JPS63139180A - カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は頻尿の治療・予防剤として有用なカルボン酸誘
導体又はその塩に関する。

（従来技術） 頻尿患者においては、−昼夜の排尿回数は健康人のそれ
よりも多くなり、この結果、日常生活に支障をきたすこ
とも少なくない。一方、排尿は反射性の排尿収縮によっ
て引き起こされるため、この排尿収縮を抑制する作用は
頻尿の治療にとって有用である。

従来、反射性排尿収縮抑制作用を有する頻尿冶療剤とし
ては、例えばフラポキセートＣＰｌａｖｏｘａｔｅ；化
学名＝３−メチルー４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−８−カルボン酸２−ピペリジノエチ
ルエステル〕が知られている（基礎と臨床、Ｖｏｌ、８
、Ｎａ６．１２１〜１２７（１９７０））。

（発明の構成及び効果） 本発明は一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体又は
その塩に関する。

Ｃｏ−Ｙ−Ｒ’ （但し、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、フェニル低級アルキル基又は置換もしくは非置
換フェニル基、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、アシ
ル基又はフェニル基、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基、低級アルコキシ基、アミノ基又はアシルアミ
ノ基、Ｒ４は式：酸基で置換されていてもよい低級アル
キレン基、Ｂは単結合手又は低級アルキレン基、Ｒ５及
びＲ６は一方が水素原子又は低級アルキル基であり、他
方が低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基である
か、或いは両者が末端で結合して隣接する窒素原子とと
もに複素単環式基を形成していることを表し、Ｒ７は低
級アルキル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、■は酸素原
子、イミノ基、低級アルキル置換イミノ基又はフェニル
低級アルキル置換イミノ基を表す。） 本発明のカルボン酸誘導体（Ｉ）又はその塩は新規化合
物であり、頻尿治療・予防剤として有用な医薬化合物で
ある。

例えば、本発明のカルボン酸誘導体（１）は優れた反射
性の排尿収縮抑制作用を有し、例えば２−フェニルベン
ゾフラン−７−カルボン酸２−ピロリジノエチルエステ
ルは、静脈内投与した場合、フラボキセートに比べ１．
５倍以上強い抑制作用を示す。

本発明のカルボン酸誘導体の具体例としては、一般式（
１）において、Ｒ１が水素原子、低級アルキル基（例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はペ
ンチル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロ
ピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等）、フ
ェニル低級アルキル基（例えば、ベンジル基等）又はフ
ェニル基であるか、或いはＲ′がハロゲン原子（例えば
、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、ニトロ基、低
級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブトキシ基又はペンチルオキシ基等）、ア
ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基又はシイツブピルアミノ基等
）又はアシルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基、プ
ロピオニルアミノ基等の如き低級アルカノイルアミノ基
、ベンゾイルアミノ基、ヘンシルカルボニルアミノ基等
）で置換されたフェニル基であり、１７２が水素原子、
低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基又はペンチル基等）、アシル基（例えば
、アセチル基の如き低級アルカノイル基、ベンゾイル基
等）又はフェニル基でアリ、Ｒ３が水素原子、ハロゲン
原子（例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、
ニトロ基、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ
等）、アミノ基又はアシルアミノ基（例えば、アセチル
アミノ基、プロピオニルアミノ基等の如き低級アルカノ
イルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、又はヘンシルカル
ボニルアミノ基等）であり；Ｒ４が式： 八が水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン基（
例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テ
トラメチレン基、ペンタメチレン基、１−メチルエチレ
ン基、１．１〜ジメチルエチ　　。

レン基又は２−ヒドロキシトリメチレン基等）であり、
Ｂが単結合手又は低級アルキレン基（例えば、メチレン
基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基又
はペンタメチレン基等）であリ、Ｒ５及びＲ６の一方が
水素原子又は低級アルキル基（例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基又はペンチル基等）であっ
て他方が低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基
、プロピル基、ブチル基又はペンチル基等）又はフェニ
ル低級アルキル基（例えば、ベンジル基等）であるか、
或いはＲ５及びＲ６が末端で結合して隣接する窒素原子
とともに複素単環式基（例えば、ピロリジノ基、ピペリ
ジノ基又はモルホリノ基等）を形成しており；Ｈｊが低
級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基又はペンチル基等）であり；　Ｘが酸素原
子又は硫黄原子であり；　Ｙが酸素原子、イミノ基、低
級アルキル置換イミノ基（例えば、メチルイミノ基、エ
チルイミノ基、プロピルイミノ基、ブチルイミノ基、ペ
ンチルイミノ基等）又はフェニル低級アルキル置換イミ
ノ基（例えば、ベンジルイミノ基、フェネチルイミノ基
等）である化合物が挙げられる。

上記の如き本発明の化合物のうち好ましい化合物として
は、一般式 ％式％ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物が挙げられる。

より好ましい化合物としては、一般式（ｉ）において、
Ｒ１が水素原子、Ｃ２−、アルキル基、Ｃ３−。

シクロアルキル基、ベンジル基、フェニル基、クロロフ
ェニル基、ニトロフェニル基、Ｃｌ−４アルコキシ置換
フエニル基、アミノフェニル基、ジーＣ１−４アルキル
アミノ置換フエニル基又はＣ２−５アルカノイルアミノ
置換フエニル基であり；Ｒ２が水素原子、Ｃ１−４アル
キル基、Ｃ２−５アルカノイル基、ベンゾイル基又はフ
ェニル基であり、Ｒ３が水素原子、塩素原子、ニトロ基
、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基又はＣ２−５アルカ
ノイルアミノ基であり、Ｒ４が式： Ａが水酸基で置換されていてもよいＣ１，，６アルキレ
ン基であり；　Ｂが単結合手又はｃｌ−６アルキレン基
であり、Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子又はｃｌ−４ア
ルキル基であって、他方が０１−４アルキル基又はヘン
シル基であるか、或いはＲ５及びＲ６が末端で結合して
隣接する窒素原子とともにピロリジノ基、ピペリジノ基
又はモルホリノ基を形成し、Ｒ７がＣｌ−４アルキル基
であり；　Ｘが酸素原子又は硫黄原子であり；　Ｙが酸
素原子、イミノ基、０１−４アルキル置換イミノ基又は
フェニル−ｃ　＋−ｎアルキル置換イミノ基である化合
物が挙げられる。

尚、本発明のカルボン酸誘導体（Ｉ）においてで示され
る基であり、八が水酸基で置換された低級アルキレン基
又は分校状低級アルキレン基（例えばメチルエチレン基
等）である場合には、２種の光学異性体が存在するが、
本発明はこれらの異性体及びその混合物をいずれも包含
するものである。

８一 本発明によれば、上記目的化合物（１）又はその塩のう
ち一般式 ％式％ （但し、Ｙｌは酸素原子又はイミノ基を表し、Ｒ１、Ｒ
２、ｊｉｆｆ、Ｒ４及びＸは前記と同一意味を有する。

）で示される化合物又はその塩は （Ａ−（１））　　一般式 （但シ、Ｒ目は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、フェニル低級アルキル基又は置換もしくは非置
換フェニル基、Ｒ３１は水素原子、ハロゲン原子、ニト
ロ基、低級アルコキシ基又はアシルアミノ基、Ｚｌ及び
Ｚ２は一方が弐ニーＹ’−Ｈで示される基であり、他方
が反応性残基であるが、又は２＋が水酸基であり、ｚ２
が式ニーＹ’−）１であることを表し、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ
及びＹｌは前記と同一意味を有−１〇− する。） で示される両化合物を縮合反応させ、 ＣＡ−（２））　　上記工程（１）の生成物において、
置換基１ｉ１１がニトロ基で置換されたフェニル基であ
るか又は／及び置換基Ｒ３＋がニトロ基である場合には
、所望により該ニトロ基を還元してアミノ基とし、更に
、所望により該アミノ基をアシル化してアシルアミノ基
とし、 （Ａ−（３））　　かくして得られた生成物を所望によ
りその塩とすることにより製することができる。

また目的化合物（Ｉ）又はその塩のうち一般式（但し、
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又
はその塩は ＣＢ−（１））　　一般式 ％式％ （但し、Ｒ６は低級アルキル基を表し、Ｒ２，１７１１
、Ｒ３１及びＸは前記と同一意味を有する。）で示され
る化合物と一般式 ％式％［［） （但し、Ｒ４は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とをエステル交換反応させ、ＣＢ−（２））　　
上記工程（１）の生成物において、置換基Ｒ１＋がニト
ロ基で置換されたフェニル基であるか又は／及び置換基
１２３＋がニトロ基である場合には、所望により該ニト
ロ基を還元してアミノ基とし、更に、所望により該アミ
ノ基をアシル化してアシルアミノ基とし、 （Ｂ−（３））　　かくして得られた生成物を所望によ
りその塩とすることにより製することもできる。

更に、目的化合物（Ｉ）又はその塩のうち一般−１１一 式 ％式％ （但し、Ｒ９は低級アルキル基又はフェニル低級アルキ
ル基を表し、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同
一意味を有する。） で示される化合物又はその塩は （Ｃ，（１）　）一般式 ％式％ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ９は前記と同一意味を有し、Ｗは反応性残基
を表す。） で示される化合物とを反応させ、 （Ｃ−（２））　　上記工程（１）の生成物において、
置換基Ｒ１＋　がニトロ基で置換されたフェニル基であ
るか又は／及び置換基Ｒ３１がニトロ基である場合には
、所望により該ニトロ基を還元してアミノ基とし、更に
、所望により該アミノ基をアシル化してアシルアミノ基
とし、 （ｃ−（３））　　かくして得られた生成物を所望によ
りその塩とすることにより製することができる。

上記反応に用いる原料化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（
ＩＶ）及び（Ｉ−Ｄ）は、所望によりその塩の形で使用
することもでき、化合物（ｎ）、（ＩＶ）及び（Ｉ−Ｄ
）の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、蓚酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩等を適宜
使用することができ、化合物（ＩＩＩ）の塩としては、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、蓚酸塩、メタン
スルホン酸塩等を適宜使用することができる。

以下、上記反応を具体的に説明する。

〔工程Ａ−（１）） 本反応に用いられる原料化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）
において、反応性残基Ｚ１又はＺ２としては、例えば塩
素原子、臭素原子の如きハロゲン原子を用いるのが好ま
しい。また、原料化合物（ｎ）においてＺｌが反応性残
基である化合物は、例えばＺｌが水酸基である対応化合
物をハロゲン化剤（例えば、チオニルクロリド、チオニ
ルプロミド、オキザリルクロリド、オキザリルプロミド
等）と反応させることによって製することができる。

ｚｌ及びＺ２のいずれか一方が反応性残基である場合、
原料化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との縮合反応は、適当
な溶媒中脱酸剤の存在下又は非存在下に実施することが
できる。溶媒としては、原料化合物（■）のＺｌが反応
性残基である化合物を使用する場合には、例えばジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
、エーテル、テトラヒドロフラン、ピリジン、ベンゼン
、トルエン等をいずれも好適に使用することができ、原
料化合物（ＩＩ）のｚｌが式ニーＹ’−Ｈで示される化
合物を使用する場合は、例えば低級アルカノール（例え
ばメタノール、エタノール等）、アセトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシ−１５＝ ド、ジメチルホルムアミド等をいずれも好適に使用する
ことができる。脱酸剤としては、例えば水酸化アルカリ
金属、炭酸アルカリ金属、重炭酸アルカリ金属、水酸化
アルカリ土類金属、水酸化銀等の無機塩基、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基等をいずれも好適に使用
することができる。本反応は０〜１００℃、とりわけ０
〜３０℃で実施するのが好ましい。

また、Ｚｌが水酸基である化合物（ＩＩ）と２２が式ニ
ーＹ’−１１で示される化合物（Ｉ［［）との縮合反応
は適当な溶媒中縮合剤の存在下に実施することができる
。溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン
、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル等を好適に使用することができる。縮合剤とし
ては、例えばＮ、Ｎ’　　−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、又はこれとＮ−ヒドロキシコハク酸イミドもし
くはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの混合物、カ
ルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭
酸イソブチル等を好適に使用することができる。本反応
は一２０〜５０°Ｃ１とりわけ０〜３０℃で実施するの
が好ましい。

〔工程Ｂ−（１）） 原料化合物（ＩＶ）とアルコール化合物（ＩＩＩ−Ａ）
とのエステル交換反応は溶媒中又は無溶媒で触媒の存在
下に実施することができる。触媒としては、例えばオル
トチタン酸テトラエチルエステル、オルトチタン酸テト
ラプロピルエステル、オルトチタン酸テトラベンジルエ
ステル、オルトチタン酸テトライソプロピルエステル等
のオルトチタン酸エステル、ナトリウム等のアルカリ金
属等を適宜使用することができ、溶媒としては、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼ
ン、キシレン等を好適に使用することができる。本反応
は２０〜１５０℃、とりわけ８０〜１５０℃で実施する
のが好ましい。

〔工程Ｃ−（１）） 本工程に用いられる原料化合物（Ｖ）としては、Ｗが、
例えばハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子）、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基等の反応性残基である化合物が挙げ
られる。

化合物（Ｉ−Ｄ）と上記原料化合物（Ｖ）との反応は適
当な溶媒中脱酸剤の存在下に実施するのが好ましい。溶
媒としては、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルス
ルホキシド等をいずれも好適に使用することができ、脱
酸剤としては、例えば水酸化アルカリ金属、水素化アル
カリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシ
ド等を好適に挙げることができる。　本反応は一１０〜
１００℃、とりわけ水素化アルカリ金属を使用する場合
には一１０〜２０℃、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属等を使用する場合には５０〜１００℃で実施する
のが好ましい。

〔工程Ａ−（２）　、Ｂ−（２）及び（、−（２））上
記工程Ａ−（１）　、Ｂ−（１）及びＣ−（１）の生成
物のうち、置換基１７＋１がニトロ基で置換されたフェ
ニル基であるか又は／及び置換基Ｒ３１がニトロ基であ
る化合物の還元は常法により実施することができ、例え
ば適当な溶媒中還元剤（例えば、塩化第一スズ、スズ−
酢酸、スズ−鉱酸、鉄−酢酸、鉄−鉱酸等）で処理する
か又は触媒（例えば、パラジウム−炭素、白金、ラネー
ニッケル等）の存在下ギ酸アンモニウム又は水素ガスで
還元することにより実施することができる。

本反応は２０〜１００℃、とりわけ塩化第一スズ、スズ
−酢酸等の還元剤を使用する場合は５０〜１００℃、ギ
酸アンモニウムを使用する場合には５０〜８０℃、水素
ガスを使用する場合には室温で実施するのが好ましい。

上記還元反応により得られる化合物のアシル化反応は、
該化合物を適当な溶媒中脱酸剤の存在下又は非存在下ア
シル化剤と反応させることにより実施することができる
。アシル化剤としては、例えば低級脂肪酸の反応性誘導
体（例えば、低級アルカン酸無水物等）、ベンゾイルハ
ライド、フェニル低級アルカノイルハライド等を好適に
挙げることができる。溶媒としては、例えば酢酸エチル
、ベンゼン、トルエン又はこれらと水との混合液、テト
ラヒドロフラン、エーテル等をいずれも好適に使用する
ことができる。脱酸剤としては、例えば重炭酸アルカリ
金属、炭酸アルカリ金属、水素化アルカリ金属、アルカ
リ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン等を
適宜用いることができる。　本反応は０〜１００℃、と
りわけ０〜５０℃で実施するのが好ましい。

〔工程Ａ−（３）　、Ｂ−Ｃ３）及びＣ−（３）〕上記
の如くして得られる目的化合物Ｈ）は酸で処理する等の
常法により容易にその塩とすることができる。

本発明のカルボン酸ｇＺＪｔ体（１）又はその塩は優れ
た反射性排尿収縮抑制作用（即ち、排尿反射亢進抑制作
用）を有するため、膀胱ならびに尿管等の尿路系収縮機
能に関する疾患、例えば頻尿、夜尿症、神経因性膀胱等
の疾患の治療・予防に使用することができる。本発明の
カルボン酸誘導体（１）を医薬として使用する場合、遊
離型又はその塩のいずれの形ででも使用することができ
る。

本発明の目的化合物（１）の塩としては、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩の如き無機酸塩、蓚酸塩、スル
ファミン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の如き有機酸塩等を
好適に挙げることができる。

本発明の目的化合物（１）又はその塩は経口的にも非経
口的にも投与することができる。経口的に投与する場合
には、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形
剤として投与することができ、これらは慣用の賦形剤、
結合剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤等を含むものであって
もよい。また、水性又は油性のけん濁液、溶液、シロッ
プ、エリキシル等の液剤としても経口投与することがで
きる。一方、非経口的に投与する場合には、注射剤、座
剤として用いることができる。

本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩の投与量は、投与
方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によって
も異なるが、通常１日当たり０．２〜３０■／　ｋｇで
あるのが好ましく、とりわけ経口投与の場合には３〜３
０■／　ｋｇ、非経口投与の場＝２１− 合には、０．２〜２■／ｋｇであるのが好ましい。

尚、本発明の原料化合物のうち、ＺＩが水酸基である化
合物（ＩＩ）　　（Ｚ’が式：　　−Ｙ’−１４で示さ
れる基であって、Ｙｌが酸素原子である場合を含む）及
び化合物（ＩＶ）は、下記（ａ）〜（ｆ）記載のいずれ
かの方法により製することができる。また、原料化合物
（ＩＶ）は、ｚｌが水酸基である対応化合物（ＩＩ）を
エステル化して、更に、ＺＩが水酸基である上記原料化
合物（ｎ）は下記方法で得られる原料化合物（ＩＶ）を
加水分解して製することもできる。また、置換基Ｒ１＋
がアシルアミノフェニル基又はジー低級アルキルアミノ
フェニル基である原料化合物（ｎ）及び（ＩＶ）は、Ｒ
１１がニトロフェニル基である対応化合物を還元した後
、生成物を更にアシル化又は低級アルキル化して製して
もよい。或いはまた、置換基Ｒ３１が水素原子である原
料化合物（Ｉｔ）及び（ＩＶ）は、置換基Ｒ３１がハロ
ゲン原子である対応化合物を還元して、置換基Ｒ３＋が
アシルアミノ基である原料化合物は、置換基Ｒ３１がニ
トロ基である対応化合物を還元した後、生成物をアシル
化して製することもできる。

（ａ） Ｂ、　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｏｏ）ｌ（ｂ） ＣＮ　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ００Ｈ（Ｃ） （ｄ） ＜ｅ＞ （ｆ） （但し、上記式中ＲＩ０は水素原子又は低級アルキル基
を表し、Ｘ　、　Ｒ２、Ｒ１１，Ｒ１１及びｐ３１　は
前記と同一意味を有する。） また、本発明の原料化合物（ｎ）のうち、Ｚｌがアミノ
基である化合物（即ち、Ｚｌが式ニーＹ’−Ｈで示され
る基であってＹｌがイミノ基の化合物）は上記反応で得
られる原料化合物（ＩＶ）を常法に従ってアミド化する
ことにより製することができる。

本明細書中「低級アルキル基」とは炭素数１〜６の直鎖
又は分枝状アルキル基、「低級アルコキシ基」とは炭素
数１〜６の直鎖又は分枝状アルコキシ基、「低級アルカ
ノイル基」とは炭素数２〜７の直鎖又は分枝状アルカノ
イル基、「低級アルキレン基」とは炭素数１〜６の直鎖
又は分校状アルキレン基を表す。

実験例 ウレタン（１，（１−１，２ｇ／ｋｇ、　　ｓ、　　ｃ
、　）麻酔した雌性ラット（体重２００〜３００ｇ、１
４週齢）の外尿道口から膀胱カテーテルを挿入し、外尿
道口で結紮して固定した。カテーテルの他端はＴ字管を
介して微量注入器と圧トランスデユーサに接続し、膀胱
の内圧変化を測定した。

適当な用量の生理食塩水を膀胱カテーテルから膀胱内に
注入して、反射性の排尿収縮が起きることを確認した後
、大腿静脈に挿入したカニユーレから生理食塩水又は５
％グルコース水溶液に溶解した検体（検体投与量：２〜
４■／ｋｇ、　　ｉ、　　Ｖ。

）を投与し、反射性の排尿収縮消失時間（反射性の排尿
収縮が消失してから回復する迄の時間）を求め、同じ用
量のフラボキセート塩酸塩を投与した場合のそれと比較
した。

検体の反射性排尿収縮抑制作用の判定は排尿酸縮消失時
間が同用量のフラボキセート塩酸塩を投与した時のそれ
に比較して行った。

（結果） 下記第１表記載の化合物は、いずれもフラボキセート塩
酸塩より１．５倍以上強力な反射性排尿収縮抑制作用を
示した。

−２６＝ 第１表 実施例１゜ （１）５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸１０２ｇ、
ヘキサメチレンテトラミン１６６ｇ及びトリフルオロ酢
酸６００ｍｊ！の混合物を１００℃にて一夜加熱後、水
２．９５７！及び１０％塩酸１．４８ｊ２を加え、同温
で１５分間加熱する。反応液を冷却し、析出品をろ取す
ることにより、５−クロロ−３−ホルミル−２−ヒドロ
キシ安息香酸の結晶９６．９ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　　２１８℃ （２）本島１９３ｇをメタノール２７！に溶解し、該溶
液に塩化水素を通じて飽和させた後、チオニルクロリＦ
’　１００ｍ１を加え、８時間還流する。反応液を冷却
し、析出晶をろ取し、乾燥することにより、５−クロロ
−３−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステ
ル１９０ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１３２〜１３４　　℃ （３）氷晶３．０ｇ、α−ブロモフェニル酢酸メチルエ
ステル３．４４　ｇ、炭酸カリウム８．２８ｇ及びジメ
チルホルムアミド５０ｍＲの混合物を７０〜８０℃で１
５分間、１００℃で１０分間加熱し、冷却後、水を加え
てＱＱ　　〜 −ｉ　　’ｆ　　− １１０％塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する
。残香をエタノール５０ｍ１に溶解し、水酸化カリウム
４．５ｇを加えて１時間還流した後、溶媒を留去する。

残香に水を加え、１０％塩酸で酸性とした後、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を留去し、残香に
キシレン１５０ｍｊ！及びｐ−トルエンスルホン酸３０
■を加えて１時間還流する。反応液から溶媒を留去し、
残香を酢酸エチルに溶解して、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。

残香をイソプロピルエーテルから結晶化して５−クロロ
−２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸２．３２
ｇを得る。

ｍ、ｐ、　　２５５〜２５８　　°Ｃ （４）本島１．４６ｇをエチレングリコールモノメチル
エーテル１．５　ｍｌ及びメタノール１５ｍ１の混液に
溶解し、１０％パラジウム炭素５００■及びギ酸アンモ
ニウム１．６ｇを加え、４０°Ｃにて１．５時間加熱す
る。

反応液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、残香を酢酸エ
チルに溶解する。該溶液を１０％塩酸、水で−ｚｂ　　
〜 順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去することにより２−フ
ェニルベンゾフラン−７−カルボン酸１．０ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　２１２〜２１４℃（５）氷晶１．１０ｇを
テトラヒドロフラン２５ｍ１及びベンゼン２５ｍ１の混
液に溶解し、オキザリルクロリド１．２７ｇを滴下した
後、ジメチルホルムアミド２滴を加え、室温にて１時間
攪拌する。反応液から溶媒を留去し、残香をメチレンク
ロリド２０ｍ１に溶解する。該溶液を水冷下２−（ジメ
チルアミノ）エタノール０．９８　ｇ及びトリエチルア
ミン０．９１　ｇのメチレンクロリド２０ｍ１溶液に滴
下し、同温にて３０分間攪拌する。反応液を水洗し、乾
燥後、溶媒を留去し、残香をｎ−ヘキサンから再結晶す
ることにより、２−フェニルベンゾフラン−７−カルボ
ン酸２−（ジメチルアミノ）エチルエステルの無色結晶
１．２９ｇを得る。川、　ｐ、　５６．５〜５８°Ｃ本
品の塩酸塩；無色針状晶、ｍ、　ｐ、　１８３〜１８５
℃（メタノール−エーテルから再結晶） 実施例２゜ ２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸１゜５ｇ、
チオニルクロリド４．５ｍＡ、ピリジン０．２ｒｒＲ及
びクロロホルム２０ｍ１の混合物を室温にて２時間攪拌
した後、減圧下に溶媒を留去する。残香をメチレンクロ
リド２０−に溶解して、２−ピロリジノエタノール０．
８ｇ及びトリエチルアミン１．２７　ｇのメチレンクロ
リド２〇−溶液に氷冷下に滴下し、同温にて１時間攪拌
する。反応液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去する。残香
を塩酸−エーテルで処理した後イソプロパノ−ルーイソ
プロピルエーテルから再結晶することにより２−フェニ
ルベンゾフラン−７−カルボン酸２−ピロリジノエチル
エステル塩酸塩の無色針状晶１．９６ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１６５〜１６７℃ 実施例３〜１８ 実施例３〜１８のうち、実施例４．７．１０．１１．１
５及び１８については、対応原料化合物を実施例１−（
５）と同様に処理し、残りの実施例については、対応原
料化合物を実施例２と同様に処理することにより下記第
２表記載の化合物を得る。

実施例１９ （１）２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸２．
５ｇをメタノール８０ｍｆとテトラヒドロフラン１６−
の混液に溶解し、酸化白金０．５ｇを加えて常圧で接触
還元する。反応液をろ過し、ろ液から溶媒を留去する。

残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製すること
により２−シクロへキシルベンゾフラン−７−カルボン
酸の無色油状物１．５４ｇを得る。

Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　２４４　（Ｍ”）（２）氷
晶を実施例１−（５）と同様に処理することにより２−
シクロへキシルベンゾフラン−７−カルボン酸２−ピペ
リジノエチルエステル蓚酸塩を得る。収率：　５０．２
％ ｍ、ｐ、＞１６５℃（イソプロパノ−ルーエーテル実施
例２０ （１）５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸の代わりに
２−ヒドロキシ−５−メ１−キシ安息香酸を−９へ　− 用い、実施例１−　（１）〜（３）と同様に処理するこ
とにより、５−メトキシ−２−フェニルベンゾフラン−
７−カルボン酸を得る。

ｍ、　ｐ、　１８５〜１８７°Ｃ （２）上記（１）で得られた５−メトキシ−２−フェニ
ルベンゾフラン−７−カルボン酸と２−ピペリジノエタ
ノールを用い、実施例１−（５）と同様に処理すること
により、５−メトキシ−２−フェニルベンゾフラン−７
−カルボン酸２−ピペリジノエチルエステル塩酸塩を得
る。

収率：１１．５％ ｍ、　ｐ、　２００〜２０２　　℃（イソプロパツール
から再結晶） 実施例２１〜２４ （１）−ｉ）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエス
テル４２０■、１０％水酸化ナトリウム水溶液５−及び
メタノール５−の混合物を室温にて１時間攪拌する。反
応液から溶媒を留去し、残香を水に溶解し後、１０％塩
酸で酸性とした後、析出晶をろ取し、乾燥することによ
りヘンシフラン−７−カルボン酸の無色結晶３２１■を
得る。

ｍ、ｐ、　１５９〜１６１℃ 上記（１）−ｉ）と同様にして対応するカルボン酸メチ
ルエステルから下記化合物を得る。

１ｉ）２−メチルヘンシフラン−７−カルボン酸ｍ、　
ｐ、　１４４〜１４７℃（含水エタノールから再結晶） ｆｉｔ）　２−ベンジルヘンシフラン−７−カルボン酸
白色粉末 ｉν）５−ニトロ−２−フェニルベンゾフラン−７−カ
ルボン酸 ｍ、　ｐ、　２９７〜２９８．５℃（分解）（テトラヒ
ドロフラン−ｎ−ヘキサンから再結晶） （２）上記（１’）−ｉ）〜ｉｖ）で得られた化合物と
２−ピペリジノエタノールとを実施例２と同様に処理し
て下記第３表記載の化合物を得る。

＝３７− −　５　ｂ　− 実施例２５ （１）２−　（４−ニトロフェニル）ベンゾフラン−７
−カルボン酸６．０ｇのテトラヒドロフラン６０ｍ１溶
液にジアゾメタン−エーテル溶液にトロツメチル尿素５
．０ｇから調製）を加え、１時間攪拌する。反応液から
溶媒を留去し、残香を酢酸エチルに溶解する。該溶液を
水洗し、乾燥後、溶媒を留去する。残香を酢酸エチルに
て洗浄後、乾燥することにより２−（４−ニトロフェニ
ル）ヘンシフラン−７−カルボン酸メチルエステルの淡
褐色粉末３．８２　ｇを得る。

（２）氷晶３．１ｇ、塩化第一スズ・２水和物１１．７
７ｇ及び酢酸エチル１００　ｍｌの混合物を７０°Ｃに
１時間加熱する。反応液を冷却後、重炭酸ナトリウム水
溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去することにより、
２−（４−アミノフェニル）ベンゾフラン−７−カルボ
ン酸メチルエステルの黄色結晶２．６ｇを得る。ｍ、　
ｐ、　１５８〜１６１°Ｃ（３）氷晶２．６ｇ、ヨウ化
メチル１．５２ｍｆｆ１、炭酸カリウム６．７２ｇ及び
ジメチルホルムアミド２５−の混合物を室温にて１時間
攪拌した後、更にヨウ化メチル２．２−を加えて２時間
攪拌する。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去する。残香をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝１：４）にて精製することにより２−（
４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾフラン−７−カル
ボン酸メチルエステルの橙色針状晶２、Ｏｇを得る。ｍ
、　ｐ、　１４５〜１４８℃（４）本島９２０■をメタ
ノール２〇−及びテトラヒドロフラン２０ｍ１の混液に
溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１０ｄを加え５０
℃にて４０分間加熱する。

反応液を冷却し、１０％塩酸で中和した後、酢酸エチル
にて抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を留去することに
より、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾフラ
ン−７−カルボン酸の黄１末９８０ｒｎｇを得る。

（５）氷晶と２−ピペリジノエタノールとを実施例１−
（５）と同様に処理して２−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）ベンゾフラン−７−カルボン酸２−ピペリジノエ
チルエステル蓚酸塩の黄色粉末を得る。収率：　７８．
８％ 実施例２６ （１）６２．５％水素化ナトリウム１．５５　ｇのジメ
チルホルムアミド８０ｍ１溶液にプロピオフェノンオキ
シム５．０ｇのジメチルホルムアミド３５−溶液を水冷
下に滴下し、同温で２０分間攪拌後、２−クロロベンゾ
ニトリル４．２４　ｇのジメチルホルムアミド２〇−溶
液を滴下する。該溶液を室温にて３時間攪拌後、氷水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後、溶媒を留去する。

残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝６　：　Ｌ）で精製すること
により、ｏ−（２−シアノフェニル）プロピオフェノン
オキシムの油状物２．１９　ｇを得る。

４ｌ− （２）氷晶２２７■及び２１％塩酸−エタノール混液５
ｄの混合物を１時間還流した後、溶媒を留去する。残香
を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する
。残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６　：　Ｉ）で精製した後
、イソプロパツールから再結晶することにより、３−メ
チル−２−フェニルベンゾフラン−７−ニトリルの無色
針状晶６３Ｎを得る。　＋ｎ、　ｐ、　８６　〜８７℃
（３）氷晶３６４■、３０％水酸化ナトリウム水溶液３
ｇ及びエチレングリコール８艷の混合物を２時間還流す
る。反応液を冷却後、水中に注ぎ、１０％塩酸にて酸性
とし、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残香をテトラヒドロ
フラン−ｎ−ヘキサンから再結晶することにより３−メ
チル−２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸の無
色プリズム品２５７■を得る。

ｍ、　ｐ、　２１９．５〜２２２．５・℃（４）本島と
２−ピロリジノエタノールとを実施例２と同様に処理す
ることにより３−メチル−２−フェニルベンゾフラン−
７−カルボン酸２−ピペリジノエチルエステル塩酸塩の
無色針状晶を得る。収率：　７３．６％ ｍ、ｐ、１９０　〜１９１．５℃（イソプロパツールか
ら再結晶） 実施例２７ ２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸１゜１６ｇ
、２−（ジイソプロピルアミノ）エチルクロリド塩酸塩
１．０ｇ、水酸化カリウム０．６６ｇ及びイソプロパツ
ール２０ｍ２の混合物を１時間還流する。

反応液を冷却し、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分
離して飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去する。残金をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：メタノール−２０：１）にて精製するこにとにより
、２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸２−（ジ
イソプロピルアミノ）エチルエステルの無色油状物１．
５１　ｇを得る。

氷晶の塩酸塩；無色プリズム晶、 ｍ、　ｐ、　１９９．５〜２０１．５℃（メタノール−
エーテルから再結晶） 実施例２８ ２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸１゜４３ｇ
をテトラヒドロフラン１０　ｍＲに溶解し、カルボニル
ジイミダゾール１．０８’ｇを加え、室温にて２時間攪
拌したのち、２−（ｔ−ブチルアミノ）エタノール０．
７６　ｇのテトラヒドロフラン４　ｍｌ溶液を滴下し、
室温にて１５時間攪拌する。反応液から溶媒を留去し、
残金に水を加えた後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗し、乾燥後、溶媒を留去することにより、２−フェ
ニルベンゾフラン−７−カルボン酸２−（ｔ−ブチルア
ミノ）エチルエステルの淡黄色油状物１．７２ｇを得る
。

氷晶のメタンスルホン酸塩；無色針状晶、ｍ、　ｐ、　
　２４９　〜２５０　　℃（メタノール−エーテルから
再結晶） 実施例２９〜３１ 対応原料化合物を実施例２８と同様に処理することによ
って下記第４表記載の化合物を得る。

４４一 実施例３２〜３３ （１）−ｉ）２−ブロモフェノール２４．１７　ｇのテ
トラヒドロフラン２１０　ｄ溶液に６０％水素化ナトリ
ウム６．７２ｇのテトラヒドロフラン４０ｍ１けん濁液
を４℃で滴下し、１５分間攪拌した後、フェナシルプロ
ミド３０．６６　ｇのテトラヒドロフラン６０ｍ１溶ン
夜を滴下し、同温にて３０分間攪拌後、更に２．５時間
還流する。反応液から溶媒を留去し、残金に水を加えて
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒
を留去する。残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶
することにより　（２−ブロモフェニル）（ベンゾイル
メチル）エーテルの無色針状晶２１．４９　ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１１１．５〜１１３℃ （２）−ｉ）氷晶２１４９　ｇをポリリン酸１８０ｍに
加え、１２３°Ｃにて２．５時間攪拌する。反応液を冷
却後、氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。

抽出液を水、重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、乾
燥後、溶媒を留去する。残金をシリカゲル＝４６− カラムクロマトグラフィーで精製した後、含水エーテル
から再結晶することにより７−ブロモ−３＝フエニルベ
ンゾフランの無色針状晶１０．０４　ｇヲ得る。

ｍ、　ｐ、　６９．５　〜７１．５℃ （３）−ｉ）マグネシウム３．９ｇのテトラヒト０フラ
ン１６ｍ！溶液にヨウ化メチル２．４−を滴下し、室温
で２０分間攪拌した後、７−ブロモ−３−フェニルヘン
シフラン１１．０ｇのテトラヒドロフラン？容液を滴下
し、４時間還流する。反応液を冷却後、ドライアイス中
に注ぎ、１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去する。残香を酢
酸エチルから再結晶することにより、３−フェニルベン
ゾフラン−７−カルボン酸の淡黄色プリズム晶６．３１
　ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　　２２０　〜２２２　　℃２−ブロモフェ
ノールに代えて２−ブロモチオフェノールを用い、上記
（１）−４）〜（３）−１）と同様に処理して下記化合
物を得る。

ｉｔ）　　３−フェニルベンゾチオフェン−７−カルボ
ン酸；淡黄色針状晶 ｍ、　ｐ、　　２７７　〜２８２　　℃（分解）（エタ
ノールから再結晶） （４）上記（３ｉｉ）及びｉｉ）で得られた化合物と２
−ピペリジノエタノールとを実施例２８と同様に処理し
て下記化合物を得る。

（３２）　　３−フェニルベンゾフラン−７−カルボン
酸２−ピペリジノエチルエステル塩酸塩収率：６０％、
無色針状晶 ｍ−ｐ、　　２０１　〜２０２　　℃（イソプロパツー
ルから再結晶） （３３）　　３−フェニルベンゾチオフェン−７−カル
ボン酸２−ピペリジノエチルエステル塩酸塩収率ニア２
％、無色針状晶 ｍ、　ｐ、　　＞　２０５℃（分解）（イソプロパツー
ルから再結晶） 実施例３４ （１）２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸７．
０ｇをメタノール７０艷に溶解し、０℃にてチオニルク
ロリド６．４ｍｌを滴下する。該混合物を＝４８− １時間還流した後、溶媒を留去し、残香を酢酸エチルに
溶解し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、残香をｎ−ヘ
キサンから再結晶することにより２−フェニルヘンシフ
ラン−７−カルボン酸メチルエステルの無色針状晶７．
４０　ｇを得るｍ、ｐ、４５〜４７℃ （２）２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸メチ
ルエステル０．７６　ｇ　、　２−ピペリジノエタノー
ル０．４６　ｇ、オルトチタン酸テトライソプロピルエ
ステル０．０５ｇ及びキシレン５−の混合物を４時間還
流する。反応液にトルエン及び１０％水酸化ナトリウム
水溶液を加えてろ過する。ろ液を水洗し、乾燥後、溶媒
を留去し、残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム：メタノール−１０：１）にて精
製することにより、２−フェニルヘンシフラン−７−カ
ルボン酸２−ピペリジノエチルエステルの淡黄色油状物
１．０１　ｇを得る。

＝４９一 実施例３５〜３７ 対応原料化合物を実施例３４−（２）と同様に処理する
ことにより、下記第５表記載の化合物を得る。

実施例３８ ５−ニトロ−２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン
酸２−ピペリジノエチルエステル１．５ｇ、塩化第一ス
ズ・２水和物４．２９ｇ及び酢酸エチル１００ｍ１の混
合物を７０〜８０℃で２時間加熱する。反応液を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去する。残香をイ
ソプロパツールから再結晶することにより、５−アミノ
−２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸２−ピペ
リジノエチルエステルの黄色針状晶９９５■ヲ得る。

ｍ、　ｐ、　１２６．５〜１２８℃ 本品の２シュウ酸塩；淡黄色針状晶 ｍ、　ｐ、　＞　１０５℃（分解）（テトラヒドロフラ
ンから再結晶） 実施例３９ ２−（４−二トロフェニル）ベンゾフラン−７−カルボ
ン酸２−ピペリジノエチルエステルを実施例３８と同様
に処理して２−（４−アミノフェニル）ベンゾフラン−
７−カルボン酸２−ピペリジノエチルエステルの無色油
状物を得る。

収率ニア０％ 本島の塩酸塩；淡黄色針状晶 ｍ、　ｐ、　　＞　１７０℃（分解）（メタノール−エ
ーテルから再結晶） 実施例４０ ５−アミノ−２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン
酸２−ピペリジノエチルエステル５２２■、重炭酸ナト
リウム２１０■、酢酸エチル１０−の混合物に攪拌下、
水冷下にアセチルクロリド１４７■のトルエン２ｍｌ溶
液を滴下し、同温にて３０分間攪拌する。反応液を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去
する。残香を酢酸エチルから再結晶することにより５−
アセトアミド−２−フェニルベンゾフラン−７−カルボ
ン酸２−ピペリジノエチルエステルの淡黄色針状晶４６
７■を得る。ｍ、　ｐ、　１７２．５〜１７４℃本品の
塩酸塩；無色針状晶 ｍ−ｐ、　　２５５　〜２５７℃（分解）（イソプロパ
ノ−５３＝ −ルから再結晶） 実施例４１ ２−（４−アミノフェニル）ベンゾフラン−７−カルボ
ン酸２−ピペリジノエチルエステルを実施例４０と同様
に処理して２−（４−アセトアミドフェニル）ベンゾフ
ラン−７−カルボン酸２−ピペリジノエチルエステルの
淡黄色針状晶を得る。

収率ニア３．６％ ｍ、ｐ、１５５　〜１５７℃ 実施例４２ ２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸３゜０ｇを
クロロホルム４０ｍ１に溶解し、チオニルクロリド９　
ｍｌ及びピリジン０．４−を加え、室温にて２時間攪拌
する。反応液から減圧下に溶媒を留去し、残香をメチレ
ンクロリド４０ｍ１に溶解する。該溶液をＮ−（２−ア
ミノエチル）ピペリジン１．７８’ｇ及びトリエチルア
ミン２．５５　ｇのメチレンクロリド３ＱｍＲ溶液に水
冷下に滴下し、同温にて１時間攪拌する。反応液を水洗
、乾燥後、溶媒を留去し、残香をエーテルから結晶化す
ることにより、２−フェニルベンゾフラン−７−Ｎ−（
２−ピペリジノエチル）カルボキサミドの無色針状晶４
．１２ｇを得る。ｍ、ｐ、７５　〜７７℃ 氷晶の蓚酸塩；無色針状晶 ｍ、　ｐ、　１８７　〜１８８℃（エタノール−エーテ
ルから再結晶） 実施例４３ ２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸４９０■を
クロロホルム１０ｍｆｆに溶解し、オキザリルクロリド
０．５ｍｌ及びピリジン０．１ｍｆを加え、室温にて３
時間攪拌する。反応液から減圧下に溶媒を留去し、残香
をメチレンクロリド５　ｍｌに溶解する。

該溶液をＮ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミン３４０■及
びトリエチルアミン２９０■のメチレンクロリド１０ｍ
２溶液に水冷下に滴下し、同温にて１時間攪拌する。反
応液を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残香をエーテルか
ら結晶化することにより、２−フェニルベンゾフラン−
７−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕カルボキサ
ミドの黄色油状物６６０■を得る。

ＩＲνｌ、、、Ｘ（ｃｍ−’）　　：　　３　４１　０
、１６６０本品の蓚酸塩；無色針状晶 ｍ、　ｐ、　１６５　〜１６７℃（エタノール−エーテ
ルから再結晶） 実施例４４〜４５ ２−フェニルベンゾフラン−７−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル〕カルボキサミド１．６８ｇをジメチル
ホルムアミド 水素化ナトリウム０．２４ｇのジメチルホルムアミドｌ
Ｑｍｌけん濁液に氷冷下に滴下する。該混合物を室温に
て３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル０．８３ｇを加え
て３時間攪拌する。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル
にて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する
。残香を塩酸−エーテルで処理した後、エタノール−エ
ーテルから再結晶することにより、２−フェニルベンゾ
フラン−７−Ｎ−　（２−　（ジエチルアミノ）エチル
）−Ｎ−メチルカルボキサミド塩酸塩の淡黄色針状晶１
．４４ｇを得る。

ｍ．　ｐ．　１９１　　　〜１９３℃ （４５）ヨウ化メチルに代えてヘンシルクロリドを用い
、上記と同様に処理することにより、２−フェニルベン
ゾフラン−７−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕カルボキサミド塩酸塩の無色針状晶１．
４４ｇを得る。

ｍ．　ｐ．　２０９　　〜２１１℃（エタノールから再
結晶）参考例１ （１）５−クロロ−３−ホルミル−２−ヒドロキシ安息
香酸７３．２ｇ，エチレングリコール３５０ｍ＃。

及びトリメチルクロロシラン１２９ｍｌ’の混合物を室
温にて２時間攪拌する。反応液を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液及びトリメチルアミンの混合液中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去す
ることにより、５−クロロ−３−　（１．３−ジオキソ
ラン−２−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエス
テルの黄色粉末８６ｇを得る。

（２）氷晶８６ｇをメタノール７０〇−及びテトラヒド
ロフラン５０ｍｆｆの混液に溶解し、トリエチルアミン
７〇−及び１０％パラジウム炭素７ｇを加え、常圧にて
接触還元する。反応液をろ過し、ろ液から溶媒を留去す
る。残香に１０％塩酸を加えた後、濃縮する。残香に水
を加え、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を乾燥後、溶媒を留去し、得られる結晶を冷エタ
ノールで洗浄し、乾燥することにより、３−ホルミル−
２−ヒドロキシ安息香酸メチルエスチルの無色針状晶５
１．１ｇを得る。

ｍ、ｐ、　　８２〜８４℃ （３）本市２．０ｇ、α−ブロモーｐ−クロロフェニル
酢酸メチルエステル３．５１　ｇ　、炭酸カリウム５゜
５５ｇ及びジメチルホルムアミド６０ｍ１の混合物を７
０〜８０℃で１５分、１００℃で１０分間加熱した後、
反応液をろ過し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液と洗液を
合わせて水を加え、１０％塩酸で酸性とし、有機溶媒層
を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。

該抽出液と有機溶媒層を合わせて水洗、乾燥後、溶媒を
留去する。残香をエタノール３０−に溶解し、水酸化カ
リウム３．２５ｇを加えて、１時間還流する。反応液か
ら溶媒を留去し、残香に水を加え、１０％塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶
媒を留去する。残香にキシレン１００ｍ１．　ｐ　−ト
ルエンスルホン酸１５０ｍｊ！を加え、１時間還流し、
冷却後、酢酸エチルを加える。該溶液を水洗、乾燥後、
溶媒を留去し、残香を酢酸エチルから再結晶することに
より、２−（４−クロロフェニル）ベンゾフラン−７−
カルボン酸の無色針状晶１．８４　ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　　２２８　〜２３０℃ 上記（１）〜（３）と同様にして下記化合物を得る。

１）２−　（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−７−
カルボン酸；ｍ、　ｐ、　　２２７　〜２２９℃（酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶） ｉｉ）２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−７
−カルボン酸ｉｍ、　ｐ、　　２４９　〜２５０．５℃
（テトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルから再結
晶） 参考例２ （１）３−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエ
ステル５．０ｇ、４−ニトロベンジルプロミド１１．７
ｇ、炭酸カリウム１１．７　ｇ及びジメチルホルムアミ
ド１００ｍＲの混合物を室温にて１時間攪拌後、水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を
留去することにより、３−ホルミル−２−（４−ニトロ
ベンジルオキシ）安息香酸メチルエステルの無色粉末８
．７０ｇを得る。

ｎ　　− （２）本島１６．１ｇをジメチルホルムアミド１００　
ｍｌに溶解し、１２０℃にてナトリウムメトキシド５．
４ｇのメタノール２０ｍ１溶液を滴下する。同温にて１
０分間攪拌した後、１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。

得られる結晶を洗浄し、乾燥することにより、２−　（
４−ニトロフェニル）ヘンシフラン−７−カルボン酸の
淡橙色粉末８．６５ｇを得る。

参考例３ （１）３−ホルミル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチル
エステル１．９０　ｇ　、ニトロエタン３．０ｇ、ピペ
リジン０．１５ｍ１及びトルエン３ＱｍＲの混合物を脱
水しつつ一夜還流する。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を１０％塩酸及び飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。

残香をメタノールから再結晶することにより、２−ヒド
ロキシ−３−（２−ニトロ−１−７”ロペニル）安息香
酸メチルエステル２．０５ｇを得る。

ｍ、ｐ、　　１１９〜１２１℃ ’−ｏｕ− （２）本島２．０２　ｇ　、鉄粉４．７５ｇ及び酢酸４
０ｍ１の混合物を７０°Ｃにて２５分間加熱する。反応
液にトルエンを加えてろ過し、クロロホルムで洗浄する
。ろ液と洗液を合わせ、減圧下に濃縮する。残香にトル
エン５０ｍ１、ｐ）ルエンスルホン酸・１水和物２．４
３ｇ及び水１　ｍｌを加えて、５０分間還流する。更に
、水を共沸により除きながら２０分間還流する。

反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残香
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること
により、２−メチルへンゾフランー７−カルポン酸メチ
ルエステルの無色油状物１．２４ｇを得る。

Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　１９０　（Ｍ”）上記（１
）〜（２）と同様にして下記化合物を得る。

１）２−ベンジルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
エステル；無色油状物 ３−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステ／
Ｌ／３．　Ｑ　ｇ、クロロ酢酸ｔ−ブチルエステル３゜
３１ｇ、炭酸カリウム１２．０ｇ及びジメチルホルムア
ミド４０ｍ１の混合物を７０℃で２．５時間加熱する。

反応液を冷却後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する
。残香をトリフリオロ酢酸に溶解し、３０分間室温にて
攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残香をエーテル処
理することにより、（２−メトキシカルボニル−６−ホ
ルミルフェノキシ）酢酸の淡黄色粉末２．０９ｇを得る
。

（２）氷晶２．０９ｇ、酢酸ナトリウム１．４８ｇ及び
無水酢酸７　ｔｒｉ、の混合物を１．５時間還流する。

反応液を冷却して水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性
とした後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後、溶媒を留去する。残香をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、ベンゾフラン−７
−カルボン酸メチルエステルの無色油状物０．３９ｇを
得る。

参考例５ （１）　６２．５％水素化ナトリウム５．９２ｇのジメ
チルホルムアミド４００ｍ１けん濁液にアセトフェノン
オキシム１７．２５ｇのジメチルホルムアミド１００ｍ
ｆｉ液を水冷下に滴下し、同温にて１．５時間攪拌する
。

該溶液に２−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステ
ル２５．０４ｇのジメチルホルムアミド１５０１ｎｌ溶
液を滴下し、１時間攪拌する。反応液を氷水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後、溶媒を留去する。残香をイソプロパツールから
再結晶することにより、０−（２−メトキシカルボニル
−４−ニトロフェニル）アセトフェノンオキシムの黄色
針状晶２６．７ｇを得る。

ｍ、ｐ、　　１０８．５〜１０９．５°Ｃ（２）本市２
６．７ｇ及びギ酸２５０＋ｍ！の混合物を６時間還流し
た後、減圧下に溶媒を留去する。残香を酢酸エチルから
再結晶することにより、５−ニトロ−２−フェニルヘン
シフラン−７−カルボン酸メチルエステルの淡黄色針状
晶９．２２ｇを得る。

ｍ、ｐ、１８６　〜１８８．５　　℃ 参考例６ （１）３−アセチルサリチル酸メチルエステル５゜３ｇ
をジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶解し、６２．５％
水素化ナトリウム１．２６　ｇのジメチルホルムアミド
１５ｍ１けん濁液に滴下する。該混合物を同温にて２０
分間攪拌した後、２−ブロモプロピオン酸メチルエステ
ル５．４０　ｇを滴下し、６０〜８０℃に７時間加熱す
る。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残香をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３７１）にて精製することにより２−（２−
メトキシカルボニル−６−アセチル−フェノキシ）プロ
ピオン酸メチルエステルの無色油状物５．１０ｇを得る
。

（２）氷晶４．４２　ｇ、６Ｎ塩酸２０ｍ１及びジオキ
サン２ＱｍＲの混合物を１０分間還流し、水を加えた後
、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶
媒を留去する。残香をテトラヒト′ロフラン３０ｍ１に
溶解し、オキザリルクロリド５．５５−及びジメチルホ
ルムアミド１滴を加え、１時間攪拌する。反応液から溶
媒を留去し、残香をベンゼン１００ｍｆに溶解する。該
溶液を還流したトリエチルアミン６．６６ｍｆのベンゼ
ン溶液に滴下し、５時間還流する。反応液を２％塩酸及
び水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残香をシ
リカゲルカラクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキザン
：酢酸エチル−５：１）にて精製することにより２，３
−ジメチルヘンシフラン＝７−カルボン酸メチルエステ
ル１．４８　ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　　５４．５〜５５．５°Ｃ参考例７ ２−メチルヘンシフラン−７−カルボン酸メチルエステ
ル１．０ｇ、アセチルクロリド１．２４ｇ、塩化アルム
ニウム２．１５　ｇ及びジクロロエタン２０ｍ１４の混
合物を５０〜６０℃で１時間加熱する。

反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残香を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンから再結晶することにより３−アセ
チル−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
エステルの無色針状晶１．０８ｇを得る。

ｔｎ、　ｐ、　　１１５　〜１１７℃ ｉ）アセチルクロリドに代えヘンジイルクロリドを用い
て、上記と同様に処理することにより３−ベンゾイル−
２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステ
ルの無色針状晶１．５８ｇを得る。

ｍ、ｐ、　　７０　〜７２°Ｃ（イソピロピルエーテル
から再結晶） ６７一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、シクロア
   ルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換もしくは非
   置換フェニル基、Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基、
   アシル基又はフェニル基、Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン
   原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、アミノ基又はアシ
   ルアミノ基、Ｒ＾４は式：▲数式、化学式、表等があり
   ます▼又は▲数式、化学式、表等があります▼で示され
   る基、Ａは水 酸基で置換されていてもよい低級アルキレン基、Ｂは単
   結合手又は低級アルキレン基、Ｒ＾５及びＲ＾６は一方
   が水素原子又は低級アルキル基であり、他方が低級アル
   キル基又はフェニル低級アルキル基であるか、或いは両
   者が末端で結合して隣接する窒素原子とともに複素単環
   式基を形成していることを表し、Ｒ＾７は低級アルキル
   基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは酸素原子、イミノ
   基、低級アルキル置換イミノ基又はフェニル低級アルキ
   ル置換イミノ基を表す。） で示されるカルボン酸誘導体又はその塩。