploty 60 °C se přikape 15,98 g (100 mmol) bromu jako roztok ve 200 ml chloroformu. Poté co je přidávání ukončeno, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Tak se dostane 34,2 g (100 %) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl}-3brom/benzo[b]thiofenu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 83 až 85 °C.

’HNMR (DMSO-d₆) spektrum 8: 7,70-7,62 (m, 4H), 7,17 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, IH), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 349, 350.

Analýza pro C₁₆Hi3O₂SBr:

vypočteno: 55,03 % C, 3,75 % H, nalezeno: 54,79 % C, 3,76 % H.

-48CZ 290200 B6

Příklad 9

Způsob výroby /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu

K roztoku 34,00 g (97,4 mmol) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofenu v 60 ml kolidinu pod dusíkovou atmosférou se přidá 38,96 g (194,8 mmol) 4-benzyloxyfenolu a 14,5 g (97,4 mmol) oxidu měďného. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zředí 200 ml acetonu a anorganické tuhé látky se odfiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 500 ml methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se třikrát promyje vždy 300 ml 3-normální kyseliny chlorovodíkové a potom třikrát vždy 300 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu a nato vzniklá bílá tuhá látka se odfiltruje. Získá se 4,62 g (17,11 mmol) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)/benzo[b]thiofenu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a potom se vede krátkým sloupcem silikagelu (methylenchlorid slouží jako eluční činidlo), k odstranění základního materiálu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se krystaluje ze směsi hexanů a ethylacetátu. Tak se dostane na počátku 7,19 g /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)/-3-(4benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu, jako bělavá krystalická tuhá látka. Mateční louhy se odpaří a chromatografují na silikagelu (eluční činidlo je směs hexanů a ethylacetátu v poměru 80:20), co poskytne dalšího 1,81 g produktu. Celkový výtěžek /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)/-3-(4benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu činí 9,00 g (24 %, vztaženo na získanou výchozí látku). Bazický extrakt se okyselí na hodnotu pH 4 působením 5-normální kyseliny chlorovodíkové a výsledná sraženina se zachytí filtrací a vysuší. Dostane se 13,3 g 4-benzyloxyfenolu. Sloučenina má teplotu tání 100 až 103 °C.

‘H NMR (CDClj) spektrum: δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 - 7,24 (m, 7H), 6,90 - 6,85 (m, 7H), 4,98 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 468.

Analýza pro C29H24O4S:

vypočteno: 74,34 % C, 5,16 % H, nalezeno: 74,64 % C, 5,29 % H.

-49CZ 290200 B6

Příprava 9

Způsob výroby/6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu

K roztoku 1,50 g (3,20 mmol) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-benzyloxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu v 50 ml ethylacetátu a 10 ml 1% koncentrované kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se přidá 300 mg 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje za tlaku 274,8 kPa po dobu 20 minut a po této době se podle chromatografie na tenké vrstvě usuzuje, že došlo ke kvantitativnímu reakci. Směs se vede vrstvou celitu k odstranění katalyzátoru a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na bílou tuhou látku. Surová látka se vede přes vrstvu silikagelu (za použití chloroformu jako elučního činidla). Odpařením se dostane 1,10 g (91 %) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4hydroxy)fenoxy/benzo[b]thiofenu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 123 až 126 °C.

'H NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,10 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 8,8 Hz, 2), 6,89 (dd, J= 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 378.

Analýza pro C22H18O4S:

vypočteno: 69,82 % C, 4,79 % H, nalezeno: 70,06 % C, 4,98 % H.

Příklad 10

Způsob výroby [6-methoxy-3-[4-/2-( l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

K roztoku 1,12 g (2,97 mmol) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxy)fenoxy]benzo[bjthiofenu v 7 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu pod dusíkovou atmosférou se přidá 3,86 g (11,88 mmol) uhličitanu česného. Vše se míchá po dobu 10 minut a potom se přidá 1,10 g (1,48 mmol) hydrochloridu 2-chlorethylpiperidinu. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom rozdělí mezi vždy 100 ml chloroformu a vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se třikrát extrahuje vždy 50 ml chloroformu. Organické vrstvy se spojí

-50CZ 290200 B6 a dvakrát promyjí vždy 100 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpařením poskytne olej, který se chromatografuje na silikagelu (2% methanol v chloroformu slouží jako eluční činidlo). Požadované frakce se odpaří na olej, který se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a zpracuje s 311 mg (3,4 mmol) kyseliny oxalové. Vše se míchá po dobu 10 minut, přičemž se vytvoří bílá sraženina, která se odfiltruje. Vysušením se dostane 1,17 g (70%) celkové [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu jako oxalátové soli. Sloučenina má teplotu tání 197 až 200 °C (za rozkladu).

*HNMR (DMSO—d₆) spektrum δ: 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 4H), 4,19 (široký triplet, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (široký, 3H), 3,32 (široký triplet 2H), 3,12 - 3,06 (m, 4H), 1,69 - 1,47 (m, 4H), 1,44- 1,38 (m, 2H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 489.

Analýza pro C29H31NO4S . 0,88 HO₂CCO₂H:

vypočteno: 64,95 % C, 5,80 % H, 2,46 % N, nalezeno: 64,92 % C, 5,77 % H, 2,54 % N.

Příklad 11

Zpracování volné báze s ethyletherovou kyselinou chlorovodíkovou poskytne hydrochlorid [6methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu • HCl

OCHj

Sloučenina má teplotu tání 216 až 220 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 10,20 (široký singlet, 1H), 7,64 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J=l,5Hz, 1H), 7,18 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J= 9,0, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (q, Jab = 9,0 Hz, 4H), 4,31 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 1,77 (m, 5H), 1,37 (m, 1H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 489.

Analýza pro C29H31NO4S . 1,0 HCl:

vypočteno: 66,21 % C, 6,13 % H, 2,66 % N, nalezeno: 66,46 % C, 6,16 % H, 2,74 % N.

Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v příkladech dále.

-51 CZ 290200 B6

Příklad 12 [6-Methoxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-{4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen

Sloučenina má teplotu tání 95 až 98 °C.

’HNMR (DMSO-d₆) spektrum 5: 7,64 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 4H), 3,97 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,73 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,66 (m, 4H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 477.

Analýza pro C28H29NO4S:

vypočteno: 70,71 % C, 6,15 % H, 2,99 % N, nalezeno: 70,59 % C, 6,15 % H, 3,01 % N.

Příklad 13

Hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxy-

Sloučenina má teplotu tání 189 až 192 °C.

'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 10,55 (široký singlet, 1H), 7,64 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,19 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, H), 6,86 (s, 4H), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,53 (m, 8H) ppm.

Analýza pro C30H33NO4S . 1,0 HC1:

vypočteno: 66,71 % C, 6,35 % H, 2,59 % N, nalezeno: 66,43 % C, 6,46 % H, 2,84 % N.

-52CZ 290200 B6

Příklad 14

Hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-N,N-diethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Sloučenina má teplotu tání 196 až 198 °C.

’HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 10,48 (široký singlet, 1H), 7,64 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (q, Jab =9,0 Hz, 4H), 4,25 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,00 (m, 3H), 1,88 (m, 3H) ppm.

Analýza pro C28H31NO4S . 1,5 HCI:

vypočteno: 63,18 % C, 6,15 % H, 2,63 % N, nalezeno: 63,46 % C, 5,79 % H, 2,85 % N.

Příklad 15

Hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(morfolino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu •HCI

OC0₃

Sloučenina má teplotu tání 208 až 211 °C.

'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 10,6 (široký singlet, 1H), 7,63 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,91 (q, Jab = 9,0 Hz, 4H), 4,29 (m, 2H), 4,08-3,91 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,42 (m, 4H), 3,21 - 3,10 (m, 2H) ppm.

-53CZ 290200 B6

Analýza pro C28H29NO5S . 1,0 HC1:

vypočteno: 63,09 % C, 5,73 % H, 2,65 % N, nalezeno: 63,39 % C, 5,80 % H, 2,40 % N.

Příklad 16

Hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/3-(piperidino)propoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,90 (široký singlet, IH), 7,64 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 2,0Hz, IH), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,00 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,95 (dd, J= 9,0, 2,0 Hz, IH), 6,88 (s, 4H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,77 (m, 5H), 1,39 (m, IH) ppm.

Analýza pro C30H33NO4S .1,15 HC1:

vypočteno: 66,01 % C, 6,40 % H, 2,73 % N, nalezeno: 66,01 % C, 6,40 % H, 2,73 % N.

Příklad 17

Hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/3-(l-N,N-diethylamino)propoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo [b]thiofenu

Sloučenina má teplotu tání 164 až 166 °C.

-54CZ 290200 B6 ’HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,77 (široký singlet, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 4H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,15 (m, 6H), 2,06 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ppm.

Analýza pro C29H33NO4S . 1,0 HCl:

vypočteno: 65,96 % C, 6,49 % H, 2,65 % N, nalezeno: 66,25 % C, 6,64 % H, 2,84 % N.

Příklad 18

Způsob výroby [6-hydroxy-3-[4-/2-( l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)}benzo[b]thiofenu

10,00 g (19,05 mmol) [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thíofenu se rozpustí v 500 ml bezvodého methylenchloridu a ochladí na teplotu 8 °C. K. tomuto roztoku se přidá 7,20 ml (76,20 mmol) bromidu boritého. Výsledná směs se míchá za teploty 8 °C po dobu 2,5 hodiny. Reakce se přeruší vylitím na 1 litr míchaného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ochladí na teplotu 0 °C. Methylenchloridová vrstva se oddělí a zbývající tuhé látky se rozpustí ve směsi methanolu a ethylacetátu. Vodná vrstva se potom třikrát extrahuje vždy 500 ml 5% methanolu v ethylacetátu. Všechny organické extrakty (ethylacetátové a methylenchloridové) se spojí a vysuší síranem sodným. Odpařením za sníženého tlaku se dostane hnědá tuhá látka, která chromatografií (oxid křemičitý, 1 až 7% methanolu v chloroformu) poskytne 7,13 g (81 %) [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu, jako bílou tuhou látku. Sloučenina má tepotu tání 93 °C.

'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,73 (široký singlet, 1H), 9,68 (široký singlet, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H (maskován)), 6,81 (s, 4H), 6,75 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 3,92 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,43 (m, 4H), 1,32 (m, 2H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 462.

Analýza pro C27H27NO4S:

vypočteno: 70,20 % C, 5,90 % H, 3,03 % N, nalezeno: 69,96 % C, 5,90 % H, 3,14 % N.

-55CZ 290200 B6

Příklad 19

6-Hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen se konvertuje na svou oxalátovou sůl v 80% výtěžku způsobem popsaným výše. Dále se uvádějí parametry pro oxalát [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Sloučenina má teplotu tání 246 až 249 °C (za rozkladu).

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum 8: 7,45 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J= 1,8 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, IH), 6,87 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, IH (maskován)), 6,84 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,08 (široký triplet, 2H), 3,01 (široký triplet, 2H), 2,79 (m, 4H), 1,56 (m, 4H), 1,40 (m, 2H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 462.

Analýza pro C27H27NO4S . 0,75 HO₂CCO₂H:

vypočteno: 64,63 % C, 5,42 % H, 2,64 % N, nalezeno: 64,61 % C, 5,55 % H, 2,62 % N.

Příklad 20

6-Hydroxy-3-[4-/2-( l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen se konvertuje na svou hydrochloridovou sůl v 91% výtěžku zpracováním volné báze v ethylacetátu s ethyletherovou kyselinou chlorovodíkovou. Dále jsou uvedeny parametry pro hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyI)]benzo[b]thiofenu ♦HCl

Sloučenina má teplotu tání 158 až 165 °C.

ΉNMR (DMSO-d₆) spektrum 8: 9,79 (s, IH), 9,74 (s, IH), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, IH), 6,86 (q, Jab = 9,3 Hz, 4H), 6,76 (dd, J = 8,6 Hz,

-56CZ 290200 B6

2,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,26 (široký triplet, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 1,72 (m, 5H), 1,25 (m, 1H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 461.

Analýza pro C27H27NO4S . 1,0 HC1:

vypočteno: 65,11 % C, 5,67 % H, 2,81 % N, nalezeno: 64,84 % C, 5,64 % H, 2,91 % N.

Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v příkladech dále.

Příklad 21 [6-Hydroxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen

Sloučenina má teplotu tání 99 až 113 °C.

’HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,50 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 4H) ppm.

Analýza pro C26H25NO4S . 0,5 H₂O:

vypočteno: 68,40 % C, 5,74 % H, 3,07 % N, nalezeno: 68,52 % C, 6,00 % H, 3,34 % N.

Příklad 22 [6-Hydroxy-3-[4—/2-(l-hexamethylenimino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen

Sloučenina má teplotu tání 125 až 130 °C.

-57CZ 290200 B6 'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,53 (m, 8H) ppm.

Analýza pro C28H29NO4S:

vypočteno: 70,71 % C, 6,15 % H, 2,94 % N, nalezeno: 70,67 % C, 6,31 % H, 2,93 % N.

Příklad 23 [6-Hydroxy-3-[4-/2-(l-N,N-diethylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen

Sloučenina má tepotu tání 137 až 141 °C.

'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,49 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 4H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 3,95 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,74 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,66 (m, 6H) ppm.

Analýza pro C26H27NO4S:

vypočteno: 69,46 % C, 6,05 % H, 3,12 % N, nalezeno: 69,76 % C, 5,85 % H, 3,40 % N.

Příklad 24

Hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(niorfolino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Sloučenina má teplotu tání 157 až 162 °C.

-58CZ 290200 B6 ‘HNMR (DMSO-de) spektrum δ: 10,60 (široký singlet, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92 (q, J_AB = 9,0 Hz, 4H), 6,81 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,51 (m, 4H),3,18(m, 2H) ppm.

Analýza pro C₂6H₂5NO₅S . HC1:

vypočteno: 62,46 % C, 5,24 % H, 2,80 % N, nalezeno: 69,69 % C, 5,43 % H, 2,92 % N.

Příklad 25

Hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/3-( 1 -N,N-diethylamino)propoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen

'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,94 (široký singlet, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,50 (d,J = 9,0Hz, 2H), 7,27 (dd, J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 4H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,20 (t, J = 6,0 Hz, 6H) ppm.

Analýza pro C27H29NO4S . 1,30 HC1:

vypočteno: 63,46 % C, 5,98 % H, 2,74 % N, nalezeno: 63,23 % C, 6,03 % H, 3,14 % N.

-59CZ 290200 B6

Příklad 26

Hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-( 1 -N,N-diizopropylamino)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Sloučenina má teplotu tání 128 až 131 °C.

Ή NMR (DMSO-dé) spektrum δ: 9,81 (široký singlet, IH), 9,76 (s, IH), 9,02 (s, IH), 7,49 (d, J = 9,0Hz, 2H), 7,28 (m, IH), 7,09 (d, J= 9,0 Hz, IH), 6,90 (s, 4H), 6,79 (m, 3H), 4,19 ío (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 1,31 (m, 12H) ppm.

Analýza pro C₂8H₃iNO₄S . 1,33 HC1:

vypočteno:

nalezeno:

63,92 % C, 6,19 % H, 2,66 % N,

63,82 % C, 6,53 % H, 2,61 % N.

Příklad 27

Hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/3-(piperidino)propoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Sloučenina má teplotu tání 258 až 262 °C.

ΉNMR (DMSO-de) spektrum δ: 9,85 (široký singlet, IH), 9,81 (s, IH), 9,75 (s, IH), 7,50 (d, J = 9,0Hz, 2H), 7,27 (d, J= 2,0 Hz, IH), 7,10 (d, J =9,0 Hz, IH), 6,87 (s, 4H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, IH), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,73 (m, 5H), 1,39 (m, IH) ppm.

-60CZ 290200 B6

Analýza pro C28H29NO4S . 0,75 HCl:

vypočteno: 66,87 % C, 5,96 % H, 2,78 % N, nalezeno: 67,04 % C, 5,90 % H, 2,68 % N.

Podle jiného provedení, jak je znázorněno ve schématu III uvedeném výše, sloučenina z příkladu 19 se vyrobí za použití methoxymethylové (MOM) chránící skupiny na místo methoxyskupiny. Metody jsou přímo analogické jako způsob, který byl právě popsán s tím rozdílem, že methoxymethylové skupiny se odstraňují v konečném stupni hydrolýzou za kyselých podmínek.

Příprava 10 /6-Methoxy-2-(4-methoxymethyloxyfenyl)-3-(4-benzyloxy)fenoxy]benzo[b]thiofen

Sloučenina má teplotu tání 94 až 96 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 5H), 7,23 (d, J= 8,8, 1H), 7,08 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,04 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (q, Jab = 9,2 Hz, 4H), 5,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,01 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s, 3H)ppm. FD hmotnostní spektrum: 528.

Příprava 11 /6-Methoxy-2-(4-methoxymethyloxyfenyl)-3-(4-hydroxy)fenoxy]benzo[b]thiofen

OCH2OCH3

Sloučenina má teplotu tání 90 až 91 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,15 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,72 (q, Jab = 9,1 Hz, 4H), 5,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 438.

-61 CZ 290200 B6

Analýza pro C24H22O6S:

vypočteno: 65,74 % C, 5,06 % H, nalezeno: 65,50 % C, 4,99 % H.

Příklad 28

Způsob výroby /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl}-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxidu)

och₃

K roztoku 10,0 g (28,6 mmol) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofenu v 50 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 50 ml kyseliny trifluoroctové. Vše se míchá po dobu 5 minut a potom se přidá 4,0 ml (28,6 mmol) 30% vodného peroxidu vodíku. Výsledná 15 směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. K tmavému roztoku se přidá 1,25 g tuhého hydrogensiřičitanu sodného a potom 15 ml vody. Směs se intenzivně míchá po dobu 15 minut a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi vždy 200 ml chloroformu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se potom vysuší 20 síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na tuhou látku, která se trituruje směsí ethyletheru a ethylacetátu. Filtrace poskytne 8,20 g (80 %) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxidu) jako žluté tuhé látky, která se může rekrystalovat z ethylacetátu. Sloučenina má teplotu tání 170 až 173 °C.

’HNMR (DMSO-d₆) spektrum 5: 7,24 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm.

Analýza pro Ci6Hi3O₃SBr:

vypočteno: 52,62 % C, 3,59 % H, nalezeno: 52,40 % C, 3,55 % H.

Příklad 29

Analogickým způsobem se vyrobí /2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxid)

och₃

Sloučenina má teplotu tání 120 až 125 °C.

-62CZ 290200 B6 ‘HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78- 7,59 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 335.

Analýza pro CnHnC^SBr:

vypočteno: 53,75 % C, 3,31 % H, nalezeno: 53,71 % C, 3,46 % H.

Příprava 12

Způsob výroby 4-/2-( l-piperidyl)ethoxy/fenolu

K roztoku 50,50 g (0,25 mol) 4-benzyloxyfenolu ve 350 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 46,30 g (0,25 mol) 2-chlorethylpiperidinu. Vše se míchá po dobu 10 minut a potom se přidá 52,0 g (0,375 mol) uhličitanu draselného a 85,0 g (0,25 mol) uhličitanu česného. Výsledná heterogenní směs se intenzivně míchá za teploty místnosti po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom vylije na 500 ml vody a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se po oddělení několikrát extrahuje 1-normálním roztokem hydroxidu sodného a nakonec promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se potom vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na olej. Chromatografie (oxid křemičitý, směs hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1 jako eluční činidlo) skýtá 60,0 g (77 %) 4-/2-( l-piperídyl)ethoxy/fenoxybenzyletheru ve formě bezbarvého oleje.

‘H NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,40 - 7,27 (m, 5H), 6,84 (q, Jab = 11,5 Hz, 4H), 4,98 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,35 - 2,37 (m, 4H), 1,48 - 1,32 (m, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 311.

Analýza pro C20H25NO2:

vypočteno: 77,14 % C, 8,09 % H, 4,50 % N, nalezeno: 77,34 % C, 8,18 % H, 4,64 % N.

21,40 g (68,81 mmol) 4-/2-( l-piperidyl)ethoxy/fenoxybenzyletheru se rozpustí 200 ml směsi ethanolu a ethylacetátu v poměru 1:1, která obsahuje 1% koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se přenese do Parrova hydrogenačního přístroje a přidá se 3,4 g 5% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje za tlaku 274,8 kPa po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom vede vrstvou celitu, k odstranění katalyzátoru. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku na tuhou látku, která se suspenduje v ethyletheru a filtrací se dostane 12,10 g (83 %) 4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenolu. Sloučenina má teplot tání 148 až 150 °C.

'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 8,40 (s, 1H), 6,70 (q, Jab = 11,5 Hz, 4H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,42-2,38 (m, 4H), 1,52- 1,32 (m, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 221.

Analýza pro C13H19NO2:

vypočteno: 70,56 % C, 8,09 % H, 4,50 % N, nalezeno: 70,75 % C, 8,59 % H, 6,54 % N.

-63CZ 290200 B6

Příklad 30

Způsob výroby [6-methoxy-3-[4-/2-( l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(S-oxidu)

K roztoku 0,32 g (1,43 mmol) 4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenolu v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se za teploty místnosti přidá 0,57 g (1,43 mmol) 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a potom se po malých částech přidá 0,50 g (1,37 mmol) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxidu). Vše se míchá po dobu 1 hodiny, kdy se reakce posoudí jako úplná podle chromatografícké analýzy na tenké vrstvě. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi vodu a 10% ethanol v ethylacetátu. Organická fáze se několikrát promyje vodou a potom vysuší síranem sodným. Odpařením za sníženého tlaku se dostane olej, který se trituruje směsí ethylacetátu a hexanů. Získá se 0,62 g (89%) [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(S-oxidu) jako světle žluté tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 97 až 100 °C.

’HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 - 6,92 (m,6H), 6,85 (d, J =8,8 Hz, 2H), 3,94 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39 - 2,32 (m, 4H), 1,47 - 1,32 (m, 6H) ppm.

Analýza pro C29H31NO5S:

vypočteno: 68,89 % C, 6,18 % H, 2,77 % N, nalezeno: 68,95 % C, 6,04 % H, 2,57 % N.

Příklad 31

Analogickým způsobem se vyrobí [3-(4-/2-( l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(S-oxid)

-64CZ 290200 B6

Sloučenina tvoří olej.

’HNMR (DMSO-dý) spektrum δ: 8,03 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,53 - 7,50 (m, 2H), 7,09 - 6,82 (m, 7H), 3,94 (široký triplet, J = 5,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,56 (široký triplet, J = 5,9 Hz, 2H), 2,36 - 2,33 (m, 4H), 1,45 - 1,31 (m, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 475.

Analýza pro C28H29NO4S:

vypočteno: 70,71 % C, 6,15 % H, 2,94 % N, nalezeno: 70,44 % C, 6,43 % H, 3,20 % N.

Příklad 32

Způsob výroby hydrochloridu [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)] benzo [bjthiofenu

K roztoku 3,00 g (5,94 mmol) [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(S-oxidu) (příklad 30) ve 200 ml bezvodého tetrahydrofúranu pod dusíkovou atmosférou za teploty 0 °C se po malých podílech přidá 0,34 g (8,91 mmol) lithiumaluminiumhydridu. Poté co se vše míchá po dobu 30 minut, reakce se přeruší opatrným přidáním 5,0 ml 2,0-normálního roztoku hydroxidu sodného. Směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut a k rozpuštění soli se poté přidá další 2,0-normáIní roztok hydroxidu sodného. Směs se potom rozdělí mezi vodu a 10% roztok hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se několikrát extrahuje 10% ethanolem v ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na olej. Surový látka se rozpustí v 50 ml směsi ethylacetátu aethyletheru v poměru 1:1 a zpracuje s přebytkem chlorovodíku v ethyletheru. Výsledná sraženina se zachytí a vysuší. Tak se dostane 2,98 g (96 %) hydrochloridu [6-methoxy-3-[4-/2(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu jako bílé tuhé látky.

Sloučenina z příkladu 6 se také vyrobí ze sloučeniny z příkladu 31 stejným způsobem.

Příprava 13

Způsob výroby kyseliny 6-methoxybenzo[b]thiofen-2-borité

K roztoku 18,13 g (0,111 mol) 6-methoxybenzo[b]thiofenu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za teploty -60 °C přikape 76,2 ml (0,122 mol) 1,6-molárního roztoku n—butyllíthia

-65CZ 290200 B6 v hexanech pomocí injekční stříkačky. Poté co se vše míchá po dobu 30 minut, injekční stříkačkou se zavede 28,2 ml (0,122 mol) triizopropylborátu. Výsledná směs se nechá postupně zahřát na teplotu 0 °C a potom se rozdělí mezi vždy 300 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Odpařením za 5 sníženého tlaku se vyrobí bílá tuhá látka, která se trituruje směsí ethyletheru a hexanů. Filtrace poskytne 16,4 g (71 %) kyseliny 6-methoxybenzo[b]thiofen-2-borité jako bílé tuhé látky. Sloučenina má tepotu tání 200 °C (za rozkladu).

'HNMR (DMSO-dé) spektrum δ: 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), io 6,97 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 208.

Příprava 14

Způsoby výroby /6-methoxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)/benzo[b]thiofenu

K roztoku 3,00 g (14,4 mmol) kyseliny 6-methoxybenzo[b]thiofen-2-borité ve 100 ml toluenu se přidá 3,98 g (15,8 mmol) 4-(methansulfonyloxy)fenylbromidu a potom 16 ml 2,0-normálního roztoku uhličitanu sodného. Poté co se vše míchá po dobu 10 minut, přidá se 0,60 g (0,52 mol) 20 tetrakistrifenylfosfin palladia a výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin.

Reakční směs se potom nechá ochladit na teplotu místnosti, načež se látka vysráží z organické fáze. Vodná fáze se odstraní a organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku na tuhou látku. Triturací z ethyletheru se získá tuhá látka, která se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Získá se tak 3,70 g (77 %) /6-methoxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)/benzo[b]thiofenu jako hnědé tuhé 25 látky. Sloučenina má teplotu tání 197 až 201 °C.

’HNMR (DMSO-ds) spektrum δ: 7,82 - 7,77 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,39 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 334.

Analýza pro C16H14O4S2:

vypočteno: 57,46 % C, 4,21 % H, nalezeno: 57,76 % C, 4,21 % H.

Příprava 15

Analogickým způsobem jako v přípravě 14 se vyrobí /6-methoxy-2-(4-benzyloxyfenyl)/benzo40 [bjthiofen

Výtěžek odpovídá 73 %. Sloučenina má teplotu tání 217 až 221 °C.

-66CZ 290200 B6 'H NMR (DMSO-dé) spektrum δ: 7,63 - 7,60 (m, 3H), 7,59 - 7,26 (m, 7H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,88 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 346.

Analýza pro C₂2Hi₈O₂S:

vypočteno: 76,27 % C, 5,24 % H, nalezeno: 76,00 % C, 5,25 % H.

Příprava 16

Způsob výroby /6-hydroxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)/benzo[b]thiofenu

K roztoku 9,50 g (28,40 mmol) /6-methoxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)/benzo[b]thiofenu ve

200 ml bezvodého methylenchloridu za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou se přidá

14,20 g, (5,36 ml, 56,8 mmol) bromidu boritého. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin. Reakce se přeruší pomalým vylitím reakční směsi na přebytek ledu. Po intenzivním míchání během 30 minut se bílá sraženina odfiltruje, několikrát promyje vodou 20 a potom vysuší za sníženého tlaku, aby se dostalo 8,92 g (98 %) /6-hydroxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)/benzo[b]thiofenu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 239 až 243 °C.

’HNMR (DMSO-ds) spektrum δ: 9,70 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,62 25 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J= 8,7,

1,7 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 320.

Analýza pro C15H12O4S2:

vypočteno: 56,23 % C, 3,77 % H, nalezeno: 56,49 % C, 3,68 % H.

Příprava 17

Způsob výroby /6-benzyloxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)/benzo[b]thiofenu

K roztoku 3,20 g (10,0 mmol) /6-hydroxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)/benzo[b]thiofenu v 75 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 5,75 g (17,7 mmol) uhličitanu česného a potom 40 1,72 ml (11,0 mmol) benzylchloridu. Výsledná směs se intenzivně míchá po dobu 24 hodin.

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a tuhý zbytek se suspenduje ve 200 ml vody. Bílá sraženina se odfiltruje a několikrát promyje vodou. Po vysušení za sníženého tlaku se surový látka suspenduje ve směsi hexanů a ethyletheru v poměru 1:1. Tuhá látka se zachytí a dostane se

-67CZ 290200 B6

3,72 g (91 %) /6-benzyloxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)/benzo[b]thiofenu jako bílá tuhá látka. Sloučenina má teplotu tání 198 až 202 °C.

'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,81 - 7,78 (m, 3H), 7,72 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,47-7,30 (m, 7H), 5,15 (s, 2H), 3,39 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 410.

Příprava 18

Způsob výroby /6-benzyloxy-2-(4-hydroxyfenyl)/benzo[b]thiofenu

K roztoku 12,50 g (30,50 mmol) /6-benzyloxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)/benzo[b]thiofenu ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou se přidá po malých částech 2,32 g (61,0 mmol) lithiumaluminiumhydridu. Směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté se reakce přeruší opatrným vylitím směsi na přebytek studené 1,0-normálni kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se několikrát promyje vodou a potom vysuší síranem sodným. Odpařením za sníženého tlaku se dostane tuhá látka, která se chromatografuje (oxid křemičitý, chloroform). Získá se 8,75 g (87 %) /6-benzyloxy-2-(4-hydroxyfenyl)/benzo[b]thiofenu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 212 až 216 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,70 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,30 (m, 8H), 7,00 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 331.

Analýza pro C₂]Hi6O₂S:

vypočteno: 75,88 % C, 4,85 % H, nalezeno: 75,64 % C, 4,85 % H.

Příklad 19

Způsob výroby /6-benzyloxy-2-(4-methoxyfenyl)/benzo[b]thiofenu

K roztoku 8,50 g (26,40 mmol) /6-benzyloxy-2-(4-hydroxyfenyl)/benzo[b]thiofenu ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou přidá po malých částech 1,66 g (41,5 mmol) natriumhydridu. Jakmile ustane vývoj plynu, k reakční směsi se přikape 3,25 ml (52,18 mmol) jodmethanu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin za teploty místnosti. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a odparek rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se několikrát promyje vodou. Organická vrstva se potom vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, čímž poskytne 9,00 g (98 %)

-68CZ 290200 B6 /6-benzyloxy-2-(4-methoxyfenyl)/benzo[b]thiofenu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 180 až 185 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,67-7,58 (m, 5H), 7,46 -7,29 (m, 5H), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, IH), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,76 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 346.

Analýza pro C22H18O2S:

vypočteno: 76,27 % C, 5,24 % H, nalezeno: 76,54 % C, 5,43 % H.

Příprava 20

Způsob výroby /6-benzyloxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofenu

10,0 g (28,9 mmol) /6-benzyloxy-2-(4-methoxyfenyl)/benzo[b]thiofenu se vnese do 200 ml chloroformu společně s 10,0 g tuhého hydrogenuhličitanu sodného za teploty místnosti. Ktéto suspenzi se přikape 1,50 ml (29,1 mmol) bromu během 30 minut jako roztok ve 100 ml chloroformu. Po ukončení přidávání se do reakční směsi přidá 200 ml vody a vrstvy se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na bílou tuhou látku. Krystalizace ze směsi methylenchloridu a methanolu poskytne 10,50 g (85 %) /6-benzyloxy-2(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofenu jako bílou tuhou látku. Sloučenina má teplotu tání 146 až 150 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,70 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,65- 7,60 (m, 3H), 7,47- 7,30 (m, 5H), 7,19 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, IH), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,78 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 346.

Analýza pro C22Hi7O2SBr:

vypočteno: 62,13 % C, 4,03 % H, nalezeno: 61,87 % C, 4,00 % H.

Příprava 21

Analogickým způsobem se vyrobí /6-methoxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen

obq

Výtěžek činí 91 %. Sloučenina má teplotu tání 125 až 127 °C.

-69CZ 290200 B6

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,64 - 7,61 (m, 4H), 7,46 - 7,31 (m, 5H), 7,15 - 7,09 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 3,82 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 346.

Analýza pro CjjHnOiSBr:

vypočteno: 62,13 % C, 4,03 % H, nalezeno: 62,33 % C, 3,93 % H.

Obdobně jako v příkladu 28 se vyrobí sloučeniny popsané v příkladech 33 a 34.

Příklad 33

Způsob výroby /6-benzyloxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxidu)

Izoluje se jako žlutá tuhá látka krystalizací z ethylacetátu. Sloučenina má teplotu tání 202 až 205 °C.

Ή NMR (DMSO-dfi) spektrum δ: 7,80 (d, J = 2,2Ήζ, 1H), 7,68 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 6H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 441.

Analýza pro C₂2Hi₇O₃SBr:

vypočteno: 59,87 % C, 3,88 % H, nalezeno: 59,59 % C, 3,78 % H.

Příklad 34

Způsob výroby/6-methoxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxidu)

Izoluje se jako žlutá tuhá látka chromatograficky (oxid křemičitý, chloroform). Sloučenina má teplotu tání 119 až 123 °C.

’HNMR (DMSO-dfi) spektrum δ: 7,73 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 5H), 7,26 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,86 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 441.

-70CZ 290200 B6

Analýza pro C22Hi7O₃SBr:

vypočteno:	59,87 % C, 3,88 % H,
nalezeno:	60,13 %C, 4,10 %H.

Obdobně jako v příkladu 30 se vyrobí sloučeniny popsané v příkladech 35 a 36.

Příklad 35 [6-Benzyloxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(Soxid)

Sloučenina je tvořena žlutým olejem.

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,76 (d, J= 2,2 Hz, IH), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 - 7,30 (m,5H), 7,12 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, IH), 7,03- 6,93 (m, 5H), 6,85 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,94 (široký triplet, J = 5,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,56 (široký triplet, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37 - 2,34 (m, 4H), 1,45 - 1,32 (m, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 592.

Analýza pro C35H35NO5S:

vypočteno: 72,26 % C, 6,06 % H, 2,41 % N, nalezeno: 72,19 % C, 5,99 % H, 2,11 % N.

Příklad 36 [6-Methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(S30 oxid)

-71 CZ 290200 B6

Sloučeninu tvoří žlutá tuhá látka, která má teplotu tání 89 až 93 °C.

'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 - 7,28 (m, 5H), 7,08 - 6,92 (m, 6H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,94 (široký triplet, J = 5,8Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,56 (široký triplet, J= 5,8 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 4H), 1,45 - 1,31 (m, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 592.

Analýza pro C35H35NO5S . 0,25 CH3COOC2H5:

vypočteno:	71,62 % C, 6,18 % H, 2,32 % N,
nalezeno:	71,32 % C, 5,96 % H, 2,71 % N.

Obdobně jako v příkladu 11 se vyrobí sloučeniny popsané v příkladech 37 a 38.

Příklad 37

Způsob výroby [6-benzyloxy-3-[4-/2-( l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[bjthiofenu

Sloučenina se izoluje v 95% celkovém výtěžku, přičemž při výrobě se vychází z /6-benzyloxy2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofen-(S-oxidu). Čištění se provádí chromatografícky (oxid křemičitý, 1 až 5 % methanolu v chloroformu), aby se získala bělavá tuhá látka. Sloučenina má teplotu tání 105 až 108 °C.

’H NMR (DMSO-dfi) spektrum δ: 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 - 7,30 (m, 5H), 7,15 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 - 6,94 (m, 3H), 6,82 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 3,92 (široký triplet, J = 5,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,55 (široký triplet, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 4H), 1,44 - 1,31 (m, 4H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 565.

Analýza pro C35H35NO4S:

vypočteno: 74,31 % C, 6,24 % H, 2,48 % N, nalezeno: 74,35 % C, 6,07 % H, 2,76 % N.

Příklad 38 [6-Methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen

-72CZ 290200 B6

Výtěžek odpovídá 91 %. Sloučenina má teplotu tání 106 až 110 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum 5: 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2), 6,82 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 3,92 (široký triplet, J = 5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,55 (široký triplet, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37-2,33 (m, 4H), 1,44 - 1,31 (m, 4H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 565.

Analýza pro C35H35NO4S:

vypočteno: 74,31 % C, 6,24 % H, 2,48 % N, nalezeno: 74,26 % C, 6,17 % H, 2,73 % N.

Příklad 39

Způsob výroby [6-hydroxy-3-[4-/2-( l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[bjthiofenu

K roztoku 8,50 g (15,0 mmol) [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu ve 300 ml směsi ethanolu a ethylacetátu v poměru 5:1 se přidá 1,50 g palladiové černi, 3,50 g (55,6 mmol) formiátu amonného a 30 ml vody. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem a sleduje chromatograficky na tenké vrstvě. Po přibližně 3 hodinách se usoudí, že reakce proběhla kvantitativně a roztok se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se filtruje přes vrstvu celitu k odstranění katalyzátoru a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na tuhou látku. Koncentrát se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a 5% ethanol v ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se chromatografuje (oxid křemičitý, 1 až 5 % methanolu v chloroformu), aby poskytla 6,50 g (91 %) [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu jako pěnu, která se konvertuje na tuhou látku, po trituraci s hexany. Sloučenina má teplotu tání 174 až 176 °C.

’H NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,77 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H),

7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (s, 4H), 6,76 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H),

-73CZ 290200 B6

3,91 (široký triplet, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,55 (široký triplet, J - 5,9 Hz, 2H), 2,38 - 2,33 (m, 4H), 1,46 - 1,28 (m, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 475.

Analýza pro C28H29NO4S:

vypočteno: 70,71 % C, 6,15 % H, 2,94 % N, nalezeno: 70,46 % C, 5,93 % H, 2,71 % N.

Příklad 40

Analogickým způsobem jako v příkladu 39 se vyrobí [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen

Výtěžek činí 88 %. Sloučenina má teplotu tání 147 až 150 °C.

'H NMR (DMSO-d₆) spektrum 5: 9,72 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 4H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,91 (široký triplet, J = 5,9 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,55 (široký triplet, J = 5,9 Hz, 2H), 2,38 - 2,33 (m, 4H), 1,46 - 1,28 (m, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 475.

Analýza pro C28H29NO4S:

vypočteno: 70,71 % C, 6,15 % H, 2,94 % N, nalezeno: 71,00 % C, 6,17 % H, 2,94 % N.

Alternativně se sloučeniny z příkladů 39 a 40 mohou přímo vyrobit stejným přenosovým hydrogenolyzačním způsobem ve výtěžku 90 % z [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-benzyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(S-oxidu) a [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(S-oxidu).

Příklad 41 [6-Hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]“2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen (příklad 39) se konvertuje na svůj hydrochlorid ve výtěžku 85 % zpracováním s ethyletherovým roztokem chlorovodíku v ethylacetátu a potom se krystaluje ze směsi ethanolu a ethylacetátu.

-74CZ 290200 B6

Sloučenina má teplotu tání 156 až 160 °C.

*HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 10,28 (široký singlet, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (q, Jab = 9,3 Hz, 4H), 4,27 (široký triplet, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,44 - 3,31 (m, 4H), 2,98-2,88 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 5H), 1,36-1,29 (m, 1H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 475.

Analýza pro C28H29NO4S . 1,0 HC1:

vypočteno: 65,68 % C, 5,90 % H, 2,73 % N, nalezeno: 65,98 % C, 6,11 % H, 2,64 % N.

Příklad 42

Analogickým způsobem jako v příkladu 41 se vyrobí hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(lpiperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thíofenu.

Sloučenina má teplotu tání 215 až 217 °C.

’HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 10,28 (široký singlet, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 - 6,80 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,27 (široký triplet, J = 5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,43 - 3,34 (m, 4H), 2,97-2,91 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 5H), 1,36 -1,29 (m, 1H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 475.

Analýza pro C28H29NO4S . 1,0 HC1:

vypočteno: 65,68 % C, 5,90 % H, 2,73 % N, nalezeno: 65,87 % C, 5,79 % H, 2,99 % N.

-75CZ 290200 B6

Příklad 43

Způsob výroby hydrochloridu [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4benzoyloxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

K roztoku 0,50 g (1,08 mmol) sloučeniny z příkladu 20 ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu za teploty 0°C se přidá 1,00 ml triethylaminu. Ktéto směsi se přidá 0,28 ml (2,35 mmol) benzoylchloridu. Vše se míchá po dobu 2 hodin za teploty místnosti a reakce se rychle ukončí rozdělením mezi vždy 100 ml ethylacetátu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na bílou tuhou látku. Surová látka se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a zpracuje se ethyletherovou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá bílá sraženina se zachytí filtrací a vysušením poskytne 390 mg (50%) hydrochloridu [6-benzyloxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4benzoyloxyfenyl)]benzo[b]thiofenu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 200 až 204 °C.

‘HNMR (DMSO-de) spektrum δ: 9,95 (široký singlet, IH), 8,18 (m, 1H), 8,16 (m,2H), 8,12 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 2H), 7,87 (dd, J= 7,0, 2,0 Hz, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 4H), 4,32 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,39 (m, 1H) ppm.

Analýza pro C41H35NO6S . 1,5 HCI:

vypočteno: 67,97 % C, 5,08 % Η, 1,93 % N, nalezeno: 68,05 % C, 5,24 % H, 2,01 % N.

Stejným způsobem se vyrobí:

-76CZ 290200 B6

Příklad 44

Hydrochlorid [6-ethylsulfonyloxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-ethylsulfonyloxyfenyl)]benzo[b]thiofenu •HCl

'HNMR (DMSO-dů) spektrum δ: 10,15 (široký singlet, 1H), 8,15 (d, J= 2,0Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 (tn, 3H), 7,34 (dd, J = 9,0,2,0 Hz, 1H), 6,97 (m, 4H), 4,31 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 1,76 (m, 5H), 1,40 (m, 7H) ppm.

Analýza pro C31H35NO8S3.1,5 HCl:

vypočteno:	54,57 % C, 5,32 % H, 2,05 % N,
nalezeno:	54,36 % C, 5,37 % H, 2,05 % N.

Podobným způsobem se za použití anhydridů kyseliny trifluormethansulfonové vyrobí sloučeniny uvedené dále.

Příklad 45 [6-Methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-trifluonnethansulfonyloxyfenyl)]benzo[b]thiofen

Výtěžek činí 81 %. Sloučenina má formu oleje.

'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,82 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 4H), 3,92 (široký triplet, J = 5,7 Hz, 2H), 2,36-2,30 (m, 4H), 1,44-1,31 (m, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 607.

-77CZ 290200 B6

Analýza pro C29H28NO6F3S2:

vypočteno:	57,32 % C, 4,64 % H, 2,30 % N,
nalezeno:	57,16 % C, 4,52 % H, 2,01 % N.

Ze sloučeniny z příkladu 1 se podobným způsobem vyrobí sloučeniny uvedené dále.

Příklad 46

Hydrochlorid 3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-benzoyloxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Výtěžek činí 85 %. Sloučenina má teplotu tání 190 až 198 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 10,48 (široký singlet, IH), 8,00-8,10 (m, 2H), 7,80 - 8,00 (m, 3H), 7,60 - 7,53 (m, 4H), 7,40 - 7,56 (m, 6H), 6,93 (s, 2H), 4,37 - 4,43 (m, 2H), 3,00 - 3,05 (m, 2H), 2,53 -2,63 (m, 6H), 1,75- 1,95 (m, 3H), 1,40- 1,50 (m, IH) ppm. FD hmotnostní spektrum: 550.

Analýza pro C34H31NO4S . 1,0 HC1:

vypočteno: 74,29 % C, 5,68 % H, 2,55 % N, nalezeno: 74,52 % C, 5,80 % H, 2,59 % N.

Příklad 47

Hydrochlorid 3-[4-/2-(1 -piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-pivaloyloxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Výtěžek činí 90 %. Sloučenina má teplotu tání 193 až 197 °C.

-78CZ 290200 B6 *HNMR (DMSO-dň) spektrum δ: 10,10 (široký singlet, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,40- 7,53 (m, 3H), 7,15 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,00 (s, 5H), 4,33 - 4,40 (m,2H), 3,45 -3,60 (m, 4H), 3,00 - 3,10 (m, 2H), 1,70- 1,90 (m, 6H), 1,40 (s, 9H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 529.

Analýza pro C32H35NO4S . 1,0 HC1:

vypočteno: 67,89 % C, 6,41 % H, 2,47 % N, nalezeno: 68,94 % C, 6,61 % Η, 1,72 % N.

Příklad 48

Hydrochlorid 3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-butylsulfonyloxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Výtěžek činí 85 % bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 98 až 104 °C.

'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 10,20 (široký singlet, 1H), 8,02 (d, J= 8,0Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 - 7,55 (m, 5H), 7,00 (s, 4H), 4,30 - 4,40 (m, 2H), 3,46 - 3,66 (m, 6H), 3,00-3,10 (m, 2H), 1,70 - 1,95 (m, 6H), 1,40 - 1,60 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 565.

Analýza pro C31H35NO5S2.1,0 HC1:

vypočteno: 61,83 % C, 6,03 % H, 2,33 % N, nalezeno: 61,55 % C, 6,15 % H, 2,25 % N.

Příprava 21

Způsob výroby [6-hydroxy-3-[4-/2-( 1 -piperidy l)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Způsob výroby 4-(methoxymethyloxy)fenyldisulfidu

-79CZ 290200 B6

K roztoku 650 mg (2,60 mmol) 4-hydroxyfenyldisulfidu v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se za teploty 10 °C přidá 230 mg (5,75 mmol) natriumhydridu jako 60% disperze v minerálním oleji. Vše se míchá po dobu 15 minut a poté přidá 0,44 ml (5,75 mmol) chlormethylmethyletheru. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 30 minut. Směs se rozdělí mezi vždy 20 ml roztoku chloridu sodného a ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří na žlutý olej o hmotnosti 993 mg (100 %). Analytický vzorek 4-(methoxymethyloxy)fenyldisulfidu se připraví chromatograficky (oxid křemičitý, 4 % ethylacetátu a hexanech).

’H NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,40 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 7,00 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 5,15 (s, 4H), 3,32 (s, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 338.

Analýza pro Ci₆H_lgO₄S₂:

vypočteno: 56,78 % C, 5,36 % H, nalezeno: 57,08 % C, 5,44 % H.

Příklad 49

Způsob výroby /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxymethylenoxy)thiofenoxy/benzo[bjthiofenu

K roztoku 1,82 g (5,2 mmol) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-brom/benzo[b]thiofenu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou za teploty -60 °C se přikape injekční stříkačkou 3,15 ml (5,0 mmol) 1,6-molámího roztoku n-butyllithia v hexanech. Výsledná směs se zahřívá na teplotu -20 °C po dobu 10 minut, potom ochladí znovu na teplotu -60 °C, přidá 800 mg (2,36 mmol) 4-(methoxymethyloxy)fenyldisulfidu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu k lithiové sloučenině a výsledná směs se nechá postupně zahřát na teplotu 0 °C. Vše se míchá po dobu 20 minut a potom se reakce ukončí rozdělením mezi vždy 50 ml roztoku chloridu sodného a ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na olej. Chromatografíe (oxid křemičitý, 5 % ethylacetátu v hexanech) poskytne 287 mg (27 %) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxymethylenoxy)thiofenoxy/benzo[b]thiofenu jako bezbarvého oleje.

*HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,03 -6,85 (m, 7H), 5,06 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 438.

Analýza pro C₂₄H₂₂O₄S₂:

vypočteno: 65,73 % C, 5,06 % H, nalezeno: 65,93 % C, 5,10 % H.

-80CZ 290200 B6

Příklad 50

Způsob výroby /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxy)thiofenoxy/benzo[b]thiofenu

K roztoku 233 mg (0,53 mmol) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxymethylenoxy)thiofenoxy/benzo[b]thiofenu v 10 ml směsi methanolu, vody a tetrahydrofuranu v poměru 1:1:2 se přidá 0,2 ml (2,66 mmol) kyseliny methansulfonové. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí vodou. Vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se několikrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 206 mg (99 %) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxy)thiofenoxy/benzo[b]thiofenu ve formě bezbarvého oleje.

’H NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,43 (s, IH), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,59 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, IH), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 395.

Analýza pro C22H18O3S2:

vypočteno: 66,98 % C, 4,60 % H, nalezeno: 67,26 % C, 4,78 % H.

Příklad 51

Způsob výroby [6-methoxy-3-[4-/2-( l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

K roztoku 242 mg (0,61 mmol) /6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxy)thiofenoxy/benzo[b]thiofenu v 8,0 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 820 mg (2,5 mmol) uhličitanu česného a potom 194 mg (1,05 mmol) hydrochloridu chlorethylpiperidinu. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 48 hodin a potom se rozdělí mezi roztok chloridu sodného a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se třikrát promyje ethylacetátem.

-81 CZ 290200 B6

Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na olej. Chromatografíe (oxid křemičitý, 0 až 2 % methanolu v chloroformu) poskytne 244 mg (92 %) [6-methoxy-3-[4/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4—methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu jako jantarově zbarvený olej.

Příklad 52

Vzorek [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu se konvertuje na svůj hydrochlorid normálním způsobem ve výtěžku 72 %.

Sloučenina má teplotu tání 198 až 201 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (q, Jab = 9,0 Hz, 4H), 4,24 (široký triplet, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,49-3,39 (m, 4H), 2,93 (m,2H), 1,82 - 1,62 (m, 5H), 1,38 (m, 1H) ppm.

Analýza pro C29H32NO3S2.1,0 HCl:

vypočteno: 64,28 % C, 5,95 % H, 2,58 % N, nalezeno: 64,09 % C, 6,08 % H, 2,78 % N.

Příklad 53

Způsob výroby [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

K. roztoku 160 mg (0,29 mmol) hydrochloridu [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu v 15 ml bezvodého methylenchloridu za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou se přidá 0,15 ml bromidu boritého. Výsledný tmavý roztok se míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny a potom se hned vylije na vždy 50 ml

-82CZ 290200 B6 míchaného ethylacetátu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se třikrát promyje vždy 30 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na bílou tuhou látku. Chromatografie (oxidu křemičitého, 0 až 5 % methanolu v chloroformu) poskytne 91 mg (60 %) [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 123 až 127 °C.

’HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,79 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 - 6,76 (m, 5H), 3,91 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,41 -1,28 (m, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 478.

Analýza pro C27H27NO3S2:

vypočteno: 67,90 % C, 5,70 % H, 2,93 % N, nalezeno: 68,14 % C, 5,84 % H, 2,65 % N.

Příklad 54

Způsob výroby hydrochloridu [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4— hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

Sloučenina má teplotu tání 180 až 190 °C.

’HNMR (DMSO-dé) spektrum δ: 9,86 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 - 6,81 (m, 5H), 4,27 (m, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 4H), 2,96 - 2,84 (m, 2H), 1,77 -1,60 (m, 5H), 1,35 - 1,28 (m, 1H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 477.

Analýza pro C27H27NO3S2.2,2 HC1:

vypočteno: 58,13 % C, 5,28 % H, 2,51 %N, nalezeno: 58,11 % C, 5,10 % H, 2,61 % N.

Stejnými způsoby se vyrobí tyto sloučeniny:

-83CZ 290200 B6

Příklad 55

Hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofenu •HCl

Sloučenina má teplotu tání 215 až 218 °C.

'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 7,61 - 7,58 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,95 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,22 (široký triplet, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,47 - 3,42 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 1,94 - 1,80 (m, 4H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 491.

Analýza pro C28H29NO3S2 . 1,0 HCl:

vypočteno: 63,67 % C, 5,73 % H, 2,65 % N, nalezeno: 63,47 % C, 5,78 % H, 2,65 % N.

Příklad 56

Hydrochlorid [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-pynOlidinyl)ethoxy/thiofenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu

-HCl

Sloučenina má teplotu tání 137 až 140 °C (za rozkladu).

'HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 9,86 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 - 6,81 (m, 5H), 4,21 (široký triplet, 2H), 3,53 - 3,41 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 1,95 - 1,82 (m, 4H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 464.

Analýza pro C₂₆H25NO₃S2.1,0 HCl:

vypočteno: 62,45 % C, 5,24 % H, 2,80 % N, nalezeno: 62,36 % C, 5,37 % H, 2,61 % N.

-84CZ 290200 B6

Příklad 57

Hydrochlorid [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(fenyl)]benzo[b]thiofenu se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 45 hydrogenolýzou trifluormethansulfonátu, jak je popsáno dále v příkladu 58.

•HCl

Sloučenina má teplotu tání 187 až 195 °C.

*HNMR (DMSO-de) spektrum δ: 7,66 (d, J= 2,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (s,4H), 4,23 (široký triplet, J= 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,45 -3,38 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 5H), 1,31 (m, 1H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 460.

Analýza pro C28H29NO3S . 1,0 HCl:

vypočteno: 67,80 % C, 6,10 % H, 2,84 % N, nalezeno: 67,62 % C, 5,89 % H, 2,67 % N.

Příklad 58

Způsob výroby hydrochloridu [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(fenyl)]benzo[b]thiofenu

K roztoku 5,00 g (10,0 mmol) hydrochloridu [6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofenu ve 100 ml bezvodého methylenchloridu za teploty 0°C pod dusíkovou atmosférou se přidá 8,38 ml (60,0 mmol) triethylaminu a potom 1,69 ml (10,0 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Výsledná směs se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 90 minut. Reakce se potom přeruší vylitím na 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se potom třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na olej. Chromatografie (0 až 3 % methanolu v chloroformu) poskytne 2,82 g (39 %) 6-trifluor

-85CZ 290200 B6 methansulfonat-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-trifluormethansulfonatfenyl)]benzo[bjthiofenu a 1,82(31 %) směsi v poměru 1:1 6-trifluormethansulfonat-3-[4-/2-(lpiperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-fenyl)]benzo[b]thiofenu s 3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]2-(4-trifluormethansulfonatfenyl)]benzo[b]thiofenem a 1,48 g (36 %) získané výchozí látky jako volné báze.

K roztoku 0,50 g (0,84 mmol) monotrifluormethansulfonátových derivátů ve směsi v poměru 1:1 z posledně uvedené reakce v 60 ml směsi ethanolu a ethylacetátu v poměru 5:1 se přidají 2,0 ml triethylaminu a 0,50 g 5% palladia na uhlí. Výsledná směs se hydrogenuje za tlaku 274,8 kPa po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom filtruje přes vrstvu celítu, aby se odstranil katalyzátor. Filtrát se odpaří na olej. Výsledná směs monohydroxyderivátů se rozpustí v ethylacetátu, ze kterého se vysráží 3-[4—/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-hydroxyfenyl)]benzo[b]thiofen. Filtrát sestává ze směsi monohydroxyderivátů v poměru 4:1, kde 6-hydroxy-3-[4-/2-(lpiperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(fenyl)]benzo[b]thiofen je hlavní složka. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a výsledná tuhá látka se rozpustí v minimálním množství ethylacetátu a zpracuje s ethyletherovou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná tuhá látka se rekrystaluje z ethanolu a dostane se 69 mg (18%) izomemě čistého hydrochloridu 6-hydroxy-3-[4—/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(fenyl)]benzo[b]thiofenu, který má teplotu tání 217 až 219 °C.

'HNMR (DMSO-ds) spektrum δ: 9,87 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,39 - 7,26 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 4H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,22 (široký triplet, 2H), 3,39 - 3,37 (m, 4H), 2,97 - 2,90 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 5H), 1,39 (m, 1H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 446.

Analýza pro C27H27NO3S . 1,0 HC1:

vypočteno: 67,28 % C, 5,86 % H, 2,91 % N, nalezeno: 67,00 % C, 5,59 % H, 2,87 % N.

Podle jiného provedení se sloučenina z příkladu 58 vyrobí demethylací sloučeniny z příkladu 57, jak je popsáno v příkladu 18.

Příklad 59 [6-Izopropoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(Soxid) se vyrobí jak je popsáno pro [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(S-oxid) (příklad 30).

Sloučenina je ve formě žlutého oleje.

Ή NMR (DMSO-de) spektrum δ: 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 - 6,99 (m, 5H), 6,96 - 6,87 (m, 3H), 4,76 (septet, J = 6,0 Hz, 1H), 3,99 (široký triplet, J = 6,0 Hz, 2H),

-86CZ 290200 B6

3,78 (s, 3H), 2,61 (široký triplet, J= 6,0 Hz, 2H), 2,44-2,37 (m, 4H), 1,53 - 1,43 (m,4H), 1,40 - 1,32 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 533.

Analýza pro C₃₁H3₅NO5S . 0,67 H₂O:

vypočteno: 68,23 % C, 6,71 % H, 2,57 % N, nalezeno: 67,90 % C, 6,31 % H, 2,53 % N.

Hydrochlorid [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen-(S-oxidu) se vyrobí jak je popsáno pro [6-methoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen (příklad 32).

Sloučenina má teplotu tání 168 až 170 °C.

*HNMR (DMSO-d₆) spektrum δ: 10,37 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,92 - 6,85 (m, 5H), 4,64 (septet, J = 6,0Hz, 1H), 4,28 (široký triplet, J= 6,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,44- 3,37 (m, 4H), 2,95-2,89 (m,2H), 1,73-1,60 (m, 5H), 1,36-1,28 (m, 1H), 1,25 (d, J= 6,0 Hz, 6H) ppm. FD hmotnostní spektrum: 517.

Analýza pro C31H35NO4S . HC1:

vypočteno: 67,19 % C, 6,55 % H, 2,53 % N, nalezeno: 67,15 % C, 6,29 % H, 2,62 % N.

Hydrochlorid [6-izopropoxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[bjthiofen se konvertuje na 6-hydroxy-3-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen zpracováním se 2,0 ekvivalenty chloridu boritého za teploty 0 až 10 °C v bezvodém dichlormethanu (methylether se za těchto podmínek neštěpí).

Testovací postup

Postup obecné přípravy

V příkladech ilustrujících metody se používá postmenopauzální model, při kterém se stanovují účinky různých ošetřování na cirkulující lipidy.

dnů staré samice krys kmene Sprague Dawley (o hmotnosti v rozmezí od 200 do 225 g) se získají z Charles River Laboratories (Portage, MI, USA). Zvířata byla buď bilaterálně ovariektomizována (OVX) nebo se podrobila Shamově chirurgické proceduře v Charles River Laboratories a potom byla po 1 týdnu byla transportována. Po doručení se krysy umístí do kovových závěsných klecí ve skupinách po 3 nebo 4 zvířatech na klec a umožní se jim přístup k potravě ad libidum (obsah vápníku činí přibližně 0,5 %) a k vodě po dobu 1 týdne. Přitom se

-87CZ 290200 B6 udržuje teplota místnosti na úrovni 22,2 ± 1,7 °C s minimální relativní vlhkostí 40%. Fotoperioda v místnosti činí 12 hodin světla a 12 hodin tmy.

Dávkovači režim pro odběr tkáně

Po jednotýdenní aklimatizační periodě (proto dva týdny po variektomizaci) se začne denně dávkování testované sloučeniny. 17-a-Ethinyiestradiol nebo testovaná sloučenina se podávají orálně, pokud není uvedeno jinak, jako suspenze v 1% karboxymethylcelulóze nebo rozpuštěné ve 20% cyklodextrinu. Zvířata dostávají dávku po dobu 4 dnů denně. Po dávkovacím režimu se stanoví hmotnost zvířat. Zvířata se anestetizují směsí ketaminu a xylazinu v objemovém poměru 2:1 a vzorky krve se shromáždí kardiálním napíchnutím. Zvířata se potom usmrtí zadušením oxidem uhličitým, děloha se vyjme incisí podle středové čáry a stanoví se hmotnost vlhké dělohy.

Analýza cholesterolu

Vzorky krve se nechají koagulovat za teploty místnosti po dobu 2 hodin a sérum se dostane následujícím odstřeďováním po dobu 10 minut při frekvenci otáček za minutu 3000. Sérový cholesterol se stanoví při použití soupravy Boehringer Mannheim Diagnostics o vysokém rozlišení testovaného cholesterolu. V krátkosti uvedeno, cholesterol se oxiduje na cholest-4-en3-on a peroxid vodíku. Peroxid vodíku se potom nechá reagovat s fenolem a 4-aminofenazonem v přítomnosti peroxidázy za vzniku p-chinoniminového barviva, jehož koncentrace se potom odečte spektrofotometricky při vlnové délce 500 nm. Koncentrace cholesterolu se potom vypočítá proti standardní křivce. Celá zkouška je automatizována za použití stanice Biomek Automated Workstation.

Test děložní eosinofilní peroxidázy (EPO)

Dělohy se udržují za teploty 4 °C až do doby enzymové analýzy. Dělohy se potom homogenizují v 50-násobném objemu 50 mM Tris pufru (hodnota pH 8,0), který obsahuje 0,005 % Tritonu X-100. Po přidání 0,01% peroxidu vodíku a 10 mM O-fenylendiaminu (konečné koncentrace) v Tris pufru se zvýšení absorbance sleduje po dobu 1 minuty při vlnové délce 450 nm. Přítomnost eosinofilů v děloze naznačuje estrogenní aktivitu sloučeniny. Maximální rychlost 15 sekundového intervalu se stanovuje během počáteční, lineární části reakční křivky.

Zdroj sloučeniny

17-a-Ethinylestradiol se získá od firmy Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA.

Vliv sloučenin obecného vzorce I na sérový cholesterol a stanovení aktivity agonista/neagonista

Údaje uvedené v tabulce I dále ukazují srovnatelné výsledky mezi ovariektomizovanými krysami, kiysami ošetřenými 17a-ethinylestradiolem (EE₂, orálně dostupná forma estrogenu) a krysami ošetřenými určitými sloučeninami podle tohoto vynálezu. Třebaže 17-a-ethinylestradiol je příčinou poklesu sérového cholesterolu, pokud se orálně podává v dávce 0,1 mg/kg za den, uplatňuje se také stimulační účinek na dělohu tak, že hmotnost dělohy ošetřené 17a-ethinylestradiolem je podstatně větší než hmotnost dělohy ovariektomizovaných testovaných zvířat. Tato odezva dělohy na estrogen je dobře známa v oboru.

Nejen sloučeniny podle tohoto vynálezu obecně snižují sérový cholesterol v porovnání s ovariektomizovanými kontrolními zvířaty, ale hmotnost dělohy se pouze minimálně zvýší při slabém snížení množství u většiny prostředků s obsahem testované sloučeniny. V porovnání k estrogenním sloučeninám známým v oboru, výhodné snížení sérového cholesterolu bez nežádoucích účinků na hmotnost dělohy je zcela vzácné a žádoucí.

-88CZ 290200 B6

Jak je vyjádřeno údajemi uvedenými dále, estrogenicita se také stanovuje ohodnocením nepříznivé odezvy eosinofílní infiltrace do dělohy. Sloučeniny podle tohoto vynálezu nejsou příčinou jakéhokoli vzrůstu počtu eosinofilů pozorovaných ve vrstvě stromatu ovariektomizovaných krys, zatímco estradiol působí podstatné, očekávané zvýšení eosinofílní infiltrace.

Údaje uvedené v tabulce 1 dále vyjadřují odezvu 5 nebo 6 krys na ošetření.

Tabulka 1

Sloučenina	Dávka mg/kg	Hmotnost dělohy (% zvýšení proti OVX)	Děloha EPO (V. max)	Sérový cho lesterol (% pokles) proti OVX)
ee₂	0,1	229,2	308,1	94,8
Příklad 3	0,01	29,1	1,8	50,6
	0,1	55,4	4,8	47,8
	1,0	61,9	5,4	49,2
Příklad 4	0,1	33,2	3,9	53,7
	1,0	35,6	4,8	62,1
	10,0	34,7	3,0	65,3
Příklad 5	0,1	66,7	7,2	67,2
	1,0	106,9	54,6	67,7
	10,0	109,8	59,4	60,2
Příklad 7	0,1	32,0	4,8	56,2
	1,0	44,3	4,5	42,6
	5,0	41,6	4,8	29,5
Příklad 10	0,1	19,7	12,0	50,2
	1,0	18,4	17,7	59,0
	10,0	13,3	4,8	38,9
Příklad 19	0,01	11,4	2,1	25,1
	0,1	24,9	2,4	45,3
	1,0	24,7	3,6	53,6
Příklad 20	0,01	16,9	0,8	29,4
	0,05	40,9	3,0	35,9
	0,1	30,6	3,0	58,7
Příklad 21	0,01	21,0	1,2	26,8
	0,1	24,8	4,8	47,5
	1,0	51,4	9,3	54,4
Příklad 23	0,01	21,6	3,3	36,2
	0,1	33,4	84,3	47,2
	1,0	148,9	150,6	66,1

-89CZ 290200 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sloučenina	Dávka mg/kg	Hmotnost dělohy (% zvýšení proti OVX)	Děloha EPO (V. max)	Sérový cho lesterol (% pokles) proti OVX)
Příklad 24	0,01	9,2	3,6	23,7
	0,1	18,2	0,9	46,4
	1,0	81,0	29,4	79,3
Příklad 25	0,01	5,4	3,0	13,1
	0,1	16,7	3,3	67,6
	1,0	96,6	36,0	73,9
Příklad 26	0,01	14,0	4,8	29,0
	0,1	81,0	29,1	45,2
	1,0	117,1	175,1	62,7
Příklad 27	0,01	2,2	3,3	12,2
	0,1	49,2	4,8	50,8
	1,0	86,4	52,5	76,5
Příklad 43	0,01	0,0	3,3	9,2
	0,1	17,2	4,8	43,8
	1,0	31,0	6,0	39,4
Příklad 44	0,01	43,8	3,6	12,6
	0,1	80,5	88,5	43,8
	1,0	74,8	94,5	67,4
Příklad 53	0,1	40,6	0,9	62,7
	1,0	24,1	1,3	57,5
	10,0	32,0	4,8	58,7

Kromě toho k prokázání prospěšnosti sloučenin podle tohoto vynálezu, zvláště v porovnání k estradiolu, údaje uvedené výše jasně dokládají, že sloučeniny obecného vzorce I nenapodobují estrogen. Zhoubné toxikologické účinky (přežívání) se kromě toho pozoruje při libovolném ošetření.

Postup testování osteoporózy

Podle obecného postupu přípravy uvedeného dále, se krysy testují denně po dobu 35 dnů (6 krys na ošetřovanou skupinu) a usmrtí se zadušením oxidem uhličitým v den 36. Časové období 35 dnů je dostatečné, aby dovolilo maximální snížení hustoty kosti, měřené jak je zde popsáno. V době usmrcení se vyjme děloha, oddělí se volná vnější tkáň a obsah kapaliny se vypudí před stanovením vlhké hmotnosti, za účelem potvrzení estrogenní nedostatečnosti spojené s úplnou ovariektomií. Hmotnost dělohy se obvykle snižuje přibližně o 75 % v odezvu na ovariektomií. Děloha se potom umístí do 10% neutrálního pufrovaného formalinu a ponechá se pro následující histologickou analýzu.

Pravá stehenní kost se vyjme, vyvolá digitalizovaným rentgenovým zářením a analyzuje programem zobrazovací analýzy (NIH zobrazení) v distální metafýze. Proximální strana holenní kosti z těchto zvířat se také sériově vyšetří kvantitativní počítačovou tomografií.

-90CZ 290200 B6

Podle výše uvedených postupů se sloučeniny podle tohoto vynálezu a 17a-ethinylestradiol (EE₂) v 20% hydroxypropyl-(3-cyklodextrinu orálně podávají testovaným zvířatům. Hodnoty distální metafyzy stehenní kosti uvedené v tabulkách 2 a 3 dále jsou výsledky ošetřování sloučeninou obecného vzorce I, v porovnání k neporušením a ovariektomizovaným testovaným zvířatům. Výsledky jsou uvedeny jako střední hodnoty ± směrodatná chyba střední hodnoty.

Tabulka 2

Distální metafýza stehenní

Sloučenina/Ošetření	Dávka /kg	kosti (analýza zobrazení rentgenovými paprsky, šedé rýhy)
Sham (20% cyklodextrin)	-	27,2 ± 6,0
Overiektomické kontrolní		2 14-12
stanovení (20% cyklodextrin)		0,1 ± 1,0
ee₂	0,1 mg	11,5 ±2,9*
Příklad 19	0,1 mg	14,7 ±1,9
	1,0 mg	15,0 ±3,5*
	10,0 mg	15,3 ±4,0*

*P < = 0,5 dvouocasý Studentův T test na hrubé hodnoty.

Tabulka 3

Distální metafýza stehenní

Sloučenina/Ošetření	Dávka /kg	kosti (analýza zobrazení rentgenovými paprsky, šedé rýhy)
Sham (20% cyklodextrin)	-	31,1 ±6,3
Overiektomické kontrolní		6 2± 1,4
stanovení (20% cyklodextrin)
ee₂	0,1 mg	17,8 ±3,5
Příklad 10	0,1 mg	15,3 ±3,0
	1,0 mg	15,2 ±3,7
	3,0 mg	18,5 ±3,2*
Příklad 24	0,1 mg	18,3 ±2,6*
	1,0 mg	19,6 ± 2,3*
	3,0 mg	17,1 ±5,5

*P < = 0,5 dvouocasý Studentův T test na hrubé hodnoty.

Uvedeno v souhrnu, ovariektomie testovaných zvířat způsobuje signifikantní snížení hustoty stehenní kosti v porovnání k neporušením kontrolním zvířatům, ošetřeným vehikulem. Orálně podávaný 17a-ethinylestradiol zabraňuje této ztrátě, ale riziko děložní stimulace při tomto ošetření je vždy přítomno.

-91CZ 290200 B6

Sloučeniny podle tohoto vynálezu také zabraňují kostním ztrátám obecným způsobem v závislosti na dávce. Proto sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro ošetřování postmenopauzálního syndromu, obzvláště osteoporózy.

Test MCF-7 proliferace

MCF-7 adenokarcinomové buňky prsu (ATCC HTB 22) se udržují v minimálním esenciálním médiu (MEM, prosté fenolové červeni, Sigma, St. Louis, MO, USA) doplněném objemově 10% fetálním telecím sérem (FBS), 2 mM L-glutaminu, 1 mM pyruvátu sodného, 10 mM kyseliny /N-(2-hydroxyethyl)piperazin-N'-(2-ethansulfonové)/ (HEPES), neesenciálními aminokyselinami a 1 pg/ml hovězího insulinu (výživové médium). Deset dní před testem se MCF-7 buňky přenesou k výživnému médiu doplněnému aktivním uhlím povlečeným 10% dextranem stripovaným fetálním hovězím sérem (DCC-FBS, testovací médium) na místo 10% FBS k vyčerpání vnitřních zásob steroidů. MCF-7 buňky se odstraní z baňky obsahující výživné médium za použití buněčného dizociačního média (Ca⁺⁺/Mg⁺⁺ zbavené HBSS (prosté fenolové červeni), doplněné 10 ml kyseliny /N-(2-hydroxyethyl)piperazin-N'-(2-ethansulfonové)/ a 2 mM EDTA). Buňky se promyjí dvakrát testovacím médiem a upraví na 80 000 buněk na mililitr. Přibližně 100 ml (8000 buněk) se přidá do mikrokultivační buňky s plochým dnem (Costar 3596) a inkubuje za teploty 37 °C ve vlhkém inkubátoru obsahujícím 5 % oxidu uhličitého po dobu 48 hodin, aby se buňky nechaly přilnout a ekvilibrovat po přenesení. Sériová ředění léčivé látky nebo dimethylsulfoxidu jako ředidla pro kontrolní stanovení se připraví v testovacím médiu a 50 ml vzorku se přenese do trojích mikrokultur a potom se přidá 50 ml testovacího média na konečný objem 200 ml. Po dalších 48 hodinách za teploty 37 °C se do vlhkého inkubátoru obsahujícího 5 % oxidu uhličitého pravidelně přidávají mikrokultury s tritiovaným thymidinem (aktivita 37 kBq na jamku) po dobu 4 hodin. Kultivace se ukončí zmrazením na teplotu -70 °C na dobu 24 hodin, poté se masa nechá roztát a mikrokultury se zachytí za použití zařízení Skatron Semiautomatic Cell Harverster. Ve vzorcích se stanoví počet impulzů kapalinovou scintilací za použití β-počítače Wallac BetaPlace. Výsledky v tabulce 4 uvedené dále ukazují hodnoty IC₅₀ pro určité sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Tabulka 4

Sloučenina	IC₅₀(nM)
Příklad 3 Příklad 10 Příklad 19 Příklad 21 Příklad 23 Příklad 53	4,00 2,00 0,028 0,05 0,08 0,28

Inhibice prsního tumoru vyvolaného DMBA

Prsní tumory závislé na estrogenu se produkují v samičích krysách kmene Sprague-Dawley, které se koupí od Harlan Industries, Indianapolis, Indiana, USA. Ve věku přibližně 55 dnů krysy obdrží jedinou orální dávku 20 mg 7,12-dimethylbenz[a]anthracenu (DMBA). Asi za 6 týdnů po podání 7,12-dimethylbenz[a]anthracenu se mléčná žláza vyšetřuje pohmatem v týdenních intervalech na objevení se tumorů. Kdykoli se ukáže jeden nebo větší počet tumorů, změří se nejdelší a nejkratší průměry každého tumoru pomocí metrického měřítka, rozměry se zaznamenají a zvířata se vyberou pro experimenty. Testování se provádí k rovnoměrnému rozdělení různých velikostí tumorů do ošetřovaných a kontrolních skupin tak, že tumory střední velikosti jsou rovnoměrně rozděleny mezi testované skupiny. Kontrolní skupiny a testované skupiny pro každý experiment obsahují 5 až 9 zvířat.

-92CZ 290200 B6

Sloučeniny obecného vzorce I se podávají buď intraperitoneálními injekcemi ve 2% arabské gumě nebo orálně. Orálně podané sloučeniny se buď rozpustí nebo suspendují v 0,2 ml kukuřičného oleje. Každý přípravek, včetně přípravku obsahujícího arabskou gumu a kukuřičný olej, se podává jednou denně každému testovanému zvířeti. Po počátečním změření tumoru a selekci testovaných zvířat se tumory měří každý týden výše zmíněným způsobem. Ošetřování a měření zvířat pokračuje po dobu 3 až 5 týdnů, přičemž v této době se stanoví konečná plocha tumorů. Pro každou sloučeninu a kontrolní ošetření se určuje změna střední plochy tumoru.

Postup testování děložní fíbrózy

Test 1 až 20 ženám, které trpí děložní fíbrózou, se podává sloučenina podle tohoto vynálezu. Množství podávané sloučeniny je od 0,1 do 1000 mg za den a období podávání činí 3 měsíce.

Ženy se pozorují během období podávání a až po dobu do 3 měsíců po přerušení podávání, ke zjištění účinků na děložní fibrózu.

Test 2

Použije se stejný postup jako v testu 1 s tím rozdílem, že období podávání je 6 měsíců.

Test 3

Použije se stejný postup jako v testu 1 s tím rozdílem, že období podávání je 1 rok.

Test 4

A. Vyvolání fíbroidních tumorů u morčat

Prodloužená estrogenová stimulace se použije k vyvolání leiomyomatidy u sexuálně zralých samic morčete. Zvířatům se podává estradiol třikrát až pětkrát týdně injekcí po dobu 2 až měsíců nebo dokud se neobjeví tumory. Ošetřování zahrnuje podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo vehikula denně po dobu 3 až 16 týdnů a potom se zvířata usmrtí, odeberou se dělohy a zkoušejí na regresi tumorů.

B. Implantace lidské děložní fíbroidní tkáně holým myším

Tkáň z lidských leiomyomáz se implantuje do peritoneální dutiny a nebo děložního myometria sexuálně zralých, kastrovaných samic holých myší. Zavádí se exogenně estrogen k vyvolání růstu explantované tkáně. V některých případech se odebrané tumorové buňky kultivují in vitro před implantací. Ošetření sloučeninou podle tohoto vynálezu nebo vehikulem se podporuje výplachy žaludku denně po dobu 3 až 16 týdnů, implantáty se odstraní a změří ke zjištění růstu nebo regrese. V době usmrcení se odeberou dělohy ke stanovení stavu orgánu.

Test 5

A. Získá se tkáň z lidských děložních fíbroidních tumorů a udržuje se in vitro jako primární netransformovaná kultura. Chirurgické vzorky se promačkají sterilními oky nebo sítem nebo se alternativně separují na malé kousky z obklopující tkáně, k produkci jednotné buněčné suspenze. Buňky se udržují v médiu, které obsahuje 10 % séra a antibiotikum. Stanoví se rychlost růstu v přítomnosti nebo nepřítomnosti estrogenu. Buňky se zkoušejí na svou schopnost produkovat komplementární složku C3 a na jejich odezvu na růstové faktory a růstové hormony. Kultury in vitro se testují na svou proliferační odezvu po zpracování s progestiny, GnRH, sloučeninami podle tohoto vynálezu a vehikulem. Úrovně steroidních hormonových receptorů se testují týdně

-93CZ 290200 B6 ke stanovení, zda důležité buněčné charakteristiky se udržují in vitro. Použije se tkáň od 5 až 25 pacientů.

Aktivita v alespoň jednom z výše uvedených testů ukazuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné při ošetřování děložní fibrózy.

Postup testování endometriózy

Při testech 1 a 2 se mohou zkoušet účinky čtrnáctidenního a třítýdenního podávání sloučenin podle tohoto vynálezu na růst vyšetřované endometrické tkáně.

Test 1

Jako testovaná zvířata se použije 20 až 30 dospělých samic krysy kmene CD. Zvířata se rozdělí do 3 skupin o stejném počtu jedinců a sleduje se estrální cyklus všech zvířat. V den proestra se na každé samici provede chirurgický zákrok. Samice z každé skupiny mají zachován levý děložní roh, seříznutý do malých čtverců a čtverce jsou volné sešity v různých místech sousedících s mesenteriálním krevním tokem. Kromě toho samice ze skupiny 2 mají vyjmuty vaječníky.

Ve dnech následujících po chirurgickém zákroku zvířata ze skupiny 1 a 2 obdrží intraperitoneální injekce vody po dobu 14 dnů, zatímco zvířata ze skupiny 3 dostávají intraperitoneální injekce 1,0 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu na kilogram tělesné hmotnosti během stejného časového období. Po ošetřování trvajícím 14 dní se každá samice usmrtí a endometrické explantáty, nadledviny, zbývající část dělohy a vaječníky, pokud je to proveditelné, se vyjmou a připraví pro histologické vyšetření. Také se stanoví hmotnost vaječníků a nadledvin.

Test 2

Jako testovaná zvířata se použije 20 až 30 dospělých samic krys kmene CD. Zvířata se rozdělí do dvou skupin a sleduje se estrální cyklus všech zvířat. V den proestra se na každé samici provede chirurgický zákrok. Samice z každé skupiny mají zachován levý děložní roh, seříznutý do malých čtverců a čtverce jsou volně sešity v různých místech sousedících s mesentriálním krevním tokem.

Přibližně 50 dní po chirurgickém zákroku zvířata označená jako skupina 1 dostávají intraperitoneální injekce vody po dobu 21 dne, zatímco zvířata ze skupiny 2 dostávají intraperitoneální injekce 1,0 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu na kilogram tělesné hmotnosti během stejného časového období. Po ošetřování trvajícím 21 dní se každá samice usmrtí a vyjmou se endometrické explantáty a nadledviny. Explantáty se změří ke zjištění růstu. Sleduje se estrální cyklus.

Test 3

A. Chirurgické vyvolání endometriózy

Autografy endometrické tkáně se použijí pro stanovení endometriózy u krys a/nebo králíků. Samice zvířat v reproduktivní dospělosti se podrobí bilaterálnímu chirurgickému odnětí vaječníků a estrogen se dodává exogenně, aby se dostala specifická a konstantní úroveň hormonu. Autologní endometrická tkáň se implantuje do peritonea u 5 až 150 zvířat a estrogen se dodává k vyvolání růstu explantované tkáně. Ošetření spočívající v podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu se podporuje žaludečními výplachy denně po dobu 3 až 16 týdnů a potom se odeberou implantáty a změří se jejich růst nebo regrese. V době usmrcení se odebere neporušený roh dělohy ke stanovení stavu endometria.

B. Implantace lidské endometrické tkáně holým myším

-94CZ 290200 B6

Tkáň z lidské poškozené děložní sliznice se implantuje do peritonea sexuálně zralých, kastrovaných samic holých myší. Exogenní estrogen se dodává k vyvolání růstů explantované tkáně. V některých případech se zachycené endometrické buňky kultivují in vitro před implantací. Ošetření spočívající v podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu se podporuje žaludečními výplachy denně po dobu 3 až 16 týdnů a potom se implantáty odeberou a změří se jejich růst nebo regrese. V době usmrcení se odeberou dělohy ke stanovení stavu neporušeného endometria.

Test 4

A. Získá se tkáň z lidské poškozené děložní sliznice a udržuje se in vitro jako primární netransformovaná kultura. Chirurgické vzorky se promačkají sterilními oky nebo sítem nebo se alternativně separují na malé kousky z obklopující tkáně, k produkci jednotné buněčné suspenze. Buňky se udržují v médiu, které obsahuje 10% séra a antibiotikum. Stanoví se rychlost růstu v přítomnosti nebo nepřítomnosti estrogenu. Buňky se zkoušejí na svou schopnost produkovat komplementární složku C3 a na jejich odezvu na růstové faktory a růstové hormony. Kultury in vitro se testují na svou proliferační odezvu po zpracování s progestiny, GnRH, sloučeninami podle tohoto vynálezu a vehikulum. Úrovně steroidních hormonových receptorů se testují týdně ke stanovení, zda důležité buněčné charakteristiky se udržují in vitro. Použije se tkáň od 5 až 25 pacientů.

Aktivita při některém z výše uvedených testů ukazuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné při ošetřování endometriózy.

Tento vynález také poskytuje způsob zmírňování postmenopauzálního syndromu u žen, který zahrnuje výše uvedenou metodu využívající sloučeniny obecného vzorce I a dále zahrnuje podávání účinného množství estrogenu nebo progestinu ženě. Toto ošetření je zvláště vhodné pro léčení osteoporózy a snížení sérového cholesterolu, protože pacient dosáhne užitku z každého farmaceutického prostředku, třebaže sloučeniny podle tohoto vynálezu mají inhibovat nežádoucí vedlejší účinky estrogenu a progesterinu. Aktivita těchto kombinačních ošetření při libovolném z postmenopauzálních testů uvedených dále ukazuje, že kombinační ošetření jsou vhodná pro zmírnění příznaků u žen, které trpí postmenopauzálními syndromy.

Různé formy estrogenu a progestinu jsou obchodně dostupné. Prostředky založené na estrogenu zahrnují například ethinylestrogen (0,01 až 0,03 mg za den), mestranol (0,05 až 0,15 mg za den) a konjugované estrogenní hormony, jako je Premarin® (Wyeth-Ayerst, 0,3 až 2,5 mg za den). Prostředky na bázi progestinu zahrnují například medroxyprogesteron, jako je Provera® (Upjohn, 2,5 až 10 mg za den), norethylnodrel (1,0 až 10,0 mg za den) a norethindron (0,5 až 2,0 mg za den). Výhodnou sloučeninou založenou na estrogenu je Premarin. Norethylnodrel a norethindron jsou výhodné prostředky založené na progestinu.

Způsob podávání každého prostředku založeného na estrogenu a progestinu je ve shodě se způsoby, které jsou známy z oboru. Při většině způsobů podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají nepřetržitě jednou až třikrát denně. Avšak cyklická terapie může být obzvláště vhodná při ošetřování endometriózy nebo se může naléhavě použít během bolestivého postižení chorobou. V případě restenózy může být terapie omezena na krátké intervaly (1 až 6 měsíců) po léčených procedurách, jako je angioplastie.

Pokud se zde používá výrazu „účinné množství“, tento výraz znamená množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je schopné zmírnit příznaky různých patologických stavů zde popsaných. Zvláště dávka sloučeniny podávané podle tohoto vynálezu bude samozřejmě záviset na jednotlivých okolnostech obklopujících případ, včetně například podávané sloučeniny, cesty podání, stavu pacienta a patologického stavu, který se má ošetřovat. Běžná denní dávka bude obsahovat netoxickou úroveň dávkované sloučeniny podle tohoto vynálezu od přibližně 5 do

-95CZ 290200 B6 zhruba 600 mg za den. Výhodné denní dávky budou obvykle od přibližně 15 do zhruba 80 mg za den.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat různými cestami včetně cesty orální, 5 rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí a intranasální. Tyto sloučeniny jsou výhodně zpracovány na prostředek před podáním, jehož výběr bude v rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Tak jiným znakem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě obsahující účinné množství estrogenu nebo progestinu, a farmaceuticky přijatelnou 10 nosnou látku, ředidlo nebo vehikulum.

Veškeré aktivní složky v takových prostředcích tvoří od 0,1 až do 99,9% hmotnostních prostředku. Výraz „farmaceuticky přijatelný“ znamená, že nosná látka, ředidlo, vehikulum a sůl musí být snášenlivé s jinými složkami prostředku a nesmí mít zhoubný vliv na svého příjemce.

Sloučeniny se mohou také formulovat jako elixíry nebo roztoky pro obvyklé orální podání nebo jako roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny dobře vhodné pro formulování prostředků trvale uvolňujících dávku a podobně. Prostředky mohou být tak sestaveny, že uvolňují aktivní látku 20 pouze nebo výhodně ve zvláštním fyziologickém místě, výhodně během určitého časového období. Na prostředcích se mohou zhotovit povlaky, obaly a ochranné hmoty, například z polymemích látek nebo vosků.

Sloučeniny obecného vzorce I, samotné nebo v kombinaci s farmaceutickými přípravky podle 25 tohoto vynálezu, se obecně budou podávat v běžných prostředcích. Následující příklady prostředků jsou pouze ilustrací a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.

Farmaceutické prostředky

Ve farmaceutických prostředcích, které jsou popsány dále, se „aktivní látkou“ rozumí sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nebo její solvát.

Prostředek 1: Želatinová kapsle

Tvrdé želatinové kapsle jsou připraveny za Množství (mg/kapsle) použití složek

aktivní látka	0,1 -1000
škrob, NF	0-650
škrob, tekutý prášek	0-650
silikonová kapalina,	0-15
350 cSt (3,50 cm².s'’)
Prostředek popsaný výše se může	změnit za předpokladu, že je ve shodě s přiměřenými
odchylkami.
Prostředek ve formě tablety se připraví za použití dále uvedených složek.
Prostředek 2: Tablety
Složka	Množství (mg/tableta)
aktivní látka	2,5-1000
celulóza, mikrokrystalická	200 - 650
oxid křemičitý, sublimovaný	10-650
kyselina stearová	5-15

-96CZ 290200 B6

Složky se smíchají a slisují do tablet.

Podle jiného provedení každá tableta obsahující 2,5 až 1000 mg účinné látky se zhotoví takto:

Prostředek 3: Tablety

Složka aktivní látka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylcelulóza stearát hořečnatý mastek

Množství (mg/tableta) 25-1000 45 35 4 4,5 0,5 1

Účinná látka, škrob a celulóza se protlučou sítem s velikostí ok 45 US a důkladně promísí. S výsledným práškem se promíchá polyvinylpyrrolidon a vše se potom protluče sítem s velikostí ok 14 US. Granule takto vyrobené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem s velikostí ok 18 US. Natriumkarboxymethylcelulóza, škrob, stearát hořečnatý a mastek se předem protlučou sítem s velikostí ok 60 US a potom přidají ke granulím, se kterými se po promíchání slisují na tabletovacím stroji, aby se získaly tablety.

Suspenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg léčiva za 5 ml dávky se připraví takto:

Prostředek 4: Suspenze

Složka	Množství (mg/5 ml)
aktivní látka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové ochucovadlo barvivo čištěná voda	0,1 -1000 mg 50 mg 1,25 mg 0,10 ml podle potřeby podle potřeby do 5 ml

Léčivo se protluče sítem s velikostí ok 45 US a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. K této pastě se přidá roztok kyseliny benzoové, ochucovadlo a barvivo zředěné malým množstvím vody, za míchání. Potom se doplní dostatečné množství vody na požadovaný objem.

Připraví se roztok aerosolu, který obsahuje tyto složky:

Prostředek 5: Aerosol

Složka	Množství (% hmotnostních)
aktivní látka ethanol propelent 22 (chlordifluormethan)	0,25 25,75 70,00

Aktivní látka se smíchá s ethanolem a směs se přidá k části propelentu 22, ochladí na teplotu 30 °C a přenese do plnicího zařízení. Požadované množství se potom nadávkuje do zásobníku z nerezavějící oceli a zředí zbývajícím propelentem. Zásobník se potom osadí ventilovými jednotkami.

-97CZ 290200 B6

Čípky se připraví takto:

Prostředek 6: Čípky

Složka aktivní látka glyceridy nasycených mastných kyselin

Množství (mg/čípek) 250 2000

Aktivní látka se protluče sítem s velikostí ok 60 US a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálního nezbytného tepla. Směs se potom vylije do čípkových forem o jmenovitém obsahu 2 g a nechá vychladnout.

Intravenózní prostředek se vyrobí takto:

Prostředek 7: Intravenózní roztok

Složka	Množství
aktivní látka izotonický fyziologický roztok	50 mg 1000 ml

Roztok z výše uvedených složek se podává intravenózně pacientovi v rychlosti přibližně 1 ml za minutu.

Prostředek 8: Kombinované kapsle I

Složka	Množství (mg/kapsle)
aktivní látka Premarin Avicel pH 101 škrob 1500 silikonový olej Tween 80 Cab-O-Sil	50 1 50 117,50 2 0,50 0,25

Prostředek 9: Kombinované kapsle Π

Složka	Množství (mg/kapsle)
aktivní látka norethylnordel Avicel pH 101 škrob 1500 silikonový olej Tween 80	50 5 82,50 90 2 0,50

-98CZ 290200 B6

Prostředek 10: Kombinované tablety

Složka aktivní látka

Premarin kukuřičný škrob, NF Pivodon, K29-32 Avicel pH 101

Avicel pH 102 zesítěný Povidon XL10 stearát hořečnatý Cab-O-Sil

Množství (mg/tableta)

41.50

136.50

2,50

0,50

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzothiofenová sloučenina obecného vzorce I ve kterém

R^{* 1} znamená -H, -OH, -0(0,-0₄ alkyl), -OCOC₆H₅, -OCO(Ci-C₆ alkyl) nebo -OSO₂(Cr-C₆alkyl),

R² znamená -H, -OH, -0(0,-0₄ alkyl), -OCOC₆H₅, -OCO(C,-C₆ alkyl), -OSO₂(C2-C₆ alkyl) nebo atom halogenu,

R³ znamená 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu, n znamená 2 nebo 3 a

Z znamená -O- nebo -S-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Benzothiofenová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R³ znamená 1-piperidyl a n znamená číslo 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Benzothiofenová sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Z znamená skupinu vzorce -O-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

-99CZ 290200 B6
4. Benzothiofenová sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu a R² znamená skupinu vzorce -O(Ci-C4 alkyl), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Benzothiofenová sloučenina podle nároku 4, obecného vzorce I, kde R² znamená methoxyskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Benzothiofenová sloučenina podle nároku 5, jejíž solí je hydrochlorid.
7. Benzothiofenová sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce I, kde R¹ a R² znamenají vždy hydroxyskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Benzothiofenová sloučenina podle nároku 7, jej íž solí je hydrochlorid.
9. Benzothiofenová sloučenina podle nároku 1, kterou je 6-hydroxy-3-[4—/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenoxy]-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen představovaný strukturou vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Benzothiofenová sloučenina podle nároku 9, jejíž solí je hydrochloridová sůl.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje benzothiofenovou sloučeninu podle některého z nároků 1 až 8 a popřípadě dále obsahuje estrogen nebo progestin, dohromady s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou, vehikulem nebo ředidlem.
12. Sloučenina obecného vzorce XIV (XIV), ve kterém

R^Ia znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -OR⁷, kde R⁷ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu,

-100CZ 290200 B6

R^2a znamená atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu vzorce -OR⁸, kde R⁸ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu,

R⁹ znamená odštěpitelnou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
13. Sloučenina podle nároku 12, kde R^la a R^2a znamenají vždy methoxyskupinu a R⁹ znamená atom bromu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
14. Sloučenina obecného vzorce ve kterém

R^la znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -OR⁷, kde R⁷ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu,

R^2a znamená atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu vzorce -OR⁸, kde R⁸ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu,

R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu chránící hydroxyskupinu, která se může selektivně odstranit,

R¹¹ buď není zastoupen nebo znamená skupinu vzorce =0 a

Z znamená skupinu vzorce -O- nebo -S-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde R^la a R^2a znamenají vždy methoxyskupinu, R⁶ znamená atom vodíku, R¹¹ není zastoupen a Z znamená skupinu vzorce -O-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
16. Sloučenina podle nároku 14, kde R^la a R^2a znamenají vždy methoxyskupinu, R⁶ znamená atom vodíku, R¹¹ znamená skupinu vzorce =0 a Z znamená skupinu vzorce -0-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.

-101 CZ 290200 B6
17. Sloučenina obecného vzorce ve kterém

R^la znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -OR⁷, kde R⁷ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu,

R^2a znamená atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu vzorce -OR⁸, kde R⁸ znamená skupinu chránící hydroxyskupinu,

R³ znamená 1—piperidyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 4morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu, n představuje číslo 2 nebo 3 a

Z znamená skupinu vzorce -O- nebo -S-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
18. Sloučenina podle nároku 17, kde R^la a R^2a znamenají vždy methoxyskupinu, R³ znamená 1—piperidyl, n představuje číslo 2, Z znamená skupinu vzorce -O-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny vzorce I podle nároku 1.