DE69830218T2 - 1-[4-Substituierte Alkoxy)benzylnaphthalinderivate als Östrogeninhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft organische Verbindungen, die pharmakologische Aktivität oder Wirksamkeit aufweisen, Zusammensetzungen, welche die Verbindungen enthalten, und ein medizinisches Verfahren der Behandlung.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Klasse von 1-[4-(substituierten Alkoxy)benzyl]naphthalinverbindungen, die Östrogenaktivität oder Östrogenwirksamkeit aufweisen, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen enthalten, und ein Verfahren der Behandlung oder Hemmung von Brust- oder Uteruskrebs.
  • Östrogen ist ein generischer Ausdruck für Steroidverbindungen, die im Östrus gebildet werden. Innerhalb der "Östrogengruppe" sind die traditionellen Steroide, wie 17β-Östradiol und Östron (die Hauptöstrogene beim Menschen), wie auch verschiedene Metaboliten, wie die Östradiole, Sulfate und Glucuronide von Östradiol und Östron. Ebenfalls zur Humanmedizin gehörend sind die steroidalen Pferdeöstrogene, wie die Equiline, da sie dem Menschen in Präparationen verabreicht werden, wie Premarin®. Ebenfalls zeigen bestimmte Verbindungen, die als "Antiöstrogene" bekannt sind, wie beispielsweise Tamoxifen, Clomiphen und Nafoxiden, unterschiedliche Stärken von Östrogenagonisteigenschaften in einigen Geweben, wobei sie den natürlichen Östrogenen und ihrer Funktion in anderen Geweben entgegenwirken.
  • Kürzlich wurden diese "Antiöstrogene" in drei verschiedene Typen in Abhängigkeit ihres Ausmaßes und der Mischung der Östrogenagonist/-antagonisteigenschaften kategorisiert, die auf ihrer Fähigkeit beruhen, die Östrogenrezeptoren in verschiedenen Konformationszuständen einzufrieren, siehe D.P. McDonnell et al., Molecular Endocrinology, 9(6): 659-669 (1995). Am bekanntesten sind die sogennanten Typ II Antiöstrogene, zu denen die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören.
  • Östrogene entfalten ihre Eigenschaften als biologisch wirksame Moleküle durch die Bindung an einen intrazellulären Rezeptor. Nachdem der Rezeptor und der gebundene Ligand in den Kern einer Zelle transportiert wurden, übt der Komplex seine Wirkung durch die Bindung an bestimmte Erkennungsstellen auf der DNA aus und erlaubt die Expression bestimmter Gene. Diese Bindung an den Rezeptor und die Regulation ist nicht vollständig verstanden, wobei sie jedoch für die unterschiedlichen Agonist- und Antagonisteigenschaften von einem Molekül entscheidend zu sein scheint. Daher erlauben bestimmte Antiöstrogentypen von sogenannten "Antiöstrogenen" eine Agonistaktivität in bestimmten Geweben, sind aber Antagonisten in anderen. Daher wurde der Ausdruck "selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs)" vorgeschlagen, um diese Moleküle, speziell den Typ II zu beschreiben, von dem die erfindungsgemäßen Verbindungen Vertreter sind.
  • Östrogen wurde lange als "das weibliche Geschlechtshormon" klassifiziert und eine umfangreiche Literatur beschreibt dessen Aktivität als solches. Jedoch hat die Forschung in den letzten Jahren gezeigt, dass Östrogene viele andere homöostatische Funktionen aufweisen, die nicht mit der weiblichen Reproduktion und der Funktion der Geschlechtsgewebe zu tun haben. Tatsächlich wurde gezeigt, dass Männer Östrogenrezeptoren und DNA Erkennungsstellen besitzen und die Fähigkeit zur Bildung von Östrogenen in vielen Geweben haben, wie denen, die im cardiovaskulären System beteiligt sind. Die exakte Art der Effekte von Östrogen sowohl bei Männern als auch bei Frauen außerhalb der reproduktiven Aspekte steht am Beginn der Untersuchungen und ist derzeit wenig verstanden.
  • Die Hauptzahl der dokumentierten Aktivitäten der Östrogene stammt aus Studien bei Frauen, da Frauen an den sichtbarsten Effekten von Östrogen leiden, die hauptsächlich auf der Menopause und östrogenabhängigen Krebsarten beruhen. Die klinischen Pathologien, die mit den Östrogenspiegeln und ihrer anschließenden Funktion assoziiert sind, können in zwei Haupttypen kategorisiert werden, das heißt die, die auf einen Mangel oder einem Fehlen von Östrogen beruhen und die, die auf einer fehlerhaften physiologischen Reaktion auf existierendes Östrogen in Östrogen-empfindlichen Geweben beruhen. SERMs, speziell solche vom Typ II, haben die Eigenschaft Östrogenagonisten in den Fällen zu sein, in denen der Östrogenmangel die Ursache einer Pathologie ist (hauptsächlich in nicht geschlechtsbezogenen Geweben) und gleichzeitig Antagonisten der Pathologien zu sein, die durch anormale Reaktionen gegenüber endogenem Östrogen verursacht werden (in geschlechtsbezogenen Geweben).
  • Daher haben SERMs vom Typ II das Potenzial, eine Vielzahl an Östrogen-abhängigen pathologischen Zuständen zu behandeln. Dieser duale Effekt ist eine intrinsische und einzigartige Eigenschaft der Moleküle der vorliegenden Erfindung.
  • In ihrer Hauptausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine selektive Östrogen modulierende Verbindung der Struktur 1 bereit:
    Figure 00020001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Acyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen und Phenacyl.
  • Die Gruppe, die als X bezeichnet ist, steht für -(CH2)n, wobei n für eine ganze Zahl von eins bis einschließlich sechs steht.
  • Y fehlt oder ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1,4-Piperazinylen; Ureido; N-(Niederalkyl)ureido; N'-(Niederalkyl)ureido und N,N'-(Diniederalkyl)ureido:
    Der Substituient Z ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl; 2- oder 3-[1-(C1-C4-Alkyl)pyrrolidinyl]; 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl; 2-, 3- oder 4-[(1-C1-C4-Alkyl)piperidinyl]; N,N-Dialkylamino, in dem die Alkylgruppen unabhängig von ein bis vier Kohlenstoffatome aufweisen; 1-Azepinyl; 1- oder 2-Naphthylamino; 4-Morpholinyl; Dimethyl-4-morpholinyl; 3-Azaspiro[5.5]undecan-3-yl; Pyrrolidinon-1-yl; unsubstituiertes Phenyl; und Phenyl, das substituiert ist durch ein oder zwei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Acyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Halogen und Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen; und wo Y fehlt, kann Z zusätzlich 2,3,5,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dimethyl-1H-purin-8-yl oder Alkylamino sein.
  • Alle der obigen Optionen gelten mit der Maßgabe, dass n nicht für 2 oder 3 steht, wenn Z für 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 4-Morpholinyl, N,N-Dimethylamino oder N,N-Diethylamino steht.
  • Gemäß einer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge von einer Verbindung, wie sie oben definiert ist, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren der Behandlung oder Hemmung oder Inhibierung östrogenabhängiger Krebse bei Frauen, insbesondere Brust- und Uteruskrebs, wobei das Verfahren ein Verabreichen einer wirksamen Menge von einer Verbindung, wie oben definiert, an eine Frau umfasst, die einer solchen Behandlung bedarf.
  • Wie in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, weisen die folgenden Begriffe die ihnen zugeschriebenen Bedeutungen auf.
  • „Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen" steht für einen einwertigen Rest, der abgeleitet ist durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom aus Methan, Ethan oder einem geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, und wird versinnbildlicht durch Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl, n-, sek.- Iso- oder tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 2,3-Dimethylbutyl, und dergleichen.
  • „Acyl" gibt eine Alkylgruppe an, wie oben definiert, die an die Elternmolekülgruppe gebunden ist durch eine Carbonylgruppe.
  • „Niederalkyl" gibt eine Alkylgruppe an, wie oben definiert, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
  • Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie oben definiert, die an die Bezugsmolekülgruppe durch ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Begriff „1,4-Piperazinylen" gibt einen zweiwertigen Rest der folgenden Struktur an:
    Figure 00030001
    und der Begriff „Ureido" steht für den zweiwertigen Rest, der durch die folgende Struktur dargestellt wird:
    Figure 00030002
  • Der Begriff „N-(Niederalkyl)ureido", wie in dieser Beschreibung verwendet, steht für eine Ureidogruppe, in der die Niederalkylgruppe an den Stickstoff gebunden ist, welcher der Gruppe am nächsten ist, die durch „X" in der Struktur 1 oben angegeben ist, und auf diese Weise für:
    Figure 00030003
    und „N'-(Niederalkyl)ureido" steht für eine Ureidogruppe, in der die Niederalkylgruppe an den Stickstoff gebunden ist, der am nächsten ist zu der Gruppe, die als „Z" bezeichnet ist in der Struktur 1 oben und in dieser Weise für:
    Figure 00040001
  • Verbindungen, die als solche betrachtet werden, die in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen, schließen die folgenden stellvertretenden Beispiele ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, in denen Y fehlt und Z für Alkylamino oder Dialkylamino steht, schließen ein:
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N-methylamino)-methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N,N-dimethylamino)-methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N-isopropylamino)-methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N,N-diisopropylamino)-methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(N-isopropylamino)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(N-isopropylamino)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(N,N-diisopropylamino)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(N-butylamino)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(N,N-dibutylamino)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N-methylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N,N-dimethylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N-ethylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N,N-dethylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N-isopropylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N,N-diisopropylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N-butylylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin; und
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N,N-dibutylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin.
  • Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen X für Alkylen steht, X fehlt und Z für Pyrrolidinyl steht, schließen ein:
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(pyrrolidin-1-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(pyrrolidin-2-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(pyrrolidin-3-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(pyrrolidin-2-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(pyrrolidin-3-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(pyrrolidin-2-yl)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(pyrrolidin-3-yl)propoxy)benzyljnaphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(pyrrolidin-1-yl)butoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(pyrrolidin-2-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; und
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(pyrrolidin-3-yl)butoxy)benzyl]naphthalin.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen Y fehlt und Z für Pyrrolidinon-1-yl steht, schließen ein:
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(pyrrolidinon-1-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(pyrrolidinon-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(pyrrolidinon-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; und
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(pyrrolidinon-1-yl)butoxy)benzyl]naphthalin.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen Y fehlt und Z für Piperidinyl steht, schließen ein:
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(piperidin-1-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(piperidin-2-yl)methoxybenzyfjnaphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N-methylpiperidin-2-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(piperidin-3-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N-methylpiperidin-3-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(piperidin-4-yl)methoxybenzyl]naphthaf in;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(piperidin-3-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(piperidin-4-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(piperidin-2-yl)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(piperidin-3-yl)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(piperidin-4-yl)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(piperidin-1-yl)butoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(piperidin-2-yl)butoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(piperidin-3-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; und
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(piperidin-4-yl)butoxy)benzyljnaphthalin.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen Y fehlt und Z für Azepinyl steht, schließen ein:
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(azepin-1-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(azepin-2-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(azepin-3-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(azepin-4-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(azepin-2-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(azepin-3-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(azepin-2-yl)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(azepin-3-yl)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(azepin-1-yl)butoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(azepin-2-yl)butoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(azepin-3-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; und
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(azepin-4-yl)butoxy)benzyl]naphthalin.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen Y fehlt und Z für 4-Morpholinyl steht, schließen ein:
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(morpholin-4-yl-methoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[(4-(4-(morpholin-4-yl)butoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(5-(morpholin-4-yl)heptoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(morpholin-4-yl)hexoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2,6-dimethylmorpholin-4-ylmethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; und
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)propoxy)benzyl]naphthalin.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen Y fehlt und Z für 1- oder 2-Aminonaphthyl steht, schließen ein:
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(naphth-1-ylamino)methoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(naphth-1-ylamino)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(naphth-1-ylamino)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(naphth-1-ylamino)butoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(naphth-2-ylamino)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(naphth-2-ylamino)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(naphth-2-ylamino)propoxy)benzyl]naphthalin; und
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(naphth-2-ylamino)butoxy)benzyl]naphthalin.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen Y fehlt und Z für 3-Azaspiro[5.5]undec-3-yl steht, schließen ein:
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-azaspiro[5.5]undec-3-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(3-azaspiro[5.5]undec-3-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(3-azaspiro[5.5]undec-3-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; und
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(3-azaspiro[5.5]undec-3-yl)butoxy)benzyl]naphthalin.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen Y fehlt und Z für 2,3,5,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dimethyl-1H-purin-8-yl steht, schließen ein:
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2,3,5,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dimethyl-1H-purin-8-yl)methoxybenzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-(4-(2-(2,3,5,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dimethyl-1H-purin-8-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(2,3,5,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dimethyl-1H-purin-8-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; und
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(2,3,5,6-tetrahydro-2,6-dioxo-l,3-dimethyl-1H-purin-8-yl)butoxy)benzyl]naphthalin.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen Y für 1,4-Piperazinylen und Z für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, schließen ein:
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-phenylpiperazin-1-ylmethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-ylmethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-ylmethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-ylmethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-ylmethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(4-acetylphenyl)piperazin-1-ylmethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-yl)ethoxy)benzyl)naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-(4-(2-(4-(4-acetylphenyl)piperazin-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin;
    und
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(4-(4-acetylphenyl)piperazin-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen Y für Ureido steht und Z für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, schließen ein:
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-phenylharnstoff;
    N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-phenylharnstoff;
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-phenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff
    N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff;
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-phenylharnstoff;
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    und
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen Z für N-Alkylureido und Z für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, schließen ein:
    N-Methyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-phenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-phenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-phenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethylj-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl}ethyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-phenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl}phenyl)ethyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-phenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-Ethyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff; und
    N-Ethyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff.
  • Beispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin Y für N'-Alkylureido und Z für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, schließen ein:
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-methyl-N'-phenylharnstoff;
    N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-methyl-N'-phenylharnstoff;
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N'-phenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-methyl-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-methyl-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-methyl-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-methyl-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-methyl-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-ethyl-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-ethyl-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-ethyl-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-ethyl-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-ethyl-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff;
    N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-methyl-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-methyl-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-methyl-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-(4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-methyl-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-methyl-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff;
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N'-4-methylphenylharnstoff;
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N'-phenylharnstoff;
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N'-4-chlorphenylharnstoff;
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N'-4-hydroxyphenylharnstoff;
    N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N-4-methoxyphenylharnstoff; und
    N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden synthetisiert nach Standardverfahren, die den Praktiken der organischen Chemie bekannt sind unter Verwendung von Ausgangsmaterialien, die entweder kommerziell erhältlich sind oder hergestellt werden nach Verfahren, die in der chemischen Literatur offenbart sind.
  • In der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen hergestellt nach Verfahren der parallelen kombinatorischen Synthese unter Verwendung des Verfahrens, das im Reaktionsschema 1 gezeigt ist. Auf diese Weise wurden von jedem unten vorgestellten Beispiel nur geringe Mengen jeder Verbindung hergestellt für Zwecke der pharmakologischen Bewertung. Es wird von Chemikern als Fachleuten verstanden werden, dass größere Mengen von jeder Verbindung, die in dieser Beschreibung offenbart ist, hergestellt werden können, wenn diese benötigt werden, unter Verwendung der Reaktionen und Reaktanten, die gelehrt werden für die kombinatorischen Verfahren, die offenbart sind.
  • Unter Bezugnahme auf das Reaktionsschema 1 wird das Ausgangsmaterial für das Verfahren (3,4-Dihydro-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-naphthalinyl](4-hydroxyphenyl)methanon, die Verbindung 2, hergestellt nach den Verfahren, die offenbart sind von Jones et al., J. Med. Chem., 35: 931 bis 938 (1992). Die freie Alkoholfunktion der Verbindung 2 wird in den Triisopropylsiloxylrest der Verbindung 3 überführt durch Umsetzung der Verbindung 2 mit Triisopropylsiloxyltriflat (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA). Die Umsetzung wird im Allgemeinen ausgeführt nach dem Verfahren von E. J. Corey et al., Tetrahedron Lett., 22: 3455 (1981) in Dichlormethan in Gegenwart eines Säurefängers, wie Diisopropylethylamin. Die Methoxygruppen der Verbindung 3 werden als nächstes entfernt durch Umsetzung der Verbindung 3 mit Aluminiumchlorid und Ethanthiol unter Verwendung des Verfahrens von Node et al, Chem. Lett., 97 (1979). Die nachfolgende Umsetzung der Verbindung 3 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert die bindende Carbonylgruppe oder Bindungscarbonylgruppe und aromatisiert gleichzeitig das Tetrahydronaphthylringsystem der Verbindung 3 zu dem Naphthylringsystem der Verbindung 4 nach der Säurebehandlung.
  • Die Verbindung 4 wird als nächstes umgesetzt mit Methoxymethylchlorid (MOM-Cl) unter Verwendung der Verfahren, die offenbart sind von G. Stork et al., J. Am. Chem. Soc., 99: 1275 (1977). Dieses Verfahren erzeugt ein Gemisch der Isomere 5a und 5b, die weiter verwendet werden ohne Trennung. Reaktionsschema 1
    Figure 00120001
  • Das Gemisch der Isomere 5a und 5b wird als nächstes umgesetzt mit der Säurechloridform des Harzes, um die beiden triisopropylsilylgeschützten Isomere an das Harzrückgrat oder -grundgerüst zu binden. Reaktionsschema 1 (Fortsetzung)
    Figure 00130001
  • Dieses Verfahren wird ausgeführt in einem aprotischen organischen Lösemittel, wie Dichlormethan, durch Umsetzung der Säurechloridform des Harzes mit dem geschützten Alkoholgemisch in Gegenwart eines Aminsäurefängers, wie Triethylamin. Die Umsetzung oder Reaktion wird typischerweise ausgeführt durch mildes Rühren des Gemisches (um mechanischen Bruch der Harzkügelchen oder -perlen zu vermeiden) bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 8 bis 24 h. Von dem beladenen Harz wird dann 6a und 6b gesammelt durch Filtration und von dem nicht umgesetzten Substrat frei gewaschen.
  • Die Entschützung oder die Abspaltung der Schutzgruppen aus dem Gemisch 6a und 6b mit Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran unter Verwendung des Verfahrens von S. V. Frye, Tetrahedron Lett., 27: 3223 (1986), entfernt die Triisopropylsilylschutzgruppe und ergibt als Ausbeute das Gemisch der harzgebundenen von der Schutzgruppe befreiten Isomere 7a und 7b.
  • Das Gemisch der harzgebundenen Zwischenstufen 7a und 7b wird als nächstes an der freien Hydroxylposition derivatisiert durch Umsetzung der freien phenolischen Funktionen von 7a und 7b mit einem kommerziell erhältlichen Alkohol, ZYX-OH, unter Mitsunobu-Bedingugen (siehe J. L. Castro et al., J. Org. Chem., 59: 2289 bis 2291 (1994)). Diese Kupplungen wurden ausgeführt durch kombinatorische Chemie durch ein Einbringen von 30 mg (0,04 mmol) des Gemisches der harzgebundenen phenolischen Substrate 7a und 7b in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen, zusammen mit 0,4 ml einer 1 molaren Lösung des jeweiligen Alkohols in Toluol. Zu jeder Vertiefung wurden auch 0,4 ml einer 1 molaren Suspension eines Betainkupplungsreagens zugegeben, das die folgende Struktur aufweist:
    Figure 00140001
  • Das derivatisierte harzgebundene Gemisch der Zwischenstufen 8a und 8b wird dann einer Spaltung unterworfen durch Umsetzung mit n-Propylamin bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von etwa 24 h, um das methoxymethylgeschützte Verbindungsgemisch 9a und 9b zu erzeugen.
  • In den Fällen, bei denen das gewünschte Endprodukt für ein 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphthalin der Struktur 1a steht, worin sowohl R1 als auch R2 für Wasserstoff stehen, werden die Methoxymethylschutzgruppen von 9a und 9b entfernt durch Umsetzung mit Säure, typischerweise einer Spur von 4 molaren Chlorwasserstoffsäure in Dioxan, gemäß dem Verfahren von J. Auerbach et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 298 (1974).
  • Die Verbindungen der Struktur 1b, in denen die Gruppen, die mit R1 bezeichnet sind, beide gleich sind, können hergestellt werden direkt aus 1a durch etherbildende oder veresternde Umsetzungen, die im Stand der Technik bekannt sind.
  • Unter Bezugnahme auf das Reaktionsschema 2, in dem Fall, bei dem das gewünschte Endprodukt der Umsetzung eine Verbindung der Struktur 1e ist, in der R1 für Alkyl, Alkylcarbonyl oder Phenylcarbonyl steht, wird das Verbindungsgemisch 9a und 9b zuerst getrennt durch herkömmliche Mittel, wie Säulenchromatographie. Die Verbindung 9a wird dann umgesetzt unter basischen Bedingungen, um den gewünschten methoxymethylgeschützten Ether oder Ester der Verbindung 1c zu erzeugen, gefolgt von einer Spaltung der Methoxymethylschutzgruppe, um das gewünschte Produkt der Verbindung 1e als Ausbeute zu erhalten.
  • In einer ähnlichen Weise, wenn das gewünschte Endprodukt für eine Verbindung der Struktur 1f steht, worin R2 für Alkyl, Alkylcarbonyl oder Phenylcarbonyl steht, wird die Verbindung 9b (abgetrennt von seinem Isomer) umgesetzt unter basischen Bedingungen, um den gewünschten methoxymethylgeschütz ten Ether oder Ester der Verbindung 1c zu erzeugen, gefolgt von einer Spaltung der Methoxymethylschutzgruppe, um das gewünschte Produkt, die Verbindung 1f, als Ausbeute zu ergeben.
  • Wenn es speziell gewünscht ist, dass R1 für Alkyl steht, wird die Verbindung 9 umgesetzt mit einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, um das entsprechende Phenolat als Ausbeute zu ergeben, das dann umgesetzt wird unter den typischen Bedingungen der Williamson-Ethersynthese mit einem Alkylchlorid, um den Alkylether der Verbindung 1b zu erzeugen. Reaktionsschema 2
    Figure 00150001
  • In einer ähnlichen Art und Weise, wenn es gewünscht wird, dass R1 für Alkoxycarbonyl steht, wird das durch Base erzeugte Phenolat der Verbindung 9 umgesetzt mit dem gewünschten Säurechlorid in Gegenwart eines Säurefängers, wie Triethylamin, um die Verbindung 1b zu erzeugen. In solchen Fällen, bei denen R1 und R2 gleich sind in dem gewünschten Endprodukt, werden die Diether oder Diester hergestellt durch herkömmliche Mittel oder Verfahren aus der Verbindung 1a (siehe Reaktionsschema 1).
  • Wenn in dem gewünschten Endprodukt R1 und R2 verschieden sind und nicht für Wasserstoff stehen, werden die freien Hydroxylfunktionen der Zwischenstufen 1a oder 1f durch herkömmliche Mittel in die gewünschten Ether-, Acyl- oder Phenacylgruppen überführt.
  • Bestimmte Verbindungen, die innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung fallen, besitzen ein oder mehrere chirale Zentren und sind daher im Stande in zwei oder mehr enantiomeren oder diastereomeren Formen vorzuliegen. Die vorliegende Erfindung schließt alle einzelnen oder verschiedenen Enantiomere von solchen Verbindungen sowie Gemische davon ein, die racemische Gemische einschließen.
  • Die einzelnen Enantiomere werden erhalten durch Verfahren, die in der Technik gut bekannt sind, wie die Trennung durch Umkristallisation von Diastereomeren, die gebildet werden durch Umsetzung racemischer Gemische der Enantiomere mit einer aufgetrennten oder abgelösten enantiomeren Säure. Das gewünschte Enantiomer wird dann wiedergewonnen aus dem diastereomeren Salz durch Umsetzung mit Base. Bei einer weiteren Ausführungsform oder alternativ werden die einzelnen Enantiomere aus Gemischen getrennt mit Hilfe von chromatographischen Standardtrennungstechniken unter Verwendung „chiraler Säulen", das heißt kommerziell erhältlicher Chromatographiesäulen, die mit einem chiralen Adsorptionsmittel beladen sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen der Substituent Z ein basisches Stickstoffatom enthält, sind im Stande Säureadditionssalze zu bilden mit einer weiten oder großen Vielzahl von organischen oder anorganischen Säuren und schließen die physiologisch annehmbaren Salze ein, die oft verwendet werden in der Technik der pharmazeutischen Formulierung. Die vorliegende Erfindung umfasst innerhalb ihres Schutzbereichs pharmazeutisch annehmbare Säureadditionsalze der Verbindung der Struktur 1.
  • Der Begriff „pharmazeutisch annehmbare Salze" gibt Salze von dem Typ an, die beschrieben sind von S.M. berge et al., J. Pharm. Sci., 66(1): 1-19 (1977) und schließt typische anorganische Säuren ein, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die aus organischen Säuren abgeleitet sind, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkansäure, Hydroxyalkansäuren und Hydroxyalkandisäuren, aromatische Säuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren, können auch verwendet werden.
  • Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze schließen Acetat-, Phenylacetat-, Trifluoracetat-, Acrylat-, Ascorbat-, Benzoat-, Chlorbenzoat-, Dinitrobenzoat-, Hydroxybenzoat-, Methoxybenzoat-, Methylbenzoat-, o-Acetoxybenzoat-, Naphthalin-2-benzoat-, Hydrobromid-, Isobutyrat-, Phenylbutyrat-, β-Hydroxybutyrat-, Butin-1,4-dioat-, Hexin-1,4-dioat-, Caprat-, Caprylat-, Hydrochlorid-, Zinnamat-, Citrat-, Formiat-, Fumarat-, Glykollat-, Heptanoat-, Hippurat-, Lactat-, Malat-, Maleat-, Hydroxymaleat-, Malonat-, Mandelat-, Mesylat-, Nicotinat-, Isonicotinat-, Nitrat-, Oxalat-, Phthalat-, Teraphthalat-, Phosphat-, Monohydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Metaphosphat-, Pyrophosphat-, Propiolat-, Propionat-, Phenylpropionat-, Salicylat-, Sebacat-, Succinat-, Suberat-, Sulfat-, Bisulfat-, Pyrosulfat-, Sulfit-, Bisulfit-, Sulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Bromphenylsulfonat-, Chlorbenzolsulfonat-, Ethansulfonat-, 2-Hydroxyethansulfonat-, Methansulfonat-, Naphthalin-1-sulfonat-, Naphthalin-2-sulfonat-, p-Toluolsulfonat-, Xylolsulfonat-, Tartratsalze und dergleichen ein.
  • Ein bevorzugtes Salz der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist das Hydrochloridsalz.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise gebildet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einem Äquivalent (oder einem leichten Überschuss) der Säure. Die Reaktanten werden in der Regel kombiniert in einem gemeinsamen Lösemittel, wie Diethylether, Methanol, Ethanol oder wässrigem Alkohol. Das Salz kristallisiert normalerweise aus der Lösung aus innerhalb von etwa 1 h bis 10 Tagen und kann isoliert werden durch Filtration, oder das Lösemittel kann abgestreift oder abgezogen werden nach herkömmlichen Verfahren oder Mitteln.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen in der Regel gesteigerte Löslichkeitseigenschaften auf verglichen mit den Verbindungen, von denen sie abgeleitet sind oder abstammen, und sind daher oft zugänglich oder empfänglich für die Formulierung in Lösung oder Emulsionsformulierungen.
  • Zur Verabreichung an einen Patienten werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eine pharmazeutische Formulierung formuliert unter Verwendung von Standardpraktiken, die in der Technik der Formulierung bekannt sind. Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, die mit ein oder mehr nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Hilfsstoffen formuliert werden.
  • Die Formulierungen können speziell für die orale Verabreichung formuliert werden in fester oder flüssiger Form, für eine parenterale Injektion oder für eine rektale oder vaginale Verabreichung mit Hilfe eines Suppositoriums.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können an Menschen oder andere Säuger oral, rektal, intravaginal, parenteral, topisch (mit Hilfe von Pulvern, Salben, Cremes oder Tropfen), bukkal oder sublingual oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Begriff „parenterale Verabreichung" bezieht sich hierin auf den Weg oder die Arten der Verabreichung, die eine intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane oder intraartikuläre Injektion oder Infusion einschließt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen sowie sterile Pulver, die zusammengesetzt oder wiederaufgebaut werden unmittelbar vor der Verwendung in sterilen Lösungen oder Suspensionen. Beispiele von geeigneten sterilen wässrigen oder nicht wässrigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösemitteln oder Trägern oder Vehikeln, schließen Wasser, physiologische Salzlösung, Ethanol, Polyole (wie Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol und dergleichen) und geeignete Gemische davon, pflanzliche Öle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat, ein. Eine geeignete Fluidität wird beibehalten z.B. durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialien, wie Lecithin, durch die Aufrechterhaltung einer geeigneten Partikelgröße im Fall von Dispersionen und Suspensionen und durch die Verwendung von Tensiden oder oberflächenaktiven Stoffen.
  • Parenterale Zusammensetzungen können auch Adjuvantien enthalten, wie Konservierungsmittel, Benetzungs- oder Feuchthaltemittel, Emulgatoren und Dispergiermittel. Eine Verhütung vor der Wirkung von Mikroorganismen wird erreicht durch den Einschluss von antibakteriellen Mitteln und Antipilzmitteln, z.B. Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein isotonische Mittel einzuschließen, wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Verlängerte Adsorption von injizierbaren Formulierungen können beigebracht werden durch den Einschluss von Mitteln, welche die Adsorption verzögern, wie Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen ist es wünschenswert, die Absorption des Arzneimittels zu verlangsamen nach einer subkutanen oder intramuskulären Injektion, um den Effekt des Arzneimittels zu verlängern. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension oder eines kristallinen oder amorphen Materials mit niedriger Wasserlöslichkeit oder durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einem Ölträger oder -vehikel. Im Fall der subkutanen oder intramuskulären Injektion einer Suspension, die eine Form des Arzneimittels enthält mit niedriger Wasserlöslichkeit, hängt die Geschwindigkeit oder Rate der Absorption des Arzneimittels ab von seiner Auflösungsrate oder -geschwindigkeit.
  • Injizierbare „Depot"-Formulierungen der Verbindungen dieser Erfindung werden hergestellt durch die Bildung mikroverkapselter Matrizen des Arzneimittels in biozersetzbaren Polymeren, wie Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymeren von Milch- und Glykolsäure, Polyorthoestern und Polyanhydriden, wobei diese Materialien im Stand der Technik beschrieben sind. In Abhängigkeit von dem Verhältnis des Arzneimittels zum Polymer und der Eigenschaften des jeweils eingesetzten Polymers kann die Rate oder Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung gesteuert oder kontrolliert werden.
  • Injizierbare Formulierungen werden sterilisiert z.B. durch Filtration durch Bakterien zurückhaltende Filter oder durch Prä- oder Vorsterilisation der Komponenten des Gemisches vor ihrer Mischung, entweder zum Zeitpunkt der Herstellung oder unmittelbar vor der Verabreichung (wie in dem Beispiel einer Zwei-Kammer-Spritzpackung).
  • Feste Dosierungsformen für eine orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien oder Granulate ein. In solchen festen Dosierungsformen wird der aktive oder wirksame Bestandteil gemischt mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie Stärken, Lactose, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemitteln, wie Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin, Saccharose und Acacia oder Akaziengummi, (c) Feuchthaltemitteln oder Befeuchtungsmitteln, wie Glycerin, (d) Zerfallhilfsmitteln oder Sprengmitteln, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure, Silicate und Natriumcarbonat, (e) die Auflösung verlangsamenden Mitteln, wie Paraffin, (f) Absorptionsbeschleunigungsmitteln, wie quartäre Ammoniumverbindungen, (g) Benetzungs- oder Befeuchtungsmitteln, wie Cetylalkohol und Glycerinmonostearat, (h) Absorbentien, wie Kaolin und Bentonitton, und (i) Schmiermitteln, wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Gemische davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform auch Puffermittel enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch die Einfüllweich- und -hartgelatinekapseln umfassen unter Verwendung von Hilfsmitteln, wie Lactose, sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht und dergleichen.
  • Feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate, können auch hergestellt werden mit Beschichtungen oder Umhüllungen, wie enterischen Beschichtungen oder anderen Beschichtungen, die in der Technik der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind. Die Beschichtungen können opak machende oder trübende Mittel oder Mittel, die den (die) wirksamen Inhaltsstoff(e) frei setzen, in einem besonderen Teil der Verdauungstrakts, wie z.B. säurelösliche Beschichtungen, zur Fressetzung des (der) wirksamen Inhaltsstoffs (Inhaltsstoffe) im Magen oder basisch lösliche Verbindungen zur Freisetzung des (der) wirksamen Inhaltsstoffs (Inhaltsstoffe) im Verdauungstrakt enthalten.
  • Der (die) aktive(n) oder wirksame(n) Inhaltsstoff(e) können auch mikroverkapselt sein in einer Beschichtung mit verzögerter Freisetzung, wobei die Mikrokapseln zum Teil in einer Pillen- oder Kapselformulierung hergestellt werden.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung schließen eine Lösung, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den wirksamen Bestandteilen können die flüssigen Formulierungen inerte Verdünnungsmittel einschließen, die in der Technik üblicherweise verwendet werden, wie Wasser oder andere pharmazeutisch annehmbare Lösemittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Ricinus- und Sesamöle), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole, Fettsäureester von Sorbit und Gemische davon.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die flüssigen oralen Formulierungen auch Adjuvantien einschließen, wie Benetzungsmittel oder Feuchthaltemittel, emulgierende und suspendierende Mittel und Süßungsmittel, Geschmacksmittel und parfümierende Mittel.
  • Eine flüssige Suspension kann zusätzlich zu dem (den) wirksamen Inhaltsstoff(en) Suspendiermittel enthalten, wie ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonitton, Agar-Agar und Tragant und Gemische davon.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder intravaginalen Verabreichung werden hergestellt durch Mischen einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Hilfsstoffen, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem beliebigen Suppositoriumwachs, das fest ist bei Raumtemperatur, aber flüssig ist bei Körpertemperatur und daher in dem Rektum oder der Vaginalkavität schmilzt, um den (die) wirksamen Bestandteil(e) freizusetzen. Die Verbindungen werden in dem geschmolzenen Wachs gelöst, in die gewünschte Form geformt und stehengelassen zum Härten in die fertige Suppositoriumformulierung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie im Stand der Technik bekannt ist, werden Liposomen in der Regel abgeleitet aus Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposomformulierungen werden gebildet durch mono- oder multilamellare hydratisierte Flüssigkristalle, die in einem wässrigen Medium dispergiert sind. Beliebige nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare und metabolisierbare Lipide, die geeignet sind zur Bildung von Liposomen, können verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können zusätzlich zu ein oder mehr wirksamen Inhaltsstoffen der vorliegenden Erfindung Stabilisatoren, Hilfsstoffe, Konservierungsmittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind Phospholipide und die Phosphatidylcholine (Lecithine) sowohl natürlich als auch synthetisch.
  • Verfahren zur Bildung der Liposomen sind in der Technik bekannt, beschrieben wie z.B. in Prescott, Hrsg., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), Seiten 33 ff.
  • Dosierungsformen zur topischen Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Pulver, Sprays, Salben, Cremes und Inhalationsstoffe ein. Der (die) wirksamen Inhaltsstoff(e) wird (werden) gemischt unter sterilen Bedingungen mit einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger und Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln, wenn benötigt. Ophthalmische Formulierungen, Augensalben und Lösungen sind auch innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Tatsächliche Dosierungswerte oder Konzentrationen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden verändert, um so eine Menge der Verbindung zu verabreichen, die wirksam ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Die benötigte Dosis für einen bestimmten Patienten wird verschieden sein in Abhängigkeit von dem Schwerheitsgrad des Zustands, der behandelt wird, dem Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten sowie dem Zustand der Gesundheit des Patienten. Es liegt jedoch innerhalb des Könnens des Fachmanns, dem Patienten „die Dosis zu titrieren", das heißt damit zu beginnen eine Dosis zu verabreichen, von der bekannt ist, dass sie unterhalb der Menge liegt, die benötigt wird, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen und um schrittweise die Dosis zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht wird.
  • Im Allgemeinen werden zur Behandlung von östrogenbezogenen Störungen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei Dosierungswerten oder Konzentrationen zwischen etwa 10 mg/kg Körpergewicht und etwa 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Wenn es gewünscht wird, kann die tägliche Dosis aufgeteilt werden in mehrere Dosen oder Dosierungen zum Zweck der Verabreichung, z.B. in zwei oder vier Dosen oder Dosierungen pro Tag.
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um den Fachmann in die Lage zu versetzen, die vorliegende Erfindung in der Praxis auszuführen. Die Beispiele veranschaulichen jedoch lediglich die Erfindung und sie sollten nicht so gelesen werden, dass sie ihren Schutzbereich beschränken, der durch die beigefügten Ansprüche definiert ist.
  • Präparation 1
  • Herstellung der Säurechloridform von einem Carboxypolystyrolharz
  • Zu einer Suspension von Carboxypolystyrolharz (20,0 g, Novabiochem, La Jolla, Kalifornien, 92039) in Benzol (200 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise ein Überschuss (20,0 ml) an Oxalylchlorid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 h lang auf 70°C erwärmt, dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Zusätzliches Benzol (100 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, das 5 min lang gerührt wurde, und das erhaltene Harz ließ man absetzen. Der Überstand wurde entfernt durch eine Kanüle. Dieses Verfahren wurde fünfmal wiederholt unter Verwendung von 200 ml Benzol. Nach dem letzten Spülen wurde das erhaltene Harz getrocknet unter reduziertem Druck bei 30°C, bis eine konstante Masse (19,8 g) erhalten wurde. Eine Chloranalyse zeigte, dass das Harz 8,09% Cl enthielt, was einem neuen Beladungsverhältnis von 2,29 mmol/g entsprach. Präparation 2 Herstellung eines Gemisches des harzgebundenen phenolischen Substrats
    Figure 00210001
    Stufe 1 Herstellung von 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-(4-triisopropylsilyloxybenzoyl)-3,4-dihydro-naphthalin
    Figure 00210002
  • Zu einer Lösung von 5,9 g (15,28 mmol) von 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-(4-hydroxybenzoyl)-3,4-dihydronaphthalin (hergestellt wie beschrieben in Jones et al., J. Med. Chem., 35: 931 bis 938 (1992)) in 200 ml Dichlormethan wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 1,87 g (15,28 mmol) Dimethylaminopyridin und.4,1 ml (15,28 mmol) Triisopropyltrifluormethansulfonat („TIPS Triflat", Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt, wobei nach dieser Zeit die Umsetzung oder Reaktion gestoppt oder gequenscht wurde durch Zugabe von wässriger Natriumbicarbonatlösung. Das erhaltene Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Salzlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um 8,05 g (97%) der Verbindung gemäß der Überschrift als dickes gelbes Öl zu erhalten.
    1H NMR(300 MHz, CDCl3). δ-Werte: 1,06(s, 9H), 1,19(m, 1H), 2,79(m, 2H), 3,01(t, J = 7,7, 7,8, 2H), 3,69(s, 3H), 3,79(s, 3H), 6,61-6,79(m, 6H), 6,96(d, J = 8,49, 1H), 7,17(d, J = 6,8, 2H) und 7,73(d, J = 7,13, 2H). Stufe 2 Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydioxyphenyl)-1-(4-triisopropylsilyloxybenzyl)naphthalin
    Figure 00210003
  • Zu einer Lösung von 8,05 g (14,85 mmol) des Produkts aus Stufe 1 in 200 ml Dichlormethan wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 5,8 ml (78,85 mmol} Ethanthiol gegeben, gefolgt von 8,41 g (63,08 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und dann auf 0°C gekühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde schnell gestoppt oder gequenscht durch die Zugabe von gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um 7,2 g von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(triisopropylsilyloxy)benzoyl]naphthalin als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Dieses Material wurde in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst unter einer Stickstoffatmosphäre, und das erhaltene Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (42 ml von einer 1,0 M Lösung (42,0 mmol)) wurde unter kräftigem Rühren tropfenweise zu der gekühlten Lösung gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde 1,5 h lang gerührt, woraufhin die Reaktion oder Umsetzung gestoppt oder gequenscht wurde durch die Zugabe von gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat. Das erhaltene Gemisch wurde dreimal extrahiert mit Ethylacetat, und die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Salzlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der feste Rückstand wurde aufgenommen in 300 ml Ethylacetat, und eine katalytische Menge von gasförmigem Chlorwasserstoff wurde durch die Lösung geperlt. Die Lösung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gestoppt oder gequenscht.
  • Dieses Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Salzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um 2,8 g (5,61 mmol, 38%) einer Verbindung gemäß der Überschrift als gelben Schaum zu erhalten.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3). δ-Werte: 1,06(s, 9H), 1,19(m, 1H), 4,31(s, 2H), 4,71(s, 1H), 4,99 (s, 1H), 6,72-6,85(m, 6H), 7,02(dd, J = 6,6, 2,5, 1H), 7,14(d, J = 8,4, 2H), 7,19(d, J = 2,5, 2H), 7,40 (d, J = 8,8, 1H), 7,65 (d, ?J = 8,5, 1H) und 7,83 (d, J = 9,1, 1H). Stufe 3 Herstellung eines Gemisches von 6-Hydroxy-2-(4-methoxymethoxyphenyl)-1-(4-triisopropylsilyloxybenzoyl)naphthalin und 6-Methoxymethoxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-(4-triisopropylsilyloxybenzoyl)naphthalin
    Figure 00220001
  • Das Produkt der Stufe 2 (2,8 g, 5,61 mmol) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur in 200 ml Acetonitril gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 0,78 g (5,61 mmol) Kaliumcarbonat und eine katalytische Menge (20 mg) 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan ("18-Krone-6"-Ether, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA) und 0,43 ml (5,61 mmol) Methoxymethylchlorid (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA) gegeben. Dieses Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt, woraufhin die Reaktion oder Umsetzung gestoppt wurde durch die Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat.
  • Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Salzlösung extrahiert. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Eine Flashchromatographie des erhaltenen Öls auf Kieselgel und Elution mit Dichlormethan lieferten 1,37 g (45%) eines Gemisches der zwei Produkte als gelben Schaum. Stufe 4 Herstellung eines Gemisches von harzgebundenem 6-Hydroxy-2-(4-methoxymethoxyphenyl)-1-(4-triisopropylsilyloxybenzoyl)naphthalin und 6-Methoxymethoxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-(4-triisopropylsilyloxybenzoyl)naphthalin
    Figure 00230001
  • Zu einer Lösung in 25 ml Dichlormethan von 1,88 g (3,46 mmol) des Produktgemisches aus Stufe 3 wurden unter Stickstoff 0,97 ml (6,92 mmol) Triethylamin und 1,51 g (3,46 mmol) des Harzes in seiner Säurechloridform (hergestellt wie oben in der Präparation 1 beschrieben) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 19 h lang sachte gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde die Reaktion durch die Zugabe von 2 ml Methanol gestoppt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über einen zusätzlichen Zeitraum von 5 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Filterrückstand wurde nacheinander mit 150 ml Portionen von Dichlormethan, Methanol und Dichlormethan gewaschen, um 2,95 g des beladenen Harzes mit einem Beladungsverhältnis von 1,17 mmol/g zu ergeben. Stufe 5 Herstellung des Gemisches von harzgebundenem 6-Hydroxy-2-(4-methoxymethoxyphenyl)-1-(4-hydroxybenzyl)naphthalin und 6-Methoxymethoxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-(4-hydroxybenzyl)naphthalin
    Figure 00230002
    Präparation 3 Herstellung des Betainkupplungskatalysators
    Figure 00230003
  • Nach dem Verfahren von J. Castro et al., J. Org. Chem., 59: 2289 bis 2291 (1994) wurden zu einem gerührten Gemisch von Triphenylphasphin (8,73 g, 33,28 mmol) und 5,0 g (33,28 mmol) 3,3-Dimethyl-1,2,5-thiazolidin-1.1-dioxid in 100 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff tropfenweise 5,25 ml (33,28 mmol) Diethylazodicarboxylat (DEAD) über einen Zeitraum von 10 min gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt, und das weiße feste Kristallisat, das gebildet wurde, wurde gesammelt durch Filtration und nacheinander einmal mit 20 ml Tetrahydrofuran und zweimal mit 20 ml Portionen Diethylether gewaschen. Das Material wurde getrocknet unter Hochvakuum über Phosphor pentoxid, um 13,2 g (96%) des Betains gemäß der Überschrift als Ausbeute zu ergeben, Schmelzpunkt 169 bis 172°C. Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 16
    Figure 00240001
  • Stufe 1
  • Kupplung der harzgebundenen Alkohole und Substratalkohole
  • Die Umsetzungen ließ man in eine Platte mit 96 Vertiefungen laufen, die gebohrt und ausgestattet waren mit Filtertritten. Ein Gemisch des Substratalkohols (0,4 ml einer 1 molaren Lösung in Toluol, 0,04 mmol), 30 mg der beladenen Harzkügelchen (0,04 mmol) und 0,4 mmol (0,4 ml) einer 1 molaren Suspension in Dichlormethan) wurde in jede Vertiefung eingeführt.
  • Die Platte wurde verschlossen und 168 h bei Raumtemperatur rotiert. Am Ende dieser Zeit wurde jede Vertiefung durch seine Fritte filtriert, und der Rückstand wurde nacheinander gewaschen mit Portionen von Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dimethylformamid, Methylenchlorid und Tetrahydrofuran.
  • Stufe 2
  • Spaltung der derivatisierten methoxymethylgeschützten Zwischenstufen von dem Harz
  • Zu jeder Zelle wurden 0,8 ml einer 20% Lösung von n-Propylamin in Tetrahydrofuran gegeben. Die Platte wurde verschlossen und 24 h lang vortexiert. Die Inhalte jeder Zelle wurden in eine normale Platte mit 96 Vertiefungen filtriert, wobei jedes der gespaltenen methoxymethylgeschützten Zwischenprodukte in seiner eigenen Vertiefung auf der neuen Platte gesammelt wurde. Nach jedem Transfer wurde durch eine Spülung der Reaktionszellen mit 15% Dichlormethan in Methanol gespült.
  • Stufe 3
  • Entfernung der Methoxymethylschutzgruppe
  • Zu jeder Zelle der neuen Platte, welche die gespaltenen Zwischenstufen, die in der Stufe 2 beschrieben sind, enthielt, wurden 3,2 mmol HCl (4 molar in Dioxan) gegeben. Die Platte wurde verschlossen und über Nacht vortexiert. Am Ende dieses Zeitraums wurden das Lösemittel und überschüssiges HCl unter Vakuum entfernt, um in jeder Vertiefung der Platte das Endprodukt von jedem Beispiel von unten zu erhalten.
  • Während Standardverfahren der kombinatorischen Chemie eingesetzt wurden bei der Herstellung von kleinen Mengen jeder Verbindung, die unten beispielhaft aufgeführt ist, liegt es innerhalb des Könnens eines Fachmanns der organischen Chemie, die Reaktionen oder Umsetzungen und Reagentien einzusetzen, die gelehrt werden, um größere Mengen der Verbindungen herzustellen, wenn dies benötigt wird.
  • Beispiele 1 bis 16
  • Jedes der Beispiele unten wurde hergestellt durch das Verfahren, das oben in Einzelheiten beschrieben ist. In jedem Fall wurde das Molekulargewicht der Verbindung gemäß der Überschrift bestimmt durch das Ionenspraymassenspektrometerverfahren, und die biologische Aktivität wurde bestimmt durch den unten beschriebenen Test oder Assay. Beispiel 1
    Figure 00250001
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N-methylpyrrolidin-2-yl)methoxybenzyl]naphthalinhydrochlorid
    C29H29NO3·HCl
    Masse: (Berechnet): 439 (-HCl)
    (Gefunden): 440
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 0,5 nM Beispiel 2
    Figure 00250002
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(N,N-diethylamino)propoxy)benzyl]naphthalinhydrochlorid
    C28H29NO3·HCl
    Masse: (Berechnet): 455 (-HCl)
    (Gefunden): 456
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 0,9 nM Beispiel 3
    Figure 00250003
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(N,N-diisopropylamino)ethoxy)benzyl]naphthalinhydrochlorid
    C31H35NO3·HCl
    Masse: (Berechnet): 469 (-HCl)
    (Gefunden): 469
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 2 nM Beispiel 4 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N-methylpiperidin-2-yl)methoxybenzyl]naphthalinhydrochlorid
    Figure 00260001
    C29H29N03·HCl
    Masse: (Berechnet): 453 (-HCl)
    (Gefunden): 454
    inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 2 nM Beispiel 5 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-(4-(N-methylpiperidin-3-yl)methoxybenzyl]naphthalinhydrochlorid
    Figure 00260002
    C30H31NO3·HCl
    Masse: (Berechnet): 453 (-HCl)
    (Gefunden): 454
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 2 nM Beispiel 6 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(N,N-di-n-butylamino)ethoxy)benzyl]naphthalinhydrochlorid
    Figure 00260003
    C33H39NO3·HCl
    Masse: (Berechnet): 497 (-HCl)
    (Gefunden): 498
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 2 nM Beispiel 7 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(N,N-di-n-butylamino)propoxy)benzyl]naphthalinhydrochlorid
    Figure 00270001
    C34H41NO3·HCl
    Masse: (Berechnet): 511 (-HCl)
    (Gefunden): 512
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 4 nM Beispiel 8 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(4-(4-acetylphenyl)piperazin-1-yl)ethoxy)benzyl)naphthalindihydrochlorid
    Figure 00270002
    C37H36N2O4·HCl
    Masse: (Berechnet): 572 (-2HCl)
    (Gefunden): 573
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 4 nM Beispiel 9 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(naphth-1-ylamino)propoxy)benzyl]naphthalinhydrochlorid
    Figure 00270003
    C36H31NO3·HCl
    Masse: (Berechnet): 525 (-HCl)
    (Gefunden): 526
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 9 nM Beispiel 10 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N,N-di-n-butylamino)hexoxy)benzyl]naphthalinhydrochlorid
    Figure 00280001
    C37H47NO3·HCl
    Masse: (Berechnet): 525
    (Gefunden): 526
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 10 nM Beispiel 11 N-Ethyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-yl-methyl)phenoxy)ethyl]-N'-5-chlor-2-methylphenylharnstoff
    Figure 00280002
    C35H33CIN2O4
    Masse: (Berechnet): 580
    (Gefunden):
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 10 nM Beispiel 12 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(2,3,5,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dimethyl-1H-purin-8-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin
    Figure 00280003
    C32H30N4O5
    Masse: (Berechnet): 550
    (Gefunden): 548
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 20 nM Beispiel 13 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)ethoxy)benzyl]naphthalinhydrochlorid
    Figure 00290001
    C31H33NO4·HCl
    Masse: (Berechnet): 483 (-HCl)
    (Gefunden): 483
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 20 nM Beispiel 14 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(azaspiro[5.5]undec-4-yl)propoxy)benzyl]naphthalinhydrochlorid
    Figure 00290002
    C36H41NO3·HCl
    Masse: (Berechnet): 535 (-HCl)
    (Gefunden): 536
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 30 nM Beispiel 15 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(pyrollidinon-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin
    Figure 00290003
    C29H27NO4
    Masse: (Berechnet): 453
    (Gefunden): 454
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 40 nM Beispiel 16 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(pyrollidinon-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin
    Figure 00300001
    C30H29NO4
    Masse: (Berechnet): 467
    (Gefunden): 468
    Inhibierung oder Hemmung der MCF7 Zellproliferation: ED50 = 30 nM
  • Biologische Aktivität der Verbindung in der vorliegenden Erfindung – MCF-7 Proliferationstest (-assay)
  • Die Daten, die berichtet sind für jedes der Beispiele, die oben angegeben sind zur Inhibierung der MCF-7 proliferation, wurden erhalten in einem Test, der das Vermögen jeder Verbindung bestimmte, um die Proliferation von MCF-7 Brustadenokarzinomzellen zu hemmen oder zu inhibieren.
  • In diesem Test oder Assay werden diese Zellen (ATCC HTB 22) in einem Minimalmedium (minimal essential medium), phenolrotfrei (Sigma, St. Louis, MO) gehalten, das mit 10% (V/V)fetalem Rinderserum (FBS), L-Glutamin (2 mM), Natriumpyruvat (1 mM), HEPES {(N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure] 10 mM}, nicht essentiellen Aminosäuren und Rinderinsulin (1 μg/ml) (Erhaltungsmedium) ergänzt war. 10 Tage vor dem Test werden die MCF-7 Zellen in das Erhaltungsmedium überführt, das mit 10% mit Dextran beschichteter Aktivkohle behandeltem fetalem Rinderserum (DCC-FBS) (Testmedium) ergänzt war anstelle von 10% FBS, um die inneren Steroidvorräte abzubauen. Die MCF-7 Zellen wurden aus den Erhaltungskolben entfernt unter Verwendung von einem Zelldissoziationsmedium (Ca++/Mg++ freiem NBSS (phenolrotfrei), das ergänzt war mit 10 mM HEPES und 2 mM EDTA). Die Zellen wurden zweimal mit dem Testmedium gewaschen und eingestellt auf 80.000 Zellen/ml. Etwa 100 ml (8.000 Zellen) werden in Flachbodenmikrotiterkulturplatten (Costar 3596) gegeben und bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator mit 5% CO2 48 h lang inkubiert, um die Zellhaftung und die Äquilibrierung nach dem Transfer zu ermöglichen. Reihenverdünnungen der Arzneimittel oder DMSO als Verdünnungskontrolle werden hergestellt in einem Testmedium und 50 ml werden in dreifach angelegten Mikrokulturen überführt, gefolgt von 50 ml eines Testmediums für ein Endvolumen von 200 ml. Nach zusätzlichen 48 h bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator mit 5% CO2 wurden die Mikrokulturen mit Tritium markiertem Thymidin 4 h lang (1 μCi/Vertiefung) markiert. Die Kulturen werden beendet durch Einfrieren bei –70°C über einen Zeitraum von 24 h, gefolgt von einem Auftauen und Ernten der Mikrokulturen unter Verwendung eines Skatron Semiautomatic Cell Harvester. Die Proben wurden gezählt mit Flüssigszintillation unter Verwendung eines Wallac BetaPlace β Zählers. Die Aktivität einer Verbindung der Formel I in dem vorliegenden Test oder Assay zeigt, dass die Verbindung ein Potenzial oder Vermögen hat zur Behandlung von hormonabhängigem Krebs, insbesondere Brustkrebs.

Claims (18)

  1. Verbindung der Struktur
    Figure 00320001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Acyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen und Phenacyl; X steht für -(CH2)n, wobei n für eine ganze Zahl von eins bis einschließlich 6 steht, Y fehlt oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1,4-Piperazinylen; Ureido; N-(C1-C4-Alkyl)ureido; N'-(C1-C4-Alkyl)ureido und N,N'-(Di-C1-C4-alkyl)ureido; Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl; 2- oder 3-[1-(C1-C4-Alkyl)pyrrolidinyl]; 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl; 2-, 3- oder 4-[(1-C1-C4-Alkyl)piperidinyl]; N,N-Dialkylamino, in dem die Alkylgruppen unabhängig von ein bis vier Kohlenstoffatome aufweisen; 1-Azepinyl; 1- oder 2-Naphthylamino, 4-Morpholinyl, Dimethyl-4-morpholinyl, 3-Azaspiro[5.5]undecan-3-yl; Pyrrolidinon-1-yl; unsubstituiertes Phenyl; Phenyl, das substituiert ist durch ein oder zwei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Acyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Halogen und Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen; und wo Y fehlt, kann Z zusätzlich für 2,3,5,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dimethyl-1H-purin-8-yl oder Alkylamino stehen; mit der Maßgabe, dass n nicht für 2 oder 3 steht, wenn Z für 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 4-Morpholinyl, N,N-Dimethylamino oder N,N-Diethylamino steht.
  2. Verbindung, wie durch Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Y fehlt.
  3. Verbindung, wie durch Anspruch 2 definiert, welche die Struktur
    Figure 00330001
    aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin n für eins steht oder eine ganze Zahl von vier bis sechs, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 4-Morpholinyl, Dimethyl-4-morpholinyl und N,N-Dialkylamino, in dem die Alkylgruppen unabhängig eins bis vier Kohlenstoffatome aufweisen.
  4. Verbindung, wie durch Anspruch 2 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das den Namen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N-methylamino)-methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N,N-dimethylamino)-methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N-isopropylamino)-methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N,N-diisopropylamino)-methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(N-isopropylamino)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(N-isopropylamino)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(N,N-diisopropylamino)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(N-butylamino)propoxy)benzyl)naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(N,N-dibutylamino)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N-methylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N,N-dimethylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N-ethylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N,N-dethylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N-isopropylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N,N-diisopropylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N-butylylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin; oder 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(N,N-dibutylamino)hexoxy)benzyl]naphthalin aufweist.
  5. Verbindung, wie durch Anspruch 2 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das den Namen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(pyrrolidin-1-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(pyrrolidin-2-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(pyrrolidin-3-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(pyrrolidin-2-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(pyrrolidin-3-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(pyrrolidin-2-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(pyrrolidin-3-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(pyrrolidin-1-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(pyrrolidin-2-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; oder 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(pyrrolidin-3-yl)butoxy)benzyl]naphthalin aufweist.
  6. Verbindung, wie durch Anspruch 2 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das den Namen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(piperidin-1-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(piperidin-2-yl)methokybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N-methylpiperidin-2-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(piperidin-3-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(N-methylpiperidin-3-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(piperidin-4-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(piperidin-3-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(piperidin-4-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(piperidin-2-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(piperidin-3-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(piperidin-4-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(piperidin-1-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(piperidin-2-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(piperidin-3-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; oder 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(piperidin-4-yl)butoxy)benzyl]naphthalin aufweist.
  7. Verbindung, wie durch Anspruch 2 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das den Namen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(azepin-1-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(azepin-2-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(azepin-3-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(azepin-4-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(azepin-2-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-(4-(2-(azepin-3-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(azepin-2-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(azepin-3-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(azepin-1-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(azepin-2-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(azepin-3-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; oder 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(azepin-4-yl)butoxy)benzyl]naphthalin aufweist.
  8. Verbindung, wie durch Anspruch 2 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das den Namen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(morpholin-4-yl-methoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(morpholin-4-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(5-(morpholin-4-yl)pentoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(6-(morpholin-4-yl)hexoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2,6-dimethylmorpholin-4-ylmethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; oder 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)propoxy)benzyl]naphthalin aufweist.
  9. Verbindung, wie durch Anspruch 2 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-azaspiro[5.5]undec-3-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(3-azaspiro[5.5]undec-3-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(3-azaspiro[5.5]undec-3-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; oder 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(3-azaspiro[5.5]undec-3-yl)butoxy)benzyl]naphthalin.
  10. Verbindung, wie durch Anspruch 2 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das den Namen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(naphth-1-ylamino)methoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(naphth-1-ylamino)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(naphth-1-ylamino)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(naphth-1-ylamino)butoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(naphth-2-ylamino)methoxybenzyf]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(naphth-2-ylamino)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(naphth-2-ylamino)propoxy)benzyl]naphthalin; oder 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(naphth-2-ylamino)butoxy)benzyl]naphthalin aufweist.
  11. Verbindung, wie durch Anspruch 2 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das den Namen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(pyrrolidinon-1-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(pyrrolidinon-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(pyrrolidinon-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; oder 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(pyrrolidinon-1-yl)butoxy)benzyl]naphthalin aufweist.
  12. Verbindung, wie durch Anspruch 2 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das den Namen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2,3,5,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dimethyl-1H-purin-8-yl)methoxybenzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(2,3,5,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dimethyl-1H-purin-8-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(2,3,5,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dimethyl-1H-purin-8-yl)propoxybenzyl]naphthalin; oder 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(2,3,5,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dimethyl-1H-purin-8-yl)butoxybenzyl]naphthalin aufweist.
  13. Verbindung, wie durch Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Y für 1,4-Piperazinylen steht.
  14. Verbindung, wie durch Anspruch 13 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das den Namen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-phenylpiperazin-1-ylmethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-ylmethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-ylmethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-ylmethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-ylmethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(4-(4-acetylphenyl)piperazin-1-ylmethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-(4-(4-acetylphenyl)piperazin-1-yl)ethoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-yl)propoxy)benzyljnaphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin; oder 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(3-(4-(4-acetylphenyl)piperazin-1-yl)propoxy)benzyl]naphthalin aufweist.
  15. Verbindung, wie durch Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Y ausgewählt ist aus Ureido, N-(Niederalkyl)ureido, N'-(Niederalkyl)ureido und N,N'-Di(niederalkyl)ureido, die den Namen N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-phenylharnstoff; N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-phenylharnstoff; N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-phenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-methylphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-[4-(6-Nydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff; N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-methylphenylharnstoff; N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff; N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff; N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-methylphenylharnstoff; N-[4-(3-(6-Nydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-phenylharnstoff; N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff; und N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-phenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-phenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-phenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-methylphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl)-N'-4-methoxyphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethylj-N'-4-methylphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethylj-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff; N-Methyl-N-(4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropylj-N'-4-methylphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-phenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropylj-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff; N-Methyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyf]-N'-4-methylphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethylj-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethylj-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-methylphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyf)phenylpropyl]-N'-4-methylphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-phenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-4-methoxyphenylharnstoff; N-Ethyl-N-[4-(3-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-methyl-N'-phenylharnstoff; N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl)-N'-methyl-N'-phenylharnstoff; N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N'-phenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-methyl-N'-4-methylphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-methyl-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-methyl-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-methyl-N'-4-methoxyphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-methyl-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-yfmethyl)phenylmethyl]-N'-ethyl-N'-4-methylphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-ethyl-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-ethyl-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-ethyl-N'-4-methoxyphenylharnstoff; N-[4-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylmethyl]-N'-ethyl-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff; N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-methyl-N'-4-methylphenylharnstoff; N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-methyl-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-methyl-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-methyl-N'-4-methoxyphenylharnstoff; N-[4-(2-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenyl)ethyl]-N'-methyl-N'-3-chlor-2-methylphenylharnstoff; N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N'-4-methylphenylharnstoff; N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N'-phenylharnstoff; N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N'-4-chlorphenylharnstoff; N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N'-4-hydroxyphenylharnstoff; N-[4-(3-(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenylpropyl]-N'-ethyl-N-4-methoxyphenylharnstoff; oder N-Ethyl-N-[4-(2-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-ylmethyl)phenoxy)ethyl]-N'-5-chlor-2-methylphenylharnstoff aufweist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von einer Verbindung, wie durch Anspruch 1 definiert, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  17. Verbindung der Formel 1 von Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
  18. Verbindung der Formel 1 von Anspruch 1 zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von Brustkrebs.
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