JPS60105668A - ベンゾ〔ａ〕フエノチアジン類およびその水素化誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾ〔ａ〕フェッチ７ジン、その水素化誘導体類、お
よびその類似化合物は哺乳類のロイコトリエンの生合成
を抑制する物質として有用である。これらの化合物はそ
れ自体アレルギー性症状、喘息、心臓血管障害、炎症、
痛みの治療剤として有用である。

これらの化合物は、びらん性胃炎、びらん性食道炎、炎
症性腸病、エタノール誘発出血性びらん、肝臓局所貧血
、肝臓、膵臓、腎臓、心筋組織等の有毒物質により誘起
される損傷又は壊痕、四塩化炭素やＤ−ガラクトサミン
等の）Ｉｆ臓毒による肝臓の実質損傷、局所貧血性腎不
全、病気により誘起される肝臓損傷、胆汁塩により誘起
される膵臓又は胃の損傷、精神的衝撃つまりストレスに
よる細胞損傷、グリセリンにより誘起される腎不全、等
の哺乳動物（特に人間）の病的状態を治療し、又は予防
するために用いられる。

ロイコトリエン類は、５−リポキシゲナーゼ酵素系の作
用により、アラキドシ酸から誘導される１群の新規生物
学的性物質である。

通常の不安定な前駆体ロイコトリエンＡ、から導かれる
２群のロイコトリエンがある。第ｌの群はペプ′チド・
リピド・ロイコトリエン類であシ、この中最も重要なも
のはロイコトＩＩｊエンＣ４およびロイコトリエンＤ４
である。

アナフィラキシ−の緩反応性物質として知られている生
物学的活性はこれらの化合物が集合的に働くことによる
ものである。

ロイコトリエン類は強力な平滑筋収縮剤であシ、特に呼
吸器系平滑筋に対して強い収縮作用を持つが、他の組織
（例えば、胆嚢の組織）に対しても作用する。その上粘
液の分泌を促進し、導管の透過性の変化を調節し、ヒト
の皮膚内で強力な炎症剤として作用する。

ロイコトリエン類の第２群で最も重要な化合物はロイコ
トリエンＢ、であシ、これは一種のジヒドロキシ脂肪酸
である。この化合物に対し、好中性細胞およびエオシン
好性細胞は強力な走化性を示す。リンパ球などの他の細
胞にも影響をおよ埋し、例えばＴ−抑制細胞や自然死殺
細胞の作用を調節する。ロイコトリエンＢ４は生体に注
射すると白血球の蓄積を促進するだけでなく、強力な痛
覚過敏効果を示し、好中性細胞に依存する機構によって
導管の透過性変化を調節するととができる（Ｄ、Ｍ、ベ
イリー（Ｄ、　Ｍ、Ｂａ１ｌｅｙ　）およびＦ、Ｂ、ケ
ージ−（Ｆ、　Ｂ、　Ｃａ５ｅｙ　）　、ｒアニアル・
レポーツ・メディカル・ケミストリー」（Ａｎｎ、Ｒｐ
ｔｓ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　）　１７　２０３（１９８
２）参照〕。

上記のとおり、ロイコトリエン類は種々の病的状態と深
い関連を持っている。従って、ロイコトリエン類の生合
成の抑止、および／又は４イコトリエン類の作用に拮抗
することは、ロイコトリエン類が仲介する病状にある患
者に治療効果を与えるものである。これらの病状は喘息
、鼻炎などのアレルギー症状、乾癖や７トピツク皮膚炎
等の皮膚病、炎症、痛風関節炎、胆嚢けいれん、アンギ
ーナなどの心臓血管障害等を含むが、これらに限定され
るものではない。

成る種のベンゾ［ａ）フェノチアジン誘導体で一般弐Ａ
で表わされる化合物は公知である。

これらの化合物のうち、成るものは、特に抗酸化剤、染
料、螢光増白剤、光増感剤、重合禁止剤等に用いられて
いる。例えば、次の文献を参照されたい。Ｔ、　Ｇ、　
Ｊｏｃｈｓｏｎら、−ジャーナル・オルガニック・ケミ
ストリー、′■、１１９０−１１９４（１９６７）：Ｊ
、Ａ、Ｖａｎ　Ａ１１ｅｎら、′ジャーナル・オルガニ
ック・ケミストリー、〃３４．１６９１−１　６　９　
４　（１９６９）　：　Ｔ、ＧＪａｃｋｓｏｎ　ら−１
ジヤーナル・メディカル・ケミストリー〃、と土、６２
２−６２３　（１９６８）：Ｎ、Ｌ。

Ａｇａｒｗａ　Ｉ　Ｉら、−７クタ・キムヵ・７カデミ
ヤ・サイエンス〃、（ハンが１Ｊ−３，９２，８９−９
７（１９７７）　：　Ｒ，Ｌ、Ｍｉｔａｌら、−ジ１１
−ナル・インスティチュート・オブ・ケミストリー、〃
（インド）、４９．２８６−２８７　（１９７７）　：
　Ｊ、Ｐ、Ｔｉｗａｒｉら、″アンオリガニツシエ・ヘ
ミ−、オルガニッシュ・ヘミ−〃、Ｌ王」、２１４−２
１５（１９７８１：Ｊ、Ｐ、Ｔｉｗａｒｉら、−インデ
ィアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー〃、セクショ
ンＢ１１７１１．４０８−４０９（１９７９１：Ｙ。

Ｕｅｎｏら、１ジヤーナル・ヘテロサイクリック・ケミ
ストリー〃、１９．１６７−１６９（１９８２１；　Ｓ
、Ｋｉｋｋａｗａら、１ケミカル・アブストラクト“、
Ｌ至、１３９７５７ｑ（１９７２）およびフランス特許
、Ｎ［Ｌ　ｌ　、５４１．９７７（１９６８）。

上記Ａ式のタイプの化合物およびその類似化合物が、哺
乳類でのロイコトリエンの生合成を効果に抑制する物質
であシ、そのため哺乳類、特に人間の喘息、アレルギー
、炎症、その他の治療に有用であることを発見した。

本発明は、次式（Ｉ）の化合物および医薬・的に使用し
得る担体を含む医薬組成物、式（Ｉｌの化合物を用いる
療法、および式（Ｉ）で表わされる成る新規の化合物類
に関する。

但しＸは０、Ｓ、ＳＯ，又はＳＯ，を示す。

その実施態様の１つにおいて、本発明は式（Ｉｌの化合
物および医薬的に使用し得る担体とを含む医薬組成物に
関する。

Ｒ，Ｒ３ 式中、 Ｘは０、ｓ、ｓｏ、又はｓｏ、を示し、Ｒ，はＩｌ、、
Ｃ１−Ｃｏアルキル基、Ｃ・ビＣ６アシル基、ｃ、−Ｃ
６アミノアシル基、ｃ、−Ｃ６アシルオキシＣｒ　−Ｃ
ａアルキル基〔例えば−ＣＨ（ＣＨＢ）　Ｏ’ＣＯＣ（
ＣＨ３１３］、Ｃ，−Ｃ。

アルコキシＣ，−Ｃ６アルキル基〔例えば−ＣＩＩ　（
Ｃ１ｌｓ）　０ＣｔＨａ　］、（但し置換フェニルは下
記Ｒ１５の定義において述べるとおシである）、カルバ
モイル基、−３ｏ２−Ｃ，Ｈ，−ｐ−ＣＨ８基、−８ｏ
２ＣＨ３基、又はＲ，ＯＨが必須アミノ酸であるところ
のアシル基を示し、 Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、およびＲ６は夫々独立に次のものか
ら選ばれる。

（１１Ｈ。

（２１Ｃ＋−Ｃｏアルキル基、 ＋３１ｃ、−Ｃアルケニル基、 ｆ４１　−（ＣＨ，ｌｎＭ基、 但しｎは０乃至６を示し、Ｍは次のａ）〜Ｕ）から選ば
れる。

ａ　）　−ＯＲＨ５ ｂ）　ハロゲン ｃｌ　−ＣＦｓ ｄ）　−８Ｒ＋ｓ 上記ＲＩ５はＨ，Ｃ１−Ｃａアルコキシｃ、−Ｃ６アル
キル基、Ｃｌ−Ｃ６アシルオキシｃ、−Ｃ６アルキル基
、Ｃｌ−Ｃ６アノしキル基、ベンジル基、−（Ｃｕｔ）
ｍｃＯＯＲａ　（ｍは０乃至６）−ＣＮ、ホルミル基、
Ｃｌ−Ｃ４ノで−フルオルアルキル基、−ＣＨ２−Ｒ，
、基（Ｒ８２はＣ，−Ｃｓアルキルジメチル７ミノ基又
はフェニル基）、フェニル基、又は置換フェニル基（置
換基はｃ、−Ｃ３アルキル基、）１０ゲン１．ＣＮ。

−ＣＦ３、−ＣｏＯＲ１５基、−ＣＨ＊　ＣＯＯＲｓ基
、−（ＣＨ山ＮＲ８Ｒ１１基（但しｎは０．１、又は２
、Ｃｌ−Ｃ５アルコキシ基、又は−ＯＨ〕を示す。

ｅ）　フェニル基又はＲ１５で定義した１６．換フェニ
ル基、 ｆ　］　−Ｃ０ＯＲ，基、 −Ｃ−Ｒ，。

ｈ）　テトラゾール基、 １ ｉ）−ＮＨ−Ｃ−Ｒ７基、 ｊ）　−ＮＲａＲ０基、 ｋｌ　−ＮＨ８Ｏ□Ｒ，ｏ基（Ｒ＋ｏは−ＯＨ，Ｃ，−
Ｃ６アルキル基、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ基、又はフェニ
ル基）、 １）０ １ −　Ｃ−ＣＨ２０Ｈ基、 ｍ）　−８ＯＲｏ基［Ｒｏはｃ、−ｃ６アノしキル基、
フェニル基、Ｒ１５で定義した置換フェニル基、−（Ｃ
Ｈ２＋　ｍ　ＣＯＯＲｅ基（但しｍは１乃至６）、−Ｃ
Ｎ　、ホノしミル基、又はパーフルオルＣ，−ｃ。

アルキル基〕〜 ｎ　ｌ　−ＣＯＮＲｇ　Ｒ，基、 ｏ　）　−５ＯｚＮＲ８１％基、 ｐ）　−８Ｏ２Ｒ＋ｓ基［Ｒｌｇは一〇Ｈ％　ＣＩ　−
Ｃ。

アルキル基、Ｈ１フェニル基、Ｒ１，で定義した置換フ
ェニル基、 −（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ，基（但しはｍはｌ乃至６、−
ＣＮ、ホルミル基、又はパーフルオルＣ，−Ｃ，アルキ
ル基〕、 ｑ）　−Ｎｏ、、 １ ｒｌ　−ｏ−ｃ−Ｒ，４基、 １ ｓ）　−０−Ｃ−ＮＲｓＲｏ基、 ｔ）　−ＣＮ、または ｕ）　−０ＰＯ（ＯＲ６）２ （５１’−（ＣＨＲａ　）　ｎ　ＣＯＯＲｏ基（ｎは０
乃至４の整数、Ｒ６は下記）、 前記Ｒ６は夫々独立にＨ１フェニル基、又はｃ、−ｃ、
アルキル基を示し、 前記Ｒ７はＣ，−Ｃ，アルキル基、ベンジル基、フェニ
ル基、又はＣ，−Ｃ，アシルオキシＣ，−Ｃ６アルキル
基を示し、 前記Ｒ８およびＲｏは夫々独立にＨ１フェニル基、Ｒ，
５で定義した置換フェニル基、又はＣＩ−ｃ、アルキル
基を示し、Ｒ８とＲ９とはＮを介して結合し、５員乃至
８員の複素環アルキル基を形成してもよい。

前記ＲＩ４は夫々独立に、Ｈ，ＯＨ。

−（Ｃ１１２１ｎＣＯＯＲ６基（ｎはＯ乃至４の整数）
、Ｃ，−Ｃ６アルキル基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、ｃ
、−ｃ、アシルオキシｃ、−ｃ６アルコキシ基、フェニ
ル基、Ｒ８，で定義した置換フェニル基、Ｃｌ−Ｃ６ア
ミノアルキル基、又はＲ，、Ｃ０２Ｈが必須アミノ酸で
あるところの基を示し、 核Ａ中の破線は任意の二重結合を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４、およびＲ６はその核中のいずれの位置にあってもよ
い。

上記化合物の医薬的に使用し得る塩類も本発明の範囲に
含まれる。そのような塩は、本化合物が酸性の場合、無
機又は有機の製薬上許容される塩基を用いて調製される
。無機塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、
アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第一鉄、亜
鉛、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄、第二マ
ンガン等の塩があげられ、有機の塩としては、−級、二
級、および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換ア
ミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂等の塩、例えば
インプロピルアミン、トリメチルアミン、ジェタノール
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエ
タノール、２−ジエチルアミノエタノール、トメタミン
、リジン、フルギニン、ヒスチジン、ベタイン、エチレ
ンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオ
ブロミン、プリン類、ピペラジン、Ｎ、Ｎ′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ピペリジン、Ｎ−エチル−ピペリ
ジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ポリアミン
樹脂等の塩があげられる。

上記化合物が塩基性の場合は、その塩は医薬的に使用し
得る無機又は有機の酸を用いて調製される。そのような
酸としては、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、イセチオン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスフレ
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、安息香酸、シ
ョウノウスルホン酸 （ｃｏｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　］　、
クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸
、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、粘液酸＋　ｍｕ
ｃｉｃ　ａｃｉｄ　）　％パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ　
ａｃｉｄ）。

パントテン酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、等があげら
れる。とくに塩酸、臭酸、クエン酸、マレイン酸、リン
酸、硫酸、酒石酸が好ましい。

医薬用塩についての有用な論文として、８％Ｍ、　Ｂｅ
ｒ’ｇｅらの一ジャーナル・オブ・ファマシュウテイカ
ル・サイエンス“、６６．１−１９（１９７７１の開示
を参考文献に組入れである。

ここで言うアルキル基は別に断らない限シ、指示する炭
素数の直鎖アルキル、分岐アルキル、ジクロフルキル基
を含むものである。又ハロゲンは別に断らない限り、α
、Ｂｒ、Ｉ、およびＦを含む。

ここで言う必須アミノ酸（例えば式（Ｉｌおよび弐〇に
伴う定義中で言う）はリジン、トリプトファン、ヒスチ
ジン、フェニルアラニン、ロイシン、インロイシン、ス
レオニン、メチオニン、バリン、アルギニン、アラニン
、フロリン、グリシン、セリン、システィン、チロシン
、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、および
グルタミン酸を含む。

本発明の好ましい組成物は次式σＤの化合物から構成さ
れる。

Ｒ９ 弐■において、 Ｘはｏ、ｓ、ｓｏ、又はｓｏ２を示し、Ｒ，はＨ、Ｃ、
−Ｃ４７ルキＡ基、ｃ　、−ｃ　。

低級アシル基、Ｃ，−Ｃ６アミノアシル基、Ｃ，−Ｃ６
アシルオキシＣ，−Ｃ６７九キル基〔例えば−ＣＨ（Ｃ
Ｈａｌ　０ＣＯＣ（ＣＨ３１３基〕、又は−ＣＯＯＲｄ
基［ＲｄはＣ，−Ｃ，７／Ｌ、キル基又はＣ，−Ｃ，ア
シルオキシｃ、　−ｃ。

アルキル基（例えば−ＣＨ（ＣＨ，ｌ　０ＣＯＣＨ，ｌ
　］を示し、 Ｒｚ　、Ｒｓ　、Ｒ４、およびＲ３は夫々独立に、Ｈ，
ハＣＪゲン（２％　α、Ｂｒ、Ｉ）、−ＣＨ。

幕、−ＣＨ１基、−ＣＯＣＨ，基、Ｒｂ　、−８Ｒ，基
、−Ｃ１１，Ｏ１ｌ基、−０Ｒｂ基、−ｃｏｏｇｂ基、
オヨび−ＣＨ２ＣＯＯＲｂ基（Ｒｈは夫々独立に、■お
よびＣ，−Ｃ４アルキル基類から選ばれるＪから選ばれ
、 ＲａはＨｌＣ，−Ｃ，フルキル基、ｃ、−ｃ。

アシル基、ｃ、　ｃ６アルコキシｃＩ　Ｃ６アルキル基
％ＣＩ　Ｃ６アシルオキシｃｌ−Ｃ６アルキル基、Ｃ１
−Ｃ，アミノアシル基、カルバモイル基、 （置換フェニルは式（ＩｌのＲ１０で定義した置換フェ
ニルと同様）、 １ −Ｃ−ＮＨＲｃ基（Ｒｅ　Ｉｔｉ　ＣＨ−Ｃ４アルキル
１ 基）、−ＣＯＲｄ基（Ｒｄは上記のとおり）、又は−０
Ｒａが必須アミノ酸のエステルであるところの基を示し
、 置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓ　、およびＲａは本分子
中のいずれに位置していてもよい。

本発明の更に好ましい組成物は、次式（ｌｕｌｌの化合
物から構成される。

式（ＩＩｌ、　）において、ＸはＯ又はＳではあり、Ｒ
１、Ｒｔ　、Ｒｓ　、Ｒ４、Ｒｓ　、およびＲａは式（
１１）について定義したとおりである。

本発明の組成物に有用な式（Ｉｌの化合物を次表１に例
示する。

表１において、Ｒ２乃至Ｒ６置換基の前に向けた番号は
その核上の位置を示すものである。

更に好ましい組成物は、ＸがＳであり、他の置換基が式
（ｌｕｌｌについて定義したとおりである場合の、式（
ＩＩＩ）で表わされる化合物から構成される。但しＲ，
およびＲａの少くとも１つは水素原子ではない。

表　１ ２．　８　芳香核Ｈ５−α℃Ｂ、６心　ＨＨ３、Ｓ　芳
香核ＨＨＨ）ｉ）（ ４、Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＨ６（ＪＨＨ ５、Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＨ６−（Ｈｌ９−ＣｌＨ６、Ｓ
　芳香核Ｈ５−ＯＨ６−α９−０ＣＨ３Ｈ７、Ｓ　芳香
核Ｈ５−ＯＣＯＣＨ，６−ＣＩ　９−ＣＨ３Ｈｌ ８．０　芳香核Ｈ５−ＯＨＨＨＨ ９，１′２０芳香核Ｈ５−０ＣＯＣＨ３ＨＨＨｌｏ。　
ｓｏ芳香核Ｈ５−ＯＨＨＨＨ 化合物の番号の右肩に示した１の数字は、その化合物が
より好ましいものであることを表　１　（続） １１、　ｓｏ２芳香核Ｈ５−ＯＨＨＨＨｌ２、　ｓｏ芳
香核ＨＨ，ＨＨＨ １３、Ｓｏ□芳香核ＨＨＨＨＨ １４、Ｓｏ芳香核吋、ＨＨＨ １５、Ｓ　芳香核Ｈ１−Ｃｏ、ＨＨＨＨｌ６、　８　芳
香核％’２−Ｅｔ　ＨＨＨｌ７、Ｓ　芳香１ｉＣｃｃＨ
，−２−ＣＯＱ（３ＨＨＨｌ８、Ｓ　芳香核Ｈ２−ＣＯ
ＣＨ，ＨＨＨｌ９、　Ｓ　苦節ＨＨＨＨΦ０−フェニル
２０、　Ｓ　芳香核ＨＨＨ８−ＣＩ−１３１ｌ−ａ（。

２１、Ｓ　芳香核ＨＨＨＨＩＯ−ＣＯＤ（３２２、Ｓ　
芳香核Ｈ５−ＯＨ６−ＮＨＣＯＣＨ３９−Ｆ　Ｈ２３、
Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＨ６−ＮＨ−フェニル９−ＣＩ（２
４、ｓｏ芳香核Ｈ５−ＯＡｃ　６−ＣＩ　Ｈ１Ｏ−ＣＦ
ａ２５、ｓｏ芳香核Ｈ５−ＯＣＨｔＰｈ　６−α　Ｈ１
Ｏ−ＣＦ。

２６、Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＨ６−Ｃｌり−ＣＩＩ、１ｌ
−Ｃｆｂ２７、Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＣＨ，６−α　９−
ＯＣＨｓ　Ｈ２８、Ｓｏ、１．４−Ｈ５−ＯＨＨＨＨジ
ヒドロ 表　１　（続ン ２９、　ＳＱ１方厭蝙４佃、Ｈ９（α、Ｈ３０，０芳香
核ＨＨＨ９−８ｏ、ＣＦ、Ｈ３１、０周骸ＨＨＨ１ｌ−
ａ−Ｉｓ　Ｈ３２，８靜ｌ可、５鶏１１１％−ＨＨＨ３
３，８芳香核（］（ｔＱＡｃ５−ａ（ＨＨＨ３４、Ｓ月
影ＣＨ２ｏＡｃ５旬１ＨＨＨ３５、’　Ｓ　ｉｉ骸隨　
５引　ＨＨＨｌ、２ ３６、Ｓ　芳香核Ｈ５心万Ｊ３　ＨＨＨ３７、８方謙ｃ
Ｈ３５−ＯＣＨ３ＨＨＨ３８−Ｓ刈骸ａ＋、５−００Ｄ
Ｑ（３ＨＨＨ３９，８席１期、５噛　ＨＨＨ ４０、８方懲Ｇ）Ｇ（ｉ５−００（、ＨＨＨｌ ４１．８　芳香核Ｈ５イ迫χ！（２Ｎ［（、ＨＨＨｌ ４３、　Ｓ　％ｆｉ　Ｈ５−００）Ｃ（ＧＩ、ｌ、　Ｈ
ＨＨ４４、１８％　Ｈ５−ＯｃｘＸ：（％　）！　ＨＨ
Ｈｌ ４５、Ｓ周骸Ｈ５領。Ｈ，ＨＨＨ 表　１　（続） ４６、Ｓ　芳香核Ｈ５−Ｇ（６−Ｃ賜　ＨＨ４７、Ｓ方
獣Ｈ５り可、　６−■３ＨＨ４８、Ｓ　芳香核Ｈ５−Ｏ
Ｈ１−ＯＨ６−Ｇ（、Ｈ４９、Ｓ　周骸Ｈ５ａ３１−Ｃ
Ｉ（６−ＣＩ（３Ｈ５０、Ｓ　ｆｉ　Ｈ５−Ｇ（１−Ｏ
ｃＨ３６−Ｇ（３Ｈ５１、Ｓ周骸Ｈ５鶏（６）、　ｌ鶏
（３６−Ｇ（３Ｈ５２、Ｓ　芳香Ｍ　Ｈ５−ＯＣＯＣ（
Ｇ（３１，１−ＯＣＲ，６−ＣＨ，Ｈ５５、Ｓｏ刈骸Ｈ
５鶏珪、ＨＨＨ ５Ｇ、　ＳＯ２３１骸Ｈ５００ＣＨｓ　ＨＨＨ５７、Ｓ
周骸Ｈ５（）ＣＩ−１矧、ＨＨＨ５８、Ｓ％ｆｉＨ５−
ＯＣＨ，ＨＨＨ ５９、Ｓ　周骸Ｈ５−ｏｃｏｃ、Ｈ４−ｐ−（ＭｅＨＨ
Ｈ６０、Ｓ　周数Ｈ５−ｃｃＤｃａＨｉ−ｐ−Ｃｉ！　
ＨＨＨ６１、Ｓ月影Ｈ５刈菌４−ｐ−Ｎ（、ＨＨＨ６２
、Ｓ　別皺Ｈ５（）ＣＤＣｅＱ−Ｐ＜Ｄ＊ＨＨＨＨ表　
１　（続］ 化合吻計号Ｘ核Ａ　ＲＩ　Ｒ２Ｒｓ　Ｒ４Ｒ５６３、Ｓ
芳香核Ｈ５（イ）匡１鴇七ＫＦ３　Ｉ（ＨＨ６４、Ｓ芳
香核Ｈ５（ＩＤＣ晶−ｍ−ＧＪ　ＨＨＨ６５、Ｓ方雅Ｈ
５−ＣｃＤ（Ｇ（ｚ）２（Ｄ２ＨＨＨＨ６６、Ｓ芳香核
Ｈ５七刀（ニーじ■、ＨＨＨＨ６７、Ｓ芳香核Ｈ５−Ｏ
ＣＤＣ！（（ＮＨ２１ａ（３ＨＨＨ６８、Ｓ芳香核Ｈ５
−ＯＣＤａ（ｔＮＨ，１−Ｇ（、Ｃ，Ｈ５ＨＨＨ７２、
Ｓ周数Ｈト功、可、　ＨＨＨ Ａｃ ７３．８荊骸Ｈ５−ＯＦＯ（ＯＥｔｌ、　ＨＨＨ７４、
Ｓ芳香核Ｈ５−ＣＩ（９−（ＭｅＨＨ７５、Ｓ芳香ｍＨ
５−ＯＡｃ　９（Ｍｅ　ＨＨ７６、Ｓ芳香核Ｈ５−Ｑ（
９萄　ＨＨ ７７、Ｓ方懲Ｈ５−ＯＡｃ　９−Ｍ！　ＨＨ７８、Ｓ荊
骸Ｈ５−ＣＩ（９−ＦＨＨ 表　１　（続） ７９．８荊骸Ｈ’　５−ＯＡｃ　９−Ｆ　ＨＨ８０、Ｓ
荊骸Ｈ５−（ｌ）Ｈ６−ＯＡｃＨＨ８１、Ｓ　芳香核Ｈ
５−ＯＡｃ　６−０Ａｃ　ＨＨ８２、Ｓ　芳香核Ａｃ　
５−ＣＩ（６−ＯＨＨＨ８３、Ｓ素数Ａｃ　５−ＯＡｃ
　６−ＯＡｃ　ＨＨ８４、ｓＯｔ刑骸ｎ　５（Ｈ！５−
ｏ）（ＨＨＡｃ ８５．０別骸■、ＣＩ５−Ｇ（ＨＨＨ Ａｃ ８６、　８Ｏ２刈骸■２皿、５佃ＨＨＨ式ｆｉｌの化合
、物は、７ナフイラキシーの緩反応性物質（ＳＲ８−Ａ
）を構成する活性要素であるロイコトリエンｃ、　、Ｄ
４　、Ｅ４　、およびＦ、ならびにロイコトリエンＢ、
の哺乳動物中の生合成を抑制する予期しない活性を有す
る。この抑制作用は本発明の組成物が、哺乳類特に人間
の（１）喘息等の病気を含む肺の疾患、（２１アレルギ
ーおよびアレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性
結膜炎等のアレルギー性反応、（３）関節炎などの炎症
、（４）痛み、（５）乾癖などの皮膚疾患、および（５
）アンギーナ等の心臓血管の疾患等を治療、予防又は快
方に向わせるのに有用であることを示すものである。

式ｆＩｌで表わされる代表的化合物について、次の検定
法を１つ以上用いて、哺乳類におけるロイコトリエンの
生合成を抑制する活性又は上記疾患に対する活性をめた
。

エーテルで麻酔したネズミの腹腔内にカスシン酸ナトリ
ウム懸濁液（水約５０−に６ｇを用いた＋１１１７！を
注射する。１５乃至２４時間後、ネズミを炭酸ガスで窒
息死させ、２〇−の緩衝液（ＮａＯＨでｐＨ７，４に調
節した３０ミリモルのＨＥＰＥＳを含むイーグルスＭＥ
ＭＩで洗浄することによって腹腔内の細胞を採取する。

細胞をペレット状にしく３５０Ｘ、５１．５分間］、激
しく振とうしてこれを緩衝液に再び懸濁させ、レンズ紙
で濾過し、再度遠心分離後、最後に１ばあたシ細胞１０
個の濃度になるよう緩衝液に懸濁する。ＰＭＮ懸濁液５
００μを分液と試験化合物を３７℃で２分間予備培養後
、１０７４９０モルのＡ−２３１８７を添加する。懸濁
液をさらに４分間攪拌し、次に３７℃でＰＭＮの第２の
分液５００μｔに懸濁液の一部を加えてＬＴＢ、（ロイ
コトリエンＢ、）を生物検定する。最初の培養中に生ず
るＬＴＢ、は第２のＰＭＮを凝集させるので、これを光
の透過度の変化によって測定する。検定分液の量は無処
理液に対して透光度の変化はぼ極大（通常−７０％）に
なるように選ぶ。ＬＴＢ、生成の抑制率（百分率）は試
料液の透光度変化と試料を含まないコントロール液の透
光度変化の比から割算する。

喘息系ネズミ雌雄（体重２００乃至３００ｇ）を用いた
。

結晶、凍結乾燥した、グレード■卵白（ＥＡ）をセント
ルイス（米国）のシグマ−化学会社から、Ｂｏｒｄｅｔ
ｅ］Ｉａ　ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ　ワクチン（ｌｄ中死白
バクテリア３０Ｘ１０°を含む）をケベック（カナダ）
、ラバール・デ・ラビデのアーマンーフラピエール研究
所から、水酸化アルミニウムをシカゴ（米国）のレージ
ス化学会社から入手した。

刺戟およびそれに伴う呼吸を、内部寸法が１０Ｘ６Ｘ４
吋の透明プラスチックボックス中で記録した。この箱の
上蓋は取りはずし可能となっており、使用中は４個のク
ランプでしつかり固定されて、軟質ゴムのガスケットで
空気が洩れないように密閉した。箱の各側面の中央から
、デビルビス煙霧器（ＮＩ１４０１を空気が洩れないよ
うにシールを通して挿入した。仁の箱の各側面には又１
個の出口を設けである。フライシュ社製ＮＩＬ　０００
０呼吸測定用回転計を箱の１つの側面から挿入し、グラ
ス社製容積法王力変換器（ＰＴ５−Ａｌと連結し、仁れ
をさらに適当な連結手段を通じてベックマン弐Ｒダイノ
グラフに結合した。

抗原を噴霧する時は、上記出口を開き、呼吸測定用回転
計を箱から分離した。出口を閉じ、回転側と箱とを、呼
吸波形の記録中、連結した。刺戟には、３％の抗原を含
むを食塩水２ｄを煙霧器に入れ、作動圧１０　ｐｓｉ　
、流量８ｔ／分の小型ボッターダイヤフラムポンプから
空気を送ってエアロゾルを発生させた。

ネズミにｌキの卵白と２００〜の水酸化アルミニウムと
を含む懸濁液１ゴを筋肉内注射して過敏化した。同時に
、Ｂ、ｐｅｒｔｕｓｓｉｓワクチン０．５ｍｌを腹腔内
に注射した。これらのネズミは過敏化注射後１４日から
１８日の間に用いた。応答のセロトニン成分を除くため
、エアゾロル刺戟５分常にメチルセルジャイドを３０９
７Ｖ４体重ネズミの腹腔内に投与した。

次にネズミを３チ卵白−食塩水懸濁液のエアロゾルに正
確に１分間あて、その後２５乃至３０分間呼吸波形を記
録した。連続的呼吸困難の持続時間をこの記録よりめた
。

試験化合物は刺戟１時間前に腹腔内に投与するか、１時
間半前に経口投与した。化合物はジメチルスルホオキシ
ドに溶解するか、０．１チメトセルと０．５％トイーン
８０混合液に懸濁させて用いた。投与量は腹腔内の場合
２ｄ／Ｋｙ体重で、経口投与の場合１０ｍｙ／Ｋｇ体重
とした。経口投与の場合、ネズミは１晩絶食させた。試
験化合物の活性は、呼吸困難の持続時間が、媒体だけ（
試験化合物を溶解又は懸濁させずに）を用いたフントロ
ールと比較して、どれだけ減少させることができるかで
表わした。通常、各試験化合物の投与量を変化させ、Ｅ
ＤＩ、０をめた。これは呼吸困難の徴候の持続時間を５
０％減少させる投与量（ツ／に７）と定義した。

ＰＡＦ誘発痛覚過敏症に対する効力検定スプラグ−ダウ
レイ・ラット雌（３５−４０ｇ）を−晩絶食させた。プ
ラットレフト活性化因子ＰＡＦ（Ｌ−レシチンＢ−アセ
チル０−アルキル〕１μ、！ｉ’１０．１ｍをラットの
足の裏に皮下注射した。試験化合物は水溶液（０，９％
ベンジルアルコール、０，５％トイーン８０．０．４％
メチルセルローズを含む）に均質に分散させ、ＰＡＦ投
与の３０分前に０、１　ｍｌ経口投与した。

Ｐ　Ａ　Ｆ投与量１．２．３、および４時間後にラット
をしらべた。発声閾値（ラットが鳴き声をあげるように
なる圧力（ｔｔａｎＨｇ）と定義する）を注射した足お
よび他方の足について測定記録した。６０　ｔｍｎＨ９
よシ高い圧力まで発声しないラットは一匹も、いなかっ
た。痛覚過敏は正常の足に比べてこの発声閾値の減少値
として定義する痛覚過敏抑制率を、発生閾値がコントロ
ールのそれの２００チよシ高いラットの割合として計算
した。

表Ｈに、人山で表わされる代表的化合物について、上記
検定の結果を示す。

表　■ 検定結果 芳７昏仁匂ＨＡｃ　Ｓ　Ｏ，０２５−０，０５ＥＤａｏ
：４Ｗ／’ｆ　Ｅゴ）、：０．１４５ｍｇｙ芳香核Ｗｈ
Ｍａ　Ｓ　５　’　８０ｆｉ３１４０％（１） 荊骸Ｍｅ　Ａｃ　Ｓ　０．０５　３０−（５０％（１）
川床Ａｃ　ＨＳ　１−５−一 芳香咳Ａｃｈｅ　Ｓ　５　− 芳香核ＨＨＳ　Ｏ，０２−０，１５４％（１，５１−芳
香核Ｈα０迅Ｎち　Ｓ　Ｏ，０４−０，２４ヰ４３）・
Ｈα　２１％（１，５１ １，４−ＨＨＳ　０．０４　−　− ジヒドロ 表　Ｈ（続ン 介骸ＨＣＨ２０ａ（３Ｓ　１−５−一 芳香咳ＨＣＯＰｈ　Ｓ　Ｏ，５１８ｔｌＡ５１　−４骸
ＨＱ）Ｃ（ＣＨｓｌａ　Ｓ　Ｏ，１−１５４％（５１−
１骸Ｈ０Ｒａ＝ＨＳ　Ｏ，２−１−一 方蟻ＨＭｅ　ＳＯ，ｌ　−− 痛感Ｈｐｏ（ｏｇｔル　Ｓｏ、２−１　−　−刑骸Ａｃ
Ａｃ　Ｓ　−４７％（５）− 芳憩■２０（Ｑ（３Ｉ　Ｓ　Ｏ，２−１４９％（１，５
１６０％（３１Ａｃ 芳香核ＨＨ鎖、０．２−１　６７％（５１−戸数ＨＡｃ
　Ｓｏ、　０．２−１　４２％（５１−４骸ＨＡｃ　Ｓ
Ｏｏ、２−１−− 痛感ＨＡｃ　ＯＯ，０５−０，５４４％（５１一本発明
の医薬組成物は弐［１１の化合物を哺乳動物のロイニト
リエン類の生合成を抑制又は所望の治療に適した投与形
態で十分な量を含む。組成物中の式（Ｉ）の化合物の有
効濃度は病状の程度、人山の化合物の種類、投与の方法
、投与形態、所望の医療効果およびその効果の程度等に
よって、必要に応じて変化する。式ｆＩｌの化合物の一
日あたりの投与量（細胞保護用途以外の場合）は一般に
体重Ｉ　Ｋｒあたり１（）０μＩ　乃至２００〜の範囲
であり、より好ましくは１〜乃至１（ｊＯキ、Ｉ＃に好
ましく２〜乃至５０キである。

喘息等の肺疾患の治療には、投与は経口、非経］コ、吸
入、座薬形態等種々の方法で行なわれる。経口投与に適
した形態はタブレット、エリキジール、エマルジョン、
溶液、カプセル（放出遅延性又は放出抑制性カプセルを
含む）等である。非経口投与の形態は溶液、エマルジョ
ン等があり、吸入投与の形態はスプト〒７ｆｆｌｌｊ−
１１，ｍ−ＦＳｉＺＩＧＩＬｈｎ−１＝ν十、ｌン要に
応じて０．１μｇ　乃至２００μｇ　の範囲で計量投与
すればよい。

アレルギーおよびアレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻
炎等のアレルギー反応の治療には、式（Ｉｌの化合物を
従来行なわれている方法、例えば経口、非経口、局所、
皮下、吸入等の方法で投与する。

経口および非経口投与形態は肺疾患の治療の場合と同様
である。局所投与の形態は軟膏、膏薬、放出を制御した
絆創膏、エマルジョン、溶液、揺変性処方、粉体、スプ
レー等がある。

局所投与の場合の有効成分（式（ＩＩの化合物）の重量
パーセントは、約０．００１チから約１０チと変化する
。

炎症の治療には、投与は経口、非経口、坐薬形態等の方
法で行なわれる。投与の形状も上記と同機種々の形があ
る。

乾癖、７トピー性皮膚炎等の皮膚病の治療には、経口、
局所、非経口投与等が有効である。患部に膏薬、絆創膏
、放出を制御した絆創膏、エマルジョン等で添布するの
が便利な投与方法である。

鎮蒲剤りまシ痛みの治療剤として用いるには、例えば、
経口、非経口、吸′入法、坐薬形態、その他任意の方法
が適用される。

アレギー性肺疾患等の心臓血管症状の治療にも、経口、
非経口、局所吸入法、その他任意の方法が適用され、形
状は丸薬、液体、放出を制御したカプセル、放出を制御
した絆創ｎ・等が用いられる。

上に述べた一般的な投与形態のほか、式（Ｉ）の化合物
は米国特許第３．８４５．７７０号、３、９１６．８９
９号、３．５３６．８０９号、３，５９８，１２３号、
３．６３０．２００号、および４．００８．７１９号に
記載されているような、有効成分の放出を制御する方法
および／又は供給装置によって、種々の用途あるいはロ
イコトリエンの生合成の抑止のため投与することができ
る。目の治療のためには米国特許第４．３４８．３９８
に開示されている形状を用いることができる。

適当な形態に製剤を行なうには、従来用いられている配
合操作および例えば稀釈剤、担体、その他の成分を用い
ればよい。

細胞保護能力を測定するには二つの検定法を用いること
ができる。１つは （Ａｔエタノールによシ誘発されるかいように対する活
性検定である。

（Ｂｌインドメタシンによシ誘発されるかいように対す
る活性検定である。

スプラーグ・ダウレイ（Ｓ、Ｄ、）ラットを２４時間絶
食させ、無水エタノール１．０−を経口投与する。その
投与より１５分前に、ラットの各群にメチルセルローズ
の５重量％水溶液又は種々の量の試験化合物を経口投与
する。１時間後ラットを死亡させ、腹部粘膜の損傷結果
をしらべる。

Ｂ、インドメタシン誘発かいよう検定 ２４時間絶食させたＳ、Ｄ、ラットにかいようを発生さ
せるため、インドメタシン１０Ｗ　／　Ｋｙを経口投与
する。この投与よりも１５分前にメチルセルローズの５
重量％水溶液又は種々の量の試験化合物を経口投与する
。４時間後ラットを死亡させ、腹部粘膜の損傷結果をし
らべる。

式（１１の化合物を細胞保護剤として用いるときは、一
般に体重Ｉ　Ｋｙあた。！１１０．０２■乃至１　（１
０＃Ｉｆの範囲内で投与する。正確な投与量は、中でも
、使用目的がすでに損傷を受けた細胞の修復のためか、
損傷を予防するためか、という点、損傷を受ける又は受
けた細胞の種類（例えば胃腸のかいようと腎臓の壊痕と
では異なる）、および原因物質の種類によって異なる。

損傷予防のための式（Ｉｌの化合物の使用の１例は、そ
のだけで損傷を起すと考えられる非ステロイド系炎症抑
制剤（例えばインドメタシン）と共用することである。

このような目的には、式（Ｉｌの化合物を非ステロイド
系炎症抑制剤投与の３０分前から投与の３０分後までの
間に、式（Ｉｌの化合物を投与する。

事前又は同時（例えば混合投与形態で）に投与するのが
より好ましい。

哺乳動物、とくに人間の細胞保護に式（Ｉｌの化合物を
用いる場合、体重Ｉ　Ｋｐあた９１日あたり有効投与量
は約０．０２■乃至約１００■、より好寸しくは約ｏ、
　０２　ｒｎｙ乃至３０■である。

この投与は、前記のような種々の形態で、１回にこれだ
けの量を使用してもよいし、何回かに分けて使用しても
よい。

本発明の医薬組成物は式（Ｉｌの化合物又はその製薬上
許容できる塩を活性成分とし、更に製薬上許容できる担
体および他の任意の薬用成分を含んでいてもよい。これ
らの組成物は口、直腸、眼、肺、鼻、皮膚、局所等を経
由する投与、或いは他の非経口投与（皮下、筋肉内、静
脈内を含む）に適した組成物を包含するものである。但
し個々の如何なる場合において最適の投与経路は処理疾
病の種類、病状の程度、および活性成分の種類によって
異なる。これらの組成物は１回の投与量を１つの形体に
１とめるのが便利であり、これらは製薬技術上よく知ら
れた如何なる方法で調製してもよい。

吸入法によって投与するには、本発明の化合物は、加圧
容器又は噴霧器からエアロツルとして噴霧できる形体で
供給するのが便利である。さらに好ましい吸入用の形体
は、適当な装置により粉体として吸入できるようなカー
トリッジに入れたものである。加圧したエアロゾルの場
合、定量供給バルブを備えることによって１回の投与量
を一定にすることができる。

実際の使用においては、式（Ｉｌのロイコトリエン抑制
化合物を活性成分として、従来の製剤技術に従って、製
薬用担体と近密に混ぜ合わせることができる。この担体
は経口投与あるいは静脈注射など投与方法に応じて広範
囲の形体をとることができる。経口投与用の組成物を調
製する場合は、液状経口薬、例えば懸濁液、エリキジー
ル、溶液状の薬剤とするニハ、水、グリコール、オイル
、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤その他の通常の
製薬用材料を任意に用いることができ、又固体状経口薬
、例えば粉末、カプセル、タブレット等の薬剤とするに
は、澱粉、砂糖、稀釈剤、粒状化剤、潤滑剤、固着剤、
崩壊剤等の担体、添加剤を任意に用いることができる。

飲むのが容易なため、タブレットおよびカプセルが経口
薬として最も有利な形体である。この場合はもちろん固
体製剤用担体、添加剤が用いられる。もし望むなら、タ
ブレットは常法に従って糖衣錠あるいはエンタリツクコ
ート錠としてもよい。

上記の通常の投与形体のほか、米国特許第３、８４５．
７７０号、３．９１６．８９９号、３、５３６．８０９
号、３．５９８．１２３号、３、６３０．２００号、お
よび５．００８．７１９号に記載されているような成分
の放出を制御する手段および／又は供給装置を用いて、
投与することもできる。これらの特許の開示は参考文献
として組入れである。

経口投与および喘息の治療の場合の吸入に適した、本発
明の医薬組成物としては、個々側々に分離した形体、つ
まり所定の量の活性成分を１個あたり含むカプセル、オ
ブラート包、タブレット等の形体、あるいは粉剤、粒剤
、溶液、水懸濁液、非水媒体懸濁液、水中オイル型乳剤
、オイル中水型乳剤等の形体で供給される。このような
組成物は任意の製薬方法で調製されるが、いずれの方法
も活性成分と１つ以上の所要担体と一体にする工程を含
む。一般に本組成物は、活性成分と液状担体又ｔま微粉
状固体担体或いは両者と均一に近密に混ぜ合わせ、必要
に応じて所望の形に成形することによって調製される。

例えば、本組成物のタブレットは、１種以上の助剤を任
意に用いて圧縮又は鋳型によって調製される。

圧縮タブレットは適当な圧縮機中で、粉状又は粒状のよ
うな自由流動形の活性成分と結合剤、潤滑剤、不活性稀
釈剤、表面活性剤、あるいは分散剤と任意に混合圧縮し
て調製することができる。鋳型タブレットは適当な成型
機中で、不活性液状稀釈剤で湿めらせた粉状化合物の混
合体を成型することによって調製することができる。各
タブレットは約２５〜乃至約５００　ｍｇの活性成分を
、各オブラート化又はカプセルも同様に約２５〜乃至約
５ｏ。

ッの活性成分を含むことが望ましい。

次に式（Ｉｌの化合物の代表的製剤処方を例示する。

注射用懸濁液　ｍｇ／ｒｎ１ 式（Ｉｌの化合物　２．０ メチルセルローズ　５，０ トウイーンｓｏ　Ｏ，５ ベンジルアルコール　９．０ メチルパラベン（Ｍｅｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎｌ　１．
８プロピルパラベン（Ｐｒｏｐｙｌｐａｒａｂｅｎ）　
０．２注射用水で全容１−とする。

タブレット　〜／タブレット 式（１１の化合物　２５・０ 微結晶セルローズ　３２５．０ プロピトン（Ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ　ｌ　１４．０微結晶
セルローズ　９００ １）８粘化澱粉　４３．５ ステアリン酸マグネシウム　２．５ 計５００．０ カプセル　ｍｇ／カプセル 式（Ｉ）の化合物　２５ ラクトーズ粉末　５７３．５ ステアリン酸マグネシウム　１．５ 言１６００．０ 本発明の医薬組成物は、式（Ｉｌの化合物と共に、シク
ロオキシゲナーゼ、抑制剤、非ステロイド系炎症抑制剤
（Ｎ５ＡＩＤＳＩ　、末梢鎮痛剤（ゾメピラク・ジフラ
ニザルのような）等の他の活性成分を含んでいてもよい
。この場合、式ＣＩ＋の化合物と他の活性成分との重量
比は種々異なり、各成分の有効投与量に依存する。一般
に各成分の有効投与量を用いる。すなわち、例えば式Ｃ
Ｉ＋の化合物とＮ５ＡＩＤｓと組合せるときには、前者
と後者の重量比は、一般に約１０００：ｌ乃至約１：１
０００、より好ましくは約２００　：　１乃至約１　：
２００とする。一般には、このような重量比が用いられ
るが、夫々の場合に応じて各活性成分の有効投与量を用
いるべきである。

Ｎ５ＡＩＤｓは次の５つのグループに分けられ、 （ｌｌ　プロピオン酸誘導体、 （２）酢酸誘導体、 （３）　フェナミン酸（ｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄｌ誘
導体、（４）　ビフェニルカルボン酸誘導体、（５）オ
キシカム類、 これらの製薬上許容される塩類を含む。

プロピオン酸誘導体でここで使用されるものは、イブプ
ロフェン、イブプルフェン、アルミニウム、インドプロ
フェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロ
フエン、フルールビプロフェン、フェノプロフェン、フ
ェンブーフェン、ケトプロフェン、インドフロフェン、
ビルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プ
ラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン
、サブロフエン、アルミノプロフェン、チアプロフエニ
ツク酸、フェノプロフェン、バクロシック酸等である。

同様の鎮痛作用および抗炎症性を有し構造的に類似した
プロピオン酸誘導体もこのグループに含まれる。

すなわち、ここで言う９プロピオン酸誘導体〃とは、遊
離の−ＣＨ（ＣＨ３１Ｃ０ＯＨ基又は−ＣＩＩ２ＣＨ，
Ｃ０ＯＨ基（これらは、例えば−ＣＩ　（ＣＨａｌ　Ｃ
ｏｏ　Ｎａ　又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏｏ　Ｎａのような
製薬上許容される塩の形であってもよい）を有し、この
基が典型的には直接又はカルボニル基を介してリング、
好ましくは芳香核に結合している非麻酔性、非ステロイ
ド系抗炎症剤である。

酢酸誘導体でここで使用されるものは、インドメタシン
（これは好ましいＮｊ３ＡＩＤｓである）、スリンダッ
ク、トルメチン、ゾメビラツク、ジクロフェナック、フ
ェンクロナック、アルコフェナック、イブフェナック、
インキセパツク、フロフェナック、チオビナツク、シト
メタシン、アセメタシン、フェンチアザツク、クリダナ
ツク、オクスビナツク、フェンクロナック酸等である。

同様の鎮痛作用および抗炎症性を有し、構造的に近い酢
酸誘導体もこのグループに含まれる。

すなわち、ここで言う０酢酸誘導体“とは、遊離の−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯＨ基（これは製薬上許容される塩類、例えば
−ＣＨ２Ｃｏｏ　Ｎａ　の形をとっていてもよい）を有
し、直接にリング、好ましくは芳香核又は複素芳香核に
結合している非麻酔性、非ステロイド系抗炎症剤である
。

フェナミン酸誘導体でここで使用されるものは、メフエ
ナミツク酸、メクロフエナミツク酸、フルツェナミック
酸、ニフルミツク酸、トルツェナミック酸等である。同
様の鎮痛作用および抗炎症性を有し、構造的に近いツェ
ナミック酸誘導体もこのグループに含まれる。

すなわち、ここで言う“フェナミン酸誘導体“とは、基
本構造 を含み、これは種々の置換基を有していてもよく、この
中の−ＣＯＯＨ基は製薬上許容される塩、例えば−Ｃｏ
ｏ−Ｎａ＋、の形をとっていてもよい、非麻酔性、非ス
テロイド系抗炎症剤である。

ビフェニルカルボン酸誘導体でここで使用サバるものは
、ジフルニサル、フルフエニザル等である。同様の鎮痛
作用および抗炎症性をイＪ’　Ｌ　、構造的に近似した
ビフェニルカルボン酸誘導体もこのグループに含まれる
。

すなわち、ここで言う１ビフ工ニルカルボン酸誘導体〃
とは、基本構造 （０〜 （Ｒはアリール又は複素アリール環構造）で表わされる
非麻酔性、非ステロイド系抗炎症剤である。

次のＮ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄ　ｓも又使用可能である：アセ
メタシン、アルミノプロフェン、アムフエナツク・ナト
リウム、アミノプロフェン、アントラフェン、アントラ
フェニン、オーラノフィン、ペンダザック、リジネート
、ベンジダミン、ベプロジン、プロペラモール、ブフエ
ブラック、カルプロフェン、シンメタシン、シプロクア
ゾーン、クリダナツク、クロキシメート、ダジダミン、
デイボキサメット≠ルメタシン、ディトミシン、デキシ
ンドプロフエン、ジアセレイン、ジーフイサラ：　”ｈ
　！”、　”’Ｉ　〒−Ｊ　１７　＋　フ／　ｕ　’Ｔ
’　工Ｉ＋１７１ｆ−ン、エンツェナミック酸、エノリ
カム、エビリシール、エテルサレート、エトドラック、
エトフェナメート、ファネチソール、メシレート、フェ
ンクロフェナック、フェンクロラック、フエンドサル、
フエンフルミソール、フェンチアザツク、フエプラソー
ル、フロフタフェニン、フルニキシン、フルクロプロフ
ェン、フルブロク７ゾーン、フオピルトリン、フオスフ
オサル、フルクロプロフェン、フロフェナック、グルカ
メタシン、グアインサル、イブプロキサム、インキセパ
ツク、イソニキシム、インプロフェン、インキセパツク
、インキジカム、レフエタミンＨα、レフルノマイド、
ロフエミゾール、ロナゾラック・カルシウム、ロチファ
ゾール、ロクソプロフエン、リジン・クロキシメート、
メクロフエナメート０、ナトリウム、メセクラゾーン、
ミロプロフェン、ナブメトーン、ニクトインドール、ニ
メスライド、オルパノキシン、才本すメダクン、オキサ
バドール、オキサプロジン、ペリソキザール・シトレー
ト、ビメプロフエン、ビメタシン、ピプロキセン、ビラ
シラツク、ビルフェニドン、ピルプロフェン、プラノプ
ロフェン、プロゲルメタシン・マレエート、プロクアゾ
ーン、ピリドキシプロフェン、シュードキシカム、シュ
ープロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、テノ
キシカム、チアゾリノブタゾーン、テイーラビンＢ、チ
アプロフエニック酸、ティアラマイト・Ｈα、テイフラ
ミゾール、ティメガジン、チオキサプロフェン、トルツ
ェナミック酸、トルパドール、トリブタミド、ウフエナ
メート、およびシトメタシン。

次の会社コード番号で呼ばれるＮ５ＡＩＤｓも又使用で
きる。

４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１４９１、ＡＤ１５
９０゜ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＨＲ６２９３、
Ａｌ７７Ｂ。

ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＡＹｏ８２７６、Ｂ　Ｐ
　Ｐ　Ｃ。

ＢＷ５４０Ｃ，ＢＷ７５５Ｃ，、ＣＨＩＮＯＩＮ１２７
、ＣＮＩ　００、Ｃ０８９３ＸＸ、ＣＰＰ、Ｄ１０２４
２、ＤＫＡ９、ＤＶ１７、ＥＢ３８２、ＥＧＹＴ２８２
９、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＦＺ、ＧＰ５３６３３、
ＧＰ６５０、ＧＶ３６５８、ＨＧ／３、ＩＴＱ！、ＩＴ
Ｆ’。

ＩＴＦ１８２、ＫＢ１０４３、ＫＣ８９７３、ＫＣＮＴ
Ｅ１６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＬＴ６９６、
ＬＵ２０８８４、Ｍ７０７４、ＭＥＤＩ　５、ＭＧ１８
３１１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、Ｎ０１
６４．０Ｎ０３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ
１０８、ＱＺ１６、Ｒ８３０、Ｒ８２１３１，ＲＵＩ６
０２９、ＲＵ２６５５９、ＲＵＢ２６５．５ＣＲ１５２
，５Ｈ４４０，５ＩＲ１３３，５ＩＲ１３６，５ＩＲ９
２、Ｓ　Ｐ　Ａ　Ｓ　５１０．５Ｑ２７２３９．５Ｔ２
８１．５Ｘ１０３２．５Ｙ６０［１１，５ａＨ４６７９
８、Ｔａ２Ｏ，ＴＡＩ９０１Ｘ　ＴＥＩ６１５、ＴＶＸ
２７０６、ＴＶＸ９６０、ＴＺＩ６１５、Ｕ　６０２５
７、ＵＲ２３１０、ＷＹ２３２０５、ＷＹ４１７７０、
ＹＭ０９５６１、　ＹＭ１３１６２、ＹＳ１０３３、　
ａｎｄＺＫ３１９４５゜ さらに、とくにアスピリンなどのサリチル酸エステル類
、フェニルブタシン類、およびこれらの製薬上許容でき
る塩も、本発明においてＮ５ＡＩＤｓとして使用できる
。

式（Ｉ）の化合物からなる本発明の医薬組成物はロイコ
トリエンの生合成を抑制する他の化合物、例えば係属中
の米国特許出願第 ５３９、３４２号（１９８３年１０月５日出願）、同４
５９．９２４号＋１９８３年１月２１日出願）、同５３
９．２１５号＋１９８３年１０月５日出願）、同５４７
．１６１号（１９８３年ｌΩ月３１日出願）に開示され
ているものを含んでいてもよい。これらの開示は本願の
参考文献として組入である。

弐ＴＩＩの化合物は、１９８３年８月５日出願の係属米
国出願第５２０．０５１号および第５２０、０５２号に
開示されているようなロイコトリエン拮抗体あるいはヨ
ーロッパ特許出願第５６．１７２号および第６１．８０
０号、英国特許明細書第２．０５８．７８５号に開示さ
れているような本技術分野で公知のロイコトリエン拮抗
体とも組合せて使用してもよい。これらの開示は本願の
参考文献に組入れである。

式（Ｉｌの化合物からなる本発明の医薬組成物は又第２
の活性成分として、ペンナンドリル、ドラマミン、ヒス
タジル、フェニルガン等の抗ヒスタミン剤を含んでいて
もよい。あるいはヨーロッパ特許出願１１，０６７号に
開示されているようなプロスタグランディン拮抗体、あ
るいは米国特許第４．２３７．１６０号に開示されてい
るトロンボキサン拮抗体を含んでいてもよい。さらには
、米国特許第４．３２５．９６１号に記載されているよ
うなヒスチジンジカルボキシラーゼ抑制剤を含んでいて
もよい。式（Ｉｌの化合物は又、例えばシメチジン、ラ
ニチジン、ターフェナジン、ファモチジン、ヨーロッパ
特許第８１１０２９７６、８に開示されているアミノチ
アジアゾール類、あるいは米国特許第４．２８３．４０
８号、４．３６２．７３６号、および４．３９４．５０
８号、ヨーロッパ特許出願第４０．６９６号、および米
国出願第３０１，６１６号（１９８１年９月１４日出願
）に開示されている類似化合物等のＨ，−文はＲ２−受
容体に対する拮抗体と有利に組合せることもできる。

本発明の医薬品組成物は又米国特許第 ４、２５５．４３１号に開示されているオメプラゾール
などのに／ＨＡＴＰａｓｅ抑制剤を含んでいてもよい。

上記の開示もすべて本願の参考文献に組入れである。

本発明のもう１つの実施態様は、式（Ｉｌの化合物類に
含まれる新規化合物類とその医薬的に使用し得る塩類で
ある。これらの化合物を表■に示す。表中ＲＲ乃至Ｒ６
の置換基名の左端の数字はその基がその核に結合してい
る位置を示すものである。

表■ １、　８芳香咳１．＋　５−ＯＣＯＣＨ３ＨＨＨ２、Ｓ
芳香核ＣＨ，５−αｍ、ＨＨＨ ３、Ｓ芳香ｅＪＯｆ、ｉ、、、５−ＯＣＯＣＨ，ＨＨＨ
４、Ｓ□叫ｓ　５−ＯＨ’　ＨＨＨ ５、Ｓ芳ｍｃｘｘｙｓ　５−ｏｃＨ，ＨＨＨ６、ｓｍ　
Ｈ５−Ｏ５−０ＣＯＣＨ２ＨＨＨ７、８１，４−Ｈ５−
ＯＨＨＨＨ ジヒドロ ｓ、ｓ方蟻）（５−ｏｃｏｃ（ＣＨ，＋、　ＨＨＨ９、
Ｓ芳香核　Ｈ５−ＯＣＯＣ（ＣＨｓｌｓ　ＨＨＨｌｏ、
Ｓ％’ＱＨ５−ＯＣＯＣＨ３ＨＨＨａ　化合物の番号の
右肩の数字１はその化合物がより好ましいものであるこ
とを意味する。

表　ｍ（続） １１．８宏瀕Ｈ５−ＣＩ（６−ＣＨ，ＨＪ（１２、Ｓ　
月影Ｈ５−ｏｃｏｃｚ　６−ＣＨ８ＨＨ１３、Ｓ戸数Ｈ
５−ＯＨ１−ＯＨ６−ＣＨ，Ｈ１４、Ｓ刈骸Ｈ５−ＯＣ
ＯＣＨ，１−ＯＨ６−ＣＨ，Ｈ１５，８宏瀕Ｈ５−ＯＨ
１−ＯＣＨ，６−ＣＨ５Ｈ１６、Ｓ　ｍ　Ｈ５−ＯＣＯ
Ｃ）ｆ、１−ＱＣ）＆　６−ＣＨ，Ｈ１７、Ｓ素数Ｈ５
−ＯＣＯＣ（ＣＨｓン、　１−０ＣＨ３６−ＣＨ，Ｈ１
９、ＳＯ０宏瀕Ｈ−０■α、Ｈ）（Ｈ２０、ｓｏ２宏骸
、Ｈ５−ＯＣＯＣＨｓ　ＨＨＨ２１、ＳＯＯＣＯＣＨ３
ＯＨＨＨＨ ２２、ＳＯ，痛感Ｈ５−ＯＨＨＨＨ ２３、Ｓ　方俵Ｈ５−ＯＣＨ２０ＣＨ３ＨＨＨ２４、Ｓ
　芳香ｍＨ５−ＯＣＨ３ＨＨＨ２５、Ｓ　耀１期＋＋　
５−ＯＣＯＣＲ，ＨＨＨ２６、Ｓ戸数ＣＨａ５−ＯＨＨ
ＨＨ ２７、Ｓ方俵鵠ａ５−ＯＨＨＨＨ Ａｃ 表　ｌ１１（続） Ａｃ ３０、Ｓ　１骸Ｈ５−０■２ＣＨＣＨ１ＨＨＨＡｃ ３１、Ｓ　芳香核　Ｈ５−ＯＰＯ（ＯＥｔ１２ＨＨＨ３
２、Ｓ　宏骸Ｈ５−ＯＨ９−ＯＭｅＨＨ３３、Ｓ　芳香
核Ｈ５−Ｏ５−０Ａｃ９−ＯＨ３４、Ｓ　芳香核Ｈ５−
ＯＨ９−Ｍｅ　ＨＨ３５、Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＡｃ　９
−Ｍｅ　ＨＨ３６、Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＨ９−’Ｆ　Ｈ
Ｈ３７、Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＡｃ　９−Ｆ　ＨＨ３８、
Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＨ６−ＯＡｃＨＨ３９、Ｓ　芳香核
　Ｈ５−ＯＡｃ　６−ＯＡｃＨＨ４０，８芳香核Ａｃ　
５−ＯＨ６−ＯＨＨＨ４１、Ｓ　痛感Ａｃ　５−ＯＡｃ
　６−ＯＡｃＨＨ４２、ＳＯ２ＯＣＯＣＨ３Ｈ６−Ｑ（
ＨＨ表　■（続］ ４３．０方晰Ｈ５−ＯＨＨＨＨ ４４、０刈骸Ｈ５−ＯＡｃＨＨＨ Ａｃ ４６、ＳＯ２飛骸Ｃ０，ＣＨＣＨ，５（）ＨＨＨＨ４７
゜Ｓ戸数Ｈ５−ＯＪ（９−（９）Ｈ，Ｃｏ２ＨＨＨ４ｓ
、Ｓ％ｉ骸Ｈ５−ＯＨ６−Ｂｒ　９−ｃＨ２ＣＸ）＋Ｈ
ＨＡｃ 優 ４９、Ｏ戸数Ｃ０ｘＣＨＣＨｓ　５−ＯＨＨＨＨ式（Ｉ
ｌの化合物は当該技術の熟練者に利用可能ないずれの方
法によっても製造できる。

このような製造法を数例次の図式■乃至１■によって示
す。

図式■ 図式Ｉ（続） 図　式　ＩＩ 図　式　１１１ 図式■（続） 上記図式中において、 ＲｄはＣ，−Ｃ，アルキル基又はフェニル基、Ｒ８は試
薬Ｒ，−ＣＨ（ＣＨ，）ｎＣｏ！　Ｈが必須アミノ酸Ｎ
ＨＣＯＯＣ（ＣＨａ　１２ であるような残基、 ｍはｌ又は２、 ｎは０から３までの整数 ＲｆはＨ％Ｃ，−Ｃ，低級フルキル基、ｃｌ−Ｃ６アシ
ルオキシ基、又は−〇Ｈ。

ＲｇはＣ，−Ｃ，低級アルキル基又はベンジル基、 ｚｉｉ’α、Ｂｒｓ　■、トシル基、又はメシチル基、 Ｍ、Ｓ、４、Ａ５は４八分子篩、 ＭＣＰＢＡはｍ−クロルパー安息香酸を示す。

図式１ｖ 豆 図式■（続） 基 ＸＸＩＶ　Ｘｘｖ ナフトキノン■（最適には２当量］と２−７ミノベンゼ
ンチオールＶとを、酢酸、酢酸水溶液、又は低級アルカ
ノールなどの溶媒中で、−２０℃と＋６０℃との間の温
度で０．２５乃至６時間反応させると、ベンゾ〔ａ〕フ
ェッチ７ジンー５−オン■が生成する。好ましくは、メ
タノール又はエタノール中で、Ｏｏ乃至２５°Ｃ，０，
５乃至２時間反応させる。ｖｌのＶｌｌへの還元反応は
、ナトリウム・ハイドロサルファイドのような還元剤と
、適当な溶媒系中で、１０°乃至５０℃において（より
好しくは室温）、１乃至１２時間（より好ましくは１乃
至４時間）攪拌することによって行なわれる。溶媒系は
、ジメチルホルムアミド／水系又はジクロルメタン／水
系のような均質系でよいく図式１】。

０−アシル化合物ＶＩＩＩは、化合物ＶＩＩと所望の酸
無水物とを、ピリジン中−２５°から＋７５℃までの間
の温度で（好しくはＯｏ乃至５０℃Ｊ１工乃至２４時間
（好しくは４乃至１５時間〕反応させることによって見
られる（図式Ｉ）。

０−７ミモ とＮを保護したアミノ酸およびジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）とを反応させ、次いで保護基を塩酸
処理によって除くことにより見られる（図式■）。

Ｎ−アシル化合物Ｘは、化合物ＶＩＩを塩化アセチルの
ようなアシルパライトとをジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中で、ｏ０乃室５０℃（好しくけ室温〕で、用い
る反応成分の反応速度に応じて０．５乃至４時間反応さ
せることによって見られる（図式Ｉ）。

Ｎ、Ｑ−ジアルキル化合物Ｍをうるには、化合物ＶＩＩ
Ｉをフルキルハライド又はスルホン酸メチル（好しくは
ヨウ化アルキル１と、水酸化ナトリウム又はカリウムｔ
ｅｒｔ〜ブトオキシドのような強塩基の存在下に１テト
ラヒドロフラン又はジメチルホルム７ミドのような溶媒
中で、θ°乃至６０℃（好しくけ室温ンで、１乃至２４
時間（好しくは１乃至１０時間）反応させる。

この同じ反応において、Ｎ−フルキル−Ｏ−アシル化合
物■の成るものも生成するので、クロマトグラフィによ
ってＭと分離する。

Ｎ−アシル−０−フルキル化合物■は、■および■をう
るのに用いた操作と同じ操作によって化合物Ｘから見ら
れる（図式■）。

スルホオキシド誘導体ＸＩＶ（ｍ＝１１は、化合物■を
過酢酸又はｍ−クロル過安息香酸（ＭＣＰＢＡ　＋のよ
うな過酸で、塩化メチレン又は塩化メチレン／メタノー
ル混合液のような溶媒中で、ｏｅ′乃至３０℃で、０．
５乃至４時間処理することによって見られる。スルホン
ＸＩＶ　（ｍ　＝　２　）は化合物■と過酸とを、塩化
メチレン／メタノール混合液、より好しくけ１．２−ジ
クロロエタン／エタノール混合液中で、還流温度下で、
反応速度に応じ１２乃至２４時間反応させることによっ
て見られる。化合物ＸＩＶのＷへの加水分解は、塩基（
例（ｉｊ　ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨ）と、メタ
ノール／水又はエタノール／水のような混合溶媒中で０
０乃至６０℃（よシ好しくけ室温］で、５分乃至１８０
分間（よシ好しくは１゜分乃至９０分間）反応させるこ
とによって行なわれる（図式■ン。

Ａ川のようなカーバメール誘導体をうるには、化合物■
と適当なりロル蛾酸エステルとを、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、より好しくはアセトニトリルのような適
当な溶媒、中で４乃至２４時間還流下に反応させる。次
いで、クロルフルキルカーバメート八１とカルボン酸金
属塩との反応にょシ、アシルオキシアルフキジカルボニ
ル化合物系■が生成する。この場合のカルボン酸の塩と
しては、銀、水銀（■）、又はナトリウム塩が好ましく
、相当する遊離酸を溶媒として用い、反応混合物を０°
乃至１００℃で、１ｏ分乃至２時間加熱する（図式ＩＩ
Ｉ）。

７ミノベンゼンチオールＶとジケトンＸＩＸとを１ｖと
■との反応と同様な条件で、縮合させることによって見
られる。化合物類ＸＸＩ　−ＸＸＶＩの合成は、化合物
類■−■を得る図式Ｉと極めて類似した方法によって行
なわれる（図式ＩＶ　）。

出発原料として用いるベンゾ〔ａ〕−フェノチアジン−
５−オン誘導体のあるものは、われわれが出願した米国
出願第５９１．１３４号（１９８４年３月１９日出願、
弁理士ＤｏｃｋｅｔＮｌ１６８７６ＩＣ）およびヨーロ
ッパ特許出願第８４３００２３９、５号（１９８４，８
月８日公告、公告番号０１１５３９４　、弁理±［）ｏ
ｃｋｅｔＮａｔ６８７６Ｙ）Ｋ記載されている。これら
の開示も本願の引用文献中に組入れられている。

ＲＲは図式Ｉ−ＩＶで概要を示した反応に適合するよう
に選ばねばならないことは、当該技術の熟練者忙とって
明白であろう。

次に述べる実施例は本発明の特許請求の範囲の理解を容
易にするためのものであって、同範囲をｌ１ｒ１１限す
るためのものではない。実施例中の温度はすべてセ氏（
１１であシ、補正は行なっていない。

実施例１ ５−７セトキシー１２Ｈ−ベンゾ［１１］フエノチアジ
ンの製造 ５一ヒドロキシー１２Ｈ−ベンゾＣ，〕フェノチアジン
（１１（１，４ｇ）をピリジン（１０ｄンに溶かした溶
液に、無水酢酸（２ｄ）を加え、１５分間攪拌した。反
応混合液を減圧下でａｍし、氷水を残渣に加えた。生じ
た沈殿を濾過、風乾し、酢酸エチルで洗浄して首記化合
物をえた。

融点：　１８４−５゜ 元素分析、Ｃ，８Ｈ、ｓＮｏ、Ｓとして計算値：Ｃ，７
０，３４：Ｈ，４，２６：Ｎ、　４．５６　；Ｓ、１０
．４３ 実測値：Ｃ，７０，２８：Ｈ，４，３２：Ｎ、４．５３
：Ｓ、１０．５１ 参考文献：（ＩＩＣ，Ａ、７０　：　６９１６９ｚ。

Ｓ、Ａｆｒｊｃａｎ　６８０１．９９６　。

実施例２ ５−メトキシ−１２−メチル−１２Ｈ−ベンゾ［）フェ
ノチアジンおよび５−７セトキシー１２−メチル−１２
Ｈ−ベンゾ［ａｌフェノチアジンの製造 実施例］で得た５−アセトキシ−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕
フェノチアジン（２，、Ｏｇ）および沃化メチル（４ゴ
）をＤＭＦ　（ジメチルホルムアミド２０ｄ）に溶かし
た溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトオキシド（１，３，
！ｉ’）を加え、水冷下１５分間攪拌した。ジエチルエ
ーテル（１００ｍ／）を、次いで食塩水（１００ｒｎｌ
＋を反応混合物に加え、エーテル層を傾斜分離し、食塩
水で洗浄、乾燥後、蒸発乾固した。

見られた油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０
チ酢酸エチル／ヘキサン展開）によシ精製し、５−メト
キシ−１２−メチル−１２Ｈ−ベンゾ［８）フェノチア
ジンをエタ。

融点１２３−４’。

元素分析、Ｃ＋ａ　Ｈ＋ｓ　ＮＯ８トシ７、計算値：Ｃ
，７６，６９：Ｈ，５，１５：Ｎ、４．７７　；Ｓ、１
　０．９３、 測定値：　Ｃ，７３，６４：Ｈ，５，３０：Ｎ、４．７
１　ＳＳ、１　１．００　。

次に５−アセトキシ−１２−メチル−１２Ｈ−ベンゾ［
、）フェノチアジンをえた。

融点１０９−１１００゜ 元素分析、ＣｒｏＨｎＮＯｓ　トＩ、−ｃ、計算値：　
Ｃ，７１，０１：Ｈ，４，７０；Ｎ、　４．３６　；　
Ｓ、　９．９８゜測定値：Ｃ，７１，２５；Ｈ，４，９
０：Ｎ、４．２６　：　Ｓ、　１０．１２゜実施例３ １２−７セチルー５−ヒドロキシ−１２Ｈ５−ヒドロキ
シ−１２Ｈ−ベンゾ［ａ〕フエ／　チア　シ：／（１１
（２６５Ｊｉ’　）をＤＭＦ（１０ゴ）に溶かした液に
、塩化アセチル（２−）を加え、３０分間攪拌した一弓
工千ルＴ−早ル（１００ｍ７り、次いで氷水（５０蔵）
を反応混合物に加えた。エーテル層を分取し、蒸発乾固
、残渣をアセトン処理し、濾過して首記化合物をえた。

融点２３０°。

元素分析、Ｃ，８に、、Ｎｏ２Ｓとして側算値：Ｃ，７
０，３４：Ｈ，４，２６：Ｎ、４．５６　：Ｓ、］　０
．４３゜ 測定値：Ｃ，７０，４３：Ｈ，４，３８：Ｎ、４．５５
　：Ｓ、Ｉ　Ｏ，６２゜ 参考文献（１１：Ｃ，Ａ、７０．６９１６９Ｚ。

Ｓ　、Ａｆｒｉｃａｎ　６８０１．９６６゜実施例４ １２−７セチルー５−メトキシ−１２−ベンゾ［、］フ
ェノチアジンの製造 実施例３でえた１２−７セチルー５−ヒドロキシ−１２
Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン（９５０９）と沃化メ
チル（１，５ｍｌ、）をＤＭＦ　（１０ｍＡ＋に溶かし
た液Ｋ、カリウムｔｅｒｔ−ブトオキシド（８００■）
を加え、１５分間攪拌した。次に水（８０ｄ）を反応混
合物に加え、生じた沈殿を濾過して首記化合物をえた。

融点２０８−９゜ 元素分析、Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ２Ｓとして、計算値：Ｃ，
７１，０１：Ｈ１４，７０；Ｎ、４．３６　：Ｓ、９．
９８゜ 実測値：Ｃ，７０，９７；Ｈ，４，８４：Ｎ、　４，３
０　；Ｓ、　１０．０７゜実施例５ ５−アミノアセトキシ−１２Ｈ−ベンゾ５−ヒドロキシ
−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン（４，２Ｎ）お
よびＮ　−ｔｅｒｔ　−ブチルオキシカルボニルグリシ
ン（８，４、！１７　）をＴＨＦ　（テトラヒドロフラ
ン、１５０ｄ）に溶かした液にジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（２１ｇ）を、次いでＤＭＡＰ（０，２，！ｉ
’）を加えた。反応液を１５分間攪拌後、濾過、沖液を
蒸発乾燥した。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ
３溶液で洗浄後、乾燥、蒸発乾固した。見られた油状残
渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５チ酢酸エチル／　
ＣＨ２（２２１で精製し、５−　ｔｅｒｔ−プチルオキ
シカルボニルアミノーアセトキシ−１２Ｈ−ベンツ〔ａ
〕フェノチアジンを中間体としてえた。融点１７５°。

この中間体＋１．ｌｉ’）をＣＨ２αｚ　（３５ｍｌ］
に溶かし、θ°に冷却後、Ｈｃｔ（ガス）を液に１５分
間吹込んだ。生じた沈殿を濾過し肖゛記化合物をえた。

融点１８９°。

元素分析、Ｃ１８馬、Ｈαとして 絹算値：Ｃ，６０，２５：Ｈ１４，２１：Ｎ、７．８０
　：Ｓ、　８．９３　： α、９．８８゜ 測定値：Ｃ，６０，００：Ｈ，４，３０：Ｎ、７．９０
　；Ｓ、　８．７８　： α、１０．１６゜ 実施例６ ５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−１２４ａ、５．８
．８ａ−テトラヒドロ−１゜４−ナフトキノン〔Ｎベリ
ヒテ“、６２．２３６１　（１９２９）参照］　（５０
０■）をメタノール（１０ｍＡ’）に溶かした液に、２
−アミノチオフェノール＋　３８５ｍ９）をメタノール
（３ゴ）に溶かした溶液を加え、１時間攪拌した。濃塩
酸（２−）を加えた後、混合液をさらに２時間攪拌した
。酢酸エチルを次いでＮａＨＣＯｓ溶液を反応混合物に
加え、有機層を傾瀉分離し、乾燥、蒸発乾固した。見ら
れた油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ，Ｃ
２）で精製し、首記化合物をえた。

融点１６６°。

元素分析、Ｃ１６ＨＨｓ　Ｎ　ＯＳとして計算値：Ｃ，
７１゜８８：Ｈ，４，９０：Ｎ、　５．２３　：　Ｓ、
　ｌ　１．９９゜測定値：Ｃ，７１，７４：Ｈ，４，８
８；Ｎ、５．２５　ＳＳ、１　２．１７゜ 実施例７ ５−ヒドロキシ−６−メチル−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フ
ェノチアジンおよび５−アセトキシ−６−メチル−１２
Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジンの製造 ６−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン−５−
オン（１０，４ｇ１を酢酸エチル（１ｔ）に溶かした液
に、ナトリウム・ノ１イドロサルファイト（４ＯＮｌを
水（０，５７１に溶かした液を加え、２時間攪拌した。

有機層を傾瀉分離して、乾燥、蒸発乾固した。えられた
残渣をエーテル中ですり合せ、濾過し、５−ヒドロキシ
−６−メチル−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジンを
空気に敏感な固体としてえた。

この化合物（３Ｉ）をピリジン（２０ｍ１）と無水酢酸
（１０ｄｌとの混合液に溶かし１５分間攪拌した。反応
混合液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル中で
すシ合せ、濾過した。試料をシリカゲルクロマトグラフ
ィ（ＣＨ，α、）で精製し首記化合物をえた。

融点１７０ｏ。

元素分析、Ｃ、、Ｈ，、Ｎｏ、８として、計算値：Ｃ，
７１，００：Ｈ，４，７０：Ｎ、４．３５　：Ｓ、９．
９７゜ 測定値：Ｃ，７０，９５；Ｈ，４，８０：Ｎ、４．２４
　：Ｓ、１０．１４゜ 実施例８ ５−ベンゾイルオキシ−１２Ｈ−ベンゾ無水酢酸を無水
安息香酸に代えた以外は実施例１と同様の操作を行ない
首記化合物をえた。

融点１７１０、 元素分析、ＣＩＩＩＨＩＩＩ　Ｎ０ＩＳとして計算値：
　Ｃ，７４，７８：Ｈ，４，０９：Ｎ、３．７９　：Ｓ
、８．６８゜ 測定値：　Ｃ，７４，９３：Ｉ（、４，２２：Ｎ、３．
９６：Ｓ〜８．５７・ 実施例９ ５−トリメチルアセトキシ−１２Ｈ−ベンゾ［、］フェ
ノチアジンの製造 無水酢酸をトリメチル無水酢酸に代えた以外は、実施例
１と同じ操作を行ない首記化合物をえた。

融点１４２°。

元素分析、ＣｔｌＨ１，Ｎｏ２Ｓに対し、言１　算イ直
　：Ｃ，７２，１８：Ｈ，５，４８：Ｎ、　４．０１　
：Ｓ、　９．１７゜ 測定値：Ｃ，７２，１５；Ｈ，５，４６：Ｎ、４．２１
　：　Ｓ、　９．３４゜ 実施例１０ ５−メトキシメトキシ−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチ
アジンの製造 ５−ヒドロキシ−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン
（１１（５００＋ｌＷ　ｌとクロロメチルメチルエーテ
ル（１５４〜）をＴＨＦ（１０−）に溶かした液に、水
素化ナトリウム（７５ツ）を加え、１５分間攪拌した。

ジエチルエーテル（６０ｍｌ）を、次いで水（６０ｄｌ
を反応混合物に加え、エーテル層を傾瀉分離し、乾燥、
蒸発乾固した。見られた残渣をシリカゲ・クロマトグラ
フィ［ＣＨ，α２／ヘキサン（７：３）］で精製し首記
化合物をえた。

融点１０３°。

元素分析、Ｃ，８Ｈ、、Ｎｏ、Ｓに対し計算値：Ｃ，６
９，８７：Ｈ，４，８９：Ｎ、４，５３　ＳＳ、１０．
３６゜ 測定値：Ｃ，６９，７５：Ｈ２Ｓ、０１；Ｎ、　４．４
１　；Ｓ、　１０．５３ 実施例１１ ５−７セトキシー１２−７セチルー１２Ｈ５−７セトキ
シー１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン（３，０ｇ１
と４八分子篩粉末（７，５、！ｉ’　）とを１．２−ジ
クロルエタン＋７５−）に加え、これに臭化７セチル（
１，０５ｍｇ＋を除々忙添加した。混合液を室温で１時
間攪拌後、濾過した。Ｆ液を蒸発し、見られた油状残渣
をエーテル／ヘキサン混合液中で細分化して、首記化合
物（３ｇ＋ｆｃえた。

融点１４１−１４２°。

実施例１２ ５−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾＣａ〕フェッチアシンの
合成 ５−ヒドロキシ−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン
＜２．６５．Ｆ）と沃化メチル（２，５ｄンをＤＭＦ　
（１０ｍ）に溶かし、これに炭酸カリ［２０，９）を加
えた。この混合物を室温で１５分間攪拌した後、炭酸カ
リ（２，０ｇ＋と沃化メチル（ＺＯｒＩｔｌを追加し、
さらに２０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１
００ｍ）で稀釈し、水（６０−１で２回洗浄後、乾燥、
蒸発乾固した。残渣をエーテル中で細分化し、濾過して
固体粗生成物（１，７ｇ）をえた。これをシリカゲルカ
ラムによるクロマトグラフィにかけ、ＣＨ，α２で溶離
して、精製された首′記化合物＋　１．３３９　］をえ
た。

］融点１６８−１７０°　゛ 実施例１３ ジエチル−１２Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノチアジン−５−
イルリン酸の合成 ５−ヒドロキシ−１２Ｈ−ベンゾ［−］フェノチアジン
（１，５９１とジエチルクロロホスフェート（２−）と
をＤＭＦ　（２０ｄｌに溶かした液に、炭酸カリ粉末（
２ゴ］と沃化カリ粉末（２，！９）との混合物を加え、
室温で攪拌した。３０分攪拌後、炭酸カリと沃化力りと
をさらに各２ｇ加え攪拌を続け、２時間後さらに炭酸カ
リ（２ｙ）とジエチルクロロフォスフェート（２ゴ］を
加え、３時間後最後の炭酸カリ（２ｇ）の添加を行なっ
た。この混合物を３日間攪拌した後、酢酸エチル（６０
ｄｌで稀釈し、不溶物を濾過除去した。

ｐ液を水洗後、乾燥、蒸発乾固した。残渣をアセトンか
ら再結晶し、さらにシリカゲル・カラムクロマトグラフ
ィを行った。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）混合液で
最初溶離し、次いで（３：１１混合液で溶離を行ない、
首記化合物（３３７ｗＩｇ）をえた。融点１６２−１６
３°。

実施例１４ ５−ヒドロキシ−１’２−（１−７セトキシエトキシカ
ルボニル）−１２Ｈ−ペン／　［ａ：）−トの製造 エチルクロロチルメート（１０８，５，９）と塩化スル
フリル（１３８ｇ）の混合物に、過酸化ベンゾイル（Ｉ
ｇ）を加え、２０時間還流した。反応混合物を蒸留し、
１００℃より高温での留分を集め、螺線状ガラス充填物
を充めた３０−精留塔を用いて分留し、精製α−クロロ
エチル　りロロフオルメート（３２Ｉ）をえた。沸点１
１８−１１９°。

５−１ドロキシ−１２Ｈ−ベンゾ［ａ〕フェッチアシン
（５Ｉ］とα−クロロエチルクロロフォルメート（１０
，ｌｉ’）との混合物をテトラヒドロフラン（２０ｄｌ
中で９時間還流した後、揮発成分を蒸発除去した。残渣
をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／
ヘキサン１：９混合液で溶離）で精製し、首記化合物（
４Ｉ）を油状物質としてえた。

工程３：５−ヒドロキシ−１２−（１−７セトキシエト
キシカルポニル）− １２Ｈ−ベンゾ［、）フェノチア 工程２の生成物（４ｇ）と酢酸ナトリウム（６ｇ）とを
氷酢酸（６０ｍ）中で１時間還流した。この混合物を冷
却後、酢酸エチル（３００ゴ）で稀釈し、水洗（１００
ゴ×３回）、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、再び
水洗、乾燥、蒸発乾固した。残渣をエーテル中で細分化
し戸数後、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸
エチル／ヘキサンｌ：９混合液で溶離）で精製し、首記
化合物（１，２ｇ）をえた。融点１９５−１９６°。

実施例１５ ５−７セトキシー９−メトキシ−１２Ｈ−出発物質とし
て６−メチル類似体に代えて９−メトキシ−５Ｈ−ベン
ゾ〔ａ〕フェッチ７ジンー５−オンを用いた以外は、実
施例７と同じ操作を行ない、首記化合物をえた。融点１
５Ｇ−１５８°。

実施例１６ ５−７セトキシー９−メチル−１２Ｈ−ベンゾ［ａｌフ
ェノチアジンの合成 出発物質として６−メチル類似体に代えて９−メチル−
５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン−５−オンを用いた
以外は、実施例７と同じ操作を行ない、首記化合物をえ
た。融点１９３−１９５°。

実施例１７ ５−７セトキシー９−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕
アエノチアジンの合成 出発物質として６−メチル類似体に代えて９−フルオロ
−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノチアジン−５−オンを用い
たほかは、実施例７と同じ操作を行ない首記化合物をえ
た。融点１９６−１９８°（分解）。

実施例１８ ５−７セトキシー１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン
の合成 ６一メチルー５Ｈ−ベンゾＣａ’　］］フェノチアジン
ー５−オに代えて５Ｈ−ベンゾ［ａ］−フェノチアジン
−５−オンを用いたほかは。

実施例７と同じ操作を行ない、首記化合物をえた。融点
１５２−１５５゜ 実施例１９ ５．６−ジ７セトキシー１２Ｈ−ベンゾ出発物質として
６−メチル類似体に代えて６−７セトキシー５に一ベン
ゾ〔ａ〕フェッチ７ジンー５−オンを用いたほかは、実
施例７と同じ操作を行なって首記化合物をえた。

融点２０６−２０７°。

実施例２０ １２−７セチルー５．６−ジアセドキシー出発物質とし
て５−７セトキシ類似体に代えて５．６−ジアセドキシ
ー１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジンを用いたほかは
、実施例１１と同じ操作を行ない首記化合物をえた。

融点２１３−２１４゜ 実施例２１ １２−７セチルー５，６−シヒドロキシー１２−７セチ
ルー５，６−ジアセドキシー１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェ
ノチアジン（４５０■）をアセトン（１０ｍＪ）に懸濁
、これに２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（１０ゴンを加え、室温
で４５分間攪拌した。見られた混合物にｌＯチ酢酸水溶
液を加え弱酸性とし、沈殿全戸数、水洗後、酢酸エチル
中で振シ、首記化合物精製品（１００〜）をえた。融点
２５８−２６０ｕ。

実施例２２ ５−アセトキシ−１２に一ベンゾＣ，〕フ５−アセトキ
シー１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン（１０ｇ）を
ジクロロメタン（１２５ｃａｌに懸濁し、ｍ−クロル過
安息香酸（６，６１ｉンをメタノール（１２５−］に溶
かした溶液（濃度８５チ）を急速に加えた。最初、懸濁
固体が溶け、次いで２−３分後に新しい固体が析出した
。１．５時間後、混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２
で洗浄し、首記化合物精製品（８，７５１りをえた。融
点１７９−１８１　℃。

実施例２３ ５−７セト牛シー１２Ｈ−ベンゾ［、）７５〜７セトキ
シー１２８−ベンゾ［ａ）フエ／　チア　’；　：／　
（１０ｇ　）をジクロロメタン（１２５ｄｌに縣沼り奔
妨ｊ□−／ｘ　ｒ＋　ｒ＋講土息香酸（１８ｇ）をメタ
ノール（１２５ｍ１）に溶かした溶液（ａ度８５％ンを
急速に添加した。見られた溶液からジオキシドが急速に
析出し始めた。混合物を還流下に静かに加熱し、沈殿を
除去に溶かし、次いでジオキシドを溶液から再析出させ
た。２．５時間後、混合物を冷却し、結晶を濾過して、
首記化合物（はぼ精製されたもの）をえた。これを１ｇ
とりＴＨＦから再結晶して精製品（５０４Ｗｌをえた。

融点２８４−２８７°。

実施例２４ ５−ヒドロキシ−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン
−７，７−ジオキシドの合成５−７セトキシー１２）１
−ベンツ［ａ］フェノチアジン−７，７−ジオキシド（
６，６＆）をメタノール（２００ゴ）に懸濁し、２ＮＮ
ａＯＨ水溶液（１３２ｄｌを加え、空気を絶って室温で
７分間攪拌したところ、こはく色の溶液がえられた。こ
れに１０％酢酸水溶液＋２００ｄｌを急凍に加乗、首記
化合物を析出させた。沈殿（５，６８，９’）を戸数し
、この中５００■をＴＨＦから再結晶し、精製品（２５
０ｍｇ）をえた。融点３３４℃（分解）。

実施例２５ ５．６−シヒドロキシー１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチ
アジン−７，７−シオキシド６−ヒドロキシー５Ｈ−ベ
ンゾ［、］］フェノチアジンー５−オン−ファージオキ
シド（４３０ｍｇ）を水（１０ｄ）と酢酸エチル（１０
ｄＪ中に懸濁し、亜ジオチン酸ナトリウム（１ｇ）を加
えた。懸濁液を室温で２時間激しく攪拌した後、沈殿を
濾過、水洗、次いで酢酸エチルで洗浄し、首記化合物（
３４６〜］をえた。融点〉３３０℃。

実施例２６ ５−アセトキシ−１２−（１−７セトキシエトキシカル
ボニル）−１２Ｈ−ベンツ〔ａ〕５−ヒドロキシ−１２
Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジンの代シに実施例１４で
えた生成物を用いたほかは、実施例１と同じ操作を行な
い、首記化合物をえた。融点７６−７８°。

実施例２７ ５−ヒドロキシ−１２−（１−７セトキシエトキシカル
ボニル）−１２Ｈ−ベンツ’［、）５−ヒドロキシ−１
２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジンの代り、に５−ヒド
ロキシ−１２Ｈ−ベンゾ［、）フェノキサジンを用いた
ほかは、実施例１４工程２および３と同じ操作を行ない
、首記化合物をえた。

本発明のノ化合物の成るものは、分子中に１つ以上不整
中心を有する。本発明はそのような化合物のラセミ体お
よび分割体をも含むものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式（Ｉ）の化合物の有効量と医薬的に使用し得
   る担体とを含む、哺乳動物体内、特に人体中におけるロ
   イコトリエンの生合成又はその作用を抑制するための医
   薬組成物。 （式中： Ｘはｏ、ｓ、ｓｏ、又はｓｏ２を示し、Ｒ１はＨ：Ｃ，
   −Ｃ６フルキル基：ｃ、−ｃ。 アシル基：　Ｃ１−Ｃ６アミノアシル基、Ｃ，−Ｃ，ア
   シルオキシＣ，−Ｃ，アルキル基：Ｃ，−ｃ６ｙルコキ
   シＣ，−Ｃ，アルキエニル基（但し置換フェニル基は下
   記 ＲｔＳの定義における置換フェニル基と同様）；カルバ
   モイル基： ５ｏ２−Ｃ，Ｈ，−Ｐ　−ＣＨ，基：　Ｓｏ２ＣＭ、基
   ：又はＩｔ、−ＯＨが必須アミノ酸であるところのアシ
   ル基を示し、 Ｒ２、ＩＬｚ　、Ｒ４、およびＲ５は夫々独立に次のも
   のから選ばれる： ＋１１　水素： （２１Ｃ，−Ｃ，アルキル基； （３］　ｃ、−ｃ６アルケニル基； （４１（ＣＨ，ｌｎＭ基、 但しｎは０乃至６を示し、Ｍは次の ａ）〜Ｕ）から選ばれる。 ａｌ　ＯＲ，、： ｂンハロゲン： ｃ）　ＣＦＢ　： ｄ）ＳＲ，。 上記ＲＩＢは、Ｈ；　Ｃ，−Ｃ，アルコキシｃ、−ｃ、
   アルキル基：Ｃ１−Ｃ６アシルオキシＣ，−Ｃ，アルキ
   ル基：　Ｃ，−Ｃ，アルキル基；ベンジル基；　−（Ｃ
   Ｈ２１ｍＣ０ＯＲ。 基（ｍは０乃至６）ニーＣＮ；ホルミル基；Ｃ１−０４
   パーフルオルアルキル基ニー　ＣＨ２−Ｒ１２基（Ｒ１
   ２はＣ，−Ｃ，アルキルジメチルアミノ基又はフェニル
   基）：フェニル基；又は置換フェニル基〔置換基はＣ，
   −Ｃ，アルキル基、ハロゲン、ＣＮ。 ＣＦ３、ＣＯＯＲｅ基、ＣＨ，ＣＯＯＲａ基、（ＣＨｔ
   ｌＨＮＲａＲｅ基（但しｎは０乃至２）：Ｃ，−Ｃ，ア
   ルコキシ基、又は０ＨＩ ｅ）　フェニル基又はＲＩＳの定義と同じ置換フェニル
   基： ｆｌ　ＣＯＯＲ６基； 旧　テトラゾール基； ｉ）　０ １ ＮＨ−Ｃ−Ｒ７基： ｊ　）　−Ｎ　Ｒ，Ｒ，基： ｋ）　−ＮＨ８Ｏ２ＲＢ＋基（Ｒ１０はＱＨ，Ｃ。 −ｃ６アルキル基、Ｃ，−Ｃ６アルコ キシ基、又はフェニル基）； １）　０ １ −Ｃ−ＣＨ２０Ｈ基： ｍ）　−Ｓ　ＯＲ１１基［ＲｏはＣ，−ｃ６アノしキル
   基：フェニル基：Ｒ＋ｓで定義し た置換フェニル基：　（ＣＨ２＋ｍＣ０ＯＲ。 基（但しｍは１乃至５　）　：　ＣＮ　：ホルミル基又
   はパーフルオルＣ、＝　Ｃ。 アルキル基〕； ｎ）　−ＣＯＯＲ６基、基： ｏｌ　−８ｏ、ＮＲｓＲ，基； ｐ）　−８ＯｚＲ＋ｓ基〔Ｒ１３はＯＨ：　Ｃ＋　−Ｃ
   。 アルキル基＋　Ｈ＋フェニル基：ＲＩｓで定義した置換
   フェニル基： （ＣＨ２１ｍ　ＣＯＯＲａ基（但しｍは１乃至６、Ｒ６
   は後記１：ｃＮ：ホルミル 基又はパーフルオルＣ，−Ｃ４アルキ ル基〕： ｑｌ　Ｎｏ２： ｒｌ　Ｏ １ Ｏ−Ｃ−Ｒ，、基： ｓ）　０ １ Ｏ−Ｃ−ＮＲ８Ｒ，基： ｔ）　ＣＮ、； ｕ）　−０ｐ　Ｏ（ＯＲａ　ｌｔ基：および（５１−（
   ＣＨＲａ）ＣＯＯＲ，基（ｎはＯ乃至４；各Ｒ６は夫々
   独立にＨ、フェニル基又 はＣ，−Ｃ６アルキル基； 各Ｒ７はＣ，−、Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェニ
   ル基又は Ｃ，−Ｃ６アシルオキシＣ，−Ｃ６アルキ九基； 各Ｒ８および各Ｒ０は夫々独立にＨ、フェニル基、Ｒ１
   ５で定義した置換フェニル基、又はＣ，−Ｃ，アルキル
   基、又はＲ８とＲｏはＮを介して結合し５員乃至８員の
   複素環アルキル基を形成することができ： 各Ｒ１４は夫々独立に、Ｈｌ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ。 基（ｎはＯ乃至４）、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ，−Ｃ
   ６アルコキシ基、Ｃ，−Ｃ６アシルオキシＣ，−Ｃ，ア
   ルコキシ基、フェニル基、Ｒ１，で定義した置換フェニ
   ル基、Ｃ，−Ｃ６アミノアルキル基、又はＲ，、Ｃｏ、
   Ｈが必須アミノ酸であるところの基を示し： 核Ａ中の破線は任意の二重結合を示し；”２　、Ｒ３、
   Ｒ４、およびＲ６はその構造中のいずこに位置すること
   もできる。）２、前記化合物が次式（ｎ）で表わされる
   化合物類から選ばれるところの特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。 〔式中： Ｘはｏ、ｓ、ｓｏ、又はＳ０２　： Ｒ１は水素、Ｃ，−Ｃ４アルキル基、Ｃ，−Ｃ４低級ア
   シル基、Ｃ，−Ｃ６アミノアシル基、Ｃ，−Ｃ，アシル
   オキシＣ，−Ｃ。 アルキル基、−ＣＯＯＲｄ基（Ｒｄはｃ、−Ｃ，アルキ
   ル基又はＣ，−Ｃ，アシルオキシＣ，−Ｃ，アルキル基
   １： Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ３は夫々独立に、水素、ハ
   ロゲン、ＣＨ８基、ＣＦ、基、ＣＯＣＨ３基、Ｒｈ、Ｓ
   Ｒ，基、ＣＨ２０Ｒ基、ＯＲｂ基、ＣＯＯＲｂ基、およ
   びＣＨ２ＣＯＯＲｂ基（Ｒｈは夫々独立に、■およびＣ
   ，−Ｃ４アルキル基類から選ばれる）から選ばれ：そし
   て ＲａはＨ：　Ｃ１−Ｃａアルキル基：Ｃ，−Ｃ。 アシル基：Ｃ＋−ＣａアルコキシＣ，−Ｃ。 アルコキシＣ，−Ｃ，アルキル基；　（＋　、　−Ｃ，
   アシルオキシＣ，−Ｃ，アルキル基；Ｃ，−Ｃ，アミノ
   アシル基；カルバモイルニル基（置換フェニルは式（Ｉ
   ）のＲ８゜で定義した置換フェニルと同様）； 　０ １ Ｃ−ＮＨＲｃ基（ＲｅはＣ，−Ｃ，アルキル１ 基１　：　Ｃ０Ｒｄ基：又は−０Ｒａが必須アミノ酸の
   エステルであるところの基であり； 置換基Ｒ２、Ｒｓ　、Ｒ４、Ｒ６、およびＯ１ζａ　は
   本分子中のいずれに位置することもできる。〕 ３、　前記化合物が次式（ｍｌで表わされる化合物類か
   ら選ばれるところの特許請求の範囲第２項記載の組成物
   。 〔式中、Ｘは０又はＳであシ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ２
   、Ｒ３、およびＲａは式（ｎ）について定義したとおシ
   である。〕 ４、ＸがＳであり、Ｒｒ　、Ｒｔ　％　Ｒ３、Ｒ６およ
   びＲａ　が特許請求の範囲第３項に定義したとおシであ
   り、但しＲ，およびＲａ　の少くとも１つは水素原子で
   はない、特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ５、式（Ｉｌの化合物が次式で表わされ、次表の置換構
   造の１つを有するところの特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。 Ｘ　核Ａ　玖Ｉ　Ｒ，Ｒ３，Ｒ４Ｒ５ Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＨＨＨＨ ８芳香核Ｈ５−ＯＣＯＣＨ，６−Ｃ／　ＨＨ８芳香核Ｈ
   ＨＨＨＨ ８芳香核Ｈ５−ＯＨ６−α　ＨＨ ８芳香核Ｈ５−ＯＨ６−α　９−α　Ｈ８芳香核Ｈ５−
   ＯＨ６−α　９−０ＣＨ３Ｈ８芳香核Ｈ５−ＯＣＯＣ）
   ｆ、　６−α　９−ＣＨ，ＨＯ芳香核Ｈ５−ＯＨＨＨＨ Ｏ芳香核Ｈ５−ＯＣＯＣＨｌＨＨＨ ｓｏ芳香核Ｈ５−ＯＨＨＨＨ ８ｏ２芳香咳Ｈ５−ＯＨＨＨＨ （１）芳香核ＨＨＨＨＨ 田、芳香核ＨＨＨＨＨ 美芳香核α）ＣＨ，ＨＨＨＨ ８芳香核Ｈｔ−Ｃｏ２ＨＨＨＨ ８芳香核ＣＨｓ　２−Ｅｔ　ＨＨＨ ８芳香核Ｃ０ＣＨｓ２−ＣＯＣＨ３ＨＨＨ８芳香核Ｈ２
   −ＣＯＣＨ３基　ＨＨ ８芳香核ＨＨＨＨＩＯ−フェニル Ｘ　核ＡＲ，Ｒ２Ｒ１Ｒ，Ｒ。 Ｓ　芳香核　ＨＨＨ８−ＣＨａ　１ｌ−ＣＨｓＳ　芳香
   核　ＨＨＨＨ１Ｏ−ＣＯＣＨ３Ｓ　芳香核　Ｈ５−ＯＨ
   ６−ＮＨＣＯＣＨ３９−Ｆ　Ｈ８Ｏ芳香核　Ｈ５−ＯＡ
   ｃ　６−ｃｌＨＳ　芳香核　５−ＯＨ６−α　９−ＣＨ
   ３１ｌ−ＣＦｓＳ　芳香核　Ｈ５−ＯＣＨ，６−Ｑ！　
   ９−ＯＣＨ８Ｈ８Ｏ２芳香核　Ｃ０ＣＨｓ　４”ＣＨｓ
   　Ｈ９−８ＣＨｓ　ＨＯ芳香核　ＨＨＨ９−８Ｏ２ＣＦ
   ｓ　ＨＯ芳香核　ＨＨＨ１ｌ−Ｃ）Ｉ、Ｈ ８芳香核　ＣＯＣＯＣＨ３５−０ＣＯＨＨＨ８芳香核　
   ＣＨ２０Ａｃ５−ＯＨＨＨＨ８芳香核　ＣＨ２０Ａｃ　
   ５−０α）Ｍｅ　ＨＨＨ８芳香核　Ｍｅ　５−ＯＨＨＨ
   Ｈ ８芳香核　Ｈ５−ＯＣＯＣＩ（３ＨＨＨＸ核ＡＲ，Ｒ，
   Ｒ２Ｈ，Ｒ。 Ｓ　芳香核　ＣＨ３５−■：Ｈ８ＨＨＨ８芳香核　ＣＨ
   ３５−■：０ＣＨｓ　ＨＨＨ８芳香核Ｃ０ＣＨ，５−Ｏ
   Ｈ’　ＨＨＨ８芳香核Ｃ０ＣＨｓ　５−ＯＣＨｘ　ＨＨ
   Ｈ８芳香核　Ｈ５−ＯＣＯＣＨ２ＮＨｚＨＨＨ８芳香核
   　Ｈ５−ＯＣＯＣ，Ｈ，ＨＨＨ８芳香核　Ｈ５−ＯＨ６
   −ＣＨ３ＨＨ ８芳香核　Ｈ５−ＯＣＯＣＨｓ　６−ＣＨｓ　ＨＨ８芳
   香核　Ｈ５−ＯＨ１−ＯＨ６−ＣＨ３Ｈ８芳香核　Ｈ５
   −ＯＣＯＣＨ５１−ＯＨ６−ＣＨ３Ｈ８芳香核　Ｈ５−
   ＯＨ１−ＯＣＨｓ　６−ＣＨ３Ｈ８芳香核　Ｈ５−ＯＣ
   ＯＣＨａ　１−ＯＣＲｓ　６−ＣＨｓ　ｌ（Ｓ　芳香核
   　Ｈ５−ＯＣＯＣ（ＣＨ３１３１−０ＣＨ３６−ＣＨ３
   Ｈ８０２芳香核　Ｈ５−ＯＣＯＣＨ，ＨＨＪ（Ｘ核ＡＲ
   ＩＲ２Ｒ８Ｒ４Ｒ１＋ ＳＯ芳香核Ｈ５−ＯＣＯＣ）ｆ、　ＨＨＨＳＯ，芳香核
   Ｈ５−０α）ＣＨ，ＨＨＨ８芳香核Ｈ５−ＯＣＲ，ＯＣ
   Ｒ，ＨＨＨ８芳香核Ｈ５−ＯＣＨ，ＨＨＨ ８芳香核Ｈ５−ＯＣＯＣ，Ｈ４−ｐ−ＯＭｅ　ＨＨＨ８
   芳香核Ｈ５−ＯＣＯＣＨ３−Ｐ−α　ＨＨＨ８芳香核　
   Ｈ５−０α）Ｃ６Ｈ４−ｐ−ＮＨ，ＨＨＩ（Ｓ　芳香核
   Ｈ５−ＯＣＯＣＪ（＜−ｐ−Ｃｏ２ＨＨＨＨ８芳香核Ｈ
   ５−αＸ）Ｃ，Ｈ４−０−ＣＦ、ＨＨＨ８芳香核Ｈ５−
   ＯＱ）ＣＪ（、−ｍ−ＣＮ　ＨＨＨ８芳香核　Ｈ５−α
   ℃（Ｃ〜、Ｃｏ２ＨＨＨＨ８芳香核　Ｈ５−ＯＣＯ（Ｃ
   Ｈａ）＋Ｃ０ｊ（ＨＨＨ８芳香核　Ｈ５−ＯＱ）ＣＨ（
   ＮＨＪＣＨｓ　ＨＨＨ８芳香核Ｈ５−０ＣＯＣＨ（Ｎ）
   ｆＪ　ＣＨｔ　−ｃ、ｕ、　ＨＨ［Ｈ８芳香核Ｃｏ、（
   １’ＨｃＨ８５−Ｏｆ（、ＨＨＨＡｃ Ｓ　芳香核　Ｃ０２ＣＨＣＨ３５−ＯＡ（！　ＨＨＨ誌 Ｘ　核ＡＲ，Ｒ，Ｒ，Ｒ２Ｈ，５ ＯＡｃ　０Ａｃ Ｓ　芳香核Ｈ５−ｏｃｏ２ｃＨａ（、ＨＨＨ■ Ａｃ Ｓ　芳香核　Ｈ５−ＯＰＯ（ＯＥｔ）、ＨＨＨ８芳香核
   Ｈ５−ＯＨ９−ＯＭｅ　ＨＨ ８芳香核　Ｈ５−０Ａｃ　９−ＯＭｅ　ＨＨ８芳香核　
   Ｈ５−ＯＨ９−Ｍｅ　ＨＨ ８芳香核　Ｈ５−ＯＡｃ　９−Ｍｅ　ＨＨ８芳香核　Ｈ
   ，５−ＯＨ９−Ｆ　ＨＨ ８芳香核　Ｈ５−ＯＡｃ　９−Ｆ　ＨＨ８芳香核　Ｈ５
   −ＯＨ６−ＯＡｃ　ＨＨ８芳香核　Ｈ５−ＯＡｃ　６−
   ＯＡｃ　ＨＨ８）５香核　Ａｃ　５−ＯＨ６−ＯＨＨＨ
   ８芳香核　Ａｃ　５−ＯＡｃ　６−ＯＡｃ　ＨＨｓｏ、
   芳香核　Ｈ５−ＯＨ６−ＯＨＨＩＩＯ芳香核　ＯＡｃ　
   ５−ＯＨ＝ＨＨＨ Ｃｏ、ＣＨＣＨＢ ＳＯ，芳香核　ＯＡｃ　５−ＯＨＨＨＨＣ０２ＣＨＣＨ
   。 ６、ＸがＯである特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７、ＸがＳである特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ８、ＸがＳＯである特許請求の範囲第１項記載の組成物
   。 ９、ＸがＳ０２である特許請求の範囲第１項記載の組成
   物。 １０、特許請求の範囲第１項の組成物の有効量を、治療
   を要する哺乳動物に投与することを特徴とする、ｔａ＋
   哨乳動物におけるロイコトリンの生合成又はその作用の
   抑制、（ｂ）心臓血管症類の治療、（Ｃ）炎症の治療、
   （ｄｌアレルギー類の治療、（ｄ鎮痛、又は（ｆｌ乾癖
   の治療、の方法。 １１、次式で表わされ、次表の置換構造の１つを有する
   化合物 Ｘ核ＡＲ，Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５ Ｓ芳香核Ｈ５−０ＣＯＣＨ３ＨＨＨ ８ｙ；香核ＣＨ，５−ＯＣＨ，ＨＨＨ ８男香核Ｃ１（３５−ＯＣＯＣＨ３ＨＨＨ８芳香核Ｃ０
   ＣＨ，５−ＯＨＨＨＨ ８芳香核　ＣＯＣＨ３５−ＯＣＨ３ＨＨＨ８芳省核Ｈ５
   −ＯＣＯＣＨｔＮ）ｆ２ＨＨＨ８芳香核Ｉｆ　５−ＯＣ
   ＯＣＨ（ＣＨ３１２ＨＨＨ８芳香核Ｈ５−ＯＣＯＣ（Ｃ
   Ｈｉ）３　ＨＨＨ８芳盾核Ｈ５−ＯＱ）Ｃ６Ｈ５ＨＨＨ ８芳香咳Ｈ５−ＯＨ６−ＣＨ５ＨＨ ８芳香核１−１　５−ＯＣＯＣＨｓ　６−ＣＨ５ＨＨ８
   芳香核ＩＩ　５−ＯＨ１−ＯＨ６−ＣＨ３Ｈ８芳香核Ｈ
   ５−０ＣＯＣＨｓ　１−ＯＨ６−ＣＨ５Ｈ８芳６核Ｈ５
   −ＯＨ１−０ＣＨ３６−ＣＨ３Ｈ８芳香核Ｈ５−０ＣＯ
   ＣＨ３１−ＯＣＨ３６−ＣＨ，Ｈ８芳香核Ｈ５−（）Ｃ
   ＯＣ（ＣＨａｌｓ　１−ＯＣＨｓ　６−ＣＨ５Ｈ８ｌ、
   ４−Ｈ５−α：０ＣＨ５ＨＨＨ ジヒドロ Ｘ核ＡＲ，Ｒ，Ｒ２Ｈ，Ｒ５ Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＣＯＣＨｌＨＨＨ ８Ｏ２芳香核Ｈ５−０α’）ＣＨ８ＨＨＨＳＯ芳香核Ｈ
   ５−ＯＨＨＨＨ ＳＯ２芳香核Ｈ５−ＯＨＨＨＨ ８芳香核Ｈ５−ＯＣＨ，０ＣＨ１ＨＨＨ８芳香核Ｈ５−
   ０ＣＨ３ＨＨＨ ８芳香核■ＣＨ３５−α刀Ｃｆ、３　ＨＨＨ８芳香核Ｃ
   Ｈ，５−ＯＨＨＨＨ ８芳香核ＣＯ□ＣＨＣＨｓ５−ＯＨＨＨＨ０Ａｃ　ＨＨ
   Ｈ ８芳香核■２ＣＨＣ）ｆ３５−ＯＡｃ　ＨＨＨＡｃ Ａｃ０Ａｃ Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＣＯ，ＣＨＣＨｌＨＨＨＡｃ Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＰＯ（ＯＥｔｌ、　Ｉ（Ｈｆ（Ｓ　
   芳香核Ｈ５−ＯＨ９−ＯＭｅ　ＨＨ８芳香核Ｈ５−ＯＡ
   ｃ　９−ＯＭｅ　ＨＨＸ核ＡＲ，Ｒ２Ｈ，Ｒ，Ｒｌ Ｓ　芳香核Ｈ５−ＯＨ９−Ｍｅ　ＨＨ ８芳香核Ｈ５−ＯＡｃ　９−Ｍｅ　ＨＨ８芳香核Ｈ５７
   ０Ｈ９−Ｆ　ＨＨ ８芳香核Ｈ５−０Ａｃ　９−Ｆ　ＨＨ ８芳香核Ｈ５−ＯＨ６−ＯＡｃ　ＨＨ ８芳香核Ｈ５−ＯＡｃ　６−ＯＡｃ　ＨＨ８芳香核Ａｃ
   　５（）Ｈ６−ＯＨＨＨ ８芳香核Ａｃ　５−ＯＡｃ　６−ＯＡｃ　ＨＨ８Ｏ２芳
   香核Ｈ５−ＯＨ６−ＯＨＨＨ Ｏ芳香核Ｈ５−０ＨＨＨＨ Ｏ芳香核Ｈ５−ＯＡｃＨＨＨ Ｏ芳香核　’ＯＡｃ　５−ＯＨＨＨＨ ■ Ｑ）２ＣＨＣＨ３ ＳＯＪ香ｆｐ　ＯＡｃ　５−ＯＨＨＨＨＣ０２ＣＨＣＨ
   。 １２、特許請求の範囲第１１項による５−アセトキシ−
   １２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン。 １３、特許請求の範囲第１１項による５−ヒドロキシ−
   １２−（１−７セトキシエトキシカルボニル）−１２Ｈ
   −ベンゾ［ａ）フェノチアジン。 １４、特許請求の範囲第１１項にょる５−７セトキシー
   １２Ｈ−ベンゾ［ａ）フェノチアジン−７，７−ジオキ
   シド。 １５、特許請求の範囲第１１項にょる５−ヒドロキシ−
   １２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン−７，７−ジオキ
   シド。 １６、特許請求の範囲第１１項にょる５−７セトキシー
   １２−（１−７セトキシエトキシカルボニル）−１２Ｈ
   −ベンゾ［−］フェノジアジン。 １７、％許請求の範囲第１１項にょる５−７セトキシー
   １２Ｈ−ベンゾ［、］フェノキサジン。 １８、特許請求の範囲第１１項にょる５−ヒドロキシ−
   １２−（１−７セトキシエトキシカルボニル）−１２Ｈ
   −ベンゾ（、）フェノキサジン。 １９、非ステロイド系抗炎症剤、末梢鎮痛剤、シクロオ
   キシゲナーゼ抑制剤、ロイコトリエン拮抗剤、水素受容
   体拮抗剤、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮抗剤
   、およびトロンボキサン拮抗剤からなる群から選ばれた
   二次活性成分を有効量さらに含む、特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 ２０、二次活性成分が非ステロイド系抗炎症剤であると
   ころの、特許請求の範囲第１９項記載の医薬組成物。 ２１、非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
   特許請求の範囲第２０項記載の医薬組成物。 ２２、非ステロイド系炎症剤、末梢鎮痛剤、シクロオキ
   シゲナーゼ抑制剤、ロイコトリエン拮抗剤、水素受容体
   拮抗剤、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮抗剤、
   およびトロンボキサン拮抗剤からなる群から選ばれた二
   次活性成分を有効量さらに含み、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物と該二次活性成分との重量比が約１０００
   　：　１から１：１０００までの範囲にある特許請求の
   範囲第１項記載の組成物。 ２３、二次活性成分が非ステロイド系抗炎症剤である特
   許請求の範囲第２２項記載の医薬組成物。 ２＋非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである特
   許請求の範囲第２３項記載の医薬組成物。 ２５、前記重量比が２００：１から１：２００までの範
   囲にある特許請求の範囲第２２項記載の組成物。 ２６、二次活性成分が非ステロイド系抗炎症剤である特
   許請求の範囲第２５項記載の医薬組成物。