JPH11501929A

JPH11501929A - 新規ナフチル医薬化合物

Info

Publication number: JPH11501929A
Application number: JP8527727A
Authority: JP
Inventors: ブライアント，ヘンリー・ユー; ドッジ，ジェフリー・エイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1996-03-07
Publication date: 1999-02-16
Also published as: EP0731093A1; BR9607626A; IL117397A; AU693016B2; MX9706741A; US6391892B1; US5691353A; WO1996028146A1; AU5187096A; IL117397A0; ZA961884B; CA2214416A1

Abstract

(57)【要約】この発明は式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁はＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、ＯＣＯ（アリール）、ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）、ＯＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、ＯＣＯＯ（アリール）、ＯＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、またはＯＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）₂である。Ｒ₂はアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、または４−シクロヘキサノールである。Ｒ₃はＯ（ＣＨ₂）₂またはＯ（ＣＨ₂）₃である。Ｒ₄およびＲ₅は、要すればＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、ＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅が結合してそれらが付着している窒素とともにピペリジン、モルホリン、ピロリジン、３−メチルピロリジン、３，３−ジメチルピロリジン、３，４−ジメチルピロリジン、アゼピン、またはピペコリンを形成する。Ｒ₆は＞Ｃ＝ＣＨ₂、＞ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞ＣＨ（Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル）、＞Ｃ＝ＣＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞ＣＨ（アリール）、＞Ｃ（ＯＨ）（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞Ｃ（ＯＨ）（Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル）、＞Ｃ（ＯＨ）アリールである］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。本発明はさらに式（Ｉ）で示される化合物を所望によりエストロゲンまたはプロゲスチンとともに含有する医薬組成物、および閉経後症候群の症状、殊に骨粗しょう症、循環器関連疾患、およびエストロゲン依存性癌腫を寛解させるためのその化合物単独またはエストロゲンまたはプロゲスチンとの組合せにおける使用を提供する。本明細書に使用する用語「プロゲスチン」は、例えばプロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロン、その他のような黄体ホルモン作用を示す化合物を包含する。本発明の化合物は婦人における子宮類繊維症および子宮内膜症およびヒトにおける大動脈平滑筋細胞増殖、殊に再狭窄を阻止するためにも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】新規ナフチル医薬化合物この発明は医薬品および有機化学の分野に関し、閉経後症候群に関連する各種の医学的徴候および子宮類繊維疾患、子宮内膜症および大動脈平滑筋細胞増殖に関連する処置に有用な新規ナフチル化合物を提供する。「閉経後症候群」は閉経と呼ばれる生理学的変化を開始または終了した婦人に起きることが多い各種の病理学的病状を記載するために使用される用語である。この用語の使用には多数の病理学が考慮されるが閉経後症候群の主要な疾患３種：骨粗しょう症、高脂血症のような循環器疾患およびエストロゲン依存性癌腫、殊に乳癌および子宮癌は長期間にわたる最大の医療的関心の源泉である。骨粗しょう症は単位容積当り骨重量の喪失総量によって特徴付けられる多様な病因学から起きる一群の疾病を表す。骨重量喪失およびそれに由来する骨折の結果、骨格は身体への適切な構造的支持を提供できなくなる。骨粗しょう症に最も普通な型の一つは閉経に関連するものである。殆どの婦人は月経停止後３年から６年以内に骨の小柱腔内骨重量の約２０％から約６０％を失う。この急速な喪失は一般に骨の吸収および形成の増加に関連する。しかしながら、この吸収サイクルがより優勢なのでその結果は骨重量の相対的喪失を起こす。骨粗しょう症は閉経後の婦人の間に普遍的であって深刻な疾患である。米国だけでもこの疾病を患う婦人は２５００万人いるとの推測もある。骨粗しょう症の結果は個人にとっても有害であり、またこの疾病の後遺症による慢性的経過および広範な長期的支援（入院および在宅看護）の必要性に起因する大きな経済的損失をもたらす。これは特に高齢の患者に当てはまる。これに加え、骨粗しょう症は生命に危険をおよぼす病状であるとは思われていないけれども、２０％から３０％の死亡率が高齢婦人の股関節骨折に関連している。この死亡率の中で大きな割合が閉経後骨粗しょう症に直接的に関連する。閉経後骨粗しょう症の影響について骨組織の中でもっとも脆弱な組織は小柱骨組織である。この組織はしばしば海綿状または格子状骨組織と呼ばれ、殊に骨の末端近くに（関節の近く）および脊柱の椎骨に集中している。この小柱組織は相互に結合する小さな骨状構造ならびに骨組織の外表面を形成してこの骨の中心的な軸を形成する硬く高密度の皮質組織によって特徴付けられる。この相互に結合する小柱の網目構造が外側の皮質構造に側方の支持を与え、全体構造の生力学的強度に必須である。殆どの閉経後骨粗しょう症において、一次的に全吸収および小柱喪失が骨組織の不全および骨折を起こす。閉経後の婦人における小柱の喪失を考慮すると、最も普通の骨折が小柱の支持に高度に依存する骨組織に関連するもの、たとえば椎骨、大腿および前腕のような重量に耐える骨組織の頚部であることは驚くべきことではない。事実、股関節骨折、コリーズ骨折および椎骨衝撃骨折は閉経後骨粗しょう症の特徴である。現在、エストロゲン置換療法のみが一般に認められている閉経後骨粗しょう症の処置法である。一般にこの療法は成功するけれどもエストロゲン処置は望ましくない副作用を示すことが多いのでこの療法に対する患者の適合性は一般に低いものである。閉経前期間を通じて殆どの婦人は同年齢の男性よりも循環器疾患を起こすことが少ない。しかしながら、閉経後は婦人の循環器罹患率が徐々に増大して男性に見られるのと同じになる。この保護の喪失はエストロゲンの喪失、殊に血中脂質濃度を調節するエストロゲンの性能の喪失に連動するとされている。血中脂質を調節するエストロゲンの性能の本質はよく理解されていないが、今日までに知られている証拠はエストロゲンが肝臓内の低密度脂質（ＬＤＬ）受容体を上方修正して過剰のコレステロールを除去できることを示している。これに加えて、エストロゲンはコレステロールの生合成へのある効果をおよびその他の循環器の健康に有益な効果を示すと思われる。文献にはエストロゲン置換療法を受けている閉経後の婦人は閉経前の段階における血中脂質濃度に復帰すると報告されている。そこで、エストロゲンはこの病状に対する合理的処置であるように思われる。しかしながら、エストロゲン置換療法の副作用は多数の婦人にとって受入れ難いもので、この療法の使用は限定される。この病状に対する理想的療法は血中脂質をエストロゲンと同様に調節するがエストロゲン療法に伴う副作用および危険を持たない薬剤であると思われる。閉経後症候群の主要な病理学の第三はエストロゲン依存性乳癌およびこれよりも少ないがこれ以外の臓器、殊に子宮のエストロゲン依存性癌である。このような新生物は閉経後の婦人のみに限られるものではないが、より高齢の閉経後集団ではより優勢である。これらの癌に対する現在の化学療法は、たとえばタモキシフェンのような抗エストロゲン化合物の使用に偏して依存している。このような作動剤−拮抗剤の併用はこれらの癌の処置に有益な効果を示し、またエストロゲン性副作用も急性の生命に危険のある状況では許容できるけれども、理想的ではない。例えば、これらの薬剤はエストロゲン的（作動剤）性質に基づいて子宮におけるある種の癌細胞集団に刺激的効果を及ぼすこともありうるので、それ故にある症例では逆効果である。これらの癌腫の処置のための改善された治療法は、生殖器官に対するエストロゲン作動性が僅かであるかまたは全く認められない抗エストロゲン化合物である薬剤であると思われる。とりわけ閉経後症候群の症状を寛解することのできる新規薬剤に対する明白な要請に応答して、本発明は新規ナフチル化合物、その医薬的組成物、およびこのような化合物を閉経後症候群および以下に記載するようなその他のエストロゲン関連病理学的状況の処置に使用する方法を提供する。子宮線維症（子宮類繊維病）は古くからあり、いまだ存在する臨床的な課題であって、子宮類繊維病、子宮肥大、子宮平滑筋腫、子宮筋層肥大、子宮線維症、繊維症様子宮炎を含む様々な名前で呼ばれている。基本的に子宮線維症は子宮壁上に類繊維組織が不適当に沈着する病状である。この病状は婦人における月経困難症および不妊症の原因である。この病状の正確な原因はよく理解されていないが、証拠が示唆するところによればエストロゲンに対する類繊維組織の不適当な応答である。このような病状はウサギにエストロゲンを毎日３ケ月間投与すると起きる。モルモットではこの病状はエストロゲンを毎日４ケ月間投与すると起きる。さらに、ラットではエストロゲンは同様な肥大を起こす。子宮線維症の最も普通の処置は外科的手術を含むが高価で時にはたとえば腹部癒着形成および感染症のような合併症の原因となる。患者によっては最初の外科手術は一時的処置に過ぎず類繊維が再発する。これらの症例では子宮摘出を行うが、これは類繊維とともに患者の生殖生命も終結させる。また、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤も投与しうるが、しかしそれらを使用すると骨粗しょう症を起こすことがあるので抑制される。そこで子宮線維症の新処置法に対する必要性が存在し、本発明はこの要請に応えるものである。子宮内膜症は重症の月経困難症の病状であって、これは重症の痛み、子宮内膜塊または腹腔への出血およびしばしば不妊を伴う。この病気の症状の原因は正常なホルモン制御に対して不適当に反応し、不適当な組織に現れる異所性子宮内膜増殖であると思われる。不適当な位置での子宮内膜増殖のためにその組織は局所的に炎症様反応を発症してマクロファージの侵襲および痛覚反応の開始に到る連続した事象を招くものと思われる。この病気の正確な病因学はまだよく理解されておらず、ホルモン療法による処置は多様で殆ど定式化されておらず、無数の望ましくない恐らく危険な副作用が注目される。この病気の処置の一つは中枢ゴナドトロピン放出に対するネガティブフィードバック効果によって子宮内膜増殖を抑制し、それに続いて卵巣によるエストロゲン生産を抑制するための低用量エストロゲンの使用である。しかしながら、時として症状を調節するためにエストロゲンを連続的に使用する必要がある。このエストロゲンの使用は望ましくない副作用を招くことが多く、子宮内膜癌腫の危険さえありうる。もう一つの処置はプロゲスチンの連続投与からなり、これは無月経を招き卵巣のエストロゲン生産を抑制することによって子宮内膜増殖の後退を起こすことができる。長期プロゲスチン療法の使用はプロゲスチンによる不快なＣＮＳ副作用を伴うことが多く、また卵巣機能の抑制に基づく不妊を招くことが多い。第三の処置は弱いアンドロゲンの投与からなり、これは子宮内膜症の調節に有効であるが、しかしながら重症の男性化効果を示す。子宮内膜症に対するこれらの処置は連続的治療とともに中等度の骨喪失を起こすことを意味する。それ故、子宮内膜症の新規処置法が望まれている。大動脈平滑筋細胞の増殖はたとえばアテローム性動脈硬化症および再狭窄のような疾患に重要な役割を果たしている。経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の静脈再狭窄は早期および後期両相に特徴付けられる組織の応答であることが証明されている。ＰＴＣＡの数時間から数日後に起きる早期相はいくらかの血管痙攣を伴う血栓症に起因するが、一方後期相は大動脈平滑筋細胞の過剰増殖および移動に支配されているように思われる。この疾患では細胞の運動性増加およびこの筋細胞およびマクロファージによる移動増殖増加はこの疾患の病原に明確に寄与している。血管大動脈平滑筋細胞の過剰な増殖および移動はＰＴＣＡ、粥腫切除術、レーザー動脈形成術および動脈バイパス移植手術後の冠状動脈再閉塞の初期的機序であるかもしれない。「経皮経管冠状動脈形成術後の再発性冠動脈狭窄に対する説明としての内膜平滑筋細胞の増殖」、Ａｕｓｔｉｎなど、Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ａｍｅｒｉｃａｎ・Ｃｏｌｌｅｇｅ・ｏｆ・Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、８巻：３６９〜３７５頁（１９８５年８月）参照。血管再狭窄は経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）、粥腫切除術、レーザー動脈形成術および動脈バイパス移植手術によりブロックした動脈の外科的処置後の主たる長期合併症である。ＰＴＣＡを行った患者の約３５％に処置後３ケ月から６ケ月以内に再閉塞が起きる。現在ある血管再狭窄の処置策はステントのような器具による機械的処置またはヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚油、カルシウム拮抗剤、ステロイド、およびプロスタサイクリンを含む薬理学的治療法を包含する。これらの処置策は再閉塞率を抑制せず、血管再狭窄の処置および予防には無効であった。「経皮経管冠状動脈形成術後の血管再狭窄の予防：「魔弾」の探索」、Ｈｅｒｍａｎｓなど、Ａｍｅｒｉｃａｎ・Ｈｅａｒｔ・Ｊｏｕｒｎａｌ、１２２巻：１７１〜１８７頁（１９９１年７月）参照。再狭窄の病理学において過剰な細胞増殖および移動が血管狭窄で平滑筋細胞の増殖を媒介する作用を有する血液中および損傷を受けた動脈血球壁中の細胞成分が生産する増殖因子の結果の一つとして起きる。大動脈平滑筋細胞の細胞増殖および／または移動を阻止する薬剤は再狭窄の処置および予防に有用である。本発明は大動脈平滑筋細胞増殖の阻害剤であって、それ故、再狭窄の阻害剤でもある化合物の使用を提供する。本発明は式Ｉ：［式中、Ｒ₁はＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、ＯＣＯ（アリール）、ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）、ＯＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、ＯＣＯＯ（アリール）、ＯＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、またはＯＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）₂である。Ｒ₂はアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、または４ −シクロヘキサノールである。Ｒ₃はＯ（ＣＨ₂）₂またはＯ（ＣＨ₂）₃である。Ｒ₄およびＲ₅は所望ならばＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、ＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅が結合してそれらが付着している窒素とともにピペリジン、モルホリン、ピロリジン、３−メチルピロリジン、３，３−ジメチルピロリジン、３，４−ジメチルピロリジン、アゼピン、またはピペコリンを形成する。Ｒ₆は＞Ｃ＝ＣＨ₂、＞ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞ＣＨ（Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル）、＞Ｃ＝ＣＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞ＣＨ（アリール）、＞Ｃ（ＯＨ）（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞Ｃ（ＯＨ）（Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル）、＞Ｃ（ＯＨ）アリールである］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。本発明はさらに所望ならばエストロゲンまたはプロゲスチンを含む、式Ｉで示される化合物を含有する医薬的組成物、および閉経後症候群の症状、殊に骨粗しょう症、循環器関連病理学的病状、およびエストロゲン依存性癌腫を寛解するためのこれら化合物単独またはエストロゲンまたはプロゲスチンとの組合わせにおける使用に関する。本明細書で使用する用語「エストロゲン」は、例えば１７β −エストラジオール、エストロン、複合エストロゲン（プレマリン（商標））、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオール、その他のようなエストロゲン作用を示すステロイド化合物を包含する。本明細書で使用する用語「プロゲスチン」は、例えばプロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロン、その他のような黄体ホルモン作用を示す化合物を包含する。本発明の化合物はまた婦人における子宮類繊維症および子宮内膜症およびヒトにおける大動脈平滑筋細胞の増殖、殊に再狭窄を阻止するために有用である。本発明の一側面は式Ｉ：［式中、Ｒ₁はＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、ＯＣＯ（アリール）、ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）、ＯＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、ＯＣＯＯ（アリール）、ＯＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、またはＯＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル）₂である。Ｒ₂はアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、または４ −シクロヘキサノールである。Ｒ₃はＯ（ＣＨ₂）₂またはＯ（ＣＨ₂）₃である。Ｒ₄およびＲ₅は所望ならばＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、ＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅が結合してそれらが付着している窒素とともにピペリジン、モルホリン、ピロリジン、３−メチルピロリジン、３，３−ジメチルピロリジン、３，４−ジメチルピロリジン、アゼピン、またはピペコリンを形成する。Ｒ₆は＞Ｃ＝ＣＨ₂、＞ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞ＣＨ（Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル）、＞Ｃ＝ＣＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞ＣＨ（アリール）、＞Ｃ（ＯＨ）（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞Ｃ（ＯＨ）（Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル）、＞Ｃ（ＯＨ）アリールである］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。本明細書における化合物の記載に使用する一般的用語はそれらの通常の意味を有する。例えば「アルキル」はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ− ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、その他を包含する炭素原子２個から６個までの直線状または分枝状の脂肪族鎖を示す。同様にして用語「Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケン」は炭素原子２個から６個までを有する直線状または分枝状のアルケンを示し、プロピレン、エチレン、イソプロピレン、ブチレン、ｎ−ブチレン、ヘキシレン、ペンチレン、その他を包含する。用語「アリール」はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、またはヒドロキシで１回から３回置換されていてもよいフェニルを包含する。ナフチルの製造本発明の化合物を製造する経路のための出発物質は本質的にここに参考のために引用する１９８０年１０月２８日に発行された米国特許第４２３０８６２号に記載されたようにして作られる。一般に式：［式中、Ｒ₇はヒドロキシ保護基である］で示される容易に入手できるテトラロンまたはその塩をたとえば式：［式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は前記と同意義である］で示されるフェニルベンゾエートのようなアシル化剤と反応させる。この反応は一般にたとえばナトリウムアミドのような中等度に強い塩基の存在下に実施し、常温またはそれ以下で進行させる。好適なヒドロキシ保護基はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、メチルが殊に好適である。たとえば前記引用米国特許、Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編集）、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ社、ニューヨーク、ＮＹ、１９７３年、第２章およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、ＮＹ、１９８１年、第７章など参照。次の段階では生成物のエノールを、たとえばＣｌＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）₂のようなホスホネート前駆体および適当な塩基と反応させることによって反応容器中に生成されるエノールホスフェート誘導体に変換する。これに続くグリニヤー試薬（Ｒ²ＭｇＢｒ）または銅塩試薬（Ｒ₂ ²ＣｕＬｉ）、またはその他の求核性炭素反応種との反応は次の式ＩＩＩ：［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇は前記と同意義である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するが、それらの中のいくつかは当技術分野では知られている（たとえば前記米国特許第４２３０８６２号）ものである。それに続き化合物ＩＩＩを３，４−ジヒドロについて選択的に脱水素する。これは約５０℃から約１００℃までの温度における２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）による処理によっても達成しうる。その結果式ＩＩ：で示される化合物を得る。式ＩＩで示される化合物は医薬的に活性な式Ｉで示される化合物を製造する工程の一つのための出発物質を代表する。次にα−炭素（カルボキシ）を修飾してＲ₆が＞Ｃ（ＯＨ）（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、＞Ｃ（ＯＨ）（Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル）または＞Ｃ（ＯＨ）アリールであるＲ₆によって定義される基とすることもある。０℃から−８５℃までの温度で前記の適当な溶媒中でＲがＣ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、またはアリールである、たとえばＲＬｉ、ＲＭｇＸまたはその他のような炭素における求核基を式ＩＩで示される化合物に付加する。反応が完結するのに十分な時間（１５分間から２０時間まで）の後に飽和重炭酸ナトリウム水を添加し、混合物を抽出し、抽出物を集め、洗浄し、乾燥し、濃縮し、精製して式Ｉａで示される化合物を製造する。Ｒ₆が＞ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞ＣＨ（Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル）、または＞ＣＨ（アリール）である基のためには前記化合物Ｉａからのα−ヒドロキシ基をたとえばトリエチルシランのような還元剤で還元し、続いてたとえばトリフルオロ酢酸のような酸を添加する。十分な時間（１５分間から２４時間まで）後、たとえば酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水混合物の使用のようなもので反応を停止させる。混合物を抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、精製して式Ｉｂで示される化合物を製造する。これを達成する別法は（ａ）トリアルキルシランとたとえばＥｔ₂ＡｌＣｌ₂またはＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（三フッ化ホウ素エーテレート）のようなルイス酸；（ｂ）たとえばパラジウム炭のような触媒による加水素分解（Ｈ₂）を包含する。これに加えてジクロロジメチルシランとそれに続くヨウ化ナトリウムも有効である。Ｒ₆が式＞Ｃ＝ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）である時は式Ｉａで示される適当な化合物を適当な溶媒中で１０℃から−２５℃に冷却する。その後、ヒドロキシを除去する。この除去はたとえばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基の添加とそれに続く塩化メタンスルホニルの添加およびＤＭＡＰの再添加によっても達成しうる。これとは別に、カルボニル化合物とたとえばＲ₂ ⁺Ｐ−ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）のようなホスホニウムイリドとの反応によっても所望のアルケンを製造できる。たとえばＡｒ₂Ｐ（Ｏ）ＣＨＲまたは（ＲＯ）₂Ｐ（Ｏ）ＣＨＲのようなその他の有機燐化合物も同様にして採用できる（Ｂｏｕｔａｇｙなど、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗｓ、７４巻：８７頁（１９７４年））。その他の化合物はよく知られている操作法によってＲ₁およびＲ₂ヒドロキシ基を式：−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、Ａｒが置換されていてもよいフェニルである式：−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ、または式：−Ｏ−ＳＯ₂−（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）で示される基で置換して製造する。たとえば前記米国特許第４３５８５９３号参照。例えば−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）または−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ基を所望する時は式Ｉで示させるジヒドロキシ化合物をたとえば塩化アシル、臭化アシル、シアン化アシル、またはアジ化アシルのような試薬または適当な無水物または混合無水物と反応させる。反応はたとえばピリジン、ルチジン、キノリンまたはイソキノリンのような塩基性溶媒中またはたとえばトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン、その他のような３級アミン溶媒中で好都合に実施する。この反応はまた少なくとも１当量のたとえば３級アミンのような酸捕捉剤を添加した、たとえば酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、その他のような不活性溶媒中で実施することもある。所望なら、たとえば４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンのようなアシル化触媒を使用してもよい。たとえばＨａｓｌａｍなど、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３６巻：２４０９〜２４３３頁（１９８０年）参照。前記Ｒ₁およびＲ₂基を提供するアシル化反応は約−２５℃から約１００℃までの中等度の温度で実施し、たとえば窒素ガスのような不活性雰囲気下に実施することが多い。しかしながら、反応を進行させるには普通は常温が適当である。このようなヒドロキシ基のアシル化は不活性有機溶媒中の適当なカルボン酸の酸触媒反応または熱反応によって実行することもある。たとえば、硫酸、ポリ燐酸、メタンスルホン酸、その他のような酸触媒が使用される。前記Ｒ₁およびＲ₂基はたとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような知られている試薬によって形成されるエステルのような適当な酸の活性エステルを形成することによって提供されることもある。たとえばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、３８巻：１９７９頁（１９６９年）およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．、７８８、２０１４（１９７０年）参照。基−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）および基−Ｏ−ＣＯ−Ａｒを提供する前記各技術は前記のような溶媒中で実施する。反応の過程で酸性の生成物を製造しない技術では勿論反応混合物中での酸捕捉剤の使用を必要としない。Ｒ₁およびＲ₂が−Ｏ−ＳＯ₂−（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）である式Ｉの化合物を所望する時には、式Ｉで示されるジヒドロキシ化合物を例えば塩化スルホニル、臭化スルホニル、またはスルホニルアンモニウム塩のような適当なスルホン酸の誘導体とＫｉｎｇおよびＭｏｎｏｉｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９７巻：２５６６〜２５６７頁（１９７５年）が教示するようにして反応させる。このジヒドロキシ化合物は適当なスルホン酸無水物とも反応できる。このような反応は酸ハロゲン化物との反応の検討その他に関する前記説明のような条件下に実施される。式Ｉで示される化合物はＲ₁およびＲ₂が異なる生物学的保護基を持つように、または好ましくはＲ₁およびＲ₂が同じ生物学的保護基を持つように製造できる。好適な保護基は−ＯＣＨ₃、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ₆Ｈ₅、および−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）₃−ＣＨ₃を包含する。本発明の方法では式Ｉで示される遊離塩基型化合物を使用できるけれども、医薬的に許容される塩型を製造して使用することも好適である。そこでこの発明の方法に使用する化合物は基本的に広範な種類の有機および無機酸と医薬的に許容される酸付加塩を形成し、医薬品化学でしばしば使用される生理学的に許容される塩を包含する。このような塩もこの発明の一部分である。そのような塩を形成するために使用する典型的無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、亜燐酸、その他を包含する。たとえば脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、およびヒドロキシアルカ二酸、芳香族酸、および脂肪族および芳香族スルホン酸のような有機酸から誘導した塩を使用することもある。そこで医薬的に許容される塩には酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２ −安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，４−ジ酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸酸塩、テレフタル酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバカン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩、その他の塩を包含する。好適な塩は塩酸塩である。医薬的に許容される酸付加塩は典型的に式Ｉで示される化合物と当モル量または過剰量の酸との反応によって形成される。反応物は一般に、たとえばジエチルエーテルまたは酢酸エチルのような相互の溶媒中で混合する。塩は正常には溶液から約１時間から１０日間以内に析出して濾過によって単離できるかまたは常法によって溶媒を除去できる。一般に医薬的に許容される塩はそれらが誘導された化合物と比較して溶解特性が強化され、液剤または乳剤として製剤化するにはより適することが多い。以下の実施例は本発明の化合物の製法をさらに例示するために提示するものである。以下の実施例のいずれかを理由として本発明の範囲を限定することは意図していない。 ¹Ｈ−ＮＭＲおよび¹³Ｃ−ＮＭＲは各々３００および７５に示されるように測定する。¹Ｈ−ＮＭＲの化学シフトは採用したＮＭＲ溶媒とのδ−値をｐｐｍで記載する。¹Ｈ−ＮＭＲの結合定数は見掛け多重度を添えてヘルツ（Ｈｚ）で記載する。多重度は下記のように示す：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｃｏｍｐ（複雑）、ｂｒ（広幅）、およびａｐｐ（見掛け）。クロマトグラフィーは特段の記載がない限りＳｔｉｌｌの方法（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｋａｈｎ，Ｍ．；Ｍｉｔｒａ，Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７８年、４３巻：２９２３頁）に従ってシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、ＡＳＴＭ）を用いて実行する。放射クロマトグラフィーはＣｈｒｏｍａｔｒｏｎの１、２、または４ｍｍのプレートを使用して実行する。空気または湿気に感受性の反応は全てをアルゴンまたは窒素雰囲気下に充分に乾燥したガラス容器中で進行させた。全ての場合に濃縮はロータリーエバポレーターで減圧下に実行する。製造例１４’および６−ヒドロキシ基が保護されていない化合物ＩＩ（Ｒ₂＝ＡｒＯＨ）（１．００ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しつつ、これにＮ，Ｎ− ジメチルアミノピリジン（１．００ｇ）を添加し、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９０ｇ）を添加する。１２時間後、反応物を水で希釈し、クロロホルムで抽出する。有機抽出物を集めて乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮する。油状物を酢酸エチルに取り、得られる沈殿を濾去する。濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製して所期の生成物を得る。実施例１製造例１の生成物（２．０４ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながらこれにＭｅＬｉ（４．１６ｍＬ、１．４Ｍ−ジエチルエーテル溶液）を滴加する。１５分後、過剰の飽和重炭酸ナトリウム水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を集めて食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮する。得られる物質を放射クロマトグラフィー（シリカゲル、４ｍｍ、２．５：２．５：０．１：０．１＝ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン：ＭｅＯＨ）で精製して所望の生成物を得る。実施例２実施例１の生成物（０．５０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながらこれにフッ化テトラブチルアンモニウム（１．７４ｍＬ、１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液）を添加する。１５分後飽和重炭酸ナトリウム水を添加して得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を集めて食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮する。得られる物質を放射クロマトグラフィー（シリカゲル、２ｍｍ、２．５：２．５：０．１：０．１＝ヘキサン：酢酸エチル：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン）で精製して所望の生成物を得る。実施例３実施例１の生成物（１．７７ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながらこれにトリエチルシラン（２．３６ｍＬ）続いてトリフルオロ酢酸（４．７２ｍＬ）を添加する。１５分後、反応混合物を酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水混合物に注意深く注入して反応を停止する。二層混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を集めて食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮する。得られる物質を放射クロマトグラフィー（シリカゲル、２ｍｍ、２．５：２．５：０．１：０．１＝ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン：ＭｅＯＨ）で精製して所望の生成物を得る。実施例４実施例３の生成物（０．５０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながらこれにフッ化テトラブチルアンモニウム（１．７８ｍＬ、１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液）を添加する。１５分後飽和重炭酸ナトリウム水を添加して反応を停止する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を集めて食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮する。得られる物質を放射クロマトグラフィー（シリカゲル、２ｍｍ、２．５：２．５：０．７５：０．２５＝ヘキサン：酢酸エチル：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン）で精製して所望の生成物を得る。実施例５実施例１の生成物（１．７０ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながらこれにＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４６１ｍｇ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．２７ｍＬ）を添加する。０．５時間後、第二のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４６１ｍｇ）を添加し、溶液温を室温まで昇温させる。２０時間後、反応混合物を食塩水に注入し、続いて酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を集めて食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮する。放射クロマトグラフィー（シリカゲル、２ｍｍ、２．５：２．５：０．１：０．１＝ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン：ＭｅＯＨ）による精製で所望の生成物を得る。実施例６実施例５の生成物（０．４２ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、これにフッ化テトラブチルアンモニウム（１．５１ｍＬ、１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液）を添加する。１５分後、飽和重炭酸ナトリウム水を反応物に添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を集めて食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮する。得られる物質を放射クロマトグラフィー（シリカゲル、２ｍｍ、２．５：２．５：０．７０：０．３０＝ヘキサン：酢酸エチル：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン）で精製して所望の生成物を得る。実施例７製造例１の生成物（１．００ｇ）の溶液を−７８℃で撹拌しながらこれにＰｈＬｉ（１．６ｍＬ、１．８Ｍ−溶液）を添加する。１５分後、飽和重炭酸ナトリウム水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を集めて食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮する。粗製物質を放射クロマトグラフィー（４ｍｍ、シリカゲル、２．５：２．５：０．０１：０．００５＝酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン：ＭｅＯＨ）で精製して所望の生成物を得る。実施例８実施例７の生成物（０．５０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながらこれにフッ化テトラブチルアンモニウム（１．６０ｍＬ、１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液）を添加する。１５分後飽和重炭酸ナトリウム水を添加して得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を集めて食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮する。得られる物質を放射クロマトグラフィー（シリカゲル、２ｍｍ、２．５：２．５：０．１：０．１＝ヘキサン：酢酸エチル：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン）で精製して所望の生成物を得る。試験法一般的調製法これらの方法を例示する実施例においては、閉経後モデルを使用して循環脂質に及ぼす種々の処置の効果を測定した。７５日齢雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００から２２５ｇまで）をＣｈａｒｌｅｓ・Ｒｉｖｅｒ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（ポーティジ、ＭＩ）から入手する。これら動物はＣｈａｒｌｅｓ・Ｒｉｖｅｒ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社で両側性に卵巣切除（ＯＶＸ）するか、またはシャム外科手術して１週間後に出荷したものである。到着後、それらを金属製ハンギングケージに３匹または４匹づつに分けて入れ、１週間自由に摂食（カルシウム含有量約０．５％）および摂水させる。室温は２２．２±１．７℃、最低相対湿度は４０％に維持する。飼育室の光照射時間は１２時間照射および１２時間無灯とする。投薬計画組織収集．馴化期間１週間後（すなわちＯＶＸ後２週間）、被験化合物の毎日投与を開始する。１７α−エチニルエストラジオールまたは被験化合物を特段の指摘がない限り１％カルボキシメチルセルロース懸濁液としてまたは２０％サイクロデキストリン溶液として経口投与する。動物に４日間毎日投薬した。投薬計画完了後動物の体重を測定し、ケタミン：キシラジン（２：１、Ｖ：Ｖ）混合物で麻酔し、心臓穿刺によって血液試料を採取する。次に動物をＣＯ₂による窒息で屠殺し、中央切開によって子宮を摘出し、子宮湿重量を測定する。コレステロール分析．血液試料を室温で２時間凝血させ、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血清を得る。Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ・Ｍａｎｎｈｅｉｍ・Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社の高速コレステロール検定法を使用して血清コレステロールを測定する。略述すればコレステロールを酸化して４−コレステン−３−オンおよび過酸化水素とする。次にペルオキシダーゼの存在下過酸化水素をフェノールおよび４−アミノフェナゾンと反応させてｐ−キノンイミン色素を産生させ、これを５００ｎｍで分光光学的に測定する。次に標準曲線と比較してコレステロール濃度を算出する。全検定法はＢｉｏｍｅｋ・Ａｕｔｏｍａｔｅｄ・Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して自動化されている。子宮好酸球過酸化酵素（ＥＰＯ）検定法．子宮は酵素的分析時まで４℃に保存する。次に０．００５％トリトン・Ｘ−１００を含有する５０ｍＭ−トリス緩衝液（ｐＨ−８．０）５０容中で子宮を均質化する。０．０１％過酸化水素および１０ｍＭ−ｏ−フェニレンジアミン（最終濃度）含有トリス緩衝液の添加後、吸光度の増大を４５０ｎｍで１分間監視する。子宮中にある好酸球の存在は化合物のエストロゲン作用を示す。１５秒間隔で測定して得られる反応曲線の最初の直線部分にわたって最大速度を測定する。化合物の出所．１７α−エチニルエストラジオールはＳｉｇｍａ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、セントルイス、ＭＯから入手した。骨粗しょう症検査法．下記一般調製操作に従ってラット（処置群毎に６匹）を毎日３５日間処置し、３６日目に二酸化炭素による窒息で屠殺する。３５日の期間は本明細書に記載するように測定される骨密度の最大低下を起こすに十分である。屠殺時に子宮を摘出し、余分な組織を切除し、液体性の内容物を排除した後に湿重量を測定して完全な卵巣切除に伴うエストロゲン不全を確認する。卵巣切除に応答して子宮重量は凡そ約７５％減少する。子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れて後続する組織学的分析に備える。右大腿を切除し、デジタルＸ線像を作製し、映像分析プログラム（ＮＩＨ・ｉｍａｇｅ）で遠位骨端線を分析する。これらの動物からの脛骨近位側面を定量的コンピュータートモグラフィーによって走査する。前記操作法により本発明の化合物およびエチニルエストラジオール（ＥＥ₂）の２０％ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン溶液を被験動物に経口投与する。要約すると被験動物の卵巣切除は担体処理した対照無傷動物と比較して顕著な大腿骨密度低下を起こす。経口投与したエチニルエストラジオール（ＥＥ₂）はこの喪失を予防したが、この処置による子宮刺激の危険は常に存在する。本発明の化合物は一般的に用量依存的に骨喪失を予防する。従って、本発明の化合物は閉経後症候群、特に骨粗しょう症の処置のために有用である。ＭＣＦ−７増殖検定法ＭＣＦ−７乳腺癌細胞（ＡＴＣＣ・ＨＴＢ２２）を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｖ／Ｖ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ｛（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］１０ｍＭ｝、非必須アミノ酸およびウシインスリン（１μｇ／ｍＬ）添加ＭＥＭ（最小必須培地、フェノールレッド不含、Ｓｉｇｍａ社、セントルイス、ＭＯ）（維持培地）中に維持する。検定の１０日前にＭＣＦ−７細胞を１０％ＦＢＳに代えて１０％デキストラン被覆炭素でストリップしたウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）検定培地に変更してステロイドの内部留保を欠失させる。維持フラスコからＭＣＦ−７細胞を細胞剥離培地（１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳおよび２ｍＭ−ＥＤＴＡ添加Ｃａ⁺⁺／Ｍｇ⁺⁺不含ＨＢＳＳ（フェノールレッド不含））を使用して取出す。細胞を検定培地で２回洗浄し、８００００細胞／ｍＬに調整する。約１００μＬ（８０００細胞）を平底マイクロカルチャーウェル（Ｃｏｓｔａｒ社３５９６）に加え、３７℃で５％ＣＯ₂湿潤インキュベーター中で４８時間インキュベーションして細胞を移動後の接着および平衡をさせた。薬剤の順次希釈物または希釈対照としてのＤＭＳＯを検定培地中に調製し、その５０μＬを３重にマイクロカルチャーに移し、続いて検定培地５０μＬを加えて最終容積２００μＬとする。５％ＣＯ₂湿潤インキュベーター中、３７℃で４８時間の追加インキュベーション後、マイクロカルチャーをトリチウム化チミジン（１μＣｉ／ウェル）で４時間パルスする。−７０℃で２４時間凍結して培養を終結し、続いて解凍してＳｋａｔｒｏｎ・Ｓｅｍｉａｕｔｏｍａｔｉｃ・Ｃｅｌｌ・Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用してマイクロカルチャーを収集する。試料をＷａｌｌａｃ−ＢｅｔａＰｌａｃｅ・β−ｃｏｕｎｔｅｒを使用して液体シンチレーション法によりカウントする。ＤＭＢＡ誘導乳腺腫瘍阻害エストロゲン依存性乳腺腫瘍をインディアナ州、インディアナポリスのＨａｒｌａｎ・Ｉｎｄｕｓｔｉｅｓ社から購入した雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに起こさせる。約５５日齢の時にラットに２０ｍｇの７，１２−ジメチルベンズ［ａ］アントラセン（ＤＭＢＡ）を１回経口投与する。ＤＭＢＡ投与の約６週後から乳腺における腫瘍の出現を毎週触診する。腫瘍１個またはそれ以上が出現した時に各腫瘍の最長径および最短径をカリパスを使用して測定し、測定値を記録し、その動物を実験用に選択する。腫瘍の平均の大きさが被験群の間に均等に分布するようにして様々な大きさの腫瘍が処置群および対照群に均等に分布するように試みる。対照群および各実験の被験群には５匹から９匹の動物を含める。式Ｉで示される化合物は、２％アラビアゴム注射液として腹腔内に注射するかまたは経口投与する。経口投与する化合物は０．２ｍＬのコーン油に溶解するかまたは懸濁する。アビアゴムおよびコーン油の対照を包含する各処置は各被験動物に毎日投薬する。最初の腫瘍測定および各被験動物の選択に続いて前記方法により毎週腫瘍を測定する。３週間から５週間動物の処置および測定を継続し、そこで腫瘍の最終面積を決定する。各化合物および対照の処置について平均腫瘍面積の変化を定量する。子宮線維症試験操作法試験１子宮線維症に罹患している婦人３人から２０人に本発明の化合物を投与する。投与する化合物の量は０．１から１０００ｍｇ／日、投薬期間は３ケ月とする。投薬期間中および投薬停止後３ケ月まで子宮線維症に及ぼす効果について婦人を観察する。試験２投薬期間を６ケ月とする以外は試験１と同じ操作法を使用する。試験３投薬期間を１年とする以外は試験１と同じ操作法を使用する。試験４Ａ．モルモットにおける類繊維腫瘍の誘発長期エストロゲン刺激を使用して性的に成熟した雌性モルモットで平滑筋腫を誘発する。動物にエストラジオールを２〜４ケ月間または腫瘍が発生するまで毎週３〜５回注射により投薬する。処置は本発明の化合物または担体を毎日３〜１６週間投与し、次に動物を屠殺し、子宮を収集し、腫瘍の後退について分析することからなる。Ｂ．ヒト子宮類繊維組織のヌードマウスへの移植ヒト平滑筋腫からの組織を性的に成熟した去勢雌性ヌードマウスの腹腔に移植および／または子宮筋層に移植する。外因性エストロゲンを与えて体外移植組織の生育を誘導する。場合によっては移植する前に収集した腫瘍細胞を試験管内で培養する。処置は本発明の化合物または担体を毎日３〜１６週間胃内洗浄器によって投与し、移植体を摘出して生育または後退を測定する。屠殺の時点で子宮を収集してその臓器の状況を評価する。試験５Ａ．ヒト子宮類繊維腫瘍からの組織を収集して試験管内に初代非形質転換培養物として維持する。外科的物体を無菌の網または篩に押しつけるか、あるいは周辺組織から剥離して単細胞の懸濁液を作製する。細胞は１０％血清および抗生物質を含有する培地中に維持する。エストロゲンの存在下または不在下における生育速度を定量する。細胞を補体成分Ｃ３を生産する性能および増殖因子および成長ホルモンに対する応答について検定する。プロゲスチン、ＧｎＲＨ、本発明の化合物、および担体による処置後の増殖応答について試験管内培養物を評価する。ステロイドホルモン受容体レベルを毎週評価して試験管内で主要な細胞特性が維持されるかどうかを判定する。患者５人から２５人からの組織を使用する。前記試験の少なくとも１種における活性は本発明の化合物の子宮線維症の処置に対する潜在的性能を示す。子宮内膜症試験法試験１および試験２により、本発明化合物の１４日および２１日投与が実験的外部移植子宮内膜組織におよぼす影響を試験できる。試験１２０匹から３０匹の成熟ＣＤ系列雌性ラットを被験動物として使用する。それらを同数の３群に分割する。全動物の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性動物について外科手術を行う。各群の雌性動物の左側子宮角を切除し、小片に切断し、その小角片を腸間膜血流に隣接する様々な部位でゆるく結合する。それに加えて第２群の雌性動物を子宮切除する。外科手術の翌日から第１群および第２群の動物には１４日間水を腹腔内注射するが第３群の動物には体重キログラム当り本発明の化合物１．０ｍｇを同期間腹腔内注射する。１４日間処置後、各雌性動物を屠殺し、子宮内膜外植片、副腎、残存子宮、および存在すれば卵巣を摘出して組織学的検査に備える。卵巣および副腎は重量測定もする。試験２２０匹から３０匹の成熟ＣＤ系列雌性ラットを被験動物として使用する。それらを同数の２群に分割する。全動物の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性動物について外科手術を行う。各群の雌性動物の左側子宮角を切除し、小片に切断し、その小角片を腸間膜血流に隣接する様々な部位でゆるく結合する。外科手術の約５０日後に水を２１日間腹腔内注射する第１群の動物と同期間体重キログラム当り本発明化合物１．０ｍｇを腹腔内注射する第２群の動物に分割する。２１日間処置後、各雌性動物を屠殺して子宮内膜外植片および副腎を摘出して重量測定する。生育の指標として外植片を評価する。発情周期を監視する。試験３Ａ．子宮内膜症の外科的誘導子宮内膜組織の自己移植を使用してラットおよび／またはウサギで子宮内膜症を誘導する。生殖的に成熟した雌性動物に両側性卵巣切除術を施し、外因的にエストロゲンを投与して定常な特定的ホルモン濃度を提供する。自系子宮内膜組織を５〜１５０匹の動物の腹腔に移植し、エストロゲンを投与して外植組織の生育を誘導する。本発明の化合物を含む処置は胃内洗浄器によって３〜１６週間毎日供給し、移植片を取出して成長または後退を測定する。屠殺の時点で無傷子宮角を収集して子宮内膜の状態を評価する。Ｂ．ヒト子宮内膜組織のヌードマウスへの移植ヒト子宮内膜症病変からの組織を性的に成熟した去勢雌性ヌードマウスの腹腔に移植する。外因性エストロゲンを与えて体外移植組織の生育を誘導する。場合によっては収集した子宮内膜症細胞を移植する前に試験管内で培養する。本発明化合物を含む処置は３〜１６週間毎日胃内洗浄器によって投与し、移植片を取出して生育または後退を測定する。屠殺時点で子宮を収集して無傷な子宮内膜の状況を評価する。試験４Ａ．ヒト子宮内膜疾患の病変組織を収集して試験管内に初代非形質転換培養物として維持する。外科的物体を無菌の網または篩に押しつけるか、あるいは周辺組織から剥離して単細胞の懸濁液を作製する。細胞は１０％血清および抗生物質を含有する培地中に維持する。エストロゲンの存在下または不在下における生育速度を定量する。細胞を補体成分Ｃ３を生産する性能および増殖因子および成長ホルモンに対する応答について検定する。プロゲスチン、ＧｎＲＨ、本発明の化合物、および担体による処置後の増殖応答について試験管内培養物を評価する。ステロイドホルモン受容体レベルを毎週評価して試験管内で主要な細胞特性が維持されるかどうかを決定する。患者５人から２５人からの組織を使用する。前記試験のいずれかにおける活性は本発明の化合物が子宮内膜症の処置に有用であることを示す。大動脈平滑筋細胞増殖／再狭窄試験法本発明の化合物は大動脈平滑筋細胞増殖を阻止する性能を有する。これはウサギの大動脈から誘導した平滑筋培養細胞のＤＮＡ合成の測定によって定量される増殖を使用して証明できる。細胞はＲｏｓｓ、Ｊ．ｏｆ・Ｃｅｌｌ・Ｂｉｏ．、５０巻：１７２頁（１９７１年）に記載された外植法によって取得される。細胞を９６穴のマイクロタイタープレートで５日間培養する。培養物は最密となって増殖が停止する。細胞を次に０．５〜２％血小板欠乏血漿、２ｍＭ−Ｌ−グルタミン、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬ、ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ、³Ｈ −チミジン１ｍＣ／ｍＬ、血小板由来増殖因子２０ｎｇ／ｍＬ、および種々の濃度の本発明化合物を含有するダルベッコの修正イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移植する。本化合物のストック溶液はジメチルスルホキシド中に溶解し、前記の検定培地で適切な濃度（０．０１〜３０ｍＭ）まで希釈する。細胞を次に３７℃で５％ＣＯ₂／９５％空気下に２４時間インキュベーションする。２４時間の終期に細胞をメタノールで固定する。ＤＮＡへの³Ｈ−チミジンの取込をＢｏｎｉｎなど、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．、１８１巻：４７５〜４８２頁（１９８９年）に記載のシンチレーション計数法によって定量する。本発明化合物による大動脈平滑筋細胞増殖の阻害はさらに対数増殖期の細胞に及ぼす効果を測定することによって証明される。ウサギ大動脈からの平滑筋細胞を１２ウェル組織培養プレート中の１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ−Ｌ−グルタミン、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬおよびストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬを含有するＤＭＥＭ中に接種する。２４時間後、細胞は付着し、培地を１０％血清、２ｍＭ−Ｌ−グルタミン、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬ、ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ、および所期の濃度の本化合物を含有するＤＭＥＭに置換する。細胞を４日間増殖させる。細胞をトリプシンで処理して各培養物中の細胞数をＺＭ −コールターカウンターを用いて計数して定量する。前記試験における活性は本発明の化合物には再狭窄の処置に潜在的有用性があることを示す。本発明はまた式Ｉで示される化合物を使用する前記方法を含み、さらに婦人に有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンを投与することを含む婦人における閉経後症候群を軽快する方法も提供する。これらの処置は骨粗しょう症を処置し、および血清コレステロールを低下させるために殊に有用である。何故なら患者は各医薬的薬剤の利益を享受する一方で本発明の化合物はエストロゲンおよびプロゲスチンの望ましくない副作用を阻止することになるからである。前記閉経後の試験のいずれかにおけるこれらの併用療法の活性はその併用療法が婦人における閉経後症状の症状を軽快するために有用であることを示す。様々な型のエストロゲンおよびプロゲスチンが商業的に入手可能である。エストロゲンを基盤とする薬剤には、例えばエチニルエストロゲン（０．０１〜０．０３ｍｇ／日）、メストラノール（０．０５〜０．１５ｍｇ／日）、およびたとえばプレマリン（商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ社、０．３〜２．５ｍｇ／日）のような複合エストロゲン性ホルモンなどを包含する。プロゲスチンを基盤とする薬剤には例えばプロベラ（商標）（Ｕｐｊｏｈｎ社、２．５〜１０ｍｇ／日）のようなメドロキシプロゲステロン、ノルエチルノドレル（１．０〜１０．０ｍｇ／日）、およびノルエチンドロン（０．５〜２．０ｍｇ／日）などを包含する。エストロゲンを基盤とする好適な薬剤はプレマリンであり、ノルエチノドレルおよびノルエチンドロンはプロゲスチンを基盤とする好適な薬剤である。エストロゲンおよびプロゲスチンを基盤とする各薬剤の投与方法は当技術分野で知られているものと一致する。本発明の方法の大多数について式Ｉで示される化合物は連続的に毎日１から３回投与する。しかしながら子宮内膜症の処置において周期的療法が殊に有用なこともあり、またはこの疾患の疼痛の間に急性的に使用することもある。再狭窄の症例では療法はたとえば血管形成術のような医療的手法に続く短期の間隔（１〜６ケ月間）に限定されることもある。本明細書に使用する用語「有効量」は本明細書に記載する各種の病理学的病状の症状を軽快することのできる本発明化合物の量を意味する。この発明の化合物の特定的投与用量は勿論、例えば投与する化合物、投与経路、患者の状態および処置すべき病理学的病状を包含するその症例をめぐる特定的状況に応じて決定される。典型的日用量は本発明化合物約５ｍｇから約６００ｍｇ／日までの非毒性用量を含有するものとなろう。好適な日用量は一般に約１５ｍｇから約８０ｍｇ／日となろう。この発明の化合物は経口、経直腸、経皮、皮下、血管内、筋肉内、および鼻内を包含する各種経路により投与できる。これらの化合物は好ましくは投与する前に製剤化されるが、その選択は担当医が決定するものである。そこで、本発明の他の側面は式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と、所望であれば有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンおよび医薬的に許容される担体、希釈剤、または添加剤とを包含する医薬的組成物である。このような製剤中の全活性成分は製剤重量の０．１％から９９．９％までからなる。「医薬的に許容される」は担体、希釈剤、添加剤および塩がその製剤中の他の成分と適合性があり、またその被投与者に危険ではないことを意味する。本発明の医薬的製剤は容易に入手でき、よく知られている成分を用いて当技術分野でよく知られている操作法で製造される。例えばエストロゲンまたはプロゲスチン化合物含有または不含の式Ｉで示される化合物は通常の添加剤、希釈剤または担体で製剤化して錠剤、カプセル剤、懸濁剤、粉剤、その他に成型できる。これらの製剤に適当な添加剤、希釈剤および担体の例には次のものを包含する。たとえば澱粉、糖類、マンニトール、およびケイ酸誘導体のような充填剤および賦形剤、たとえばカルボキシメチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンのような結合剤、たとえばグリセリンのような湿潤剤、たとえば炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムのような崩壊剤、たとえばパラフィンのような溶解遅延剤、たとえば４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、たとえばセチルアルコール、グリセリンモノステアレートのような界面活性剤、たとえばカオリンおよびベントナイトのような吸着性担体、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、および固体ポリエチルグリコールのような滑沢剤。これらの化合物はまた好都合な経口投与用のエリキシールまたは液剤または例えば筋肉内、皮下または血管内経路による非経口投与に適当な液剤として製剤化できる。これに加えるに、本化合物は持続放出製剤型その他のような製剤によく適合している。これらの製剤は活性成分を生理学的局所のみにまたは生理学的局所にできれば一定時間にわたって優先的に放出するように構成できる。例えば、ポリマー物質またはワックスで被覆、封入および保護マトリックスを作製することもある。式Ｉで示される化合物は単独または本発明の医薬的薬剤との組合せにおいて、一般に好都合な製剤として投与されるものである。下記製剤例は例示のためのみのものであって本発明の範囲を限定することは意図されていない。製剤例以下の製剤例において「活性成分」は式Ｉで示される化合物またはその塩または溶媒和物を意味する。製剤例１：ゼラチンカプセル下記を使用して硬ゼラチンカプセル剤を製造する。成分量（ｍｇ／カプセル）活性成分０．１〜１０００澱粉、ＮＦ０〜６５０澱粉、流動性粉末０〜６５０流動シリコン３５０センチストローク０〜１５前記製剤は必要とされる変動理由に従って変化させてもよい。下記成分を使用して錠剤を製造する。製剤例２：錠剤成分量（ｍｇ／錠）活性成分２．５〜１０００微結晶セルロース２００〜６５０コロイド二酸化ケイ素１０〜６５０ステアリン酸５〜１５各成分を混合し、打錠して錠剤とする。あるいは、次のようにして活性成分２．５〜１０００ｍｇを含有する錠剤を製造する。製剤例３：錠剤成分量（ｍｇ／錠）活性成分２５〜１０００澱粉４５微結晶セルロース３５ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４カルボキシメチルセルロースナトリウム４．５ステアリン酸マグネシウム０．５タルク１活性成分、澱粉およびセルロースを米国局方４５メッシュの篩を通し、よく混合する。得られる粉末とポリビニルピロリドンの溶液とを混合し、これを次に米国局方１４メッシュの篩を通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国局方１８メッシュの篩を通す。あらかじめ米国局方６０メッシュの篩を通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に添加し、混合した後、打錠機で打錠して錠剤を得る。次のようにして５ｍＬ用量当り薬剤０．１〜１０００ｍｇを含有する懸濁剤を製造する。製剤例４：懸濁剤成分量（ｍｇ／５ｍＬ）活性成分０．１〜１０００ｍｇカルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇシラップ１．２５ｍｇ安息香酸溶液０．１０ｍＬ矯味剤適量着色料適量精製水を加えて５ｍＬとする薬剤を米国局方４５メッシュの篩を通し、次にカルボキシメチルセルロースナトリウムとシラップと混合して流動性のペーストとする。安息香酸溶液、矯味剤および着色料を適量の水で希釈し、撹拌しつつ添加する。次に充分量の水を添加して必要な容量とする。次の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する。製剤例５：エアロゾル成分量（重量％）活性成分０．２５エタノール２５．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０．００活性成分をエタノールと混合し、その混合物をプロペラント２２の一部分に添加し、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。必要量をステンレス鋼製容器に入れて残余のプロペラントで希釈する。バルブ装置を容器に装着する。坐剤を次のようにして製造する。製剤例６：坐剤成分量（ｍｇ／坐剤）活性成分２５０飽和脂肪酸グリセリド２０００活性成分を米国局方６０メッシュの篩を通し、最低限の熱を使用して予め溶融しておいた脂肪酸グリセリドに懸濁する。混合物を次に名目容積２ｇの坐剤金型に注入して放冷する。静脈内製剤を次のようにして製造する。製剤例７：静脈用液剤成分量活性成分５０ｍｇ等張食塩水１０００ｍＬ前記成分の溶液を分速約１ｍＬの速度で患者の静脈内に投与する。製剤例８：複合カプセルＩ成分量（ｍｇ／カプセル）活性成分５０プレマリン１アビセルｐＨ１０１５０澱粉１５００１１７．５０シリコン油２トゥイーン８００．５０Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ０．２５製剤例９：複合カプセルＩＩ成分量（ｍｇ／カプセル）活性成分５０ノルエチルノドレル５アビセルｐＨ１０１８２．５０澱粉１５００９０シリコン油２トゥイーン８００．５０製剤例１０：複合錠成分量（ｍｇ／カプセル）活性成分５０プレマリン１コーンスターチＮＦ５０ポビドンＫ２９−３２６アビセルｐＨ１０１４１．５０アビセルＰＨ１０２１３６．５０クロスポビドンＸＬ１０２．５０ステアリン酸マグネシウム０．５０Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ０．５０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/55 ＡＤＦＡ６１Ｋ 31/55 ＡＤＦＡＤＮＡＤＮＡＤＴＡＤＴＡＤＵＡＤＵＣ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ【要約の続き】テロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロン、その他のような黄体ホルモン作用を示す化合物を包含する。本発明の化合物は婦人における子宮類繊維症および子宮内膜症およびヒトにおける大動脈平滑筋細胞増殖、殊に再狭窄を阻止するためにも有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ₁はＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、ＯＣＯ（アリール）、ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）、ＯＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、ＯＣＯＯ（アリール）、ＯＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、またはＯＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）₂である。Ｒ₂はアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、または４ −シクロヘキサノールである。Ｒ₃はＯ（ＣＨ₂）₂またはＯ（ＣＨ₂）₃である。Ｒ₄およびＲ₅は、所望ならＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、ＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅が結合してそれらが付着している窒素とともにピペリジン、モルホリン、ピロリジン、３−メチルピロリジン、３，３−ジメチルピロリジン、３，４−ジメチルピロリジン、アゼピン、またはピペコリンを形成する。Ｒ₆は＞Ｃ＝ＣＨ₂、＞ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞ＣＨ（Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル）、＞Ｃ＝ＣＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞ＣＨ（アリール）、＞Ｃ（ＯＨ）（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル）、＞Ｃ（ＯＨ）（Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル）、＞Ｃ（ＯＨ）アリールである］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩。２．Ｒ₃が−Ｏ（ＣＨ₂）₂である請求項１の化合物。３．Ｒ₄およびＲ₅がピペリジノを形成する請求項２の化合物。４．Ｒ₁が−ＯＨであり、Ｒ₂が４−ヒドロキシフェニルである請求項３の化合物。５．Ｒ₆が＞Ｃ（ＯＨ）メチル、＞Ｃ＝ＣＨ₂、＞Ｃ（ＯＨ）フェニル、＞ＣＨフェニル、または＞ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）である請求項４の化合物。６．請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩を所望により有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンおよび医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤との組合せにおいて含有する医薬的組成物。７．請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量をその処置を要する婦人に投与することを包含する閉経後症候群の症状を軽快させる方法。８．閉経後症候群の病理学的病状が骨粗しょう症である請求項７の方法。９．閉経後症候群の病理学的病状が循環器疾患に関連するものである請求項７の方法。１０．循環器疾患が高脂血症である請求項９の方法。１１．閉経後症候群の病理学的病状がエストロゲン依存性癌腫である請求項７の方法。１２．請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量をその処置を要する婦人に投与することを包含する子宮類繊維症を阻止する方法。１３．請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量をその処置を要する婦人に投与することを包含する子宮内膜症を阻止する方法。１４．請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量をその処置を要するヒトに投与することを包含する大動脈平滑筋細胞増殖を阻止する方法。１５．請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量をその処置を要するヒトに投与することを包含する再狭窄を阻止する方法。１６．請求項７の方法からなる閉経後症候群の症状を寛解する方法であって、さらにその婦人に有効量のエストロゲンを投与することを含む方法。１７．請求項７の方法からなる閉経後症候群の症状を寛解する方法であって、さらにその婦人に有効量のプロゲスチンを投与することを含む方法。