DE69724733T2

DE69724733T2 - Substituierte Benzo(b)thiophene als selektive Östrogenrezeptormodulatoren

Info

Publication number: DE69724733T2
Application number: DE69724733T
Authority: DE
Inventors: Kristin Sue Grayslake Marron; Christopher Randall Indianapolis Schmid; James Patrick Greenwood Sluka
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-10-25
Filing date: 1997-10-22
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2017-10-23
Also published as: CA2218756A1; DE69724733D1; US5962475A; EP0838464A1; JPH10204082A; EP0838464B1; ES2206664T3; ATE249454T1

Description

Die Erfindung betrifft organische Verbindungen mit pharmakologischer Aktivität, Zusammensetzungen die die Verbindungen enthalten, medizinische Behandlungsverfahren unter Verwendung der Verbindungen und chemische Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung eine Klasse an (substituiertes Alkylaminophenyl)- und (substituiertes Alkylthiophenyl)benzo[b]thiophenverbindungen, pharmazeutische Formulierungen, die die Verbindungen enthalten, ihre Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die mit dem postmenopausalen Syndrom assoziiert sind und von Östrogen-abhängigen Krebsarten, Uterusfibrose, Endmetriose und Proliferation der glatten Muskelellen der Aorta.
"Postmenopausales Syndrom" ist ein zur Beschreibung der verschiedenen pathologischen Zustände verwendeter Ausdruck, die häufig Frauen betreffen, die in die als Menopause bekannte physiologische Umwandlung eingetreten sind oder diese vollzogen haben. Obwohl mehrere pathologische Zustände von der Verwendung dieses Ausdrucks umfasst werden, sind drei Haupteffekte des postmenopausalen Syndroms der Anlass für die anhaltenden medizinischen Hauptsorgen: Osteoporose, kardiovaskuläre Effekte, wie Hyperlipidämie, und östrogen-abhängiger Krebs, insbesondere Brust- und Uteruskrebs.
Osteoporose beschreibt eine Krankheitsgruppe, die aus unterschiedlichen Ätiologien hervorgeht, die aber durch den Nettoverlust an Knochenmasse pro Volumeneinheit gekennzeichnet ist. Die Folge dieses Verlusts an Knochenmasse ist das Versagen des Skeletts, eine angemessene Strukturunterstützung für den Körper bereitzustellen, was zu Knochenfrakturen führt.
Einer der häufigsten Typen der Osteoporose ist der, der mit der Menopause assoziiert ist. Die meisten Frauen verlieren etwa 20% bis etwa 60% der Knochenmasse im Trabekelkompartiment des Knochens innerhalb von 3 bis 6 Jahren nach dem Einstellen der Menstruation. Dieser rapide Verlust geht im allgemeinen mit einer Erhöhung der Knochenresorption und Bildung einher. Jedoch ist der resorptive Zyklus dominanter und das Ergebnis ist ein Nettoverlust an Knochenmasse. Osteoporose ist eine bekannte und ernste Erkrankung bei postmenopausalen Frauen.
Es gibt alleine in den Vereinigten Staaten geschätzte 25 Millionen Frauen, die von dieser Erkrankung betroffen sind. Die Folgen von Osteoporose sind für die Person schwerwiegend und sind für einen großen ökonomischen Verlust aufgrund ihrer chronischen Erscheinung und dem Bedarf für eine ausgiebige und langanhaltende Versorgung (Krankenhausaufenthalt und Heimpflege) dieser Krankheitsfolgen verantwortlich. Dies trifft insbesondere für ältere Patienten zu. Dazu kommt, obwohl Osteoporose im allgemeinen nicht als lebensbedrohender Zustand angesehen wird, dass die Sterblichkeitsrate von 20% bis 30% mit Hüftfrakturen bei älteren Frauen zusammenhängt. Ein großer Prozentsatz dieser Sterblichkeitsrate kann direkt mit postmenopausaler Osteoporose zusammenhängen.
Das anfälligste Gewebe im Knochen für die Wirkungen der postmenopausalen Osteoporose ist der Trabekelknochen. Dieses Gewebe wird oft als spongiöser oder schwammiger Knochen bezeichnet und konzentriert sich insbesondere an den Enden des Knochens (nahe den Gelenken) und in der Wirbelsäule. Das Trabekelgewebe ist durch kleine Osteoidstrukturen gekennzeichnet, die miteinander verbunden sind, wie auch durch das festere und dichtere cortikale Gewebe, das die äußere Oberfläche und den zentralen Schaft des Knochens aufbaut. Dieses untereinander verbundene Netzwerk an Trabekeln vermittelt eine laterale Unterstützung für die äußere cortikale Struktur und ist für die biomechanische Stärke der Gesamtstruktur entscheidend.
Bei der postmenopausalen Osteoporose ist es primär die Nettoresorption und der Verlust der Trabekel, die zum Versagen und zur Fraktur des Knochens führen. In Anbetracht des Verlusts der Trabekel bei postmenopausalen Frauen ist es nicht überraschend, dass die meisten herkömmlichen Frakturen die sind, die bei Knochen vorkommen, welche stark von der Trabekelunterstützung abhängen, beispielsweise die Wirbel, der Hals der gewichttragenden Knochen, wie der Oberschenkel und der Unterarm. Tatsächlich sind Hüftfraktur, Schenkelhalsfrakturen und Wirbelbruchfrakturen Merkmale der postmenopausalen Osteoporose.
Derzeit ist die einzige allgemein akzeptierte Methode zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose die Östrogenersatztherapie. Obwohl die Therapie allgemein erfolgreich ist, ist die Patientenakzeptanz der Therapie gering, da die Östrogenbehandlung häufig unerwünschte Nebenwirkungen hervorruft.
Vor der Menopause weisen die meisten Frauen eine geringere Häufigkeit für kardiovaskuläre Erkrankungen auf als gleichaltrige Männer. Nach der Menopause erhöht sich jedoch langsam die Rate der kardiovaskulären Erkrankung bei Frauen, um die beim Mann beobachtete zu erreichen. Dieser Schutzverlust wurde dem Verlust an Östrogen und insbesondere dem Verlust der Fähigkeit des Östrogens zugeschrieben, die Serumlipidspiegel zu regulieren. Die Art der Fähigkeit des Östrogens, die Serumlipidspiegel zu regulieren, ist nicht gut verstanden, aber Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Östrogen die Rezeptoren für Lipid niedriger Dichte (LDL) in der Leber hochregulieren kann, um überschüssiges Cholesterin zu entfernen. Zusätzlich scheint Östrogen eine Wirkung auf die Biosynthese von Cholesterin und andere nützliche Effekte auf die kardiovaskuläre Gesundheit zu haben.
Es wurde in der Literatur berichtet, dass postmenopausale Frauen, die sich einer Östrogenersatztherapie unterziehen, ein Zurückkehren der Serumlipidkonzentrationen auf die des prämenopausalen Zustands erleben. Daher scheint Östrogen eine sinnvolle Behandlung für diesen Zustand zu sein. Jedoch sind die Nebenwirkungen der Östrogenersatztherapie nicht für jede Frau akzeptabel, was die Verwendung dieser Therapie limitiert. Eine ideale Therapie für diesen Zustand wäre ein Mittel, das die Serumlipidspiegel reguliert, wie dies Östrogen tut, dem aber die Nebenwirkungen und Risiken fehlen, die mit einer Östrogentherapie zusammenhängen.
Der dritte pathologische Haupteffekt, der mit der mpostmenopausalen Syndrom zusammenhängt, ist östrogenabhängiger Brustkrebs und in einem geringeren Ausmaß östrogenabhängige Krebsarten anderer Organe, insbesondere des Uterus. Obwohl solche Neoplasmen nicht nur auf eine postmenopausale Frau beschränkt sind, sind sie bei der älteren, postmenopausalen Population häufiger. Die derzeitige Chemotherapie dieser Krebsarten basiert stark auf der Verwendung von Antiöstrogenverbindungen, wie beispielsweise Tamoxifen. Obwohl solche gemischten Agonist-Antagonisten nützliche Wirkungen bei der Behandlung dieser Krebsarten haben und die östrogenen Nebenwirkungen in akut lebensbedrohenden Situationen tolerierbar sind, sind sie nicht ideal. Beispielsweise können diese Mittel stimulierende Wirkungen auf bestimmte Krebszellpopulationen im Uterus aufgrund ihrer östrogenen Wirkungen (Agonist) aufweisen und können daher in manchen Fällen kontraproduktiv sein. Eine bessere Therapie für die Behandlung dieser Krebsarten wäre ein Mittel, das eine Antiöstrogenverbindung ist, die vernachlässigbare oder keine Östrogenagonisteneigenschaften auf Reproduktionsgewebe aufweist.
Als Reaktion auf den klaren Bedarf für neue pharmazeutische Mittel, die zur Linderung der Symptome unter anderem des postmenopausalen Syndroms fähig sind, liefert die vorliegende Erfindung neue Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung des postmenopausalen Syndroms und anderer mit Östrogen zusammenhängender pathologischer Zustände, wie die später erwähnten. Die Reduktion der Knochendichte und Knochenmasse, die zur Osteoporose führen und beim Mann seltener vorkommen, sind auch mit dem Verlust der hormonellen Regulation verbunden und daher ein Ziel für die Therapie gemäß den Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung.
Die Uterusfibrose ist ein altes und allgegenwärtiges klinisches Problem, das unter einer Vielzahl an Namen bekannt ist, einschließlich fibroide Uteruserkrankung, Uterushypertrophie, Uterusleiomyomata, myometrische Hypertrophie, Fibrosis uteri und fibrotische Metritis. Im wesentlichen ist die Uterusfibrose ein Zustand, bei dem eine störende Ablagerung von fibroidem Gewebe auf der Wand des Uterus stattfindet.
Dieser Zustand ist eine Ursache für Dysmenorrhoe und Unfruchtbarkeit bei Frauen. Die exakte Ursache dieses Zustands ist wenig verstanden, aber Erkenntnisse legen nahe, dass eine gestörte Reaktion des fibroiden Gewebes auf Östrogen vorhegt. Ein solcher Zustand wurde in Kaninchen durch die tägliche Verabreichung von Östrogen für 3 Monate hervorgerufen. In Meerschweinchen wurde der Zustand durch eine tägliche Verabreichung von Östrogen für vier Monate hervorgerufen. Ferner verursacht Östrogen in Ratten eine ähnliche Hypertrophie.
Die häufigste herkömmliche Behandlung der Uterusfibrose umfasst operative Verfahren die sowohl teuer als auch manchmal ein Anlaß für Komplikationen sind, wie die Bildung von abdominalen Adhäsionen und Infektionen. Bei manchen Patienten ist die anfängliche Operation nur eine vorübergehende Behandlung und die Fibroide wachsen wieder heran. In diesen Fällen wird eine Hysterektomie durchgeführt, die die Fibroide effektiv beendet aber auch das Reproduktionsleben des Patienten. Es werden auch Antagonisten für Gonadotropin-freisetzendes Hormon verabreicht, wobei aber ihre Verwendung durch die Tatsache beschränkt wird, dass sie zu Osteoporose führen können.
Endometriose ist ein Zustand schwerer Dysmenorrhoe, der von schweren Schmerzen, Blutung in die endometrischen Ansammlungen oder den Peritonealraum begleitet wird und oft zur Unfruchtbarkeit führt. Die Ursache der Symptome dieses Zustands scheint ektopes endometriales Wachstum zu sein, das gegenüber einer nomnalen hormonalen Kontrolle gestört reagiert und in gestörten Geweben vorkommt. Aufgrund der gestörten Orte für endometriales Wachstum scheint das Gewebe lokale entzündungsähnliche Reaktionen hervorzurufen, die eine Makrophageninfiltration und eine Kaskade von Ereignissen verursachen, die zum Hervorrufen der schmerzhaften Reaktion führen. Die exakte Ätiologie dieser Erkrankung ist nicht gut verstanden und ihre Behandlung durch eine hormonale Therapie ist unterschiedlich, wenig definiert und durch mehrere unerwünschte und vielleicht gefährliche Nebenwirkungen gekennzeichnet.
Eine der Behandlungen für diese Erkrankung ist die Verwendung von gering dosiertem Östrogen, um das endometrale Wachstum über einen negativ zurückwirkenden Effekt auf die zentrale Gonadotropinfreisetzung und die anschließende Bildung von Östrogen im Ovar zu unterdrücken, wobei es manchmal notwendig ist, kontinuierlich Östrogen zu verwenden, um die Symptome zu kontrollieren. Diese Verwendung von Östrogen kann oft zu unerwünschten Nebenwirkungen und sogar zum Risiko für Endometriumkrebs führen.
Eine weitere Behandlung besteht aus der kontinuierlichen Verabreichung von Progestinen, die Amenorrhoe induzieren und durch die Unterdrückung der ovarialen Östrogenbildung eine Regression des endometrialen Wachstums verursachen können. Die Verwendung einer chronischen Progestintherapie wird oft von unerwünschten ZNS Nebenwirkungen der Progestine begleitet und führt oft zur Unfruchtbarkeit aufgrund der Unterdrückung der Ovarfunktion.
Eine dritte Behandlung besteht aus der Verabreichung von schwachen Androgenen, die bei der Kontrolle der Endometriose wirksam sind, jedoch rufen sie schwere maskulinisierende Wirkungen hervor. Einige der Behandlungen für Endometriose waren bei anhaltender Therapie auch in der Verursachung eines geringen Grades an Knochenverlust verwickelt. Daher sind neue Methoden zur Behandlung von Endometriose erwünscht.
Die Proliferation der glatten Muskelzellen spielt eine wichtige Rolle bei Erkrankungen, wie Atherosklerose und Restenose. Es wurde gezeigt, dass die vaskuläre Restenose nach einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA) eine Gewebereaktion ist, die durch eine frühe und eine späte Phase chakterisiert ist. Die frühe Phase, die Stunden bis Tage nach der PTCA auftritt, beruht auf einer Thrombose mit einigen Vasospasmen, während die späte Phase von einer exzessiven Proliferation und Migration der glatten Muskelzellen der Aorta dominiert wird. Bei dieser Erkrankung trägt die erhöhte Zellmotilität und Kolonialisierung durch solche Muskelzellen und Makrophagen signifikant zur Pathogenese dieser Erkrankung bei. Die exzessive Proliferation und Migration der vaskulären glatten Muskelzellen der Aorta kann der primäre Mechanismus für den erneuten Verschluß der Koronarartieren nach einer PTCA, Atherektomie, Laserangioplastie und arteriellen Bypasstransplantationsoperation sein. Siehe "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis alter Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", Austin et al., Journal of the American College of Cardiology 8: 369–375 (Aug. 1985).
Die vaskuläre Restenose bleibt eine langanhaltende Hauptkomplikation nach einem operativen Eingriff in blockierte Arterien durch eine perkutane, transluminale Koronarangioplastie (PTCA), Atherektomie, Laserangioplastie und arterielle Bypassttransplantationsoperation. Bei etwa 35% der Patienten, die sich einer PTCA unterziehen, tritt innerhalb von drei bis sechs Monaten nach dem Verfahren ein Wiederverschfluß auf. Die derzeitigen Strategien zur Behandlung der vaskulären Restenose umfassen einen mechanischen Eingriff durch Vorrichtungen, wie Stents oder pharmakologische Therapien, einschließlich Heparin, niedermolekulares Heparin, Kumarin, Aspirin, Fischöl, Calciumantagonist, Stereoide und Prostacyclin. Diese Strategien konnten die Wiederverschlußrate nicht verringern und waren für die Behandlung und Verhinderung der vaskulären Restenose ineffektiv. Siehe "Prevention of Restenosis alter Percutanous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magic Bullet"', Hermans et al., American Heart Journal 122: 171–187 (Juli 1991).
Bei der Pathogenese der Restenose tritt die exzessive Zellproliferation und -migration als Folge von Wachstumsfaktoren auf, die von Zellbestandteilen im Blut und der beschädigten arteriellen Gefäßwand gebildet werden, wobei die Faktoren die Proliferation der glatten Muskelzellen bei der vaskulären Restenose vermitteln.
Mittel, die die Proliferation und/oder Migration von glatten Muskelzellen der Aorta hemmen, sind bei der Behandlung und Verhinderung der Restenose brauchbar. Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung der Verbindungen als Inhibitoren der Proliferation der glatten Aortamuskelzellen und daher als Inhibitoren der Restenose.
In der Hauptausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin R¹ und R² unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Hydroxy und -O(C₁-C₆ Alkyl).
Die Verbindungsgruppe W steht für CHOH, C(O) oder CH₂ und Y steht für -S-.
Die Substituenten R³ und R⁴ kombinieren zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder eines fünf- oder sechsgliedrigen Imid- oder cyclischen Amidrings.
In einer zweiten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch annehmbare Menge einer Verbindung der Formel I, die wahlweise ferner Östrogen oder Progestin enthält, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der Osteoporose, Proliferation der glatten Muskelzellen der Aorta, insbesondere der Restenose, und Östrogen-abhängigen Krebs, insbesondere Brustkrebs.
Wie sie in der Beschreibung und den Patentansprüchen verwendet werden, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Definitionen.
Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf einen monovalenten Rest, der durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms von einem geraden oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff abgeleitet ist. Alkylgruppen umfassen beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Östrogen" umfasst steroidale Verbindungen mit östrogener Aktivität, wie beispielsweise 17β-Östradiol, Östron, konjugiertes Östrogen (beispielsweise Premarin^®), Pferdeöstrogen, 17α-Ethinylöstradiol, und dergleichen.
"Progestin" bezeichnet Verbindungen mit progestiner Aktivität, wie beispielsweise Progesteron, Norethylnodrel, Norgestrel, Megestrolacetat, Norethindron und dergleichen.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin W für -C(O)- steht und Y für -S- steht.
Bestimmte R³ und R⁴ Gruppen zeigen auch bevorzugte Charakteristiken. Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel I, worin R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, 1-Pyrrolidinyl oder 1-Piperidinyl bilden, bevorzugt. Eine weitere bevorzugte Untergruppe der bevorzugten 1-Pyrrolidinyl- und 1-Piperidinylverbindungen umfasst die Verbindungen, worin R¹ und R² für -OH oder -OCH₃ stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die, welche die alle vorher erwähnten Beschränkungen aufweisen, das heißt Verbindungen, worin W für C(O) steht, Y für S steht, R¹ und R² für -OH oder -OCH₃ stehen, insbesondere worin R¹ und R² gleich sind und R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, 1-Pyrrolidinyl oder 1-Piperidinyl bilden.
Obwohl die Verbindungen der Formel I in Form der freien Base oder der sauren Form in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, ist es bevorzugt, die pharmazeutisch annehmbare Salzform herzustellen und zu verwenden. So bilden die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und Basen primär pharmazeutisch annehmbare Säure- oder Basenadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind auch Teil der Erfindung. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyal kandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caproat, Caprylat, Chorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfat, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen. Bevorzugte Salze sind die Hydrochlorid- und Oxalatsalze.
Typische Basen, die zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen verwendet werden, sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen. Zusätzlich können organische Basen zur Bildung von Additionssalzen verwendet werden, beispielsweise Alkylamine, wie Triethylamin, Dimethylamin, i-Propylamin und dergleichen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure oder Base gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Ethylacetat. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze haben im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften im Vergleich zu der Verbindung, von der sie stammen und sind daher zur Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter.
Spezifische Beispiele der unter den Schutzumfang der Erfindung fallenden Verbindungen sind unter anderem die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[(4-(2-piperidin-1-yl)ethyl)thio)benzoyl]benzo[b]thiophen und
6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(4-(2-piperidin-1-yl)ethyl)thio)benzoyl]benzo[b]thiophen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate von Benzo[b]thiophen, das gemäß dem Ring Index, The American Chemical Society folgendermaßen nummeriert wird
und werden durch Verfahren synthetisiert, die in den folgenden Reaktionsschemata 1 und 2 beschrieben werden.
In der Synthesesequenz zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die im Reaktionsschema 1 gezeigt ist, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt, indem man zuerst ein geschütztes 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen 1 unter Friedel-Crafts Acylierungsbedingungen mit einem aktivierten Benzoylderivat 2 umgesetzt, das an der Position 4 mit einer geeigneten Abgangsgruppe L substituiert ist.
Reaktionsschema 1
In den Verbindungen der Formel 1 sind die Schutzgruppen R⁵ und R⁶ phenolische Schutzgruppen, die den Bedingungen einer Friedel-Crafts Acylierungsreaktion standhalten können und sind von dem Typ, der von T. Greene et al, in Kapitel 3 von "Protective Groups in Organic Synthesis", Zweite Ausgabe, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, Seiten 143–170 beschrieben ist. Die bevorzugten Schutzgruppen sind Alkylethergruppen, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.
Die Abgangsgruppe L wird in den Verbindungen der Formel 2 aus den Gruppen ausgewählt, die in der Technik bekannt sind, um in nukleophilen, aromatischen Substitutionsreaktionen teilzunehmen (siehe J. March, "Advanced Organic Chemistry", 3. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, 1985, Seite 587. Geeignete Abgangsgruppen umfassen Fluor, Chlor, Brom, Nitro, (Niederalkyl)phenylsulfonyl, (Niederalkyl)sulfonyl, Phenylsulfonyl, Azido, Trialkylammonium, Phenoxy, Alkoxy, Thioalkoxy und Amino.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfassen die bevorzugten Abgangsgruppen Fluor, Chlor, Brom, Nitro, (Niederalkyl)phenylsulfonyl und Niederalkylsulfonyl, wobei Fluor, Brom und Nitro am meisten bevorzugt sind.
In den Verbindungen der Formel 2 ist die Aktivierungsgruppe A aus den Gruppen ausgewählt, die in der Technik bekannt sind, um Säuren zur Ausführung von Friedel-Crafts Acylierungsreaktionen zu aktivieren und diese umfassen Säurehalogenide, wie das Fluorid, Chlorid und Bromid, gemischte Säureanhydride mit C₁-C₆ Alkansäuren, C₁-C₆ Alkylsulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, C₁-C₆ Alkylsulfonsäuren, perfluorierte C₁-C₆ Alkansäuren, C₁-C₆ Alkylcarbonate, Arylcarbonate und dergleichen. Die bevorzugten Verbindungen der Formel 2 sind die, worin A für Halogen, am bevorzugtesten Chlor steht.
Typischerweise wird die Acylierungsreaktion zwischen der Verbindung 1 und der Verbindung 2 in einem inerten organischen Lösemittel in Gegenwart eines Lewissäurekatalysators ausgeführt. Geeignete Lösemittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff Chlorbenzol, Dichlorbenzol und dergleichen. Die Menge an Lösemittel ist nicht entscheidend, ist aber im allgemeinen ausreichend, um eine effiziente Mischung der Reaktionskomponenten zu ermöglichen.
Geeignete Lewissäurekatalysatoren für die Friedel-Crafts Acylierungsreaktion zwischen der Verbindung 1 und der Verbindung 2 umfassen wasserfreie Aluminium-, Bor oder Zinkhalogenide, wobei Aluminiumchlorid bevorzugt ist.
Die Temperatur und die Zeit der Reaktion können in Abhängigkeit des Reaktionslösemittels, des Lewissäurekatalysators und der Aktivierungsgruppe A variieren. Im allgemeinen werden die Reaktionen unterhalb oder bei Umgebungstemperatur bis unterhalb oder bei der Rückflusstemperatur des Lösemittels ausgeführt. Die Reaktionszeiten variieren von einigen Minuten bis etwa 48 Stunden. Der Verfahrensfortschritt kann durch gut bekannte Techniken, wie Dünnschichtchromatographieanalyse von Aliquots des Reaktionsgemisches während dem Verlauf der Reaktion verfolgt werden.
Typischerweise wird die Reaktion mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten der Verbindung 2 für jedes Äquivalent des geschützten Benzo[b]thiophens 1 ausgeführt, wobei mehr der aktivierten Benzoylverbindung während des Verlaufs der Reaktion zugegeben wird, als erforderlich ist, um die Reaktion bis zur Vollständigkeit zu treiben. Die Menge an verwendetem Lewissäurekatalysator reicht von 0,1 bis 5 Äquivalenten.
Das aus der Acylierungsreaktion resultierende Produkt 3 wird als nächstes mit einer Verbindung der Formel 4 umgesetzt, worin R³ und R⁴ die wie oben zugeordneten Bedeutungen haben. Falls Y für -SH in Verbindungen der Formel 4a steht, wird die Umsetzung zwischen der Verbindung 3 und 4a durch Mischen der zwei Reagenzien in Gegenwart einer starken Base in einem polaren aprotischen Lösemittel ausgeführt. Geeignete starke Basen umfassen Alkyllithiumverbindungen, Alkalimetallamide oder Alkalimetallhydride, wie Lithium-, Kalium- oder Natriumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid.
Geeignete polare, aprotische Lösemitel umfassen N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, N,N'-Dimethylpropylharnstoff, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und dergleichen.
Alternativ dazu kann die Sulfhydrylverbindung 4a getrennt zum entsprechenden Anion durch die Umsetzung mit einer starken Base in einem polaren, aprotischen Lösemitel umgewandelt werden und das entstehende Anion anschließend mit der Verbindung 3 umgesetzt werden.
Nach der Acylierungsreaktion zwischen den Verbindungen 3 und 4 werden die Schutzgruppen des entstehenden Produkts 5 durch Verfahren entfernt, die in der Technik beschrieben sind, um die Dihydroxyverbindungen 6 herzustellen (bezüglich Mittel und Reaktionsbedingungen zur Schutzgruppenentfernung siehe T. Greene et al., oben zitiert und die hierin angegebenen Literaturstellen). Falls R⁵ und R⁶ für die bevorzugte Schutzgruppe Methyl stehen, kann die Entfernung der Methylgruppen entweder durch die Verwendung eines Alkalimethallethanthionats (siehe G. I. Fetruell et al., Tetrahedron Letters, 1327 (1979), Fetruell Aust. J. Chem. 25: 1719 (1972) und A. S. Kende et al., Tetrahedron Letters 22: 1779 (1981) oder durch die Verwendung von entweder Bortribromid in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa –80°C bis 20°C für einen Zeitraum von 6–12 Stunden (J. F. W. McOmie et al., Org. Syn. Coll. Band V, 412 (1973)) oder BBr₃ × S(CH₃)₂ in Ethylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 80°C bis 85°C ausgeführt werden (P. G. Williard et al., Tetrahedron Letters 21: 3731 (1981)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin W für CHOH steht, werden nach dem Schutzgruppenabspaltungsschritt durch Auflösen in einem geeigneten Lösemittel und einer Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid unter einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff hergestellt.
Eine erfindungsgemäße Verbindung, worin W für CHOH steht wird weiter durch Standardbedingungen unter Bildung von Verbindungen reduziert, worin W für Methylen steht. Dies wird durch Suspendieren der Verbindung in einem geeigneten Lösemittel und Kühlen unter einem Inertgas erreicht, wie Stickstoff. Zu dieser Suspension wird ein geeignetes Trialkylsilanreduktionsmittel, vorzugsweise Triethylsilyl, und eine ausreichend starke Protonensäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen gegeben.
Die Verbindungen der Formel I können so hergestellt werden, dass R¹ und R² für unterschiedliche biologische Schutzgruppen stehen oder vorzugsweise für dieselbe biologische Schutzgruppe. Bevorzugte Schutzgruppen umfassen -CH₃, -C(O)C(CH₃)₃, -C(O)C₆H₅ und -SO₂(CH₂)₃CH₃.
In einer alternativen Synthesesequenz, die im folgenden Reaktionsschema 2 gezeigt ist, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Y für -S- steht, hergestellt, indem man zuerst die gewünschte aktivierte (4-substituierte)-Benzoylverbindung 9 synthetisiert (das Säurechlorid ist gezeigt). Das Zwischenprodukt wird durch Umwandlung der 4-substituierten Benzoesäureverbindungen 7 in ihre entsprechenden aminsubstituierten Derivate 8 hergestellt. Die substituierten Benzoesäuren 8 werden in ihre entsprechenden Säurechloride 9 durch herkömmliche in der Technik bekannte Verfahren hergestellt.
Die Säurechloride 9 werden mit einer Hydroxy-geschützten Verbindung der Formel 1 in einer herkömmlichen Friedel-Crafts Acylierungsreaktion unter Bildung der vorletzten Zwischenprodukte 10 umgesetzt. Eine Schutzgruppenentfernung (Entfernung der Gruppen R⁵ und R⁶) bildet die gewünschten Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin Y für -S- steht.
Die Verbindungen der Formel I können so hergestellt werden, dass R¹ und R² für unterschiedliche biologische Schutzgruppen stehen oder vorzugsweise für dieselbe biologische Schutzgruppe. Bevorzugte Schutzgruppen umfassen OCH₃, O-C(O)-C(CH₃)₃, O-C(O)-C₆H₅ und O-SO₂-(CH₂)₃-CH₃.
Der Ausdruck "biologische Schutzgruppen" bezieht sich auf die R¹ und R² Substituenten, die die Entfernung solcher Gruppen in einem biologischen System, wie beispielsweise nach einer Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung, die die oben beschriebenen R¹ und R² Gruppen enthält, an einen Menschen, verzögern, ihr standhalten oder sie verhindern. Solche Verbindungen sind auch für die hierin beschriebenen Verfahren brauchbar, speziell worin W für CH₂ steht.
Reaktionsschema 2
Alle Reagenzien, die von kommerziellen Quellen erhalten wurden, werden ohne weitere Reinigung verwendet, falls nichts anderes angegeben ist. ¹H und ¹³C Kernmagnetresonanzspektren werden jeweils bei 300 und 75 MHz gemessen. Chemische Verschiebungen im ¹H-NMR werden als δ Werte in ppm relativ zum verwendeten NMR Lösemittel angegeben. Die Kopplungskonstanten im ¹H-NMR werden in Herz (Hz) angegeben und beziehen sich auf scheinbare Multiplizitäten. Die Multiplizität wird folgendermaßen angegeben: s (Sigulett), d (Duplett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett) und b (breit) in Zusammenhang mit "s", "d", "t" usw. Die Säulenchromatographie wird gemäß dem Verfahren von Still et al., (W. C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 1978, 43: 2923) mit EM Science Silicagel (230–400 Mesh ASTM) durchgeführt, falls nichts anderes angegeben ist. In allen Fällen werden Konzentrierungen unter verringertem Druck mit einem Rotationsverdampfer durchgeführt.
Die folgenden Präparationen und Beispiele werden als repräsentative Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung präsentiert und sollen nicht so gelesen werden, dass sie den Schutzumfang der Erfindung beschränken, wie er durch die Patentansprüche definiert ist.
Herstellung von Zwischenprodukten
Präparation 1
Herstellung von 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyl)benzo[b]thiophen
Zu einer Aufschämmung aus 4-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (1,00 g, 3,70 mmol) in 25 ml Dichlorethan bei 5°C werden 0,604 g (4,52 mmol) Aluminiumchlorid gegeben. Die Aufschlämmung wird tiefrot. Zu diesem Gemisch werden 0,838 g (4,52 mmol) an 4-Nitrobenzoylchlorid gegeben und das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde bei 5°C und dann für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Aluminiumchlorid (0,2932 g, 2,215 mmol) und 4-Nitrobenzoylchlorid (0,4065 g, 2,19 mmol) werden zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 3 Stunden gerührt.
Eine letzte Menge Aluminiumchlorid (0,272 g, 2,06 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Danach wird die Reaktion durch die Zugabe von kalter 1 N Chlorwasserstoffsäure gestoppt und das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und 1 N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigtemn wässrigemn Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird gewonnen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert, das dann auf Silicagel adsorbiert wird. Eine Chromatographie (2 : 1 Hexan : Ethylacetat) ergibt 0,2744 g (18%) der Titelverbindung als Feststoff Smp. 168,9–170°C.
IR (KBr): 3140, 2820, 1659, 1603, 1528, 1347, 1251, 1045, 829 cm^–1.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,04 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,81 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 8,7), 6,69 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,91 (d, 3H), 3,71 (3H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 192,0, 160,3, 158,0, 149,7, 147,2, 142,7, 140,2, 133,3, 130,8, 130,6, 129,1, 125,4, 124,3, 123,3, 115,3, 114,1, 104,5, 55,7, 55,3.
Elementaranalyse berechnet für C₂₃H₁₇NO₅S: C 65,86, H 4,08, N 3,34, S 7,64.
Gefunden: C 65,85, H 4,11, N 3,29, S 7,51.
Präparation 2
Herstellung von 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-fluorbenzoyl)benzo[b]thiophen
Zu einer Aufschlämmung aus 4-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (1,02 g, 3,77 mmol) in 25 ml Dichlorethan werden bei 5°C 0,600 g (4,5 mmol) Aluminiumchlorid gegeben. Die Aufschlämmung wird tiefrot. Zu diesem Gemisch werden 0,535 ml (0,718 g, 4,52 mmol) an 4-Fluorbenzoylchlorid gegeben und das entstehende Gemisch wird für 24 Stunden bei 5°C gerührt und dann durch die Zugabe von 20 ml an kalter 1 N Chlorwasserstoffsäure gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Dichlormethan und 1 N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und dann zweimal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird gewonnen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silicagel (8 : 1 Hexan : Ethylacetat) chromatographiert, um 1,0879 g (74%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten, Smp. 108,1–109°C.
IR (KBr): 2980, 2940, 2810, 1640, 1598, 1473, 1251, 1152, 831 cm^–1.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,78 (dd, 2H, J = 5,6, 8,7 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,28 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J = 2,5, 8,9 Hz), 6,94 (m, 3H), 6,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,88 (d, 3H), 3,73 (3H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 192,8, 167,4, 164,0, 160,0, 157,9, 144,3, 140,2, 134,0, 133,9, 133,8, 132,7, 132,5, 130,6, 130,0, 125,8, 124,2, 115,7, 115,5, 115,1, 114,1, 104,6, 55,7, 55,3.
¹⁹F NMR (CDCl₃): δ 48,31 (t, J = 6 Hz).
Elementaranalyse berechnet für C₂₃H₁₇FO₃S: C 70,39, H 4,37, S 8,17, F 4,84. Gefunden: C 70,21, H 4,38, S 8,27, F 5,14.
Präparation 3
Herstellung von 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-brombenzoyl)benzo[b]thiophen
Zu einer Aufschlämmung aus 4-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (0,99 g, 3,66 mmol) in 25 ml Dichlorethan werden bei 5°C 0,622 g (4,66 mmol) Aluminiumchlorid gegeben. Die Aufschlämmung wird tiefrot. Zu diesem Gemisch werden 0,997 g (4,54 mmol) an 4-Brombenzoylchlorid gegeben und das entstehende Gemisch wird für 3 Stunden bei 5°C gerührt und dann durch die Zugabe von 10 ml an kalter 1 N Chlorwasserstoffsäure gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und 1 N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und dann nacheinander mit gesätigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird gewonnen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zu einem Öl konzentriert und auf Silicagel chromatographiert (9 : 1 Hexan : Ethylacetat), um mehrere Fraktionen zu erhalten, die Produkt enthalten. Diese Fraktionen werden vereinigt, konzentriert und im Vakuum bei 100°C über Nacht unter Bildung von 1,0715 g (65%) der Titelverbindung als viskoses Öl getrocknet.
IR (CHCl₃): 3030, 1647, 1608, 1586, 1477, 1253, 831 cm^–1.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,61 (m, 3H), 7,33 (m, 5H), 6,98 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 193,2, 160,1, 157,9, 144,7, 140,2, 136,4, 133,7, 131,7, 131,4, 130,6, 129,7, 128,3, 125,8, 124,2, 115,1, 114,2, 104,6, 55,7, 55,4.
Ein Teil des Produktmaterials wird aus Ethylacetat unter Bildung einer Probe für eine Elementaranalyse umkristallisiert.
Elementaranalyse berechnet für C₂₃H₁₇BrO₃S: C 60,94, H 3,78, S 7,07, Br 17,62. Gefunden: C 61,14, H 3,93, S 6,94, Br 17,79.
Herstellung der Verbindungen der Erfindung
Präparationsbeispiel A
Herstellung von 6-Methoxy-2-(4 methoxyphenyl)-3-(4-fluorbenzoyl)benzo[b]thiophen
Zu einer Aufschlämmung aus 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (1,02 g, 3,77 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wird bei 5°C Aluminiumtrichlorid (0,600 g, 4,5 mmol) gegeben. Die Aufschlämmung wird tiefrot. Zu diesem Gemisch wird p-Fluorbenzoylchlorid (0,535 ml, 0,718 g, 4,52 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 24 Stunden bei 5°C gerührt, dann durch die Zugabe von kalter 1 N HCl (20 ml) gestoppt und zwischen Dichlormethan und 1 N HCl aufgeteilt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan rückextrahiert und die organischen Anteile werden mit gesättigtem, wässrigem NaCl gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach einer Filtration und Konzentrierung wird der Rückstand auf Silicagel (8 : 1 Hexan : Ethylacetat) chromatographiert, um 1,09 g (74%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten, Smp. 108,1–109,0°C.
IR (KBr): 2980, 2940, 2810, 1640, 1598, 1473, 1251, 1152, 831 cm^–1.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,78 (dd, 2H, J = 5,6, 8,7 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,28 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J = 2,5, 8,9 Hz), 6,94 (m, 3H), 6,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 192,8, 167,4, 164,0, 160,0, 157,9, 144,3, 140,2, 134,0, 133,9, 133,8, 132,7, 132,5, 130,6, 130,0, 125,8, 124,2, 115,7, 115,5, 115,1, 114,1, 104,6, 55,7, 55,3.
¹⁹F NMR (CDCl₃): δ 48,31 (t, J = 6 Hz).
Elementaranalyse berechnet für C₂₃H₁₇FO₃S: C 70,39, H 4,37, S 8,17, F 4,84. Gefunden: C 70,21, H 4,38, S 8,27, F 5,14.
Beispiel 1 Herstellung von 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-(piperidin-1-yl)ethylthio)benzoyl]benzo[b]thiophen
Schritt a) Herstellung von 2-(Piperidin-1-yl)ethanthiol
Thioharnstoff (6,0 g, 78,8 mmol) wird in wasserfreiem EtOH (25 ml) gerührt und 1-(2-Chlorethyl)piperidinhydrochlorid (14,2 g, 77,3 mmol) in wasserfreiem EtOH (50 ml) wird langsam über 20 Minuten über einen Zugabetrichter zugegeben. Die entstehende Lösung wird unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Ethanol wird unter verringertem Druck entfernt. Ethanol (60 ml) wird gefolgt von einer Lösung aus 77 ml Ethylacetat und 20 ml Petrolether zugegeben. Das Produkt kristallisiert und wird filtriert. Ein Teil dieses Zwischenprodukts (4,36 g, 19,4 mmol) wird in H₂O (10 ml) gelöst und NaOH (1,09 g, 27,2 mmol) in H₂O (4,8 ml) wird zugegeben. Dieses Gemisch wird mit einer Heizpistole erhitzt, bis man eine leicht rote, ölige Schicht detektieren kann. Die organischen Anteile werden mit Et₂O extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet und filtriert. Die Etherphase enthält das Titelprodukt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Schritt b) Herstellung von 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-(piperidin-1-yl)ethylthio)benzoyl]benzo[b]thiophen
2-(Piperidin-1-yl)ethanthiol (2,8 g, 19,2 mmol, hergestellt wie in Schritt a) oben) wird in 50 ml Diethylether unter Stickstoff bei 0°C gerührt und NaH (0,676 g einer 60% Dispersion in Mineralöl) wird zugegeben. Die entstehende Lösung kann für 20 Minuten rühren. 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-fluorbenzoyl)benzo[b]thiophen (0,94 g, 2,40 mmol, hergestellt wie im obigen Präparationsbeispiel A) wird in 100 ml DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Rückfluss erhitzt und für 1 Stunde gerührt. Das rohe Gemisch wird darin in H₂O gegossen und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (10% McOH/MeCl₂) unter Bildung von 1,3 g (98%) der Titelverbindung gereinigt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34–7,24 (komplexes m, 5H), 6,69 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,88 (m, 3H), 1,43–1,34 (in, 1H).
FD⁺ MS für C₃₀H₃₂NO₃S₂Cl = 517.
Elementaranalyse: Berechnet für C₃₀H₃₂NO₃S₂Cl: C 65,02, H 5,82, N 2,53. Gefunden: C 65,27, H 6,01, N 2,66.
Beispiel 2 Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hexyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl)ethylthio)benzoyl)benzo[b]thiophen
6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-(piperidin-l-yl)ethylthio)benzoyl]benzo[b]thiophen (0,50 g, 0,90 mmol, hergestellt wie oben in Schritt b) beschrieben) wird in 10 ml Dichlormethan bei 0°C gelöst und BBr₃ (3,6 ml mit 1 M, 3,6 mmol) wird zugegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in H₂O gegossen und es wird ausreichend NaHCO₃ zugegeben, um den pH zwischen 7–9 zu halten. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt (10% MeOH/MeCl₂), um 0,13 g (29%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,69 (d, 1H, 7 = 8,8 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,2), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 2,96 (br, 2H), 2,58 (m, 6H), 1,62 (br, 4H), 1,47 (br, 2H).
FD⁺ MS für C₂₈H₂₇NO₃S₂ = 489.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₂₈H₂₇NO₃S₂: C 68,68, H 5,56, N 2,86. Gefunden: C 68,86, H 5,79, N 2,88.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind zur Linderung der Symptome von Hyperlipidämie, östrogenabhängigem Krebs, insbesondere östrogenabhängigem Brust- und Uteruscarzinom brauchbar und den Zuständen der Osteoporose und kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere wenn die zwei letzten Zustände mit dem postmenopausalen Syndrom assoziiert sind.
Die Ausdrücke "lindern" oder "behandeln" werden so definiert, dass sie die prophylaktische Behandlung einer Person, die dem Risiko ausgesetzt ist, von einem oder mehreren oben angegebenen Symptomen oder pathologischen Zuständen befallen zu werden, das in Schach halten solcher Symptome oder pathologischer Zustände und die Behandlung von existierenden Symptomen oder pathologischen Zuständen umfassen, wie dies geeignet ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls wirksam bei der Hemmung der fibroiden Uteruserkrankung und Endometriose bei Frauen und der glatten Muskelzellproliferation bei Menschen. Die folgenden nicht-beschränkenden biologischen Testbeispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verfahren.
Biologische Tesiverfahren
I. Allgemeine Präparation für das postmenonausale Rattenmodell
In den Beispielen, die die Verfahren erläutern, wird ein postmenopausales Modell verwendet, worin die Wirkungen der unterschiedlichen Behandlungen auf verschiedene biologische Parameter bestimmt werden, einschließlich der Serumcholesterinkonzentration, dem Uterusgewicht, der Östrogenrezeptorbindung, der Peroxidaseaktivität der Eosinophilen, der MCF-7 Zellproliferation und der Knochendichte.
Fünfundsiebzig Tage alte weibliche Sprague Dawley Ratten (Gewichtsbereich 200 bis 225 g) erhält man von den Charles River Laboratories (Portage, MI). Die Tiere werden entweder beidseitig ovarektomiert (OVX) oder einem operativen Scheinverfahren (intakt) bei den Charles River Laboratories unterzogen und dann nach einer Woche geliefert. Nach der Ankunft werden sie in Metallhängekäfigen in Gruppen von 3 oder 4 pro Käfig gehalten und haben für eine Woche freien Zugang zu Futter (Calciumgehalt etwa 0,5%) und Wasser. Die Raumtemperatur wird bei 22,2°C ± 1,7°C mit einer minimalen relativen Luftfeuchte von 40% gehalten. Die Lichtperiode im Raum beträgt 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit.
II. Viertägiger Dosierungsplan
Nach einer Woche Akklimatisierungszeit (daher zwei Wochen nach OVX) wird die tägliche Dosierung mit der Testverbindung begonnen. 17α-Ethinylöstradiol (EE₂) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), eine oral verfügbare Form von Östrogen, oder die Testverbindung werden als Suspension 1% Carboxymethylcellulose oder gelöst in 20% Cyclodextrin oral verabreicht, falls nichts anderes angegeben ist. Die Tiere erhalten die Dosen 4 Tage lang. Nach dem Dosierungsplan werden die Tiere gewogen und mit einem Gemisch aus Ketamin : Xylazin (2 : 1, V : V betäubt. Es wird eine Blutprobe durch eine cardiale Punktion entnommen. Die Tiere werden dann durch Erstickung mit CO₂ getötet, der Uterus wird durch eine Mittellinienincision entfernt und das Naßgewicht des Uterus wird bestimmt.
A. Cholesterinanalyse
Die Blutproben können bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerinnen und das Serum wird nach der Zentrifugation für 10 Minuten bei 3000 Upm erhalten. Das Serumcholesterin wird mittels eines Hochleistungscholesterintests von Boehringer Mannnheim Diagnostics bestimmt. Kurz gesagt wird das Cholesterin zu Cholest-4-en-3-on und Wasserstoffperoxid oxidiert. Das Wasserstoffperoxid wird dann mit Phenol und 4-Aminophenazon in Gegenwart von Peroxidase unter Bildung eines p-Chinoniminfarbstoffs umgesetzt, der spektrophotometrisch bei 500 mit ausgelesen wird. Die Cholesterinkonzentration wird dann aus einer Standardkurve errechnet. Der gesamte Test wird mittels einer Biomek Automated Workstation automatisiert.
B. Uteruseosinophilenperoxidasetest (EPO)
Die Uteri werden bis zur enzymatischen Analyse bei 4°C aufbewahrt. Die Uteri werden dann in 50 Volumina 50 mM Tris-Puffer (pH 8,0) homogenisiert, worin 0,005% Triton-X 100 enthalten sind. Nach der Zugabe von 0,01% Wasserstoffperoxid und 10 mM o-Phenylendiamin (Endkonzentrationen) in Tris-Puffer, wird die Absorptionszunahme für eine Minute bei 450 nm verfolgt. Die Anwesenheit von Eosinophilen im Uterus, wie dies durch den Test der Eosinophilenperoxidaseaktivität bestimmt wird, ist ein Zeichen für die östrogene Aktivität einer Verbindung. Die maximale Geschwindigkeit eines 15 Sekunden langen Intervalls wird über den anfäglichen, linearen Teil der Reaktionskurve bestimmt.
C. Ergebnisse
Die in der folgenden Tabelle 1 gezeigten Daten zeigen vergleichende Ergebnisse zwischen ovarektomierten Kontrollratten, Ratten, die mit EE₂ behandelt wurden und Ratten, die mit bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden. Obwohl EE₂ eine Verringerung beim Serumcholesterin verursacht, wenn es oral mit 0,1 mg/kg/Tag verabreicht wird, ruft es auch eine deutliche stimulatorische Wirkung auf den Uterus hervor, so dass das Uterusgewicht von EE₂ behandelten Ratten wesentlich höher ist, als das Uterusgewicht von ovarektomierten Testtieren. Die Uterusreaktion gegenüber Östrogen ist in der Technik gut bekannt.
Im Gegensatz dazu verringern die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich das Serumcholesterin im Vergleich zu ovarektomierten Kontrolltieren ohne der allgemeinen Zunahme des Uterusgewichts, das mit den in der Technik bekannten Östrogenverbindungen einhergeht. Dieser Vorteil der Verringerung des Serumcholesterins ohne schädliche Beeinflussung des Uterusgewichts ist ziemlich selten und erwünscht.
Wie es in den folgenden Daten ausgedrückt ist, wird die Östrogenität auch durch die Evaluierung der schädlichen Reaktion der Eosinophileninfiltration in den Uterus ermittelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen keine Erhöhung der Anzahl der Eosinophilen, die in der Stromaschicht von ovarektomierten Ratten beobachtet werden, oder in seltenen Fällen nur eine Erhöhung bei den höchsten getesteten Konzentrationen, wie dies durch den Test der Eosinophilenperoxidasaktivität gemessen wird, während EE₂ eine wesentliche, erwartete Erhöhung der Eosinophileninfiltration verursacht.
Die in der Tabelle 1 gezeigten Daten spiegeln die Reaktion von 5 bis 6 Ratten pro Behandlung wider.
Tabelle 1
Zusätzlich zu den gezeigten Vorteilen der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen die obigen Daten deutlich, dass diese Verbindungen Östrogen, insbesondere im Vergleich zu Östradiol, nicht imitieren. Darüberhinaus werden keine schädlichen toxikologischen Wirkungen (Überleben) bei der Behandlung mit allen erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet.
III. MCF-7 Proliferationstest
MCF-7 Brustadenocarzinomzellen (ATCC HTB 22) werden in MEM (Minimal Essential Medium, Phenolrot-frei, Sigma, St. Louis, MO) gehalten, das mit 10% fetalem Rinderserum (FBS) (V/V), L-Glutamin (2 mM), Natriumpyruvat (mM), HEPES {(N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure] 10 mM}, nicht essentiellen Aminosäuren und Rinderinsulin (1 μg/ml) supplementiert ist (Erhaltungsmedium). Zehn Tage vor dem Test werden die MCF-7 Zellen in Erhaltungsmedium überführt, das mit 10% mit dextranbeschichteter Aktivkohle behandeltem fetalem Rinderserum (DCC-FBS) (Testmedium) anstelle von 10% FBS supplementiert ist, um die internen Steroidvorräte abzubauen. Die MCF-7 Zellen werden aus dem Erhaltungskolben mittels Zelldissoziationsmedium entfernt (Ca²⁺/Mg²⁺ freies HBSS (Phenolrot-frei), das mit 10 mM HEPES und 2 mM EDTA supplementiert ist). Die Zellen werden zweimal mit Testmedium gewaschen und auf 80 000 Zellen/ml eingestellt. Etwa 100 ml (8000 Zellen) werden in Flachbodenmikrotiterkulturplatten (Costar 3596) gegeben und bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator mit 5% CO₂ für 48 Stunden inkubiert, um die Zellhaftung und die Äquilibrierung nach dem Transfer zu ermöglichen. Es werden serielle Verdünnungen der Arzneimittel oder von DMSO als Verdünnungskontrolle in Testmedium hergestellt und 50 ml werden in dreifach angelegten Mikrokulturen gefolgt von 50 ml Testmedium auf ein Endvolumen von 200 ml überführt. Nach weiteren 48 Stunden bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator mit 5% CO₂ werden die Mikrokulturen mit Tritium-versetztem Thymidin für 4 Stunden markiert (1 μCi/Vertiefung). Die Kulturen werden durch Einfrieren bei –70°C für 24 Stunden gefolgt von einem Auftauen und Ernten der Mikrokulturen beendet. Die Proben werden durch Flüssigscintillation gemessen. Die Ergebnisse in der folgenden Tabelle 2 zeigen die ED₅₀ für bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen.
Tabelle 2
IV. MCF-7 Östrogenrezeptorbindungstest
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in einem Östrogenrezeptorbindungstest getestet, worin die Testverbindungen um die Bindung mit tritiiertem 17β-Östradiol konkurrieren können.
In dem Test werden serielle Verdünnungen der Testverbindung mit 0,5 nM ³H-17β-Östradiol zusammen mit 0,5 mg/ml Protein aus MCF-7 Lysaten zu einem Gesamtvolumen von 0,14 ml gemischt. Die Bindung kann für 18 Stunden bei 5°C stattfinden, wonach eine Zugabe von 0,07 ml Dextran/Aktivkohle und eine Zentrifugation zur Entfernung des ungebundenen radioaktiven Liganden erfolgt. Aliquots des Überstands, der gebundene, radioaktive Liganden enthält, werden mit Scintillationsflüssigkeit gemischt und gezählt. Die relative Bindungsaffinität (RBA) wird folgendermaßen berechnet:
Die Daten für die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Endung sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Kombinationstherapie
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Linderung des postmenopausalen Syndroms bei Frauen, das gekennzeichnet ist durch das oben erwähnte Verfahren mittels erfindungsgemäßer Verbindungen und umfasst ferner die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Östrogens oder Progestins an eine Frau. Diese Behandlungen sind besonders bei der Behandlung der Osteoporose und der Verringerung des Serumcholesterins brauchbar, da der Patient die Vorteile jedes pharmazeutischen Mittels erhält, während die erfindungsgemäßen Verbindungen die unerwünschen Nebenwirkungen von Östrogen und Progestin verhindern würden. Die Wirkung dieser Kombinationsbehandlungen in einem der obigen postmenopausalen Tests zeigt, dass die Kombinationsbehandlungen für die Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms bei Frauen brauchbar sind.
Es sind verschiedene Formen von Östrogen und Progestin im Handel erhältlich. Auf Östrogen basierende Mittel umfassen beispielsweise Ethinylöstrogen (0,01–0,03 mg/Tag), Mestranol (0,15–0,15 mg/Tag) und konjugierte Östrogenhormone, wie Premarin^® (Wyeth-Ayerst, 0,3–2,5 mg/Tag). Auf Progestin basierende Mittel umfassen beispielsweise Medroxyprogesteron, wie Provera^® (Upjohn, 2,5–10 mg/Tag), Norethylnodrel (1,0–10,0 mg/Tag) und Nonethindron (0,5–2,0 mg/Tag). Eine bevorzugte auf Östrogen basierende Verbindung ist Premarin und Norethylnodrel und Norethindron sind bevorzugte auf Progestin basierende Mittel.
Das Verabreichungsverfahren jedes auf Östrogen und Progestin basierenden Mittels stimmt mit dem überein, was in der Technik bekannt ist. Für die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen kontinuierlich 1 bis 3 mal täglich verabreicht. Jedoch kann die zyklische Therapie insbesondere bei der Behandlung der Endometriose brauchbar sein oder kann akut während schmerzvoller Attaken der Erkrankung verwendet werden. Im Fall der Restenose kann die Therapie auf kurze Intervalle (1–6 Monate) nach medizinischen Verfahren beschänkt werden, wie der Angioplastie.
Wie hierin verwendet, meint der Ausdruck "effektive Menge" eine Menge einer efindungsgemäßen Verbindung, die zur Linderung der Symptome von verschiedenen pathologischen Zustäden fähig ist, wie sie hierin beschrieben sind. Die spezifische Dosis einer efindungsgemäß verabreichten Verbindung wird natürlich von den besonderen den Fall umgebenden Umständen bestimmt, wie beispielsweise der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, des Zustands des Patienten und des zu behandelnden pathologischen Zustands. Eine typische Tagesdosis enthält eine nichttoxische Dosismenge von etwa 5 mg bis etwa 600 mg/Tag einer erfindungsgemäßen Verbindung. Bevorzugte Tagesdosen umfassen im allgemeinen etwa 15 mg bis etwa 80 mg/Tag.
Die efindungsgemäßen Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Diese Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert, wobei die Auswahl hiervon durch den behandelnden Arzt entschieden wird. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer efindungsgemäßen Verbindung, die wahlweise eine wirksame Menge Östrogen oder Progestin enthält, und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, Verdünnungsmittels oder Hilfsstoffes hierfür enthält.
Die Gesamtwirkstoffe umfassen in solchen Formulierungen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sind.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren mittels gut bekannten und leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt werden. Beispielsweise können die efindungsgemäßen Verbindungen mit oder ohne einer Östrogen- oder Progestinverbindung mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formulier und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulvern und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Netzmittel, wie Glycerin, Desintegrationsmittel, wie Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
Die Verbindungen können auch formuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung oder als Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise auf intramuskulärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, dass sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise an einem bestimmten physiologischen Ort möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Die Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden alleine oder in Kombination mit einem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in einer bequemen Formulierung verabreicht. Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken.
Formulierungen
In den folgenden Formulierungen meint "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel I.
Formulierung 1: Gelatinekapseln
Hartgelatinekapseln werden folgendermaßen hergestellt:
Die obige Formulierung kann in Übereinstimmung mit den angegebenen sinnvollen Variationen verändert werden.
Eine Tablettenformulierung wird mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
Formulierung 2: Tabletten
Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt.
Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 2,5–1000 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:
Formulierung 3: Tabletten
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr. 14 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C–60°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden.
Suspensionen, die jeweils 0,1–1000 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Formulierung 4: Suspensionen
Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Bestanddteile enthält:
Formulierung 5: Aerosol
Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
Zäpfchen werden folgendermaßen hergestellt:
Formulierung 6: Zäpfchen
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer normalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
Eine intravenöse Formulierung wird folgendermaßen hergestellt:
Formulierung 7: Intravenöse Lösung
Die Lösung der obigen Bestandteile wird einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
Formulierung 8: Kombinationskapsel I
Formulierung 9: Kombinationskapsel II
Formulierung 10: Kombinationstablette

Claims

Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin A¹ und R² unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Hydroxy und -O(C₁-C₆ Alkyl), W für -CHOH-, -C(O)- oder -CH₂- steht, Y für -S- steht und R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoff an den sie gebunden sind, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen Imidring oder cyclischen Amidring bilden.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Struktur
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Struktur
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Struktur
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperidinylrings kombinieren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² unabhängig ausgewält sind aus -OH und -OCH₃.
Verbindung nach Anspruch 6, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-(piperidin-1-yl)ethylthio)benzoyl]benzo[b]thiophen und 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-(piperidin-1-yl)ethylthio)benzoyl]benzo[b]thiophen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Zwischenprodukt, das zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 brauchbar ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyl)benzo[b]thiophen, 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-fluorbenzoyl)benzo[b]thiophen, und 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-brombenzoyl)benzo[b]thiophen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die ferner eine therapeutisch wirksame Menge an Östrogen enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die ferner eine therapeutisch wirksame Menge an Progestin enthält.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Medizin.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Osteoporose.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimtels zur Behandlung der Hyperlipidämie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Östrogen-abhängigem Krebs.
Verwendung nach Anspruch 15, worin der Östrogen-abhängige Krebs Brustkrebs ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Proliferation der glatten Muskelzellen der Aorta.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Restenose.