CN1105853A - 抑制骨损失的方法 - Google Patents

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Abstract

一种抑制骨损失的方法，包括对需要治疗的患者 服用有效数量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 或溶剂化物

Description

骨损失的机制还不完全清楚，但从实际效果看来，这种病症起因于新的健康骨的形成与老骨的再吸收之间的不平衡，其结果是骨组织的净损失。这种骨损失包括骨骼中矿物质含量和蛋白质基质组分的减少，结果导致骨折率（主要是股骨和前臂及脊椎骨）增高。这些骨折又造成总发病率增加、身高和活动能力显著下降，以及在很多情形下由于并发症引起的死亡率上升。
骨损失发生的对象范围很广，包括绝经后的妇女，作过子宫切除术的病人，正在或已经长期服用皮质类固醇的患者，患库欣综合症的病人，以及生殖腺发育不全的病人。在骨折、骨不连合、缺损、假体植入等情形，还需要局部地修补或置换骨骼。另外，在全身性骨骼疾病（例如骨质疏松、骨关节炎、佩吉特病、骨软化、骨质缺乏、多发性骨骼瘤及其它形式的癌症等）的情形也有这种需要。
本发明提供了抑制骨损失的方法。
本发明提供了抑制骨损失的方法，其中包括使需要治疗的人服用有效数量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
式Ⅰ中的R是氢；羟基；C1-C6烷氧基、化学式为-O-C（O）-Ra代表的基团，其中Ra是氢或是可任意被氨基、卤素、羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C7烷基酰氧基、氨甲酰基和/或芳基取代的C1-C6烷基；或者Ra是可任意被芳基取代的C1-C6链烯基；或者Ra是C3-C7环烷基；或者Ra是可任意被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或卤素取代的芳基；或者Ra是-O-芳基，其中芳基可任意地被羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及/或卤素取代，
或者R是化学式为-O-SO2-Rb的基团，其中Rb可以是C1-C6烷基或是可任意被C1-C6烷基取代的芳基；
或者R是氨基甲酰氧基，其中的氮可以被C1-C6烷基取代一次或两次；
或者R是化学式为-O-C（O）Rc-O-（C1-C6烷基）的基团，其中Rc是一个键或是C1-C6链烷二基；
R1是卤素、C1-C6烷基、被C1-C6烷基取代的C1-C7烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基，或是取代或未取代的C3-C7的环烷基；
R2是O或CH2
R3是CH2或（CH2）2
R4是-
Figure 941171310_IMG6
-，CH2或是一个键；
R5是氨基、可任意被C1-C6烷基取代一次或两次的次氮基；或是一个N一杂环，环上可以任意地有选自N、O或S的另一个杂原子。
在说明式Ⅰ化合物时使用的一般化学术语具有其通常的含义。例如，“烷基”一词本身或是作为另一取代基的一部分时，意味着一个有所述数目碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基，以及所指示的更高级的同系物和异构体。
术语“烷氧基”意味着通过氧原子连结的有所述数目碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，还包括支链结构，例如异丙氧基和异丁氧基。
“C1-C7烷酰氧基”一词是指基团-O-C（O）-Ra是氢或C1-C6烷基，包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等，还包括支链异构体，例如2，2-二甲基丙酰氧基和3，3-二甲基丁酰氧基。
当R是化学式-O-C（O）-Rc-O-(C1-C6烷基）的基团时，它包括例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、甲氧基乙酰氧基、甲氧基丙酰氧基、甲氧基丁酰氧基、甲氧基戊酰氧基、甲氧基己酰氧基、乙氧基乙酰氧基、乙氧基丙酰氧基、乙氧基丁酰氧基、乙氧基戊酰氧基、乙氧基己酰氧基、丙氧基乙酰氧基、丙氧基丙酰氧基、丙氧基丁酰氧基等。
芳基包括诸如苯基、萘基、噻吩基或呋喃基等基团，对于每种基团，可以是未取代的或是被羟基、卤素、C1-C3烷氧基单取代。
“卤素”一词是指氯、氟、溴或碘。
当R5是一个N一个杂环、环中可任意含有选自N、O或S的另一个杂原子时，它包括吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、3-甲基吡咯烷基、3-甲基哌啶基、4-羟基哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、2，3--二氢吲哚基和1，2，3，4-四氢异喹啉基。一般地说，含氮原子的杂环基是一个5-6元环。
取代的C3-C7环烷基和取代的C3-C7环烯基是被C1-C6烷基、羟基、-O-C（O）Ra以及/或一个桥氧基取代的基团，其中Ra的定义同前。其实施为3-甲基环戊基、3-羟基环戊基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、4-乙酰氧基环己基、4-苯甲酰氧基环己基、4-氧代环己基和2-甲基环庚基。
本发明提供的上述式Ⅰ化合物的具体实例包括以下化合物：
（6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-（4-甲基哌嗪基）乙氧基]苯基]甲酮，
    （6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-（3-甲基吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（N-硫代吗啉基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲基磺酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（N-吗啉基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环辛基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环十二烷基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（2-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二甲基氨基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（4-羟基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（4-羟基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-高哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二乙基乙氧基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-）高哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-仲丁基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（二甲基氨基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（3-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二乙基氨基甲酰基）乙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（3-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基羰基）乙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基羰基）乙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-高哌啶基）丙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（N-吗啉基）丙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-吡咯烷基）丙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-吡咯烷基羰基）丙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（2-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基羰基）丙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[4-（1-哌啶基）丁基]甲酮，和
（6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[4-（1-吡咯烷基）丁基]苯基]甲酮。
本发明发现了式Ⅰ化合物可用于抑制骨损失。本发明提供的治疗方法的实践是对需要抑制骨损失的人施用对抑制骨损失有效的一定剂量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明的方法包括药物治疗以及/或在适当时候的预防方法。通常将化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制并压制成片，或是配制成酏剂或溶液以便于口服。或者通过肌内或静脉途径给药。这些化合物可以用以用经皮透入的方式给出药。
本方法还包括服用式Ⅰ化合物和雌激素，可以分别服用或一起服用。这里所用的雌激素一词是指其活性谱与通常认为是17β一雌二醇的天然活性分子相似的任何化合物。这类化合物的实施包括雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、马雌激素（从天然来源分离出来的一种结合雌激素的商品制剂，Ayerst公司产品）及类似物质。
本发明方法中使用的所有化合物均可根据既定的或类似的方法制得，例如在美国专利4，133，814、4，418，068和4，380，635中提到的方法，上述专利均在本文中引用作为参考。可能需要对上述方法进行修改以适应特定取代基的反应官能度。这种个性对于本领域的技术人员是显而易见的，容易由他们确定。
根据本发明，上述的式Ⅰ化合物或其盐可以通过以下方式制备：
（a）使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，然后将这样得到的式Ⅳ化合物与基团R5反应，
Figure 941171310_IMG7
其中R11是氢原或低级烷基，R1的定义同上，
Figure 941171310_IMG8
其中X1和X2各为卤原子，R2、R3和R4的定义同上，
Figure 941171310_IMG9
其中R11、R1、R2、R3R4和X2定义同上；或者
（b）使上述的式Ⅱ化合物与式式Ⅴ化合物反应，
然后，
（c）根据需要，将这样得到的式Ⅵ化合物中的环R11转化成氨
Figure 941171310_IMG11
基甲酰氧基，它是未取代的或是已被羟基、酰氧基或N，N-二低级烷取代，然后根据需要将这样得到的化合物转化成盐。
上述方法（a）中的第一步是使上述的式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应。
此反应可以根据本身已知的弗瑞德一克莱福特酰化反应进行。具体地说，可以在惰性有机溶剂中（例如在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或其它的这类卤代烃；苯、氯苯或其它的这类芳烃；石油醚、已烷或其它的这类烷烃；或是硝基苯、硝基甲烷或它的这类硝基烃中）和在催化剂（例如氯化铝、溴化铝、氯化锌、三氟化硼、四氯化钛、氯化锡或其它的这类路易斯酸）存在下进行。反应温度一般是从约室温至反应混合物的回流温度，优选的温度范围是从室温到100℃。
关于上述式Ⅲ化合物对式Ⅱ化合物的相对用量，每摩尔式Ⅱ化合物宜使用至少1摩尔、最好中1.1到5摩尔的式Ⅲ化合物。
关于催化剂的用量，每摩尔式Ⅱ化合物通常应使用至少1摩尔、最好是约1.5到10摩尔的催化剂。
此反产生上述的式Ⅳ化合物，该化合物随后与胺（R5）反应。
式Ⅳ化合物与胺（R5）之间的反应通常可以在不加溶剂下或者在惰性溶剂（例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或其它的这类醚；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其它的这类酰胺；苯、甲苯或其它的这类芳烃；或是二甲基亚砜）中进行。该反应温度通常在室温和反应混合物的回流温度之间。优选的温度范围为35℃到反应混合物的回流温度。
关于胺（R5）对上述式Ⅳ化合物的相对用量，每摩尔式Ⅳ化合物使用1摩尔、优选1.5至10摩尔的胺（R5）。当反应在不加溶剂的情形下进行时，可以使用过量的胺（R5），它同时起溶剂的作用。
上述反应最好是在脱氧剂（例如吡啶、三乙胺或其它这类有机碱，或是碳酸钙、碳酸钠或其它这类无机碱）存在下进行，但是胺常常过量使用，它同时起脱氧剂的作用。
根据上述方法（b），式Ⅱ化合物与式Ⅴ化合物反应。
此反应可以按照对于上述方法（a）中式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物之间的反应所述的同样方式进行。
这就生成了一种化合物，其中在作为本发明对象的式Ⅰ化合物中的R是氢原或低级烷基，也就是说，生成了上述的式Ⅵ化合物，该化合物可以根据需要转化成以上的式Ⅰ化合物，其中R是一个氨基甲酰氧基，它可以是未取代的，或是已被羟基、酰氧基或N,N-二低级烷基取代。
将上述的基中的R11为低级烷基的式Ⅵ化合物进行脱烷基化反应，可以转化成其中的R是羟基的式Ⅰ化合物。
这种脱烷基化反应通常可以在惰性溶剂（例如二氯甲烷、氯仿或其它这类卤代烃；或者苯、甲苯或其它这烊芳烃）中于乙硫醇、二甲基硫醚或其它这类硫化合物以及氯化铝、三氟化硼或其它这类路易斯酸存在下进行，反应期间加热，优选温度为反应混合物的回流温度。
将其中的R为羟基的上述式Ⅰ化合物按照已知方法与酰基卤在吡啶中反应使式Ⅰ化合物酰化，容易转化成其中的R为酰氧基的式Ⅰ化合物。
将其中的R为羟基的上述式Ⅰ化合物与取代的或未取代的氨基甲酰氯在吡啶中反应，可以容易地转化成其中的R是未取代的或是被N，N-二低级烷基取代的氨基甲酰基的式Ⅰ化合物。
在以上的本发明式Ⅰ化合物中，其中的R4是-CH2-的那种化合物也可以用另一种方法制得，在该方法中将以下的式Ⅶ化合物用氢化铝锂在四氢呋喃、二噁烷或其它这类溶剂中于加热回流下处理，进行还原。所得到的式Ⅷ化合物可以容易地用三氧化铬在吡啶中处理，进行氧化。
当上述的本发明式Ⅰ化合物中的R1是被羟基取代的环烷基或环烯基时，它可以通过其中的R1是被桥氧基取代的环烷基或环烯基的式Ⅰ化合物用硼氢化钠或其它这类复合金属氢化物在四氢呋喃或其它这类溶剂中还原得到。
其中的R1是被酰氧基取代的环烷式或环烯基的式Ⅰ化合物，可以由其中的R1是被羟基取代的环烯基的式Ⅰ化合物按照已知方法酰化来制备。在此反应中，当式Ⅰ化合物中的R是羟基时，R也同时被酰化并转化成酰氧基。
作为本发明化合物原料的上述式Ⅱ化合物，可以按照以下的反应式Ⅰ来合成。
反应式1
Figure 941171310_IMG13
在以上反应式中，Rd和Re各为低级烷基，或者与它们所键合的碳原子一起构成一个环烷基，该环烷基可以被一个桥氧基或一个低级烷基取代。R11的定义同上。
其中的Rd是被羟基或酰氧基取代的环烷基或环烯基的式Ⅱ化合物，可以按照对式Ⅰ化合物中R1的转化所述的同样方式，通过将其中的R1是被桥氧基取代的环烷基或环烯基的化合物转化而制得。
本发明方法中使用的化合物与各式各样的有机和无机酸及碱形成药学上可接受的酸及碱的加成盐，其中包括在药物化学上经常使用的生理上可接受的盐。这些盐也属于本发明的一部分。用来形成这类盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。由有机酸衍生得到的盐也可以用，这些酸的实例有脂族的单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷双酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。这类药学上可接受的盐包括例如乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯基磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。
此外，某些式（Ⅰ）化合物可以与水或有机溶剂（例如乙醇）形成溶剂化物。这些溶剂化物也被考虑用于本发明的方法中。
药学上可接受的酸加成盐通常由式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应形成。该反应物通常在一种互溶剂（例如乙醚或苯）中结合。该盐通常在约1小时到10天内溶剂中沉淀出来，可以用过滤方法分离，或是用常规方法除掉溶剂。
用来形成盐的碱通常包括氢氧化铵和碱金属及碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，以及脂族和芳族胺、脂族二胺和羟基烷基胺。在制备加成盐方面特别适用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺和乙醇胺。
药学上可接受的盐通常经它们从中衍生的化合物有更高的溶解度，因此常常更适合于象液体或乳液之类的制剂。
药学制剂可用工艺中已知的方法制备。例如，该化全物可以单独地或与雌激素组合，与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，形成片剂、胶囊、悬浮液、粉剂等。适合这类制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括以下物质：填料和增量剂，例如淀粉、糖、甘露糖醇和硅酸衍生物；粘合剂，例如羧甲基纤维素和其它的纤维素衍生物，藻酸盐，明胶和聚乙烯吡咯烷酮；增湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；延缓溶解的试剂，例如石蜡；加速再吸收剂，例如季铵化合物；表面活性剂，例如十六烷醇、甘同单硬脂酸酯；吸附载体，例如高岭土和膨润土；以及润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙和镁、固体聚乙二醇等。
本发明化合物也可以单独地或与雌激素一起配制成酏剂或溶液以便于口服，或是作成适合非肠道给出药（例如肌内、皮下或静脉给药）的溶液。另外，这些化合物单独地或与雌激素一起很适合于配制成延缓释放的剂量形式和类似形式。可以这样构成制剂，使其只在或优选在肠道的特定部分释放出活性组分，很可能是在一段时间。涂层、被膜和保护性基质可以由例如聚合物或蜡制备。
根据本发明，为抑制骨损失所需的式Ⅰ化合物的具体剂量将取决于病症的严重程度、给药的途径以及由主治医师决定的有关因素。一般来说，可接受的有效日剂量是从约0.1到约1000mg,更常用的是从约200至约600mg。这样的剂量将以每日1-3次对需要治疗的病者给药，或者根据有将近抑制骨损失的需要增加给药次数。一般说来，可接受和有将近的雌激素日剂量是从约0.01到约4.0mg，更常用的是从约0.1到约2.0mg。这样的剂量按照每日1到约3次对需要治疗的患者给药，或是根据需要增加给药次数。
式Ⅰ化合物通常最好是以酸加成盐的形式给药，就象在服用带碱性基团（例如哌啶环）的药物时的习惯作法一样。对于老年病人（例如绝经后的妇女），这种化合物最好是口服。为此提供了以下的口服剂量形式。
配方
在以下配方中，“活性组分”是指式Ⅰ化合物。
配方1：明胶胶囊
用以下组分制备硬明胶胶囊：
组分        量(mg/每只胶囊)
活性组分        0.1-1000
淀粉,NF        0-650
淀粉,可流动的粉末        0-650
硅氧烷流体,350厘沲        0-15
将各组分掺混，通过45目美国筛，装入硬明胶胶囊中。
将各组分掺混并压制成片。或者是，每片中含0.1-1000mg活性组分的片剂制备如下：
配方2：片剂
组分        量(mg/片)
活性组分        0.1-1000
淀粉        45
微晶纤维素        35
聚乙烯吡咯烷酮        4
(10%水溶液)
羧甲基纤维素钠        4.5
硬脂酸镁        0.5
滑石粉        1
将活性组分、淀粉和纤维素通过45目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所形成的粉末混合，然后通过14目美国筛。将这样制得的颗粒在50°-60℃干燥，通过18目美国筛。然后向颗粒中加入事先通过60号美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合后在压片剂上压制成片。
每5ml剂量中含0.1-1000mg悬浮液制备如下：
配方3：悬浮液
组分        量(mg/5ml)
活性组分        0.1-1000mg
羧甲基纤维素钠        50mg
糖浆        1.25ml
苯甲酸溶液        0.10ml
香料        适量
着色剂        适量
加纯水至        5ml
使药物通过45目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合以形成均匀的浆体。将苯甲酸溶注、香料和着色剂用一些水稀释后加入并搅拌之。然后加入足量的水至所要求的体积。
以下在非限制性试验实施例说明了本发明的方法。
试验步骤
在这些研究中使用6月龄的雌性Sprague    Dawley鼠（体重275-350g；Harlan    Sprague    Dawley,Indianapolis,IN）。由卖主进行卵巢切除术（或假的外科手术以供对照）。手术后的次日输运这些动物，养在悬挂的金属丝笼子里。室温保持22.2±1.7℃，最低相对湿度为40%。室内的光照周期为12小时亮和12小时暗，在早晨6点开始光照。动物可无限制地接近食物（Teklad食物，TD89222，0.5%钙、0.4磷：Madison,WI）和水。在开始实验措施之前，允许动物适应这些条件一天。
按上述制备该试验化合物并配制成在20%β-环糊精（CDX）中的悬浮液。使用20%CDX作为对照介质，将17β-乙炔雌二醇（得自S    igma化学公司；St.Louis,MO）溶在20%CDX中，作用这些研究的内标物。
在卵巢切除术的第三天开始服用该试验化合物。接连35天每日经口管饲20%CDX，135495（0.1到10mg/g）或17β-乙炔雌二醇（100μg/kg）。在末次给药后的晚上，动物被禁食。次晨用甲苯噻嗪和盐酸氯胺酮（分别为67和6.7mg/kg）的混合物将动物麻醉，用心脏穿刺法得到3ml血液样品。然后用二氧化碳将动物窒息，记录体重和子宫重量。由每只动物上除掉左股骨，洗净并冷冻以供随后的X线鉴定用。
用一台Norland    NXR-1200X射线仪（电压47KV，衬度4.5）照射股骨的末端。数字化的X射线图象直接传送到Macintosh计算机站，采用Ultimage软件程序进行X射线扫描的图象分析。测定在考虑的接近生长面的标准区域内像素的总数目，得到定量结果，灰度范围从0到60。
实验的各组由6到8只鼠构成。用单向方差分析法（ANOVA）将对照的与治疗的数据作比较。
总之，本发明化合物在此鉴定中显示出肯定的抑制骨损失的作用。
实施例1
将1ml吡咯烷加到30mg的（6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-（2-氯乙氧基）苯基]甲酮中，将此混合物加热回流1小时。在减压下将该混合物浓缩，蒸走吡咯烷，然后用薄层色谱法（TLC）纯化（展开溶剂为氯仿∶甲醇=19∶1），得到28mg的（6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3,δ):0.94-2.47(12H,m),2.55-2.79(4H,m),2.94(2H,t,J=6Hz),3.41(1H,m),3.84(3H,s),4.19(2H,t,J=6Hz),6.69-7.87(7H,m).
MS(m/z):449(M+),84.
下列化合物可以用实施例1中的同样方法合成：
（6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-高哌啶基）]乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-3-甲基哌啶基）]乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环已基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-（4-甲基哌啶基）]乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[2-（1，2，3，4-四氢异喹啉基）]乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-（4-羟基哌啶）]乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二乙基氨基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡各烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-高哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-（3-甲基哌啶基）]乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-（2-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-（2-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-（2-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-高哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-（3-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-（3-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-（3-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-高哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-（3-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-（3-甲基哌啶基）]乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（二乙基氨基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-吡咯烷基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-高哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-[1-（3-甲基哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-[1-（4-甲基哌嗪在）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-[2-（1，2，3，4-四氢异喹啉基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-吡咯烷基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-高哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环十二烷基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮。
实施例2
将49mg氢化钠加到0.2ml吡咯烷的四氢呋喃（THF）溶液中，在室温下搅拌此混合物1小时。向其中加入54mg（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-（2-氯乙氧基）苯基]甲酮，将些混合物加热回10小时。加水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用TLC纯化（展开溶剂氯仿∶甲醇=19∶1），得到12mg（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3,δ):1.15-2.10(14H,m),2.67-2.86(4H,m),3.00(2H,t,J=5.7Hz),3.4(1H,m),3.84(3H,s),4.23(2H,t,J=5.7Hz),6.78-7.86(7H,m).
MS(m/z):463(M+),84.
以下化合物可以用与实施例2中相同的方法合成：
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-高哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（N-吗啉基）乙氧基]苯基]甲酮。
实施例3
将50mg（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-（2-氯乙氧基）苯基]甲酮溶在5ml二甲基甲酰胺（DMF）中，加入20mg碘化钾和0.5ml3-甲基哌啶，在约40℃下搅拌此混合物8小时，室温下搅拌2天，约50℃下搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酯乙酯进行萃取。用饱和盐水洗有机层，随后用无水硫酸镁将其干燥。蒸走溶剂，残余物用TLC法纯化（展开溶剂∶氯仿），得到31mg（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-（3-甲基哌啶基）]乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CKCL3,):0.87(3H,d,J=5.7Hz),1.01-2.76(17H,m),2.73-3.11(5H,m),3.84(3H,s),4.18(2H,t,J=6Hz),6.75-7.88(7H,m).
MS(m/z):491(M+),112.
以下化合物可以用实施例3中的同样方法制备：
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）4-[3-（N-吗啉基）]丙氧基]苯基]甲酮。
实施例4
将88mg三氧化铬加到5ml吡咯中以形成象麦片粥一橛粘稠的黄色溶液，向其中加入105mg（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙基]苯基]甲酮，在室温下搅拌此混合物1小时。将水加到该反应混合中，然后用乙酸乙酯萃取有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸走溶剂，将这样得到的粗产物用TLC纯化（展开溶剂是氯仿∶甲醇=19∶1），得到47mg（6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3,δ):1.15-2.09(16H,m),2.30-2.57(6H,m),2.62-2.96(4H,m),3.84(3H,s),6.78-7.79(7H,m).
MS(m/z):475(M+),98.
以下化合物可以按照实施例4中的同样方法合成：
（6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（二甲基氨基）丙基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-吡咯烷基）丙基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[4-（1-哌啶基）丁基]苯基]甲酮。
实施例5
将50mg（6-甲氧基-2-（4-氧代环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲醇溶在4ml甲醇和0.5ml四氢呋喃中，用冰冷却。加入6mg硼氢化钠，在0℃下搅拌此混合物15分钟。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取有机层，然后用水洗，用无水硫酸钠干燥，随后蒸走溶剂。将这样得到的粗产物用TLC法纯化（展开溶剂为氯仿∶甲醇=19∶1），得到32mg（6-甲氧基-2-（4-羟基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲醇。
1H-NMR(CDCL3):1.10-2.20(14H,m),2.60-3.00(4H,m),3.06(2H,t,J=6Hz),3.60(2H,m),3.85(3H,s),4.41(2H,t,J=6Hz),6.70-7.30(5H,m),7.80(2H,d,J=9HZ).
MS(m/z):493(M+),382,323,98.
实施例6
将200mg氯化铝加到20ml二氯甲烷中，同时在0℃下搅拌此混合物，逐滴加入0.3ml乙二酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液，在0℃下搅拌10分钟。逐滴加入100mg4-苯基丁基吡咯烷在2ml二氯甲烷中的溶液，在室温下搅拌30分钟。加水，用二氯甲烷萃取有机层，用无水硫酸镁干燥，随后将其浓缩。残余物溶在20ml二氯甲烷中，加入100mg6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩和200mg氯化铝，此混合物在室温下搅拌2小时。在25℃或更低的温度下向该反应混合物中加入1ml四氢呋喃、0.3ml20%盐酸和1ml水，随后加入饱和的碳酸氢钠水溶液使溶液呈碱性，用二氯甲烷萃取有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，将这样得到的粗产物用TLC法纯化（展开溶剂为氯仿∶正己烷=1∶5），得到54mg（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-吡咯烷基羰基）丙基]苯基]甲酮。
MS(m/z):489(M+),133。
以下化合物可以用实施例6中的同样方法合成：
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基羰基）丙基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[4-（1-哌啶基）丁基]苯基]甲酮，
（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（二甲基氨基甲酰）丙基]苯基]甲酮。
实施例7
将35mg（6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二甲基氨基）乙氧基]苯基]甲醇溶在5ml二氯甲烷中加入65mg氯化铝和0.03ml乙硫醇，在室温下搅拌引混合物2小时。向反应混合物中加入0.3ml四氢呋喃、0.075ml20%盐酸和0.3ml水，随后加入饱和的碳酸氢钠水溶液呈碱性，用乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸钠干燥，将溶剂蒸走，用TLC法纯化这样得到的粗产物（展开溶剂为氯仿∶甲醇=19∶1），得到21mg（6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二甲基氨基）乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CD3OD，δ):1.24-2.27(8H,m),2.37(6H,s),2.81(2H,t,J=5.5Hz),4.18(2H,t,J=5.5HZ),6.68-7.78(7H,m).
MS(m/z):409(M+),58.
以下化合物可以按照实施例7中的同样方法合成：
（6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二乙基氨基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-高哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-（3-四基哌啶基）]乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二甲基氨基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二己基氨基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-高哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-（3-甲基哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（N-吗啉基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-（4-甲基哌嗪基）]乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[2-（1，2，3，4-四氢异喹啉基）]乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-（4-羟基哌啶基）]乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二甲基氨基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二乙基氨基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-高哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-[1-（3-甲基哌啶基）]乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（2-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（2-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（2-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-高哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-1-（3-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二甲基氨基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（3-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（二乙基氨基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（3-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（3-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-高哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（3-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-甲基哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（4-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（1-甲基环辛烯基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（二乙基氨基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-吡咯烷基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-高哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-[1-（3-甲基哌啶基）]丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（N-吗啉基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-[1-（4-甲基哌嗪基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-[2-（，2，3，4-四氢异喹啉基）]丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-吡咯烷基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-高哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基羰基）乙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基羰基）乙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（二甲基氨基）丙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基羰基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（4-羟基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环十二烷基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基羰基）乙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-吡咯烷基）丙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-（2-甲基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基羰基）乙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基羰基）乙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-吡咯烷基）丙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[4-（1-吡咯烷基）丁基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基羰基）丙基]苯基]甲酮，
（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[4-（1-哌啶基）丁基]苯基]甲酮。
实施例8
将27mg（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮溶于1ml吡啶中，加入0.1ml苯甲酰氯，在室温下搅拌此混合物1小时。向此反应混合物中加冰，搅拌此体系1小时。用乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸走溶剂，用TLC法纯化所得的粗产物（展开溶剂为氯仿∶甲醇=9∶1），得到37mg（6-苯甲酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CD3OD，δ):1.17-1.96(16H,m),2.62-2.73(4H,m),2.92(2H,t,J=5.6Hz),4.25(2H,t,J=5.6HZ),6.98-8.22(12H,m).
MS(m/z):567(M+),98.
以下化合物可以按照实施例8中的相同方法合成：
（6-二甲基氨甲酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-苯甲酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，
（6-苯甲酰氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙氧基]苯基]甲酮，
（6-苯甲酰氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-高哌啶基）乙丙基]苯基]甲酮，
（6-苯甲酰氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-吡咯烷基）丙氧基]苯基]甲酮。
实施例9
将10mg（6-羟基-2-（4-羟基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮、0.5ml乙酸酐和0.5ml吡啶的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加冰，搅拌此体系30分钟，然后用乙酸乙酯萃取有机层，用水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸走溶剂，用TLC法纯化所得的粗产物（展开溶剂为氯仿∶甲醇=9∶1），得到5mg（6-2-乙酰氧基环己基）苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3):1.10-2.20(14H,m),2.01(3H,s),2.31(3H,2),2.60-2.90(4H,m),3.03(2H,t,J=6Hz),4.36(2H,d,J=6HZ),4.70(1H,m),6.80-7.60(5h,m),7.80(2H,d,J+8.8Hz).
MS(m/z):563(M+),452,434,393,351,309,98.
以下化合物可以用实施例9中的同样方法全成：
（6-乙酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮。

Claims (5)

1、一种适用于抑制骨损失的药物制剂，该包括作为一活性成分的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
Figure 941171310_IMG2
其中R是氢；羟基；C1-C6烷氧基、化学式为-O-C(O)-Ra代表的基团，其中Ra是氢或是可任意被氨基、卤素、羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C7烷基酰氧基、氨基甲酰基和/或芳基取代的C1-C6烷基；或者Ra是可任意被芳基取代的C1-C6链烯基；或Ra是C3-C7环烷基；或者Ra是可任意被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或卤素取代的芳基；或者Ra是-O-芳基，其中该芳基可任意地被羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及/或卤素取代，
或者R是化学式为-O-SO2-Rb的基团，其中Rb可以是C1-C6烷基或是可任意被C1-C6烷基取代的芳基；
或者R是氨基甲酰氧基，其中的氮可以被C1-C6烷基取代一次或两次；
或者R是化学式为-O-C(O)Rc-O-(C1-C6烷基)的基团，其中Rc是一个键或是C1-C6链烷二基；
R1是卤素、C1-C6烷基、被C1-C6烷基取代的C1-C7烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基，或是取代的或未取代的C3-C7的环烯基；
R2是O或CH2；
R3是CH2或(CH2)2；
R4是
Figure 941171310_IMG3
，CH2或是一个键；
R5是氨基、可任意被C1-C6烷基取代一次或两次的次氮基；
或者是一个N-杂环，环上可以任意地有选自N、O或S的另一个杂原子。
2、根据权利要求1一种药物制剂，其中R1是化学式如下的基团：
Figure 941171310_IMG4
或者是有3-8个碳原子并可被C1-C6烷基或羟基取代的环烷基。
3、根据权利要求1一种药物制剂，其中所述的化合物是（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，（6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮，（6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基）乙氧基]苯基]甲酮，（6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮。
4、根据权利要求1一种药物制剂，其中所述的化合物是（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-吡咯烷基）丙基]苯基]甲酮，（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[3-（1-哌啶基）丙基]苯基]甲酮，或（6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-吡咯烷基羰基）乙基]苯基]甲酮。
5、根据权利要求1一种药物制剂，其中所述的化合物是（6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮或（6-乙酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基）[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮。
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