DE69724062T2

DE69724062T2 - Benzothiophenderivate, Zwischenprodukte, Verfahren, Zubereitungen und Methoden

Info

Publication number: DE69724062T2
Application number: DE69724062T
Authority: DE
Inventors: Kenneth Lee Greencastle Hauser; Alan David Carmel Palkowitz; Kenneth Jeff Indianapolis Thrasher
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-09-24
Filing date: 1997-09-22
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2017-09-23
Also published as: EP0831089B1; US5843963A; JPH10130262A; DE69724062D1; CA2214919A1; ES2205131T3; US6075151A; JP3256168B2; ATE247101T1; EP0831089A1

Description

Osteoporose beschreibt eine Krankheitsgruppe, die aus unterschiedlichen Ätiologien hervorgeht, die aber durch den Nettoverlust an Knochenmasse pro Volumeneinheit gekennzeichnet ist. Die Konsequenz dieses Verlusts an Knochenmasse und die daraus resultierende Knochenfraktur ist das Versagen des Skeletts, eine angemessene Unterstützung für den Körper bereitzustellen. Einer der bekanntesten Typen der Osteoporose ist der, der mit der Menopause zusammenhängt. Die meisten Frauen verlieren etwa 20% bis etwa 60% der Knochenmasse im Trabekelkompartiment des Knochens innerhalb von 3 bis 6 Jahren nach dem Einstellen der Menstruation. Dieser rapide Verlust geht im allgemeinen mit einer Erhöhung der Knochenresorption und Bildung einher. Jedoch ist der resorptive Zyklus dominanter und das Ergebnis ist ein Nettoverlust an Knochenmasse. Osteoporose ist eine bekannte und ernste Erkrankung bei postmenopausalen Frauen.
Es gibt alleine in den Vereinigten Staaten geschätzte 25 Millionen Frauen, die von dieser Erkrankung betroffen sind. Die Folgen von Osteoporose sind für die Person schwerwiegend und sind für einen großen ökonomischen Verlust aufgrund ihrer chronischen Erscheinung und dem Bedarf für eine ausgiebige und langanhaltende Versorgung (Krankenhausaufenthalt und Heimpflege) dieser Krankheitsfolgen verantwortlich. Dies trifft insbesondere für ältere Patienten zu.
Dazu kommt, obwohl Osteoporose im allgemeinen nicht als lebensbedrohender Zustand angesehen wird, daß die Sterblichkeitsrate von 20% bis 30% mit Hüflfrakturen bei älteren Frauen zusammenhängt. Ein großer Prozentsatz dieser Sterblichkeitsrate kann direkt mit postmenopausaler Osteoporose zusammenhängen.
Das anfälligste Gewebe im Knochen für die Wirkungen der postmenopausalen Osteoporose ist der Trabekelknochen. Dieses Gewebe wird oft als spongiöser oder schwammiger Knochen bezeichnet und konzentriert sich insbesondere an den Enden des Knochens (nahe den Gelenken) und in der Wirbelsäule. Das Trabekelgewebe ist durch kleine Osteoidstrukturen gekennzeichnet, die miteinander verbunden sind, wie auch durch das festere und dichtere cortikale Gewebe, das die äußere Oberfläche und den zentralen Schaft des Knochens aufbaut. Dieses untereinander verbundene Netzwerk an Trabekeln vermittelt eine laterale Unterstützung für die äußere cortikale Struktur und ist für die biomechanische Stärke der Gesamtstruktur entscheidend. Bei der postmenopausalen Osteoporose ist es primär die Nettoresorption und der Verlust der Trabekel, die zum Versagen und zur Fraktur des Knochens führen. In Anbetracht des Verlusts der Trabekel bei postmenopausalen Frauen ist es nicht überraschend, daß die meisten herkömmlichen Frakturen die sind, die bei Knochen vorkommen, welche stark von der Trabekelunterstützung abhängen, beispielsweise die Wirbel, der Hals der gewichttragenden Knochen, wie der Oberschenkel und der Unterarm. Tatsächlich sind Hüftfraktur, Schenkelhalsfrakturen und Wirbelbruchfrakturen Merkmale der postmenopausalen Osteoporose.
Die am allgemeinsten akzeptierte Methode zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose ist die Östrogenersatztherapie. Obwohl die Therapie allgemein erfolgreich ist, ist die Patientenakzeptanz der Therapie gering, da die Östrogenbehandlung häufig unerwünschte Nebenwirkungen hervorruft. Eine zusätzliche Behandlungsmethode wäre die Verabreichung einer Bisphosphonatverbindung, beispielsweise Fosamax^® (Merck & Co., Inc.).
Vor der Menopause weisen die meisten Frauen eine geringere Häufigkeit für kardiovaskuläre Erkrankungen auf, als gleichaltrige Männer. Nach der Menopause erhöht sich jedoch langsam die Rate der kardiovaskulären Erkrankung bei Frauen, um die beim Mann beobachtete zu erreichen. Dieser Schutzverlust wurde dem Verlust an Östrogen und insbesondere dem Verlust der Fähigkeit des Östrogens zugeschrieben, die Serumlipidspiegel zu regulieren. Die Art der Fähigkeit des Östrogens, die Serumlipidspiegel zu regulieren, ist nicht gut verstanden, aber Er kenntnisse deuten darauf hin, daß Östrogen die Rezeptoren für Lipid niedriger Dichte (LDL) in der Leber hochregulieren kann, um überschüssiges Cholesterin zu entfernen. Zusätzlich scheint Östrogen eine Wirkung auf die Biosynthese von Cholesterin und andere nützliche Effekte auf die kardiovaskuläre Gesundheit zu haben.
Es wurde in der Literatur berichtet, daß die Serumlipidkonzentrationen bei postmenopausalen Frauen mit einer Östrogenersatztherapie auf die Konzentrationen des prämenopausalen Zustands zurückkehren. Daher scheint Östrogen eine sinnvolle Behandlung für diesen Zustand zu sein. Jedoch sind die Nebenwirkungen der Östrogenersatztherapie nicht für jede Frau akzeptabel, was die Verwendung dieser Therapie limitiert. Eine ideale Therapie für diesen Zustand wäre ein Mittel, das die Serumlipidspiegel auf eine ähnliche Weise reguliert, wie dies Östrogen tut, dem aber die Nebenwirkungen und Risiken fehlen, die mit einer Östrogentherapie zusammenhängen.
Die EP 0 703 231 A beschreibt 3-Benzyl-substituierte Benzo[b]thiophenderivate. Eine der beanspruchten Verwendungen für diese Verbindungen ist die Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms.
Die EP 0 675 121 A betrifft Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 3-Benzoyl-substituierten Benzo[b]thiophenverbindungen.
Die vorliegende Erfindung liefert Benzo[b]thiophenverbindungen, pharmazeutische Formulierungen hervon und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen zur Hemmung der oben erwähnten Pathologien.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R¹ für -H, -OH, -O(C₁-C₄ Alkyl), -OCOAr, -O(CO)OAr, worin Ar für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, für -OCO(C₁-C₆ Alkyl), -O(CO)O(C₁-C₆ Alkyl) oder -OSO₂(C₂-C₆ Alkyl steht,
R² für -H, -Cl, -F, -OH, -O(C₁-C₄ Alkyl), -OCOAr, -O(CO)OAr, worin Ar für Phenyl oder substitiertes Phenyl steht, für -OCO(C₁-C₆ Alkyl), -O(CO)O(C₁-C6 Alkyl) oder -OSO₂(C₂-C₆ Alkyl) steht,
R³ für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4-Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimio steht,
R⁴ für -H, C₁-C₅ Alkyl, -COAr, -(CO)H, -CO(C₁-C₆ Alkyl), -SO₂(C₂-C₆ Alkyl) oder -SO₂Ar steht, worin Ar für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, und
n für 2 oder 3 steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
Ebenfalls werden von der vorliegenden Erfindung Zwischenproduktverbindungen der Formel II bereitgestellt, die zur Herstellung der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind und diese sind im folgenden gezeigt:
worin
R^1a für -H oder -OR⁷ steht, worin R⁷ für eine Hydroxyschutzgruppe steht,
R^2a für -H, -Cl, -F oder -OR⁷ steht, worin R⁷ für eine Hydroxyschutzgruppe steht,
R^4a für -CO(C₁-C₄ Alkyl) oder -(CO)H steht, und
R⁶ für -H oder R⁸ steht, worin R⁸ für eine Hydroxyschutzgruppe steht, die selektiv in Gegenwart von -OR⁷ entfernt werden kann.
Ferner liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel VII, die zur Synthese der Verbindungen der Formel I brauchbar sind
worin R^1a, R^2a, R^4a und n die vorherigen Bedeutungen haben und Q für eine Abgangsgruppe steht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Formulierungen, die die Verbindungen der Formel I enthalten und die Verwendung solcher Verbindungen zur Linderung der Symptome des Knochenverlusts oder der Knochenresorption, insbesondere von Osteoporose und kardiovaskulären, pathologischen Zuständen und dergleichen.
Allgemeine Ausdrücke, die bei der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, haben die gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise bezieht sich "C₁-C₆ Alkyl" auf gerade oder verzweigte aliphatische Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen. Ähnlich steht der Ausdruck "-OC₁-C₄ Alkyl" für eine C₁-C₄ Alkylgruppe, die über einen Sauerstoff gebunden ist, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und dergleichen. Von diesen C₁-C₄ Alkoxygruppen ist Methoxy äußerst bevorzugt.
Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bezieht sich auf eine Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₄ Alkyl, -OC₁-C₄ Alkyl, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor, Trichlor- oder Trifluormethyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" umfaßt mehrere Funktionalitäten, die in der Literatur zum Schutz einer Hydroxyfunktion während einer chemischen Sequenz verwendet werden, und die unter Bildung eines Phenols entfernt werden können. In dieser Gruppe befinden sich Acyle, Mesylate, Tosylate, Benzyl, Alkylsilyloxy, -O-C₁-C₄ Alkyle und dergleichen. Es sind mehrere Reaktionen zur Bildung und Entfernung solcher Schutzgruppen in mehreren Standardwerken beschrieben, einschließlich beispielsweise Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London und New York, 1973), T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981) und The Peptides, Band I, Schrooder und Lubke, Academic Press (London und New York, 1965). Verfahren zur Entfernung der bevorzugten R⁷ Hydroxyschutzgruppen, insbesondere Methyl und Alkylsilyloxy, sind im wesentlichen später in den Beispielen beschrieben.
Der Ausdruck "Abgangsgruppe (Q)" meint eine chemische Einheit, die durch eine Aminofunktion durch eine SN₂ Reaktion ersetzt werden kann. Solche Reaktionen sind in der Technik gut bekannt und solche Gruppen würden Halogene, Mesylate, Tosylate und dergleichen umfassen. Eine bevorzugte Abgangsgruppe wäre Brom.
Der Ausdruck "hemmen" umfaßt die allgemein anerkannte Bedeutung, die die Verhinderung, Vermeidung, Unterdrückung und Verlangsammug, das Anhlalten oder die Umkehr des Fortschreitens, der Schwere oder die Linderung eines entstehenden Symptoms oder Effekts umfaßt.
Der Ausdruck "Solvat" steht für ein Aggregat, das ein oder mehrere Moleküle des Soluts, wie einer Verbindung der Formel I, und ein oder mehrere Lösemittelmoleküle umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate des zentral lokalisierten Kohlenstoffs, beispielsweise des "-CO-", "-CHOH-" oder "-CH₂-" Rests in der Formel I und sind daher Derivate von Methanonen, Methanolen oder Methanen. Beispielsweise würde eine Verbindung des Typs A-CO-B als [A][B]Methanon bezeichet werden. Ferner sind die Verbindungen der Formel I Derivate von Benzo[b]thiophen, die gemäß dem Ring Index, The American Chemical Society wie folgt benannt und numuneriert werden:
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 2-(4-Hydroλyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-6-hydroxybenzo[b]thiophenhydrochlorid und 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-6-methoxybenzo[b]thiophendihydrochlorid.
Es sind mehrere Synthesewege zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verfügbar. Der erste Syntheseweg ist im folgenden Schema I gezeigt. Das Ausgangsmaterial für einen Weg zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, nämlich die Verbindungen der Formel III, werden hergestellt, wie dies im wesentlichen von Jones et al. in US 4 418068 A und US 4 133 814 A beschrieben ist. Die Formel III hat die folgende Struktur:
worin R^1a und R^2a wie oben definiert sind.
Für die Verbindungen der Formel III ist ein bevorzugter R⁷ Substituent Methyl oder Methoxymethyl. Verbindungen, worin R^1a und R^2a jeweils für Methoxy stehen, wie auch andere Derivate werden durch das oben in Jones et al beschriebenes Verfahren hergestellt.
Die ersten Schritte des vorliegenden Verfahren zur Herstellung von bestimmten Verbindungen der Formel I umfassen die selektive Anbringung einer Abgangsgruppe an der Position 3 einer Verbindung der Formel III, Kupplung des Reaktionsprodukts des ersten Schritts mit einem 4-(geschütztes Hydroxy)-Phenylacylamid (Formel V) und Entfernung der Hydroxyschutzgruppe unter Bilduug eines Phenols der Verbindung IIb. Das Verfahren ist im folgenden in Schema I gezeigt.
Schema I
Im ersten Schritt von Schema I wird eine geeignete Abgangsgruppe an die Position 3 des Ausgangsmaterials der Formel III durch Standardverfahren selektiv angebracht. Geeignete R⁹ Abgangsgruppen sind unter anderem Sulfonate, wie Methansulfonat, 4-Brombenzolsulfonat, Toluolsulfonat, Ethansulfonat, Isopropansulfonat, 4-Meth oxybenzolsulfonat, 4-Nitrobenzolsulfonat, 2-Chlorbenzolsulfonat, Triflat und dergleichen, Halogene, wie Brom, Chlor und Iod und andere verwandte Abgangsgruppen. Um jedoch die richtige Plazierung der Abgangsgruppe sicherzustellen, sind die angegebenen Halogene bevorzugt und Brom ist besonders bevorzugt.
Die vorliegende Umsetzung wird mittels Standardverfahren ausgeführt. Wenn beispielsweise die bevorzugten Halogenierungsmittel verwendet werden, wird ein Äquivalent, wie ein Halogenierungsmittel, vorzugsweise Brom, mit einem Äquivalent des Substrats der Formel III in Gegenwar eines geeigneten Lösemittels umgesetzt, wie Chloroform oder Essigsäure. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 80°C ausgeführt und ist typischerweise in 1 bis 6 Stunden vollständig.
Das Reaktionsprodukt aus dein obigen Verfahrensschritt, eine Verbindung der Formel IV, wird dann mit einem 4-(geschütztes Hydroxy)-Phenylalkylamid (Formel V), worin beispielsweise R^4a für -(CO)H oder -CO(C₁-C₄ Alkyl) steht, unter Bildung der Verbindungen der Formel II umgesetzt, worin R⁸ eine selektiv entfernbare Schutzgruppe ist. Im allgemeinen kann die 4-Hydroxyschutzgruppe des Phenols jede bekannte Schutzgruppe sein, die selektiv ohne Entfernung des R⁷ Rests einer Verbindung der Formel II entfernt werden kann, wenn dieser vorhanden ist. Eine bevorzugte R⁸ Schutzgruppe ist Benzyl. Die 4-(geschützes Hydroxy)-Phenylalkylamide sind bekannte Verbindungen und könnnen durch Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann ein bevorzugtes Reagenz, wie 4-Benzyloxyphenylacetamid, aus im Handel erhältlichem 4-Benzyloxyanilin und Essigsäureanhydrid durch in der Technik bekannte Verfahren synthetisiert werden.
Diese Kupplungsreaktion der Verbindung IV und V ist in der Technik als Reaktion vom Ullman-Typ bekannt und es sind mehrere Standardverfahren beschrieben. [Siehe beispielsweise Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 4. Ausgabe, 3–16 (J. March, Herausgeber John Wiley & Sons Inc. 1992), C. D. Jones, J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, 4: 407 (1992)].
Obwohl mehrere Variationen der Ullman-Reaktionen vom Standardtyp versucht wurden, beispielsweise die Umsetzung eines Anilins oder eines Anilinosulfamids mit Arylbromid in Gegenwart eines Kupferkatalysators, war nur eine als Goldbergreaktion bekannte Variente erfolgreich. Die Details dieser Umsetzung sind im folgenden beschieben.
Im allgemeinen werden äquivalente Mengen der zwei Arylsubstrate in Gegenwart von bis zu einer äquimolaren Menge eines Kupfer-(I)-oxid-Katalysators und einem geeigneten Lösemittel, bis zum Rückfluß unter einer inerten Atmosphäre erhitzt. Beispiele für ein geeignetes katalytisches Kupfer-(I)-Salz wären unter anderem Cu₂O, CuI und Cu₂CO₃. Vorzugsweise wird ein Äquivalent einer Verbindung der Formel IV, worin R⁹ für Brom steht, mit einer äquivalenten Menge an 4-Benzyloxyphenylacetamid in Gegenwart eines Äquivalents an Kupfer-(I)-oxid umgesetzt.
Geeignete Lösemittel für diese Umsetzung sind die Lösemittel oder Lösemittelgemische, die während der Umsetzung inert bleiben. Typischerweise sind organische Basen, insbesondere eine sterisch gehinderte Base, wie beispielsweise 2,4,6-Collidin, bevorzugte Lösemittel.
Die in diesem Schritt verwendete Temperatur sollte ausreichend sein, um die Vervollständigung dieser Kupplungsreaktion zu bewirken und beeinflusst die Zeitdauer, die hierfür erforderlich ist. Wenn das Reaktionsgemisch unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff bis zum Rückfluß erhitzt wird, ist die Umsetzung gewöhnlich in 20 bis 120 Stunden vollständig.
Nach der Kupplungsreaktion, die eine Verbindung der Formel IIa bildet, werden die Verbindungen der Formel IIb durch gut bekannte Reduktionsverfahren hergestellt, indem man selektiv die R⁶ Hydroxyschutzgruppe entfernt. Es ist selbstverständlich, daß das gewählte Verfahren die R⁷ Hydroxyschutzgruppe nicht beeinflusst, wenn diese vorhanden ist.
Wenn R⁸ der bevorzugte Benzylrest ist und R⁷, wenn er vorkommt, für Methyl steht, dann wird der vorliegende Verfahrensschritt durch Standardhydrogenolyseverfahren ausgeführt. Typischerweise wird das Substrat der Formel IIa zu einem geeigneten Lösemittel oder Lösemittelgemisch gegeben, wonach die Zugabe eines Protonendonors und eines geeigneten Hydrierungskatalysators erfolgt, um die Umsetzung zu beschleunigen.
Geeignete Katalysatoren sind unter anderem Edelimetallkatalysatoren und Oxide, wie Palladium, Platin und Rhodiumoxid auf einem Träger, wie Kohle oder Calciumcarbonat. Von diesen ist Palladium auf Kohle, insbesondere 10% Palladium auf Kohle bevorzugt.
Lösemittel für diese Umsetzung sind die Lösemittel oder Lösemittelgemische, die während der Umsetzung inert bleiben. Typischerweise sind Ethylacetat und aliphatische C₁-C₄ Alkohole, insbesondere Ethanol, bevorzugt.
Für die vorliegende Umsetzung dient Chlorwasserstoffsäure als adäquater und bevorzugter Protonendonor.
Wenn sie bei Umgebungstemperatur und bei einem Wasserstoffdruck ausgeführt wird, der von etwa 30 psi bis etwa 50 psi reicht, läuft die vorliegende Umsetzung ziemlich schnell. Der Fortschritt der Reaktion kann durch Standardchromatographietechniken verfolgt. werden, wie Dünnschichtchromatographie.
Die Verbindungen der Formel IIa und IIb sind in der hierin als Verbindungen der Formel II beschriebenen Gruppe enthalten und sind zur Herstellung der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der Formel I brauchbar.
Die Beispiele der Verbindungen der Formel II umfassen unter anderem:
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-G-methoxybenzo[b]thiophen,
2-Phenyl-3-[N-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-G-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Fluorphenyl)-3-[N-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-G-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Chlorphenyl)-3-[N-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-G-methoxybenzo[b)thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-benzyloxyphenyl)acetamido]-G-methoxybenzo[b]thiophen,
2-Phenyl-3-[N-(4-benzyloxyphenyl)acetamido]-G-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-hydroxyphenyl)propanoylamido]-G-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-benzyloxyphenyl)butanoylamido]-G-mehoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Chlorphenyl)-3-[N-(4-benzyloxyphenyl)acetamido]benzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-hydroxyphenyl)acetamido]benzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-benzyloxyphenyl)acetamido]benzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-benzyloxyphenyl)formylamido]benzo[b]thiophen,
2-(4-Fluorphenyl)-3-[N-(4-benzyloxyphenyl)propanoylamido]benzo[b]thiophen und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel IIb können in die Verbindungen der Formel Ia durch ein oder zwei unterschiedliche Syntheserouten umgewandelt werden, die im folgenden Schema II gezeigt sind.
Das erste Verfahren ist die direkte Umwandlung der Verbindung IIb in die Verbindung Ia durch die Verwendung eines Reagenzes der Formel VI R³-(CH₂)_n-Q VIworin R³ und n wie oben definiert sind und Q für eine Abgangsgruppe steht, wie für einen Brom- oder Chlorrest.
Schema II
Der in Schema II gezeigte direkte Alkylierungsprozeß wird durch Standardverfahren ausgeführt. Die Verbindungen der Formel VI sind im Handel erhältlich oder werden durch Mittel hergestellt, die dein Fachmann bekannt sind. Das Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel VI ist bevorzugt, besonders bevorzugt ist 2-Chlorethylpiperidinydrochlorid.
Im allgemeinen wird zumindest 1 Äquivalent des Substrats der Formel IIb mit 2 Äquivalenten einer Verbindung der Formel VI in Gegenwart von mindestens 4 Äquivalenten eines Alkalimetallcarbonats, vorzugsweise Cäsiumcarbonat, in einem geeigneten Lösemittel umgesetzt.
Lösemittel für diese Umsetzung sind Lösemittel oder Lösemittelgemische, die während der Reaktion inert bleiben. N,N-Dimethylformamid, speziell die wasserfreie Form hiervon, ist bevorzugt.
Die in diesem Schritt verwendete Temperatur sollte ausreichen, um die Vervollständigung dieser Alkylierungsreaktion zu bewirken. Typischerweise ist Umgebungstemperatur ausreichend und bevorzugt.
Die vorliegende Umsetzung wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt, insbesondere Stickstoff
Unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen läuft diese Reaktion in etwa 16 bis etwa 20 Stunden bis zur Vollständigkeit. Natürlich kann der Verlauf der Reaktion durch Standardchromatographietechniken verfolgt werden.
Das zweite Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia aus einer Verbindung der Formel IIb ist die Vorgehensweise über eine Zwischenproduktverbindung (Formel VII) in einer Zweistufensequenz (siehe Schema II, oben). Eine Verbindung der Formel IIb wird mit einem Überschuß eines Alkylierungsmittels der Formel Q-(CH₂)_n-Q' worin Q und Q' für gleiche oder unterschiedliche Abgangsgruppen stehen in einer Alkalilösung umgesetzt. Geeignete Abgangsgruppen können beispielsweise Chlor, Brom, Mesylate, Torylate und dergleichen sein. Eine bevorzugte Alkalilösung für diese Alkylierungsreaktion enthält Kaliumcarbonat in einem inerten Lösemittel, wie beispielsweise Methylethylketon (MEK) oder DMF. In dieser Lösung kommt die 4-Hydroxygruppe des Phenylrests einer Verbindung der Formel IIb als Phenoxidion vor, das eine der Abgangsgruppen des Alkylierungsmittels verdrängt.
Diese Reaktion läuft am besten, wenn die Alkalilösung, die die Reaktanden und Reagenzien enthält, bis zur Rückflußtemperatur erhitzt wird und vollständig ablaufen kann. Wenn MEK als bevorzugtes Lösemittel verwendet wird, reichen die Reaktionszeiten von etwa 6 Stunden bis etwa 20 Stunden.
Die Verbindungen der Formel VII sind zur Synthese der Verbindungen der Formel I brauchbar. Die Verbindungen der Formel VII sind unter anderem
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-(2-bromethoxy)phenyl]acetylamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-Phenyl-3-[N-[4-(2-bromethoxy)phenyl]acetylamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-(2-bromethoxy)phenyl]acetylamido]benzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-(3-brompropoxy)phenyl]acetylamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-(2-chlorethoxy)phenyl]acetylamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-(2-tosylethoxy)phenyl]acetylamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-(2-bromethoxy)phenyl]butanoylamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-(2-bromethoxy)phenyl]formylamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen, und dergleichen.
Das Reaktionsprodukt (Formel VII) aus diesem Schritt kann dann mit einem Amin (R³), beispielsweise 1-Piperidin, 1-Pyrrolidin, Methyl-1-pyrrolidin, Dimethyl-1-pyrrolidin, 4-Morpholin, Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin oder 1-Hexamethylenimin durch Standardtechniken unter Bildung der Verbindungen der Formel Ia umgesetzt werden. Vorzugsweise wird das Hydrochloridsalz von Piperidin mit einer Verbindung der Formel VII in einem inerten Lösemittel, wie wasserfreiem DMF, umgesetzt, und auf eine Temperatur im Bereich von etwa 60°C bis etwa 110°C erhitzt. Wenn das Gemisch auf eine bevorzugte Temperatur von etwa 90°C erhitzt wird, dauert die Reaktion nur etwa 30 Minuten bis etwa 1 Stunde. Veränderungen in den Reaktionsbedingungen beeinflussen jedoch den Zeitbedarf dieser Reaktion, bis zur Vollständigkeit zu laufen. Natürlich kann der Verlauf dieser Reaktion durch Standardchromatographietechniken verfolgt werden.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel Ia in andere Verbindungen der Formel I ist in Schema III gezeigt und kann umfassen: Die Entfernung der N-Acylgruppe unter Bildung der Diarylaminoreihe (Ib), die Entfernung und Wiedereinführung unter Bildung einer weiteren Acyl- oder Sulfonylreihe (Ic) oder die Reduktion der N-Acyl- zur N-Alkylreihe (Id).
Schema III
Die Entfernung der N-Acylgruppe von einer Verbindung der Formel Ia kann leicht entweder durch Hydrolyse mit Säure oder Base unter Bildung der Verbindung der Formel Ib erreicht werden, worin R^1a, R^2a, R³ und n die vorherigen Bedeutungen haben. Das bevorzugte Verfahren umfaßt das Erhitzen einer Verbindung der Formel Ia in einer Lösung aus Alkohol und konzentriertem Alkoxid. Typischerweise wird EtOH als organisches Lösemittel verwendet und 50% NaOH Lösung wird als Basenquelle verwendet. Das Substrat wird in einem gleichen Gemisch des Alkohols und der Base gelöst und bis zur Rückflusstemperatur des kombinierten Lösemittels erhitzt. Die Umsetzung erfordert zwischen 6 und 24 Stunden bis zur Vollständigkeit.
Die Verbindungen der Formel Ib sind für die hierin beschriebenen Verfahren pharmazeutisch aktiv. Demnach werden solche Verbindungen von der Definition der Verbindungen der Formel I hierin umfaßt.
Zusätzlich können die Verbindungen der Formel Ib als Substrate zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic dienen, worin R^1a, R^2a, R³ und n die vorherigen Bedeutungen haben und R^4c für -CO(C₁-C₆ Alkyl), -(CO)H, -COPhenyl, -SO₂Phenyl oder -SO₂(C₂-C₆ Alkyl) steht. Um diese Verbindungen zu bilden, ist der Stickstoff entweder acyliert oder sulfoniert. Dies kann leicht durch eine Vielzahl an Acylierungs- und Alkylierungsverfahren erreicht werden, die in der Technik gut bekannt sind. Für weitere Verfahren bezüglich solcher Acylierungen und Sulfonierungen ist auch die Diskussion über Derivatisierung der Phenole (siehe später) anwendbar.
Die Verbindungen der Formel Ia können auch in die Verbindungen der Formel Id umgewandelt werden, worin R^1a, R^2a, R³ und n ihre vorherigen Bedeutungen haben und R^4b für C₁-C₅ Alkyl steht. Diese Umwandlung kann durch die Reduktion des Amidcarbonyls in Verbindung Ia in das entsprechende Methylen mit einem Reduktionsmittel erreicht werden, wie LAH. Diese Reduktionen sind in der Technik bekannt und werden gewöhnlich in inerten Lösemitteln ausgeführt, wie wasserfreiem THF, Ether und dergleichen. Diese Reaktionen werden mit einem Überschuß des Reduktionsmittels und bei Temperaturen von –50°C bis 30°C unter einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Die Reaktionen sind normalerweise innerhalb von 2 bis 24 Stunden vollständig, wobei Standardtechniken, wie TLC zur Verfolgung des Ausmaßes der Umsetzung verwendet werden können.
Die Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic und Id sind für die hierin beschriebenen Verfahren pharmakologisch aktiv und werden von der Formel I umfaßt, wie dies hierin definiert ist. Zusätzlich können die Verbindungen der Formel Ia–d als Substrate für andere Verbindungen der Formel I dienen, wie beispielsweise Verbindungen, worin R^1a und R^2b jeweils zu Rund R² umgewandelt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I erhält man durch Abspalten der R⁷ Hydroxyschutzgruppe, wenn sie vorkommt, der Verbindungen der Formeln Ia–d durch gut bekannte Verfahren. Es sind viele Reaktionen für die Bildung und Entfernung solcher Schutzgruppen in vielen Standardwerken beschrieben, beispielsweise Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London und New York, 1973), T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, (New York, 1981) und The Peptides, Band I, Schrooder und Lubke, Academic Press (London und New York, 1965). Verfahren zur Entfernung der bevorzugten R⁷ Hydroxyschutzgruppe Methyl laufen ab, wie dies im wesentlichen in den späteren Beispielen beschrieben ist.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I werden durch Umwandeln der Hydroxyreste an der Position 6 und/oder 4', wenn diese vorkommen, in einen Rest der Formel -O-CO-(C₁-C₆ Alkyl), OCOC₆H₅, -O(CO)O(C₁-C₆ Alkyl) oder -O-SO₂-(C₂-C₆ Alkyl) durch gut bekannte Verfahren hergestellt. Solche Verfahren sind beschrieben in US 5 393 763 A und US 5 482 949 A , die hiermit eingeführt sind.
Wenn beispielsweise eine -O-CO(C₁-C₆ Alkyl)gruppe gewünscht wird, wird eine Mono- oder Dihydroxyverbindung der Verbindung der Formel Ia–d mit einem Mittel, wie einem Acylchlorid, -bromid, -cyanid oder -azid oder mit einem geeigneten Anhydrid oder gemischten Anhydrid umgesetzt. Die Reaktionen werden bequemerweise in einem basischen Lösemittel ausgeführt, wie Pyridin, Lutidin, Chinolin oder Isochinolin, oder in einem tertiären Aminlösemittel, wie Triethylamin, Tributylamin, Methylpiperidin und dergleichen. Die Reaktion kann auch in einem inerten Lösemittel ausgeführt werden, wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Dimethoxyethan, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, und dergleichen, zu dem mindestens ein Äquivalent eines Säurefängers (außer wie oben erwähnt) zugegeben wurde, wie ein tertiäres Amin. Falls erwünscht, können Acylierungskatalysatoren verwendet werden, wie 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin. Siehe beispielsweise Haslam et al., Tetrahedron, 36: 2409–2433 (1980).
Die vorliegenden Reaktionen werden bei moderaten Temperaturen im Bereich von etwa –25°C bis etwa 100°C häufig unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt, wie Stickstoffgas. Jedoch ist gewöhnlich Umgebungstemperatur zur Durchführung der Reaktion geeignet.
Die Acylierung des Bisarylstickstoffs (Verbindungen der Formel Ib) als Nebenreaktion kann verringert werden, indem kein Überschuß des acylierenden Mittels verwendet wird und niedrigere Temperaturen verwendet werden. Unerwünschte Isomere können durch Chromatographie auf Silicagel entfernt werden, wobei mit Gemischen aus Lösemitteln, wie MeOH-CHCl₃ (1 : 99) (V/V) oder EtOAc-Hexan Gemischen eluiert wird.
Die Acylierung einer Hydroxygruppe an der Position 6 und/oder 4' kann auch durch säurekatalysierte Reaktionen der geeigneten Carbonsäuren in inerten organischen Lösemitteln durchgeführt werden. Säurekatalysatoren, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure und dergleichen werden verwendet.
Die vorher erwähnten R¹ und/oder R² Gruppen der Verbindungen der Formel Ia–d können auch durch Bildung eines aktiven Esters der geeigneten Säure bereitgestellt werden, wie den Estern, die durch bekannte Reagenzien gebildet werden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Acylimdazole, Nitrophenole, Pentachlorphenol, N-Hydroxysuccinimid und 1-Hydroxybenzotriazol. Siehe beispielsweise Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965) und Chem. Ber., 788 und 2024 (1970).
Jede der obigen Techniken, die -O-CO-(C₁-C₆ Alkyl)-Reste liefern, werden in Lösemitteln ausgeführt, wie sie oben diskutiert sind. Die Techniken, die kein Säureprodukt im Verlauf der Umsetzung bilden, müssen im Reaktionsgemisch keinen Säurefänger verwenden.
Wenn eine Verbindung der Formel Ia–d gewünscht wird, worin die Hydroxygruppe an der Position 6 und/oder 4' einer Verbindung der Formel I in eine Gruppe der Formel -O-SO₂-(C₂-C₆ Alkyl) umgewandelt wird, wird die Mono- oder Dihydroxyverbindung beispielsweise mit einem Sulfonsäureanhydrid oder einem Derivat der geeigneten Sulfonsäure umgesetzt, wie einem Sulfonylchlorid, -bromid oder Sulfonylammoniumsalz, wie dies von King und Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97: 2566–2567 (1975) beschrieben wurde. Die Dihydroxyverbindung kann auch mit dem geeigneten Sulfonsäureanhydrid oder gemischten Sulfonsäureanhydriden umgesetzt werden. Solche Reaktionen werden unter Bedingungen durchgeführt, wie sie oben bei der Diskussion der Reaktion mit Säurehalogeniden und dergleichen beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formel Ia–d, ihre phenolischen Hydroxylverbindungen und ihre entsprechend derivatisierten Phenole stellen kombiniert die Verbindungen der vorliegenden Erfindung dar.
Beispiele der Verbindungen der Formel I sind unter anderem
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]acetamido]-6-hydroxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]acetamido]-6-hydroxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[N-(4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-N-ethylamino]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]propanoylamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-[3-(1-piperidinyl)propopoxy]phenyl]acetamido]benzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Chlorphenyl)-3-[N-[4-[3-(1-hexamethylen)propoxy]phenyl]butanoylimido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-Phenyl-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-N-methylamino]benzo[b]thiophen,
2-(4-Chlorphenyl)-3-[N-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]phenyl]-N-butylamino]-6-hydroxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Acetyloxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]acetamido]-6-n-butylsulfonyloxybenzo[b]thiophen,
2-Phenyl-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]acetamido]-6-benzoyloxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Benzoyloxyphenyl)-3-[N-[4-[3-(1-piperidinyl)propoxy]phenyl]acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-(4-Benzoyloxyphenyl)-3-[N-[4-[3-(1-hexamethylenimino)propoxy]phenyl]-N-2-butylamino]-6-methoxybenzo[b]thiophen,
2-[4-(4-Methoxybenzoyloxy)phenyl]-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-N-methylamino]-6-methoxybenzo[b]thiophen und dergleichen.
Obwohl die freie Basenform der Verbindungen der Formel I in der Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist es bevorzugt eine pharmazeutisch annehmbare Salzform herzustellen und zu verwenden. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich entweder auf Säure- oder Basenadditionssalze, die bekanntermaßen nicht toxisch sind und herkömmlich in der pharmazeutischen Literatur verwendet werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit der Verbindung, von der sie stammen, auf, und sind daher bei der Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter. Die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren primär pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind auch Teil der Erfindung.
Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff , Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, plhnylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroaybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-l,4-dioat, Caproat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Ethylacetat. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden. Die vorliegende Erfindung liefert ferner pharmazeutisch annehmbare Formulierungen zur Verabreichung an einen Säuger, einschließlich dem Menschen, der einer Behandlung bedarf, die gekennzeichnet ist durch eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Wie hierin verwendet, meint der Ausdruck "wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die zur Hemmung, Besserung, Linderung, Behandlung oder Prävention weiterer Symptome bei Säugern, einschließlich dem Menschen fähig ist, die an Knochenverlust oder der Knochenresorption leiden, insbe sondere Osteoporose, und kardiovaskulär bedingten pathologischen Zuständen, einschließlich Hyperlipidämie und anderen kardiovaskulären Patliologien.
Im Fall von Östrogen-abhängigen Krebsarten meint der Ausdruck "wirksame Menge" die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Linderung, Besserung, Hemmung des Krebswachstums, Behandlung oder Prävention des Krebses und/oder dessen Symptome bei Säugern, einschließlich dem Menschen, fähig ist.
Mit "pharmazeutisch annehmbare Formulierung" ist gemeint, daß der Träger, das Verdünnungsmittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit dem Wirkstoff (einer Verbindung der Formel I) der Formulierung kompatibel sind und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sind. Pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Zerfallshifsmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole. Schließliche pharmazeutische Formen können sein: Pillen, Tabletten, Pulver, Lonzetten, Sirupe, Aerosole, Sachets, Cachets, Elixiere, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Zäpfchen, sterile injizierbare Lösungen oder sterile verpackte Pulver und dergleichen in Abhängigkeit des verwendeten Hilfsstofftyps.
Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, daß sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Solche Formulierungen können Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes umfassen, die aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden können.
Die bestimmte Dosis einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung, Hemmung oder Verhinderung der Symptome und/oder der Erkrankung eines Säugers, einschließlich des Menschen erforderlich ist, der an den obigen Erkrankungen leidet, hängt ab von der einzelnen Erkrankung, den Symptomen und der Schwere. Die Dosierung, die Verabreichungswege und die Häufigkeit der Dosierung werden am besten vom behandelnden Arzt bestimmt. Im allgemeinen anerkannte und wirksame Dosierungen betragen 15 mg bis 1000 mg und typischer 15 mg bis 80 mg ein bis dreimal am Tag. Solche Dosierungen werden einem Patienten, der einer Behandlung bedarf, für mindestens 1 Monat, typischer für 6 Monate oder chronisch verabreicht.
Die folgenden Formulierungen werden zu Erläuterungszwecken angegeben und sollen nicht beschränkend wirken. Die gesamten Wirkstoffe in solchen Formulierungen umfassen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Die Ausdruck "Wirkstoff' meint eine Verbindung der Formel I.
Formulierung 1: Gelatinekapseln
Die Bestandteile werden gemischt, durch ein Sieb mit Öffnungen von 3,5 × 10^–4 m (Nr. 45 Mesh US Sieb) gegeben und in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Formulierung 2: Tabletten
Der Wirkstoff die Stärke und die Cellulose werden durch ein Sieb mit Öffnungen von 3,5 × 10^–4 in (Nr. 45 Mesh US Sieb) gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpynolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Sieb mit Öffnungen von 1,425 × 10^–3 in (Nr. 14 Mesh US Sieb) gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C–60°C getrocknet und durch ein Sieb mit Öffnungen von 1 × 10^–3 m (Nr. 18 Mesh US Sieb) gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Sieb mit Öffnungen von 2,5 × 10^–4 in (Nr. 60 Mesh US Sieb) gegeben wurden, werden dann zu den obigen Granula gegeben und sorgfältig gemischt. Das entstehende Material wird in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt.
Formulierung 3: Aerosol
Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
Formulierung 4: Zäpfchen
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit Öffnnungen von 2,5 × 10^–4 m (Nr. 60 Mesh U.S. Sieb) gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher auf ihren Schmelzpunkt erhitzt wurden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform gegossen und abgekühlt.
Formulierung 5: Suspension
Suspensionen, die jeweils 0,1–1000 mg einer Verbindung der Formel I pro 5 ml Dosis enthalten.
Eine Verbindung der Formel I wird durch ein Sieb mit Öffnungen von 3,5 × 10^–4 in (Nr. 45 Mesh US Sieb) gegeben und mit der Natriumcarboaymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
Die folgenden Beispiele und Präparationen werden bereitgestellt, um die Durchführung der vorliegenden Erfindung besser darzustellen. Alle Veröffentlichungen und Patentanmeldungen, die in der Beschreibung erwähnt sind, definieren das Wissen des Fachmanns, den diese Erfindung betrifft.
Die NMR Daten für die folgenden Beispiele werden auf einem GE 300 MHz NMR Instrument erzeugt und es wird wasserfreies CDCl₃ als Lösemittel verwendet, falls nichts anderes angegeben ist. Die Feldstärke für die ¹³C Spektren beträgt 75,5 MHz, falls nichts anderes angegeben ist.
Präparation 1
2-(4-Methoxyphenyl)-3-brom-6-methoxybenzo[b]thiophen
Zu einer Lösung aus 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxybenzo[b]thiophen (27,0 g, 100 mmol) in 1,101 Chloroform bei 60°C wird Brom (15,98 g, 100 mmol) tropfenweise als Lösung in 200 ml Chloroform gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 34,2 g (100%) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-Brom-6-methoxybenzo[b]thiophen als weißer Feststoff entfernt. Smp. = 83–85°C. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,70–7,62 (in, 4H), 7,17 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H). FD Massenspektrum: 349, 350. Analyse berechnet für C₁₆H₁₃BrO₂S : C 55,03, H 3,75. Gefunden: C 54,79, H 3,76.
Präparation 2
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-benzyloxyyphenyl)acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen
Zu einer Lösung aus 2-(4-Methoxyphenyl)-3-brom-6-methoxybenzo[b]thiophen (34,20 g, 0,098 mol) und N-4-Benzyloxyphenylacetamid (23,7 g, 0,098 mol) in 100 ml 2,4,6-Collidin werden unter N₂ Cu₂O (14,0 g, 0,098 mol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 72 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktion mit CH₂Cl₂ verdünnt und die ausgefallenen Feststoffe werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in EtOAc gelöst. Die organische Phase wird dunn mehrmals mit 5,0 N HCl extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Feststoff konzentriert. Eine Chromatographie (SiO₂, CHCl₃) liefert 2,43 g (5%) an 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-benzyloxyphenyl)acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen als bernsteinfarbenen Schaum.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (Verdopplung aufgrund der Amidrotamere) 7,70–6,80 (m, 16H), 4,90 (bs, 2H), 3,78–3,75 (m, 6H), 2,11 und 1,78 (s, 3H).
FD Massenspektrum: 509.
Präparation 3
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-benzyloxyphenyl)acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen (2,43 g, 4,77 mmol) wird in 50 ml 1 : 1 EtOH/EtOAc gelöst, worin 5% konzentrierte HCl enthalten sind. Zu dieser Lösung werden 1,0 g an 5% Pd/C gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 275,8 kPa 40 psi für 4 Stunden hydriert. Das Gemisch wird dann durch Celite filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem halbfesten Material konzentriert. Eine Chromatographie (SiO₂, CHCl₃) ergibt 1,32 g (83%) an 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen als bernsteinfarbenen Schaum.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (Verdopplung aufgrund von Amidrotameren) 9,53 und 9,36 (s, 1H), 7,62–6,51 (in, 11H), 3,78 und 3,58 (s, 6H), 2,01 und 1,76 (s, 3H).
FD Massenspektrum: 419.
Analyse berechnet für C₂₄H₂₁NO₄S × 0,19 CHCl₃ : C 65,71, H 4,83, N 3,17. Gefunden: C 65,80, H 4,70, N 3,01.
Beispiel 1
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen
Zu einer Lösung aus 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen (1,31 g, 3,13 mmol) und Cs₂CO₃ (4,10 g, 12,50 mmol) in 15 ml wasserfreiem DMF wird 2-Chlorethylpiperidinhydrochlorid (1,15 g, 6,26 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird stark bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml H₂O verdünnt und dann mehrmals mit EtOAc extrahiert. Die vereingte organische Phase wird dann mehrmals mit H₂O gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Eine Konzentrierung im Vakuum ergibt ein Öl. Eine Chromatographie (1% CH₃OH/CHCl₃, SiO₂) ergibt 1,49 g (90%) an 2-(4-Methoxyphenyl-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen als bernsteinfarbenes Öl.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (Verdopplung aufgrund von Amidrotameren) 7,66–6,70 (m, 11H), 3,93 (in, 2H), 3,78 und 3,58 (s, 6H), 2,8–2,30 (m, 6H), 2,01 und 1,78 (s, 3H), 1,52–1,11 (m, 6H).
FD Massenspektrum: 530.
Analyse berechnet für C₃₁H₃₄N₂O₄S: C 70,16, H 6,46, N 5,28. Gefunden: C 70,33, H 6,34, N 5,35.
Beispiel 2
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-6-methoxybenzo[b]thiophendichydrochlorid
Zu einer Lösung aus 2-(4-Methoxyphenyl-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]acetamido]-6-methoxybenzo[b]thiophen (1,49 g, 2,80 mmol) in 10 ml absolutem EtOH werden 10 ml an 50% NaOH Lösung gegeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluß für 18 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 200 ml H₂O verdünnt. Die wässrige Phase wird dann mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Eine Konzentrierung im Vakuum ergibt einen Schaum, der chromatographiert wird (CHCl₃, SiO₂). Das isolierte Öl wird durch die Behandlung mit EtO₂ × HCl in EtOAc in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Eine Isolierung durch Filtration ergibt 1,37 g (100%) an 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-6-methoxybenzo[b]thiophenynhydrochlorid als weißen Feststoff Smp. 126–130°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, 1 = 2,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,43–3,31 (in, 4H), 2,97–2,90 (m, 2H), 1,80–1,61 (in, 5H), 1,35 (in, 1H).
FD Massenspektrum: 488
Analyse berechnet für C₂₉H₃₄N₂O₃S × 2,0 HCl: C 62,03, H 6,10, N 4,99. Gefunden: C 61,79, H 6,35, N 5,27.
Beispiel 3
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-6-hydroxybenzo[b]thiophenhydrochlorid
Zu einer Lösung aus 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-6-methoxybenzo[b]thiophenhydrochlorid (0,70 g, 1,25 mmol) in 40 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ unter N₂ bei 10°C wird BBr₃ (0,36 ml, 3,80 mmol) gegeben. Die Lösung kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und wird für insgesamt 6 Stunden gerührt. Die Reaktion wird durch Gießen des Gemisches in einen Überschuß einer gesättigten NaH-CO₃ Lösung gestoppt. Die wässrige Phase wird dann mehrmals mit 5% EtOH/EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und getrocknet (Na₂SO₄) und dann im Vakuum zu einem Schaum konzentriert. Das rohe Produkt wird unter Bildung von 325 mg (49%) an 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-6-hydroxybenzo[b]thiophen als Öl chromatographiert (1–6% CH₃OH/CHCl₃). Dieses Material wird in das Hydrochloridsalz durch die Behandlung mit Et₂O × HCl in EtOAc umgewandelt und als weißer Feststoff durch Filtration isoliert. Die Daten für 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[N-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-6-hydroxybenzo[b]thiophenhydrochlorid sind folgende: Smp. 140–150°C.
¹H MR (DMSO-d₆) δ 9,57 (s, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 10,1, 2,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,50–3,30 (in, 4H), 3,01–2,95 (m, 2H), 1,81–1,63 (in, 5H), 1,38 (m, 1H). FD Massenspektrum: 461.
Analyse berechnet für C₂₇H₂₈N₂O₃S × 1,5 HCl: C 62,94, H 5,77, N 5,44. Gefunden: C 62,99, H 5,88, N 5,27.
In den Beispielen, die die Verfahren erläutern, wird ein postmenopausales Modell verwendet, worin die Wirkungen der unterschiedlichen Behandlungen auf die zirkulierenden Lipide bestimmt werden.
Fünfundsiebzig Tage alte weiblche Sprague Dawley Ratten (Gewichtsbereich 200 bis 225 g) erhält man von den Charles River Laboratories (Portage, MI). Die Tiere werden entweder beidseitig ovarektomiert (OVX) oder einem operativen Scheinverfahren bei den Charles River Laboratories unterzogen und dann nach einer Woche geliefert. Nach der Ankunft werden sie in Metallhängekäfigen in Gruppen von 3 oder 4 pro Käfig gehalten und haben für eine Woche freien Zugang zu Futter (Calciumgehalt etwa 0,5%) und Wasser. Die Raumtemperatur wird bei 22,2°C ± 1,7°C mit einer minimalen relativen Luftfeuchte von 40% gehalten. Die Lichtperiode im Raum beträgt 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit.
Dosierungsplan zur Gewebeentnahme
Nach einer Woche Akklimatisierungszeit (daher zwei Wochen nach OVX) wird die tägliche Dosierung mit der Testverbindung begonnen. 17α-Ethinylöstradiol oder die Testverbindung werden als Suspension 1% Carboxymethylcellulose oder gelöst in 20% Cyclodextrin oral verabreicht, falls nichts anderes angegeben ist. Die Tiere erhalten die Dosen 4 Tage lang. Nach dein Dosierungsplan werden die Tiere gewogen und mit einem Gemisch aus Ketamin : Xylazin (2 : 1, V : V) betäubt und es wird eine Blutprobe durch eine cardiale Punktion entnominen. Die Tiere werden dann durch Erstickung mit CO₂ getötet, der Uterus wird durch eine Mittellinienincision entfernt und das Naßgewicht des Uterus wird bestimmt.
Cholesterinanalyse
Die Blutproben können bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerinnen und das Serum wird nach der Zentrifugation für 10 Minuten bei 3000 Upm erhalten. Das Serumcholesterin wird mittels eines Hochleistungscholesterintests von Boehringer Mannheim Diagnostics bestimmt. Kurz gesagt wird das Cholesterin zu Cholest-4-en-3-on und Wasserstoffperoxid oxidiert. Das Wasserstoffperoxid wird darin mit Phenol und 4-Aminophenazon in Gegenwart von Peroxidase unter Bildung eines p-Chinoniminfarbstoffs umgesetzt, der spektrophotometrisch bei 500 nm ausgelesen wird. Die Cholesterinkonzentration wird darin aus einer Standardkurve errechnet. Der gesamte Test wird mittels einer Biomek Automated Workstation automatisiert.
Uteruseosinophilenperoxidasetest (EPO)
Die Uteri werden bis zur enzymatischen Analyse bei 4°C aufbewahrt. Die Uteri werden dann in 50 Volumina 50 mM Tris-Puffer (pH 8,0) homogenisiert, worin 0,005% Triton-X 100 enthalten sind. Nach der Zugabe von 0,01% Wasserstoffperoxid und 10 mM o-Phenylendiagram (Endkonzentrationen) in Tris-Puffer, wird die Absorptionszunahme für eine Minute bei 450 nm verfolgt. Die Anwesenheit von Eosinophilen im Uterus ist ein Zeichen für die östrogene Aktivität einer Verbindung. Die maximale Geschwindigkeit eines 15 Sekunden langen Intervalls wird über den anfänglichen, linearen Teil der Reaktionskurve bestimmt.
Quelle der Verbindung
17α-Ethinylöstradiol erhält man von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Einfluß der Verbindungen der Formel I auf das Serumcholesterin und Bestimmung der Agonist/Nicht-Agonist-Aktivität
Die in der späteren Tabelle 1 gezeigten Daten zeigen vergleichende Ergebnisse bei ovarektomierten Ratten, Ratten, die mit 17α-Ethinylöstradiol (EE₂, eine oral verfügbare Form von Östrogen) behandelt wurden und Ratten, die mit bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden. Obwohl EE₂ bei einer oralen Verabreichung mit 0,1 mg/kg/Tag eine Verringerung im Serumcholesterin verursacht, übt es auch eine stimulierende Wirkung auf den Uterus aus, so daß das EE₂ Uterusgewicht wesentlich größer ist, als das Uterusgewicht von ovarektomierten Testtieren. Diese Uterusreaktion auf Östrogen ist in der Technik gut verstanden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verringern das Serumcholesterin im Vergleich zu den ovarektomierten Kontrolltieren nicht nur, sondern das Uterusgewicht wird mit der Mehrzahl der getesteten Verbindungen nur minimal erhöht bis leicht verringert. Im Vergleich zu den in der Technik bekannten Östrogenverbindungen ist der Nutzen einer Serumcholesterinverringerung ohne schädliche Beeinflussung des Uterusgewichts ziemlich selten und erwünscht.
Wie es in den folgenden Daten zum Ausdruck kommt, wird die Östrogenität auch durch die Evaluierung der schädlichen Reaktion der Eosinophileninfiltration in den Uterus untersucht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen keine große Erhöhung der Anzahl an Eosinophilen, die in der Stromaschicht des Uterus von ovarektomierten Ratten beobachtet werden, während Östradiol eine wesentlich und erwartete Erhöhung der Eosinophileninfiltration verursacht.
Die in der folgenden Tabelle 1 gezeigten Daten spiegeln die Reaktion von 5 oder 6 Ratten pro Behandlung wider.
Tabelle 1
Zusätzlich zu den gezeigten Vorteilen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen die obigen Daten deutlich, daß die Verbindungen der Formel I keine Östrogenmimetika sind. Darüberhinaus werden keine schädlichen toxikologischen Effekte (beispielsweise Anzahl der Überlebenden) bei den Behandlungen beobachtet.
Osteoporosetestverfahren
Gemäß des oben beschriebenen allgeineinen Präparationsverfahrens werden die Ratten täglich für 35 Tage (6 Ratten pro Beliandlungsgruppe) behandelt und durch Erstickung mit Kohlendioxid am 36. Tag getötet. Die 35 Tage dauernde Periode reicht aus, um eine maximale Verringerung der Knochendichte zu erhalten, wobei dies wie hierin beschrieben gemessen wird. Zum Tötungszeitpunkt werden die Uteri entfernt, von andersartigem Gewebe befreit und der Flüssigkeitsinhalt wird vor der Bestimmung des Naßgewichts entleert, um die mit der vollständigen Ovarektomie zusammenhängende Östrogendefizienz zu bestätigen. Das Uterusgewicht wird routinemäßig in Reaktion auf die Ovarektomie um etwa 75% verringert. Die Uteri werden dann in neutral gepufferte 10% Formalinlösung gegeben, um die anschließende histologische Untersuchung zu ermöglichen.
Die rechten Femuren werden entnommen und digitalisierte Röntgenstrahlen werden an der distalen Metaphyse erzeugt und durch ein Bildanalyseprogramm (NIH image) analysiert. Der proximale Bereich der Tibia aus diesen Tieren wird auch durch quantitative Computertomographie gescannt.
Gemäß den obigen Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und Ethinylöstradiol (EE₂) in 20% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oral an Testtiere verabreicht. Die Ergebnisdaten der distalen Femurmetaphyse und der proximalen Tibien sind als prozentualer Schutz relativ zur Ovarektomie angegeben.
Zusammengefaßt verursacht die Ovarektomie der Testtiere eine signifikante Verringerung der Femurdichte verglichen mit intakten, nur mit Träger behandelten Kontrollen. Oral verabreichtes Ethinylöstradiol (EE₂) verhindert diesen Verlust, aber das Risiko der Uterusstimmulierung mit dieser Behandlung ist immer gegenwärtig.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhindern auch allgemein den Knochenverlust in einer dosisabhängigen Weise. Demnach sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung der Osteoporose brauchbar, insbesondere von der, die durch das postimenopausale Syndrom verursacht wird.

Claims

Verbindung der Formel I
worin R¹ für -H, -OH, -O(C₁-C₄ Alkyl), -OCOAr, -O(CO)OAr, worin Ar für Phenyl oder substitiertes Phenyl steht, für -OCO(C₁-C₆ Alkyl), -O(CO)O(C₁-C₆ Alkyl) oder -OSO₂(C₂-C₆ Alkyl) steht, R² für -H, -Cl, -F, -OH, -O(C₁-C₄ Alkyl), -OCOAr, -O(CO)OAr, worin Ar für Phenyl oder substitiertes Phenyl steht, für -OCO(C₁-C₆ Alkyl), -O(CO)O(C₁-C₆ Alkyl) oder -OSO₂(C₂-C₆ Alkyl) steht, R³ für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4-Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht, R⁴ für -H, C₁-C₅ Alkyl, -COAr, -(CO)H, -CO(C₁-C₅ Alkyl), -SO₂(C₂-C₆ Alkyl) oder -SO₂Ar steht, worin Ar für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, und n für 2 oder 3 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin n für 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ für 1-Piperidinyl steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoffeine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, und wahlweise eine wirksame Menge Östrogen oder Progestin, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms des pathologischen Zustands der Osteoporose.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms des pathologischen Zustands, der mit einer kardiovaskulären Erkrankung zusammenhängt.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome einer kardiovaskulären Erkrankung, die mit Hyperlipidämie zusammenhängt.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms des pathologischen Zustands von östrogenabhängigem Krebs.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome von Brust- oder Uteruskrebs.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der fibroiden Uteruserkrankung.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der Endometriose.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der Proliferation der glatten Muskelzellen der Aorta.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der Restenose.
Verbindung der Formel II
worin R^1a für -H oder -OR⁷ steht, worin R⁷ für eine Hydroxyschutzgruppe steht, ausgewählt aus Acyl, Mesylat, Tosylat, Benzyl, Alkylsilyloxy und C₁-C₄ Alkyl, R^2a für -H, -Cl, -F oder -OR⁷ steht, worin R⁷ für eine Hydroxyschutzgruppe steht, wie dies oben definiert ist, R^4a für -CO(C₁-C₄ Alkyl) oder -(CO)H steht, und R⁶ für -H oder R³ steht, worin R⁸ für eine Hydroxyschutzgruppe steht, wie dies für R⁸ definiert ist, die selektiv in Gegenwart von -OR⁷ entfernt werden kann.
Verbindung der Formel VII
worin R^1a für -H oder -OR⁷ steht, worin R⁷ für eine Hydroxyschutzgruppe steht, die wie in Anspruch 15 definiert ist, R^2a für -H, -Cl, -F oder -OR⁷ steht, worin R⁷ für eine Hydroxyschutzgruppe steht, wie dies in Anspruch 15 definiert ist, R^4a für -CO(C₁-C₄ Alkyl) oder -(CO)H steht, n für 2 oder 3 steht, und Q für eine Abgangsgruppe steht, ausgewählt aus Wasserstoff Mesylat und Tosylat.