DE69629624T2 - Verbindungen mit stickstoffenthaltenden nichtbasischen Seitenketten und diese enthaltende Zubereitungen - Google Patents
Verbindungen mit stickstoffenthaltenden nichtbasischen Seitenketten und diese enthaltende Zubereitungen Download PDFInfo
- Publication number
- DE69629624T2 DE69629624T2 DE69629624T DE69629624T DE69629624T2 DE 69629624 T2 DE69629624 T2 DE 69629624T2 DE 69629624 T DE69629624 T DE 69629624T DE 69629624 T DE69629624 T DE 69629624T DE 69629624 T2 DE69629624 T2 DE 69629624T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- estrogen
- compounds
- symptoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 97
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 27
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 59
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 20
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 17
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010579 uterine corpus leiomyoma Diseases 0.000 claims abstract 2
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 15
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 206010067269 Uterine fibrosis Diseases 0.000 description 8
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- -1 norethylnodrel Chemical compound 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 3
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 208000016599 Uterine disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013147 laser angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethioate Chemical compound [Na+].CC([S-])=O RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SWBPCFCJSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SWBPCFCJSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WELKBINNNXKQQS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone imine Chemical compound N=C1C=CC(=O)C=C1 WELKBINNNXKQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- TZXIUFQURLLCIL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N1CCCCC1CO TZXIUFQURLLCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethyl-anthracen Natural products C1=C(C)C=CC2=CC3=CC(C)=CC=C3C=C21 AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethoxyalumane Chemical compound COCCO[AlH2] VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRGCCULXHAUEDY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC=CC=C2S1 VRGCCULXHAUEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000050 Abdominal adhesions Diseases 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100102516 Clonostachys rogersoniana vern gene Proteins 0.000 description 1
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011089 Coronary artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100028471 Eosinophil peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical class N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHSNXNMCXYVKIL-UHFFFAOYSA-N OCl[N+]([O-])=O Chemical compound OCl[N+]([O-])=O XHSNXNMCXYVKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010040007 Sense of oppression Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 1
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 208000020089 femoral neck fracture Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008069 intimal proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001356 masculinizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N nitrous acid;phenol Chemical class ON=O.OC1=CC=CC=C1 RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940063222 provera Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft die Gebiete der pharmazeutischen und organischen Chemie und liefert neue Verbindungen mit Stickstoff enthaltenden, nicht-basischen Seitenketten, die zur Behandlung von verschiedenen medizinischen Indikationen brauchbar sind, die mit dem postmenopausalen Syndrom und Uterusfibrose, Endoinetriose und der Proliferation der glatten Muskelzellen der Aorta zusammenhängen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
- "Postmenopausales Syndrom" ist ein zur Beschreibung der verschiedenen pathologischen Zustände verwendeter Ausdruck, die häufig Frauen betreffen, die in die als Menopause bekannte physiologische Umwandlung eingetreten sind oder diese vollzogen haben. Obwohl mehrere pathologische Zustände von der Verwendung dieses Ausdrucks umfasst werden, sind drei Haupteffekte des postmenopausalen Syndroms der Anlass für die anhaltenden medizinischen Hauptsorgen: Osteoporose, kardiovaskuläre Effekte, wie Hyperlipidämie, und Östrogen-abhängiger Krebs, insbesondere Brust- und Uteruskrebs.
- Osteoporose beschreibt eine Krankheitsgruppe, die aus unterschiedlichen Ätiologien hervorgeht, die aber durch den Nettoverlust an Knochenmasse pro Volumeneinheit gekennzeichnet ist. Die Konsequenz dieses Verlusts an Knochenmasse und die daraus resultierende Knochenfraktur ist das Versagen des Skeletts, eine angemessene Strukturunterstützung für den Körper bereitzustellen.
- Einer der bekanntesten Typen der Osteoporose ist der, der mit der Menopause zusammenhängt. Die meisten Frauen verlieren etwa 20% bis etwa 60% der Knochemmasse im Trabekelkompartiment des Knochens innerhalb von 3 bis 6 Jahren nach dem Einstellen der Menstruation. Dieser rapide Verlust geht im allgemeinen mit einer Erhöhung der Knochenresorption und Bildung einher. Jedoch ist der resorptive Zyklus dominanter und das Ergebnis ist ein Nettoverlust an Knochenmasse. Osteoporose ist eine bekannte und ernste Erkrankung bei postmenopausalen Frauen.
- Es gibt alleine in den Vereinigten Staaten geschätzte 25 Millionen Frauen, die von dieser Erkrankung betroffen sind. Die Folgen von Osteoporose sind für die Person schwerwiegend und sind für einen großen ökonomischen Verlust aufgrund ihrer chronischen Erscheinung und dein Bedarf für eine ausgiebige und langanhaltende Versorgung (Krankenhausaufenthalt und Heimpflege) dieser Krankheitsfolgen verantwortlich. Dies trifft insbesondere für ältere Patienten zu. Dazu kommt, obwohl Osteroporose im allgemeinen nicht als lebenbedrohender Zustand angesehen wird, dass die Sterblichkeitsrate von 20% bis 30% mit Hüftfrakturen bei älteren Frauen zusammenhängt. Ein großer Prozentsatz dieser Sterblichkeitsrate kann direkt mit postmenopausaler Osteoporose zusammenhängen.
- Das anfälligste Gewebe im Knochen für die Wirkungen der postmenopausalen Osteoporose ist der Trabekelknochen. Dieses Gewebe wird oft als spongiöser oder schwammiger Knochen bezeichnet und konzentriert sich insbesondere an den Enden des Knochens (nahe den Gelenken) und in der Wirbelsäule. Das Trabekelgewebe ist durch kleine Osteoidstrukturen gekennzeichnet, die miteinander verbunden sind, wie auch durch das festere und dichtere cortikale Gewebe, das die äußere Oberfläche und den zentralen Schaft des Knochens aufbaut. Dieses untereinander verbundene Netzwerk an Trabekeln vermittelt eine laterale Unterstützung für die äußere cortikale Struktur und ist für die biomechanische Stärke der Gesamtstruktur entscheidend.
- Bei der postmenopausalen Osteoporose ist es primär die Nettoresorption und der Verlust der Trabekel, die zum Versagen und zur Fraktur des Knochens führen. In Anbetracht des Verlusts der Trabekel bei postmenopausalen Frauen ist es nicht überraschend, dass die meisten herkömmlichen Frakturen die sind, die bei Knochen vorkommen, welche stark von der Trabekelunterstützung abhängen, beispielsweise die Wirbel, der Hals der gewichttragenden Knochen, wie der Oberschenkel und der Unterarm. Tatsächlich sind Hüftfraktur, Schenkelhalsfrakturen und Wirbelbruchfrakturen Merkmale der postmenopausalen Osteoporose.
- Derzeit ist die einzige allgemein akzeptierte Methode zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose die Östrogenersatztherapie. Obwohl die Therapie allgemein erfolgreich ist, ist die Patientenakzeptanz der Therapie gering, da die Östrogenbehandlung häufig unerwünschte Nebenwirkungen hervorruft.
- Vor der Menopause weisen die meisten Frauen eine geringere Häufigkeit für kardiovaskuläre Erkrankungen auf, als gleichaltrige Männer. Nach der Menopause erhöht sich jedoch langsam die Rate der kardiovaskulären Erkrankung bei Frauen, um die beim Mann beobachtete zu erreichen. Dieser Schutzverlust wurde dem Verlust an Östrogen und insbesondere dem Verlust der Fähigkeit des Östrogens zugeschrieben, die Serumlipidspiegel zu regulieren. Die Art der Fähigkeit des Östrogens, die Serumlipidspiegel zu regulieren, ist nicht gut verstanden, aber Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Östrogen die Rezeptoren für Lipid niedriger Dichte (LDL) in der Leber hochregulieren kann, um überschüssiges Cholesterin zu entfernen. Zusätzlich scheint Östrogen eine Wirkung auf die Biosynthese von Cholesterin und andere nützliche Effekte auf die kardiovaskuläre Gesundheit zu haben.
- Es wurde in der Literatur berichtet, dass postmenopausale Frauen, die sich einer Östrogenersatztherapie unterziehen, ein Zurückkehren der Serumlipidkonzentrationen auf die des prämenopausalen Zustands erleben. Daher scheint Östrogen eine sinnvolle Behandlung für diesen Zustand zu sein. Jedoch sind die Nebenwirkungen der Östrogenersatztherapie nicht für jede Frau akzeptabel, was die Verwendung dieser Therapie limitiert. Eine ideale Therapie für diesen Zustand wäre ein Mittel, das die Serumlipidspiegel reguliert, wie dies Östrogen tut, dem aber die Nebenwirkungen und Risiken fehlen, die mit einer Östrogentherapie zusammenhängen.
- Der dritte pathologische Haupteffekt, der mit dem postmenopausalen Syndrom zusammenhängt, ist östrogenabhängiger Brustkrebs und in einem geringeren Ausmaß östrogenabhängige Krebsarten anderer Organe, insbesondere des Uterus. Obwohl solche Neoplasmen nicht nur auf eine postmenopausale Frau beschränkt sind, sind sie bei der älteren, postmenopausalen Population häufiger. Die derzeitige Chemotherapie dieser Krebsarten basiert stark auf der Verwendung von Antiöstrogenverbindungen, wie beispielsweise Tamoxifen. Obwohl solche gemischten Agonist-Antagonisten nützliche Wirkungen bei der Behandlung dieser Krebsarten haben und die östrogenen Nebenwirkungen in akut lebensbedrohenden Situationen tolerierbar sind, sind sie nicht ideal. Beispielsweise können diese Mittel stimulierende Wirkungen auf bestimmte Krebszellpopulationen im Uterus aufgrund ihrer östrogenen Wirkungen (Agonist) aufweisen und können daher in manchen Fällen kontraproduktiv sein. Eine bessere Therapie für die Behandlung dieser Krebsarten wäre ein Mittel, das eine Antiöstrogenverbindung ist, die vernachlässigbare oder keine Östrogenagonisteneigenschaften auf Reproduktionsgewebe aufweist.
- Als Reaktion auf den klaren Bedarf für neue pharmazeutische Mittel, die zur Linderung der Symptome unter anderem des postmenopausalen Syndroms fähig sind, liefert die vorliegende Endung neue Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung des postmenopausalen Syndroms und anderer mit Östrogen zusammenhängender pathologischer Zustände, wie die später erwähnten. Die Verringerung der Knochendichte und Knochenmasse, die zur Osteoporose führen, welche seltener bei Männern vorkommt, ist auch mit dem Verlust der hormonellen Regulation verbunden und ist daher auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
- Die Uterusfibrose ist ein altes und allgegenwärtiges klinisches Problem, das unter einer Vielzahl an Namen bekannt ist, einschließlich Uterushypertrophie, Uterusleiomyomata, myometrische Hypertrophie, Fibrosis uteri und fibrotische Metritis. Im wesentlichen ist die Uterusfibrose ein Zustand, bei dem eine störende Ablagerung von fibroidem Gewebe auf der Wand des Uterus stattfindet.
- Dieser Zustand ist eine Ursache für Dysmenorrhoe und Unfruchtbarkeit bei Frauen. Die exakte Ursache dieses Zustands ist wenig verstanden, aber Erkenntnisse legen nahe, dass eine gestörte Reaktion des fibroiden Gewebes auf Östrogen vorliegt. Ein solcher Zustand wurde in Kaninchen durch die tägliche Verabreichung von Östrogen für 3 Monate hervorgerufen. In Meerschweinchen wurde der Zustand durch eine tägliche Verabreichung von Östrogen für vier Monate hervorgerufen. Ferner verursacht Östrogen in Ratten eine ähnliche Hypertrophie.
- Die häufigste herkömmliche Behandlung der Uterusfibrose umfasst operative Verfahren die sowohl teuer als auch manchmal ein Anlass für Komplikationen sind, wie die Bildung von abdominalen Adhäsionen und Infektionen. Bei manchen Patienten ist die anfängliche Operation nur eine vorübergehende Behandlung und die Fibroide wachsen wieder heran. In diesen Fällen wird eine Hysterektomie durchgeführt, die die Fibroide effektiv beendet aber auch das Reproduktionsleben des Patienten. Es werden auch Antagonisten für Gonadotropin-freisetzendes Hormon verabreicht, wobei aber ihre Verwendung durch die Tatsache beschränkt wird, dass sie zu Osteoporose führen können.
- Endometriose ist ein Zustand schwerer Dysmenorrhoe, der von schweren Schmerzen, Blutung in die endometrialen Ansammlungen oder den Peritonealraum begleitet wird und oft zur Unfruchtbarkeit führt. Die Ursache der Symptome dieses Zustands scheint ektopes endometriales Wachstum zu sein, das gegenüber einer normalen hormonalen Kontrolle gestört reagiert und in gestörten Geweben vorkommt. Aufgrund der gestörten Orte für endometriales Wachstumn scheint das Gewebe lokale entzündungsähnliche Reaktionen hervorzurufen, die eine Makrophageninfiltration und eine Kaskade von Ereignissen verursachen, die zum Hervorrufen der schmerzhaften Reaktion führen. Die exakte Ätiologie dieser Erkrankung ist nicht gut verstanden und ihre Behandlung durch eine hormonale Therapie ist unterschiedlich, wenig definiert und durch mehrere unerwünschte und vielleicht gefährliche Nebenwirkungen gekennzeichnet.
- Eine der Behandlungen für diese Erkrankung ist die Verwendung von gering dosiertem Östrogen, um das endometriale Wachstum über einen negativ zurückwirkenden Effekt auf die zentrale Gonadotropinfreisetzung und die anschließende Bildung von Östrogen im Ovar zu unterdrücken, wobei es manchmal notwendig ist, kontinuierlich Östrogen zu verwenden, um die Symptome zu konrollieren. Diese Verwendung von Östrogen kann oft zu unerwünschten Nebenwirkungen und sogar zum Risiko für Endometriumkrebs führen.
- Eine weitere Behandlung besteht aus der kontinuierlichen Verabreichung von Progestinen, die Amenorrhoe induzieren und durch die Unterdrückung der ovarialen Östrogenbildung eine Regression des endometrialen Wachstums verursachen können. Die Verwendung einer chronischen Progestintherapie wird oft von unerwünschten ZNS Nebenwirkungen der Progestine begleitet und führt oft zur Unfruchtbarkeit aufgrund der Unterdrückung der Ovarfunktion.
- Eine dritte Behandlung besteht aus der Verabreichung von schwachen Androgenen, die bei der Kontrolle der Endoinetriose wirksam sind, jedoch rufen sie schwere maskulinisierende Wirkungen hervor. Einige der Behandlungen für Endometriose waren bei anhaltender Therapie auch in die Verursachung eines geringen Grades an Knochenverlust verwickelt. Daher sind neue Methoden zur Behandlung von Endometriose erwünscht.
- Die Proliferation der glatten Muskelzellen in der Aorta spielt eine wichtige Rolle bei Erkrankungen, wie Atherosklerose und Restenose. Es wurde gezeigt, dass die vaskuläre Restenose nach einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA) eine Gewebereaktion ist, die durch eine frühe und eine späte Phase charakterisiert ist. Die frühe Phase, die Stunden bis Tage nach der PTCA auftritt, beruht auf einer Thrombose mit einigen Vasospasmen, während die späte Phase von einer exzessiven Proliferation und Migration der glatten Muskelzellen der Aorta dominiert wird. Bei dieser Erkrankung trägt die erhöhte Zellmotilität und Kolonialisierung durch solche glatten Muskelzellen und Makrophagen signifikant zur Pathogenese dieser Erkrankung bei. Die exzessive Proliferation und Migration der vaskulären glatten Muskelzellen der Aorta kann der primäre Mechanismus für den erneuten Verschluß der Koronararterien nach einer PTCA, Atherektomie, Laserangioplastie und einer arteriellen Bypasstransplantationsoperation sein. Siehe "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis alter Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", Austin et al., Journal of the American College of Cardiology 8: 369–375 (Aug. 1985).
- Die vaskuläre Restenose bleibt eine langanhaltende Hauptkomplikation nach einem operativen Eingriff in blockierte Arterien durch eine perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA), Atherektomie, Laserangioplastie und arterielle Bypasstransplantationsoperation. Bei etwa 35% der Patienten, die sich einer PTCA unterziehen, tritt innerhalb von drei bis sechs Monaten nach dem Verfahren ein Wiederverschluß auf. Die derzeitigen Strategien zur Behandlung der vaskulären Restenose umfassen einen mechanischen Eingriff durch Vorrichtungen, wie Stents oder pharmakologische Therapien, einschließlich Heparin, niedermolekulares Heparin, Kumarin, Aspirin, Fischöl, Calciumantagonist, Steroide und Prostacyclin. Diese Strategien konnten die Wiederverschlußrate nicht verringern und waren für die Behandlung und Verhinderung der vaskulären Restenose ineffektiv. Siehe "Prevention of Restenosis alter Percutanous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a "Magic Bullet"', Hermans et al., American Heart Journal 122: 171–187 (Juli 1991).
- Bei der Pathogenese der Restenose tritt die exzessive Zellproliferation und -migration als Folge von Wachstumsfaktoren auf, die von Zellbestandteilen im Blut und der beschädigten arteriellen Gefäßwand gebildet werden, wobei die Faktoren die Proliferation der glatten Muskelzellen bei der vaskulären Restenose vermitteln.
- Mittel, die die Proliferation und/oder Migration von glatten Muskelzellen der Aorta hemmen, sind bei der Behandlung und Verhinderung der Restenose brauchbar. Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung der Verbindungen als Inhibitoren der Proliferation der glatten Aortamuskelzellen und daher als Inhibitoren der Restenose.
- Die WO 95/10513 A beschreibt Benzothiophenderivate als Östrogenagonisten, die zur Behandlung von Syndromen und Erkrankungen brauchbar sind, die durch eine Östrogendefizienz verursacht werden. Die
EP 0 617 030 A betrifft Sulfonat- und Carbamatderivate von 3-Aroylbenzo[b]thiophenen, die zur Hemmung des Knochenverlusts, Verringerung der Serumcholesterinspiegel und zur therapeutischen Behandlung von hormonabhängigem Brust- und Uteruscarzinom bei Säugern brauchbar sind. - Die vorliegende Erfindung liefert auch Verbindungen mit Stickstoff enthaltenden, nicht-basischen Seitenketten der Formel II worin
R1 und R2 unabhängig stehen für H, OH, O(C1-C6 Alkyl), O-C(O)-(C1-C6 Alkyl), O-C(O)-O(C1-C6 Alkyl), O-C(O)-
Ar, O-C(O)-O-Ar, O-SO2-(C4-C6 Alkyl), Chlor, Fluor oder Brom,
V für S, O oder CH2CH2 steht,
W für CHOH, C(O) oder CH2 steht,
Y für (CH2)n oder CH(C1-C4 Alkyl) steht,
n für 1, 2 oder 3 steht, und
Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht. - Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Zentrum aufweisen. Daher können die Verbindungen eine R- oder S- Konfiguration aufweisen oder eine Mischung hiervon. Alle solchen Isomere werden als Teil der Erfindung betrachtet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel II enthalten, wahlweise Östrogen oder Progestin enthalten und die Verwendung solcher Verbindungen alleine oder in Kombination mit Östrogen oder Progestin zur Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms, insbesondere Osteoporose, kardiovaskulärer pathologischer Zustände und östrogenabhängigem Krebs. Wie hierin verwendet umfasst der Ausdruck "Östrogen" Steroidverbindungen mit östrogener Aktivität, wie beispielsweise 17β-Östradiol, Östron, konjugiertes Östrogen (Premarin®), Pferdeöstrogen, 17β-Ethinylöstradiol, und dergleichen. Wie hierin verwendet, umfasst der Ausdruck "Progestin" Verbindungen mit progestiner Aktivität, wie beispielsweise Progesteron, Norethylnodrel, Norgestrel, Megestrolacetat, Norethindron und dergleichen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Hemmung der fibroiden Uteruserkrankung und Endometriose bei Frauen und der Proliferation der glatten Aortamuskelzellen, insbesondere der Restenose, beim Menschen brauchbar.
- Allgemeine Ausdrücke, die bei der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, haben die gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise bezieht sich "C1-C4 Alkyl" auf aliphatische Ketten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Butyl und dergleichen und "C1-C6 Alkyl" umfasst die in der Definition von "C1-C4 Alkyl" enthaltenden Gruppen zusätzlich zu Gruppen, wie Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen. "C4-C6 Alkyl" bezieht sich auf aliphatische Ketten mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich Butyl, n-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bezieht sich auf eine Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C5 Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Tri(Chlor oder Fluor)methyl. "C1-C5 Alkoxy" steht für eine C1-C5 Alkylgruppe, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und dergleichen.
- Es ist verständlich, dass Angaben zu Alkyl- und Alkoxystrukturen, wie sie hierin verwendet werden, auch Cycloalkyl- und Cycloalkoxygruppen umfassen, worin die Anzahl an Kohlenstoffatomen innerhalb der Struktur mindestens 3 ist.
- Ferner soll "Imid" so verstanden werden, dass es eine heterocyclische Struktur angibt, worin ein Stickstoffatom benachbart zu zwei funktionellen Carbonylgruppen liegt. Ein "Amid" soll als Struktur verstanden werden, die ein Stickstoffatom benachbart zu einer einzelnen funktionellen Carbonylgruppe aufweist, wobei ein solches Amid cyclisch sein kann.
- Bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel II, worin jede oder alle folgenden Beschränkungen zutreffen: V steht für S, W steht für C(O) und Y steht für CH2 oder CH(CH3). Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind die, worin alle der vorangehenden Beschränkungen zutreffen.
- Andere bevorzugte Verbindungen der Formel II umfassen die Verbindungen, worin R1 und R2 für OH, O-C(O)-(C1-C6 Alkyl), O-C(O)-O-(C1-C6 Alkyl), O-C(O)-Ar oder O-C(O)-O-Ar stehen, speziell OH oder OCH3. Von diesen Verbindungen sind die besonders bevorzugt, worin R1 und R2 gleich sind.
- Bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren umfassen daher solche, worin die bevorzugten Verbindungen verwendet werden.
- Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Derivate von Benzo[b]thiophien, das gemäß dem Ring Index, The American Chemical Society, folgendermaßen benannt und nummeriert wird.
- In den Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist das Ausgangsmaterial im allgemeinen ein Vorläufer der folgenden Formel, der über bekannte Verfahren hergestellt werden kann.
- Typischerweise werden die zwei Hydroxygruppen durch bekannte Hydroxyschutzgruppen geschützt, die der Acylierung unter Friedel-Crafts Standardbedingungen und der anschließenden Reduktion durch ein starkes Reduktionsmittel standhalten können. Bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind C1-C4 Alkyl und Methyl ist besonders bevorzugt. Siehe beispielsweise
US 4 133 814 A ,US 4 380 635 A undUS 4 418 068 A , J. W. Barton, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W McOmie (Herausgeber), Plenum Press, New York, NY, 1973, Kapitel 1 und T. W. Green, "Protectice Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Kapitel 1. - Durch Befolgen der Herstellung des gewünschten geschützten Vorläufers, wird der Vorläufer mittels Friedel-Crafts Standardbedingungen gemäß den in den oben eingeführten US-Patenten beschriebenen Acylierungsverfahren acyliert.
- Alle Reagenzien, die von kommerziellen Quellen erhalten wurden, werden ohne weitere Reinigung verwendet, falls nichts anderes angegeben ist. 1H-NMR und 13C-NMR werden jeweils bei 300 und 75 MHz gemessen. Chemische Verschiebungen im 1H-NMR werden als 6 Werte in ppm relativ zum verwendeten NMR Lösemittel angegeben. Die Kopplungskonstanten im 1H-NMR werden in Herz (Hz) angegeben und beziehen sich auf scheinbare Multiplizitäten. Die Multiplizität wird folgendermaßen angegeben: s (Sigulett), d (Duplett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), comp (Komplex), br (breit) und app (scheinbar). Die Säulenchromatographie wird gemäß dem Verfahren von Still et al., (W. C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 1978, 43: 2923) mit EM Science Silicagel (230–400 Mesh ASTM) durchgeführt, falls nichts anderes angegeben ist. Die Radialchromatographie wird auf einem Chromatotron (Harrison Research) mittels 1, 2 oder 4 mm dicken Platten durchgeführt. Alle luft- und/oder feuchtigkeitsempfindlichen Reaktionen werden unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre in vollkommen getrockneter Glasware durchgeführt. In allen Fällen werden Konzentrierungen unter verringertem Druck mit einem Rotationsverdampfer durchgeführt.
- Vier allgemeine Syntheserouten, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, sind im folgenden gezeigt, worin R1 und R2 wie oben definiert sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin W für CHOH steht, werden nach dem Abspalten des Natriumethanthioats durch Auflösen in einem geeigneten Lösemittel und Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, unter Inertgas, wie Stickstoff, hergestellt.
- Die Menge an Reduktionsmittel, die in dieser Reaktion verwendet wird, ist eine Menge, die zur Reduktion der Carbonylgruppe zu einer alkoholischen Gruppe (CHOH) ausreicht. Im allgemeinen wird ein Überschuss des Reduktionsmittels pro Äquivalent des Substrats verwendet.
- Geeignete Lösemittel umfassen jedes Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das unter den Reduktionsbedingungen inert bleibt, wie beispielsweise Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF). Die wasserfreie Form dieser Lösemittel ist bevorzugt und wasserfreies THF ist besonders bevorzugt.
- Die in diesem Schritt verwendete Temperatur ist die, die zur vollständigen Durchführung der Reduktionsreaktion ausreicht. Umgebungstemperatur im Bereich von etwa 17°C bis etwa 25°C ist im allgemeinen geeignet.
- Die Zeitdauer für diesen Schritt ist die, die zur Durchführung der Reaktion notwendig ist. Typischerweise dauert die Reaktion etwa 1 bis etwa 20 Stunden. Die optimale Zeit kann durch Verfolgen des Fortschritts der Reaktion durch herkömmliche chromatographische Techniken bestimmt werden.
- Eine erfindungsgemäße Verbindung, worin W für CHOH steht, kann über Standardverfahren weiter reduziert werden, um Verbindungen bereitzustellen, worin W für Methylen steht. Dies wird durch Suspendierung der Verbindung in einem geeigneten Lösemittel und Kühlen unter Inertgas, wie Stickstoff durchgeführt. Zu dieser Suspension wird ein geeignetes Triallcylsilanreduktionsmittel, vorzugsweise Triethylsilyl, und eine ausreichend starke protische Säure gegeben, wie Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen.
- Geeignete Lösemittel können alle Lösemittel oder Lösemittelgemische sein, die unter den im Verfahren verwendeten Reaktionsbedingungen inert bleiben. Beispielsweise können halogenierte Alkanlösemittel, wie Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan wie auch Halogenaromaten, wie Chlorbenzol und dergleichen verwendet werden. Von diesen ist Dichlormethan bevorzugt.
- Die in diesem Schritt verwendete Temperatur ist die, die zur vollständigen Durchführung des vorliegenden Reduktionsverfahrens ausreicht. Typischerweise wird die Reaktion auf etwa 0°C abgekühlt und die Reaktionslösung wird auf Eis gehalten, bis die Reaktion vollständig ist, wobei jedoch Umgebungstemperatur auch zufriedenstellend ist. Im allgemeinen ist diese Reaktion in weniger als drei Stunden abgeschlossen und der Fortschritt der Reaktion kann über Standardtechniken verfolgt werden. Das Produkt dieser Reaktion wird extrahiert und über Standardtechniken gereinigt.
- Alternativ dazu können Ketone vom Typ, der in der allgemeinen Route Nr. 1 gezeigt ist, vor der Alkylierung zur Verbindung reduziert werden, worin W für Methylen steht. In diesem Verfahren werden die R1 und R2 Hydroxyschutzgruppen, die vorzugsweise Methyl sind, wahlweise entfernt und die Verbindung mit oder ohne Schutzgruppen wird einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in Gegenwart eines inerten Lösemittels mit einem Siedepunkt im Bereich von etwa 150°C bis etwa 200°C umgesetzt. Während jeder Schritt dieses Verfahrens vorzugsweise in getrennten Gefäßen ausgeführt wird, ist es möglich, jeden Schritt des vorliegenden Verfahrens im gleichen Gefäß durchzuführen.
- Die Menge an Reduktionsmittel, die in dieser Reaktion verwendet wird, ist eine Menge, die zur Reduktion der Carbonylgruppe in eine Methylengruppe ausreicht. Im allgemeinen wird ein Überschuss des Reduktionsmittels pro Äquivalent des Substrats verwendet.
- Das im vorliegenden Verfahren verwendete Lösemittel muss einen relativ hohen Siedepunkt im Bereich von etwa 150°C bis etwa 200°C aufweisen, wie dies beispielsweise von Lösemitteln erfüllt wird, wie n-Propylbenzol, Diglyme (1,1
' -Oxybis[2-methoxyethan]) und Anisol und Red-Al® (Natrium-bis(2-methoxyethoxyaluminiumhydrid)), das auch als Reduktionsmittel verwendet wird. Wenn die R1 und R2 Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen Hydroxyschutzgruppen sind, ist n-Propylbenzol das bevorzugte Lösemittel. Wenn solche Schutzgruppen wahlweise zuerst vor der Reduktion entfernt werden, ist Red-Al das bevorzugte Reagenz. - Die in dieser Reaktion verwendete Temperatur ist die, die zur Vervollständigung der Reduktionsreaktion ausreichend ist. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch für etwa 15 Minuten bis etwa 6 Stunden am Rückfluss erhitzt und kann sich dann auf Umgebungstemperatur abkühlen. Wenn R1 und R2 für Hydroxyschutzgruppen stehen, wird eine kleine Menge entionisiertes Wasser zum Gemisch gegeben, gefolgt von der Zugabe eines kleinen Aliquots 15% Natriumhydroxid. Wenn R1 und R2 für OH stehen, wird die Reaktion sorgfältig mit einem Überschuss 1,0 N Chlorwasserstoffsäure gestoppt. Die optimale Zeitdauer zur Durchführung dieser Reaktionen, typischerweise etwa 10 Minuten bis etwa 3 Stunden, kann durch Verfolgen des Fortschritts der Reaktion über Standardtechniken bestimmt werden.
- Nach der Reduktion von W zu CHOH oder CH2 können die geeigneten Gruppen wie vorher beschrieben angebracht werden.
- Wenn eine O-C(O)-(C1-C6 Alkyl) oder O-C(O)-Ar Gruppe an R1 und R2 erwünscht ist, wird eine Dihydroxyverbindung der Formel II mit einem Mittel, wie Acylchlorid, -bromid, -cyanid oder -azid oder mit einem geeigneten Anhydrid oder gemischten Anhydrid umgesetzt. Die Reaktionen werden bequemerweise in einem basischen Lösemittel ausgeführt, wie Pyridin, Lutidin, Chinolin oder Isochinolin oder in einem tertiären Aminlösemittel, wie Triethylamin, Tributylamin, Methylpiperidin und dergleichen. Die Reaktion kann auch in einem inerten Lösemittel ausgeführt werden, wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Dimethoxyethan, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon und dergleichen, wozu mindestens ein Äquivalent eines Säurefängers, wie ein tertiäres Amin, zugegeben wurde. Falls erwünscht, können Acylierungskatalysatoren verwendet werden, wie 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrollidinopyridin. Siehe beispielsweise Haslam et al., Tetrahedron, 36: 2409–2433 (1980).
- Die Acylierungsreaktionen, die die vorher erwähnten R1 und R2 Gruppen bereitstellen, werden bei moderaten Temperaturen im Bereich von etwa –25°C bis etwa 100°C häufig unter einer inerten Atmophäre durchgeführt, wie Stickstoffgas. Jedoch ist Umgebungstemperatur gewöhnlich für die Durchführung der Reaktion ausreichend.
- Solche Acylierungen der Hydroxygruppe können auch durch säurekatalysierte Reaktionen der geeigneten Carbonsäuren in inerten organischen Lösemitteln oder Hitze durchgeführt werden. Es werden Säurekatalysatoren, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure und dergleichen verwendet.
- Die vorher erwähnten R1 und R2 Gruppen können auch durch Bildung eines aktiven Esters der geeigneten Säure bereitgestellt werden, wie die Ester, die durch bekannte Reagenzien gebildet werden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Acylimidazole, Nitrophenole, Pentachlorphenol, N-Hydroxysuccinimid und 1-Hydroxybenzotriazol. Siehe beispielsweise Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965) und Chem. Ber. 788 und 2024 (1970).
- Jede der obigen Techniken, die O-C(O)-(C1-C6 Alkyl) und O-C(O)-Ar Gruppen bereitstellen, werden in Lösemitteln ausgeführt, wie sie oben diskutiert werden. Diese Techniken, die im Verlauf der Reaktion kein Säureprodukt bilden, erfordern natürlich nicht die Verwendung eines Säurefängers im Reaktionsgemisch.
- Wenn eine Verbindung gewünscht wird, in der R1 und R2 für O-SO2-(C4-C6 Alkyl) steht, wird eine Dihydroxyverbindung beispielsweise mit einem Derivat der geeigneten Sulfonsäure umgesetzt, wie einem Sulfonylchlorid, Sulfonylbromid oder Sulfonylammoniumsalz, wie dies von King und Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97: 2566-2567 (1975) beschrieben ist. Die Dihydroxyverbindung kann auch mit dem geeigneten Sulfonsäureanhydrid umgesetzt werden. Solche Reaktionen werden unter Bedingungen ausgeführt, wie sie oben in der Diskussion der Reaktion mit Säurehalogeniden und dergleichen erklärt wurden.
- Die Verbindungen der Formel II können so hergestellt werden, dass R1 und R2 verschiedene biologische Schutzgruppen oder vorzugsweise dieselbe biologische Schutzgruppe sind. Bevorzugte Schutzgruppen sind unter anderem OCH3, O-C(O)-C(CH3)3, O-C(O)-C6H5 und O-SO2-(CH2)3-CH3.
- Der Ausdruck "biologische Schutzgruppen" bezieht sich auf die R1 und R2 Substituenten, die die Entfernung solcher Gruppen in einem biologischen System verzögern, widerstehen oder verhindern, wie beispielsweise nach der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung, die die oben beschriebenen R' und R2 Gruppen enthält, an einen Menschen. Solche Verbindungen sind für die hierin beschriebenen Verfahren brauchbar, insbesondere wenn W für CH2 steht.
- Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern weiter die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Es ist nicht beabsichtigt, die Erfindung in ihrem Schutzumfang durch die folgenden Präparationen und Beispiele zu beschränken. Die Verbindungsnummern entsprechen denen, die in der Tabelle 1 angegeben sind.
- p-Anisoylchlorid (1,54 g, 9,00 mmol, Aldrich Chemical Company) wird in wasserfreiem CH2Cl2 (100 ml) gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wird 6-Methoxyphenyl-2-(4-methoxyphenyl)-benzo[b]thiophen (1,62 g, 6,00 mmol) gegeben, das durch das Verfahren von Jones et al., (J. Med. Chem. 1984, 27: 1057) hergestellt wurde. Das entstehende Gemisch wird auf 0°C gekühlt und AlCl3 (1,20 g, 9,00 mmol) wird in kleinen Portionen über einen Zeitraum von fünf Minuten zugegeben. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser (150 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 1 N NaOH (30 ml), Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösemittels wird das entstehende Rohprodukt auf einer Silicagelsäule unter Bildung von 2,253 g (93%) eines hellgelben Feststoffs blitzchromatographiert (Eluent: Ethylacetat : Hexan 3 : 7). Das Produkt wird weiter durch Umkristallisation aus Aceton/Methanol unter Bildung von 2,109 g (87%) der Verbindung 1 gereinigt.
IR (CHCl3) νmax 3020, 3015, 2970, 2940, 2840, 1600, 1475, 1253, 1218, 1167
1H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 7,64–7,69 (m, 3H), 7,29–7,32 (m, 3H), 6,86–7,00 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H)
13C-NMR (75,489 MHz, DMSO d6) δ 192, 163,61, 159,47, 157,35, 141, 139,36, 133,17, 131,81, 130, 129,63, 125,17, 123,26, 115,00, 114,35, 114,07, 105,11, 55,49, 55,13
FD+-MS für C24H20O4S = 404
Elementaranalyse C24H20O4S – berechnet: C 71,27, H 4,98, S 7,93, O 15,82, Gefunden: C 71,50, H 5,00, S 7,98, O 15,77 - Die Verbindung 1 (0,405 g, 1,00 mmol) wird in 2 ml trockenem DMF gelöst. Zu dieser gerührten Lösung werden 3,0 ml 0,50 M Natriumethanthioat (NaEtS) in DMF gegeben. Die Reaktionstemperatur wird für vier Stunden auf 80°C erhöht. Die Reaktion wird mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und Wasser (10 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird dann mit 1 N HCl neutralisiert und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung (4 × 20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines hellgelben Feststoffs eingedampft. Der Feststoff wird weiter durch Radialchromatographie (2 mm Platte, Elutionslösemittel 5% Ethylacetat/CH2Cl2) weiter gereinigt. Die Ausbeute der Verbindung 2 als schaumig gelber Feststoff beträgt 0,307 g (79%).
IR (CHCl3) νmax 3585, 3265, 3022, 3012, 2970, 2940, 2840, 1602, 1476, 1254, 1163
1H-NMR (CDCl3) δ 7,70–7,73 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,52–7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,31–7,34 (m, 3H), 6,94–6,98 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73–6,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,66–6,69 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 3H)
13C-NMR (CDCl3) δ 192,92, 159,95, 158,58, 156,47, 141,91, 138,89, 132,71, 131,67, 129,16, 129,09, 128,85, 124,72, 122,82, 114,27, 113,70, 112,95, 103,39, 54,49, 54,08
FD+-MS für C23H18O4S = 390
Elementaranalyse C23H18O4S – berechnet: C 70,75, H 4,65, Gefunden: C 70,93, H 4,56 - Die Verbindung 2 (1,23 g, 3,17 mmol) und 1-Trimethylacetylpiperidin-2-methanol (1,58 g, 7,91 mmol) werden in wasserfreiem THF (50 ml) gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wird PPh3 (1,66 g, 6,33 mmol) gefolgt von Diethylazodicarboaylat (DEAD) (1,00 ml, 6,33 mmol) über eine Spritze gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und das entstehende Gemisch wird unter Bildung von 1,64 g (91%) der Verbindung 25 als Produkt rotationschromatographiert (Dichlormethan als Eluent).
IR (CHCl3) νmax 3008, 2943, 1615, 1601, 1476, 1254, 1165
1H-NMR (CDCl3) δ 7,74–7,77 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,48–7,51 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,31–7,35 (m, 3H), 6,93–6,96 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz), 6,74–6,80 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 375 (s, 3H), 1,3–4,4 (m, 20H)
13C-NMR (CDCl3) δ 193,26, 177,26, 162,87, 159,75, 157,65, 142,42, 140,07, 133,99, 132,36, 130,58, 130,25, 126,01, 124,03, 114,79, 114,24, 114,09, 104,51, 65,84, 61,75, 55,63, 55,25, 38,94, 28,46, 27,19, 25,49, 25,04, 19,35
FD+-MS für C34H37O5S = 571 - Die Verbindung 25 (1,24 g, 2,17 mmol) wird in CH2Cl2 (50 ml) gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wird Ethanthiol (EtSH) (0,80 ml, 10,8 mmol) und AlCl3 (1,73 g, 13,0 mmol) gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten stark gerührt und dann mit Kochsalzlösung und gesättigtem NaHCO3 gestoppt. Alle Rückstände werden durch die Zugabe von Methanol und Ethylacetat gelöst. Der pH wird so eingestellt, dass er gerade basisch ist. Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Nach der Abtrennung der wässrigen Phase wird die organische Phase mit Kaliumnatriumtartrat (3 × 75 ml) und dann Kochsalzlösung (2 × 75 ml) gewaschen. Die organische Ethylacetatphase wird über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Rotationschromatographie (4 mm Platte, Elutionslösemittel 5 : 4 : 1 Ethylacetat : Hexan : Triethylamin) unter Bildung von 0,929 g der Verbindung 22 als gelber Feststoff (79%) isoliert.
IR (CHCl3) νmax 3298, 3025, 3010, 2946, 1600, 1262, 1166
1H-NMR (MeOD d4) δ 7,68–7,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,38–7,41 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,24–7,25 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,16–7,19 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,83–6,87 (m, 3H), 6,60–6,63 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 1,35–4,20 (m, 11H), 1,25 (s, 9H)
13C-NMR (MeOD da) δ 194,39, 178,33, 163,40, 158,07, 155,62, 142,72, 140,28, 133,19, 132,37, 130,62, 130,24, 130,09, 124,89, 123,62, 115,38, 114,93, 114,28, 106,82, 65,17, 50,36, 38,89, 27,70, 25,53, 25,16, 19,09
FD+-MS für C32H33O5S = 543
Elementaranalyse C32H33O5S – berechnet: C 70,69, H 6,12, N 2,58, Gefunden: C 70,47, H 6,13, N 2,34 - Die Verbindung 2 (3,0 g, 7,69 mmol) wird in DMF (100 ml) gelöst und auf 70°C erhitzt. Zu dieser gerührten Lösung wird K2CO3 (10,6 g, 76,8 mmol) gefolgt von N,N-Dimethylchloracetamid (3,74 g, 30,8 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 100°C erhitzt und kann für 24 Stunden rühren. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und das entstehende Gemisch wird in MeOH gelöst und die Salze werden filtriert. Das rohe Reaktionsgemisch wird in H2O/Methanol (2 : 1) unter Bildung von 2,81 g (77%) der Verbindung 11 als Produkt umkristallisiert.
1H-NMR (CDCl3) δ 7,90 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H, J = 9,7 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,08 (s, 3H)
FD+-MS = 475
Elementaranalyse C27H25NO5S – berechnet: C 68,19, H 5,30, N 2,94 Gefunden: C 68,46, H 5,18, N 2,99 - Zu einer Lösung aus Phenol, der Verbindung 2 (5,0 g, 12,8 mmol), die in DMF bei Raumtemperatur rührt, wird K2CO3 (5,3 g, 38,4 mmol) gefolgt von Methylbromacetat (8 ml, 84,5 mmol) gegeben. Die Lösung wird auf 80°C für 1 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Kochsalzlösung/Ethylacetat (300 ml, 1 : 1) gegossen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wer den ausgiebig mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert. Eine Konzentrierung ergibt einen gelben Sirup, der unter verringertem Druck weiter unter Bildung von 5,33 g (90%) der Verbindung 27 als weißer kristalliner Feststoff getrocknet wird, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
1H-NMR (CDCl3) δ 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5, 1H), 7,30–7,35 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,72–6,78 (überlappendes d, 4H), 4,62 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H) - Eine Umsetzung der Verbindung 27 (0,42 g, 0,91 mmol), Piperidinhydrochlorid (0,56 mg, 4,58 mmol) und Al(CH3)3 (2,29 ml, 4,58 mmol) ergibt 0,42 g (90%) der Verbindung 7 als hellbrauner Feststoff
1H-NMR (CDCl3) δ 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30–7,35 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 9,0 Hz, 2,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,53 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 1,49–1,69 (Serien von m, 6H),
IR (CHCl3) 1639 cm–1
FD+-MS = 515 (M+) - Zu Verbindung 2 (3,90 g, 10,0 mmol), die in Methylethylketon (25 ml) rührt, wird gemahlenes K2CO3 (2,07 g, 15,0 mmol) gefolgt von 1,2-Dibromethan (10 ml) gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss gebracht und für 18 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands durch Blitzsäulenchromatographie (8 cm × 15 cm Silicagel, 50% Ethylacetat in Hexan) ergibt die Verbindung 28 als gelben Feststoff 4,32 g (87%).
1H-NMR (CDCl3) δ 7,75–7,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52–7,55 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,31–7,35 (m, 3H), 6,94–6,98 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, J = 2,3 Hz), 6,74–6,78 (m, 4H)
IR (CHCl3) 3030, 3015, 2965, 2942, 2835, 1601, 1475, 1253, 1240, 1167 cm–1
FD+-MS = 496 (Br 79), 498 (Br 81)
Elementaranalyse C25H21BrO4S – berechnet: C 60,37, H 4,26, Br 16,07, Gefunden: C 60,22, H 4,54, Br 16,20 - Die Verbindung 28 (0,5 g, 1,0 mmol) und Natriumazid (0,12 g, 2,0 mmol) werden in DMF für 144 Stunden gerührt, gefolgt von einem Erwärmen auf 80°C für 1 Stunde. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel mittels Ethylacetat/Hexan (1 : 1) unter Bildung von 0,41 g (89%) der Verbindung 29 chromatographiert.
1H-NMR (DMSO d6) δ 7,64–7,66 (m, 3H), 7,28–7,33 (m, 3H), 6,85–6,99 (m, 5H), 4,15–4,18 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,60–3,63 (m, 2H)
FD+-MS für C25H21N3O4S = 459
Elementaranalyse C25H21N3O4S – berechnet: C 65,35, H 4,61, N 9,14, Gefunden: C 65,55, H 4,79, N 9,17 - Die Verbindung 29 (11,1 g, 24,2 mmol) in 50 ml THF und 85 ml Ethanol wird mit 1,5 g 5% Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur für 24 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, konzentriert und aus Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 6,06 g (58%) der Verbindung 30 umkristallisiert. Das HCl Salz eines Aliquots wird für die physikalisch-chemische Charakterisierung hergestellt.
IR (KBr) νmax 3418, 2937, 2836, 1634, 1598, 1574,1531, 1498, 1473, 1438, 1350, 1294, 1251, 1167, 1112, 1046, 1025, 830
1H-NMR (DMSO d6) δ 8,22–8,23 (br, s, 2H), 7,64–7,61 (t, 3H), 7,28–7,31 (d, 3H), 4,19–4,20 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,15–3,17 (m, 2H)
FD+-MS für C25H24ClNO4S = 433
Elementaranalyse C25H24ClNO4S – berechnet: C 63,89, H 5,15, N 2,98, Gefunden: C 63,80, H 5,11, N 2,83 - Die Verbindung 30 (1,0 g, 2,3 mmol), Benzoylchlorid (0,35 g, 2,5 mmol) und Natriumhydroxid (0,1 g, 2,5 mmol) wird in 75 ml Wasser bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und auf Silicagel mittels eines Ethylacetat / Methanolgradienten unter Bildung von 1,03 g (83%) der Verbindung 17 chromatographiert.
1H-NMR (DMSO d6) δ 8,63 (m, 1H), 7,80–7,82 (m, 1H), 7,63–7,68 (m, 3H), 7,40–7,49 (m, 3H), 7,26–7,31 (m, 4H), 6,85–6,98 (m, 5H), 4,19–4,20 (m, 2H), 3,15–3,17 (m, 2H)
FD+-MS für C32H27NO5S = 537
Elementaranalyse C32H27NO5S – berechnet: C 71,49, H 5,06, N 2,60, Gefunden: C 71,72, H 5,12, N 2,62 -
- 1H NMR (Aceton-d6): δ 8,63 (bs, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,36 – 7,46 (m, 2H), 7,28 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1H), 6,73 (d, 7 = 9,0, 2H), 5,12 (s, 2H),
FD+-MS 401 (M+). - 1H NMR δ 8,63 (bs, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38–7,47 (m, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,38 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 6,0 Hz, 3H),
FD+-MS 415 (Mn,
Elementaranalyse C24H17NO4S – Berechnet: C 69,38, H 4,12, N 3,37. Gefunden: C 69,19, H 4,40, N 3,08. - Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II sind zur Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms, insbesondere der Osteoporose, assoziierten kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Hyperlipidämie und östrogenabhängigem Krebs, insbesondere östrogenabhängigem Brust- und Uteruscarzinom brauchbar. Der Ausdruck "lindern" wird so definiert, dass er die prophylaktische Behandlung einer Person, die dem Risiko ausgesetzt ist, von einem oder mehreren Symptomen oder pathologischen Zuständen des postmenopausalen Syndroms befallen zu werden, das in Schach halten solcher Symptome oder pathologischer Zustände und die Behandlung von existierenden Symptomen oder pathologischen Zuständen umfasst, wie dies geeignet ist.
- Die endungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls wirksam bei der Hemmung der fibroiden Uteruserkrankung und Endometriose bei Frauen und der glatten Muskelzellproliferation bei Menschen. Die folgenden nichtbeschränkenden biologischen Testbeispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verfahren.
- I. Allgemeine Präparation für das postmenopausale Rattenmodell
- In den Beispielen, die die Verfahren erläutern, wird ein postmenopausales Modell verwendet, worin die Wirkungen der unterschiedlichen Behandlungen auf verschiedene biologische Parameter bestimmt werden, einschließlich der Serumcholesterinkonzentration, dem Uterusgewicht, der Peroxidaseaktivität der Eosinophilen, der MCF-7 Zellproliferation und der Knochendichte.
- Fünfundsiebzig Tage alte weibliche Sprague Dawley Ratten (Gewichtsbereich 200 bis 225 g) erhält man von den Charles River Laboratories (Portage, MI). Die Tiere werden entweder beidseitig ovarektomiert (OVX) oder einem operativen Scheinverfahren (intakt) bei den Charles River Laboratories unterzogen und dann nach einer Woche geliefert. Nach der Ankunft werden sie in Metallhängekäfigen in Gruppen von 3 oder 4 pro Käfig gehalten und haben für eine Woche freien Zugang zu Futter (Calciumgehalt etwa 0,5%) und Wasser. Die Raumtemperatur wird bei 22,2°C ± 1,7°C mit einer minimalen relativen Luftfeuchte von 40% gehalten. Die Lichtperiode im Raum beträgt 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit.
- II. Viertägiger Dosierungsplan
- Nach einer Woche Akklimatisierungszeit (daher zwei Wochen nach OVX) wird die tägliche Dosierung mit der Testverbindung begonnen. 17α-Ethinylöstradiol (EE2) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), eine oral verfügbare Form von Östrogen, oder die Testverbindung werden als Suspension 1% Carboxymethylcellulose oder gelöst in 20% Cyclodextrin oral verabreicht, falls nichts anderes angegeben ist. Die Tiere erhalten die Dosen 4 Tage lang. Nach dem Dosierungsplan werden die Tiere gewogen und mit einem Gemisch aus Ketamin : Xylazin (2 : 1, V : V betäubt. Es wird eine Blutprobe durch eine cardiale Punktion entnommen. Die Tiere werden dann durch Erstickung mit CO2 getötet, der Uterus wird durch eine Mittellinienincision entfernt und das Nassgewicht des Uterus wird bestimmt.
- A. Cholesterinanalyse
- Die Blutproben können bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerinnen und das Serum wird nach der Zentrifugation für 10 Minuten bei 3000 Upm erhalten. Das Serumcholesterin wird mittels eines Hochleistungscholesterintests von Boehringer Mannheim Diagnostics bestimmt. Kurz gesagt wird das Cholesterin zu Cholest-4-en-3-on und Wasserstoffperoxid oxidiert. Das Wasserstoffperoxid wird dann mit Phenol und 4-Aminophenazon in Gegenwart von Peroxidase unter Bildung eines p-Chinoniminfarbstoffs umgesetzt, der spektrophotometrisch bei 500 nm ausgelesen wird. Die Cholesterinkonzentration wird dann aus einer Standardkurve errechnet. Der gesamte Test wird mittels einer Biomek Automated Workstation automatisiert.
- B. Uteruseosinophilenperoxidasetest (EPO)
- Die Uteri werden bis zur enzymatischen Analyse bei 4°C aufbewahrt. Die Uteri werden dann in 50 Volumina 50 mM Tris-Puffer (pH 8,0) homogenisiert, worin 0,005% Triton-X 100 enthalten sind. Nach der Zugabe von 0,01% Wasserstoffperoxid und 10 mM o-Phenylendiamin (Endkonzentrationen) in Tris-Puffer, wird die Absorptionszunahme für eine Minute bei 450 nm verfolgt. Die Anwesenheit von Eosinophilen im Uterus, wie dies durch den Test der Eosinophilenperoxidaseaktivität bestimmt wird, ist ein Zeichen für die östrogene Aktivität einer Verbin dung. Die maximale Geschwindigkeit eines 15 Sekunden langen Intervalls wird über den anfänglichen, linearen Teil der Reaktionskurve bestimmt.
- C. Ergebnisse
- Die in der folgenden Tabelle 1 gezeigten Daten zeigen vergleichende Ergebnisse zwischen ovarektomierten Kontrollratten, Ratten, die mit EE2 behandelt wurden und Ratten, die mit bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden. Obwohl EE2 eine Verringerung beim Serumcholesterin verursacht, wenn es oral mit 0,1 mg/kg/Tag verabreicht wird, ruft es auch eine deutliche stimulatorische Wirkung auf den Uterus hervor, so dass das Uterusgewicht von EE2 behandelten Ratten wesentlich höher ist, als das Uterusgewicht von ovarektomierten Testtieren. Die Uterusreaktion gegenüber Östrogen ist in der Technik gut bekannt.
- Im Gegensatz dazu verringern die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich das Serumcholesterin im Vergleich zu ovarektomierten Kontrolltieren ohne der allgemeinen Zunahme des Uterusgewichts, das mit den in der Technik bekannten Östrogenverbindungen einhergeht. Dieser Vorteil der Verringerung des Serumcholesterins ohne schädliche Beeinflussung des Uterusgewichts ist ziemlich selten und erwünscht.
- Wie es in den folgenden Daten ausgedrückt ist, wird die Östrogenität auch durch die Evaluierung der schädlichen Reaktion der Eosinophileninfiltration in den Uterus ermittelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen keine Erhöhung der Anzahl der Eosinophilen, die in der Stromaschicht von ovarektomierten Ratten beobachtet werden, oder in seltenen Fällen nur eine Erhöhung bei den höchsten getesteten Konzentrationen, wie dies durch den Test der Eosinophilenperoxidasaktivität gemessen wird, während EE2 eine wesentliche, erwartete Erhöhung der Eosinophileninfiltration verursacht.
- Die in der Tabelle 1 gezeigten Daten spiegeln die Reaktion von 5 bis 6 Ratten pro Behandlung wider.
- Zusätzlich zu den gezeigten Vorteilen der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen die obigen Daten deutlich, dass diese Verbindungen Östrogen, insbesondere im Vergleich zu Östradiol, nicht imitieren. Darüberhinaus werden keine schädlichen toxikologischen Wirkungen (Überleben) bei der Behandlung mit allen erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet.
- III. Fünfunddreißigtägiger Dosierungsplan
- Durch Befolgen des oben beschriebenen allgemeinen Präparationsverfahrens werden die Ratten täglich für 35 Tage (6 Ratten pro Behandlungsgruppe) behandelt und durch Enthauptung am 36. Tag getötet. Die 35 Tage dauernde Periode reicht aus, um eine maximale Wirkung auf die Knochendichte zu erhalten, wobei dies wie hierin beschrieben gemessen wird. Zum Tötungszeitpunkt werden die Uteri entfernt, von anderartigem Gewebe befreit und der Flüssigkeitsinhalt wird vor der Bestimmung des Nassgewichts entleert, um die mit der vollständigen Ovarektomie zusammenhängende Östrogendefizienz zu bestätigen. Das Uterusgewicht wird routinemäßig in Reaktion auf die Ovarektomie um etwa 75% verringert. Die Uteri werden dann in neutral gepufferte 10% Formalinlösung gegeben, um die anschließende histologische Untersuchung zu ermöglichen.
- A. Knochendichtetest
- Die rechten Tibien werden entnommen und an der distalen Metaphyse 1 mm von der Patellafurche mit einer Einzelphotonenabsorptiometrie gescannt. Die Ergebnisse der Densitometermessungen stellen eine Berechnung der Knochendichte als Funktion des mineralischen Knochengehalts und der Knochendicke dar.
- Gemäß den oben erläuterten Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und EE2 in 20% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oral an die Testtiere verabreicht.
- B. Ergebnisse
- Die Ovarektomie der Testtiere verursacht eine signifikante Verringerung der Tibiadichte im Vergleich zu intakten, mit Träger behandelten Kontrollen. Oral verabreichtes EE2 verhindert diesen Verlust, aber das Risiko der Uterusstimulierung bei dieser Behandlung ist immer vorhanden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern auch den Knochenverlust in einer allgemeinen, dosisabhängigen Weise. Demnach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung des postmenopausalen Syndroms, insbesondere der Osteoporose brauchbar.
- IV. MCF-7 Proliferationstest
- MCF-7 Brustadenocarzinomzellen (ATCC HTB 22) werden in MEM (Minimal Essential Medium, Phenolrot-frei, Sigma, St. Louis, MO) gehalten, das mit 10% fetalem Rinderserum (FBS) (V/V), L-Glutamin (2 mM), Natriumpyruvat (1 mM), HEPES {(N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure] 10 mM}, nicht essentiellen Aminosäuren und Rinderinsulin (1 μg/ml) supplementiert ist (Erhaltungsmedium). Zehn Tage vor dem Test werden die MCF-7 Zellen in Erhaltungsmedium überführt, das mit 10% mit dextranbeschichteter Aktivkohle behandeltem fetalem Rinderserum (DCC-FBS) (Testmedium) anstelle von 10% FBS supplementiert ist, um die internen Steroidvorräte abzubauen. Die MCF-7 Zellen werden aus dem Erhaltungskolben mittels Zelldissoziationsmedium entfernt (Ca2+/Mg2+ freies HBSS (Phenolrot-frei), das mit 10 mM HEPES und 2 mM EDTA supplementiert ist). Die Zellen werden zweimal mit Testmedium gewaschen und auf 80 000 Zellen/ml eingestellt. Etwa 100 ml (8000 Zellen) werden in Flachbodenmikrotiterkulturplatten (Costar 3596) gegeben und bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator mit 5% CO2 für 48 Stunden inkubiert, um die Zellhaftung und die Äquilibrierung nach dem Transfer zu ermöglichen. Es werden serielle Verdünnungen der Arzneimittel oder von DMSO als Verdünnungskontrolle in Testmedium hergestellt und 50 ml werden in dreifach angelegten Mikrokulturen gefolgt von 50 ml Testmedium auf ein Endvolumen von 200 ml überführt. Nach weiteren 48 Stunden bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator mit 5% CO2 werden die Mikrokulturen mit Tritium-versetztem Thymidin für 4 Stunden markiert (1 μCi/Vertiefung). Die Kulturen werden durch Einfrieren bei –70°C für 24 Stunden gefolgt von einem Auftauen und Ernten der Mikrokulturen beendet. Die Proben werden durch Flüssigscintillation gemessen. Die Ergebnisse in der folgenden Tabelle 3 zeigen die ED50 für bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen.
- V. DMBA-induzierte Brusttumorhemmung
- Es werden östrogenabhängige Brusttumoren in weiblichen Sprague-Dawley Ratten gebildet, die von Harlan Industries, Indianapolis, Indiana bezogen werden. Bei einem Alter von etwa 55 Tagen erhalten die Ratten eine einzelne orale Gabe aus 20 mg 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen (DMBA). Etwa 6 Wochen nach der DMBA Verabreichung werden die Brustdrüsen in wöchentlichen Intervallen auf das Vorkommen von Tumoren palpiert. Immer wenn ein oder mehrere Tumoren auftreten, werden die längsten und kürzesten Durchmesser jedes Tumors mit einem Mikrometer gemessen, die Messungen werden aufgezeichnet und das Tier wird für das Experiment ausgewählt. Es wird der Versuch unternommen, die verschiedenen Tumorgrößen in den Behandlungs- und Kontrollgrppen so gleich zu verteilen, dass die Tumoren der mittleren Größe zwischen den zwei Testgruppen gleich verteilt sind. Die Kontrollgruppen und die Testgruppen für jedes Experiment enthalten 5 bis 9 Tiere.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden entweder über intraperitoneale Injektionen in 2% Akaziengummi oder oral verabreicht. Oral verabreichte Verbindungen werden entweder gelöst oder in 0,2 ml Maisöl suspendiert. Jede Behandlung, einschließlich Kontrollbehandlungen mit Akaziengummi und Maisöl, wird einmal ein Tag jedem Testtier verabreicht. Nach der anfänglichen Tumormessung und der Auswahl der Testtiere werden die Tumoren jede Woche durch das oben erwähnte Verfahren gemessen. Die Behandlung und die Messungen der Tiere werden für 3 bis 5 Wochen fortgesetzt, wonach die schließlichen Tumorflächen bestimmt werden. Für jede Verbindung und die Kontrollbehandlung wird die Veränderung der mittleren Tumorfläche berechnet.
- VI. Uterusfibrosetestverfahren
- Test 1
- Zwischen 3 und 20 Frauen, die eine Uterusfibrose aufweisen, verabreicht man eine endungsgemäße Verbindung. Die Menge an verabreichter Verbindung beträgt 0,1 bis 1000 mg/Tag und der Verabreichungszeitraum beträgt 3 Monate.
- Die Frauen werden während des Verabreichungszeitraums und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Verabreichung auf Auswirkungen auf die Uterusfibrose beobachtet.
- Test 2
- Es wird dasselbe Testverfahren wie in Test 1 verwendet, außer dass der Verabreichungszeitraum 6 Monate beträgt.
- Test 3
- Es wird dasselbe Verfahren wie in Test 1 verwendet, außer dass der Verabreichungszeitraum 1 Jahr beträgt.
- Test 4
- A. Induktion von fibroiden Tumoren in Meerschweinchen
- Es wird eine verlängerte Östrogenstimulierung zur Induzierung der Leiomyome in sexuell reifen weiblichen Meerschweinchen verwendet. Die Tiere werden mit Östradiol 3–5 mal pro Woche durch Injektion für 2–4 Monate dosiert, oder bis Tumoren auftauchen. Die Behandlungen, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einem Träger bestehen, werden täglich für 3–16 Wochen verabreicht und dann werden die Tiere getötet und die Uteri werden entnommen und auf Tumorregression untersucht.
- B. Implantierung von fibroidem Uterusgewebe in Nacktmäuse
- Gewebe von humanen Leiomyomen wird in den Peritonealraum und/oder in das Uterusmyometrium von sexuell reifen, sterilisierten, weiblichen Nacktmäusen implantiert. Es wird exogenes Östrogen verabreicht, um das Wachstum des explantierten Gewebes zu induzieren. In einigen Fällen werden die entnommenen Tumorzellen in vitro vor der Implantierung kultiviert. Die Behandlung, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einem Träger besteht, wird durch Gastrolavage täglich für 3–16 Wochen verabreicht und die Implantate werden entfernt und auf Wachstum oder Regression gemessen. Zum Tötungszeitpunkt werden die Uteri geerntet, um den Status des Organs zu untersuchen.
- Test 5
- Gewebe aus humanen fibroiden Uterustumoren wird entnommen und in vitro als primäre nichttransformierte Kulturen gehalten. Operationsentnahmen werden durch ein steriles Netz oder Sieb gedrückt oder alternativ dazu vom umgebenden Gewebe getrennt, um eine Einzelzellsuspension herzustellen. Die Zellen werden in Medien gehalten, die 10% Serum und Antibiotikum enthalten. Die Wachtumsraten werden in Gegenwart und Abwesenheit von Östrogen bestimmt. Die Zellen werden auf ihre Fähigkeit zur Bildung der Komplementkomponente C3 und ihre Reaktion auf Wachstumsfaktoren und Wachstumshormon untersucht. Die in vitro Kulturen werden auf ihre Proliferationsreaktion nach der Behandlung mit Progestinen, GnRH, einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem Träger untersucht. Die Mengen an Steroidhormonrezeptoren werden wöchentlich untersucht, um zu bestimmen, ob die wichtigen Zelleigenschaften in vitro erhalten bleiben. Es wird Gewebe von 5–25 Patienten verwendet.
- Die Aktivität in mindestens einem der obigen Tests zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell zur Behandlung der Uterusfibrose geeignet sind.
- VII. Endometriosetestverfahren
- Im Test 1 und 2 können die Wirkungen einer 14 Tage und 21 Tage dauernden Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Wachstum des explantierten endometrischen Gewebes untersucht werden.
- Test 1
- Zwölf bis dreißig erwachsene weibliche Ratten vom CD Stamm werden als Testtiere verwendet. Sie werden in drei Gruppen mit gleicher Anzahl aufgeteilt. Es wird der Östruszyklus aller Tiere aufgezeichnet. Am Tag des Proöstrus wird bei jedem Weibchen eine Operation durchgeführt. Bei den Weibchen in jeder Gruppe wird das linke Uterushorn entfernt, in kleine Quadrate geschnitten und die Quadrate werden lose an verschiedene Stellen benachbart zum Mesenteriumblutfluß angenäht. Zusätzlich werden den Weibchen in Gruppe 2 die Ovarien entfernt.
- Am Tag nach der Operation erhalten die Tiere in den Gruppen 1 und 2 intraperitoneale Wasserinjektionen für 14 Tage, während die Tiere in Gruppe 3 intraperitoneale Injektionen mit 1,0 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht für dieselbe Zeitspanne erhalten. Nach 14 Behandlungstagen wird jedes Weibchen getötet und die endometrischen Explantate, Nebennieren, der verbleibende Uterus und die Ovarien, wo dies möglich ist, werden entfernt und zur histologischen Untersuchung präpariert. Die Ovarien und Nebennieren werden gewogen.
- Test 2
- Zwölf bis dreißig erwachsene weibliche Ratten vom CD Stamm werden als Testtiere verwendet. Sie werden in zwei gleiche Gruppen aufgeteilt. Es wird der Östruszyklus aller Tiere aufgezeichnet. Ein Tag des Proöstrus wird bei jedem Weibchen eine Operation durchgeführt. Bei den Weibchen in jeder Gruppe wird das linke Uterushorn entfernt, in kleine Quadrate geschnitten und die Quadrate werden lose an verschiedene Stellen benachbart zum Mesenteriumblutfluss angenäht.
- Etwa 50 Tage nach der Operation erhalten die zur Gruppe 1 gehörenden Tiere intraperitoneale Wasserinjektionen für 21 Tage, während die Tiere der Gruppe 2 intraperitoneale Injektionen mit 1,0 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht für dieselbe Zeitspanne erhalten. Nach 21 Belandlungstagen wird jedes Weibchen getötet und die endometrischen Explantate und Nebennieren werden entfernt und gewogen. Die Explantate werden als Maß des Wachstums gemessen. Die Östruszyklen werden aufgezeichnet.
- Test 3
- A. Operative Induktion der Endometriose
- Autographien von endometrischem Gewebe werden zur Induktion der Endometriose in Ratten und/oder Kaninchen verwendet. Weibliche Tiere werden bei einer Reproduktionsreife einer beidseitigen Oophorektomie unterzogen und Östrogen wird exogen bereitgestellt, um einen spezifischen und konstanten Hormonspiegel bereitzustellen. Autologes endometrisches Gewebe wird im Pertioneum von 5–150 Tieren implantiert und Östrogen wird zur Wachtumsinduktion des explantierten Gewebes bereitgestellt. Die Behandlung, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung besteht, wird durch Gastrolavage täglich für 3–16 Wochen verabreicht und die Implantate werden entfernt und auf Wachstum oder Regression gemessen. Zum Tötungszeitpunkt wird das intakte Horn des Uterus entnommen, um den Status des Endometriums zu bestimmen.
- B. Implantierung von endometrialem Gewebe in Nacktmäusen
- Gewebe von humanen Endometriumläsionen wird in das Peritoneum von sexuell reifen, sterilisierten, weiblichen Nacktmäusen implantiert. Es wird endogenes Östrogen bereitgestellt, um das Wachstum des explantierten Gewebes zu induzieren. In manchen Fällen werden die gewonnenen Endometriumzellen vor der Implantierung in vitro kultiviert. Die Behandlung besteht aus einer erfindungsgemäßen Verbindung, die durch Gastrolavage täglich für 3–16 Wochen verabreicht wird, und die Implantate werden entfernt und auf Wachstum oder Regression gemessen. Zum Tötungszeitpunkt werden die Uteri entnommen, um den Status des intakten Endometriums zu untersuchen.
- Test 4
- Das Gewebe aus humanen endometrialen Läsionen wird gewonnen und in vitro als primäre nichttransformierte Kulturen gehalten. Operationsentnahmen werden durch ein steriles Netz oder Sieb gedrückt oder alternativ dazu vom umgebenden Gewebe getrennt, um eine Einzelzellsuspension herzustellen. Die Zellen werden in Medien gehalten, die 10% Serum und Antibiotikum enthalten. Die Wachtumsraten werden in Gegenwart und Abwesenheit von Östrogen bestimmt. Die Zellen werden auf ihre Fähigkeit zur Bildung der Komplementkomponente C3 und ihre Reaktion auf Wachstumsfaktoren und Wachstumshormon untersucht. Die in vitro Kulturen werden auf ihre Proliferationsreaktion nach der Behandlung mit Progestinen, GnRH, einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem Träger untersucht. Die Mengen an Steroidhormonrezeptoren werden wöchentlich untersucht, um zu bestimmen, ob die wichtigen Zelleigenschaften in vitro erhalten bleiben. Es wird Gewebe von 5–25 Patienten verwendet.
- Die Aktivität in mindestens einem der obigen Tests zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Endometriose geeignet sind.
- VIII. Testverfahren zur Hemmung der Proliferation der Matten Aortazellen/Restenose
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein Potential zur Hemmung der Proliferation der glatten Aortazellen. Dies kann durch Verwendung der kultivierten glatten Zellen gezeigt werden, die von der Kaninchenaorta stammen, wobei die Proliferation durch die Messung der DNA Synthese bestimmt wird. Die Zellen werden durch das Explantationsverfahren erhalten, das in Ross, J. of Cell. Bio. 50: 172 (1971) beschrieben ist. Die Zellen werden für 5 Tage in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen plattiert. Die Kulturen werden konfluent und das Wachstum stoppt. Die Zellen werden dann in Dulbeccos Modified Eagles Medium (DMEM) überführt, das 0,5–2% Blutplättchen-armes Plasma, 2 mM L-Glutamin, 100 E/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, 1 mC/ml 3H-Thymidin, 20 ng/ml aus Blutplättchen-stammender Wachstumsfaktor und verschiedene Konzentrationen der vorliegenden Verbindungen enthält. Die Stammlösung der Verbindungen wird in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann auf eine geeignete Konzentration (0,01–30 mM) im obigen Testmedium verdünnt. Die Zellen werden dann bei 37°C für 24 Stunden unter 5% CO2/95% Luft inkubiert. Am Ende der 24 Stunden werden die Zellen in Methanol fixiert. Der 3H Thymidineinbau in die DNA wird dann durch Scintillationszählung bestimmt, wie dies in Bonin et al., Exp. Cell. Res. 181: 475–482 (1989) beschrieben ist.
- Die Hemmung der Proliferation der glatten Aortamuskelzellen durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird ferner durch Bestimmung ihrer Wirkungen auf die exponentiell wachsenden Zellen gezeigt. Es werden glatte Muskelzellen aus Kaninchenaorten in Gewebekulturplatten mit 12 Vertiefungen in DMEM geimpft, das 10% fetales Rinderserum, 2 mM L-Glutamin, 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin enthält. Nach 24 Stunden haften die Zellen und das Medium wird durch DMEM ersetzt, das 10% Serum, 2 mM L-Glutamin, 100 E/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und gewünschte Konzentrationen der Verbindungen enthält. Die Zellen lässt man für vier Tage wachsen. Die Zellen werden mit Trypsin behandelt und die Anzahl an Zellen in jeder Kultur wird durch Zählen mittels eines ZM-Coultercounters bestimmt.
- Die Aktivität in den obigen Tests zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Potential bei der Behandlung der Restenose aufweisen.
- Kombinationstherapie
- Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Linderung des postmenopausalen Syndroms bei Frauen, das gekennzeichnet ist durch das oben erwähnte Verfahren mittels erfindungsgemäßer Verbindungen und umfasst ferner die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Östrogens oder Progestins an eine Frau. Diese Behandlungen sind besonders bei der Behandlung der Osteoporose und der Verringerung des Serumcholesterins brauchbar, da der Patient die Vorteile jedes pharmazeutischen Mittels erhält, während die erfindungsgemäßen Verbindungen die unerwünschten Nebenwirkungen von Östrogen und Progestin verhindern würden. Die Wirkung dieser Kombinationsbehandlungen in einem der obigen postmenopausalen Tests zeigt, dass die Kombinationsbehandlungen für die Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms bei Frauen brauchbar sind.
- Es sind verschiedene Formen von Östrogen und Progestin im Handel erhältlich. Auf Östrogen basierende Mittel umfassen beispielsweise Ethinylöstrogen (0,01–0,03 mg/Tag), Mestranol (0,05 – 0,15 mg/Tag) und konjugierte Östrogenhormone, wie Premarin® (Weyth-Ayerst, 0,3 – 2,5 mg/Tag). Auf Progestin basierende Mittel umfassen beispielsweise Medroxyprogesteron, wie Provera® (Upjohn, 2,5 – 10 mg/Tag), Norethylnodrel (1,0 – 10,0 mg/Tag) und Nonethindron (0,5 – 2,0 mg/Tag). Eine bevorzugte auf Östrogen basierende Verbindung ist Premarin und Norethylnodrel und Norethindron sind bevorzugte auf Progestin basierende Mittel.
- Das Verabreichungsverfahren jedes auf Östrogen und Progestin basierenden Mittels stimmt mit dem überein, was in der Technik bekannt ist. Für die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen kontinuierlich ein- bis dreimal täglich verabreicht. Jedoch kann die zyklische Therapie insbesondere bei der Behandlung der Endoinetriose brauchbar sein oder kann akut während schmerzvoller Attaken der Erkrankung verwendet werden. Im Fall der Restenose kann die Therapie auf kurze Intervalle (1–6 Monate) nach medizinischen Verfahren beschränkt werden, wie der Angioplastie.
- Wie hierin verwendet, meint der Ausdruck "effektive Menge" eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Linderung der Symptome von verschiedenen pathologischen Zuständen fähig ist, wie sie hierin beschrieben sind. Die spezifische Dosis einer erfindungsgemäß verabreichten Verbindung wird natürlich von den besonderen den Fall umgebenden Umständen bestimmt, wie beispielsweise der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, des Zustands des Patienten und des zu behandelnden physiologischen Zustands. Eine typische Tagesdosis enthält eine nichttoxische Dosismenge von etwa 5 mg bis etwa 600 mg/Tag einer erfindungsgemäßen Verbindung. Bevorzugte Tagesdosen umfassen im allgemeinen etwa 15 mg bis etwa 80 mg/Tag.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Diese Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert, wobei die Auswahl hiervon durch den behandelnden Arzt entschieden wird. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Endung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die wahlweise eine wirksame Menge Östrogen oder Progestin enthält, und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, Verdünnungsmittels oder Hilfsstoffes hierfür enthält.
- Die Gesamtwirkstoffe umfassen in solchen Formulierungen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sind.
- Erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren mittels gut bekannten und leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit oder ohne einer Östrogen- oder Progestinverbindung mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulvern und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Netzmittel, wie Glycerin, Desintegrationsmittel, wie Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
- Die Verbindungen können auch formuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung oder als Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise auf intramuskulärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, dass sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise an einem bestimmten physiologischen Ort möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Die Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden alleine oder in Kombination mit einem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in einer bequemen Formulierung verabreicht.
- Formulierungsbeispiele
- In den folgenden Formulierungen meint "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel II.
- Die obige Formulierung kann in Übereinstimmung mit den angegebenen sinnvollen Variationen verändert werden.
- Eine Tablettenformulierung wird mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
- Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepresst.
- Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 2,5 – 1000 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:
- Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Sieb mit Öffnungen von 3,5 × 10–4 m (Nr. 45 Mesh US) gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Sieb mit Öffnungen von 1,425 × 10 m (Nr. 14 Mesh US) gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C–60°C getrocknet und durch ein Sieb mit Öffnungen von 1 × 10–3 m (Nr. 18 Mesh US) gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Sieb mit Öffnungen von 2,5 × 10–4 m (Nr. 60 Mesh US) gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst werden.
- Suspensionen, die jeweils 0,1 – 1000 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
- Das Arzneimittel wird durch ein Sieb mit Öffnungen von 3,5 × 10–4 m (Nr. 45 Mesh US) gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
- Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
- Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
- Zäpfchen werden folgendermaßen hergestellt:
- Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit Öffnungen von 2,5 × 10–4 m (Nr. 60 Mesh U.S.) gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
- Eine intravenöse Formulierung wird folgendermaßen hergestellt:
- Die Lösung der obigen Bestandteile wird einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
Claims (15)
- Verbindung mit Stickstoff enthaltenden nicht-basischen Seitenketten der Formel II worin R1 und R2 unabhängig stehen für H, OH, O(C1-C6 Alkyl), O-C(O)-(C1-C6 Alkyl), O-C(O)-O(C1-C6 Alkyl), O-C(O)- Ar, O-C(O)-O-Ar, O-SO2-(C4-C6 Alkyl), Chlor, Fluor oder Brom, W für CHOH, C(O) oder CH2 steht, Y für (CH2)n oder CH(C1-C4 Alkyl) steht, V für S, 0 oder CH2CH2 steht, n für 1, 2 oder 3 steht, und Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin V für S steht.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin W für C(O) steht.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin Y für CH2 oder CHCH3 steht.
- Pharmazeutische Formulierung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln und wahlweise eine wirksame Menge an Östrogen oder Progestin enthält.
- Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms.
- Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms des pathologischen Zustands der Osteoporose.
- Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms des pathologischen Zustands, der mit einer kardiovaskulären Erkrankung zusammenhängt.
- Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome einer kardiovaskulären Erkrankung, die mit Hyperlipidämie zusammenhängt.
- Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms des pathologischen Zustands von östrogenabhängigem Krebs.
- Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome von Brust- oder Uteruskrebs.
- Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der fibroiden Uteruserkrankung.
- Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der Endometriose.
- Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der Proliferation der glatten Muskelzellen der Aorta.
- Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der Restenose.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US476154 | 1995-06-07 | ||
US08/476,154 US5567828A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69629624D1 DE69629624D1 (de) | 2003-10-02 |
DE69629624T2 true DE69629624T2 (de) | 2004-06-17 |
Family
ID=23890713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69629624T Expired - Fee Related DE69629624T2 (de) | 1995-06-07 | 1996-05-30 | Verbindungen mit stickstoffenthaltenden nichtbasischen Seitenketten und diese enthaltende Zubereitungen |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5567828A (de) |
EP (1) | EP0747377B1 (de) |
JP (1) | JPH09118676A (de) |
AT (1) | ATE248159T1 (de) |
CA (1) | CA2178184A1 (de) |
DE (1) | DE69629624T2 (de) |
ES (1) | ES2204999T3 (de) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
US6444688B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-09-03 | Eli Lilly And Company | Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains |
IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
US5948796A (en) * | 1996-10-10 | 1999-09-07 | Eli Lilly And Company | Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
CA2287993A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Mary George Johnson | Antithrombotic agents |
ATE268768T1 (de) | 1997-04-30 | 2004-06-15 | Lilly Co Eli | Antithrombosemittel |
WO1998048793A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Eli Lilly And Company | INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR PREPARING BENZO[b]THIOPHENES |
WO1998048794A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
ES2232946T3 (es) | 1997-04-30 | 2005-06-01 | Eli Lilly And Company | Agentes antitromboticos. |
US5760030A (en) * | 1997-06-30 | 1998-06-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds and methods of use |
US5866561A (en) * | 1997-08-21 | 1999-02-02 | Scimed Life Systems, Inc. | Local delivery of estrogen for angiogenesis |
AU2212699A (en) * | 1998-01-15 | 1999-08-02 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Use of 8-cl-camp in prevention of restenosis of arterial walls |
US6221425B1 (en) | 1998-01-30 | 2001-04-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Lubricious hydrophilic coating for an intracorporeal medical device |
US6284756B1 (en) | 1998-04-30 | 2001-09-04 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
CA2287549A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-04-28 | Jefferson Ray Mccowan | Antithrombotic agents |
EP1169064B1 (de) | 1999-04-02 | 2004-03-03 | Center For Molecular Medicine And Immunology | Verfahren zur detektion von endometriosis |
US6988141B1 (en) * | 2000-05-17 | 2006-01-17 | Ricoh Company, Ltd. | Method and system of remote diagnostic, control and information collection using a dynamic linked library of multiple formats and multiple protocols with restriction on protocol |
DE60202954T2 (de) * | 2001-05-22 | 2006-01-05 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Tetrahydrochinolin-derivate zur behandlung von krankheiten ausgelöst durch zu hohem oder zu niedrigem oestrogenspiegel |
ATE321754T1 (de) | 2001-05-22 | 2006-04-15 | Lilly Co Eli | 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren |
DE602004016331D1 (de) * | 2003-06-10 | 2008-10-16 | Lilly Co Eli | Pentafluoroalkylsulfin-naphthaline und und darauf bezogene modulatoren des östrogenrezeptors |
US7655700B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-02-02 | Michigan State University | Transgenic mouse model and methods for treatment of neuro muscular disease by interfering with androgen-androgen receptor interaction in skeletal muscles |
US11576891B2 (en) | 2010-06-16 | 2023-02-14 | Endorecherche, Inc. | Methods of treating or preventing estrogen-related diseases |
CN104031022A (zh) * | 2014-03-20 | 2014-09-10 | 浙江省医学科学院 | 盐酸雷洛昔芬的关键中间体及其中间产物的制备方法 |
CN116813603A (zh) * | 2023-06-02 | 2023-09-29 | 成都市第三人民医院 | 一种选择性雌激素受体α降解化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE339235B (de) * | 1965-06-01 | 1971-10-04 | Haessle Ab | |
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
GB2097788B (en) * | 1981-04-03 | 1985-04-24 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
JPS63139180A (ja) * | 1986-12-02 | 1988-06-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | カルボン酸誘導体 |
AU2543388A (en) * | 1987-09-30 | 1989-04-18 | University Of Tennessee Research Corporation, The | Certain 3-substituted 2-alkyl benzothiophene derivatives |
JP2602456B2 (ja) * | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
FR2694983B1 (fr) * | 1992-08-18 | 1994-10-14 | Schlumberger Ind Sa | Procédé et dispositif pour la régulation optimale de la température interne d'un local. |
JPH0675772A (ja) * | 1992-08-26 | 1994-03-18 | Omron Corp | メンバーシップ関数自動作成装置および方法 |
TW234123B (de) * | 1992-12-16 | 1994-11-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
NZ250916A (en) * | 1993-02-27 | 1995-08-28 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors |
US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
US5521213A (en) * | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5554600A (en) * | 1995-01-20 | 1996-09-10 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting endometriosis |
US5510357A (en) * | 1995-02-28 | 1996-04-23 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents |
US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/476,154 patent/US5567828A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-30 AT AT96303917T patent/ATE248159T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 EP EP96303917A patent/EP0747377B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-30 ES ES96303917T patent/ES2204999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-30 DE DE69629624T patent/DE69629624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 JP JP8141631A patent/JPH09118676A/ja not_active Withdrawn
- 1996-06-04 CA CA002178184A patent/CA2178184A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-15 US US08/680,475 patent/US5631247A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH09118676A (ja) | 1997-05-06 |
ATE248159T1 (de) | 2003-09-15 |
US5567828A (en) | 1996-10-22 |
ES2204999T3 (es) | 2004-05-01 |
EP0747377A1 (de) | 1996-12-11 |
US5631247A (en) | 1997-05-20 |
CA2178184A1 (en) | 1996-12-08 |
EP0747377B1 (de) | 2003-08-27 |
DE69629624D1 (de) | 2003-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69629624T2 (de) | Verbindungen mit stickstoffenthaltenden nichtbasischen Seitenketten und diese enthaltende Zubereitungen | |
US5523309A (en) | Benzofuran pharmaceutical compounds | |
DE69628246T2 (de) | Naphthyl- und Dihydronaphthylverbindungen als Arzneimittel | |
JPH10506112A (ja) | ベンゾチオフェン化合物、組成物、および方法 | |
DE69635852T2 (de) | Verbindungen mit Stickstoff enthaltenden, nichtbasischen Seitenketten und diese enthaltende Zubereitungen | |
DE69532079T2 (de) | Benzofuranverbindungen, präparate und verfahren | |
CZ291207B6 (cs) | Naftylová sloučenina, způsoby její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem, její pouľití a meziprodukty | |
DE69724733T2 (de) | Substituierte Benzo(b)thiophene als selektive Östrogenrezeptormodulatoren | |
MXPA98000800A (en) | Compounds, intermediates of naftilo and dihidronaftilo, compositions and meto | |
CZ286236B6 (cs) | Pentacyklické sloučeniny, jejich meziprodukty, způsob jejich výroby a kompozice s jejich obsahem | |
JPH11501031A (ja) | 2−ベンジル−3−アリールベンゾチオフェン | |
DE69629500T2 (de) | Benzothiophene Verbindungen als Pharmazeutika | |
DE69731043T2 (de) | Benzo[B]thiophen-Verbindungen, Zwischenprodukte, Verfahren und Zusammensetzungen | |
JPH11501929A (ja) | 新規ナフチル医薬化合物 | |
DE69724062T2 (de) | Benzothiophenderivate, Zwischenprodukte, Verfahren, Zubereitungen und Methoden | |
EP0747380B1 (de) | Verbindungen mit N-Acyliertem Piperidin in der Seitenkette und Zusammensetzungen | |
DE69730796T2 (de) | Naphthylverbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren | |
JP2000511515A (ja) | ベンゾチオフェン類、それを含む製剤、および方法 | |
DE69825381T2 (de) | Benzothiophene | |
DE69726513T2 (de) | Benzo[B]thiophenverbindungen,Zwischenprodukte,Verfahren,Zusammensetzungen und Methode | |
DE69628606T2 (de) | 3-Benzyl-benzothiophene | |
DE69628688T2 (de) | Alpha-substituierte 3-Benzyl-benzofurane | |
JPH11504013A (ja) | 新規な塩基性側鎖を有するベンゾチオフェン | |
DE60210283T2 (de) | 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren | |
DE69721358T2 (de) | Benzothiophene, deren Zusammensetzungen und Verfahren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |