CN1086700C

CN1086700C - 苯并噻唑化合物,中间体组合物和方法

Info

Publication number: CN1086700C
Application number: CN96105752A
Authority: CN
Inventors: A·D·帕考维兹; K·J·弗拉舍
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-02-27
Publication date: 2002-06-26
Anticipated expiration: 2016-02-27
Also published as: FI120345B; CZ290200B6; NO960796D0; HU9600476D0; CN1159448A; FI960909A0; CA2170479C; NO314229B1; NO960796L; AU699753B2; HUP9600476A2; HUP9600476A3; HU226326B1; AU4579796A; CA2170479A1; BR9600829A; TR199600127A2; FI960909A; CZ58896A3

Abstract

本发明提供了有药物活性的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是H、OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)，或-OSO₂(C₂-C₆烷基)；R²是H、OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)，或-OSO₂(C₂-C₆烷基)；或卤素；R³是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或1-六亚甲基亚氨基；n是2或3；和Z是-O-或-S-。本发明还提供了式I化合物的药物组合物。

Description

苯并噻吩化合物，中间体组合物和方法

本申请是申请号为No.08/396,401，申请日为1995年2月28日，现尚在审查中的专利申请的部分接续申请。

本发明涉及药物和有机化学领域，并提供了新的苯并噻吩化合物，该化合物可用于治疗与绝经后综合症有关的各种医学症状，以及子宫肌瘤、子宫内膜移位和主动脉平滑肌细胞增生。本发明还涉及用于制备本发明药物活性化合物的中间体，以及药物组合物。

“绝经综合症”是用于描述经常侵扰已经开始或已经完成生理变化即绝经妇女的各种病理症状的术语。尽管用该术语涉及到许多病理作用，但绝经后综合症的三种主要作用是长期以来医学界最为关注的问题：骨质疏松、心血管效应如高血脂，以及雌激素依赖性癌症，特别是乳房癌和子宫癌。

骨质疏松描述了一组起因于多种病因学的疾病，其特征表现为单位体积骨质的净损失。这种骨质损失和所形成的骨破裂的结果是对身体提供适当结构支持的骨骼出现问题。一种最常见类型的骨质疏松是与绝经有关的。大多数妇女在停经后3至6年内其骨小梁隔室的骨质损失20％至60％。这种快速的损失一般与骨骼吸收和形成的提高有关，但是，这种吸收周期占有更大优势，其结果是骨质的净损失。骨质疏松是绝经期妇女的常见病和严重的疾病。

据估计，仅美国就有二千五百万妇女患有这种疾病。骨质疏松对人体有害，并且由于这种疾病是慢性病，病后的影响需要多方面的和长期的帮助(住院和家庭护理)还将造成很大的经济损失，对年龄较大的病人更是如此。此外，虽然一般不认为骨质疏松是有生命危险的疾病，但20％至30％的死亡率与老年妇女髋骨骨折有关。此死亡率有较大的百分率直接与绝经后的骨质疏松有关。

受绝经后骨质疏松的影响骨骼之中最易损伤的组织是小梁骨。这种组织通常被称作海绵状或网状骨骼且主要集中在骨骼末端附近(靠近关节)和脊椎动物的椎骨内。小梁结构的特征是彼此间相互连接的骨质结构较少，以及形成骨骼外表面和中干的皮质组织更坚硬和更致密，小梁组织的这种内部连接网络是表面皮质结构的外侧支柱，并且对整个结构的生物力学强度十分关键。在绝经的骨质疏松中，主要是小梁结构的净吸收和净损失导致了骨骼的衰竭和破裂。由于绝经后妇女小梁结构的损失出现那些高度依赖小梁支撑的骨骼如椎骨以及承受骨骼重量的颈部如股骨和前臂骨折是不足为奇的。确实，髋骨骨折、Collic骨折和椎骨粉碎性骨折是绝经后骨质疏松的标志。

目前，治疗绝经后骨质疏松的唯一的普遍接受的方法是雌激素补充疗法。虽然该疗法通常是成功的，但接受治疗的病人很少，主要原因是雌激素治疗常常会出现不希望有的副作用。

与同龄男人相比，虽然在绝经前大多数妇女的心血管病发病率较低，但绝经后与男子的发病率相比，妇女的心血管病发病率缓慢提高。这种保护作用的丧失与雌激素的损失有关，特别是与雌激素调节血清脂质水平的能力有关。雌激素调节血清脂质能力的性质尚未充分认识，但目前已有证据表明雌激素可将肝内低密度脂质(LDL)受体的水平向上调节以除去过量的胆固醇。另外，雌激素对胆固醇的生物合成似乎有某种作用，而且对心血管的健康还有其它有益的作用。

已有文献报导说接受雌激素补充疗法治疗的绝经后妇女的血清脂质水平可恢复到绝经前妇女的浓度。因此，雌激素似乎是这种症状的合适治疗方法。但是雌激素补充疗法的副作用是很多妇女难以接受的，因此此种疗法的应用受到限制。对这种症状的理想治疗药剂是能够象雌激素那样调节血清脂质水平，且又能避免了雌激素治疗带来的副作用和危险性的药剂。

与绝经后综合证相关的第三种主要的病理作用是雌激素依赖性的乳房癌，以及依赖程度较小的其它器官，尤其是子宫的雌激素依赖性癌症。虽然这类肿瘤并不仅限于绝经期妇女，但在老年的绝经期人群中更为常见。对这些癌症通用的化疗方法主要是依赖于使用抗雌激素化合物如它莫西芬。虽然这种混合的激动剂-拮抗剂对治疗这些癌症有有益的作用，而且在急性的危及生命的状况下雌激素的副作用也是可以忍受的，但它们是不理想的。例如，由于这些药剂的雌激素(激动剂)性质，它们可能会刺激子宫内的某些癌细胞种群，因此，在某些情况下，它们可能是抗产生性的。治疗这些癌症的更好方法是用一种对再生组织没有或者只有可忽略的雌激素激动剂性能的抗雌激素化合物作为治疗剂。

为了满足对能缓解上述病症，特别是绝经后综合症的新药剂的需求，本发明提供了新的苯并噻吩化合物，其药物组合物，以及用此类化合物治疗绝经后综合症和其它雌激素依赖性病理症状如下文所提到的疾病的方法。

子宫纤维性变性(子宫肌瘤)是一种长期的且到目前为止仍存在的临床难题，它包括多种名称的疾病：子宫肌瘤、子宫肥大、子宫增生(lieomyomata)、子宫肌层肥大、子宫纤维变性和纤维变性子宫炎。实质上子宫纤维变性是纤维组织在子宫壁上不适当沉积的病症。

这种疾病是妇女痛经和不育的起因。它的确切起因尚不能认识，但有证据表明是由于纤维组织对雌激素不适当的应答所引起的。每天给兔子喂食雌激素，连续3个月后可使兔子产生此种疾病；连续每天喂食雌激素4个月可使豚鼠产生此种病症，此外，雌激素也可使大鼠产生类似疾病。

治疗子宫纤维性变性的最常用方法包括外科手术，这种方法费用高且有时会引起并发症如肠粘连或感染。对某些病人来说，初次手术仅仅是一种暂时的治疗，因为子宫肌瘤会再生。在这种情况下，子宫切除虽有效地去除了肌瘤但是也结束了患者的生殖期。还有，也可以施用促性腺激素释放激素拮抗剂，然而由于它们能引起骨质疏松这一事实，其使用在减少。因此，仍然需要治疗子宫纤维变性的新方法，本发明的方法满足了这种要求。

子宫内膜移位是一种严重的痛经的疾病，常伴有剧烈疼痛，出血到子宫内膜或腹膜腔内，并常常会导致不育。这种疾病的起因好象是由于异位子宫内膜的生长，这种生长是对正常激素控制不正常的应答并且位于不适当的组织中。由于子宫内膜生长在不适当的位置，比组织能导致巨细胞浸入引起的类似局部炎症的应答以及一系列能引发疼痛的活动、这种疾病确切的病因学还不能很好认识，现在的激素治疗方法是不相同，不明确的，有多种不希望有的、显著的，并且可能是危险的副作用。

治疗这种疾病的方法之一是用小剂量雌激素通过对中央促性腺激素释放的负反馈效应抑制子宫内膜生长，且随之抑制卵巢雌激素的产生；但是，有时需要连续使用雌激素以控制症状，这样使用雌激素常常可能会出现不希望有的副作用甚至有子宫内膜癌的危险。

另一种治疗方法是连续施用能诱发闭经的孕激素，通过抑制卵巢雌激素的生成造成子宫内膜生长的退化。长期使用孕激素疗法常常伴有孕激素的不愉快的CNS副作用，并且由于抑制卵巢功能常会导致不育。

第三种治疗方法包括施用弱的雄激素，这种激素对控制子宫内膜异位是有效的，但是它们会诱发严重的男性化作用。这几种治疗子宫内膜移位的方法还与连续治疗时引起的轻度的骨损失有连带关系，因此仍然希望有治疗子宫内膜移位的新方法。

本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐

其中

R¹是H、OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)，或-OSO₂(C₂-C₆烷基)；

R²是H、OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)、-OSO₂(C₂-C₆烷基)，或卤素；

R³是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基，或1-六亚甲基亚氨基；

n是2或3；以及

Z是-O-或-S-。

本发明还提供了下述几种用于制备本发明的药物活性化合物的中间体化合物或其药学上可接受的盐，它们之中有些也有药用活性：

R^1a是H或OR^7a，其中R^7a是H或羟基保护基团；

R^2a是H、卤素或OR^8a，其中R^8a是H或羟基保护基团；

R³是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或1-六亚甲基亚氨基；

n是2或3；和

Z是-O-或-S-。

(B)使式IIb化合物

其中：

R⁷是羟基保护基；和

R^2a和Z如上文定义；

和式V化合物反应

R³-(CH₂)_n-Q

V其中

R^1a是H或OR^7a，其中R^7a是H或羟基保护基团；

R^2a是H、卤素或OR^8a，其中R^8a是H或羟基保护基团；

n是2或3；和

Z是-O-或-S-；

该方法包括：

a)氧化式IV化合物的硫原子

其中

R^1a和R^2a如前文定义，以及

R⁹是离去基团；

b)使步骤a)的产物式XIV化合物

与下式的亲核试剂反应，其中R¹²是-OH或-SH；

c)还原步骤b)产物式XVI化合物

得到下式化合物

d)如果步骤c)的产物中带有R^1a和/或R^2a羟基保护基团时，将其选择性除去；

本发明还涉及含有式I化合物的药物组合物，其中选择性地含有雌激素或孕激素，以及这些化合物单独或与雌激素或孕激素相结合用于缓解绝经后综合症的症状，特别是骨质疏松症、心血管的病理症状和依赖雌激素的癌症。这里所用术语“雌激素”包括具有雌激素活性的甾族化合物如17-b雌甾二醇、雌甾酮、结合雌激素(Premarin^R)、马雌激素17b-乙炔基雌甾二醇及类似物；这里所用的术语“孕激素”包括具有孕前期活性的化合物如黄体酮、异炔诺酮、nongestrel、乙酸孕甾酮、炔诺酮及类似物。

本发明化合物还可用于控制妇女的子宫肌瘤病和子宫内膜移位，以及抑制人体主动脉平滑肌细胞增生，特别是心辫膜狭窄。

本发明的一个方面包括式I化合物或其药学上可接受的盐其中

R¹是H、OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、

R²是H、OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)、-OSO₂(C₂-C₆)烷基，或卤素；

n是2或3；以及

Z是-O-或-S-。

本文中叙述化合物时使用的一般术语具有常用的意义，例如“C₁-C₆烷基”是指1-6个碳原子的支链或直链的脂族链，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等部分。与此类似，术语“C₁-C₄烷氧基”表示通过氧分子连接的C₁-C₄烷基，包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等部分。

制备式I化合物的一种方法中所用的起始化合物式III化合物基本上按C.D.Jones；USP4,418,068和4,133,814所述制备，这二篇都引入本文作为参考。式III的结构是：

R⁷和R⁸的羟基保护基部分通常在最终的、有治疗活性的式I化合物中不出现，它是在合成过程中为了保护在化学反应过程中可能会发生反应的基团而故意引入的，然后在后续步骤中将其除去。因为带有这种保护基团的化合物首要的重要性是作为化学中间体(尽管某些衍生物也显示出生物活性)，因此，并不苛求它们的准确结构。一些形成和去除这些保护基的反应，以及可能再形成此类保护基的反应在一系列，专著中已有描述，包括例如Protective Groups in Organic Chemistry，PlenumPress(London and New York，1973)；Green，T.W.，Pro-tective Groups in Organic Synthesis，Wiley(New York，1981)；和The Peptides，Vol.I，Schrooder and Lubke，Aca-demic Press，(London and New York，1965)。

有代表性的羟基保护基包括例如-C₁-C₄烷基、-C₁-C₄烷氧基、-CO(C₁-C₆烷基)、-SO₂-(C₄-C₆烷基)和-CoAr，其中Ar是苄基或选择取代的苯基。术语“取代的苯基”是指有一个或多个选自下述基团的取代基的苯基：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、硝基、卤素和三(氯或氟)甲基，其中术语“卤素”是指溴、氯、氟和碘。

对式III化合物而言，优选的R⁷和R⁸(R^2a)取代基是甲基、异丙基、苄基和甲氧基甲基。其中R⁷和R⁸各是甲基的化合物用上面引用的Jones的专利中所述的方法制备。另一优选的羟基保护基是甲氧基甲基，但首先制得如下文所示的式IV化合物，它带有优选的甲基或其它的一个或多个羟基保护基，然后去除这些羟基保护基形成苯酚部分，它们再用甲氧基甲基保护基团再保护起来。

也可以制得其中R⁷的羟基保护基被选择性去除，留下R⁸(R^2a)的羟基保护基作为最终产物的一部分的式III化合物，当然把R⁸(R^2a)的羟基保护基选择性地去除，而代之以留下R⁷羟基保护基的情况也是一样的。

例如，R⁷是异丙基或苄基和R⁸(R^2a)是甲基，用标准方法将异丙基或苄基部分选择性的去除，留下R⁸的甲基保护基作为最终产物的一部分。

制备某些式I化合物的方法的第一步包括在式III化合物的3位上引入一离去基团，使第一步的反应产物与4-(保护羟基)酚偶合，再去除苯酚的羟基保护基。此方法用下述反应流程I描述。

其中R⁷和R^2a如上文定义

其中R⁹是离去基团

其中R⁶是可选择去除的羟基保护基

在反应流程I的第一步中，用常规方法在式III起始物的3位上选择地引入适当的离去基团。适当的R⁹离去基团包括磺酸酯如甲磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙磺酸酯、异丙磺酸酯、4-甲氧基苯磺酸酯、4-硝基团包括磺酸酯如甲磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙磺酸酯、异丙磺酸酯、4-甲氧基苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、2-氯苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，卤素，如溴、氯和碘，以及其它有关的离去基团。但是，为了保证离去基团在适当位置上，所列举的卤素是优选的，溴是特别优选的。

此反应按常规方法进行，例如，在使用优选的卤化剂时，把等当量的卤化剂，优选用溴与等当量的式III反应物在有适当溶剂如氯仿或乙酸存在下进行反应，反应在大约40℃至大约80℃温度下进行。

由上述工艺步骤得到的反应产物，式IV化合物再与4-(保护羟基)酚反应生成式II_a化合物，其中R⁶是可选择去除的羟基保护基。一般来说，苯酚的4-羟基保护部分可以是任何已知的保护基团，在此情况下，它可以在不去除式IIa化合物的R⁷和R⁸(如果存在的话)部分的情况下被选择性地去除。当R⁷和/或R⁸不是甲氧基甲基时，优选的R⁶保护基团包括甲氧基甲基和苄基。其中苄基是特别优选的。4-(保护羟基)苯酚反应物可以购得，或用常规方法制备。

偶合反应在本领域是已知的，称作Ullman反应，可按常规方法进行

[参见例如：Advancde Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第4版，3-16，(J.March，ed.，John Wiley & Sons，Inc.1992)；Jones，C.D.，J.Chem.Soc.Perk.Trans.I，4：407(1992)]。

一般来说，在最多有等摩尔量的氧化铜(I)催化剂和适当溶剂存在下，把等当量的二种芳基作用物在惰性气氛中加热回流，优选的是在等当量氧化亚铜存在下，使等当量的其中R⁹是溴的式IV化合物与等当量的4-苄氧基苯酚反应。

适用于此反应的溶剂是在整个反应中均保持惰性的溶剂或溶剂混合物。具体的说，有机碱，特别是位阻碱，例如2，4，6-可力丁是优选的。

这一步骤所用温度应该是足以使此偶合反应完全并且会影响反应所需时间的长短。在使反应混合物在惰性气氛如在氮气中加热回流的情况下，完成反应的时间通常为大约20至大约60小时。

偶合后生成式II_a化合物，用已知的还原方法选择性地除去式IIa化合物上的R⁶羟基保护基可制得式II_b化合物。必须注意的是，所选用的方法不能影响R⁷和R⁸(如果有的话)的羟基保护基。

当R⁶优选是苄基部分，而R⁷和R⁸(如果有的话)均为甲基时，此步骤可用标准的氢解方法完成。具体地说，把式IIa作用物加入适当溶剂或溶剂混合物，接着加入能加速反应的质子给体和适当的氢化催化剂。

适当的催化剂包括贵金属和氧化物如载于载体如碳或碳酸钙上的钯、铂和铑的氧化物，其中钯-碳，特别是10％钯-碳是优选的。特别是乙醇是优选的。

对此反应而言，盐酸可以作为适当的和优选的质子给体。

当反应在室温进行时，压力范围由大约30psi到50psi左右，反应进行的很快。此反应的进程可用常规的色谱技术如薄层色谱技术来控制。

式II_a和II_b化合物是新的，包括在式II所述一类化合物之内，用来制备具有药学活性的式I化合物。

用式II_b化合物进行制备时，使其与式V化合物

R³-(CH₂)_n-Q进行反应，生成式VI化合物，其中R³和n如上文定义，Q是溴，或优选是氯。然后将式VI化合物脱保护生成式I_a化合物。此方法的这些步骤如下面反应流程II所示。

其中R³、R⁷、R^2a和n如上文定义，以及R^2b是-H、-OH或卤素。

流程II所示方法的第一步烷基化作用通过常规方法完成。式V化合物可以购得，或本领域普通技术人员用已知方法可以制得。优选的是用式V化合物的盐酸盐，特别是用2-氯乙基哌啶盐酸化物。

一般由至少1当量左右的式II_b作用物与2当量式V化合物进行反应，反应在至少有大约4当量碱金属碳酸盐，优选碳酸铯以及适当溶剂存在下进行。

此反应的溶剂是那些在整个反应过程中保持惰性的那些溶剂或溶剂混合物，N，N-二甲基甲酰胺，特别是其无水形式是优选的。

这一步骤的温度应该是足以使此烷基化反应进行完全，具体的说，室温就足够了，并且是优选的。

此反应优选在惰性气氛，特别是氮气氛中进行。

在优选的反应条件下此反应在大约16小时至大约20小时的时间完成，当然，反应进程可用常规的色谱技术控制。

制备式VI化合物的另一方法是，在碱溶液中使式II_b化合物与过量的下式烷基化试剂反应

Q-(CH₂)_n-Q′其中Q是Q′是相同或不同的离去基团。适当的离去基团是在制备式IV化合物中所用的，在前文中提及的离去基团。

此烷基化反应所用的优选的碱溶液包括碳酸钾在惰性溶剂，如甲乙酮(MEK)或DMF中的溶液。在此溶液中，式II_b化合物的苯甲酰基部分的4-羟基以酚盐离子的形式存在，它可以代替烷基化试剂中的一个离去基团。

此反应以把含有反应物和试剂的碱溶液进行回流并使其反应完全为最好，当使用MEK作为优选溶剂时，反应时间大约为6小时至大约20小时。

此步骤的反应产物再用常规技术与1-哌啶、1-吡咯反应时间大约为6小时至大约20小时。

此步骤的反应产物再用常规技术与1-哌啶、1-吡咯烷、甲基-1-吡咯烷、二甲基-1-吡咯烷、4-吗啉、二甲胺、二乙胺、二异丙胺或1-六亚甲基亚胺反应生成式VI化合物。优选的，使哌啶的盐酸化物在惰性溶剂，如无水DMF中与烷基化的式II_b化合物反应，加热至温度范围为大约60℃至大约110℃。当混合物在优选的温度90℃左右加热时，反应仅用大约30分钟至大约1小时。但是，反应条件的变化将会影响完成此反应所需时间的长短。当然此反应步骤的进程可用常规的色谱技术控制。

式VI化合物，其中当R⁷以及如果有R⁸时两者均为C₁-C₄烷基，优选甲基和其中R^2a是H或卤素时的化合物是新的，并且对本发明所描述的方法具有药物活性，因此，这些化合物包括在式I化合物的定义范围之内。

某些优选式I的化合物可以用已知方法由将式VI化合物的R⁷和R⁸(如果有的活)的羟基保护基去除而得到。生成和去除这些保护基的各种反应在一系列专蓍中都已描述，例如Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press(London and New York，1973)；Green，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley(New York，1981)；和The Peptides，Vol.I，Schrooder andLubke，Academic Press，(London and New York，1965)。去除优选的R⁷和/或R⁸羟基保护基，特别是甲基和甲氧基甲基的方法基本上如下文实施例所述。

式I_a化合物是新的，对本发明所述方法具有药物活性，并且包括在本文式I定义范围之内。

R¹是H的式I化合物用反应流程III所示合成路线制备。在此路线中，将3-位的离去基团(R⁹)引入可购得的硫杂茚(式VII)以生成式VIII化合物，然后使其与4-(保护羟基)酚偶合，得到式IX化合物。其中R⁶是可选择性去除的羟基保护基，R⁹是离去基团。

式VII化合物可以购得。式VIII和IX化合物的制备，包括R⁶和R⁹取代基的定义，以及优选的反应物和反应条件除另有说明者外均与上文所述以及反应流程I所示相同。

然后将式IX化合物用Suzuki；偶合芳基化[参见例如Suzuki，A.，pure and Appl.Chem.，6(2)：213-222(1994)]。使用一种Suzuki偶合选择物，使式IX化合物在其2-位上选择性卤化，然后再与式IXa的芳基硼酸化合物偶合(下文反应流程IV路线A)。

但是，优选的式X_b的芳基硼酸由式IX化合物形成，接着与式XIb的卤代芳烃反应得到新的式IIc中间体(下文反应流程IV路线B)。这些中间体通过烷基化和脱保护用于制备本发明的具有药物活性的化合物(式Ib化合物)。

其中

R^2a、R^2b、R³、R⁶和n如上文定义；

X，以其优选的顺序为碘、溴、或氟，

X′，以其优选的顺序为碘、溴、或氟，或是三氟甲磺酸根。

流程IV路线A的第一步是用常规方法使式IX化合物2-位碘化或溴化。一般是使式IX化合物与稍过量的正丁其锂己烷溶液反应，反应在适当溶剂中和在惰性气氛如氮气氛中进行，接着滴加稍过量的于适当溶剂中的所需卤化剂。优选的，这一阶段的卤化剂是碘，但使用溴、N-溴代琥珀酰亚胺也可以。

适当的溶剂包括惰性溶剂或溶剂混合物，如乙醚、二噁烷和四氢呋喃(THF)，其中四氢呋喃，特别是无水THF是优选的。

2-位上的这一选择卤化反应可选择在大约-75℃至大约85℃的温度范围内进行。

上述反应的产物，式X_a的卤代芳烃再用常规的Sazuki偶合方法与式XI_a的芳基硼酸偶合得到式II_c化合物。通过本领域普通技术人员已知的方法(参见例如March J.，和Suzuki，A，见上文)将能购得的化合物衍生成为式XI_a化合物，其中R^2a是-H、卤素或-OR⁸(R⁸是如上文定义的羟基保护基)。

本此偶合反应中，每当量的式X_a化合物与稍过量的式XI_a化合物是在有钯催化剂和在惰性溶剂如甲苯中有适当碱的存在下进行反应。

虽然多种钯催化剂都可进行Suzuki偶合反应，但通常选用对反应专一性的。因此，在此反应中用四(三苯膦)钯是特别优选的。

与此类似，在此偶合反应中可使用各种碱，但优选使用碱金属碳酸盐，特别是2N碳酸钠。

这一步骤的反应温度应该是足以使偶合反应完全。具体的说，把反应混合物加热回流大约2至4小时的时间是适当的和优选的。

在反应流程IV路线B中，2-位芳基硼酸的式X_b化合物用已知方法制备。一般是在适当溶剂中和在惰性气氛如氮气中用稍过量的正丁基锂己烷溶液处理式IX化合物，接着再滴加适当的三烷基硼酸酯。

适当的溶剂包括惰性溶剂或溶剂混合物，例如乙醚、二烷和四氢呋喃(THF)，特别优选无水THF。

在此反应中优选的三烷基硼酸酯是三异丙基硼酸酯。

然后用常规的Suzuki偶合方法使此反应的产物，式X_b化合物与式IX_b的芳基卤化合物或芳基三氟甲磺酸酯反应得到式II_c化合物。此反应优选反应条件如流程IV中式XI_a和X_a化合物的反应所述，该反应也得到式II_c化合物。

将式II_c化合物转化成式I_a化合物可以按上述将式II_a化合物转化为式I_a化合物的方法进行。

式II_c和II_d化合物是新的，用于制备本发明的药用活性化合物。

式XII和I_b化合物也是新的，用于本申请所述的方法，也包括在式I的定义之中。

R¹或R²之一是H而另一R¹或R²取代基是-OH的式I化合物也可由R¹或R²两者均为-OH的式I化合物制备。把二羟基的式I化合物转化成6-和4′单三氟甲磺酸酯混合物，然后把三氟甲磺酸酯部分还原为氢[参见Saa，J.M.等人，J.Org Chem.，55：991(1990)]，得到单羟基衍生物的混合物，它们或者是游离碱，或者是药学上可接受的盐，优选盐酸盐，接着可以用常规的结晶技术将其分离。

一般来说，在非反应性溶剂中，二羟基的式I化合物用大约4至大约6当量的胺碱如三乙胺进行处理，接着加入1当量的三氟甲磺酸酐。生成一和二(三氟甲磺酸脂)的统计混合物，用常规色谱技术将其分离。此步骤的优选溶剂是无水二氯甲烷。

当反应大约0℃至约25℃左右温度范围内进行时，此反应在大约1至大约5小时内完成。

然后使分离出的一三氟甲磺酸化合物氢化，氢化在非反应性溶剂中，在大约3至6当量胺碱，优选三乙胺和氢化催化剂如钯-碳存在下进行，钯-碳是优选催化剂。此反应中优选的溶剂包括乙酸乙酯和乙醇，或者还可以是它们的混合物。当此反应的这一步骤与大约40psi氢气和环境温度下进行时，反应时间大约为2小时至5小时。

所得式I的数种1-羟基衍生物的混合物在乙酸乙酯中的溶解度各不相同，用选择结晶的方法可部分分离6-羟基-4′-氢衍生物和6-氢-4′-羟基衍生物，要得到纯的式I单羟基混合物可进一步分离，通过把富集的混合物转化成盐酸盐，接着在乙酸乙酯-乙醇中结晶来实现。

制备其中R¹和R²之一是H而R¹和R²取代基中另一个为-OH的式I化合物的更直接的方法，以及制备其中R¹和R²之一是-H而另一个R¹和R²取代基是-O-(C₁-C₄烷基)的式I化合物的另一方法是用下式化合物制备

其中

R³和n如上文定义；

R^1c是-OH或-O-(C₁-C₄烷基)；和

R^2c是-OH或-O-(C₁-C₄烷基)；条件是当R^1c是-OH时R^2c是-O-(C₁-C₄烷基)，以及当R^1c是-O-(C₁-C₄烷基)时R^2c是-OH。

在此方法中，该化合物的羟基部分通过用三氟甲磺酸酐处理转化成三氟甲磺酸酯衍生物，然后在常规条件下使三氟甲磺酸酯部分还原，优选用催化氢化作用还原。然后用常规方法去除羟基保护部分，正如本文所述，得到其中R¹和R²中一个是-H而R¹和R²取代基中另一个为-OH的式I化合物。

另一种方法，也是优选的用于制备本发明化合物的方法如反应流程V所示。在此方法中，将IV化合物(如上文)硫原子氧化或亚砜(式XIV)，然后再与亲核基团反应引入式I和式II化合物的氧或硫原子键。之后将式XVI化合物的亚砜部分还原得到某些本发明化合物。

其中各个可变部分如前文定义。

本方法的第一步中，将式IV化合物选择氧化成亚砜，此步骤可采用一系列已知的方法[参见例如：Madesclaire，M.，Tetrahedron，42(20)；5459-5495(1986)；Trost，B.M.，等人，Tetrahedron Letters，22(14)；1287-1290(1981)；Drabowicz，J.，等人，SyntheticCommunications，11(12)；1025-1030(1981)；Kramer，J.B.，等人，34th National Organic Symposium，Williamsburg，VA.，June 11-15，1995]。但是很多氧化剂对所需产品只有低转化率和有相当部分会过氧化成砜。但本发明的新方法可使式IV化合物以高产率转化成式XIV的亚砜而很少或没有砜形成。该方法包括使式IV化合物与大约1至大约1.5当量的过氧化氢于含大约20％至大约50％三氟乙酸的二氟甲烷的溶液中进行反应。该反应在大约10℃至50℃左右的温度下进行，通常需要大约1小时至2小时反应完全。

下一步，3-位的离去基团(R⁹)由所需式XV亲核衍生物取代。这些亲核衍生物可用常规方法制备。

在此方法的这一步骤中，于极性非质子传递溶剂，优选DMF或THF中，通过用碱，优选稍过量的氢化钠或叔丁醇钾处理去除亲核基团的酸质子。也可使用的其它碱包括碳酸钾和碳酸铯。此外，也可使用其它溶剂如二烷或二甲亚砜。脱质子作用通常于大约0℃至30℃左右温度下进行，一般需要大约30分钟完成反应。然后把式XIV化合物加入亲核溶液。取代反应在0℃至大约50℃之间的温度下进行，通常反应大约1至大约2小时。产物用常规方法分离。

如果用苄基部分作为羟基保护基时，亚砜部分氢时同时也去除苄基保护基，这样在本方法的后一步骤中就不需要选择去除该基团。

在此方法的下一步骤中，新的式X VIa、b、c和d亚砜化合物(合称式X VI)分别还原成为式IIg，Ic，IIe和Id的苯并噻吩化合物。在此还原步骤前，式IIg和IIe化合物可首先按本文所述烷基化。亚砜化合物的还原可用本领域已知的多种方法中的一种方法完成，这些方法包括例如氢化物还原(氢化铝锂)、催化氢化、链转移氢解和碘化三甲基甲硅烷(TMS-I0)。在此还原反应中，还原剂的选择取决于分子中其它官能度的相容性。对本发明所述化合物而言，氢化铝锂(LiAIH₄)和链转移氢解(钯黑/甲酸铵)是优选的试剂。对LiAIH₄还原，适当的溶剂是例如乙醚、二烷和四氢呋喃(THF)，其中THF，特别是无水THF是优选的。对链转移氢解，醇溶剂，特别是乙醇是优选的。反应在大约0℃至大约60℃温度下进行，需要大约0.5小时至大约2小时完成。

需要时，流程V所示方法的产物中以及该方法任一步骤产物的盐的羟基保护基或其它基团可以去除，相应的，本发明提供了制备下式化合物或其药学上可接受盐的方法

其中

R^1a是H或OR^7a，其中R^7a是H或羟基保护基团；

R^2a是H、卤素或OR^8a，其中R^8a是H或羟基保护基团；

n是2或3，和

Z是-O-或-S-；

该方法包括：

a)氧化式IV化合物的硫原子

其中

R^1a和R^2a如前文定义，以及

R⁹是离去基团；

b)使步骤a)的产物式XIV化合物

与下式的亲核基团反应，

其中R¹²是-OH或-SH；

c)还原步骤b)产物式XVI化合物

得到下式化合物

e)将步骤c)或d)的产物选择性的成盐。

这种新方法还提供了式XIV和XVIa、b、c和d的新化合物，它们都是用于制备本发明药物活性化合物的中间体。

其中Z是S的式I化合物也可用下述的流程VI的所述方法制备，其中的式IVa化合物被金属化，得到的产物式XVII化合物与式XVIII的4-(保护羟基)苯基二硫化物反应，去除式IIe化合物的酚保护基团得到式IIf化合物。在使用这一方法时要注意由于化学反应的限制R²不能是卤素。

其中

R^1a是H或OR⁷，其中R⁷是羟基保护基团；

R^2a是H或OR⁸，其中R⁸是羟基保护基团；

R⁶是可选择地移去的羟基保护基团；

R⁹是离去基团；和

M是金属离子。

在流程VI前面二步中，使式IVa化合物用已知方法金属取代，最常见，和优选的是在适当溶剂中用稍过量的正丁基锂己烷溶液处理式IVa化合物，接着滴加式XVIII二硫化物在适当溶剂中的溶液。

这二步反应均在惰性气氛如氮气中进行，适用于这二步反应的溶剂包括一种或多种惰性溶剂如乙醚、二烷和THF，其中THF，特别是其无水形式是优选的。此外，这二步反应在约-78℃至85℃左右的温度下进行。

在此反应的第一步中得到XVII的金属化合物。与式XVII化合物反应给出式IIe化合物的4-(保护羟基)苯基二硫化物(式XVIII化合物)可按本领域已知的方法用适当的保护基团将可购得的4-羟基苯基硫化物的羟基保护起来而制备。优选的R⁶保护基团是甲氧基甲基，当R⁷和R⁸中有一个或二者都有时，条件是R⁷和R⁸羟基保护基不是甲氧基甲基，就是说，如果存在R⁷和R⁸的话，R⁶羟基保护基必须是不同于形成R⁷和R⁸羟基保护基的部分，这样R⁶基团才能用常规方法选择性地去除以提供式IIf化合物。

要进行去除R⁶保护基团的脱保护反应，使在质子溶剂或溶剂的混合物中的式IIe化合物在至少含有1当量酸，优选甲磺酸的酸性介质中，加热至约25°至110℃左右进行反应。具体地说，反应时间由大约6至大约24小时，反应过程可由常规色谱技术控制。

适用于此反应的溶剂包括例如水和甲醇。

式IIe和IIf化合物是新的，用于制备式I的药物活性化合物，也包括在上述式II描述的范围内。

式Id化合物

其中

R^1b是-H或-OH；

R^2b是-H或-OH；和

R³和n如上文定义，该化合物可用上文所述流程II和IV中有关工艺步骤制备。这些式Id化合物也是新的，用于本发明的方法，也包括在上述式I的定义之中。

其中R¹和R²是不同的羟基保护基或R¹和R²之中一个是羟基保护基，另一个是羟基的式I化合物用上述改性的2-芳基苯并噻吩式III起始原料选择性制备，只要产品中R⁷和R⁸定义的羟基保护基不同，其差别足以在去除一个保护基时保留另一个保护基。这些2-芳基苯并噻吩用本领域已知的方法制备。

要制备其中R¹和R²为不同保护基的式I化合物特别有用的方法是上文流程IV中所述的Suzuki偶合。但是，使6-(保护羟基)苯并噻吩-2-硼酸与其中R^2a是-OR⁸且R⁷不同于R⁸的上述式XIb化合物反应，这个反应也可制得R⁷和R⁸是不同羟基保护基的本发明化合物。这样，在一个保护基被选择性地去除时，另一个保护基可保留下来作为最终产物的一部分。优选的是R⁷保护基团，特别是苄基或异丙基被去除形成羟基部分，而R⁸保护基团，特别是甲基被保留下来。

用上述方法，但是以式XIX化合物代替式XIb化合物也可完成Suzuki偶合，

其中

R^8a是C₁-C₆烷基磺酸酯，优选甲磺酸酯或C₄-C₆芳基磺酸酯；和

R¹⁰是离去基团，优选溴或三氟甲磺酸酯。

在此方法中，上述6-(保护羟基)苯并噻吩-2-硼酸与式XIX化合物反应得到式XX化合物，使其与三溴化硼在二氯甲烷中反应得到单羟基化合物，接着用常规方法使其转化为一苄基部分(式XXI)。然后，在适当的非质子传递溶剂如THF中使4′-磺酸酯通过碱性水解选择性地去除，优选用LiAlH₄处理。此反应得到式XXII化合物，最后用常规方法使该化合物在4′-位上甲基化(式IIIa)。当然，本领域熟练技术人员知道可用各种方法制备式IIIa化合物，该化合物中的羟基保护基不是下文流程VII所示的，但可以选择性地去除以得到本发明的式I的单羟基化合物。

然后，化合物III_a经过在此描述的各种工艺过程得到本发明的式I和式II化合物。

其它优选的式I化合物是通过众所周知的步骤制备的，即利用式-O-CO-(C₁-C₆烷基)或-O-SO₂-(C₂-C₆烷基)部分置换6位和/或4′位的羟基部分(如果存在的话)。参见美国专利4,358,593。

例如，当想要-O-CO(C₁-C₆烷基)基团时，单或二羟基的式I化合物与如酰基氯、溴、氰化物或叠氮化物，或与适当的酸酐或混合酸酐等试剂反应。这个反应在碱性溶剂中方便进行，例如吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉、或者在叔胺溶剂中例如三乙胺、三丁胺、甲基哌啶等。这个反应还可以在惰性溶剂中进行例如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲乙酮等，其中至少加入一当量的酸清除剂(除了下面提到的)，例如叔胺。如果需要，还可使用酰基化催化剂例如4-二甲胺基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。参见Haslam等人所著Tetrahedron，36：2409-2433(1980)。

本反应在中等温度下进行，范围从约-25℃至约100℃，且常常是在如氮气的惰性气体中。不过，通常室温已足以进行本反应。

6位或4′位置上的羟基基团的酰化还可以在惰性有机溶剂中通过适宜的羧酸的酸催化反应来完成。酸催化剂例如硫酸、多磷酸、甲磺酸等。

前所提及的式I化合物的R¹和/或R²基团还可以通过形成适当的酸的活性酯而被提供，例如通过这类已知试剂如二环己基碳化二亚胺、酰基咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑形成的酯。参见Bull.Chem Soc Japan，38：1979(1965)和Chem Ber 788和2024(1970)。

上述提供-O-CO(C₁-C₆烷基)的各种方法都是在上述溶剂中进行。那些方法在反应过程中不生成酸产物，当然，也就不需要在反应混合物中使用酸清除剂。

当想要把式I化合物的6位和/或4′位的羟基基团转换为式-O-SO₂(C₂-C₆烷基)时，单或二羟基化合物与例如磺酸酐或适当的磺酸的衍生物如磺酰氯、磺酰溴或磺酰胺盐反应即可，正如King和Monoir，J.Am Chem.Soc.，97：2566-2567(1975)中所述。该二羟基化合物还可以与适宜的磺酸酐或混合磺酸酐反应。这些反应是在如上面的与酰基卤等反应的讨论中已被说明的条件下进行的。

尽管游离碱形成的式I化合物可用在本发明的方法中，但该化合物仍优选制备或使用药学上可接受的盐的形式。因此，本发明的方法中使用的化合物最初与多种有机和无机酸形成药学上可接受的酸加成盐，也包括经常在药化学中使用的生理上可接受的盐。这些盐也是本发明的一部分。用于形成这些盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸等。还可使用由有机酸衍生的盐，有机酸例如一元或二元脂肪酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。于是这些药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酸基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、6-羟基丁酸盐、丁-炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯基苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐和草酸盐。

药学上可接受的酸加成盐典型地是通过式I化合物与等摩尔或过量的酸反应形成的。反应剂一般在互溶剂例如二乙醚或乙酸乙酯中化合。通常盐在一小时至十天内从溶液中沉淀出来，能通过过滤被分离出来，或者通过常规的手段把溶剂汽提出来。

通常，药学上可接受的盐与衍生出它们的化合物形式相比，溶解性提高了，因此，通常更适合于如溶液或乳液的剂型。

本发明的代表性的优选化合物包括如下：组I：

[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[6-异丙氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[6-甲氧基-2-(4-异丙氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[6-苄氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[6-异丙氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[6-甲氧基-2-(4-苄氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[6-甲氧基-2-(4-异丙氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基-2-(4-异丙氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

[6-甲氧基-2-[4-甲氧苯基]-3-(4-甲氧基亚甲氧基)噻吩氧基]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-2-[4-甲氧苯基]-3-(4-羟基)噻吩氧基]苯并[b]噻吩

组II：

[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[3-[4-[2-(1-N，N-二乙胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-氟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩

[6-异丙氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-2-(4-异丙氧苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二乙胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(吗啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[3-(哌啶子基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[3-(1-N，N二乙胺基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩草酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(吗啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-二异丙胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[3-(哌啶子基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-(哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-(哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-六甲基亚胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基亚胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-异丙氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-异丙氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-异丙氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-异丙氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-异丙氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基]乙氧基)苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-苄氧苯基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-乙磺酰氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-乙磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-乙磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-乙磺酰氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-三氟甲基磺酸氧基苯基)]苯并[b]噻吩

[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-新戊酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-丁磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-苄氧基苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-苄氧基苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-苄氧基苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-苄氧基苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-苄氧基苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-异丙氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-异丙氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-异丙氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-异丙氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-异丙氧苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-吗啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吗啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

下述实施例被提出以进一步说明来发明化合物的制备。这不意味着发明被限定在根据所有的下述实例的范围。

下述实例的核磁共振数据是在GE300MHz的核磁仪上产生的，且使用无水d-6二甲基亚砜为溶剂、除非另外指出。

制备例1

制备[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩

在氮气下，向含3-溴苯并[b]噻吩(69.62克，0.325摩尔)的55毫升无水可力丁溶液中加入4-苄氧基苯酚(97.6克，0.488摩尔)和氧化亚铜(23.3克，0.163摩尔)。混合物加热回流24小时。冷却，反应混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释，粗混合物通过硅藻土(Aldrich，Milwaukee，WI)填料垫过滤以除去无机盐。滤液被1N盐酸(3×150毫升)清洗。有机相经干燥(硫酸钠)并真空浓缩为液体。通过蒸馏(10毫米汞柱，115-120℃)除去硫茚。物料残余物被色谱分离(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯85∶15)以提供12.2克苯并[b]噻吩和12.95克(35％基于回收的起始物料)的[3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩灰白色固体。

mp84-86℃，¹H NMR(CDCl₃)d7.91-7.83(m，2H)，7.47-7.34(m，7H)，7.04(q，J_AB＝9.0Hz，4H)，6.47(s，1H)，5.07(s，2H)，C₂₁H₁₆O₂S分析计算值：C，57.88；H，4.85。实测值：C，75.75；H，5.00。

制备例2

[2-碘-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩

在氮气、-78℃下，向含[3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(6.00克，18.1毫摩尔)的无水四氢呋喃(100毫升)溶液中通过注射器滴加正丁基锂(12.4毫升，19.9毫摩尔，1.6M在己烷中)。溶液由无色转为深桔红色。在-78℃搅拌二十分钟后，锂类物质用碘分子处理(5.03，19.9毫摩尔)，碘分子以其在50毫升无水四氢呋喃中的溶液的形式通过套管滴加。当加入完成时，反应的颜色变为浅黄，且被允许慢慢地加热至室温。通过加入0.1N的亚硫酸钠溶液(200毫升)使反应骤冷。分离各层，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取。有机相经合并、干燥(硫酸钠)，真空浓缩成油状物，放置后结晶。从己烷/乙醚中重结晶产生7.10克(86％)[2-碘-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩白色结晶粉末。

mp87-92℃，¹H NMR(CDCl₃)d7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.20(m，8H)，6.89(s，4H)，5.01(s，2H)，C₂₁H₁₆O₂SI分析计算值：C，55.03；H，3.30。测定值：C，55.29；H，3.31。

制备例3

[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩

在含[2-碘-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(4.50克，9.82毫摩尔)的甲苯(20毫升)溶液中加入4-(叔丁氧基)苯基硼酸(2.28克，11.75毫摩尔)，再加四三苯基膦化钯(0.76克，0.66毫摩尔)。在此溶液中加入14.5毫升的2N碳酸钠溶液。生成的混合物被加热回流3小时。冷却时，反应被用150毫升乙酸乙酯稀释。用0.1N的氢氧化钠(2×100毫升)清洗有机相，接着干燥(硫酸钠)有机相。浓缩液生成一种半固体，该半固体被溶于氯仿并从二氧化硅填料垫通过。浓缩液进一步生成一种油状物，从己烷中被研磨出以生成4.00克(91％)白色粉末状的[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩。

mp105-108℃ ¹H NMR(CDCl₃)d7.77(d，J＝7.7HZ，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43-7.24(m，8H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(q，J_AB＝9，3Hz，4H)，4.99(s，2H)，1.36(s，9H)。FD质谱：480。C₃₁H₂₈O₃S分析计算值：C，77.47；H，5.87测定值：C，77.35；H，5.99.

制备例4

用相似方法使用4-甲氧苯基硼酸制备[2-(4-甲氧苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩

产率＝73％.mp＝115-118℃.¹H NMR(CDCl₃)d7.80-7.90(m，3H)，7.33-7.53(m，8H)，6.93-7.06(m，6H)，5.00(s，2H)，3.83(s，3H)。FD质谱：438。C₂₈H₂₂O₃S分析计算值：C，76.69；H，5.06.测定值：C，76.52；H，5.09.

制备例5

[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-羟基)苯氧基]苯并[b]噻吩

在含1％浓盐酸的[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.50克，3.37毫摩尔)的30毫升无水乙醇溶液中加入0.50克10％的钯-碳。在反应通过薄层色谱判断完成后，混合物在40PSi下氢化一小时。混合物由硅藻土填料垫过滤，真空浓缩滤液。粗产物被溶于最小量乙酸乙酯中并通过短二氧化硅柱以除去硅藻土(乙酸乙酯作洗脱液)。浓缩物提供了一种白色固体，它被从己烷/乙醚研磨出来。经过滤提供出868毫克(73％)[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-羟基)苯氧基]苯并[b]噻吩。

mp210-213℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.13(s，1H)，7.94(d，J＝7.7HZ，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35-7.26(m，3H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(q，J_AB＝0.9Hz，4H)，1.28(s，9H)。FD质谱：390。C₂₄H₂₂O₃S分析计算值：C，73.82；H，5.68测定值：C，73.98；H，5.84.

制备例6

用相似方法制备[2-(4-甲氧苯基)-3-(4-羟基)苯氧基]苯并[b]噻吩

产率＝80％.mp＝120-125℃.¹H NMR(CDCl₃)d7.80-7.90(m，3H)，7.48(m，1H)，7.30-7.48(m，2H)，6.90-7.03(m，4H)，6.76-6.86(m，2H)，3.82(s，3H)。FD质谱：348；C₂₁H₁₆O₃S分析计算值：C，72.39；H，4.63.测定值：C，72.68；H，4.82.

实施例1

[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩

在含[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-羟基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.25克，3.20毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，于室温加入碳酸铯(5.70克，17.6毫摩尔)。搅拌二十分钟后，分成几小份加入2-氯乙基哌啶盐酸盐(1.95克，10.56毫摩尔)。由此产生的多相混合物剧烈搅拌二十四小时。接着，用水(200毫升)稀释反应物。水相用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。接着合并的有机相用水(2×200毫升)清洗。干燥有机相(硫酸钠)并在真空中浓缩成油状物。色谱分离(5-10％甲醇/氯仿)得到1.47克(91％)3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-叔丁氧基苯基)]苯并[b]噻吩，不经鉴定直接继续进行到下一步。

将3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-叔丁氧基苯基)]苯并[b]噻吩(1.37克，2.73毫摩尔)在室温下溶于三氟乙酸(10毫升)中。搅拌十五分钟后，在真空中除去溶剂。剩余物溶于乙酸乙酯(20毫升)中，并用饱和碳酸氢钠溶液(3×10毫升)洗涤。干燥有机相(硫酸钠)并浓缩，随后在溶液中生成白色沉淀固体。产物从乙酸乙酯-乙醚中再结晶得到1.03克(85％)3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩无色结晶。

mp＝169-172℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.81(s，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36-7.26(m，3H)，6.86(s，4H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，4.10(m，2H)，3.29(m，2H)，2.95-2.75(m，4H)，1.68-1.40(m，6H).C₂₇H₂₇NO₃S.0.55 CF₃CO₂H分析计算值：C，66.40；H，5.46；N，2.76.测定值：C，65.99；H，5.49；N，2.61

实施例2

3-[4-(2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩通过在乙酸乙酯中用乙醚·盐酸处理被转化为其盐酸盐，产率为90％。

实施例2的数据：mp233-240℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d10.43(m，1H)，9.89(s，1H)，7.93-7.95(m，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.35-7.50(m，3H)，6.83-7.03(m，6H)，4.27-4.30(m，2H)，3.40-3.60(m，4H)，2.96-3.10(m，2H)，1.70-1.95(m，5H)，1.40-1.53(m，1H).FD质谱：446.C₂₇H₂₇NO₃S.1.0HCl：分析计算值：C，67.28；H，5.86；N，2.91.测定值C，67.07；H，5.66；N，2.96

实施例3

用类似方法制备为下述实施例：

[3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

mp150-155℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.79(s，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36-7.26(m，3H)，6.84(s，4H)，6.78)d，J＝8.6Hz，2H)4.00(bt，2H)，2.92(m，2H)，2.85(m，4H)，1.73(m，4H).元素分析：计算值C₂₆H₂₅NO₃S.0.33 CF₃CO₂H：C，68.25；H，5.44；N，2.99测定值：C，68.29；H，5.46；N，3.19.

实施例4

[3-[4-[2-(1-六亚甲基亚氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

mp189-191℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34-7.25(m，3H)，6.81(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，3.89(bt，2H)，2.75(bt，2H)，2.68(m，4H)，1.48(m，8H).C₂₈H₂₉NO₃S·1.50H₂O分析计算值：C，69.11；H，6.79；N，2.88.测定值：C，69.25；H，6.79；N，2.58.

实施例5

[3-[4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

mp70℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.91(bs，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35-7.24(m，3H)，6.82(s，4H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，3.88(bt，2H)，2.76(bt，2H)，2.51(m，4H)，0.91(m，6H)。FD质谱：434.C₂₆H₂₇NO₃S.0.50H₂O分析计算值：C，70.56；H，6.38；N，3.16测定值：C，70.45；H，6.26；N，3.20.

实施例6

mp＝228-230℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.50(m，3H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86-6.90(m，4H)，4.28-4.31(m，2H)，3.74(s，3H)，3.37-3.45(m，4H)，2.92-2.96(m，2H)，2.46-2.48(m，5H)，1.74(m，1H)。FD质谱：459.C₂₈H₂₉NO₃S.1.0HCl分析计算值：C，67.80；H，6.10；N，2.82测定值：C，68.06；H，6.38；N，2.60.

合成[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩的另一种方法

制备例7

[3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-硼酸。

在-78℃、氮气气氛中，向含[3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(5.00克，15.1毫摩尔)的20毫升无水四氢呋喃溶液中用注射器逐滴加入正丁基锂(9.90毫升，15.8毫摩尔，1.6M在己烷中)。搅拌十五分钟后，再用注射器加入三异丙基硼酸酯(3.83毫升，16.6毫摩尔)，且产生的混合物被允许加热到0℃。接着通过分配在乙酸乙酯和1.0N盐酸(各100毫升)中使反应聚冷。分离各层，有机相用水萃取(1×100毫升)。有机层经干燥(硫酸钠)，真空浓缩为一种从乙醚/己烷中研磨出的固体。过滤得到3.96克(70％)的[3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-硼酸白色固体。

mp＝151-121℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42-7.23(m，7H)，6.90(q，J_AB＝9.0Hz，4H)，5.01(s，2H).C₂₁H₁₇O₄SB分析计算值：C，67.04；H，4.55.测定值：C，67.17；H，4.78.

[3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-硼酸与4-(叔丁氧基)溴苯根据上述的[2-碘-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩和4-(叔丁氧基)苯基硼酸反应的条件生成产率为81％的[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩。

使用这个方法制备的实施例为：

实施例7

[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

mp223-226℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d 7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44-7.30(m，7H)，6.90(s，4H)，4.27(m，2H)，3.43-3.35(m，4H)，2.97-2.88(m，2H)，1.73-1.61(m，5H)，1.34(m，1H).C₂₇H₂₇NO₂S.1.0Hcl分析计算值：C，69.59；H，6.06；N，3.00.测定值：C，69.88；H，6.11；N，3.19.

实施例8

[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-氟苯基)]苯并[b]噻吩

mp219-226℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d10.20(bs，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77-7.73(m，4H)，7.42-7.25(m，5H)，6.90(s，4H)，4.27(m，2H)，3.44-3.31(m，4H)，2.96-2.89(m，2H)，1.78-1.61(m，5H)，1.34(m，1H).FD质谱：447.C₂₇H₂₆NO₂SF.1.0Hcl分析计算值：C，67.00；H，5.62；N，2.89.测定值：C，67.268；H，5.67；N，3.03.

制备例8

合成[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩

在60℃，向含[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩(27.0克，100毫摩尔)的1.10升氯仿溶液中逐滴加入溴(15.98克，100毫摩尔)的200毫升氯仿溶液。加完后，将反应冷却至室温，并真空除去溶剂，得到34.2克(100％)的[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩白色固体。

mp83-85℃.¹NMR(DMSO-d₆)d7.70-7.62(m，4H)，7.17(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H).FD质谱：349，350，C₁₆H₁₃O₂SBr分析计算值：C，55.03；H，3.75.测定值：C，54.79；H，3.76.

实施例9

[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩

在氮气气氛中，向含[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩(34.00克，97.4毫摩尔)的60毫升马力丁溶液中。加入4-苄氧基苯酚(38.96克，194.8毫摩尔)和氧化亚铜(14.5克，97.4毫摩尔)。产生的混合物被加热回流48小时。冷却至室温时，将混合物溶于丙酮200ml，通过过滤除去无机固体。滤液被真空浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(500毫升)。二氯甲烷溶液用3N盐酸(3×300毫升)洗涤，接着再用1N氢氧化钠(3×300毫升)洗涤。有机层被干燥(硫酸钠)，并真空浓缩将剩余物溶于100毫升乙酸乙酯中，随后通过过滤回收所形成的白色固体的[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩(4.62克，17.11毫摩尔)。真空浓缩滤液。接着通过短硅胶柱(二氯甲烷为洗脱液)以除去基线物料。滤液被真空浓缩，剩作物被从己烷/乙酸乙酯结晶得到，最初的7.19克[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩灰白色结晶固体。母液被浓缩且在硅胶上(己烷/乙酸乙酯80∶20)。色谱分离得到附加的1.81克产物。[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩总产量为9.00克(24％基于回收的起始物料)。碱性萃取液由5N的盐酸酸化至PH值等于4，通过过滤收集的最终沉淀干燥后给出13.3克回收的4-苄氧基苯酚。

mp100-103℃.¹H NMR(CDCl₃)：d7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.24(m，7H)，6.90-6.85(m，7H)，4.98(s，2H)，3.86(s，3H)3.81(s，3H).FD质谱468.C₂₉H₂₄O₄S分析计算值：C，74.34；H，5.16.测定值：C，74.64；H5.29.

制备例9

[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-羟基)-苯氧基]苯并[b]噻吩

在含[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.50克，3.20毫摩尔)的50毫升乙酸乙酯溶液和10毫升1％的浓盐酸的乙醇溶液中加入10％的钯-碳(300毫克)。混合物在40psi下氢化20分钟，利用薄层色谱判断反应完成。混合物通过硅藻土除去催化剂，滤液在真空中浓缩为白色固体。粗产物通过硅胶填料塞(氯仿为洗脱液)。浓缩得到1.10克(91％)的[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-羟基)苯氧基]苯并[b]噻吩白色固体。

mp123-126℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.10(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，2H)，6.63(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H).FD质谱：378.C₂₂H₁₈O₄S分析计算值：C，69.82；H，4.79.测定值：C，70.06；H，4.98

实施例10

在氮气气氛中，向[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-羟基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.12克，2.97毫摩尔)的7毫升无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸铯(3.86克，11.88毫摩尔)。搅拌10分钟后，加入2-氯乙基哌啶盐酸盐(1.10克，1.48毫摩尔)。得到的混合物在室温下搅拌18小时。反应被分配于氯仿和水(各100毫升)。分离各层，水相被氯仿(3×50毫升)萃取。有机相被合并和水洗(2×100毫升)。干燥有机相(硫酸钠)，浓缩得到一种油状物，在硅胶上(2％甲醇/氯仿)被色谱分离。所需部分被浓缩为油状物，将这种油状物溶于10毫升乙酸乙酯且用草酸(311毫克，3.4毫摩尔)处理。搅拌10分钟以后，形成了白色沉淀，它通过过滤和干燥被收集得到总量为1.17克(70％)作为草酸盐的[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩。

mp197-200℃.(分解).¹H NMR(DMSO-d₆)d7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝1.1Hz，1H)，7.14-7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，6.87(s，4H)，4.19(broadt，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.32(broad t，2H)，3.12-3.06(m，4H)，1.96-1.47(m，4H)，1.44-1.38(m，2H)，FD质谱：489。C₂₉H₃₁NO₄S.0.88HO₂CCO₂H分析计算值：C，64.95；H，5.80；N，2.46.测定值：C，64.92；H，5.77；N，2.54.

实施例11

用乙醚·盐酸处理游离碱得到[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯)]苯并[b]噻吩盐酸盐

mp＝216-220℃¹H NMR(DMSO-d₆)d10.20(bs，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，6.92(q，J_AB＝9.0Hz，4H)，4.31(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.43(m，4H)，2.97(m，2H)，1.77(m，5H)，1.37(m，1H)。FD质谱：489.C₂₉H₃₁NO₄S·1.0HCl分析计算值：C，66.21；H，6.13；N，2.66测定值：C，66.，46；H，6.16；N，2.74.

用类似方法被制备的是下述实施例：

实施例12

[6-甲氧基-3-[4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

mp＝95-98℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.86(s，4H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，4H)，FD质谱：477.C₂₈H₂₉NO₄S分析计算值：C，70.71；H，6.15；N，2.99.测定值：C，70.59；H，6.15；N，3.01

实施例13

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

mp＝189-192℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d10.55(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.86(s，4H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H)，C₃₀H₃₃NO₄S·1.0HCl分析计算值：C，66.71；H，6.35；N，2.59.测定值：C，66.43；H，6.46；N，2.84

实施例14

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

mp＝196-198℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d10.48(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.87(q，J_AB＝9.0Hz，4H)，4.25(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.54(m，2H)，3.09(m，4H)，2.00(m，3H)，1.88(m，3H).C₂₈H₃₁NO₄S·1.5HCl分析计算值：C，63.18；H，6.15；N，2.63.测定值：C，63.46；H，5.79；N，2.85

实施例15

mp＝208-211℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d10.6(bs，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.91(q，J_AB＝9.0Hz，4H)，4.29(m，2H)，4.08-3.91(m，4H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，3.59-3.42(m，4H)，3.21-3.10(m，2H)，C₂₈H₂₉NO₅S·1.0HCl分析计算值：C，63.09；H，5.73；N，2.65.测定值：C，63.39；H，5.80；N，2.40

实施例16

mp＝195-200℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.90(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.88(s，4H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.44(m，2H)，3.15(m，2H)，2.87(m，2H)，2.12(m，2H)，1.77(m，5H)，1.39(m，1H).C₃₀H₃₃NO₄S·1.15HCl分析计算值：C，66.01；H，6.40；N，2.73.测定值：C，66.01；H，6.40；N，2.73

实施例17

[6-甲氧基-3-[4-[3-(1-N，N-二乙氨基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

mp 164-166℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.77(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.89(s，4H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.15(m，6H)，2.06.15(m，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，6H)，C₂₉H₃₃NO₄S·1.0HCl分析计算值：C，65.96；H，6.49；N，2.65.测定值：C，66.25；H，6.64；N，2.84

实施例18

将[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐(10.00g，19.05mmol)溶于500毫升无水二氯甲烷中并冷却至8℃。在该溶液中加入三溴化硼(7.20毫升，76.20毫摩尔)。生成的混合物在8℃搅拌2.5小时。通过注入搅拌的饱和碳酸氢钠溶液(1升)使反应骤冷至0℃。二氯甲烷层被分离出来，剩下的固体被溶于甲醇/乙酸乙酯。接着，用5％的甲醇/乙酸乙酯(3×500毫升)萃取水相。所有有机提取液(乙酸乙酯和二氯甲烷)被合并和干燥(硫酸钠)。真空浓缩得到褐色固体，经色谱分离(二氧化硅，1-7％甲醇/氯仿)得到白色固体的7.13克(81％)[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩。

mp93℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.73(bs，1H)，9.68(bs，1H)，7.45(d，J＝0.6Hz，2H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(掩蔽的))，6.81(S，4H)，6.75(d，J＝8.6，2.0Hz，2H)，3.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.36(m，4H)，1.43(m，4H)，1.32(m，2H)，FD质谱462C₂₇H₂₇NO₄S分析计算值：C，70.20；H，5.90；N，3.03.测定值：C，69.96；H，5.90；N，3.14

实施例19

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩通过上面描述的步骤转化成其草酸盐，产率80％。[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩草酸盐的数据：

mp246-249℃.(分解).¹H NMR(DMSO-d₆)d7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(掩蔽的))，6.84(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08(bt，2H)，3.01(bt，2H)，2.79(m，4H)，1.56(m，4H)，1.40(m，2H)。FD质谱462。C₂₇H₂₇NO₄S·0.75HO₂CCO₂H分析计算值：C，64.63；H，5.42；N，2.64.测定值：C，64.61；H，5.55；N，2.62

实施例20

通过在乙酸乙酯中用乙醚·盐酸处理游离碱，[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩转化成其盐酸盐，产率为91％。[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐的数据：

mp158-165℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.79(s，1H)，9.74(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(q，J_AB＝9.3Hz，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1)，6.74(d，J＝8.6Hz，2H)，4.26(bt，2H)，3.37(m，4H)，2.91(m，2H)，1.72(m，5H)，1.25(m，1H)，FD461C₂₇H₂₇NO₄S·1.0HCl分析计算值：C，65.11；H，5.67；N，2.81.测定值：C，64.84；H，5.64；N，2.91

以类似方法制备的是下述实施例：

实施例21

[6-羟基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

mp99-113℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.75(s，1H)，9.71(s，1H，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.93(m，2H)，2.73(m，2H)，2.53(m，4H)，0.96(t，J＝7.0Hz，4H)C₂₆H₂₅NO₄S·0.5HO₂分析计算值：C，68.40；H，5.74；N，3.07.测定值：C，68.52；H，6.00；N，3.34

实施例22

[6-羟基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

mp125-130℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.75(s，1H)，9.71(s，1H，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，3H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)2.80(t，J＝6.0HZ，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H)C₂₈H₂₉NO₄S分析计算值：C，70.71；H，6.15；N，2.94.测定值：C，70.67；H，6.31；N，2.93

实施例23

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

mp137-141℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.75(s，1H)，9.71(s，1H，7.490(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝20Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，3H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)2.74(t，J＝6.0HZ，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，6H)C₂₆H₂₇NO₄S分析计算值：C，69.46；H，6.05；N，3.12.测定值：C，69.76；H，5.85；N，3.40

实施例24

[6-羟基-3-[4-[2-(吗啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

mp157-162℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d10.60(s，1H)，9.80(s，1H，9.75(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，6.81(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(m，2H)，3.95(m，2H)，3.75(m，2H)，3.51(m，4)，3.18(m，2H)，C₂₆H₂₅NO₅S·HCl分析计算值：C，62.46；H，6.24；N，2.80.测定值：C，69.69；H，5.43；N，2.92

实施例25

[6-羟基-3-[4-[3-(1-N，N-二乙氨基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

mp185-191℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.94(s，1H)，9.81(s，1H，9.75(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(dd，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(s，4H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，3.14(m，6H)，2.08(m，2H)，1.20(t，J＝6.0Hz，6H).C₂₇H₂₉NO₄S·1.30HCl分析计算值：C，63.46；H，5.98；N，2.74.测定值：C，63.23；H，6.03；N，3.14

实施例26

[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N-二异丙基氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

mp128-131℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.81(bs，1H)，9.76(s，1H)，9.02(s，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(s，4H)，6.79(m，3H)，4.19(m，2H)，3.68(m，2H)，3.50(m，2H).1.31(m，12H).C₂₈H₃₁NO₄S·1.33HCl分析计算值：C，63.92；H，6.19；N，2.66.测定值：C，63.82；H，6.53；N，2.61

实施例27

[6-羟基-3-[4-[3-(哌啶子基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

mp258-262℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.85(bs，1H)，9.81(s，1H)，9.75(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(s，4H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.44(m，2H)，3.15(m，2H)，2.88(m，2H)，2.11(m，2H)，1.73(m，5H)，1.39(m，1H).C₂₈H₂₉NO₄S·0.75HCl分析计算值：C，66.87；H，5.96；N，2.78.测定值：C，67.04；H，5.90；N，2.68

另外，如上述流程III所示，实施例19使用用氧基甲基(MOM)保护基代替甲氧基来制备。该方法直接类似于上面所述的那些例子，但除了在最后一步以酸水解除去MOM基团。

制备例10

[6-甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩

mp94-96℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43-7.32(m，5H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6，2H)，7.04(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.92(q，J_AB＝9.2Hz，4H)，5.26(s，2H)，5.21(s，2H)，5.01(m，3H)，(s，2H)，3.40(m，3H)，3.37(s，3H).FD质谱528

制备例11

[6-甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧苯基)-3-(4-羟基)苯氧基]苯并[b]噻吩

mp90-91℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.15(s，1H0，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8，2H)，2.0Hz，1H)，6.72(q，J_AB＝9.1Hz，4H)，5.26(s，2H)，5.21(s，2H)，3.40(s，3H)，3.37，(s，3H)，FD质谱438.C₂₄H₂₂O₆S：分析计算值，65.74；H，5.06.测定值：C，65.50；H，4.99.

实施例28

[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

在含[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩(10.0克，28.6毫摩尔)的50毫升无水二氯甲烷溶液中加入50毫升三氟乙酸。搅拌5分钟后，加入过氧化氢(4.0毫升，28.6毫摩尔30％水溶液)。产生的混合物在室温搅拌2小时。在暗色溶液中加固体亚硫酸氢钠(1.25克)，再加入15毫升水。混合物被剧烈搅拌15分钟，接着被真空浓缩。剩余物被分配在氯仿和饱和碳酸氢钠溶液中(各200毫升)。

分层后用饱和碳酸氢钠溶液萃取有机相。接着干燥(硫酸钠)有机相并真空浓缩为固体，将该固体从乙醚/乙酸乙酯中研磨出来。过滤得到8.20克(80％)能从乙酸乙酯中重结晶出的[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)黄色固体。

mp170-173℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.5，2.Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8H，2H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H).C₁₆H₁₃O₃SBr分析计算值：C，52.62；H，3.59.测定值：C，52.40；H，3.55.

实施例29

用相似的方法制备[2(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

mp120-125℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.59(m，5H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，FD质谱335.C₁₅H₁₁O₂SBr分析计算值：C，53.75；H，3.31.测定值：c，53.71；H，3.46.

制备例12

制备4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯酚

在4-苄氧基苯酚(50.50克，0.25摩尔)的350毫升无水二甲基甲酰胺溶液中加入2-氯乙基哌啶(46.03克，0.25摩尔)。搅拌10分钟后，加入碳酸钾(52.0克，0.375摩尔)和碳酸钯(85.0克，0.25摩尔)。于室温剧烈搅拌生成的多相混合物48小时。接着往反应中注入水(500毫升)，并用二氯甲烷萃取。有机相被1N氢氧化钠多次萃取，最后用盐水洗涤。接着，干燥有机相(硫酸钠)并真空浓缩为油状物。色谱分离(二氧化硅，1∶1己烷/乙酸乙酯)得到60.0克(77％)的4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基苄基醚无色油状物。

¹H NMR(DMSO-d₆)d7.40-7.27(m，5H)，6.84(q，JAB＝11.5Hz，4H)，4.98(S，2H)，3.93(t，J＝6.0HZ，2H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.35-2.37(m，4H)，1.48-1.32(m，6H)..FD质谱：311.C₂₀H₂₅NO₂分析计算值：C，77.14；H，8.09；N，4.50.测定值：C，77.34；H，8.18；N，4.64

把4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧苄基醚(21.40克，68.81毫摩尔)溶于含200毫升1％浓盐酸的1∶1乙醇/乙酸乙酯中。把溶液转移到Parr瓶，加入5％的钯-碳(3.4克)。混合物在40psi下氢化2小时。接着，将混合物通过硅藻土塞除去催化剂。滤液被真空浓缩为固体(该固体与乙醚相混合)，经过滤得到12.10克(83％)的4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯酚。

mp148-150℃.¹NMR(DMSO-d₆)d8.40(s，1H)，6.70(q，J_AB＝11.5Hz，4H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.42-2.38(m，4H)，1.52-1.32(m，6H).FD质谱：221.C₁₃H₁₉NO₂分析计算值：C，70.56；H，8.09；N，4.50.测定值：C，70.75；H，8.59；N，654.

实施例30

在室温下，向4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯酚(0.32克，1.43毫摩尔)的5毫升无水二甲基甲酰胺溶液中加入氢化钠(0.57克，1.43毫摩尔，60％分散在矿物油中)。搅拌15分钟后，分几小份加入[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)(0.50克，1.37毫摩尔)。搅拌1小时后，通过薄层色谱分析判断反应已完成。真空除去溶剂，剩余物被分配在水和10％乙醇/乙酸乙酯中。有机相用水多次清洗后干燥(硫酸钠)。真空浓缩成一种油状物，该油状物从乙酸乙酯/己烷中研磨出，得到0.62克(89％)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)浅黄色固体。

mp97-100℃ C.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06-6.92(m，6H)， 6.85(d，J＝8.8HZ，2H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.72(s，3H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.39-2.32(m，4H)，1.47-1.32(m，6H).C₂₉H₃₁NO₅S分析计算值：C，68.89；H，6.18；N，2.77.测定值：C，68.95；H，6.04；N，2.57.

实施例31

用类似方法制备[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

油状物。¹H NMR(DMSO-d₆)d8.03(m，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53-7.50(m，2H)，7.09-6.82(m，7H)，3.94(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.74(s，3H)，2.56(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.36-2.33(m，4H)，1.45-1.31(m，6H).FD质谱475.C₂₈H₂₉NO₄S分析计算值：C，70.71；H，6.15；N，2.94.测定值：C70.44；H，6.43；N，3.20.

实施例32

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

在氮气气氛、0℃下，往含[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)(实施例30)(3.00克，5.94毫摩尔)的200毫升无水四氢呋喃溶液中分几小份加入氢化锂铝(0.34克，8.91毫摩尔)。搅拌30分钟后，通过仔细加入5.0毫升2.0N氢氧化钠使反应骤冷。剧烈搅拌混合物30分钟，添加2.0N氢氧化钠以溶解盐。混合物接着被分配在水和10％氢氧化钠中。分离各层，水相由10％乙醇/乙酸乙酯多次萃取。有机相被干燥(硫酸钠)，真空浓缩为油状物。粗产物溶于50毫升1∶1的乙酸乙酯/乙醚中并用过量乙醚盐酸盐处理。生成的沉淀被收集和干燥得到2.98克(96％)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐白色固体。

实施例6也用同样步骤从实施例31中制备出。

制备例13

6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸

在-60℃，通过注射器往含6-甲氧基苯并[b]噻吩(18.13克，0.111摩尔)的150毫升无水四氢呋喃(THF)溶液中逐滴加入正丁基锂(76.2毫升，0.122摩尔，1.6M在己液中逐滴加入正丁基锂(76.2毫升，0.122摩尔，1.6M在己烷中的溶液)。搅拌30分钟，通过注射器注入三异丙基硼酸酯(28.2毫升，0.122摩尔)。生成的混合物逐渐加热至0℃，接着，被分配在1N盐酸和乙酸乙酯(各300毫升)中。分离各层，有机相在硫酸钠上干燥。真空浓缩生成白色固体，该固体被从乙醚己烷中研磨出。过滤得到16.4克(71％)的6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸白色固体。

mp200℃(分解).¹H NMR(DMSO-d₆)d7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.82(s，3H).FD质谱：208.

制备例14

[6-甲氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩

在含6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸(3.00克，14.4毫摩尔)的100毫升甲苯溶液中加入4-(甲磺酰氧基)苯基溴化物(3.98克，15.8毫摩尔)，接着加入16毫升2.0N的碳酸钠溶液。搅拌10分钟后，加入四三苯基膦化钯(0.60克，0.52毫摩尔)，生成的混合物被加热回流5小时。反应混合物冷却至室温，于是从有机相沉淀出产物。水相被除去且有机相被真空浓缩为固体。从乙醚中研磨生成一种固体，过滤该固体真空干燥得到3.70克(77％)的[6-甲氧基-2-[4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩褐色固体。

mp197-201℃。¹H NMR(DMSO-d₆)d7.82-7.77(m，3H)，7.71(d，J＝8.8HZ，1H)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，3.80(S，3H)，3.39(s，3H)，FD质谱334.C₁₆H₁₄O₄S₂分析计算值：C，57.46；H，4.21测定值：C，57.76；H，4.21

制备例15

用制备例14的类似方法制备[6-甲氧基-2-(4-苄氧苯基)]苯并[b]噻吩

产率＝73％.mp217-221℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.63-7.60(m，3H)，7.59-7.26(m，7H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.88(s，3H)，FD质谱346.C₂₂H₁₈O₂S分析计算值：C，76.27；H，5.24.测定值：C，76.00；H，5.25.

制备例16

在室温、氮气气氛下，向含[6-甲氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩(9.50克，28.40毫摩尔)的无水二氯乙烷(200毫升)溶液中加入三溴化硼(14.20克，5.36毫升，56.8毫摩尔)。生成的混合物在室温下搅拌3小时。通过缓慢注入过量冰水，反应骤冷。剧烈搅拌30分钟后，通过过滤收集白色沉淀，水洗数次，接着真空干燥提供8.92克(98％)的[6-羟基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩白色固体。

mp239-243℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.70(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz 1H)，6.86(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，3.38(S，3H).FD质谱320.C₁₅H₁₂O₄S₂分析计算值：C，56.23；H，3.77测定值C，56.49；H，3.68

制备例17

[6-苄氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩

在[6-羟基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩(3.20克，10.0毫摩尔)的75毫升无水二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸铯(5.75克，17.7毫摩尔)，接着加入苄基氯(1.72毫升，11.0毫摩尔)。生成的混合物剧烈搅拌24小时。真空除去溶剂，固体剩余物悬浮于200毫升水中。通过过滤收集白色沉淀并水洗数次。真空干燥后，粗产物被悬浮在1∶1的己烷∶乙醚中。收集固体得到3.72克(91％)[6-苄氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩白色固体。

mp198-202℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.81-7.78(m，3H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47-7.30(m，7H)，5.15(s，2H)，3.39(s，3H).FD质谱140.

制备例18

[6-苄氧基-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩

在室温、氮气气氛下，向含[6-苄氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩(12.50克，30.50毫摩尔)的300毫升无水四氢呋喃溶液中，分几次小量加入氢化锂铝(2.32克，61.0毫摩尔)。接着混合物在室温下搅拌3小时，然后小心地将混合物倒入过量的冷的1.0N盐酸中使之骤冷。水相用用乙酸乙酯萃取接着将有机相水洗数次，然后干燥(硫酸钠)真空浓缩为固体。色谱分离(二氧化硅，氯仿)得到8.75克(87％)的[6-苄氧(基-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩白色固体。

mp212-216℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.70(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51-7.30(m，8H)，7.00(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，5.13(s，2H).FD质谱331。C₂₁H₁₆O₂S分析计算值：C，75.88；H，4.85；测定值：C，75.64；H，4.85.

制备例19

[6-苄氧基-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩

在室温、氮气气氛下向[6-苄氧基-2-(4-羟苯基)]苯并[b]噻吩(8.50克，26.40毫摩尔)的200毫升无水二甲基甲酰胺溶液中分几次小量加入氢化钠(1.66克，41.5毫摩尔)。当气体停止发出时，逐滴加入甲基碘(3.25毫升，52.18毫摩尔)。接着真空除去溶剂，剩余物被分配在水/乙酸乙酯中。分离各层，将有机相水洗数次。然后干燥有机相，真空浓缩得到9.00克(98％)的[6-苄氧基-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩白色固体

mp180-185℃ ¹H NMR(DMSO-d₆)d7.67-7.58(m，5H)，7.46-7.29(m，5H)，7.02(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，5.13(s，2H)，3.76(s，3H)，FD质谱346.C₂₂H₁₈O₂S分析计算值：C，76.27；H，5.24.测定值：C，76.54；H，5.43.

制备例20

[6-苄氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩

在室温下，在向200毫升氯仿中加入[6-苄氧基-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩(10.0克，28.9毫摩尔)和10.0克固体碳酸氢钠。用30分钟往该悬浮液中逐滴加入溴(1.50毫升，29.1毫摩尔)的100毫升氯仿溶液。加入完成后，加水(200毫升)且分层。干燥(硫酸钠)有机相，真空浓缩为白色固体。从二氯甲烷/甲醇中结晶得到10.50克(85％)的[6-苄氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩白色固体。

mp146-150°.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.47-7.30(m，5H)，7.19(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，5.17(s，2H)，3.78(s，3H).FD质谱346.C₂₂H₁₇O₂SBr分析计算值：C，62.13；H，4.03.测定值：C，61.87；H，4.00.

制备例21

用类似方法制备[6-甲氧基-2-(4-苄氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩

产率＝91％.mp125-127℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.64-7.61(m，4H)，7.46-7.31(m，5H)，7.15-7.09(m，3H)，5.15(s，2H)，3.82(s，3H).FD质谱346C₂₂H₁₇O₂SBr分析计算值：C，62.13；H，4.03.测定值：C，62.33；H，3.93.

用实施例28的相似方法制备的化合物为实施例33至34。

实施例33

[6-苄氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

通过从乙酸乙酯中结晶分离出黄色固体。

mp202-205°.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)7.47-7.32(m，6H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.80(s，3H).FD质谱441。C₂₂H₁₇O₃SBr分析计算值：C，59.87；H，3.88.测定值：C，59.59；H，3.78.

实施例34

[6-甲氧基-2-(4-苄氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

通过色谱分离(二氧化硅，氯仿)出黄色固体。

mp119-123℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)7.46-7.31(m，5)，7.26(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.86(s，3H).FD质谱441.C₂₂H₁₇O₃SBr分析计算值：C，59.87；H，3.88.测定值：C，60.13；H，4.10.

用实施例30的相似方法制备的化合物是实施例35至36。

实施例35

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)。

黄色油状物。¹H NMR(DMSO-d₆)d7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44-7.30(m，5H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.03-6.93(m，5H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.18(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8HZ，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.32(m，6H).FD质谱592。C₃₅H₃₅NO₅S分析计算值：C，72.26；H，6.06；N，2.41.测定值：C，72.19；H，5.99；N，2.11.

实施例36

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

黄色固体.mp89-93℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.68(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.28(m，5H)，7.086.92(m，6H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.09(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.31(m，6H)，FD质谱592。C₃₅H₃₅NO₅S.0.25 EtOAc分析计算值：C，71.62；H，6.18；N，2.32测定值：C，71.32；H，5.96；N，2.71.

用与实施例11相似的方法制备的化合物是实施例37至38。

实施例37

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩

以[6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)为起始原料，以总产率95％分离得到。通过色谱纯化(SiO₂，1-5％甲醇/氯仿洗脱)得到灰白色固体。mp105-108℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.30(m，5H)，7.15(dd，J＝8.6Hz，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.82(s，4H)，5.13(s，2H)，3.92(bt，j＝.5.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.44-.31(m，4H)，FD质谱565.C₃₅H₃₅NO₄S分析计算值：C，74.31；H，6.24；H，2.48.实测值：C，74.35；H，6.07；N，2.76.

实施例38

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧基苯基)]苯并[b]噻吩。

产率：91％mp106-110℃¹H NMR(DMSO-d₆)d7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(s，4H)，5.08(s，2H)，3.92(bt，J＝5.8Hx，2H)，3.78(s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.33(m，4H)，1.44-1.31(m，4H)，FD质谱565。C₃₅H₃₅NO₄S分析计算值：C，74.31；H，6.24；N，2.48.实测值：C，74.26；H，6.17；N，2.73.

实施例39

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩

向[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(8.5g，15.0mmol)的300ml 5∶1乙醇/乙酸乙酯溶液中加入钯黑(1.5g)、甲酸铵(3.5g，55.6mmol)和30ml水。加热回流所得的混合物并通过TLC监测。约3小时后，判断反应完成了并使溶液冷却至室温。利用硅藻土垫过滤反应混合物以除去催化剂，并真空浓缩滤液得到固体。使浓缩物在饱和碳酸氢钠溶液和5％乙醇/乙酸乙酯之间分配。分离各层，干燥有机相(硫酸钠)并真空浓缩。粗产物通过色谱纯化(siO₂，1-5％甲醇/氯仿洗脱)得到6.50g(91％)的泡沫[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩，经过己烷研制转化为固体。mp174-176℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.77(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H0，6.81(s，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.55(bt J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H).FD质谱475.C₂₈H₂₉NO₄S分析计算值：C，70.71；H，6.15；N，2.94.实测值：C，70.46；H，5.93；N，2.71.

实施例40

按类似实施例39的方法，制备[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩

产率＝88％.mp147-150℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.72(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.81(s，4H)，6.76(d，J＝8.6，2H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.55(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H).FD质谱475.C₂₈H₂₉NO₄S分析计算值：C，70.71；H，6.15；N，2.94.实测值：C，71.00；H，6.17；N，2.94.

或者实施例39和40的化合物可分别由[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)和[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)，通过同样的氢解转化步骤以产率90％而直接得到。

实施例41

在乙酸乙酯中，用乙醚/氢氯化物处理[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(实施例39)，再用乙醇/乙酸乙酯结晶得到其盐酸盐，产率85％。

mp156-160℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d10.28(bs，1H)，9.85(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8，Hz，1H)，6.87((q，J_AB＝9.3Hz，4H)，4.27(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.44-3.31(m，4H)，2.98-2.88(m，2H)，1.74-1.6-(m，5H)，1.36-1.29(m，6H).FD质谱475.C₂₈H₂₉NO₄S·1.0HCl分析计算值：C，65.68；H，5.90；N，2.73.实测值：C，65.98；H，6.11；N，2.64.

实施例42

按类似实施例41的方法，制备[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的盐酸盐。

mp215-217℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d10.28(bs，1H)，9.80(s，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.80(，5H)，6.78(d，J＝8.6，Hz，2H)，4.27(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.43-3.34(m，4H)，2.97-2.91(m，2H)，1.78-1.61(m，5H)，1.36-1.29(m，1H).FD质谱475.C₂₈H₂₉NO₄S1.0HCl分析计算值：C，65.68；H，5.90；N，2.73.实测值：C，65.87；H，5.79；N，2.99.

实施例43

[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苯甲酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

在0℃向实施例20(0.50g，1.08mmol)的20ml无水四氢呋喃溶液中加入三乙胺(1.00ml)，向所得的混合物中加入苯甲酰氯(0.28ml，2.35mmol)。在0℃搅拌2小时后，通过在乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠溶液(各100ml)间分配反应混合物使反应骤冷。分离各层，干燥有机相(硫酸钠)并真空浓缩得到白色固体。将粗产物溶于10ml乙酸乙酯中并用乙醚·盐酸处理，通过过滤收集得到的白色沉淀。干燥后得到390mg(50％)[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐白色固体。mp200-204℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.95(bs，1H)，8.81(m，1H)，8.16(m，2H)，8.12(dd，J＝10.02.0Hz，2H)，7.87(dd，J＝7.0，2.0Hz，2H)，7.78(m，2H)，7.64(m，2H)，7.42(d，J＝7.0Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，7.00(s，4H)，4.32(m，2H)3.45(m，4H)，2.99(m，2H)，1.75(m，5H)，1.39(m，1H)C₄₁H₃₅NO₆S·1.5HCl分析计算值：C，67.97；H，5.08；N，1.93.实测值：C，68.05；H，5.24；N，2.01.

通过类似的方法制备：

实施例44

[6-乙基磺酰氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-乙基磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

产率＝72％.mp110-115℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d10.15(bs，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝7.0Hz，2H)，7.43(m，3H)7.34(dd，J＝9.0 2.0Hz，1H)，6.97(m，4H)，4.31(m，2H)，3.57(m，4H)，3.44(m，4H)2.97(m，2H)，1.76(m，5H)1.40(m，7H)C₃₁H₃₅NO₈S₃·1.5HCl分析计算值：C，54.57；H，5.32；N，2.05.实测值：C，54.36；H，5.37；N，2.05.

通过使用三氟甲磺酸酐的类似的步骤进行：

实施例45

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩

产率＝81％.油状物¹H NMR(DMSO-d₆)d7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.8 2.0Hz，1H)，6.84(s，4H)，3.92(bt，J＝5.7Hx，2H)，3.79(s，3H)，2.56(bt，J＝5.7Hz，2H)，2.36-2.30(m，4H)，1.44-1.31(m，6H)，FD质谱：607，C₂₉H₂₈NO₆F₃S₂分析计算值：C，57.32；H，4.64；N，2.30.实测值：C，57.16；H，4.52；N，2.01.

以实施例1化合物为原料，按类似的方法可制备：

实施例46

3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苯甲酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

产率＝85％.mp190-198℃¹H NMR(DMSO-d₆)d10.48(br s，1H)8.00-8.10(m，2H)，7.80-8.00(m，3H)，7.60-7.533.00-3.05(m，2H)，2.53-2.63(m，6H)，1.75-1.95(m，3H)，1.40-1.50(m，1H).FD质谱：550，C₃₄H₃₁NO₄S₂·1.0HCl分析计算值：C，74.29；H，5.68，；N，2.55实测值：C，74.52；H，5.80；N，2.59

实施例47

3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-新戊酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

产率＝90％.mp193-197℃。¹H NMR(DMSO-d₆)d10.10(br s，1H)8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1)，7.40-7.53(m，3H)，7.15(fd，J＝6.7Hz，2H)，7.00(s，5H)，4.33-4.40(，2h)，3.45-3.60(m，4H)，3.00-3.10(m，2H)，1.70-1.90(m，6H)，1.40(s，9H).FD质谱：529，C₃₂H₃₅NO₄S·1.0HCl分析计算值：C，67.89；H，6.41；N，2.47.实测值：C，68.94；H，6.61；N，1.72

实施例48

3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-丁基磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

产率＝85％.白色固体mp98-104℃¹H NMR(DMSO-d₆)d10.02(br s，1H)8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.55(m，5H)，7.00(s，4H)，4.30-4.40(m，2H)，3.46-3.66(m，6H)，3.00-3.10(m，2H)，1.70-1.95(m，6H)1.40-1.60(m，4H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，FD质谱：565，C₃₁H₃₅NO₅S₂·1.0HCl分析计算值：C，61.83；H，6.03；N，2.33.实测值：C，61.55；H，6.15；N，2.25

制备例21

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩。

4-(甲氧基甲氧基)苯基二硫化物的制备。

在10℃向4-羟基苯基二硫化物(650mg，2.60mmol)的10ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氢化钠(230mg，5.75mmol，60％的矿物油悬浮液)，搅拌15分钟后，通过注射器加入氯甲基甲基醚(0.44ml，5.75mmol)。使反应混合物温热到室温并搅拌半小时。使混合物在盐水/乙酸乙酯(各20ml)之间分配。分离各层并用乙酸乙酯(2×20ml)提取水相，干燥有机相(硫酸钠)并浓缩得到黄色油状物(993mg，100％)。通过色谱纯化(二氧化硅，4％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到4-(甲氧基甲氧基)苯基二硫化物的分析样品。

¹H NMR(DMSO-d₆)d7.40(d，J＝6.9Hz，4H)，7.00(d，J＝6.9Hz，4H)，5.15(s，4H)，3.32(s，6H).FD质谱：338.C₁₆H₁₈O₄S₂分析计算值：C，56.78；H，5.36.实测值：C，57.08；H，5.44.

实施例49

[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基亚甲氧基)苯硫基]苯并[b]噻吩

在-60℃氮气气氛中，通过注射器向[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩(1.82g，5.2mmol)的10ml无水四氢呋喃溶液中滴加入正丁基锂(3.15ml，5.0mmol，1.6M己烷溶液)。温热所得的混合物至-20℃10分钟，再冷至-60℃。将4-(甲氧基甲氧基)-苯基二硫化物(800mg，2.36mmol)的5ml无水四氢呋喃溶液加到锂混合物中，并使所得的混合物逐步升温到0℃。搅拌20分钟后，通过在盐水/乙酸乙酯(各50ml)间分配反应混合物使反应骤冷。分离各层，用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相。干燥有机相(硫酸钠)并真空浓缩得到油状物。通过色谱纯化(二氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到287mg(27％)的无色油状[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基亚甲氧基)苯硫基]苯并[b]噻吩。

¹H NMR(DMSO-d₆)d7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz 1H)，7.03-6.85(m，7H)，5.06(s，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H).FD质谱：438.C₂₄H₂₂O₄S₂分析计算值：C，65.73；H，5.06.实测值：C，65.93；H，5.10.

实施例50

[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基)苯硫基]苯并[b]噻吩

向[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基亚甲氧基)苯硫基]苯并[b]噻吩(233mg，0.53mmol)的10ml1∶1∶2甲醇∶水∶四氢呋喃混合物的溶液中加入甲磺酸(0.2ml，2.66mmol)。加热回流混合物5小时。冷至室温后，用水稀释反应混合物。用乙酸乙酯(2×)提取水相，用饱和碳酸氢钠洗涤水相数次。干燥有机相(硫酸钠)并真空浓缩得到206mg(99％)的无色油状[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基)苯硫基]苯并[b]噻吩。

¹H NMR(DMSO-d₆)d9.43(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.63(d，J＝8.6Hz，2H)，.FD质谱：395.C₂₂H₁₈O₃S₂分析计算值：C，66.98；H，4.60.实测值：C，67.26；H，4.78.

实施例51

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩

向[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基)苯硫基]苯并[b]噻吩(242mg，0.61mmol)的8.0ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸铯(820mg，2.5mmol)，再加入2-氯乙基哌啶氢氯化物(194mg，1.05mmol)。在室温搅拌所得的混合物48小时，再在盐水/乙酸乙酯间分配。分离各层，用乙酸乙酯(3x)提取水层。干燥有机层(硫酸钠)并真空浓缩得到油状物。通过色谱纯化(二氧化硅，0-2％甲醇/氯仿洗脱)得到244mg(92％)的褐色油状[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩。

实施例52

根据标准的方法，可将[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩样品转化成其盐酸盐，产率72％。

mp198-201℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz 1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.92(q，J_AB＝9.0Hz，4H)，4.24(bt，2H)，3.82，(s，3H)，3.80(s，3H)，3.49-3.39(m，4H)，2.93(m，2H)，1.82-1.62(m，5H)，1.38(m，1H).C₂₉H₃₂NO₃S₂·1.0HCl分析计算值：C，64.28；H，5.95；N，2.58.实测值：C，64.09；H，6.08；N，2.78.

实施例53

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩

在0℃氮气气氛中，向[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐(160mg，0.29mmol)的15ml无水二氯甲烷溶液中加入三溴化硼(0.15ml)。于0℃搅拌得到的黑色溶液1小时，然后立即倾入乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠溶液(各50ml)中。分离各相，用乙酸乙酯(3×30ml)洗涤水相，干燥有机相(硫酸钠)并真空浓缩得到白色固体。通过色谱纯化(二氧化硅，0-5％甲醇/氯仿洗脱)得到91mg(60％)的白色固体[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩。

mp123-127℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.79(S，1H)，9.71(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz 1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82-6.76(m，5H)，3.91(t，J＝8.8Hz，2H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.40(m，4H)，1.41-1.28(m，6H)，FD质谱：478.C₂₇H₂₇NO₃S₂分析计算值：C，67.90；H，5.70；N，2.93.实测值：C，68.14；H，5.84；N，2.65.

实施例54

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

mp180-190℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d9.86(S，1H)，9.79(s，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz 1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86-6.81(m，5H)，4.27(m，2H)，3.41-3.37(m，4H)，2.96-2.84(m，2H)，1.77-1.60(m，.5H)，1.35-1.28(m，1H).FD质谱：477.C₂₇H₂₇NO₃S₂·2.2HCl分析计算值：C，58.13；H，5.28；N，2.51.实测值：C，58.11；H，5.10；N，2.61.

按照同样的方法可制备：

实施例55

[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

mp215-218℃.¹H NMR(DMSO-d₆)d7.61-7.58(m，3H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04-6.95(m，5H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，4.22(bt，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.47-3.42(m，4H)，3.01(m，2H)，1.94-1.80(m，4H)，FD质谱：491.C₂₈H₂₉NO₃S₂·1.0HCl分析计算值：C，63.67；H，5.73；N，2.65.实测值：C，63.47；H，5.78；N，2.65.

实施例56

mp137-140℃(dec).¹H NMR(DMSO-d₆)d9.86(s，1H)，9.80(s，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87-6.81(m，5H)，4.21(bt，2H)，3.53-3.41(m，4H)，3.01(m，2H)，1.95-1.82(m，4H)，FD质谱：464.C₂₆H₂₅NO₃S₂·1.0HCl分析计算值：C，62.45；H，5.24；N，2.80.实测值：C，62.36；H，5.37；N，2.61.

实施例57

如下面实施例58所述，以实施例45的产物为起始原料，通过氢解三氟甲磺酸酯(triflate)得到[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

mp187-195℃¹H NMR(DMSO-d₆)d7.66(d，J＝2.8Hz，2H)，7.8(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.89(s，4H)，4.23(bt，J＝5.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.45-3.38(m，4H)，2.98(m，2H)，1.77-1.61(m，5H)，1.31(m，1H)FD质谱：460.C₂₈H₂₉NO₃S1.0HCl分析计算值：C，67.80；H，6.10；N，2.84.实测值：C，67.62；H，5.89；N，2.67

实施例58

[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐

在0℃氮气气氛中，向[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基]苯并[b]噻吩盐酸盐(5.00g，10.0mmol)的100ml无水二氯甲烷溶液中加入三乙胺(8.38ml，60.0mmol)，再加入三氟甲磺酸酐(1.69ml，10.0mmol)。使反应混合物逐渐升温到室温并搅拌1.5小时，倾入200ml饱和碳酸氢钠溶液中使反应骤冷。用乙酸乙酯(3×100ml)提取水层，干燥有机层(硫酸钠)并真空浓缩得到油状物。通过色谱纯化(0-3％，甲醇/氯仿洗脱)得到2.82g(39％)的[6-三氟甲磺酸基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-三氟甲磺酸基苯基)]苯并[b]噻吩，1.82g(31％)[6-三氟甲磺酸基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苯基)苯并[b]噻吩和3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-三氟甲磺酸基苯基)]苯并[b]噻吩的1∶1混合物以及1.48g(36％)回收的以游离碱形式存在的原料。

向最后反应得到的单三氟甲磺酸酯(monotriflate)衍生物的1∶1混合物(0.5g，0.84mmol)的60ml乙醇-乙酸乙酯(5∶1)溶液中，加入三乙胺(2.0ml)和5％钯碳(0.50g)。在40psi氢化所得的混合物2小时，然后通过硅藻土过滤混合物以除去催化剂。浓缩滤液得到油状物。将得到的单羟基衍生物的混合物溶于乙酸乙酯中，从中得到[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基-]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩沉淀。滤液由单羟基衍生物的4∶1混合物组成，其中6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(苯基)]苯并[b]噻吩是主要的成分。真空浓缩滤液，将得到的固体溶于最少量乙酸乙酯中并用乙醚·盐酸处理，用乙醇重结晶固体得到69mg(18％)的异构体纯的6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐。

mp217-219℃¹H NMR(DMSO-d₆)d9.87(s，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39-7.26(m，4H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(s，4H)，6.78(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，4.22(bt，2H)，3.39-3.37(m，4H)，2.97-2.90(m，2H)，.74-1.60(m，5H)，1.39(m，1H)，FD质谱：446.C₂₇H₂₇NO₃S·1.0HCl分析计算值：C，67.28；H，5.86；N，2.91实测值：C，67.00；H，5.59；N，2.87

另外，实施例58化合物可如实施例18所述，通过使实施例57化合物脱甲基化制备。

实施例59

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-哌定基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)是根据制备[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)(实施例30)的方式制备的。

黄色油状物¹H NMR(DMSO-d₆)d7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09-6.99(m，5H)，6.96-6.87(m，3H)，4.76(septet，J＝6.0Hz，1H)，3.99(bt，J＝6.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.61(bt，J＝6.0Hz，2H)，2.44-2.37(m，4H)，1.53-1.43(m，4H)，1.40-1.32(m，2H)，1.29(d，J＝6.0Hz，6H)，FD质谱：533.C₃₁H₃₅NO₅S·0.67H₂O分析计算值：C，68.23；H，6.71；N，2.57实测值：C，67.90；H，6.31；N，2.53

[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐是根据制备[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(实施例32)的方式制备的。

mp168-170℃。¹H NMR(DMSO-d₆)d10.37(s，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝1.3Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92-6.85(m，5H)，4.64(septet，J＝6.0Hz，1H)，4.28(bt，J＝6.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.44-3.37(m，4H)，2.95-2.89(m，2H)，1.73-1.60(m，5H)，1.36-1.28(m，1H)，1.25(d，J＝6.0Hz，6H).FD质谱：517.C₃₁H₃₅NO₄S·HCl分析计算值：C，67.19；H，6.55；N，2.53实测值：C，67.15；H，6.29；N，2.62.

在0-10℃无水二氯甲烷中，通过用2.0当量BCl₃处理，将[6-异丙氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩氢氯化物转化为[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(在这样的条件下，甲基醚并不裂解)。

试验方法

一般准备步骤

在说明方法的实施例中，采用绝经后模型，测定类脂循环中不同的处理产生效果。

从Charles River实验室(Portage，MI)得到出生75天的雌性Sprague Dawley鼠(重量范围220-225g)。在Charles River实验室将动物的两侧卵巢(OVX)切除，或者使其接受Sham外科手术，并于1周后运出。到达后，将动物以每笼每组3或4只放在金属笼中，并允许其自由接近食物(钙含量约0.5％)和水1周。室温保持在22.2±1.7℃，最小相对湿度40％。屋中的日照12小时，黑暗12小时。

投药和组织的收集

一周时间的累积后(即卵巢切除2周后)，开始按试验化合物的日剂量投药。除非另有说明，17α-乙炔基雌二醇或试验化合物是以1％羟甲基纤维素悬浮液或20％环糊精溶液的形式口服给予的。按计量对动物投药4天。在投药后，给动物称重并用氯胺酮∶甲苯噻嗪(2∶1，V∶V)混合物麻醉，通过心脏穿刺得到血液样品。然后，通过二氧化碳窒息使动物死亡，在中间切口取出子宫，并测定子宫的湿重。

胆固醇的分析

在室温下使血样凝集2小时，再于3000rpm离心10分钟后得到血清。采用Boehringer MannheimDiagnostics高效胆固醇试验测定血清胆固醇。简言之，胆固醇被氧化成胆甾基-4-烯-3-酮和过氧化氢。在过氧化物酶的存在下，过氧化氢随之与苯酚和匹拉米洞反应，得到对喹喏酮亚胺染料，在500nm处读其分光光度计读数。然后，根据标准曲线计算胆固醇的浓度。整个试验是采用Biomek自动装置自动进行的。

子宫的嗜酸性细胞过氧化物酶(EPO)试验

在4℃保存子宫直到酶促分析时，然后在含0.005％TritonX-100的50体积的50mM Tris缓冲液(PH-8.0)中均化。加入溶于Tris缓冲液中的0.01％过氧化氢和10mM邻亚苯基二胺(最终浓度)，在450nm测量吸收度的增加1分钟。在子宫中嗜酸性细胞的存在是化合物具有雌激素活性的标志，在反应曲线最初的线性部分上可得到每15秒间隔的最大速度。

化合物来源：17α-乙炔基雌二醇可由Sigma Chemi-cal Co.，St.Louis，MO.得到。

式I化合物对血清胆固醇的影响和对其促进剂/非促进剂活性的测定

表1的数据表明切除卵巢的鼠、用17α-乙炔基雌二醇(EE₂；雌激素适于口服的形式)处理过的鼠、以及用本发明某些化合物处理过的鼠的比较结果。虽然按0.1mg/kg/天口服EE₂会导致血清胆固醇的减少，但是它也对子宫有刺激作用，因此，用EE₂处理的试验动物的子宫重量大于卵巢切除组的试验动物。对于雌激素的子宫反应在本领域是熟知的。

与子宫切除的对照组相比，本发明化合物不仅总是减低血清胆固醇而且对大多数试验的式I化合物而言，子宫重量也是从极少增加到略有减少。与本领域已知的雌激素化合物相比，没有子宫重量减少这一副作用的血清胆固醇减低作用是极少见和极需要的。

正如下面的数据表明的那样，雌激素作用也可通过嗜酸性细胞在子宫中的浸润作用的副反应来评估。未观察到本发明化合物在子宫切除鼠的基质层中引起任何嗜酸性细胞数目增加，而雌二醇则引起嗜酸性细胞浸润的预期的大量增加。

表1中数据是指每组5或6只鼠时的反应。

表1化合物剂量子宫重量子宫EPO 血清胆固醇

mg/kg (相对OVX增长百分数％) (V.max) (相对OVX降低的百分数％)EE₂ 0.1 229.2 308.1 94.8实施例3 0.01 29.1 1.8 50.6

0.1 55.4 4.8 47.8

1.0 61.9 5.4 49.2实施例4 0.1 33.2 3.9 53.7

1.0 35.6 4.8 62.1

10.0 34.7 3.0 65.3实施例5 0.1 66.7 7.2 67.2

1.0 106.9 54.6 67.7

10.0 109.8 59.4 60.2实施例7 0.1 32.0 4.8 56.2

1.0 44.3 4.5 42.6

5.0 41.6 4.8 29.5实施例10 0.1 19.7 12.0 50.2

1.0 18.4 17.7 59.0

10.0 13.3 4.8 38.9实施例19 0.01 11.4 2.1 25.1

0.1 24.9 2.4 45.3

1.0 24.7 3.6 53.6实施例20 0.01 16.9 0.9 29.4

0.05 40.9 3.0 35.9

0.1 30.6 3.0 58.7实施例21 0.01 21.0 1.2 26.8

0.1 24.8 4.8 47.5

1.0 51.4 9.3 54.4

表I续化合物剂量子宫重量子宫EPO 血清胆固醇

mg/kg (相对OVX增长百分数％) (V.max) (相对OVX降低的百分数％)实施例23 0.01 21.6 3.3 36.2

0.1 33.4 84.3 47.2

1.0 148.9 150.6 66.1实施例24 0.01 9.2 3.6 23.7

0.1 18.2 0.9 46.4

1.0 81.0 29.4 79.3实施例25 0.01 5.4 3.0 13.1

0.1 16.7 3.3 67.6

1.0 96.6 36.0 73.9实施例26 0.01 14.0 4.8 29.0

0.1 81.0 29.1 45.2

1.0 117.1 175.1 62.7实施例27 0.01 2.2 3.3 12.2

0.1 49.2 4.8 50.8

1.0 86.4 52.5 76.5实施例43 0.01 0.0 3.3 9.2

0.1 17.2 4.8 43.8

1.0 31.0 6.0 39.4实施例44 0.01 43.8 3.6 12.6

0.1 80.5 88.5 43.8

1.0 74.8 94.5 67.4实施例53 0.1 40.6 0.9 62.7

1.0 24.1 1.3 57.5

10.0 32.0 4.8 58.7

特别是当其与雌二醇比较时，本发明化合物除了已经证实的优点，上述数据还清楚地表明式I化合物不是雌激素样的。而且，在任何的处理中，都未观察到有害的毒性作用(在存活动物中)。

骨质疏松试验步骤

根据一般的准备步骤，下面，处理鼠35天(每一处理组中6只鼠)并在第36天时通过二氧化碳窒息使动物死亡。35天的时间足以产生最大的骨质密度的减少，如下文所述测定。动物死亡后，移出子宫，剥离净外面的组织，为了证实与完全的卵巢切除相关的雌激素的减少，在测定湿重之前排出液体内容物。由于卵巢切除，子宫重量通常减少约75％。然后，将子宫放在10％中性福尔马林缓冲液中以待进行下一步的组织结构分析。

切开右股骨，产生数字化X-射线并通过影象分析程序(NIH影象)在远侧干骺端分析。这些动物胫骨的最大切面也可通过定量自动化的层析X射线摄影法扫描。

根据上述步骤，给试验动物口服溶于20％羟丙基β-环糊精中的本发明化合物和乙炔基雌二醇(EE₂)。在下面表2和表3中所列的远侧干骺端上得到的数据是用式I化合物处理的组与完整的组、卵巢切除的组间比较的结果。结果是以平均值±平均值的标准误差表示的。

表2化合物/处理方式剂量/kg 远侧股骨干骨后端

(X-射线影象分析-Gray Score)Sham(20％环糊精) - 27.2±6.0

卵巢切除对照组 - 8.1±1.8

(20％环糊精)

EE₂ 0.1mg 11.5±2.9^*

实施例19 0.1mg 14.7±1.9^*

1.0mg 15.0±3.5^*

10.0mg 15.3±4.0^**P＜＝0.5时的粗数据的两端T-试验。

表3化合物/处理方式剂量/kg 远侧股骨干骨后端

(X-射线影象分析-Gray Score)Sham(20％环糊精) - 31.1±6.3卵巢切除对照组 - 6.2±1.4

(20％环糊精)

EE₂ 0.1mg 17.8±3.5

实施例10 0.1mg 15.3±3.0

1.0mg 15.2±3.7

3.0mg 18.5±3.2^*

实施例24 0.1mg 18.3±2.6^*

1.0mg 19.6±2.3^*

3.0mg 17.1±5.5*P＜＝0.05时的粗数据的两端下试验。

总的来说，与完整的用赋形剂处理的对照组相比，切除卵巢的试验动物会导致股骨密度的显著降低。口服乙炔基雌二醇(EE₂)可防止股骨密度的损失，但采用这种处理方式引起的子宫刺激的危险是存在的。

本发明化合物也可以一般的剂量依赖的模式防止骨质损失。因此，本发明化合物可用于治疗绝经综合症，特别是骨质疏松。

MCF-7增生试验

将MCF-7乳腺癌细胞(ATCC HTB 22)保存在加有10％牛胎儿血清(FBS)(V/V)、L-谷胺酰胺(2mM)、丙酮酸钠(1mM)、HEPES{(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸]10mM}、非必须氨基酸和牛胰岛素(1ug/ml)的MEM(必须的最少的介质，无酚红，Sigma，St.Louis，MO)(维持介质)中。在试验前10天，取代10％FBS，将MCF-7细胞转移到加有剥离了牛胎儿血清(DCC-FBS)的10％糊精涂布的炭的维持介质(试验介质)中，以耗尽内在胆固醇。采用细胞离解介质Ca++/Mg++，无HBSS(无酚红)加有10mM HEPES和2mM EDTA)从维持介质烧瓶中移出MCF-7细胞。用试验介质洗涤细胞两次并调节至80，000个细胞/ml。将约100ml(8,000个细胞)加到平底微培养孔(Costar 3596)中，并在37℃和5％CO₂湿化的孵育器中孵育48小时使得在转移后细胞粘着和平衡。在试验介质中制备系列稀释的药物或以DMSO作为稀释剂对照，并将50ml转移到3倍的微培养介质中，再加入50ml试验介质得到最后体积200ml.并在37℃和5％CO₂湿化的孵育器中再孵育48小时后，用氚化胸苷二磷酸(1uCi/孔)使微培养物脉动4小时。通过在-70℃冷冻24小时使培养停止，接着温热，再通过Skatron半自动细胞采集器(Harvester)采集细胞微培养物。采用Wallac Betaplaceβ计数器通过液体闪烁对样器计数。在这些试验中，证实本发明化合物具有潜在的治疗激素-依赖性癌症，特别是乳腺癌的活性。下表4的结果是表示本发明某些化合物的IC₅₀

表4

化合物 IC₅₀nM

实施例3 4.0

实施例10 2.00

实施例19 0.028

实施例21 0.05

实施例23 0.08

实施例53 0.28

对DMBA诱导的乳腺癌的抑制

在由Harlan Industries，Indianapolis，Indiana购买的Sprague-Dawley雌鼠身上制造雌激素-依赖性的乳腺癌。在约55天龄时，使这些鼠接受20mg，7，12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)的单独口服喂养。服用DMBA6周后，每隔一周摸诊乳腺诊断乳腺癌的出现。一旦一个或多个肿瘤出现，用度量卡尺测量每个肿瘤的最长直径和最短直径，记录测量结果，并选择动物进行试验。使试验组和对照组的肿瘤的各种直径大小进行统一的分布，使得在试验组间平均直径大小的肿瘤平衡分布。每个试验中，试验组和对照组都含有5-9只动物。

式I化合物或者通过2％阿拉伯树胶的注射液腹膜内注射，或者口服。口服施用时可将化合物溶于或悬浮于0.2ml植物油中。每种治疗方式，包括阿拉伯树胶和植物油对照治疗，都是对每只动物每天施用1次。在最初测量肿瘤大小和选择试验动物后，采用上述方法每周测量肿瘤大小一次。对动物的治疗和测量持续3-5周后，测量肿瘤的最终的面积。对于每个化合物和对照治疗，都需测量肿瘤平均面积的变化。子宫纤维变性试验步骤试验1

给3-20个患子宫纤维变性的妇女施用本发明化合物。化合物施用的量0.1-1000mg/天，施用的期限是3个月。

在服药期限内直到3个月停止服药后，观察这些妇女子宫纤维变性的治疗效果。试验2

重复试验1同样的步骤，只是施用期限改为6个月。试验3

重复试验1同样的步骤，只是施用期限改为一年。试验4

A.对豚鼠纤维瘤的诱导作用

对性成熟的雌性豚鼠延长雌激素的刺激以诱导平滑肌瘤。通过注射给予动物雌二醇每周3-5次持续2-4个月，直到肿瘤产生。每天施用由本发明化合物或载体构成的治疗，一共持续3-16周，然后将动物杀死并收集子宫和分析肿瘤退化。

B.人体子宫纤维瘤组织向裸鼠体内的移植

将人体纤维肌瘤的组织移植入性成熟的、阉割的、雌性裸鼠的腹膜内空隙和/或子宫的子宫肌层。提供外原性雌激素以诱导移植组织的生长。在某些情况下，收集的肿瘤细胞在移植前先在体外培养。通过每天洗胃施用由本发明化合物或载体构成的治疗，共持续3-16周，然后移出植入物并测量肿瘤的生长或退化。

在杀死动物时，采集子宫以评估器官的状态。试验5

将从人体子宫纤维瘤采集的组织作为体外原始非转移的培养物。使这一外科样品通过无菌网或筛，或者从周围的组织梳理开得到单一细胞的悬浮液。将细胞置于含有10％血清和抗体的培养基中。在有或没有雌激素存在下测定生长率，评估细胞产生补体组分C3的能力和它们对生长因子和生长激素反应的能力。在体外培养物中，用黄体制剂测定(GnRH)本发明化合物和载体治疗后细胞的增生反应。每周测量胆固醇激素受体的水平，以决定在体外是否保持了细胞的重要特征。采用从5-25个病人得到的组织。

在上述至少一个试验中的活性标志着本发明化合物具有治疗子宫纤维变性的潜在能力。子宫内膜异位试验步骤

在试验1和2中，检查本发明化合物施用14天和21天后对于移出的内原组织生长的作用。试验1

采用12-30只成年CD系雌鼠作为试验动物，并分成等数量的3组。监测所有动物的发情期循环。在发情期开始时给每只雌鼠动手术。在每组中移去雌鼠的左子宫角，将其分成小块，并将这些小块松散地缝在临近肠系膜血管流的各个位点上。此外，除去第二组雌鼠的卵巢。

在手术后，给第一组和第二组动物腹膜内注射水14天，在同样期间内，给第三组动物腹膜内注射1.0mg/千克体重的本发明化合物。经过14天的治疗，杀死各个雌鼠，如果需要，转移出子宫内膜移出物、肾上腺、残余的子宫和卵巢并准备用于组织学检查。给卵巢和肾上腺称重。试验2

采用12-30只成年CD系雌鼠作为试验动物，并分成等数量的2组。监测所有动物的发情期循环。在发情期开始时给每只雌鼠动手术。在每组中移去雌鼠的左子宫角，将其分成小块，并将这些小块松散地缝在临近肠系膜血管流的各个位点上。

在手术后50天，给分配为第一组的动物腹膜内注射水21天，在同样期间内，给第二组动物腹膜内注射1.0mg/千克体重的本发明化合物。经过21天的治疗，杀死各个雌鼠，转移出子宫内膜移出物和肾上腺并称重。测量作为生长标志的移出物。监测发情期循环。试验3

A.子宫内膜异位的手术诱导

采用子宫内膜组织的划皮(autographs)来诱导鼠和/或兔的子宫内膜异位。对生殖成熟的雌性动物进行两侧卵巢切除并提供外原性雌激素，因此得到特定的和固定的激素水平。向5-150只动物的腹膜内移入划皮的子宫内膜组织，并提供雌激素以刺激移植组织的生长。通过每天洗胃施用本发明化合物治疗，共持续3-16周，然后移出植入物并测量肿瘤的生长或退化。在杀死动物时，采集完整的子宫以评估子宫内膜的状态。

B.在裸鼠中移入人体子宫内膜组织

将从人体子宫内膜损伤处得到组织移植入性成熟的、阉割的、雌性裸鼠的腹膜内。提供外原性雌激素以诱导移植组织的生长。在某些情况下，收集的肿瘤细胞在移植前先在体外培养。通过每天洗胃施用本发明化合物或载体的治疗，共持续3-16周，然后移出植入物并测量肿瘤的生长或退化。在杀死动物时，采集子宫以评估整个子宫内膜的状态。试验4

将从人体子宫内膜损伤处采集的组织作为体外原始非转移的培养物。使这一外科样品通过无菌网或筛，或者从周围的组织梳理开得到单一细胞的悬浮液。将细胞置于含有10％血清和抗菌素的培养基中。在有或没有雌激素存在下测定生长率，评估细胞产生补体组分C3的能力和它们对生长固子和生长激素反应的能力。在体外培养物中，用黄体制剂(GnRH)测定本发明化合物和载体治疗后细胞的增生反应。每周测量胆因醇激素受体的水平，以决定在体外是否保持了细胞的重要特征。应用从5-25个病人得到的组织。

在上述至少一个试验中的活性标志着本发明化合物具有治疗子宫内膜损伤的潜在能力。

本发明也提供了减轻妇女绝经综合症的方法，该方法包括采用式I化合物的下述方法，以及进一步包括向妇女施用有效量的雌激素或孕激素。这些治疗对于骨质疏松和降低血清胆固醇是特别有用的，因为患者会得到各种治疗剂的益处同时本发明化合物可抑制雌激素和孕激素的不需要的副反应。下面，在任一绝经后试验中，联合治疗活性意味着联合治疗可用于减轻妇女的绝经综合症。

可购到各种形式的雌激素和孕激素。以雌激素为基础的治疗剂包括，例如乙炔基雌激素(0.01-0.03mg/天)、炔雌醇(0.05-0.15mg/天)和共轭雌激素如马雄激素^_(Wyeth-Ayerst；0.3-2.5mg/天)。以孕激素为基础的治疗剂包括，例如，6α-甲-17-羟孕酮如Prover^_(Upjohn；2.5-10mg/天)、异炔诺酮(1.0-10.0mg/天)和炔诺酮(0.5-2.0mg/天)。优选的以雌激素为基础的化合物是马雄激素，以孕激素为基础的化合物是异炔诺酮和炔诺酮。

以雌激素和孕激素为基础的各种制剂的施用方法是与本领域已知的方法一致的。本发明的大多数方法是使式I化合物持续施用，每天1-3次。但是，在对子宫内膜异位的治疗中循环疗法是特别有用的，或者可用于快速治疗疾病的疼痛。对于再狭窄情况的治疗限于短时间(1-6个月)间隔，再采用诸如血管成形术的医疗手段进行治疗。

这里所用的术语“有效量”是指可以减轻所述的各种病理情况症状的本发明化合物的量。本发明化合物的特定的施用剂量当然是由围绕病例的特定环境决定的，例如施用化合物、施用途径、病人的状态和欲处理的病理情况。每日的典型剂量为无毒剂量水平约5mg/天-约600mg/天的本发明化合物。通常优选的剂量是约15mg/天-约80m/天。

本发明化合物可通过多种途径施用，包括口服、直肠施用、皮下施用、腹腔、静脉、肌内和鼻内施用。这些化合物在施用前优选先配方，而配方的选择由主治医生决定。因此，另一方面本发明提供了含有效量的式I化合物或其可药用盐的药物组合物，其中，还可任选地含有有效量的雌激素和孕激素，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。

在这样的配方中，活性成分的总量为配方重量的0.1％-99.9％。“可药用”是指载体、稀释剂、赋形剂和盐必须和配方中的其它成分相容，并且对于受者无害。

本发明的药物配方可采用本领域熟知的和容易得到的成分通过已知的方法制备。例如使含有或不含有雌激素或孕激素化合物的式I化合物与常规的赋形剂、稀释剂或载体一起制成片剂、胶囊、悬浮液、粉剂等。适于在这样的配方中使用的赋形剂、稀释剂和载体的实例如下：填充剂和伸展剂如淀粉、糖、山梨糖醇和硅衍生物；结合剂如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯基吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；延迟溶解的试剂如石蜡；吸收促进剂如四级铵化合物；表面活性剂如鲸蜡基醇、硬脂酸单甘油酯；吸收载体如高岭土和膨润土；以及润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及聚乙二醇固体。

本发明化合物也可被制成酏剂或适合口服或非肠道施用的溶液形式，非肠道的施用形式如肌内、皮下或静脉给药途径。而且，将化合物制成缓释剂量等形式也是非常适合的。配方的组成使得活性成份仅仅可以缓慢释放或者优选在特定的生理位点释放，可能是在一段时间内释放。可用例如聚合物或石蜡制备涂层、外包装和保护性材料。

通常本发明式I化合物可单独或与药剂结合在常规制剂中应用，下述制剂的实例只是说明本发明，而非限制本发明的范围。

制剂

在下述制剂中，“活性成份”是指式I化合物或其盐或其溶剂化物。

制剂1：明胶胶囊

硬明胶胶囊成份用量(mg/胶囊)

活性成份 0.1-1000

淀粉，NF 0-650

淀粉可流动粉未 0-650

聚硅氧烷液体350厘沲 0-15

上述制剂配方可在合理的范围内变化。

片剂可采用下述组分制备：

制剂2：片剂

成份用量(mg/5片)

活性成份 2.5-1000

纤维素微晶 200-650

二氧化硅，烘烤 10-650

硬脂酸 5-15

将组分混合并压制成片剂。

另外，各含2.5-1000mg活性成份的片剂的制备如下：

制剂3：片剂

成份用量(mg/片)

活性成份 25-1000

淀粉 45

纤维素，微晶 35

聚乙烯吡咯烷酮 4

(为10％水溶液)

羧甲基纤维素钠 4.5

硬脂酸镁 0.5

滑石粉 1

使活性成份、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛并充分混合。将聚乙烯基吡咯烷酮溶液与所得的粉未混合并使之通过No.14目U.S.筛。这样得到的颗粒的50℃-60℃干燥并通过No.18目U.S.筛。羧甲基钠淀粉、硬脂酸镁和滑石预先通过No.60目U.S.筛后。在加到上述得到的颗粒中，经过混合和在压片机上压片后得到片剂。

每5ml剂量中含有0.1-1000mg活性成份的悬浮液的制备如下：

制剂4：悬浮液

成份用量(mg/5ml)

活性成份 0.1-1000mg

羧甲基纤维素钠 50mg

糖浆 1.25mg

苯甲酸溶液 0.10mL

调味剂适量

着色剂适量

加纯水至 5mL

使活性成份通过No.45目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合得到光滑浆料。用水稀释苯甲酸溶液、调味剂和着色剂并在搅拌下加到所得的浆料中。然后加入足量的水使达到预定的体积。

烟雾剂溶液含有下述成分：

制剂5：烟雾剂

成份用量(％重量)

活性成份 0.25

乙醇 25.75

推进剂22(氯二氟甲烷) 70.00

使活性成份与乙醇混合并将混合物加到推进剂22的一部分中，冷却到30℃并转移到填充装置中。然后，在不锈钢容器中填充所需的量，并用剩余的推进剂稀释。再在容器上安装阀门。

栓剂的制备如下所述：

制剂6：栓剂

成份用量(mg/栓剂)

活性成份 250

饱和脂肪的甘油酯 2,000

使活性成份通过No.60目U.S.筛并悬浮在预先用最小所需加热融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入公称容量2g的栓剂模中，并使之冷却。

静脉注射液的制备如下所述：

制剂7：静脉注射液

成份用量

活性成份 50mg

等渗盐水 1,000mL

上述组分的溶液在给病人静脉注射时是以约1ml/分钟的速度施用的。

制剂8：混合胶囊I

成份用量(mg/胶囊)

活性成份 50

马雄激素 1

微晶纤维素(Avicel pH101) 50

淀粉150 117.50

硅油 2

Tween 80 0.50

Cab-O-Sil 0.25

制剂9：混合胶囊II

成份用量(mg/胶囊)

活性成份 50

炔诺酮 5

微晶纤维素(Avicel pH101) 82.50

淀粉150 90

硅油 2

Tween 80 0.50

制剂10：混合片剂

成份用量(mg/胶囊)

活性成份 50

马雄激素 1

玉米淀粉NF 50

聚烯吡酮K29-32 6

微晶纤维素pH 101 41.50

微晶纤维素pH 102 136.50

Crospovidone XL10 2.50

硬脂酸镁 0.50

Cab-O-Sil 0.50

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中

n是2或3；

Z是-O-或-S-。

2.按照权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是1-哌啶基，n是2。

3.按照权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-O-。

4.按照权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是-OH，R²是-O(C₁-C₄烷基)。

5.按照权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是-OCH₃。

6.按照权利要求5的化合物，其中化合物的盐为盐酸盐。

7.按照权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²各自是-OH。

8.按照权利要求7的化合物，其中化合物的盐为盐酸盐。

9.按照权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物是[6-羟基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩，其结构如下

10.按照权利要求9的化合物，其中化合物的盐为盐酸盐。

11.一种药物制剂，该制剂含有作为活性成分的权利要求1-10中任意一项所述的化合物，并任选含有雌激素或孕激素，和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或其稀释剂结合。

12.下式化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^1a是H或OR⁷，其中R⁷是羟基保护基团；

R^2a是H、卤素或OR⁸，其中R⁸是羟基保护基团；

R⁶是H或可选择性脱除的羟基保护基团；

R¹¹不存在，或者是＝O；

Z是-O-或-S-。

13.按照权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1a和R^2a各是-OCH₃，R⁶是H，R¹¹不存在，Z是-O-。

14.按照权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1a和R^2a各是-OCH₃，R⁶是H，R¹¹是＝O，Z是-O-。

15.下式化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R^1a是H、OR^7a，其中R^7a是氢或羟基保护基团；

R^2a是H、卤素或OR^8a，其中R^8a是氢或羟基保护基团；

n是2或3；

Z是-O-或-S-。

16.按照权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1a的R^2a各自是-OCH₃，R³是1-哌啶基，n是2，Z是-O-。

17.制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，

其中：

R^1a是H或OR^7a，其中R^7a是H或羟基保护基团；

R^2a是H、卤素或OR^8a，其中R^8a是H或羟基保护基团；

n是2或3；

Z是-O-或-S-。

该方法包括：

a)氧化式IV化合物的硫原子

其中：

R^1a和R^2a如前文定义，

R⁹是离去基团；

b)使步骤a)的产物，即式XIV化合物

与下式的亲核试剂反应，

其中R¹²是-OH或-SH；

c)还原步骤b)产物，即式XVI化合物

得到下式化合物

e)将步骤c)或d)的产物选择性地成盐。

18.制备权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受盐的方法，该方法包括：

a)

(A)还原式XVI化合物或其药学上可接受的盐

其中

R^1a是H或OR^7a，其中R^7a是H或羟基保护基团；

R^2a是H、卤素或OR^8a，其中R^8a是H或羟基保护基团；

n是2或3；

Z是-O-或-S-。

(B)使式IIb化合物

其中：

R⁷是羟基保护基；

R^2a和Z如上文定义；

和式V化合物反应

R³-(CH₂)_n-Q

V

其中：

Q是离去基团；

R³如上文定义；

(C)使式IIb化合物

其中：

R^2a、R⁷和Z上文定义，

与下式的烷基化试剂反应

Q-(CH₂)_n-Q′其中Q和Q′是相同或不同的离去基团，然后其产物与1-哌啶、1-吡咯烷、甲基-1-吡咯烷、二甲基-1-吡咯烷、4-吗啉、二甲胺、二乙胺、二异丙胺或1-六亚甲基亚胺反应；或

(D)要制备其中R¹或R²是H而R¹或R²基团中另一个是-OH的式I化合物，

(i)使下式化合物或其药学上可接受的盐的羟基部分生成三氟甲磺酸酯，

其中：

R^1c是-OH或-O-(C₁-C₄烷基)；

R^2c是-OH或-O-(C₁-C₄烷基)；

条件是当R^1c是时-OH，R^2c是-O-(C₁-C₄烷基)，以及当R^1c是-O-(C₁-C₄烷基)时，R^2c是-OH；

n是2或3；

Z是-O-或-S-。

(ii)还原得到的三氟甲磺酸酯部分；

b)选择性地去除其余的一个或多个羟基保护基；

c)选择地使步骤a)或b)的产物成盐。

19.权利要求1至8中任一项所述的式I化合物在制备用于缓解经绝后综合症症状的药物中的应用。

20.按照权利要求19的应用，其中所说的经绝后综合症是骨质疏松、有关的心血管疾病、高血脂、或激素依赖性癌症。

21.按照权利要求19的应用，其中所说的经绝后综合症是乳房癌。

22.按照权利要求19的应用，其中所说的经绝后综合症是子宫癌。

23.按照权利要求1至8中任一项所述的式I化合物在制备用于抑制子宫肌瘤、子宫内膜异位、主动脉平滑肌细胞增生或心瓣膜狭窄的药物中的应用。