CZ250194A3 - Pharmaceutical preparation for bone matter loss inhibition - Google Patents

Pharmaceutical preparation for bone matter loss inhibition Download PDF

Info

Publication number
CZ250194A3
CZ250194A3 CZ942501A CZ250194A CZ250194A3 CZ 250194 A3 CZ250194 A3 CZ 250194A3 CZ 942501 A CZ942501 A CZ 942501A CZ 250194 A CZ250194 A CZ 250194A CZ 250194 A3 CZ250194 A3 CZ 250194A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
methanone
thien
alkyl
Prior art date
Application number
CZ942501A
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Uhlman Bryant
Timothy Alan Grese
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ250194A3 publication Critical patent/CZ250194A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředuk pro inhibici ztráty kostní hmotyDosavadní stav techniky
Mechanismus ztráty kostní hmoty není zcela znám, avšak jeho Praktické důsledky, poruchy vyplývající z nerovnováhy tvoření nové zdravé kosti a resorpce staré kosti, vedou k Čisté ztrátě kostní hmoty- Tato ztráta kostní hmoty zahrnuje ztrátu jak. jejího minerálního obsahu tak proteinových matricových složek a vede ke zvýšené lámavosti zvláště stehenní kosti a předloketní kosti a obratlů- Tyto zlomeniny pak. vedou ke zvýšené chorobriosti, k výrazné ztrátě velikosti a pohyblivosti a v mnoha případech ke zvýšení úmrtnosti v důsledku komplikacíKe ztrátě kostní hmoty dochází u širokého okruhu subjektů včetně PostmerioPausálriích žen, nemocných po hysterectomy, nemocných, kteří prodělávají nebo prodělali dlouhodobé podáváni kortikosteroidů, nemocných s Cushirigovým syndromem a lidí trpících grjriálrií dysgeriesi - Dochází k. potřeba místní opravy nebo náhrady kosti například v případě zlomení kosti, v případě vad a prosthesis implantace- Taková nutnost také nastává v případech systémových nemocí kostí, jako jsou osteoPorosa, osteroarthritis, Pagetova nemoc, osterjinalacia, osteohalisteresis, multiplicitnl myeloma a jirié formy rakoviny.
Podstata vynálezu
Podstatou farmaceutického prostředku pro inhibici ztráty kostní hmoty Podle vynálezu je obsah účinného množství derivátu sloučeniny obecného vzorce I
atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
-o-cícd-r* <I>
kde znamená
R* atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou aminoskupinou, atomem halogenu, karbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku v a1koxypodί1u, alkanoyloxyskupinou s 1 až atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou a/nebo arylovou skupinou, nebo znamená alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou arylovou skupinou. nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo znamená arylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou. alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až G atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu nebo znamená -O-arylovou skupinu, přičemž je arylový podíl popřípadě substituován hydroxyalkylovou skupinou s 1 až G atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu, nebo znamená
R skupinu obecného vzorce -O-SOz-R*3· kde znamená
Rb alkylovou skupinu s 1 až G atomy uhlíku nebo arylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená
R karbamoyloxyskupinu, přičemž je atom dusíku popřípadě substituován jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až G atomy uhlíku, nebo znamená R skupinu obecného vzorce
-0-C(0)Rc-0-(C,-ealkyl) kde znamená
Re vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R2 atom kyslíku nebo skupinu CH2,
R3 skupinu CH2 nebo (CH2)2>
R4 skupinu - C - , CH2 nebo vazbu a
1« o
R5 aminoskupinu, nitriloskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo N-heterocyklický kruh, který má v kruhu popřípadě další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry v kruhu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátuObecné chemické výrazy mají svůj obecný význam. Například výraz “alkyl znamená jako takový nebo jako podíl jiného výrazu alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku, jako například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou a isoPropylovou a jejich homology a isomery.
Výrazem ”alkoxy se mini alkylová skupina s uvedeným počtem atomů uhlíku, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku, jeko je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupiria, butoxyskuPiria, Pentyloxyskupina a hexyloxyskupina a rovněž skupiny s rozvětveným řetězcem, jako je například isopropoxyskupiria a isobutoxyskupina.
Výrazem alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se vždy míní skupina obecného vzorce -O-C(O)-R·, kde znamená R* atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a příkladně se
uvádějí formyloxyskupina, acetoxyskupina. propanoyloxyskupina, butanoyloxyskupina, peritanoyloxyskupina., hexanoyloxyskupina a rovněž isomery s rozvětveným řetězcem. Jako například 2,2-dimethylpropanoyloxyskupiria a 3,3-dimethylbutanoyloXyskupinaJestliže znamená R skupinu obecného vzorce -0-C (O)Rc-O-(C ,-ealkyl) je to například methoxykarboriyloxyskupina, ethoxykarboriyloxyskuPiria, p rop oxy kar bony loxy skupina, butoxykarboriyloxyskupina, methoxy acetoxy skupina , methoxypropanoyloxyskupina. methoxybutanoyloxyskupina, ethoxyperitarioyloxyskupina, ethoxyhexanoyloxyskupiria, propoxyacetoxyskupina, propoxypropanoyloxyskupina a propoxybutanoyloxyskupinaVýrazem “arylové skupina se vždy mirtí například skupina fenylová, naf tylová, thieriylová nebo furylová vždy nesubstituovaná riebo moriosubstituovariá hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku riebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíkuVýrazem atom halogenu se vždy míní atom chloru, fluoru, bromu riebo joduJestliže symbol R5 znamená N-heterocyklický kruh, který v kruhu popřípadě další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, je to například pyrrolidirtoskuPiria, PiPeridirioskuPiria, hexamethyleriimirioskupiria, skupina piperazlriylová, morf oliriylová, thiomorfoliriylová, 3-methylpyrrolidirivlová, 3-methylpiperidiriylová, 4-hydroxyPiPeridinylová. 4-methylpíperaziriylová, 4-ethylpiperaziriylová, 2,3-dihydroindolylová a 1 , 2,3,4-tetrahydroisochiriolylová skupina- Obecně heterocyklickou skupinou, obsahující atom dusíku, je Pětlčleriná až šestičlenná skupina Substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku a substituovanou cykloalkeriy lovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku se míní skupiny substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, skupinou -O-C(O)R*. kde má R· shora uvedený význam a/nebo oxoskupinou- Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina 3-methylcykloPeritylová, 3-hydroxycykloPentylová, 2-methylcyklohexylová, 3-methylcyklohexylová, 4methylcyklohexylová, 4-acetoxycyklohexylová, 4-benzoyloxycyklohexylová, 4-oxocyklohexylová a 2-methylcyklohePtylová skupinaJakožto specifické příklady sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se uvádějí následující sloučeniny:
(6-hydroxy-2-cykloperitylbenzo(b] thien-3-yl) [4-(2-( 1-(4-methylpiPerazinyl)3 ethoxy3 fenyl]methanon, ( 6 -hydroxy- 2 -cyklohexy lberizo [b ] thieri-3 -y 1) [4- [ 2- [ 1 - (3 -methylpyrrolidinyl)]ethoxy]fenyl]methanon, ( 6 -hydroxy- 2 -cyklohexy lbenzo [ b ) thieri-3 —y 1 )(4-[2-(N -thiomor f oliriyl) ethoxy ] f enyl) methanon, (6-metharisulfonyloxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl) [4-(2-(1-(piperidinyl) ] ethoxy) fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohePtylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-(N-morfolinyl)ethoxy3fenyl]methanon, ( 6 -hydroxy- 2 -cyklook ty lbenzo [ b ] thien-3 -y 1 )(4-(2-(1 -piper idiriy 1) ethoxy)fenyl)methanon, (6-hydroxy-2-cykl.ododecylbenzo[b]thieri-3-ýl) [4-[2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy)fenyl)methanon, [6-hydroxy-2-(2-methylcyklohexyl)berizo[b] thien-3-yl] [4 - (2 - (dimethy lamino) ethoxy]f enyl3 methanon, [6-hydroxy-2-(4-hydroxycyklohexy1)benzo(b]thien-3-yl][4-(2-(1Pyrrolidinyl)ethoxy)fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-(4-hydroxycyklohexyl)benzo[b]thien-3-yl][4-(2-(1hofnrjpiperidinyl) ethoxy ] fenyl.) methanon, (6-hydroxy-2-isopropylbenzo(b) thier»-3-yl) [4- [2-(diethylamino)ethoxy]fenyl)methanon,
(. 6-hydroxy-2-isopr opy lbenzo [b] thien-3-yl) [4-(2-(1 -homopiperidiriyl) et hrjxy ) f eny 1) methanon, (6-hydroxy-2-sek. -butylberizo(b) thien-3-yl) [4-(2-( 1 -piperidinyl) ethoxy)feny1)methanon, ( 6-hydr oxy-2-cyklrjhexy lbenzo [b] thieri-3-yl) (4-[3-(dlmethylamiric) propoxy]fenyl3 methanon, [6-hydroxy-2-(3-methylcyk.lrjhexyl)benzo[b]thien-3-yl] [4-(3-(1piperidirtyl) propoxy) fenyl)methanon, (6-hydroxy-2-isopropylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(3-(1-piperidinyl)Propoxy]feny1]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b3 thien-3-y 1) [ 4 -[2-(diethy lkat-bamoy 1)ethyl)fenyl3 methanon, [6-hydroxy-2-(3-methylcyklohexyl)benzo[b]thien-3-yl)[4-(2-(1Piperidiriylkar bonyl) ethyl ] fenyl 3 methanon, (6-hydroxy-2-isopropylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(2-(1-piper idiriylkarboriyl) ethyl] fenyl 3 methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylber»zo[b]thien-3-yl) [4-[3-(1 -homopiperidiriy 1) pr opy 1 ] f eriy 1 ] methanon, ( 6-hydr oxy-2-cyk.lohexy lbenzo [b ] thien-3-yl) [4-[3-(N-morfolinyl) ProPyl]fenyl]methanon, ( 6 -hydroxy- 2 -isopropylbenzo [b ] thien-3 -yl)[4-[3-(1 -pyr r olidiriy 1) ~ propyl]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cykloperitylbenzo[b]thieri-3-yl) [4-(3-(1 -pyrrolidiriylkarbonyl)Propyl]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2- (2-methylcyklohexy 1)benzo[b]th±eri-3-y 1) [4 - [3 - (1 -pipe ridiriylkar bonyl) propyl] f enyl 3 methanon, (6-hydroxy-2-cykloperity lbenzo [b] thien-3-yl) [4-(4-(1 -piperidinyl) butyl]fenyl)methanon a ( 6-hydr oxy-2-isoPr opy lbenzo [b ] thieri-3-yl) [4-(4-(1 -pyrrolidinyl) butyl] fenyl]metharion ·
Vynález je založen na objevu, že sloučeniny obecného vzorce i jsou užitečné pro inhibici ztráty kostní hmoty- Podle vynálezu se Postupuje tak, že se osobám, které takové ošetření Potřebují, Podává dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro inhibici ztráty kostní hmoty- Takovéto ošetření může být terapeutické a/riebo profylaktickéObecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální Podání nebo pro intramuskulární nebo iritravenozrií Podání- Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat transdermálněSloučeniny obecného vzorce 1 se mohou podávat také s estro gertem bud na sobě nezávisle nebo ve směsi- Estrogeriem se zde míní jakákoliv sloučenina, která přibližuje spektrum účinnosti přírodně působící molekule, která se obecně považuje za 170-estradiol. Jakožto příklady takových sloučenin se uvádějí estriol, estron. ethinylestradiol. Premarin (obchodní produkt konjugovaných estrogenů izolovaných z přírodních zdrojů - Ayerst>.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Může být nutná modifikace těchto způsobů podle reaktivních funkčních skupin určitých substituentů. Takové modifikace jsou zřejmé a jsou běžné pro pracovníky v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli se mohou připravovat například tak, že (a> se nechává reagovat sloučenina
kde znamená R11 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R1 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
kde znamená X1 a Xfi vždy uvedený význam, a získaná atom halogenu a R2 , R3 a R4 mají shora sloučenina obecného vzorce IV
vá reagovat, se skupinou R5 nebo <b> se nechává shora uvedená sloučenina obecného vzorce II reagovat, se sloučeninou obecného vzorce V
r2-r3-r4-r5 <v>
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
a pak se <c> převádí kruh R11 v takto získané sloučenině obecného vzorce VI
CVI) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, popřípadě na karbamoyloxyskupinu. která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou. acyloxyskupinou nebo Ν,Ν-dinižší alkylovou skupinou a pak se takto získaná sloučenina převádí popřípadě na sůl.
Podle prvního stupně způsobu Ca? se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III.
Reakce se může provádět. Friedel-Craftsovou acylací, která je o sobě známa. Tato reakce se může provádět v inertním organickém rozpouštědle < jako jsou dichlormethan. 1,2-dichlorethan. chloroform a jiné takové halogenované uhlovodíky; benzen, chlorbenzen nebo j i né takové aromat i cké uh1ovod í ky; petro1eumether. hexan nebo jiný takový alkan; nitrobenzen, nitromethan nebo jiný takový nitrovaný uhlovodík} a v přítomnosti katalyzátoru Cjako je například chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid zinečnatý. fluorid boritý, chlorid titaničitý, chlorid ciničitý nebo jiná Levisova kyselina}. Reakční teplotou je zpravidla přibližně teplota místnosti až teplota zpětného toku reakční směsi, přičemž je výhodnou teplota místnosti až 100 ‘C.
Sloučeniny obecného vzorce III se Používá v množství alespoň 1 mol a s výhodou 1,1 až 5 mol na mol sloučeniny obecného vzorce II.
Katalyzátoru se používá zpravidla v množství alespoň 1 mol a s výhodou 1,5 až 10 mol na mol sloučeniny obecného vzorce II.
Uvedenou reakcí se získá sloučenina obecného vzorce IV, která se nechává reagovat s aminem (R5).
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV s aminem (R5) se obecně provádí v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědla, jako jsou například ethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo jiné takové ethery; dimethylformamid, dimethylacetamid nebo jiný takový amid; benzen, toluen nebo jiný takový aromatický uhlovodík; nebo dimethylsulfoxid - Reakční teplotou je zpravidla přibližně teplota místnosti až teplota zpětného toku reakční směsi, přičemž je výhodnou teplota 35 *C až teplota zpětného toku reakční směsi Aminu (R>) se používá v množství 1 mol a zpravidla v množství 1,5 až 10 mol na mol sloučeniny obecného vzorce IV. Jestliže se reakce Provádí v nepřítomnosti rozpouštědla, může se aminu (R5) Používat v nadbytku, který má pak. funkci rozpouštědlaPro shora uvedenou reakci, je výhodné, aby se prováděla v přítomnosti deoxidačního činidla, jako jsou například Pyridin, triethylamin nebo jiná taková organická zásada nebo uhličitan vápenatý, uhličitan sodný nebo jiná taková anorganická zásada, Přičemž se však zpravidla Používá aminu v nadbytku a amin pak působí rovněž jako deoxidantPři způsobu podle odstavce (b) se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce 1I nechává reagovat se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce VI.
Reakce se může provádět stejným způsobem, jako je popsáno Pro reakci sloučeniny obecného vzorce I1 se sloučenou obecného vzorce III Při způsobu Podle odstavce (a)Tak se připraví sloučenina, kde znamená R v obecném vzorci l atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, to znamená sloučenina ze sloučeniny obecného vzorce VI a tato sloučenina se popřípadě může převádět na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R karbamoyloxyskupinu. která ie nesubstituována nebo ie substituovaná hydroxyskupinou. acy1oxyskuplnou nebo N.N-di-nižší alkylovou skupinou.
Koriverze na sloučeninu obecného vzroce I. kde znamená R hydroxyskupinu. se může provádět tak. že se dealkyluie sloučenina obecného vzorce VI. kde znamená R11 nižší alkylovou skupinu.
Taková dealkylační reakce se mfiže obecně provádět zpracováním v inertním rozpouštědle (iako isou například dichloruethan. chloroform, nebo iiné takové halogenované uhlovodíky nebo benzen nebo toluen nebo iiné takové aromatické uhlovodíky) v přítomnosti iak ethanthiolu. dimethylsulfidu nebo iiné takové sloučeniny síry tak chloridu hlinitého, fluoridu boritého nebo iiné takové Levisovy kyseliny a za zahřívání s výhodou za uržování na teplotě zpětného toku reakčri í směs i .
Konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, kde znamená R acyloxyskupinu, se mfiže snadno provádět acylaci sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R hydroxyskupinu, která se nechává reagovat s acy1halogenidem v pyridinu například o sobě známým způsobem.
Konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I. kde znamená R karbamoyloxyskupinu, která ie nesubstituována nebo ie substituována N.N-di-nižší alkylovou skupinou, se může také snadno pi-ovádět reakcí sloučeniny obecného vzorce I. kde znamená R hydroxyskupinu, s nesubstit.uovaným nebo se substituovaným karbamoylehlořidem například v pyridinu.
Ze sloučenin obecného vzorce I se sloučenina, kde znamená R< methylenovou skupinu, mfiže také připravovat iiným způsobem, přičemž se redukuje sloučenina obecného vzorce VII
(VII) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Redukce sloučeniny obecného vzorce VII se může provádět například zpracováním 1ithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu, v dioxanu nebo v jiném takovém rozpouštědle za udržování na teplotě zpětného toku. Oxidace takto získané sloučeniny obecného vzorce VIII
R2-R3-CH2-R5 (VIII) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se může snadno provádět například zpracováním této sloučeniny oxidem chromovým v pyridinu.
Jestliže symbol R1 ve sloučenině obecného vzorce I znamená cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu. která je substituována hydroxyskupinou. může se taková sloučenina připravovat tak. že se redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, která je substituována vždy oxoskupinou. borhydridem sodným nebo jiným takovým komplexním kovovým hydříden v tetrahydrofuranu nebo v jiném takovém rozpouštědle.
Sloučenina obecného vzcrce I. kde znamená R1 cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, která je substituována acyloxyskupinou, se může připravovat acylací o sobě známým způsobem sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 cykloalkylovou skupinu nebo cyk1oa]kenylovou skupinu, která je substituována vždy hydroxyskupinou. Jestliže v případě této reakce ve sloučenině obecného vzorce I znamená R hydroxyskupinu dochází zároveň také k acylaci této hydroxyskupiny a převádí se na acyloxyskupinu.
Sloučenina obecného vzorce II, která je výchozí látkou pro sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I. se může připraviwat podle následujícího reakčního schéma 1.
Reakční schéma 1
Ve shora uvedených obecných vzorcích znamená Rd a R® vždy nižší alkylovou skupinu nebo spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány vytvářejí cykloalkylovou skupinu, která může být substituována oxoskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, přičemž R11 má shora uvedený význam Sloučenina obecného vzorce II, kde znamená R** cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou nebo acyloxyskupinou. se muže připravovat převe13 děním sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R1 cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, která je substituována oxyskupinou, stejným způsobem, jako je shora popsáno pro případ konverze skupiny symbolu R1 ve sloučenině obecného vzorce I Sloučeniny obecného vzorce I, používané Podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně Používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto Příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, Použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová- Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkarioové kyseliny, hydroxyalkarioové a hydroxyalkaridioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trif luor acetát, akrylát, berizoát, chloi— berizoát, methylbenzoát, methoxyberizoát, diriitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát. naftaler»-2-benzoát, bromid, isobutyrát, feriylbutyrát, fi-hydroxybutyrát, butiri-1 ,4-dioát, hexiri-1,6dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinriamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malét, maleat, hydroxymaleát, maloriát, mandelát, mesylát, riikotiriát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogerif osf át, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, f eny lpropionát, salicylát, sebakát, sukciriát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogerisulfit, sulfonát, berizensulfonát, p-bromferiylsulf onát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hyxdroxyetharisulfonát, methansulf onát, naftalen-1sulforiát, naf talen-2-sulf onát > p-toluensulf onát, xylensulfonát, tartrát a askorbát- Výhodnou je hydrochloridová sůl14
Kromě solí mohou sloučeniny obecného vzorce I vytvářet solváty s vodou nebo s organickými rozpouštědly, jako například s ethanolem. Solváty jsou v rozsahu vynálezu rovněž zahrnutyFarmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla Připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, Používané pro přípravu edičních solí se zásadmi, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady Pro přípravu edičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný , hydrogenuhliči tar» sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamiri, ethyleridiamiri, cyklohexylamin a ethariolamin Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny, a proto se jich s výhodou používá pro přípravů kapalin nebo emulzí Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připavují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I samotné nebo ve směsi s estrogenem mohou zpracovávat s běžnými exciPierity, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků Jakožto Příklady vhodných nosičů, excipieritú a ředidel se uvádějí plnidla a riastavovaCe, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; Pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a Jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a Polyvinylpyrrolidon; zvlhěovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhliči tari sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je Parafin; činidla urychlující resorpci, Jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově ak15 tivní činidla. Jako je četylalkohol. glycerolmonosteardt; adsorpčrii nosiče, jako jsou kaolin a beritonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a Pevné polyethylenglykolySloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat samotné nebo ve směsi s estrogeny na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky,· vhodné Pro Paranterálrií podání, například intramuskulární, subkutanní nebo intravenozní cestou. Kromě toho Jsou sloučeniny obecného vzorce I samotné nebo ve směsi s estrogeny velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků, které uvolňuji účinnou látku pouze nebo výhodné v ui— čité části zažívacího traktu po možnosti Po prodlouženou dobu· Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce l potřebná pro inhibici ztráty kostní hmoty, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékařZpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až Přibližně 1000 mg/den, s výhodou přibližně 200 až 600 mg/deri- Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle Potřeby efektivní inhibice ztráty kostní hmoty.
Obecně se za vhodnou a účinnou denní dávku estrogenu považuje přibližně 0,01 až Přibližně 4,0 mg a zpravidla přibližně 0,1 až přibližně 2,0 mg. Taková dávka se podává ošetřovanému jedinci jednou až přibližně třikrát denně nebo i častěji podle potřeby.
Obecně je výhodné Podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například PiPeridinový kruh. Je také výhodné podávat takovou sloučeninu orálně v případě stárnoucích lidí (například PostmenoPausální ženě)· Vhodné jsou následující farmaceutické prostředky. Tyto prostředky jsou v$ak míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují- Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I 16
Farmaceutický prostředek 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravuji z následujících složek :
Množství (mg/kapsle) účinná látka 0,1 až 1000 škrob, NF 0 až 650 škrob, rozplývavý prášek 0 až 650 silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smlsl, vedou se sítem No-45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslíFarmaceutický prostředek 2 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I, se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická · 35,0 póly viny lpyrrolidori (10& roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovariý škrob 4,5 stearát hořečnatý 0.5 mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No-45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí- Se získaným práškem še smísí roztok polyvinylpyrrolidoriu a směs se vede sítem No- 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů)- Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 'C, vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů) - Natriumkarboxymethylovariý
Škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No- 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), Přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Farmaceutický prostředek 3 - suspenze
Superize. obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku, se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka 0,1 až 1000 mg
riatriumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg
sirup 1,25 ml
roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
chuťová přísada q.v.
barvivo q.v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No- 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulúzou a sirupem za vzniku hladké Pasty- Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové pris&dy a barvivo, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Test farmaceutického Prostředku
Pro test se Použije samiček krysy Spra9ue Oawley ve stáří Šesti měsíců (o hmotnosti 275 až 350 g, Harlan Sprague Oawley, Indiariopolis, IN) . Dodavatel provede ovariectomii (nebo napodobující chirurgický zákrok pro kontrolu)- Krysy se dodávají den Po chirurgickém zákroku a umístí se do zavěšených drátěných klecíTeplota v místnosti se udržuje na 22,2 * 1,7 ”C za minimální relativní vlhkosti 40 %. Doba osvitu místnosti je 12 hodin světla a 12 hodin dmy se začátkem osvitu v 0600 hodin- Krysy mají přístup Podle libosti ke krmivu (dieta Teklad, TD 89222, 0,5 % kalcia, 0,4 % fosforu, Madison, WI) a k vodě- Krysy se nechají jeden den aklimatizovat na tyto podmínky před experimentální manipulací16
Zkoušená sloučenina se připraví shora popsaným způsobem a připraví se suspenze ve 20% 13-cyklodextrinu (COX). 20% COXC se Použije Jako kontrolního nosiče- Rozpustí se 17-a-ethinylestradiol (obchodní produkt společnosti Sigma Chemical Co., St. Louis. M0) ve 20% CDX a použije se Jako internálni standard pro tyto studie.
Třetí der» po ovariectomy se započne s podáváním zkoušené sloučeniny. Orální sondou se denně Po následujících 35 dní podává 20% COX, 135495 (0,1 až 10 mg.kg) nebo 17-a-ethiriylestradiol (100 pg/kg). Večer po poslední dávce se krysy nechají hladovět- Krysy se ariestetizují směsí KetasetuR a Rampunu R (67 a 6,7 mg/kg) příští ráno a odebere se 3 ml krve kardiatickou Punkcí- Krysy se Pak udusí oxidem uhličitým a zaznamená se tělesná hmotnost a hmotnost dělohy. Každé kryse se odebere levá stehenní kost, očistí se a zmrazí se Pro hodnocení rentgenovými paprsky.
Distální konec stehenní kosti se ozáří rentgenovými paprsky za Použití rentgenového zařízení Norland NXR-1200 o napětí 47 kV a za kontrastu 4,5. Digitilizované rentgenový obrazce se přenesou přímo na počítač Macintosh a analýza rentgenového snímku se Provede za Použití programu UltimageR- Kvantifikace se Provede měřením celkového počtu prvků obrazce ve standardní oblasti zájmu v blízkosti růstové destičky ria šedé stupnici v oboru nuly až 60.
Experimentální skupinu tvoří 6 až θ krys. Porovnávají se kontrolní údaje a údaje ošetřených krys jednou variační analýzou (ANOVA).
Souhrriě se konstatuje, že sloučeniny podle vynálezu vykazují pozitivní inhibici ztráty kostní hmoty při této zkoušcePříklady provedení
Příklad 1
Vnese se 1 ml pyrrolidinu do 30 mg (6-methoxy-2-cykloperitylbenzo[b]thien-3-yl) [4-(2-chlorethoxy)feriyl]methar»onu a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku Po dobu jedné hodiny19
Reakční směs se kondenzuje za sníženého tlaku k oddestilování pyrrolidinu a čistí se chromatografii v tenké vrstvě za eluovárií systémem chloroform:methanol v poměru 19:1, čímž se získá 28 mg (6- methoxy-2- cyklopentylbenzo[b]thien- 3-yl)[4-[2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy] fenyl] methanonu·
1H-NMR (COC13, δ): 0,94 - 2,47 (12H, m) , 2,55 - 2,79 (4H, m),
2,94 (2H, t, J=6Hz), 3,41 (1H, m) , 3,84 (3H, s) , 4,19 (2H, t. J=6 Hz), 6,69 - 7,87 (7H, m)
MS(m/z): 449 (M*),84
Následující sloučeniny se mohou připravit stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1:
(6-methoxy-2-cyklapentylbenzo[b]thieri-3-yl) [4-(2-( 1-homopiperidi' nyl)ethoxy]fenyl]methanon, ( 6-met.hoxy-2-cyklopent.y lbertzo [b ] thien-3-yl )(4-(2-(1- (3 -methylpiperidinyl)]ethoxy]fenyl]methanon, (6—methoxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl)[4-[2-[1-(4-methylpiperidinyl)3 ethoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(2-(2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)]ethoxy3 fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyk'lohexylbenzo[b]thien-3-yl) [4-[2-[1-(4-hydrrjxyPiPeridinyl)]ethoxy3 fenyl]methanon, *
(6-methoxy-2-cyklohexylberizo [b ] thien-3-y 1) [4- [2- (diethylamino) ethoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cykloheptylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(2-(1-pyrrolidiriyl)ethoxy]fenyl)methanon, (6-methoxy-2-cykloheptylbenzo[b]thi.en-3-yl) [4-(2-(1 -homopiperidirtyl)ethoxy] fenyl)methanon, ( 6-methoxy-2-cyklohep ty lberizo[b] thien-3-yl) [4-(2-( 1 -(3-methyl.piperidiriyl) ethoxy 3 fenyl] methanon, (6-methoxy-2-(2-methyl.cyklohexyl)benzo[b]thi.en-3-yl) [4-(2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl)methanon, (6-methoxy-2-(2-methylcyklohexyl)benzo(b]thien-3-yl)(4-(2-(1-piperi dinyl)ethoxy]fenyl)methanon, (6-methoxy-2-(2-methylcyklohexyl)benzo[b]thien-3-yl)[4-(2-(1-homopiperidinyl)ethoxy3 fenyl)methanon, (6-methoxy-2-(3-methylcyklohexyl)benzo[b]thien-3-yl) [4-[2-(1-pyrrolidiriyl) ethoxy ] fenyl] methanem, (6-methoxy-2-(3-methylcyklohexyl)benzo[b] thien-3-yl)[4-[2-(1-piperidiriyDethaxyjfenylJmetharicm, (6-methoxy-2-(3-methylcyklohexyl)benzo[b]thien-3-yl)[4-[2-(1-homopiperidiriyl) ethoxy ] fenyl)methanon, (6-methoxy-2-(3-methylcyklohexyl)benzo[b]thien-3-yl) [4 -[2 -[1 -3-methyl Piperidinyl)]ethoxy]fenyl]methanem.
(6-methoxy-2-cyklopentyl)benzo[b]thien-3-yl)[4-(3-(1-piperidinyl)ProPoxy]fenyl]methanon, ( 6 -meth oxy- 2 -cyklohexy lberizo [ b ] thien-3 -y 1 )[4-[3-( diethy lamino ) propoxy]fenyl3methanon, (6-methoxy-2-cyk.lohexylbenzo[b]thien-3-yl) [4-(3-(1 -pyrrolidinyl)propoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[3-(1-piperidinyl)propoxy3 fenyl3 methanon, ( 6-methoxy-2—cyklohexy lbertzo [b]thien-3-yl) [4- [3— (1 -homopiperidinyl)Propoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo[b]thieri-3-yl) [4 -[3- [ 1 -(3-methylpipe ridinyl)propoxy 3 fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(3-(1-(4-methylpiperaziriyl) ]Propoxy]fenyl]methanon, ( 6—methoxy—2—cyklohexylberizo [b ] t.hien-3—yl) (4 — [3 — [2 — (1,2,3,4-tetrahydroisochiriolinyl) 3 propoxy3 f enyl] methanon, (6-methoxy-2-cykloheptylberizo[b] thien-3-yl) [4-(3-(1 -pyrrolidinyl.) propoxy3 fenyl]methanon, (6—methoxy-2-cykIoheptylbenzo[b]thien-3-yl) [4-(3-(.1 -piperidinyl)propoxy)fenyl3methanon, (6-methoxy-2-cyklohePtylberizo[b3 thieri-3-yl) [4-[3- (1 -homopiperidiriyl) ProPoxy 3 f enyl] methanon, (6—methoxy-2-cyklododecylbenzo[b3thien-3-yl) [4-(2-(1 -piperidinyl.)ethoxy3 fenyl]methanon, (6—met.hoxy-2-isoProPylbenzo[b]thien-3-yl) [4-(2-(1 -piperidinyl)ethoxy3 fenyl]methanon, (6-methaxy-2-isoProPylberizo[b]thien-3-yl) [4-(2-(1 -piperidinyl)21 ethoxy3 fenyl]methanonPříklad 2
Přidá se 49 mg hydridu sodného do tetrahydrofurariového roztoku 0,2 ml pyrrolidinu a směs se míchá Po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti- 0o této směsi se přidá 54 mg (6-methoxy-2cyklohexylbenzoCb]thien-3-yl)(4-(2-chlorethoxy)fenylJmethanonu a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu deset hodin- Přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem a tento extrakt se čistí chromatografií v tenké vrstvě za použití Jakožto elučního činidla systému chloroform : methanol v poměru'19 : 1, čímž se získá 12 mg (6-methoxy-2-cyklohexylberizo[b]thieri-3—yl)[4-[2-(1pyrrolidinyl) ethoxy ] f enyl] metharioriu 1H-NMR (CDCI3, δ): 1,15 - 2,10 (14H, m) , 2,67 - 2,66 (4H, m),
3,00 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,40 (1H, tn), 3,84 (3H, s) , 4,23 (2H, t,
J=5,7 Hz), 6,78 - 7,86 (7H, m)
MS(m/z): 463 (Μ*), 84
Následující sloučeniny se mohou připravit stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 2:
(6-methoxy-2-cyklohexylbenzoCb]thieri-3-yl) [4-[2-(1 -homopiperidinyl)ethoxy3 fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzoCb]thien-3-yl)[4-[2-(N-morf ollnyl)eth oxy]fenyl]methanonPříklad 3
Rozpustí se 50 mg (6-methoxy-2-cyklohexyl.berizo[b]thien-3yl) [4-(2-chlorethoxy]fenyl]metharioriu se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu, přidá se 20 mg jodidu drasselriého a 0,5 ml methylpiperidiriu a tato směs se míchá po dobu osmi hodin při teplotě přibližně 40 “C, dva driy Při. teplotě místnosti a pak dvě hodiny při teplotě Přibližně 50 ”C. reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí chromatografii v tenké vrstvě za Použiti jakožto elučnío činidla chloroformu, čímž se získá 31 mg (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo(b)thien-3-yl)[4-[2-[1-(3-methylpiperidinyl))ethoxy3 fenyl]methanonu1H-NMR (C0C13. δ): 0,87 (3H, d, J=5,7 Hz), 1,01 - 2,76 (17H,m),
2,73 - 3,11 (5H, m), 3,84 (3H, s), 4,18 (2H, t. J=6 Hz). 6,75 7,88 (7H, m)
MS(m/z): 491 (M-), 112
Následující sloučenina se může připravit stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 3:
(6-methoxy-2-cyklohexylbenzo[b)thien-3-yl)[4-[3-(N-morfoliriyl)propoxy) f enyljmethanori,
Příklad 4
Přidá se 88 mg oxidu chromového do 5 ml pyridinu za získání žlutého roztoku konzistence ovesné kaše- Do této reakční směsi se Přidá pyridinový roztok 105 mg (6-methoxy~2-cyklohexyl)benzo[b]thien-3-yl)[4-[3-(1-piperidinyl)propyl)fenyl)methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti Po dobu jedné hodiny- Do reakční směsi se přidá led a organická vrstva se extrahuje ethylacetátem a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje a takto získaný surový produkt se čistí chromatografií v tenké vrstvě za použití jakožto elučního činidla systému chloroform : methanol v poměru 19 : 1, čímž se získá 47 mg (6-met.hoxy-2-cyk.lohexylberizo(b)thien-3-yl) [4-(3-( 1 -piperidinyl)propyl)fenyl)methartonu 1H-NMR (CDCI3, 6): 1,15 - 2,09 (16H, m) , 2,30 - 2,57 (6H, m),
2,62 - 2,96 (4H, m), 3,84 (3H, s), 6,78 - 7,79 (7H, m)
MS(m/z): 475 (M*>, 98
Následující sloučeniny se mohou Připravit stejným způsobem, Jako je popsáno v příkladu 4:
(6-methoxy~2-cyklohePtyl)berizo[bJthieri-3-yl) [4-(3-(1 -piperidiriyl)propyl) fenyl) methariori, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo[b] thien_3-yl)[4-[3-(dimethylamino)propyl] f enyl] metharion, (6-methoxy2-cyklahexylberizo[b]thien-3-yl) [4-[3-( 1 -pyrrolidiriyl)propyl] fenyl] methanori, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl) [4-[4-(1-pyrrolidiriyl)butyl]fenyl]methanon·
Příklad 5
Rozpustí se 50 mg (6-methoxy-2-(4-oxocyklohexyl)benzo[b]thieri3-yl)[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu ve 4 ml methanolu a 0,5 ml tetrahydrofuranu a ochladí se ledem. Přidá se 6 mg borhydridu sodného a směs se míchá Při teploté 0 *C po dobu 15 minut- Oo reakční směsi se Přidá voda a organická vrstva se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným, načež se rozpouštědlo oddestiluje. Takto získaný surový produkt se čistí chromatografií v tenké vrstvě za použití jakožto elučního činidla systému chloroform : methanol v poměru 19 :1, čímž se získá 32 mg (6-methoxy~2-(4-hydroxycyk.lohexyl)benzo [b ]thien-3-yl)[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu1H-NMR (COCI3, 5): 1,10 - 2,20 (14H, m), 2,60 - 3,00 (4H, m),
3,06 (2H, t, J=6H2), 3,60 (2H, m) 3,85 (3H, s), 4,41 (2H, t, J=6 Hz), 6,70 - 7,30 (5H, m), 7,80 (2H, d, J= 9 Hz)
MS(m/z): 493 (M+), 382, 323, 98
Příklad 6
Vnese se 200 mg chloridu hlinitého do 20 ml dichlormethanu a směs se míchá Při teplotě 0 ’C za Přidávání 10 ml dichlormethanového roztoku 0,3 ml oxalylchloridu po kapkách, načež se míchá Po dobu deseti minut při teplotě 0 C. Po kapkách se přidá 2 ml dichlormethanového roztoku 100 mg 4-f eriy lbuty lpyrrolidinu a míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti- Přidá se voda, organická vrstva se extrahuje dichlormethanem a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zkondenzuje se- Zbytek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, přidá se 100 mg 6-methoxy-2-cyklohexylbenzo(b]thiofenu a 200 mg chloridu hlinitého a smés se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti- Přidá se 1 ml tetrahydrofuranu, 0,3 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a 1 ml vody do reakční směsi Při teplotě 25 Ό nebo nižší, načež se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, čímž se roztok stane alkalickým a organická vrstva se extrahuje dichlormethanem a vysuš! se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštdlo se oddestiluje a surový produkt, takto získaný, se čisti chromatografií v tenké vrstvě za použití jakožto elučního činidla systému chloroform : π-hexan v poměru 1 : 5, čímž se získá 54 mg (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3yl)(4-(3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)propoxy]fenyl]methanonu.
MS(m/z): 489 (Μ*), 113
Následující sloučeniny se mohou připravit stejným způsobem, jako je PoPsáno v příkladu 6:
(6-methoxy-2-cyklohexyl)benzo(b]thien-3-yl)(4-(3-(1-piperidinylkarbonyl)propyl]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylberizo(b] thien-3-yl) (4-(4-( 1-piperidinyl) butyl]fenyl]methanon, (6-methoxy-2—cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl)(4-(3-(dimethylkarbamoy 1)propyl]fenyl]methanonPříklad 7
Rozpustí se 35 mg (6-methaxy-2-cyk!oPentylbenzo(b]thien-3yl)(4- [2- (dimethylkarbamoyl)ethoxy)fenyl]methanonu v 5 ml dichlormethanu, přidá se 65 mg chloridu hlinitého a 0,03 ml etharithiolu a reakční směs se michá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti- 0o reakční směsi se přidá 0,3 ml tetrahydrofuranu, 0,075 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a 0,3 ml vody, načež se Přidá nasycený vodný roztok, hydrogenuhličitanu sodného, čímž se roztok alkalizuje a organická vrstva se extrahuje ethylacetátem a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje a takto získaný surový produkt se čistí chromatografií v tenké vrstvě za Použití jakožto elučního činidla systému chloroform :
methanol v poměru 19 : 1, čímž se získá 21 mg (6-hydřoxy-2-cykloperitylberizo [b ] thien-3 -yl) [4- [2- (dlmethylami.no) ethoxy 3 fenyl] meth a nonu 1H-NMR (C0300, 6): 1,24 - 2,27 <8H, m), 2,37 (6H, s), 2,81 (2H, t. J=5,5Hz), 4.18 (2H, t, J=5,5 Hz), 6,68 - 7,87 (7H, m) MS(m/z): 409 (M*), 58
Následující sloučeniny se mohou připravit stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 7:
(6-hydroxy-2-cyklopentylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl)methanon, (6-hydroxy-2-cykloperitylbenzo[b] thien-3-yl) [4-[2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy ] fenyl] meth anori, (6-hydroxy-2-cykloperitylbenzo(b] thien-3-yl) [4-[2-(1-homopiPeridinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cykloPtylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-[1-(3-methylpiper idiriyl) ethoxy ] fenyl] methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl) [4-[2-(di.methylam±rio) ethoxy]fenyl3 methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylberizo[b]thien-3-yl) [4-[2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy ] fenyl] methanon , (6-hydroxy-2-cyklohexyl.berizo[b]t.hien-3-yl) [4-(2-(1 -piperidiriy 1) ethoxy 3 fenyl) methanon, (6-hydroxy-2-cykl.ohexyl.)benzo[b]thien-3-yl) [4-[2-( 1 -homopiperidinyl)ethoxy)fenyl)methanon, ( 6-hydr oxy-2-cyklohexy lber»zo[b] thieri-3-yl) [4-[2-[1 - (3-methy lpiPeridiriyl) ) ethoxy] fenyl)methanon, (6 -hy dr oxy- 2 -cyklohexy lberizo [b ) thieri-3 -yl) [4 - [ 2 - (N -mor f olinyl) ethoxy ) fenyl) met hanori, ( 6-hydroxy-2-cyklohexy l.berizo[b ] thien-3-yl) [4- [2- [1- (4-methylPiPer aziriyl) ethoxy ) f enyl 3 methanon, ( 6-hydroxy-2-cyklohexy lberizoCb] thieri-3-yl) [4- [2- [2 - (1 ,2,3,4-tetra hydroisochirioliriyl) )ethoxy]fenyl)methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]t-hieri-3-yl) [4-[2-[1- (4-hydroxypiPe ridiny1)ethoxy)fenyl]methanon >
(6-hydroxy-2-cyklohePtylbenzo(b]thien-3-yl)(4-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydřoxy-2—cykloheptylbenzo[b]thien-3-yl)(4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cykloheptylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy]fenyl]methanon.
( 6 -hydroxy- 2 -cyklohep ty lbenzo [b ] thieri-3 -y 1)(4-(2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cykloheptylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-(1-homopiperidinyl)ethoxy]fenyl)methanon >
(6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-[1-(3-methylpiperidiriyl))ethoxy)fenyl)methanon, (6-hydr oxy-2-(2-methylcyk.lohexyl) benzo (b)thieri-3-yl) [4-(2-(1 -pyrrolidiriy 1) ethoxy ) f enyl ] methanon, (6-hydroxy-2-(2-methylcyklohexyl)benzo[b]thien-3-yl)[4-(2-(1-piperidinyl) ethoxy]fenyl)methanon, (6-hydroxy-2-(2-methyleyklohexy 1)benzo[ b ] thieri-3-y 1) [4-(2-(1 -homoPiPeridinyl)ethoxy3 fenyl]methanon, (6-hydroxy-1 -(3-methylcyklohexyl)benzo[b]thieri-3-yl) [4-(2-(di~ methylamino)ethoxy3 feny13 methanon, (6-hydroxy-2 -(3-methyl,cyklohexyl.)berizo[b]thien-3-yl) [4-[2-(di ethylamino)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-(3-methylcyklohexyl)benzo[b]thien-3-yl)[4-(2-(1pyrrolidinyl) ethoxy ] f eriyl) methanon, (6-hydroxy-2- (3-methylcyklohexyl)benzo(b]thieri-3-yl) [4-(2-(1PiPeridinyl) ethoxy) f eriyl] methanon, ( 6-hydr oxy-2 - (3-methy lcyklohexyl)berizo[b ] thien-3-yl) [4-(2-(1homrjpiPeridinyl) ethoxy ) fenyl] methanon, (6-hydroxy-2-(3-methylcyklohexyl)benzo[b]thieri-3-yl) [4-(2-(3methylpiperidiriyl) ethoxy3 fenyl) methanon, (6-hydroxy-2-(4-methyIcyklohexyl)benzo(b]thien-3-yl)[4-(2-(1PiPeridiriyl) ethoxy 3 f eriyl) methanon, (6-hydroxy-2 -( 1 -methyIcyklookteriyl)benzo[b]t.hien-3-yl) [4-(2-(1piPeri dinyl) ethoxy] f eriyl) methariori, (6-hydroxy-2-methylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(2-(1 —pyrrolidinyl)ethoxy] fenyl] metharion, (6-hydroxy-2-cykloperity lbenzo[b ]thien-3-y 1) £4-(3-(1 -piperidiny1)pr opoxy ] f eriyl] methanon, ( 6 -hydroxy- 2 -cyklohexy lbenzo £ b ] thieri-3 -y 1 )(4-(3-(1 -diethy lamino) p r oP oxy ] f enyl ] metharion, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo£b]thieri-3-yl) £4-(3-(1-pyrrolidinyl) propoxy3 fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylber»zo[b] thien-3-yl) £4-(3-(1 -piperidinyl) Propoxy ] f eriyl] metharion, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(3-(1-homopiperidinyl) propoxy ] fenyl] metharion, (6-hydroxy-2-cyklohexylberizo£b]thien-3-yl) £4 —£3-£ l-(3-met-hylpiPeridiriyl) ] propoxy] fenyl] methanon, ( 6 -hydroxy- 2 -cyklohexy lb erizo [b ] thieri-3 -y 1) £ 4- [3 - (N -mor f oliriy 1) propoxy] feny 13 metharion, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)£4-(3-(1-(4-methylpiPeridinyl) ]propoxy] fenyl]metharion, (6-hydroxy-2-cyklohe.xylberizo[b] thien-3-yl) [4-[3-[2-( 1,2,3,4-tetra hydroisochinoliriyl) ] propoxy] fenyl] methanon, (6-hydroxy-2-cykloheptylbenzo£b]thieri-3-yl) [4-(3-(1 -pyrrolidinyl) propoxy] fenyl] metharion, (6-hydroxy-2-cyklciheptylberiz.o[b]thien-3-yl) [4-[3-( 1-piperidinyl)propoxy 3 f eriyl ] metharion, (6-hydroxy-2-cykIc»heptylbenzo£b] thien-3-yl) £4-(3-( 1 -h omrjpiper i diny 1) ProPoXy 3 f eriyl ] metharion, (6-hydroxy-2-cyklohexyIberizoíb]thien-3-yl) [4-(2-(1 -piperidiny 1karbonyl) ethyl] f eriyl] methanon, ( 6-hydr oxy-2-cyklohexy lberizo[b]thien-3-yl) (4-(3-(1 -piperidinyl) Propy ] f eriyl] metharion , (6-hydroxy-2-cykloheptylberizo[b] thien-3-yl) [4-(2-(1 -piperidiriylkar bonyl) ethyl] fenyl] metharion, (6-hydroxy-2-ey«LoheptyIbenzo[b]thi.eri-3-yl) [4-(3-( 1 -piperidinyl ) propy ] f eriyl ] metharion, (6-hydroxy-2-cyklohexylberizo[b]thieri-3-yl) [4- [3- (dimethylami.no) 28
propyl fenyl3methanon, (6-hydroxy_2—cyklopentylbenzo(b]thien-3-yl)(4-[2-(1-piperidinylkarbc^yl)ethoxy] fenyl] methanon, (e-Hhy^Li^^y^Zj-^-hydroxycyklóhexýl) benzoCMthien-3-yl) [4- ( 2- (1 —piPer±d±nyl)ethoxy)fenyl]methanon, / (6-hydroxy-2-cyklododecylbenzo[b] thien-3-yl) (4-(2-(1-piperidinyl) ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-±soproPylberizo [b] thien-3-yl) [4-£ 2- (1 — piperidinyl) ethoxy]feny1]methanon, (6-hydroxy-2-isopropylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-(1-pyrrolldinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzoCb]thien-3-yl)[4-(2-(1-pyrrolidinylkarbonyl)ethyl]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(3-(1-pyrrolldinyl)propyl]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-(2-methylcyklohexyl)benzo[b]th±er»-3—yl) [4-[2-(1PyrrolidinylkarbonyDethyl] f enyl] methanon, (6-hydroxy-2-cykloheptylbenzo [b]th±eri-3-yl) [4-(2-( 1-pyrrolldinylkarbonyl)ethyl]fenyl]methanon,
6-hydroxy-2-cyk.lohexylbenzo[b]thlen-3-yl) [4-(3-(1 -pyrrolidiriyl)propyl]fenyl]methanon,
6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thlen-3-yl)(4-(4-(1-pyrrolldinyl)butyl] feriyl] methanon,
6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl) (4-(3-(1 -piperidiriylkarbonyl)propyl]fenyl]methanon,
6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo(b]thie.n-3-yl.) (4-(4- (1 -piperidinyl.)buty1]f enyl]methanon,
Příklad 8
Rozpustí se 27 mg 6-hydroxy-2-cyklohexylberizo [b] thien-3-yl) (4-(2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu v 1 ml pyridinu a Přidá se 0,1 ml berizoylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti- Oo reakční směsi se Přidá led a reakční směs se míchá Po dobu jedné hodiny. Organická vrstva se
extrahuje ethylacetátem a extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým- Rozpouštědlo se oddestiluje a surový produkt, takto získaný, se čistíchromatografiív tenké vrstvě za použiti Jakož' ^to elučního činidla -systému chloroform : methanol v poměru9 : 1, čímž se získá 37 mg (6-benzoyloxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3yl)[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu1H-NMR (CD3OD, 6): 1,17·-· 1,96 (16H, m) , 2,62 - 2,73 (4H, m),
2,92 (2H, t, J=5,6Hz), 4,25 (2H, t. J=5,6Hz). 6.98 - 8,22 (12H,m) HS(m/z): 567 (M*). 98
Následující sloučeniny se mohou připravit stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 8:
( 6 -dimethy lkar bamoy loxy- 2 -cyklohexy lbenzo [b ] thieri-3 -y 1) [ 4 - [ 2 - (1 piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-benzoyloxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl)[4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-benzoyloxy-2-cykloheptylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[3-(1-piperidinyl) propoxy ] f eriyl] methanon, (6-benzoyloxy-2-cykloheptylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(3-(1-homopiperidiriyl) propoxy ] f eriyl] methanon, (6-benzoyloxy-2-cyklohePtyl.ber»zo[b]thien-3-yl) [4-(3-(1 -pyrrolidinyl) propoxy ] f eriyl] methanonPříklad 9
Směs 10 mg (6-hydroxy-2-(4-hydroxycyklohexyl)berizo[b]thieri3-yl) [4-[2-(1-piperld.iriyl)ethoxy)fenyl]metharionu, 0,5 ml acetarihydridu a 0,5 ml pyridinu se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti- Do reakční směsi se přidá led a reakěrií systém se míchá Po dobu 30 minut, načež se organická vrstva extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogeriuhličitanu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje a takto získaný surový produkt se čistí chromato9rafií v tenké vrstvě za použití jakožto elučního činidla systému chlorofyrm : methanol v poměru 9 : 1, čímž se získá 5 mg [6-acetoxy-2-(4-acetoxycyklohexyl)berizo[b]thj.e.n-3-yl] [4-(2-(1 -pi!—
peridiriyl) ethoxy ] fenyl] meth anonu 1H-NMR (COC13, δ): 1,10 - 2,20 (14H, m), 2,01 (3H, s) , 2,31 (3H,2), 2,60 - 290 (4H, m) 3.03 (2H, t. J= 6Hz) , 4,36 (2H, t, J=6Hz), 4.70 (1H, m), 6,80-7.60 (5H.m),7,80 (2H, d, J-8,8 Hz) MS(m/z)i 563 (M+), 452, 434, 393, 351, 309, 98
Následující sloučenina se může připravit stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 9: ' (6-acetoxy-2-cyklohexylbenzo[b]thieri-3-y 1) (4-[2-(1 -piperidiriy 1)ethoxy]fenyl]methanonPrůmyslová využitelnost
Použití derivátu fenylmethanonu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici ztráty kostní hmoty31 γ= Co > 2 σ» -< c· -ι o »·
C> 2<° <? ·
O <

Claims (5)

PATEHTOVE NÁROKY p/ r--o CJ σ o (Λ. cn JO (O ** %· 'ř'.®
1. Farmaceutický prostředek pro inhibici ztráty kostní hmoty, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu .«obecného vzorce I r2-r3-r4-r5 (I) kde znamená
R atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. skupinu obecného vzorce
-O-C(O)-Ra kde znamená
Ra atom vodíku. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou aminoskupinou, atomem halogenu, karbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až
6 atomy uhlíku v alkoxypodílu. alkanoyloxyskupinou s 1 až
7 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou a/nebo arylovou skupinou, nebo znamená alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou arylovou skupinou, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo znamená arylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu nebo znamená -O-arylovou skupinu, přičemž je ary lovy podíl popřípadě substituován hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu, nebo znamená
R skupinu obecného vzorce -0-S02-Rb. kde znamená o ·*> -k £.
Rb alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená
R karbamoyloxyskuPinu, přičemž je atom dusíku popřípadě substituován jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená
R skupinu obecného vzorce -0-C(O)Rc-O-(Ci-ealkyl) kde znamená
Rc vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
RJ atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R
2 atom kyslíku nebo skupinu CH2,
R3 skupinu CH2 nebo (CHz)2,
R4 skupinu - C - , CH2 nebo vazbu a
II o
R5 aminoskupinu, ni.tri.loskupi.nu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo N-heterocyklický kruh, který má v kruhu popřípadě další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a «tom síry v kruhu, nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solváty2. Farmaceutický prostředek, pro inhibici ztráty kostní hmoty, podle nároku 1 , v y z n a č u j í c i se tím, že jako u~ činnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I , kde znamená R1 skupinu obecného vzorce
- C - (Ct-ealkyl)
I (C 1 ~ o alkyl.) nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou
3.. Farmaceutický prostředek pro inhibici ztráty kostní hmoty, podle nároku 1 .vyznačují c í s e t í m , že jako učinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, kterou je (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)[
4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl) [4-(2-(1 -piperidinyl.)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cykloheptylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohePtylbenzo[b]thieri-3-yl)[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy] feny].] methanon, (6-hydroxy-2-isoproPylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-[1-pyrrolidinyl)eth oxy ] f eny 3. ] methanon neb o (6-hydroxy-2-isoProPylbenzo[b)thien-3-yl) [4-(2-(1 -piperidinyl.) ethoxy] f enyl.] methanon 4. Farmaceutický prostředek pro inhibici ztráty kostní hmoty, Podle, nároku 1 , v y z n a č u j í c í s e t í m , že jako účiririou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, kterou je ( 6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo [b] thieri-3-y 1.) [4- [ 3- (1 -pyr rolidiriy 1) Pr opy 1. ] f eny 1 ] met hariori, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(3-(1-piperidinyl)pr opyl]fenyl]methanon nebo (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl) [4-(2-(1 -pyr rolidiriy 1karbonyl.) ethyl ] f enyl] methanon.
5. Farmaceutický prostředek pro inhibici ztráty kostní hmoty,
Podle nároku 1 , v y z n a č u j í c í se tím, že jako ú~ činnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, kterou je (6-methoxy” 2-cykiohexylbenzo [b] thien-3-yl.) [4- [ 2- (1 --piperidinyl) ~ eth oxy ] f enyl. ] meth ariori neb o (6-acetoxy~ 2-cyklohexylbenzo[b] thien-3-yl.) [4-(2-(1 -piperidinyl) ethoxy]fenyl]methanon-
CZ942501A 1993-10-15 1994-10-10 Pharmaceutical preparation for bone matter loss inhibition CZ250194A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/137,878 US5441964A (en) 1993-10-15 1993-10-15 Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ250194A3 true CZ250194A3 (en) 1995-05-17

Family

ID=22479442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942501A CZ250194A3 (en) 1993-10-15 1994-10-10 Pharmaceutical preparation for bone matter loss inhibition

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5441964A (cs)
EP (1) EP0651998A1 (cs)
JP (1) JPH07188012A (cs)
KR (1) KR950010885A (cs)
CN (1) CN1105853A (cs)
AU (1) AU678849B2 (cs)
CA (1) CA2117854A1 (cs)
CZ (1) CZ250194A3 (cs)
HU (1) HUT72446A (cs)
IL (1) IL111224A0 (cs)
NO (1) NO943852L (cs)
NZ (1) NZ264649A (cs)
PH (1) PH31315A (cs)
RU (1) RU94037248A (cs)
ZA (1) ZA947933B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
JPH08510451A (ja) * 1993-05-13 1996-11-05 ネオルックス コーポレイション 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療
US5550123A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration
AU6277396A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
US5827876A (en) * 1996-04-09 1998-10-27 American Home Products Corporation Inhibition of bone loss by 3-(4-acrylamidobenzoyl) benzo b!-thiophenes
GB9610281D0 (en) * 1996-05-16 1996-07-24 Ralston Stuart H Diagnostic method and apparatus
US5948776A (en) * 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
AU4988997A (en) * 1996-10-23 1998-05-15 Osteoscreen, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) * 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US5990169A (en) * 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5965573A (en) * 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5939444A (en) * 1996-10-23 1999-08-17 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919808A (en) * 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6017940A (en) * 1996-10-23 2000-01-25 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6153631A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
AU6959898A (en) 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
AU777770C (en) 1999-05-04 2005-11-10 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US7201928B1 (en) 1999-09-21 2007-04-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Extracts of orange peel for prevention and treatment of cancer

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
DE4122484A1 (de) * 1991-07-06 1993-01-07 Teves Gmbh Alfred Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
IL111287A0 (en) * 1993-10-15 1994-12-29 Lilly Co Eli Methods for treating resistant neoplasms

Also Published As

Publication number Publication date
RU94037248A (ru) 1996-11-10
KR950010885A (ko) 1995-05-15
AU678849B2 (en) 1997-06-12
ZA947933B (en) 1996-04-11
JPH07188012A (ja) 1995-07-25
HUT72446A (en) 1996-04-29
NO943852D0 (no) 1994-10-12
NZ264649A (en) 1999-06-29
AU7577994A (en) 1995-05-04
CA2117854A1 (en) 1995-04-16
US5441964A (en) 1995-08-15
NO943852L (no) 1995-04-18
IL111224A0 (en) 1994-12-29
CN1105853A (zh) 1995-08-02
EP0651998A1 (en) 1995-05-10
HU9402963D0 (en) 1995-02-28
PH31315A (en) 1998-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ250194A3 (en) Pharmaceutical preparation for bone matter loss inhibition
RU2100024C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты
DE69526550T2 (de) 2-(4-Hydroxyphenyl)-benzothiophen-Derivate, Zubereitungen und Methoden zur Milderung der Symptome des post-menopausalen Syndroms
KR100220268B1 (ko) 신규한 벤조티오펜 유도체
CZ57894A3 (en) SULFONATE AND CARBAMATE DERIVATIVE OF 3-AROYLBENZO(b)THIOPHENES AND PHARMACEUTICAL PREPARATION IN WHICH IT IS COMPRISED
CZ291207B6 (cs) Naftylová sloučenina, způsoby její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem, její pouľití a meziprodukty
CZ250094A3 (en) Pharmaceutical preparation for reducing content of cholesterol in a serum
CZ264594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting uterus fibrosis
RU2167158C2 (ru) Производные нафталина или дигидронафталина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и промежуточные вещества
KR19990044422A (ko) 펜타시클릭 화합물, 중간체, 제법, 조성물 및 방법
DE69724733T2 (de) Substituierte Benzo(b)thiophene als selektive Östrogenrezeptormodulatoren
ES2210316T3 (es) Compuestos de benzofurano, composiciones y procedimientos.
MXPA98000800A (en) Compounds, intermediates of naftilo and dihidronaftilo, compositions and meto
DE69600709T2 (de) Verbindungen mit N-Acyliertem Piperidin in der Seitenkette und Zusammensetzungen
CZ260798A3 (cs) Benzothiofeny, přípravky s jejich obsahem a způsoby
EP0905132B1 (en) Benzothiophenes
US6291484B1 (en) Benzothiophenes
CZ82097A3 (en) Method of minimizing uterotropic effect of tamoxiphen and tamoxiphen analogs
US6060488A (en) Benzothiophenes for treating estrogen deficiency
DE69822861T2 (de) Bentzothiophene
CN1411379A (zh) 心律失常的预防剂或药物