ES2200003T3 - Nuevos derivados heterociclicos, procedimiento para su produccion, y su empleo en medicina. - Google Patents
Nuevos derivados heterociclicos, procedimiento para su produccion, y su empleo en medicina.Info
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- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS HETEROCICLICOS DE FORMULA (I) DONDE EL SIGNIFICADO DE CADA SIMBOLO SE ESPECIFICA EN LA DESCRIPCION, ASI COMO A LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, A SU METODO DE PRODUCCION, Y A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHO DERIVADO HETEROCICLICO O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, ESPECIALMENTE INHIBIDORES DE ACAT E INHIBIDORES DE LA LIPOPEROXIDACION. DICHOS DERIVADOS HETEROCICLICOS, Y SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, MUESTRAN UNA ACTIVIDAD INHIBIDORA DE ACAT Y UNA ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LIPOPEROXIDACION SUPERIORES, Y SON UTILES COMO INHIBIDORES DE ACAT Y DE LA HIPERLIPEMIA. ESPECIFICAMENTE, SON UTILES PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LAS LESIONES ARTERIOSCLEROTICAS, HIPERLIPEMIAS Y DIABETES, ASI COMO ENCEFALOPATIAS ISQUEMICAS, CARDIOPATIAS ISQUEMICAS Y SIMILARES.
Description
Nuevos derivados heterocíclicos, procedimiento
para su producción, y su empleo en medicina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados heterocíclicos, un método para su producción y su uso
farmacéutico. Más particularmente, la presente invención se refiere
a nuevos derivados heterocíclicos que tienen un anillo indolina o
un anillo tetrahidroquinolina, un método para su producción y su
uso farmacéutico, específicamente
acil-CoA: inhibidores de la aciltransferasa del colesterol (a partir de ahora ACAT) e inhibidores de la lipoperoxidación.
acil-CoA: inhibidores de la aciltransferasa del colesterol (a partir de ahora ACAT) e inhibidores de la lipoperoxidación.
Es un hecho bien conocido que la arteriosclerosis
es un factor extremadamente importante que causa distintas
enfermedades circulatorias, y se han llevado a cabo estudios
activos con la intención de conseguir la eliminación de la
evolución de la esclerosis arterial o su regresión. En particular,
aunque se ha tenido conocimiento de la utilidad de un agente
farmacéutico que reduce el colesterol en sangre o paredes
arteriales, no se ha conseguido un agente farmacéutico ideal que
muestre efectos clínicos positivos y tenga efectos secundarios
leves.
En los últimos años, se ha clarificado que el
colesterol acumulado en las paredes arteriales en forma de su éster
deriva significativamente en arteriosclerosis. Un descenso del
nivel de colesterol en sangre conduce a una reducción de la
acumulación del éster de colesterol en las paredes arteriales y es
efectivo para la supresión de la evolución de la arteriosclerosis y
su regresión.
El colesterol de los alimentos se esterifica en
la membrana mucosa del intestino delgado y pasa a la sangre como
quilomicrón. Se sabe que la ACAT tiene un papel importante en la
generación del éster de colesterol en la membrana mucosa del
intestino delgado. Así, si se puede suprimir la esterificación del
colesterol inhibiendo la ACAT en la membrana mucosa del intestino
delgado, presumiblemente, se puede evitar la absorción de
colesterol por la membrana mucosa en sangre para dar como resultado
un menor nivel de colesterol en sangre.
En las paredes arteriales, ACAT esterifica el
colesterol y produce la acumulación de éster de colesterol. Se
espera que la inhibición de ACAT en las paredes arteriales suprima
de forma efectiva la acumulación de éster de colesterol.
De lo que sigue, se concluye que el inhibidor de
ACAT será un agente farmacéutico efectivo para la hiperlipemia y
arteriosclerosis, como resultado de la supresión de absorción de
colesterol en el intestino delgado y la acumulación de colesterol
en las paredes arteriales.
Convencionalmente, por ejemplo, se han comunicado
como tales inhibidores de ACAT, los derivados de amida y urea [J.
Med. Chem., 29:1131 (1986), Publicaciones de Patente Japonesa sin
Examinar nº 117651/1990, 7259/1990, 32666/1993 y 327564/1992].
Sin embargo, la creación y los estudios
farmacológicos de estos compuestos están muy lejos de ser
suficientes.
Al mismo tiempo, también la peroxidación de las
lipoproteínas de baja densidad (LDL) es responsable en alto grado
de la acumulación de éster de colesterol en las paredes arteriales.
Además, se sabe que la peroxidación de lípidos en un cuerpo vivo
está muy relacionada con el comienzo de la arteriosclerosis y las
enfermedades isquémicas cerebrovascular y cardiovascular.
De acuerdo con esto, un compuesto que tenga tanto
actividad inhibitoria de ACAT como actividad inhibitoria de la
lipoperoxidación es muy útil como producto farmacéutico, ya que
reduce efectivamente la acumulación de éster de colesterol en las
paredes arteriales e inhibe la lipoperoxidación en un cuerpo vivo,
previniendo y tratando así distintas enfermedades cardiovasculares
causadas por ellas.
Por tanto, es un objetivo de la presente
invención proporcionar un compuesto que tenga actividad inhibitoria
de ACAT y actividad inhibitoria de la lipoperoxidación, un método
para su producción y su uso farmacéutico, particularmente como
inhibidor de ACAT y como inhibidor de la lipoperoxidación.
Los presentes inventores han llevado a cabo
intensos estudios con el propósito de conseguir el objetivo antes
mencionado y encontraron que cierto derivado heterocíclico que
tiene un anillo indolina o un anillo tetrahidroquinolina, tiene
actividad inhibitoria de la lipoperoxidación además de gran
actividad inhibitoria de ACAT, y que dicho compuesto tiene un alto
efecto antihiperlipemia y antiarteriosclerosis, lo que da como
resultado la realización de esta invención.
Así, la presente invención se refiere a un
derivado heterocíclico de fórmula (I):
en
donde
R^{1} y R^{3} son iguales o diferentes uno de
otro y cada uno es alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4};
de R^{2} y R^{4}, uno es un átomo de
hidrógeno y el otro es un grupo de fórmula
-NH-CO-R^{6}
en donde
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3}),
fenilo o naftilo, fenil- o
naftil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
pirrolidinilo, piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino,
piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo,
pirrolidinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidino-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolino-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperazinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
pirrolil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
imidazolil-alquilo(C_{1}-C_{8})
o
piridil-alquilo(C_{1}-C_{8})
(cada uno de ellos está sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, hidroxi,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino en
donde el resto alquilo está sustituido por fenilo,
amino-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
aciloxi(C_{2}-C_{5}), fenilo, fenoxi o un
átomo de halógeno), R^{A}SO_{3}A, -R^{B}SO_{3}B en donde
R^{A} y R^{B} son cada uno alquileno
C_{1}-C_{8} y A y B son cada uno metal alcalino
o un átomo de hidrógeno, NR^{7}R^{8} en donde R^{7} es
alquilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3}),
fenilo o naftilo, fenil- o
naftil-alquilo(C_{1}-C_{4})
(cada uno de ellos está sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, hidroxi,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino en
donde el resto alquilo está sustituido por fenilo,
amino-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
aciloxi(C_{2}-C_{5}), fenilo, fenoxi o
un átomo de halógeno) y R^{8} es un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{4} o
-R^{9}-OCOR^{10} donde R^{9} es alquileno
C_{1}-C_{8} y R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{12}, pirrolidinilo, piperidilo,
piperidino, morfolinilo, morfolino, piperazinilo, pirrolilo,
imidazolilo, piridilo,
pirrolidinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidino- alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolino-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperazinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
pirrolil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
imidazolil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
o
piridil-alquilo(C_{1}-C_{8})
(cada uno de los ellos está sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, hidroxi,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino en
donde el resto alquilo está sustituido por fenilo, amino,
alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi
C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
aciloxi C_{2}-C_{5}, fenilo, fenoxi o un átomo
de halógeno);
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3}),
fenilo o naftilo, fenil- o
naftil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
pirrolidinilo, piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino,
piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo,
pirrolidinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidin-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolino-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperazinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
pirrolil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
imidazolil-alquilo(C_{1}-C_{8})
o
piridil-alquilo(C_{1}-C_{8})
(cada uno de ellos está sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, hidroxi,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino en
donde el resto alquilo está sustituido por fenilo,
amino-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
aciloxi(C_{2}-C_{5}), fenilo, fenoxi o
un átomo de halógeno), un alquenilo
C_{2}-C_{8}, un alquilnilo
C_{2}-C_{8}, un
dialquil(C_{1}-C_{8})amino-aciloxi(C_{2}-C_{5}),
alquilo(C_{1}-C_{8}) o
-R^{D}SO_{3}D-OR^{E}S_{3}E en donde R^{D}
y -R^{E} son cada uno alquileno C_{1}-C_{8} y
D y E son cada uno metal alcalino o un átomo de hidrógeno; y
m es 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también se refiere a un
método para producir el derivado heterocíclico anteriormente
mencionado o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que
comprende una etapa de un método para producir un derivado
heterocíclico de fórmula (I)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m
son como se define en la reivindicación
1,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
que
comprende:
(1) hacer reaccionar una amina de fórmula
(II)
en
donde
R^{5} y m son como se define en la
reivindicación 1, y
R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden ser iguales
o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}, [a partir de ahora mencionado
como compuesto de fórmula II] y un isocianato de fórmula (III)
(III)R^{7}NCO
en
donde
R^{7} es como se define en la reivindicación
1;
o
(2) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
y un compuesto halogenado de fórmula (IV)
(IV)R^{6}-COX
en donde R^{6} es como se define en la
reivindicación 1 y X es un átomo de
halógeno;
o
(3) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
y un ácido carboxílico de fórmula (V)
(V)R^{6'}COOH
\newpage
en donde
R^{6'} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3}),
fenilo o naftilo, fenil- o
naftil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
pirrolidinilo, piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino,
piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo,
pirrolidinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidin-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolino-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperazinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
pirrolil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
imidazolil-alquilo(C_{1}-C_{8})
o
piridil-alquilo(C_{1}-C_{8})
(cada uno de ellos está sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, hidroxi,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino en
donde el resto alquilo está sustituido por fenilo,
amino-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
aciloxi(C_{2}-C_{5}), fenilo, fenoxi o
un átomo de halógeno), o uno de sus derivados reactivos;
o
(4) hacer reaccionar un isocianato de fórmula
(VI)
en donde R^{5} y m son como se define en la
reivindicación 1 y R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se
define anteriormente, y una amina de fórmula
(VII)
(VII)HNR^{7}R^{8}
en donde R^{7} y R^{8} son como se define en
la reivindicación
1;
o
(5) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m
son como se define en la reivindicación 1, y un compuesto de
fórmula
(IX)
(IX)R^{5}X
en donde R^{5} es como se define en la
reivindicación 1 y X es un átomo de
halógeno.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas, inhibidores de ACAT e inhibidores de
la lipoperoxidación que contienen el derivado heterocíclico
mencionado anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En la presente memoria descriptiva cada símbolo
denota lo siguiente.
\newpage
El alquilo inferior R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{8}, R^{11}, R^{12} y R^{13} puede ser lineal o
ramificado y preferiblemente tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Sus
ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo y
tert-butilo.
El alquilo inferior R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{11}, R^{12} y R^{13} puede ser lineal o
ramificado y preferiblemente tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Sus
ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi y
tert-butoxi.
El alquilo R^{5}, R^{6}, R^{6'}, R^{7} y
R^{10} puede ser lineal o ramificado y preferiblemente tiene de
1 a 12 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,
undecilo, dodecilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,1-dimetilpentilo,
1,1-dimetilhexilo, 3,3-dimetilbutilo
y 4,4-dimetilbutilo.
El cicloalquilo R^{5}, R^{6}, R^{6'} y
R^{7} preferiblemente tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Sus
ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
Con respecto al
cicloalquil-alquilo R^{5}, R^{6}, R^{6'} y
R^{7}, su resto cicloalquilo preferiblemente tiene de 3 a 6
átomos de carbono y el resto alquilo preferiblemente tiene de 1 a
3 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquil-alquilo
incluyen ciclopropil-metilo,
ciclobutil-metilo,
ciclopentil-metilo,
ciclohexil-metilo, ciclopropil-etilo
y ciclopropil-propilo. Ejemplos del arilo R^{5},
R^{6}, R^{6'} y R^{7} incluyen fenilo y naftilo.
El aril-alquilo R^{5}, R^{6},
R^{6'} y R^{7} tiene un resto arilo como se ejemplifica
anteriormente y su resto alquilo preferiblemente tiene de 1 a 4
átomos de carbono. Ejemplos del arilalquilo incluyen bencilo,
1-feniletilo, 2-feniletilo,
1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y
3-fenilpropilo.
El grupo heterocíclico R^{5}, R^{6}, R^{6'}
y R^{10} es un grupo monovalente que tiene lugar como resultado
de la liberación de un átomo de hidrógeno enlazado al anillo del
compuesto heterocíclico y puede ser alifático o aromático. Sus
ejemplos incluyen pirrolidinilo, piperidilo, piperidino,
morfolinilo, morfolino, piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo y
piridilo.
El anillo heterocíclico R^{5}, R^{6},
R^{6'} y R^{10} tiene un resto heterocíclico como se
ejemplifica anteriormente y su resto alquilo preferiblemente tiene
de 1 a 8 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen
(1-pirrolidinil)butilo,
morfolino-propilo,
1,1-dimetil-2-(1-pirrolidinil)etilo,
1,1-dimetil-2-piperidino-etilo,
1,1-dimetil-3-(imidazol-1-il)propilo,
(2,6-dimetilpiperidino)metilo,
(2,6-dimetil-piperidino)etilo
y (2,6-dimetilpiperidino)propilo.
El alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo,
aril-alquilo, heterociclo y alquilo heterocíclico
mencionado anteriormente puede ser sustituido. Ejemplos del
sustituyente incluyen alquilo, amino, hidroxi,
dialquil-amino, amino-alquilo,
alcoxi, carboxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo,
carboxi-alquilo, aciloxi, fenilo, fenoxi y un átomo
de halógeno.
Alquilo en alquilo,
dialquil-amino, amino-alquilo y
carboxialquilo se ejemplifica con el alquilo inferior mencionado
anteriormente. Alcoxi en alcoxi y alcoxicarbonilo se ejemplifica
con el alcoxi inferior mencionado anteriormente. Aciloxi puede ser
lineal o ramificado y preferiblemente tiene de 2 a 5 átomos de
carbono. Sus ejemplos incluyen acetiloxi, propioniloxi,
butiriloxi, valeriloxi y pivaloiloxi. El átomo de halógeno se
ejemplifica con los mencionados más adelante. Alquilo en
dialquil-amino puede estar sustituido por
fenilo.
El alquenilo R^{5} puede ser lineal o
ramificado y preferiblemente tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Sus
ejemplos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo,
pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo y
3,3-dimetil-2-propenilo.
El alquinilo R^{5} puede ser lineal o
ramificado y preferiblemente tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Sus
ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo,
hexinilo, heptinilo, octinilo y
3,3-dimetil-2-propinilo.
El resto alquilo del
dialquil-amino-aciloxi-alquilo
R^{5} preferiblemente tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y su
resto acilo puede ser lineal o ramificado y preferiblemente tiene
de 2 a 5 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen acetilo,
propionilo, butirilo, valerilo y pivaloílo. El
dialquil-amino-aciloxi-alquilo
se ejemplifica específicamente con
N,N-dimetil-amino-acetoxi-etilo
y
N,N-dimetil-amino-acetoxi-propilo.
El alquileno R^{A}, R^{B}, R^{D}, R^{E} y
R^{9} puede ser lineal o ramificado y preferiblemente tiene de 1
a 8 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen metileno, etileno,
trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno,
1,1-dimetil-etileno y
2,2-dimetil-propileno.
El metal alcalino A, B, D y E es preferiblemente
sodio y potasio.
El átomo de halógeno X se ejemplifica con átomo
de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo.
El compuesto (I) preferible de la presente
invención incluye, por ejemplo,
1-butil-3-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-5-il)urea,
1-butil-3-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)urea,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-5-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-pentil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-isobutil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-butanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-pentanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-ciclohexanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-3-etoxipropanamida,
N-(1-etoxipropil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-3-piperidino-propanamida,
N-(1-piperidino-propil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,6-dimetil-piperidino-propanamida,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El compuesto (I) se puede convertir en su sal
farmacéuticamente aceptable.
El compuesto (I) se puede convertir en una sal de
adición de ácido, ya que tiene un grupo básico y el ácido para
formar esta sal de adición de ácido incluye, por ejemplo, un ácido
inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico y ácido nítrico; un ácido orgánico tal como ácido
oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico y ácido toluenosulfónico.
Cuando el compuesto (I) tiene un grupo ácido tal
como carboxilo, puede formar una sal de metal alcalino tal como
sal sódica, sal potásica y similares; una sal de metal
alcalinotérreo tal como sal cálcica y sal magnésica; una sal de base
orgánica tal como sal de trietil-amina, sal de
diciclohexil-amina y sal de piridina.
El compuesto (I) y sus sales farmacéuticamente
aceptables pueden producirse, por ejemplo, mediante los siguientes
métodos.
Método de producción
1
Se hacen reaccionar el compuesto (II) y el
compuesto (III).
Este método produce un compuesto de fórmula (I)
en donde R^{6} es -NR^{7}R^{8} donde R^{8} es un átomo de
hidrógeno.
Esta reacción generalmente se lleva a cabo en un
disolvente inerte. Ejemplos de disolvente inerte incluyen acetona,
dioxano, acetonitrilo, cloroformo, benceno, cloruro de metileno,
cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, piridina y agua y sus
mezclas.
Además, se puede añadir una base tal como
trietil-amina, piridina,
4-dimetil-amino-piridina
y carbonato potásico.
La temperatura de reacción generalmente es de
-10ºC a 160ºC, preferiblemente de 20-100ºC, y el
tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 10 horas.
El compuesto de partida (II) se puede preparar,
por ejemplo, por el siguiente método.
Se introduce un grupo nitro en un compuesto de
fórmula general (X)
en donde R^{11}, R^{12}, R^{13} y m son
como se define anteriormente y R^{14} es un grupo protector de
amino [véase J. Eric. Mordlander, et al., J. Org. Chem., 46,
778-782 (1981)], (introducción de un grupo nitro en
un anillo bencénico) empleando ácido nítrico en un disolvente
mezcla de ácido acético y ácido sulfúrico, se elimina el grupo
protector de amino. Se hacen reaccionar el compuesto así obtenido y
el compuesto (IX), y se reduce el grupo nitro empleando un
catalizador tal como paladio-carbono y similares
para dar el compuesto de partida
(II).
Ejemplos del grupo protector de amino R^{14}
incluyen acilo tal como formilo, acetilo,
monocloro-acetilo, dicloro-acetilo,
tricloro-acetilo, trifluoro-acetilo,
propionilo y benzoilo.
Dicho grupo protector de amino se elimina
mediante un método conocido per se. Por ejemplo, se elimina
por la acción de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
fórmico y ácido trifluoroacético) o un álcali (por ejemplo,
hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico e
hidrogenocarbonato sódico) o por otro método.
Método de producción
2
Se hacen reaccionar el compuesto (II) y el
compuesto (IV).
Este método produce un compuesto de fórmula (I)
en donde R^{6} puede ser cualquiera de los definidos
anteriormente.
Esta reacción generalmente se lleva a cabo en un
disolvente inerte. Ejemplos de disolvente inerte incluyen acetona,
dioxano, acetonitrilo, cloroformo, benceno, cloruro de metileno,
cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, piridina y agua y sus
mezclas.
Además, se puede añadir una base tal como
trietil-amina, piridina,
4-dimetil-amino-piridina
y carbonato potásico.
La temperatura de reacción generalmente es de
-10ºC a 100ºC, preferiblemente de 0-60ºC, y el
tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 10 horas.
Método de producción
3
Se hacen reaccionar el compuesto (II) y el
compuesto (V) o uno de sus derivados reactivos.
Este método produce un compuesto de fórmula (I)
en donde R^{6} es R^{6'}.
Esta reacción generalmente se lleva a cabo en un
disolvente inerte. Ejemplos de disolvente inerte incluyen acetona,
dioxano, acetonitrilo, cloroformo, benceno, cloruro de metileno,
cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, piridina y agua y sus
mezclas.
Además, se puede añadir una base tal como
trietil-amina, piridina,
4-dimetil-amino-piridina
y carbonato potásico.
La temperatura de reacción generalmente es de
-10ºC a 100ºC, preferiblemente de 0-60ºC, y el
tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 10 horas.
El compuesto (V) se somete a dicha reacción tal
como, por ejemplo, con un ácido libre; una sal tal como sódica,
potásica, cálcica, de trietil-amina y de piridina;
o un derivado reactivo tal como anhídrido de ácido, un anhídrido de
ácido mixto [por ejemplo, ácido fosfórico sustituido (por ejemplo,
ácido dialquil-fosfórico), carbonato de alquilo
(por ejemplo, carbonato de monoetilo), amida activa (por ejemplo,
amida con imidazol), éster (por ejemplo, éster
ciano-metílico, éster
4-nitro-fenílico)].
Cuando se usa el compuesto (V) como ácido libre o
sal en esta reacción, la reacción se lleva a cabo preferiblemente
en presencia de un agente condensante. Ejemplos del agente
condensante incluyen agente deshidratante tal como carbodiimidas
disustituidas en N, N' (por ejemplo,
N,N'-diciclohexil-carbodiimida),
compuestos carbodiimida (por ejemplo,
1-etil-3-(3'-dimetil-amino-propil)carbodiimida,
N-ciclohexil-N'-morfolino-etil-carbodiimida
y
N-ciclohexil-N'-(4-dietil-amino-ciclohexil)carbodiimida)
y compuestos azolida (por ejemplo,
N,N'-carbonil-diimidazol y
N,N'-tionil-diimidazol). Cuando se
emplean estos agentes condensantes, se considera que la reacción
transcurre mediante un derivado reactivo del ácido carboxílico.
Método de producción
4
Se hacen reaccionar el compuesto (VI) y el
compuesto (VII).
Este método produce un compuesto de fórmula (I)
en donde R^{6} es -NR^{7}R^{8}.
Esta reacción generalmente se lleva a cabo en un
disolvente inerte. Ejemplos de disolvente inerte incluyen acetona,
dioxano, acetonitrilo, cloroformo, benceno, cloruro de metileno,
cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, piridina y agua y sus
mezclas.
Además, se puede añadir una base tal como
trietil-amina, piridina,
4-dimetil-amino-piridina
y carbonato potásico.
La temperatura de reacción generalmente es de
-10ºC a 160ºC, preferiblemente de 10-100ºC, y el
tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 10 horas.
El compuesto de partida (VI) se puede producir,
por ejemplo, disolviendo el compuesto (II) en un disolvente inerte
y burbujeando fogeno.
Método de producción
5
Se hacen reaccionar el compuesto (VIII) y el
compuesto (IX).
Esta reacción generalmente se lleva a cabo en un
disolvente inerte. Ejemplos de disolvente inerte incluyen acetona,
dioxano, acetonitrilo, cloroformo, benceno, cloruro de metileno,
cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, piridina y agua y sus
mezclas.
Además, se puede añadir una base tal como
trietil-amina, piridina,
4-dimetil-amino-piridina
carbonato potásico e hidruro sódico.
La temperatura de reacción generalmente es de
-10ºC a 100ºC, preferiblemente de 0-60ºC, y el
tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 10 horas.
El compuesto de partida (VIII) se puede preparar,
por ejemplo, mediante el método en el que se introduce un grupo
nitro en un compuesto de fórmula (X) (introducción de un grupo
nitro en un anillo bencénico), y se reduce el grupo nitro
empleando un catalizador tal como paladio-carbono y
similares para dar un compuesto de fórmula (XI)
en donde R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
m son como se define anteriormente. Empleando este compuesto como
compuesto de partida y según el "método de producción 2", se
obtiene un compuesto de fórmula
(XII)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{14} y m son como se define anteriormente. Este compuesto se
desprotege para dar el compuesto
(VIII).
El compuesto (I) de la presente invención
obtenido como se indica anteriormente se puede purificar mediante
un método conocido habitualmente, tal como cromatografía y
recristalización.
Este compuesto (I) se puede convertir en una sal
farmacéuticamente aceptable mediante un método conocido per
se.
El compuesto (I) y sus sales farmacéuticamente
aceptables de la presente invención muestran actividad inhibitoria
de ACAT superior y actividad inhibitoria de la lipoperoxidación en
mamíferos (por ejemplo, seres humanos, vacas, caballos, perros,
gatos, conejos, ratas, ratones y hámsteres) y son útiles como
inhibidores de ACAT e inhibidores de la hiperlipemia. Para
especificar, son útiles para la prevención y tratamiento de
lesiones arterioscleróticas tales como arteriosclerosis,
hiperlipemia y diabetes, así como de enfermedades isquémicas de
cerebro y corazón.
Una composición farmacéutica que contiene el
compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de
la presente invención puede contener un aditivo. Ejemplos del
aditivo incluyen excipientes (por ejemplo, almidón, lactosa,
azúcar, carbonato cálcico y fosfato cálcico), aglutinantes (por
ejemplo, almidón, goma arábiga,
carboxi-metil-celulosa,
hidroxi-propil-celulosa y celulosa
cristalina), lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico y
talco) y desintegradores (por ejemplo,
carboxi-metil-celulosa de calcio y
talco).
Los ingredientes mencionados anteriormente se
mezclan, y la mezcla se puede formular en una preparación oral tal
como cápsulas, comprimidos, gránulos finos, gránulos, jarabe seco y
similares, o una preparación parenteral tal como inyecciones y
supositorios mediante un método conocido habitualmente.
Aunque la dosis del compuesto (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención varía
dependiendo del objetivo de la administración, síntomas y otros
factores, generalmente es de alrededor de 0,1-50
mg/kg de peso corporal, por dosis para un paciente adulto con
hipercolesterolemia por administración oral alrededor de una a
tres veces al día.
La presente invención se describe con más detalle
en lo sucesivo mediante ejemplos, a los que no está limitada la
presente invención.
Se disolvió
4,6-dimetil-indol (1,08 g) en ácido
acético (20 ml), y se añadió ciano-borohidruro
sódico (2,3 g) en porciones a 15ºC. La mezcla se agitó a dicha
temperatura durante una hora y se vertió en agua con hielo. Se
añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado para neutralizar
la mezcla y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto
se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en
benceno, y se añadió anhídrido acético (840 mg), seguidamente se
agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de
reacción se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y
salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (disolvente de
desarrollo: cloroformo-metanol =
1:0-10:1) para dar 1,3 g del compuesto del título
(1).
| ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: | |
| 2.18 (6H, s, -CH_{3}, -COCH_{3}), | 2.30 (3H, s, -CH_{3}) |
| 3.00 (2H, t, J=8.3Hz, C_{3}-H_{2}), | 4.03 (2H, t, J=8.3Hz, C_{2}-H_{2}), |
| 6.66 (1H, s, C_{5}-H), | 7.89 (1H, s, C_{7}-H) |
Se disolvió
1-acetil-4,6-dimetil-indolina
(2,6 g) en anhídrido acético (35 ml), y se añadió gota a gota
ácido nítrico (d = 1,5; 0,92 ml) disuelto en anhídrido acético (15
ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
hora y se vertió en agua con hielo. Se añadió hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado para neutralizar la mezcla, y se extrajo la
mezcla con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y
se secó sobre sulfato sódico. Se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (disolvente de desarrollo:
cloroformo-metanol = 1:0-100:1) para
dar 2,4 g del compuesto del título (2).
| ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: | |
| 2.17 (3H, s, -COCH_{3}), | 2.24 (3H, s, -CH_{3}), |
| 2.30 (3H, s, -CH_{3}), | 3.08 (2H,t,J=8.4Hz,C_{3}-H_{2}), |
| 4.14 (2H, t, J=8.3Hz, C_{2}-H_{2}), | 8.00 (1H, s, C_{7}-H) |
Se disolvió
1-acetil-4,6-dimetil-5-nitro-indolina
(2,4 g) obtenida en (2) en metanol (25 ml), y se añadió ácido
clohídrico (20 ml) y seguidamente se puso a reflujo durante 15
horas. Después de que se completara la reacción, se evaporó el
disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en
cloroformo, y la mezcla se lavó con hidrogenocarbonato sódico
acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato
sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida. La indolina
(1,8 g) así obtenida se disolvió en dimetilformamida (20 ml) y se
añadió hidruro sódico (abt. 60% en suspensión oleosa, 457 mg) a
0ºC. La mezcla se agitó a dicha temperatura durante 0,5 horas y se
añadió bromuro de hexilo (1,8 g) a la mezcla de reacción,
seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se
secó sobre sulfato sódico. Se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (disolvente de desarrollo:
hexano-acetato de etilo = 1:0-10:1)
para dar 2,8 g del compuesto del título (3).
| ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: | |
| 0.90 (3H, br-t, -CH_{3}), | 1.2 - 1.8 (8H, m, -(CH_{2})_{4}-) |
| 2.17 (3H, s, -CH_{3}), | 2.30 (3H, s, -CH_{3}), |
| 3.00 (2H, t, J=8.4Hz, C_{3}-H_{2}), | 3.09 (2H, t, J=7.2Hz, N-CH_{2}), |
| 3.51 (2H, t, J=8.3Hz, C_{2}-H_{2}), | 5.99 (1H, s, C_{7}-H) |
Se disolvió
4,6-dimetil-1-hexil-5-nitro-indolina
(1,0 g) obtenida en (3) en benceno (40 ml), y se añadió
paladio-carbono 10% (100 mg) para permitir la
hidrogenación a 40ºC. Después de que se completara la reacción se
eliminó el paladio-carbono por filtración y el
filtrado se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y
salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico. Se evaporó el
disolvente a presión reducida. La
5-amino-4,6-dimetil-1-hexil-indolina
así obtenida se disolvió en cloroformo (20 ml) y se añadió
isocianato de butilo (400 mg) a la mezcla de reacción, seguidamente
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua a
la mezcla de reacción y la se lavó la mezcla con salmuera saturada
y se secó sobre sulfato sódico. Se evaporó el disolvente a presión
reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (disolvente de desarrollo:
cloroformo-metanol = 1:0-50:1) y se
recristalizó a partir de etanol para dar 650 mg del compuesto del
título (4).
| ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: | |
| 0.91 (6H, br-t, -CH_{3}), | |
| 1.0 - 2.0 (12H, m, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{2}-), | |
| 2.09 (3H, s, CH_{3}), | 2.19 (3H, s, -CH_{3}), |
| 2.6 - 3.6 (8H, m, CO-CH_{2}, C_{3}-H_{2}, N-CH_{2}, C_{2}-H_{2}), | |
| 4.29 (1H , br, NH), | 5.45 (1H, br, NH), |
| 6.18 (1H, s, C_{7}-H) |
Se disolvió
5-amino-4,6-dimetil-1-hexil-indolina
(880 mg) en cloroformo (20 ml), y se añadieron
trietil-amina (370 mg) y cloruro de pivaloílo (430
mg), seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se lavó la mezcla con
salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (disolvente de
desarrollo: cloroformo-metanol =
1:0-50:1) y se recristalizó a partir de etanol
para dar 650 mg del compuesto del título.
| ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: | |
| 0.84 (3H, br-t, -CH_{3}), | 1.1 - 1.8 (8H, m, -(CH_{2})_{4}-), |
| 1.33 (9H, s, -(CH_{3})_{3}), | 2.00 (3H, s, -CH_{3}), |
| 2.11 (3H, s, -CH_{3}), | 2.82 (2H, t, J=7.8Hz, C_{3}-H_{2}), |
| 2.99 (2H, t, J=7.2Hz, N-CH_{2}), | 3.33 (2H, t, J=7.8Hz, C_{2}-H_{2}), |
| 6.16 (1H, s C_{7}-H), | 6.70 (1H, br, N-H) |
Se disolvió
1-acetil-4,6-dimetil-indolina
(5,5 g) en ácido acético (150 ml), y se añadió gota a gota bromo
(2,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y se vertió en agua con hielo. El sólido
precipitado se recogió por filtración y se recristalizó a partir de
metanol para dar 6,5 g del compuesto del título (1).
| ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: | |
| 2.19 (3H, s, -COCH_{3}), | 2.27 (3H, s, -CH_{3}), |
| 2.39 (3H, s, -CH_{3}), | 3.06 (2H, t, J=8.4Hz, C_{3}-H_{2}), |
| 4.03 (2H, t, J=8.4Hz, C_{2}-H_{2}), | 7.99 (1H, s, C_{7}-H), |
Se añadieron ácido sulfúrico concentrado (25 ml)
y ácido nítrico (d = 1,56;1,46 ml) a ácido acético (25 ml), y se
añadió el
1-acetil-5-bromo-4,6-dimetil-indolina
(6,5 g) obtenido en (1) mientras se agitaba la mezcla a 0ºC,
seguidamente se agitó a dicha temperatura durante 18 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y el sólido
precipitado se recogió por filtración y se lavó exhaustivamente con
agua. El sólido obtenido se suspendió en etanol (50 ml) y agua (10
ml). Se añadió hidróxido sódico (20 g) y la mezcla se puso a
reflujo durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a presión
reducida y se añadió cloroformo. Se lavó la mezclas con salmuera
saturada y se secó sobres sulfato sódico. Se evaporó el disolvente
a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía
de columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: benceno)
para dar 4,8 g del compuesto del título (2).
| ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: | |
| 2.29 (3H, s, C_{4}-CH_{3}), | 2.65 (3H, s, -C_{6}-CH_{3}), |
| 3.10 (2H, t, J=8.4Hz, C_{3}-H_{2}) | 3.82 (2H, t, J=8.4Hz, C_{2}-H_{2}), |
| 9.0 (1H, br, N-H) |
Se disolvió
5-bromo-4,6-dimetil-7-nitro-indolina
(3,0 g) obtenida en (2) en dimetilformamida (60 ml) y se añadió
hidruro sódico (abt. 60% en suspensión oleosa, 530 mg) a 0ºC,
seguidamente se agitó a dicha temperatura durante 0,5 horas. Se
añadió bromuro de hexilo (1,8 g) a la mezcla de reacción y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua
a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó el extracto con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato sódico. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (disolvente de desarrollo: hexano-acetato de
etilo = 1:0-10:1). El sólido obtenido se disolvió en
benceno (40 ml) y se añadió paladio-carbono 10%
(100 mg) para permitir la hidrogenación a 40ºC. Después de que se
completara la reacción, el paladio-carbono se retiró
filtrando, y el filtrado se lavó con hidrogenocarbonato sódico
acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato
sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida.
Se disolvió
7-amino-4,6-dimetil-1-hexil-indolina
así obtenida en cloroformo (20 ml), y se añadieron a la mezcla de
reacción trietilamina (1,0 g) y cloruro de pivaloílo (1,0 g),
seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante 1hora. Se
añadió agua a la mezcla de reacción y se lavó la mezcla con
salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico. Se evaporó el
disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo:
cloroformo-metanol = 1:0-50:1). El
compuesto obtenido (3) se disolvió en etanol y se añadió ácido
clorhídrico 10 N/etanol (1 ml). Se evaporó el disolvente a presión
reducida. Se recristalizó el residuo a partir de etanol para dar
700 mg de hidrocloruro del compuesto del título (3).
| ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: | |
| 0.90 (3H, br-t, -CH_{3}), | 1.1 - 1.6 (8H, m, -(CH_{2})_{4}-), |
| 1.41 (9H, s, -(CH_{3})_{3}), | 2.15 (3H, s, -CH_{3}), |
| 2.25 (3H, s, -CH_{3}), | 3.15 (4H, m, C_{3}-H_{2}, N-CH_{2}), |
| 3.70 (1H, m, C_{2}-H), | 4.00 (1H, m, C_{2}-H), |
| 7.12 (1H, s C_{5}-H), | 9.2 (1H, br, N-H) |
Se disolvió
7-amino-4,6-dimetil-1-hexil-indolina
(800 mg) en cloroformo (20 ml) y se añadió isocianato de butilo
(400 mg), seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se lavó la mezcla
con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico. Se evaporó el
disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (disolvente de
desarrollo: cloroformo-metanol =
1:0-50:1) y se recristalizó a partir de etanol
para dar 450 mg del compuesto del título.
| ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: | |
| 0.88 (6H, br-t, -CH_{3}) | |
| 1.0 - 1.8 (12H, m, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{2}-), | |
| 2.13 (6H, s, -CH_{3}X2), | 2.83 (2H, t, J=8.3Hz, C_{3}-H_{2}), |
| 3.20 (4H, N-CH_{2}X2), | 3.43 (2H, t, J=8.3Hz, C_{2}-H_{2}), |
| 4.80 (1H, br-t, NH-CH_{2}), | 5.52 (1H, br-s, C_{7}-NH), |
| 6.40 (1H, s, C_{5}-H) |
Ejemplos 5-36
Los compuestos de las Tablas 1 y 2 se obtuvieron
de la misma manera que en uno cualquiera de los Ejemplos
1-4 citados anteriormente.
| Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{6} | R^{5} |
| 5 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{8}CH_{3} | -CH_{2}CH_{3} |
| 6 | -OCH_{3} | -H | -OCH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 7 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 8 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3} | -(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 9 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{5}CH_{3} | -(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 10 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{7}CH_{3} |
| 11 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -CH_{2}CH_{3} |
| 12 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{5}CH_{3} | -CH_{2}CH_{3} |
| 13 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 14 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{5}CH_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 15 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -CH_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 16 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -CH(CH_{3})_{2} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{6} | R^{5} |
| 17 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}COOH | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 18 | -CH_{2}CH_{3} | -H | -CH_{2}CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 19 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{2}COOH | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{6} | R^{5} |
| 20 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -(CH_{2})_{3}CH_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 21 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{2}COOCH_{3} |
| 22 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{2}OCH_{3} |
| 23 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{2}OC_{2}H_{5} |
| 24 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -C_{5}H_{11} |
| 25 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | (CH_{2})_{5}COOH |
| 26 | -CH_{3} | -H | -CH_{2} | -C(CH_{3})_{3} | -C_{7}H_{15} |
| 27 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH | -C_{6}H_{13} |
| 28 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OCOH_{3} | -C_{6}H_{13} |
| 29 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} |
Los datos de ^{1}H-RMN de los
compuestos de los ejemplos 5-36 anteriores se
muestran a continuación.
0.93 (3H, br-t),
1.0-2.0 (19H, m), 1.35 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.19
(3H, s), 2.98 (2H, t), 3.25 (2H, t), 3.65 (2H, t), 6.80 (1H, s),
8.09 (1H, br-s)
0.87 (3H, br-t),
1.1-1.8 (8H, m), 1.31 (9H, s), 2.84 (2H, t), 3.16
(2H, t), 3.44 (2H, t), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.86 (1H, s)
0.92 (3H, br-t), 1.39 (9H, s),
1.2-1.9 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s),
2.80-3.30 (4H, m), 3.60 (2H, t), 6.68 (1H, s), 7.78
(1H, br-s)
0.90 (3H, br-t), 0.92 (3H,
br-t), 1.08-1.88 (10H, ni), 1.29
(6H, s), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.81 (2H, t), 3.13 (2H, t),
3.40 (2H, t), 6.39 (1H, s), 6.74 (1H, br-s)
0.63-1.05 (6H, m),
1.05-1.82 (14H,m), 1.29 (611, s), 2.08 (3H, s),
2.10 (3H, s), 2.82 (2H, s), 3.13 (2H; t), 3.41 (2H, t), 6.41 (1H,
s), 6.77 (1H, br-s)
0.88 (3H, br-t),
1.01-1.87 (1214, m), 1.35 (9H, s), 2.09 (3H, s),
2.14 (3H, s), 2.82 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.52 (2H, t), 6.60 (1H,
br-s)
1.18 (3H, t), 1.35 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.15
(3H, s), 2.92 (2H, t), 3.22 (2H, q), 3.56 (2H, t), 6.62 (1H, s),
7.57 (1H, br-s)
0.88 (3H, br-t), 1.08 (3H, t),
1.29 (611, s), 1.1-1.9 (1011, m), 2.08 (3H, s), 2.22
(3H, s), 2.82.(2H, t), 3.21 (2H, q), 3.33 (2H, t), 6.43 (1H, s),
6.84 (1H, br-s)
0.90 (3H, br-t), 0.92 (3H,
br-t), 1.08-1.88 (14H, m), 1.29
(6H, s), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.81 (2H, t), 3.13 (2H, t),
3.40 (2H, t), 6.39 (1H, s), 6.74 (1H, br-s)
0.63-1.05 (6H, m),
1.05-1.82 (18H, m), 1.34 (6H, s), 2.11 (3H, s),
2.17 (3H, s), 2.95 (2H, s), 3.13 (2H, t), 3.60 (2H, t), 6.72 (1H,
s), 7.8 (1H, br)
0.89 (3H, br-t),
1.05-1.70 (8H, m), 1.81 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.15
(3H, s), 2.81 (2H, br-t),2.6-3.8
(4H, m), 6.39 (1H, s), 6,58 (1H, br), 6.72 (1H, br)
0.87 (3H, br-t),
1.05-1.90 (8H, m), 1.25 (3H, s), 1.32 (3H, s), 2.11
(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.67 (1H, m), 2.7-3.4 (4H,
m), 3.59 (2H, t), 6.69(1H, s), 7.83 (1H,
br-s)
Ejempo 17
0.87 (3H, br-t),
1.05-1.80 (8H, m), 1.21 (6H, s), 2.17 (6H, s), 2.48
(2H, s), 2.55 (2H, s), 3.01 (2H, t), 3.10 (2H, t), 3.54 (2H, t),
6.70 (1H, s), 6.8-8.2 (1H, br-s),
8.72 (1H, br-s)
0.87 (3H, br-t),
1.05-1.80 (8H, m), 1.17 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.35
(9H, s), 2.22-2.62 (4H, m), 2.91 (2H, t), 3.04 (2H,
t), 3.48 (2H, br-t), 6.56 (1H, s), 7.25 (1H,
br-s)
0.85 (3H, br-t),
1.05-1.80 (8H, m), 1.27 (6H, s),
1.80-2.25 (2H, in), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s),
2.25-2.55 (2H, m), 2.90 (2H, t), 3.04 (2H, t), 3.47
(2H, t), 6.69 (1H, s), 8.49 (1H, br-s), 8.95 (1H,
br-s)
0.83 (3H, br-t), 0.87 (3H,
br-t), 1.1-1.8 (11H, m), 2.11 (3H,
s), 2.16 (3H, s), 2.29 (1H, t), 2.85 (2H, t), 3.22 (2H, t), 3.55
(2H, t), 6.49 (1H, s), 6.68 (1H, br)
1.27 (9H, s), 2.04 (6H, s), 2.13 (3H, s), 3.06
(2H, t), 3.43 (2H, t), 3.75 (2H, t), 4.29 (2H, t), 6.87 (1H, s),
9.15 (1H, br-s)
1.33 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s),
2.8-2.9 (4H, m), 3.38 (3H, s),
3.4-3.6 (4H, m), 6.36 (1H, s), 7.35 (1H,
br-s)
1.16 (3H, t), 1.32 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.09
(3H, s), 2.82,(2H, t), 3.3-3.6 (8H, m), 6.53 (1H,
s), 7.40 (1H, br-s)
0.88 (3H, br-t), 1.35 (9H, s),
1.2-1.9. (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.92
(2H, t), 3.13 (2H, t), 3.55 (2H, t), 6.23 (1H, s), 7.60 (1H,
br-s)
1.1-1.9 (6H, m), 1.39 (9H, s),
2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.29 (2H, t), 2.84 (2H, t), 3.11 (2H,
t), 3.43 (2H, t), 5.40 (1H, br), 6.52 (1H, s), 7.30 (1H,
br-s)
0.87 (3H, br-t),
1.1-1.8 (10H, m), 1.34 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.13
(3H, s), 2.87 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.49 (2H, t), 6.52 (1H, s),
7.20 (1H, br-s)
0.87 (3H, br-t),
1.1-1.8 (8H, m), 1.26 (6H, s), 1.99 (3H, s), 2.08
(3H, s), 2.78 (2H, t), 3.10 (2H, t), 3.37 (2H, t), 3.48 (2H, s),
4.00 (1H, br-s), 6.35 (1H, s), 7.81 (1H, s)
0.87 (3H, br-t),
1.1-1.8 (8H, m), 1.28 (6H, s), 2.07 (6H, s), 2.12
(3H, s), 2.84 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.43 (2H, t), 4.20 (2H, s),
6.48 (1H, s), 7.35 (1H, s)
0.87 (3H, br-t),
1.1-1.8 (8H, m), 2.15 (6H, s), 2.82 (2H, t), 3.16
(2H, t), 3.43 (2H, t), 6.43 (1H, s), 7.42 (2H, m), 8.22 (1H, m),
8.75 (1H, m), 9.16 (1H, br-s)
0.90 (6H, d), 1.3-1.8 (3H, m),
1.36 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.92 (2H, t), 3.16 (2H,
t), 3.54 (2H, t), 6.65 (1H, s), 7.65 (1H, br-s)
0.94 (6H, d), 1.33 (9H, s),
1.7-2.0 (1H, m), 2.04 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.82
(2H, t), 2.94 (2H, t), 3.38 (2H, t), 6.37 (1H, s), 6.70 (1H,
br-s)
0.85 (3H, br-t),
1.1-1.8 (8H, m), 1.44 (6H, s), 2.03 (3H, s), 2.08
(3H, s), 2.80 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.41 (2H, t), 4.50 (2H, s),
6.37 (1H, s), 7.04 (1H, br-s), 7.40 (2H, m), 8.28
(1H, m), 8.75 (1H, m), 9.21 (1H, d)
0.88 (3H, br-t),
1.1-1.8 (8H, m), 1.23 (3H, t), 1.27 (6H, s), 2.07
(3H, s), 2.10 (3H, s), 2.81 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.41 (2H, t),
3.48 (2H, s), 3.55 (2H, q), 6.37 (1H, s), 8.00 (1H,
br-s)
Ejemplo34
0.88 (3H, br-t),
1.1-1.8 (14H, m), 1.24 (6H, s), 2.10 (6H, s),
2.50.(2H, t), 2.90 (2H, t), 2.8-3.6 (8H, m) 6.39
(1H, s), 7.00 (1H, br-s)
0.87 (3H, br-t),
1.2-1.9 (2H, m), 1.35 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.15
(3H, s), 2.93 (2H, t), 3.12 (2H, t), 3.50 (2H, t), 6.30 (1H, s),
7.40 (1H, br-s)
Los compuestos de las Tablas 3 a 9 se pueden
obtener de la misma manera que en uno cualquiera de los Ejemplos
1-4 citados anteriormente.
| Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{6} | R^{5} |
| 36 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -CH_{2}-CH=C(CH_{3})_{2} |
| 37 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{4}SO_{3}Na |
| 38 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} |
| Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{6} | R^{5} |
| 47 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} |
| Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{6} | R^{5} |
| 53 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} |
| Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | -R^{6}-R^{5}- |
| Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{7} | R^{5} |
| 61 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} |
(Tabla pasa a página
siguiente)
| Ejemplo | R^{1} | R^{3} | R^{4} | R^{7} | R^{5} |
| 69 | -CH_{3} | -CH_{3} | -H | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 70 | -OCH_{3} | -OCH_{3} | -H | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 71 | -CH_{3} | -CH_{3} | -H | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 72 | -CH_{3} | -CH_{3} | -H | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3} | -(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 73 | -CH_{3} | -CH_{3} | -H | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{5}CH_{3} | -(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 74 | -CH_{3} | -CH_{3} | -H | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{7}CH_{3} |
| 75 | -CH_{3} | -CH_{3} | -H | -C(CH_{3})_{3} | -CH_{2}CH_{3} |
| 76 | -CH_{3} | -CH_{3} | -H | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{5}CH_{3} | -CH_{2}CH_{3} |
| 77 | -CH_{3} | -CH_{3} | -H | -(CH_{2})_{3}CH_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 78 | -CH_{3} | -CH_{3} | -H | -(CH_{2})_{5}CH_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| Ejemplo | R^{1} | R^{3} | R^{4} | R^{6} | R^{5} |
(Tabla pasa página
siguiente)
| Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{6} | R^{5} |
| 79 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 80 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 81 | -OCH_{3} | -H | -OCH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{5}CH_{2} |
| 82 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 83 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3} | -(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 84 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{5}CH_{3} | (CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 85 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -(CH_{2})_{7}CH_{3} |
| 86 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{3} | -CH_{2}CH_{3} |
| 87 | -CH_{3} | -H | -CH_{3} | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{5}CH_{3} | -CH_{2}CH_{3} |
Ejemplo experimental
1
Una dieta con mucho colesterol [una dieta con
colesterol añadido (1%), Clea Japan, Inc.] se dio como alimento a
conejos blancos japoneses macho que pesaban 2-2,5
kg a 100 g al día y los conejos se criaron durante 4 semanas. Los
conejos se sacrificaron desangrándolos con anestesia y se extrajo
el intestino delgado. Se arrancó la membrana mucosa del intestino
delgado, se recogió y se homogeneizó. El homogeneizado se centrífugo
a 4ºC y 10.000 rpm durante 15 minutos. El sobrenadante obtenido se
centrifugó adicionalmente a 4ºC y 41.000 rpm durante 30 minutos para
dar fracciones microsomales. Empleando esta suspensión microsomal
como muestra de enzimas, se añadieron sulfóxido de dimetilo (DMSO, 5
\mul) o un compuesto de ensayo disuelto en DMSO (disolución de
compuesto de ensayo, 5 \mul), y un sustrato de reacción
[1-^{14}C]-oleoil CoA a un tampón
de reacción. Después de la incubación a 37ºC durante 5 minutos, se
añadió una mezcla de cloroformo-metanol para detener
la reacción. Se añadió agua y se mezcló, y se separó la capa de
cloroformo. Se evaporó el disolvente hasta sequedad y el residuo se
disolvió en hexano. La mezcla se sometió a cromatografía de capa
fina empleando una placa de gel de sílice. Las manchas de oleato de
colesterilo en la placa de gel de sílice se rasparon, y se
analizaron cuantitativamente en un contador de centelleo en fase
líquida. La actividad inhibitoria de ACAT del compuesto de ensayo
se expresó como la proporción (%) de inhibición del oleato de
colestrilo, es decir, la proporción de inhibición de producción de
oleato de colesterilo comparada con el control.
Los resultados se muestran en las Tablas
10-11.
Ejemplo experimental
2
Se criaron ratas Wister macho que pesaban
180-200 g con acceso libre a una dieta rica en
colesterol [colesterol añadido (1%), ácido cólico (0,5%) y aceite
de coco (10%), Clea Japan, Inc.] durante 3 días, período durante el
que un compuesto de ensayo (10-100 mg/kg)
suspendido en una disolución de goma arábiga al 5% se administró
oralmente de manera forzada una vez al día durante 3 días. A los
animales control se les administró sólo disolución de goma arábiga
al 5%. Después de la última administración, los animales de ensayo
se dejaron en ayunas durante 5 horas y se tomó sangre. Se determinó
el nivel de colesterol total en el suero empleando un equipo de
ensayo disponible comercialmente
(cholesterol-E-Test Wako, Wako Pure
Chemical Industries, Ltd.). La actividad del compuesto de ensayo se
expresó como la proporción (%) de reducción del nivel de colesterol
total en el suero, es decir, la proporción de reducción del
colesterol total en el suero comparado con el control.
Los resultados se muestran en las Tablas
10-11.
\newpage
Ejemplo experimental
3
Se criaron conejos blancos japoneses macho que
pesaban 2-2,5 kg con 100 g al día de dieta rica en
colesterol [con colesterol añadido (1%), Clea Japan, Inc.] durante
4 semanas. Se extrajo la sangre de la carótida y se obtuvo el
plasma. Después, se fraccionaron las LDL del plasma por
ultracentrifugación, se dializaron durante un día y se conservaron
a 4ºC. Se añadieron LDL (400 \mug) y disolución de sulfato de
cobre acuosa (concentración final 5 \muM) a medio Ham
F-10 (2 ml, GIBCO, USA) tamponado. Se añadió DMSO o
una disolución (20 \mul) de compuesto de ensayo disuelto en DMSO,
y la mezcla se incubó a 37ºC durante 24 horas. Después de completar
la incubación, el peróxido de LDL del medio se dejó que
desarrollara color por el método del ácido tiobarbitúrico y se
analizó como dialdehído malónico. La actividad del compuesto de
ensayo se expresó como relación inhibitoria de producción de
dialdehído malónico, es decir, la proporción de inhibición de
producción de dialdehído malónico comparada con el control.
Los resultados se muestran en las Tablas
10-11.
Ejemplo experimental
4
Se extrajo sangre de conejos blancos japoneses
machos que pesaban 2-2,5 kg con anestesia y el
plasma heparinizado se separó mediante un método convencional. Al
plasma (2,0 ml) se añadió DMSO o una disolución (20 \mul,
concentración final 10^{-5} M) de compuesto de ensayo disuelto en
DMSO, e inmediatamente después se añadió una disolución de sulfato
de cobre acuosa (concentración final 5 mM). La mezcla se incubó a
37ºC durante 3 horas. Después de completar la incubación, se añadió
ácido tricloroacético al 20% para detener la reacción. Después se
centrifugó la mezcla a 4ºC, 4.500 rpm durante 15 minutos. El
lipoperóxido del sobrenadante así obtenido se analizó como
dialdehído malónico desarrollando color por el método del ácido
tiobarbitúrico. La actividad del compuesto de ensayo se expresó como
relación inhibitoria de producción de dialdehído malónico (%), es
decir, la proporción de inhibición de la producción de dialdehído
malónico comparado con el control.
Los resultados se muestran en las Tablas
10-11.
| Compuesto de | Resultado del | Resultado del | Resultado del | Resultado del |
| ensayo | Ej. Experim. 1(%)*1 | Ej. Experim. 2(%)*2 | Ej. Experim. 3(%)*3 | Ej. Experim. 4(%)*4 |
| Ejemplo 1 | 76,6** | 12,9*** | 99,2 | 94,3 |
| Ejemplo 2 | 59,9** | __ | 99,5 | 95,8 |
| Ejemplo 3 | 97,5** | 54,4** | 93,3 | 90,4 |
| Ejemplo 4 | 94,9** | 21,4** | 59,5 | 92,0 |
| Ejemplo 6 | 99,8** | 53,3** | 24,8 | 37,4 |
| Ejemplo 7 | 96,2** | 19,2** | 86,6 | 86,4 |
| Ejemplo 8 | 99,7** | 48,0** | 91,9 | 85,1 |
| Ejemplo 9 | 81,3** | 51,3** | 93,7 | 81,6 |
| Ejemplo 10 | 98,7** | 55,2** | 18,3 | 82,6 |
| Ejemplo 11 | 99,2** | 59,5* | 91,6 | 78,8 |
| Ejemplo 12 | 71,9** | 30,3** | 90,3 | 74,9 |
| Ejemplo 13 | 96,0** | 28,4** | 82,4 | 87,1 |
| Ejemplo 14 | 96,6** | 53,9** | 88,3 | 93,1 |
| Ejemplo 15 | 93,1** | 35,0* | 12,3 | 90,1 |
| Compuesto de | Resultado del | Resultado del | Resultado del | Resultado del |
| ensayo | Ej. Experim. 1(%)*1 | Ej. Experim. 2(%)*2 | Ej. Experim. 3(%)*3 | Ej. Experim. 4(%)*4 |
| Ejemplo 17 | 96,7** | 27,0* | 89,6 | 91,1 |
| Ejemplo 18 | 69,6* | 22,3** | 34,0 | 87,1 |
| Ejemplo 20 | 22,7* | 7,8* | 67,8 | 91,1 |
| Ejemplo 21 | 94,4** | 28,3* | 92,1 | 91,4 |
| Ejemplo 22 | 78,5** | 38,6*** | 40,6 | 92,8 |
| Ejemplo 23 | 88,8** | 23,6** | 54,8 | 90,5 |
| *1: inhibición de ACAT (concentración *: 10^{-4} M, **: 10^{-5} M) | ||||
| *2: reducción del colesterol total en el suero (dosis *: 10 mg/kg/día, **: 30 mg/kg/día, ***: 100 mg/kg/día) | ||||
| *3: inhibición de la peroxidación de LDL (concentración: 10^{-5} M) | ||||
| *4: inhibición de la lipoperoxidación en el plasma (concentración: 10^{-5} M) |
| Compuesto de | Resultado del | Resultado del | Resultado del | Resultado del |
| ensayo | Ej. Experim. 1(%)*1 | Ej. Experim. 2 (%)*2 | Ej. Experim. 3 (%)*3 | Ej. Experim. 4 (%)*4 |
| Ejemplo 24 | 97,1** | 28,3** | 42,2 | 90,5 |
| Ejemplo 25 | 96,8** | 50,5** | 92,2 | 93,1 |
| Ejemplo 26 | 26,5** | 37,4** | 43,3 | 90,1 |
| Ejemplo 27 | 95,5** | 56,9*** | 92,2 | 91,1 |
| Ejemplo 28 | 79,4** | 20,8*** | 92,2 | 91,1 |
| Ejemplo 29 | 86,6** | 6,9** | 91,9 | 91,1 |
| Ejemplo 30 | 83,0** | 25,7*** | 94,1 | 91,8 |
| Ejemplo 31 | 93,8** | 49,0** | 90,3 | 90,8 |
| Ejemplo 32 | 93,9** | 57,4** | 85,3 | 89,1 |
| Ejemplo 33 | 82,2** | 7,2** | 87,0 | 89,5 |
| Ejemplo 34 | 91,0** | 50,2** | 82,9 | 89,8 |
| Ejemplo 35 | 84,6** | 20,8** | 71,9 | 91,4 |
| Ejemplo 36 | 95,9** | 50,2** | 83,2 | 89,1 |
| YM-750 | 92,3** | 43,8** | 0 | __ |
| Probucol | 3,4** | 7,3* | 89,4 | 87,5 |
| *1: inhibición de ACAT (concentración *: 10^{-4} M, **: 10^{-5} M) | ||||
| *2: reducción del colesterol total en el suero (dosis *: 10 mg/kg/día, **: 30 mg/kg/día, ***: 100 mg/kg/día) | ||||
| *3: inhibición de la peroxidación de LDL (concentración: 10^{-5} M) | ||||
| *4: inhibición de la lipoperoxidación en el plasma (concentración: 10^{-5} M) | ||||
| YM-750: 1-cicloheptil-1-[(2-fluorenil)metil]-3-(2,4,6-trimetil-fenil)urea | ||||
| Probucol: 4,4'-isopropilidenoditiobis(2,6-di-t-butilfenol) |
Ejemplo de formulación
1
Se preparan mediante un método convencional
comprimidos con la siguiente composición:
| Compuesto del Ejemplo 3 | 25 mg |
| Polivinilpirrolidona | 20 mg |
| Almidón | 75 mg |
| Estearato magnésico | 2 mg |
Ejemplo de formulación
2
Se preparan mediante un método convencional
comprimidos con la siguiente composición:
| Compuesto del Ejemplo 6 | 100 mg |
| Lactosa | 25 mg |
| Estearato magnésico | 1 mg |
El derivado heterocíclico y sus sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención muestran
actividad inhibitoria de ACAT y actividad inhibitoria de la
lipoperoxidación superiores, y son útiles como inhibidores de ACAT o
inhibidores de hiperlipemia. Específicamente, son útiles para la
prevención y tratamiento de lesiones arterioscleróticas tales como
arteriosclerosis, hiperlipemia y diabetes, así como enfermedades
isquémicas del cerebro y corazón.
Claims (9)
1. Un derivado heterocíclico de fórmula (I)
en
donde
R^{1} y R^{3} son iguales o diferentes uno de
otro y cada uno es alquilo C_{1}-C_{4} o
alcoxi C_{1}-C_{4};
de R^{2} y R^{4}, uno es un átomo de
hidrógeno y el otro es un grupo de fórmula
-NH-CO-R^{6}
en
donde
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3}),
fenilo o naftilo, fenil- o
naftil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
pirrolidinilo, piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino,
piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo,
pirrolidinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidino-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolino-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperazinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
pirrolil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
imidazolil-alquilo(C_{1}-C_{8})
o
piridil-alquilo(C_{1}-C_{8})
(cada uno de ellos está sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, hidroxi,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino en
donde el resto alquilo está sustituido por fenilo,
amino-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
aciloxi(C_{2}-C_{5}), fenilo, fenoxi o
un átomo de halógeno), R^{A}SO_{3}A, -R^{B}SO_{3}B en donde
R^{A} y R^{B} son cada uno alquileno
C_{1}-C_{8} y A y B son cada uno metal alcalino
o un átomo de hidrógeno, NR^{7}R^{8} en donde R^{7} es
alquilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3}),
fenilo o naftilo, fenil- o
naftil-alquilo(C_{1}-C_{4})
(cada uno de ellos está sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, hidroxi,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino en
donde el resto alquilo está sustituido por fenilo,
amino-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
aciloxi(C_{2}-C_{5}), fenilo, fenoxi o un
átomo de halógeno) y R^{8} es un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} o
-R^{9}-OCOR^{10} donde R^{9} es alquileno
C_{1}-C_{8} y R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{12}, pirrolidinilo, piperidilo,
piperidino, morfolinilo, morfolino, piperazinilo, pirrolilo,
imidazolilo, piridilo,
pirrolidinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidino- alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolino-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperazinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
pirrolil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
imidazolil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
o
piridil-alquilo(C_{1}-C_{8})
(cada uno de los ellos está sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, hidroxi,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino en
donde el resto alquilo está sustituido por fenilo, amino,
alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi
C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
aciloxi C_{2}-C_{5}, fenilo, fenoxi o un átomo
de halógeno);
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3}),
fenilo o naftilo, fenil- o
naftil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
pirrolidinilo, piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino,
piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo,
pirrolidinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidin-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolino-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperazinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
pirrolil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
imidazolil-alquilo(C_{1}-C_{8})
o
piridil-alquilo(C_{1}-C_{8})
(cada uno de ellos está sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, hidroxi,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino en
donde el resto alquilo está sustituido por fenilo,
amino-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
aciloxi(C_{2}-C_{5}), fenilo, fenoxi o
un átomo de halógeno), un alquenilo C_{2}-C_{8},
un alquilnilo C_{2}-C_{8}, un
dialquil(C_{1}-C_{8})amino-aciloxi(C_{2}-C_{5}),
alquilo(C_{1}-C_{8}) o
-R^{D}SO_{3}D-OR^{E}S_{3}E en donde R^{D}
y -R^{E} son cada uno alquileno C_{1}-C_{8} y
D y E son cada uno metal alcalino o un átomo de hidrógeno; y
m es 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. El derivado heterocíclico de la
reivindicación 1, que es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en
1-butil-3-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-5-il)urea,
1-butil-3-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)urea,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-5-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-pentil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-isobutil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-butanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-pentanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-ciclohexanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-3-etoxipropanamida,
N-(1-etoxipropil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-3-piperidino-propanamida,
N-(1-piperidino-propil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
y
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,6-dimetil-piperidino-propanamida,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Un método para producir un derivado
heterocíclico de fórmula (I)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m
son como se define en la reivindicación
1,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
que
comprende:
(1) hacer reaccionar una amina de fórmula
(II)
en
donde
R^{5} y m son como se define en la
reivindicación 1, y
\newpage
R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden ser iguales
o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}, [a partir de ahora mencionado como
compuesto de fórmula II] y un isocianato de fórmula (III)
(III)R^{7}NCO
en
donde
R^{7} es como se define en la reivindicación
1;
o
(2) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
y un compuesto halogenado de fórmula (IV)
(IV)R^{6}-COX
en donde R^{6} es como se define en la
reivindicación 1 y X es un átomo de
halógeno;
o
(3) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
y un ácido carboxílico de fórmula (V)
(V)R^{6'}COOH
en
donde
R^{6'} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{3}),
fenilo o naftilo, fenil- o
naftil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
pirrolidinilo, piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino,
piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo,
pirrolidinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperidin-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
morfolino-alquilo(C_{1}-C_{8}),
piperazinil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
pirrolil-alquilo(C_{1}-C_{8}),
imidazolil-alquilo(C_{1}-C_{8})
o
piridil-alquilo(C_{1}-C_{8})
(cada uno de ellos está sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, hidroxi,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino en
donde el resto alquilo está sustituido por fenilo,
amino-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
aciloxi(C_{2}-C_{5}), fenilo, fenoxi o
un átomo de halógeno), o uno de sus derivados reactivos;
o
(4) hacer reaccionar un isocianato de fórmula
(VI)
en
donde
R^{5} y m son como se define en la
reivindicación 1 y R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se
define anteriormente, y una amina de fórmula (VII)
(VII)HNR^{7}R^{8}
en donde R^{7} y R^{8} son como se define en
la reivindicación
1;
o
\newpage
(5) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m
son como se define en la reivindicación 1, y un compuesto de
fórmula
(IX)
(IX)R^{5}X
en donde R^{5} es como se define en la
reivindicación 1 y X es un átomo de
halógeno.
4. Una composición farmacéutica comprendiendo el
derivado heterocíclico de la reivindicación 1 ó 2, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, que es un inhibidor de la
acil-CoA:colesterol aciltransferasa.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, que es un inhibidor de la lipoperoxidación.
7. El compuesto de la reivindicación 1, que es un
miembro seleccionado del grupo que consiste en:
1-butil-3-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-5-il)urea,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-5-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
1-butil-3-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)urea,
N-(1-etil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-undecanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetoxi-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-butil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-butil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-hexanamida,
N-(1-butil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-octanamida,
N-(4,6-dimetil-1-oxy-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-etil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-etil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-octanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-hexanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-octanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2-metil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-pentanamida,
N-[(1-(2-acetoxietil)-4,6-dimetil-indolina-7-il)]-2,2-dimetil-propanamida,
N-[(1-(2-metoxietil)-4,6-dimetil-indolina-7-il)]-2,2-dimetil-propanamida,
N-[(1-(2-etoxietil)-4,6-dimetil-indolina-7-il)]-2,2-dimetil-propanamida,
N-(4,6-dimetil-1-pentil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-heptil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-3-hidroxi-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-3-acetoxi-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)niotinamida,
N-(1-isopentil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-isobutil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-3-nicotinoiloxi-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-3-etoxi-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-3-(2,6-dimetil-piperidino)propanamida,
y
N-(4,6-dimetil-1-propil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
8. El compuesto de la reivindicación 1, que es un
miembro seleccionado del grupo que consiste en:
1-butil-3-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-5-il)urea,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-5-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
1-butil-3-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)urea,
N-(4,6-dimetil-1-pentil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-isobutil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-propanamida,
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-2,2-dimetil-3-etoxi-propanamida,
y
N-(1-hexil-4,6-dimetil-indolina-7-il)-3-(2,6-dimetil-piperidino)propanamida,
o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
el compuesto es
N-(4,6-dimetil-1-pentilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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