ES2232946T3 - Agentes antitromboticos. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para la fabricación de un medicamento para la inhibición de trombina **fórmula**, en la que A es carbonilo o metileno; D es CH, CRd o N donde Rd es metilo o metoxi; E es CH, CRe o N donde Re es metilo, metoxi o halo; R2 es -NRa-CO-(CH2)m-Rb o -O-CH2-Rb donde m es 0 ó 1, Ra es hidrógeno o metilo, y Rb es un anillo de **fórmula**, en las que G es O, S, NH, CH2 o CH2-CH2 y Rc es hidrógeno o metilo, y L es NRf o CH2 y Rf es hidrógeno o metilo; o R2 es -NHCORg donde Rg es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo está unido a un carbono en el anillo situado entre un heteroátomo del anillo y otro carbono del anillo; o Rg es 1, 1-dioxo-isotiazolidin-3-ilo; o Rg es -CORu donde Ru es metoxi, amino o fenilo; o R2 es -(CH2)n-Rh, -O-(CH2)n-Rh o -NH-(CH2)n-Rh donde n es 0, 1 ó 2 y Rh es ciclopentilo, ciano, o -CONRiRj donde Ri y Rj son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NRiRj es pirrolidino, piperidino o morfolino; o R2 es -X2-(CH2)p-Rk, o -O-CH2-CH(CH3)-Rk donde X2 es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando p sea 1, entonces X2 sea un enlace directo y Rk es 2-oxopirrolidin-1-il o NHCORm donde Rm es alquilo (C1-3), fenilo o piridilo.
Description
Agentes antitrombóticos.
Esta invención se refiere a inhibidores de
trombina que son útiles como anticoagulantes en mamíferos. En
particular se refiere a derivados heterocíclicos que tienen alta
actividad anticoagulante y actividad antitrombótica. De esta forma,
esta invención se refiere a nuevos inhibidores de trombina, a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos como
ingredientes activos y a los compuestos para uso como
anticoagulantes para la profilaxis y tratamiento de trastornos
tromboembólicos tales como trombosis venosa, embolia pulmonar,
trombosis arterial, en particular isquemia miocárdica, infarto de
miocardio y trombosis cerebral, estados hipercoagulables generales y
estados hipercoagulables locales, tales como después de operación de
angioplastia y de derivación coronaria y lesión generalizada de
tejido cuando se relaciona con el procedimiento inflamatorio.
Además, los derivados antitrombóticos son útiles como
anticoagulantes en aplicaciones in vitro.
El procedimiento de coagulación de la sangre,
trombosis, se activa por medio de una compleja cascada proteolítica
que conduce a la formación de trombina. La trombina retira de forma
proteolítica los péptidos de activación de las cadenas A\alpha y
B\beta del fibrinógeno, que es soluble en el plasma sanguíneo,
iniciando la formación de fibrina insoluble.
En la actualidad, la anticoagulación se realiza
mediante administración de heparinas y coumarinas. El control
farmacológico parenteral de la coagulación y la trombosis se basa en
la inhibición de trombina mediante el uso de heparinas.
Las heparinas actúan indirectamente en la
trombina acelerando el efecto inhibidor de la antitrombina III (el
principal inhibidor fisiológico de la trombina). Como los niveles
de antitrombina III varían en plasma y como la trombina unida a
coagulación parece resistente a este mecanismo indirecto, las
heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Como se cree que los
ensayos de coagulación están asociados con eficacia y seguridad, los
niveles de heparina deben controlarse con ensayos de coagulación
(particularmente, el ensayo del tiempo de tromboplastina parcial
activada (APTT)). Las coumarinas impiden la generación de trombina
bloqueando la gamma-carboxilación
post-translacional en la síntesis de protrombina y
otras proteínas de este tipo. Debido a su mecanismo de acción, el
efecto de las coumarinas sólo se puede desarrollar lentamente,
6-24 horas después de la administración. Además, no
son anticoagulantes selectivos. Las coumarianas también necesitan un
control con ensayos de coagulación (particularmente el ensayo del
tiempo protrombina (PT)).
Recientemente, ha aumentado el interés en
pequeñas moléculas sintéticas que muestran gran inhibición directa
de trombina. Véase, por ejemplo, Robert M. Scarborough, Annual
Reports in Medicinal Chemistry, (1995), 30,
71-80.
Aunque las heparinas y coumarinas son
anticoagulantes eficaces, todavía no se ha sacado ningún fármaco
comercial de las pequeñas moléculas sintéticas; y a pesar de la
continua promesa de esta clase de compuestos, todavía existe la
necesidad de anticoagulantes que actúen selectivamente en la
trombina y que, independientemente de la antitrombina III, ejerzan
una acción inhibidora poco tiempo después de la administración,
preferiblemente por vía oral, y no interfiera con la lisis de
coágulos de sangre, requerida para mantener la hemostasis.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de que los compuestos de la presente invención, como
se definen más adelante, son potentes inhibidores de trombina que
pueden tener altar biodisponibilidad después de administración
oral.
De acuerdo con la invención, se proporciona el
uso para la fabricación de un medicamento para inhibir la trombina
de un compuesto que inhibe trombina de fórmula I (o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo)
en la
que
A es carbonilo o metileno;
D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o
metoxi;
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo,
metoxi o halo;
R^{2} es
-NR^{a}-CO-(CH_{2})_{m}-R^{b}
o -O-CH_{2}-R^{b}
donde m es 0 ó 1, R^{a} es hidrógeno o metilo, y Rb es un anillo
de fórmula XII o fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
en las que G es O, S, NH, CH_{2}
o CH_{2}-CH_{2} y R^{c} es hidrógeno o
metilo, y L es NR^{f} o CH_{2} y R^{f} es hidrógeno o metilo;
o
R^{2} es -NHCOR^{g} donde R^{g}
es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2
heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo
está unido a un carbono en el anillo situado entre un heteroátomo
del anillo y otro carbono del anillo; o R^{g} es
1,1-dioxo-isotiazolidin-3-ilo;
o R^{g} es -COR^{u} donde R^{u} es metoxi, amino o
fenilo; o
R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-R^{h},
-O-(CH_{2})_{n}-R^{h} o
-NH-(CH_{2})_{n}-R^{h} donde
n es 0, 1 ó 2 y R^{h} es ciclopentilo, ciano, o
-CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son
independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es
pirrolidino, piperidino o morfolino; o
R^{2} es
-X^{2}-(CH_{2})_{p}-R^{k},
o
-O-CH_{2}-CH(CH_{3})-R^{k}
donde X^{2} es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3,
con la condición de que cuando p sea 1, entonces X^{2} sea un
enlace directo y R^{k} es
2-oxopirrolidin-1-il
o NHCOR^{m} donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}),
fenilo o piridilo; o
R^{2} es
-NH-CO-NR^{i}R^{j}
donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o
el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino o morfolino;
o
R^{2} es
-O-CO-NR^{p}R^{q}
donde R^{p} y R^{q} son independientemente hidrógeno, metilo o
etilo o el grupo NR^{p}R^{q} es pirrolidino, piperidino o
morfolino;.o
R^{2} es
-NH-SO_{2}-R^{r}
donde R^{r} es alquilo (C_{1-3}) o fenilo; o
R^{2} es
2-oxo-oxazolidin-5-il
o
1-hidroxi-2-(metilsulfonilamino)etilo;
y
R^{3} es
-X^{3}-(CH_{2})_{s}-NR^{s}R^{t}
donde x^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con
la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace
directo; y R^{s} y R^{t} son independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{S}R^{t} es
pirrolidino, piperidino, o morfolino; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi; o
A, E, R^{3} y R^{6} son como se han definido
anteriormente; R^{2} es hidrógeno; y D es
C-NH-CO-NR^{i}-R^{j}
o C-NH-CO-COR^{u}
donde R^{i}, R^{j} y R^{u} son como se han definido
anteriormente.
Un compuesto inhibidor de trombina particular de
fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) es uno
en el que
A es carbonilo o metileno;
D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o
metoxi;
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo,
metoxi o halo;
R^{2} es
-NR^{a}-CO-(CH_{2})m-R^{b}
o -O-CH_{2}-R^{b}
donde m es 0 ó 1, R^{a} es hidrógeno o metilo y Rb es un anillo
de fórmula XII o fórmula XIII
en las que G es O, S, NH o CH_{2}
y R^{c} es hidrógeno ometilo, y L es NR^{f} o CH_{2} y
R^{f} es hidrógeno o metilo;
o
R^{2} es -NHCOR^{g} donde R^{g}
es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2
heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo
está unido a un carbono del anillo situado entre un heteroátomo del
anillo y otro carbono del anillo; o
R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-R^{h},
-O-(CH_{2})n-R^{h} o
-NH-(CH_{2})_{n}-R^{h} donde
n es 0, 1 ó 2 y R^{h} es ciclopentilo, ciano o
-CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son
independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es
pirrolidino, piperidino, o morfolino; o
R^{2} es
-X^{2}-(CH_{2})_{p}-R^{k}
o
-O-CH_{2}-CH(CH_{3})-R^{k}
donde X^{2} es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3,
con la condición de que cuando p sea 1, entonces X^{2} sea un
enlace directo y R^{k} es
2-oxopirrolidin-1-ilo
o NHCOR^{m} donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}),
fenilo o piridilo; o
R^{2} es
-NH-CO-NR^{i}R^{j}
donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o
el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o
R^{2} es
-O-CO-NR^{p}R^{q}
donde R^{p} y R^{q} son independientemente hidrógeno, metilo o
etilo o el grupo NR^{p}R^{q} es pirrolidino, piperidino, o
morfolino; o
R^{2} es
-NH-SO2-R^{r} donde
R^{r} es alquilo (C_{1-3}) o fenilo;
R^{3} es
-X^{3}-(CH_{2})s-NR^{S}R^{t}
donde X^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con
la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace
directo; y R^{s} y R^{t} son independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es
pirrolidino, piperidino, o morfolino; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi.
Un valor particular para D es CH.
Un valor particular para E es CH o CR^{e} donde
R^{e} es metilo o metoxi.
Un valor particular para R^{2} es
-NR^{a}-CO-(CH_{2})_{m}-R^{b}
donde m es O, R^{a} es hidrógeno y Rb es a anillo de fórmula XII
en la que G es CH_{2} y R^{c} es metilo.
Otro valor particular para R^{2} es
-O-CH_{2}-R^{b} donde
R^{b} es un anillo de fórmula XII en la que G es O, NH o CH_{2}
y R^{c} es hidrógeno.
Un valor particular adicional para R^{2} es
-O(CH_{2})_{n}-R^{h}
donde n es 1 y R^{h} es -CONR^{i}R^{j} donde
R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo.
Un valor particular para R^{3} es
pirrolidinometilo, morfolinometilo o
2-pirrolidinoetoxi.
Un valor particular para R^{6} es hidroxi.
Un valor particular para A es metileno.
Un procedimiento preferido de la invención
incluye uno en el que dicho compuesto de fórmula I es uno de los
descritos en este documento en los Ejemplos 2, 8, 9, 12 y 29, así
como en el Ejemplo 63.
La presente invención también proporciona un
medicamento para inhibir la coagulación en un mamífero que comprende
una dosis que inhibe la coagulación de un compuesto inhibidor de
trombina de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones
anteriores.
La presente invención proporciona además un
medicamento para inhibir la trombina que comprende una dosis
inhibidora de trombina de un compuesto inhibidor de trombina de
fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones anteriores.
Además, la presente invención proporciona un
medicamento para tratar un trastorno tromboembólico que comprende
una dosis eficaz de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I
que tiene cualquiera de las definiciones anteriores.
Además, se proporciona el uso de un compuesto
inhibidor de trombina de fórmula I que tiene cualquiera de las
definiciones anteriores para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de trastornos tromboembólicos.
Como aspecto adicional de la invención, se
proporciona un profármaco (o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo) de cualquiera de los compuestos inhibidores de trombina
descritos anteriormente que formará un profármaco. (Se reconocerá
que un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I también puede
servir como profármaco para un compuesto inhibidor de trombina de
fórmula I diferente).
Como característica adicional de la invención se
proporciona una formulación farmacéutica que comprende conjuntamente
con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable,
un profármaco de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I (o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se
proporciona en cualquiera de las descripciones anteriores.
En el documento EP 617030 o en el documento WO
95/17095 puede que se haya descrito un uretano que corresponda a un
compuesto de fórmula I en la que A es carbonilo; D es CH; E es CH;
R^{2} es
-O-CO-NR^{p}R^{q}
donde uno de R^{p} y R^{q} es hidrógeno y el otro de R^{p} y
R^{q} es metilo o etilo; R^{3} es
-O-(CH_{2})_{2}-NR^{s}R^{t}
donde R^{s} y R^{t} son independientemente alquilo
(C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es
pirrolidino, piperidino, o morfolino; y R^{6} es hidroxi o
metoxi.
En el documento WO 95/10513 puede que se haya
descrito una sulfonamida que corresponda a un compuesto de fórmula I
en la que A es carbonilo; D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es
metilo o metoxi; E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo,
metoxi o halo; R^{2} es
-NH-SO_{2}-R^{r}
donde R^{r} es alquilo (C_{1-3}) o fenilo;
R^{3} es
-X^{3}-(CH_{2})_{s}-NR^{s}R^{t}
donde X^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con
la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace
directo; y R^{s} y R^{t}son independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es
pirrolidino, piperidino, o morfolino; y R^{6} es hidrógeno,
hidroxi o metoxi.
Por otro lado, se cree que los compuestos
inhibidores de trombina de fórmula I son nuevos y que, de esta
forma, constituyen un aspecto adicional de la invención. De esta
forma, de acuerdo con la invención se proporciona un nuevo compuesto
de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de
acuerdo con cualquiera de las definiciones anteriores de un
compuesto de fórmula I, con la condición de que el compuesto no sea
uno que no sea nuevo como se ha definido en las descripciones
anteriores.
Una sal farmacéuticamente aceptable de una
diamina antitrombótica de la presente invención incluye una que es
una sal de adición de ácidos fabricada con un ácido que proporciona
un anión farmacéuticamente aceptable. De esta forma, una sal de
adición de ácidos de un compuesto nuevo de fórmula I como se
proporciona anteriormente fabricada con un ácido que proporciona un
anión farmacéuticamente aceptable proporciona un aspecto particular
de la invención. Los ejemplos de tales ácidos se proporcionan más
adelante en este documento.
Como un aspecto adicional de la invención se
proporciona una formulación farmacéutica que comprende conjuntamente
con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable,
un compuesto nuevo de fórmula I (o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo) como se proporciona en cualquiera de las
descripciones anterio-
res.
res.
En esta memoria descriptiva, se usan las
siguiente definiciones, a menos que se especifique lo contrario:
halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, etc.
significan tanto grupos lineales como ramificados; pero la
referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca
solamente el radical de cadena lineal ("normal"), indicándose
específicamente un isómero de cadena ramificada tal como
"isopropilo".
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I
(o sales o profármacos, etc.) pueden existir y aislarse en formas
isoméricas, incluyendo isómeros cis o trans, así como
en formas ópticamente activas, racémicas o diastereoméricas. Se
entenderá que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I
en forma de mezcla de diastereómeros, así como en forma de un
diastereómero individual y que la presente invención abarca un
compuesto de fórmula I en forma de mezcla de enantiómeros, así como
en forma de un enantiómero individual, teniendo cualquiera de las
mezclas o forma propiedades inhibidoras contra trombina, sabiendo
bien en la técnica cómo preparar o aislar formas particulares y cómo
determinar propiedades inhibidoras contra trombina mediante ensayos
convencionales incluyendo los que se describen más adelante.
Además, un compuesto de fórmula I (o sal o
profármaco, etc.) puede mostrar polimorfismo o puede formar un
solvato con agua o un disolvente orgánico. La presente invención
también abarca cualquiera de tales formas polimórficas, cualquier
solvato o cualquier mezcla de los mismos.
Más adelante se indican valores particulares para
radicales, sustituyentes e intervalos; solo como ilustración y no
excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los
intervalos defindios para los radicales y sustituyentes.
Un valor particular para un grupo alquilo
(C_{1-3}) es metilo, etilo, propilo o
isopropilo.
Un compuesto de fórmula I puede fabricarse
mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la
técnica química para la producción de compuestos conocidos de
fórmula I o de compuestos estructuralmente análogos o por un
procedimiento nuevo descrito en este documento. Un procedimiento
para un compuesto nuevo de fórmula I (o a sal farmacéuticamente
aceptable del mismo), procedimientos nuevos para un compuesto de
fórmula I y nuevos intermedios para la fabricación de un compuesto
de fórmula I como se ha definido anteriormente proporcionan
características adicionales de la invención y se ilustran mediante
los siguientes procedimientos donde los significados de los
radicales genéricos son como que se han definido anteriormente, a
menos que se especifique otra cosa. Se reconocerá que puede
preferirse o puede ser necesario preparar un compuesto de fórmula I
en la que un grupo funcional se proteja usando un grupo protector
convencional, para retirar después el grupo protector para
proporcionar el compuesto de fórmula I.
En general, un compuesto de fórmula I puede
prepararse de acuerdo con una de las rutas descritas en el Esquema I
y descritas en los ejemplos, donde cada uno de Q^{2}, Q^{3} y
Q^{6}, respectivamente, representa un valor definido para los
grupos R^{2}, R^{3} y R^{6}, una versión protegida de tal
grupo o un resto que puede elaborarse adicionalmente en tal grupo.
La conversión final de un grupo Q^{2}, Q^{3} o Q^{6} en
R^{2}, R^{3} o R^{6} se realiza en un punto conveniente,
coherente con la química empleada. Se reconocerá que pueden usarse
varias rutas, particularmente aquellas que implican la condensación
de una especie organometálicas para formar un compuesto de fórmula C
o G en el Esquema I.
Esquema
I
De esta forma, se proporciona un procedimiento
para preparar un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en
cualquiera de las descripciones anteriores que se selecciona entre
cualquiera de los descritos en los ejemplos, incluyendo
(a) para un compuesto de fórmula I en la que A es
metileno, retirada reductora del grupo hidroxi de un alcohol
correspondiente de fórmula II (por ejemplo como se describe en el
Ejemplo 29); y
(b) para un compuesto de fórmula I en la que
R^{2} es
-O-CH_{2}-R^{b} o
-O-(CH_{2})n-R^{h}, alquilar
el grupo hidroxi de un fenol correspondiente de fórmula III;
con un grupo de fórmula
X-CH_{2}-R^{b} o
X-(CH_{2})n-R^{h}, respectivamente, o un
derivado protegido del mismo, donde X es un grupo saliente
convencional (por ejemplo, como el descrito en el Ejemplo
2);
en lo sucesivo, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se proteje
usando un grupo protector, retirar el grupo protector;
en lo sucesivo, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, ésta puede
obtenerse haciendo reaccionar la forma básica de tal compuesto de
fórmula I con un ácido produciendo un contraión fisiológicamente
aceptable o por cualquier otro procedimiento convencional.
Como se usa en este documento, un grupo saliente
es un resto que se reemplaza en una reacción de sustitución
nucleófila, por ejemplo, un grupo halo (tal como cloro, bromo o
yodo), un grupo éster sulfonato (tal como metilsulfoniloxi,
p-toluil-sulfoniloxi o
trifluorometilsulfoniloxi), o la especie reactiva obtenida de
tratar un alcohol con trifenil-fosfina,
azodicarboxilato de dietilo y trietil amina (en una reacción
Mitsunobu).
Los compuestos intermedios o materiales de
partida nuevos, tales como un alcohol de fórmula II proporcionan un
aspecto adicional de la invención. Como se ha indicado
anteriormente, un alcohol de fórmula II puede obtenerse por
reducción del carbonilo de un compuesto correspondiente de fórmula I
o por condensación de una especie organometálica con el aldehído
requerido.
Como se ha mencionado anteriormente, un compuesto
que corresponde a un compuesto de fórmula I pero en el que un grupo
funcional está protegido puede servir como intermedio para un
compuesto de fórmula I. Por consiguiente, tales intermedios
protegidos para un compuesto nuevo de fórmula I proporcionan
aspectos adicionales de la invención. De esta forma, como un aspecto
particular de la invención, se proporciona un compuesto que
corresponde a un compuesto nuevo de fórmula I como se ha definido
anteriormente donde R^{6} es hidroxi, pero en el que el
sustituyente correspondiente es -OR^{P} en lugar de
hidroxi, donde R^{P} es un grupo protector fenol distinto de
metilo. Los grupos protectores fenol son bien conocidos en la
técnica, por ejemplo, como se describe en T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
"Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Los valores
particulares de R^{p} incluyen, por ejemplo, bencilo y alilo.
Además, R^{P} puede indicar una resina funcionalizada, por
ejemplo como se describe en H.V. Meyers, y col., Molecular
Diversity, (1995), 1, 13-20.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención
incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
inhibidores de trombina definidos por la fórmula I anterior. Un
compuesto particular de esta invención posee uno o más grupos
funcionales suficientemente básicos para reaccionar con cualquiera
de varios ácidos orgánicos e inorgánicos proporcionando un contraión
fisiológicamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente
aceptable. Los ácidos empleados comúnmente para formar sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptable son ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares y ácidos orgánicos
tales como p-tolueno sulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido
p-bromobencenosulfónico, ácido carbónico,
ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y
similares. Son ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables
el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato,
monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato,
caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato,
propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato,
fumarato, maleato, butin-1,4-dioato,
hexin-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, mandelato y
similares. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen las formadas con ácidos minerales tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
Si no están disponibles en el mercado, los
materiales de partida necesarios para la preparación de un compuesto
de fórmula I pueden prepararse por procedimientos que se seleccionan
entre técnicas convencionales de química orgánica, incluyendo
sustitución y transformación aromática y heteroaromática, a partir
de técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos conocidos
estructuralmente similares y técnicas que son análogas a los
procedimientos descritos anteriormente o procedimientos descritos en
los Ejemplos. Para un especialista en la técnica será evidente que
que están disponibles diversas secuencias para la preparación de los
materiales de partida. Los materiales de partida que son nuevos
proporcionan otro aspecto de la invención.
En la técnica se conocen bien procedimientos
selectivos de protección y desprotección para la preparación de
compuestos tales como los que corresponden a un compuesto de fórmula
I pero donde R^{6} es -OR^{p} analizado
anteriormente. Los procedimientos selectivos para la escisión de
éteres metílicos, como se describe en los ejemplos, se analizan en
Jones, y col., J. Med. Chem., (1984), 27,
1057-1066. Por ejemplo, el diéter
3-(4-metoxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno
puede tratarse con tribromuro de boro en diclorometano a
-10ºC (1 hora) para proporcionar el monoéter
2-(4-hidroxifenil)-3-(4-metoxibenzoil)benzo[b]tiofeno,
mientras que el tratamiento con tioetóxido sódico proporciona el
monoéter isomérico
3-(4-hidroxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]-tiofeno.
El tratamiento con tribromuro de boro en condiciones menos suaves
(0ºC, 6 horas) o con cloruro de aluminio y etanotiol escinde ambos
éteres.
Generalmente, los compuestos de la invención se
aíslan mejor en forma de sales de adición de ácidos. Las sales de
los compuestos de fórmula I formadas con ácidos tales como los
mencionados anteriormente son útiles como sales farmacéuticamente
aceptables para la administración de agentes antitrombóticos y para
la preparación de formulaciones de estos agentes. En el aislamiento
y purificación de los compuestos pueden prepararse y usarse otras
sales de adición de ácidos.
Como se ha indicado anteriormente, los isómeros
ópticamente activos y diastereoisómeros de los compuestos de fórmula
I también se consideran parte de esta invención. Tales isómeros
ópticamente activos pueden prepararse a partir de sus precursores
ópticamente activos respectivos mediante los procedimientos
descritos anteriormente o resolviendo las mezclas racémicas. Esta
resolución puede realizarse por derivatización con un reactivo
quiral seguido de cromatografía o por cristalización repetida. La
retirada del auxiliar quiral por procedimientos convencionales
produce isómeros sustancialmente ópticamente puros de los compuestos
de la presente invención o sus precursores. Otros detalles con
respecto a las resoluciones pueden obtenerse en Jacques, y col.,
Enantiomers. Racemates, and Resolutions, John Wiley &
Sons, 1981.
Se cree que los compuestos de la invención
inhiben selectivamente la trombina sobre otras proteinasas y
proteínas no enzimáticas implicadas en la coagulación de la sangre
sin interferencia apreciable con la capacidad de lisis de coágulos
naturales del cuerpo (los compuestos tienen un bajo efecto inhibidor
sobre la fibrinolisis). Además, se cree que tal selectividad
permite el uso con agentes trombolóticos sin interferencia
sustancial con la trombolisis y fibrinolisis.
La invención en uno de sus aspectos proporciona
un medicamento para inhibir la trombina en mamíferos que comprende
una dosis eficaz (inhibidora de trombina) de un compuesto de fórmula
I.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona
un tratamiento para tratar un trastorno tromboembólico que comprende
una dosis eficaz (cantidad terapéutica y/o profiláctica en
trastornos tromboembólicos) de un compuesto de fórmula I.
La invención, en otro de sus aspectos proporciona
un medicamento para inhibir la coagulación en mamíferos que
comprende una dosis eficaz (inhibidora de la coagulación) de un
compuesto de fórmula I.
La inhibición de trombina, la inhibición de la
coagulación y el tratamiento de trastornos tromoembólicos incluye
tratamiento terapéutico y/o profiláctico según sea apropiado.
En una realización adicional la presente
invención se refiere a medicamentos para tratar, en un ser humano o
animal, afecciones en las que se requiere inhibición de trombina. Se
espera que los compuestos de la invención sean útiles en animales,
incluyendo seres humanos, en el tratamiento o profilaxis de la
trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos
en los que los compuestos tienen una gran utilidad son en el
tratamiento o profilaxis de la trombosis e hipercoagulabilidad en
sangre y tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen
una gran utilidad en el tratamiento o profilaxis, incluyen trombosis
venosa y embolia pulmonar, trombosis arterial, tal como en la
isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina inestable,
apoplejía basada en trombosis y trombosis arterial periférica.
Además, los compuestos tienen supuesta utilidad en el tratamiento o
profilaxis de trastornos (enfermedades) ateroscleróticos tales como
enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial cerebral y
enfermedad arterial periférica. Además, se espera que los compuestos
sean útiles junto con trombolíticos en el infarto de miocardio.
Además, los compuestos tienen supuesta utilidad en la profilaxis
para la reclusión después de la trombolosis, angioplastia
transluminal percutánea (PTCA) y operaciones de derivación
coronaria. Además, los compuestos tienen supuesta utilidad de la
prevención de retrombosis después de microcirugía. Además, se espera
que los compuestos sean útiles en el tratamiento anticoagulante con
respecto a órganos artificiales y válvulas cardíacas. Además, los
compuestos tienen supuesta utilidad en el tratamiento anticoagulante
en hemodiálisis y coagulación intravascular diseminada. Otra
supuesta utilidad es en el aclarado de catéteres y dispositivos
mecánicos usados en pacientes in vivo y como anticoagulante
para conservación de la sangre, el plasma y otros productos
sanguíneos in vitro. Además, los compuestos tienen supuesta
utilidad prevista en otras enfermedades en las que la coagulación de
la sangre puede ser un procedimiento de contribución fundamental o
una fuente de patología secundaria, tal como cáncer, incluyendo
metástasis, enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis y
diabetes. El compuesto anticoagulante se administra por vía oral o
parenteral, por ejemplo, por infusión intravenosa (iv), inyección
intramuscular (im) o por vía subcutánea (sc).
La dosis específica de un compuesto administrado
de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o
profilácticos se determinará, por supuesto, en función de las
circunstancias particulares que rodean el caso incluyendo, por
ejemplo, el compuesto administrado, la velocidad de administración y
la afección a tratar.
Una dosis diaria típica para cada una de las
utilidades anteriores está entre 0,01 mg/kg y 1000 mg/kg. El régimen
de dosis puede variar, por ejemplo, para uso profiláctico puede
administrarse una única dosis diaria o múltiples dosis tal como 3 ó
5 veces al día. En situaciones de cuidados críticos un compuesto de
la invención se administra por infusión iv a una velocidad de entre
0,01 mg/kg/h y 20 mg/kg/h y preferiblemente entre 0,1 mg/kg/h y 5
mg/kg/h.
El medicamento de esta invención también se usa
junto con un agente de lisis de coágulos, por ejemplo, activador de
plasminógeno de tejido (t-pA), t-pA
modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. En los casos en los que se
ha producido formación de coágulos y se ha bloqueado una arteria o
vena, parcial o totalmente, normalmente se emplea un agente de lisis
de coágulos. Un compuesto de la invención puede administrarse antes
de o junto con el agente de lisis o después de su uso y además se
administra preferiblemente junto con aspirina para prevenir la
reaparición de la formación de coágulos.
El medicamento de esta invención también se usa
junto con un antagonista del receptor de glicoproteína plaquetaria
(IIb/IIIa) que inhibe la agregación plaqueteria. Un compuesto de la
invención puede administrarse antes de o junto con el antagonista
IIb/IIIa o después de su uso para prevenir la aparición o
reaparición de la formación de coágulos.
El medicamento de esta invención también se usa
junto con aspirina. Un compuesto de la invención puede administrarse
antes de o junto con aspirina o después de su uso para prevenir la
aparición o reaparición de la formación de coágulos. Como se ha
indicado anteriormente, preferiblemente un compuesto de la presente
invención se administra junto con un agente de lisis de coágulos y
aspirina.
Esta invención también proporciona formulaciones
farmacéuticas para usar en el procedimiento terapéutico descrito
anteriormente. Las formulaciones farmacéuticas de la invención
comprenden una cantidad eficaz inhibidora de trombina de un
compuesto de fórmula I junto con un vehículo, excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Para administración oral, el compuesto
antitrombótico se formula en cápsulas de gelatina o comprimidos que
pueden contener excipientes tales como aglutinantes, lubricantes,
agentes disgregantes y similares. Para administración parenteral, el
antitrombótico se formula en un diluyente farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, solución salina fisiológica (0,9 por
ciento), dextrosa al 5 por ciento, solución de Ringer y
similares.
El compuesto de la presente invención puede
formularse en formulaciones de dosificación unitaria que comprenden
una dosis entre 0,1 mg y 1000 mg. Preferiblemente, el compuesto está
en forma de una sal farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo
la sal sulfato, sal acetato o una sal fosfato. Un ejemplo de una
formulación de dosificación unitaria comprende 5 mg de un compuesto
de la presente invención en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable en una ampolla de vidrio estéril de 10 ml. Otro ejemplo de
una formulación de dosificación unitaria comprende aproximadamente
10 mg de un compuesto de la presente invención en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable en 20 ml de solución salina isotónica
contenida en una ampolla estéril.
Los compuestos pueden administrarse mediante
diversas rutas incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea,
intravenosa, intramuscular e intranasal. Los compuestos de la
presente invención se formulan preferiblemente antes de la
administración. Otra realización de la presente invención es una
formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto nuevo de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo conjuntamente con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
El ingrediente activo en tales formulaciones
comprende del 0,1 por ciento al 99,9 por ciento en peso de la
formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que
el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los
demás ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el
receptor de los mismos.
\newpage
Las presentes formulaciones farmacéuticas se
preparan mediante procedimientos conocidos que usan ingredientes
bien conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de esta
invención pueden formularse de forma que proporcionen una liberación
rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la
administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos
en la técnica. Al fabricar las composiciones de la presente
invención, el ingrediente activo se mezclará normalmente con un
vehículo o se diluirá con un vehículo o se incluirá en un vehículo
que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro
recipiente. Cuando el vehículo sirve de diluyente, puede ser un
material sólido, semi-sólido o líquido que actúa
como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De
esta forma, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos,
píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones,
emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, (en forma de un sólido o
en un medio líquido), cápsulas de gelatina duras y blandas,
supositorios, soluciones inyectables estériles, polvos envasados
estériles y
similares.
similares.
Los siguientes ejemplos de formulación sólo son
ilustrativos. "Ingrediente activo," por supuesto, significa un
compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina duras usando los
siguientes ingredientes:
Cantidad | |
\underline{(mg/cáspula)} | |
Ingrediente activo | 250 |
Almidón, seco | 200 |
Estearato de magnesio | \; 10 |
Total | \; \overline{\hskip0,3cm 460 \ mg} |
Formulación
2
Se prepara un comprimido usando los siguientes
ingredientes:
Cantidad | |
\underline{(mg/comprimido)} | |
Ingrediente activo | 250 |
Celulosa, microcristalina | 400 |
Dióxido de silicio, de pirólisis | \; 10 |
Ácido esteárico | \; \; 5 |
Total | \; \overline{\hskip0,2cm 665 \ mg} |
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos con un peso cada uno de 665 mg.
Formulación
3
Se prepara una solución de aerosol que contiene
los siguientes componentes:
\underline{Peso} | |
Ingrediente activo | 0,25 |
Etanol | 25,75 |
Propulsor 22 (Clorodifluorometano) | 70,00 |
Total | \overline{100,00} |
El compuesto activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a
-30ºC y se transfiere a un dispositivo de carga. Después,
se introduce la cantidad requerida en un recipiente de acero
inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después se
ajustan las unidades de válvulas al recipiente.
\newpage
Formulación
4
Se fabrican comprimidos, conteniendo cada uno 60
mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente activo | 60,0 mg |
Almidón | 45,0 mg |
Celulosa microcristalina | 35,0 mg |
Polivinilpirrolidona | 4,0 mg |
(en forma de solución al 10% en agua) | |
Carboximetil almidón sódico | 4,5 mg |
Estearato de magnesio | 0,5 mg |
Talco | 1,0 mg |
Total | \overline{150,0 \ mg} |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla
meticulosamente. La solución acuosa que contiene
polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y después la
mezcla se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 14. Los
gránulos producidos de esta forma se secan a 50ºC y se pasan a
través de un tamiz de malla U.S. Nº 18. El carboximetil almidón
sódico, estearato de magnesio y talco pasados previamente a través
de un tamiz de malla U.S. Nº 60 se añaden a los gránulos que,
después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para
producir comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Formulación
5
Se fabrican cápsulas, conteniendo cada una 80 mg
de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente activo | 80 mg |
Almidón | 59 mg |
Celulosa microcristalina | 59 mg |
Estearato de magnesio | 2 mg |
Total | \overline{200 \ mg} |
El ingrediente activo, celulosa, almidón y
estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de
malla U.S. Nº 45 y se introducen en cápsulas de gelatina duras en
cantidades de 200 mg.
Formulación
6
Se fabrican supositorios, conteniendo cada uno
225 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente activo | 225 mg |
Glicéridos de ácidos grasos saturados | 2.000 mg |
Total | 2.225 mg |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla U.S. Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos
grasos saturados fundidos previamente usando el calor mínimo
necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorio
de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Formulación
7
Se fabrican suspensiones, conteniendo cada una 50
mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis, como se indica a
continuación:
Ingrediente Activo | 50 mg |
Carboximetil celulosa sódica | 50 mg |
Jarabe | 1.25 ml |
Solución de ácido benzoico | 0.10 ml |
Aroma | q.v. |
Color | q.v. |
Agua purificada hasta total | 5 ml |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla con carboximetil celulosa
sódica y jarabe para formar una pasta lisa. La solución de ácido
benzoico, el aroma y el color se diluyen con una porción del agua y
se añade con agitación. Después se añade suficiente agua para
producir el volumen requerido.
Formulación
8
Puede prepararse una formulación intravenosa como
se indica a continuación:
Ingrediente Activo | 100 mg |
Solución salina isotónica | 1.000 ml |
La solución de los ingredientes anteriores se
administra generalmente por vía intravenosa a un sujeto a una
velocidad de 1 ml por minuto.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para ser un inhibidor de trombina eficaz y oralmente
activo se evalúa en uno o más de los siguientes ensayos.
Los compuestos proporcionados por la invención
(fórmula I) inhiben selectivamente la acción de trombina en
mamíferos. La inhibición de trombina se demuestra mediante la
inhibición in vitro de la actividad amidasa de la trombina
medida en un ensayo en el que la trombina hidroliza el sustrato
cromogénico
N-benzoil-L-fenilalanil-L-valil-L-arginil-p-nitroanilida,
N-benzoil-L-Phe-L-Val-L-Arg-p-nitroanilida.
El ensayo se realiza mezclando 50 \mul de
tampón (Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M, pH 7,4) con 25 \mul de solución
de trombina humana (trombina humana purificada, Enzyme Research
Laboratories, South Bend, Indiana, a 8 unidades NIH/ml) y 25 \mul
de compuesto de ensayo en un disolvente (metanol acuoso al 50%
(v:v)). Después se añaden 150 \mul de una solución acuosa del
sustrato cromogénico (a 0.25 mg/ml) y las velocidades de hidrólisis
del sustrato se miden controlando las reacciones a 405 nm para la
liberación de p-nitroanilina. Se construyen
curvas patrón representado gráficamente la concentración sin
trombina frente a la velocidad de hidrólisis. Después, las
velocidades de hidrólisis observadas con los compuestos de ensayo
se transforman a valores "sin trombina" en los respectivos
ensayos mediante el uso de curvas patrón. La trombina unida (unida
al compuesto de ensayo) se calcula restando la cantidad sin trombina
observada en cada ensayo de la cantidad inicial conocida de trombina
usada en el ensayo. La cantidad de inhibidor libre en cada ensayo se
calcula restando el número de moles de trombina unida del número de
moles del inhibidor añadido (compuesto de ensayo).
El valor de Kass es la constante de equilibrio
hipotética para la reacción entre trombina y compuesto de ensayo
(I).
Kass se calcula para un intervalo de
concentraciones de compuestos de ensayo y el valor medio se indica
en unidades de litros por mol. En general, un compuesto inhibidor de
trombina de fórmula I de la presente invención muestra una Kass de
0,03 X 10^{6} l/mol o mucho mayor.
Siguiendo sustancialmente los procedimientos
descritos anteriormente para la trombina humana y usando otras
proteasas serina del sistema de coagulación de sangre humano y
usando proteasas seria del sistema fibrinolítico, con los sustratos
cromogénicos apropiados, identificados a continuación, se evalúa la
selectividad de los compuestos de la presente invención con respecto
a las proteasas serina del factor de coagulación y con respecto a
las proteasas serina fibrinolíticas así como su importante falta de
interferencia con la fibrinólisis de coágulos en plasma humano.
Los factores humanos X, Xa, IXa, XIa, y XIIa se
adquieren en Enzyme Research Laboratories, South Bend, Indiana; la
uroquinasa humana en Leo Pharmaceuticals, Dinamarca; y la proteína C
activada recombinante (aPC) se prepara en Eli Lilly y Co.
sustancialmente de acuerdo con la Patente de Estados Unidos
4.981.952. Sustratos cromogénicos:
N-Benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida
(para el factor Xa);
N-Cbz-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilida
(para el ensayo del factor IXa como sustrato del factor Xa );
Piroglutamil-Pro-Arg-p-nitroanilida
(para el factor XIa y para aPC);
H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilida
(para el factor XIIa); y
Piroglutamil-Gly-Arg-p-nitroanilida
(para uroquinasa); se adquieren en Kabi Vitrum, Estocolmo, Suecia o
en Midwest Biotech, Fishers, Indiana. La tripsina bovina se
adquiere en Worthington Biochemicals, Freehold, New Jersey y la
calicreína de plasma humano en Kabi Vitrum, Estocolmo, Suecia. El
sustrato cromogénico
H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilida
para la calicreína en plasma se adquiere en Kabi Vitrum, Estocolmo,
Suecia.
N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida,
el sustrato para trombina humana y tripsina, se sintetiza de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para los compuestos
de la presente invención, usando procedimientos conocidos de
acoplamiento peptídico a partir de reactivos disponibles en el
mercado o adquiridos en Midwest Biotech, Fishers, Indiana.
La plasmina humana se adquiere en Boehringer
Mannheim, Indianapolis, Indiana; nt-pA se adquiere
como referencia de actividad monocatenaria en American Diagnostica,
Greenwich, Connecticut; t-pA6 modificada
(mt-pA6) se prepara en Eli Lilly and Company por
procedimientos conocidos en la técnica (véase, Burck, y col., J.
Biol. Chem., 265, 5120-5177 (1990). El
sustrato cromogénico de plasmina
H-D-Val-Leu-Lys-p-nitroanilida
y el sustrato activador del plasminógeno de tejido
(t-pA)
H-D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilida
se adquieren en Kabi Vitrum, Estocolmo, Suecia.
En los sustratos cromogénicos descritos
anteriormente los símbolos de tres letras Ile, Glu, Gly, Pro, Arg,
Phe, Val, Leu y Lys se usan para indicar el grupo aminoácido
correspondiente isoleucina, ácido glutámico, glicina, prolina,
arginina, fenilalanina, valina, leucina y lisina,
respectivamente.
Los inhibidores de trombina deben tener de
reserva preferiblemente la fibrinolisis inducida por uroquinasa, el
activador del plasminógeno de tejido (t-pA) y la
esteptoquinasa. Esto sera importante para el uso terapéutico de
tales agentes como auxiliares para la terapia trombolítica con
estreptoquinasa, t-pA o uroquinasa y para el uso de
tales agentes como agentes antitrombóticos que reservan la
fibrinolisis endógena (con respecto a t-pA y
uroquinasa). Además de la falta de interferencia con la actividad
amidasa de las proteasas fibrinolíticas, tal reserva del sistema
fibrinolítico puede estudiarse mediante el uso de coágulos en
plasma humano y su lisis mediante los respectivos activadores del
plasminógeno fibrinolítico.
El plasma de perro se obtiene de perros de caza
de raza mixta conscientes (cualquier sexo, Butler Farms, Clyde,
Nueva York, Estados Unidos) mediante venopunción en citrato al 3,8%.
El fibrinógeno se prepara a partir de plasma de perro reciente y el
fibrinógeno humano se prepara a partir de sangre humana ACD del día
en la fracción 1-2 de acuerdo con procedimientos y
especificaciones previas . Smith, Biochem. J., 185,
1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry,
11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano (98%
pureza/sin plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich,
Connecticut. El radiomarcaje de las preparaciones
I-2 se realiza como se ha indicado previamente.
Smith, y col., Biochemistry, 11,
2958-2967, (1972). La uroquinasa se adquiere en Leo
Pharmaceuticals, Dinamarca, en forma de 2200 unidades Ploug/vial. La
estreptoquinasa se adquiere en Hoechst-Roussel
Pharmaceuticals, Somerville, NewJersey.
Se forman coágulos en plasma humano en microtubos
de ensayo añadiendo 50 \mul de trombina (73 unidades NIH/ml) a 100
\mul de plasma humano que contiene 0,0229 \muCi de fibrinógeno
marcado con yodo 125. La lisis del coágulo se estudia solapando los
coágulos con 50 \mul de uroquinasa o estreptoquinasa (50, 100, o
1000 unidades/ml) e incubando durante 20 horas a temperatura
ambiente. Después de la incubación, los tubos se centrifugan en un
Beckman Microfuge. Se añaden 25 \mul de sobrenadante a un volumen
de 1,0 ml de tampón Tris 0,03 M/NaCl 0,15 M para el recuento gamma.
Los controles de recuento en 100% de lisis se obtienen omitiendo la
trombina (y tampón de sustitución). Los inhibidores de trombina se
evalúan por una posible interferencia con la fibrinolisis
incluyendo los compuestos en las soluciones revestidas en
concentraciones de 1, 5, y 10 \mug/ml. Las aproximaciones
aproximadas de los valores de Cl_{50} se estiman por
extrapolaciones lineales desde los datos a un valor que
representará el 50% de la lisis para esa concentración particular de
agente fibrinolítico.
El plasma de perro y el plasma de rata se
obtienen de perros de caza de raza mixta conscientes (cualquier
sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, Estados Unidos) o de ratas
Sprague-Dawley macho anestesiadas (Harlan
Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, Estados
Unidos) por venopunción en citrato al 3,8%. El fibrinógeno se
prepara a partir de sangre humana ACD del día como la fracción
I-2 de acuerdo con procedimientos y especificaciones
previas. Smith, Biochem. J., 185, 1-11
(1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11,
2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano también se
adquiere con una pureza del 98%/sin plasmina en American
Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los reactivos de coagulación
actina, tromboplastina, innovina y plasma humano son de Baxter
Healthcare-Co Corp., Dade Division, Miami, Florida.
La trombina bovina de Parke-Davis (Detroit,
Michigan) se usa para ensayos de coagulación en plasma.
Los procedimientos de ensayos de coagulación son
como se han descrito previamente. Smith, y col., Trombosis
Research, 50, 163-174 (1988). Se usa un
instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.) para
todas las mediciones de ensayos de coagulación. El tiempo de
protrombina (PT) se mide añadiendo 0,05 ml de solución salina y 0,05
ml de reactivo Tromboplastina-C o reactivo del
factor de tejido humano recombinante (Innovina) a 0,05 ml de plasma
de ensayo. El tiempo de tromboplastina parcial (APTT) se mide por
incubación de 0,05 ml de plasma de ensayo con 0,05 ml de reactivo de
actina durante 120 segundos seguido de 0,05 ml de CaCl_{2} (0,02
M). El tiempo de trombina (TT) se mide añadiendo 0.05 ml de
solución salina y 0.05 ml de trombina (10 unidades NIH/ml) a 0.05 ml
de plasma de ensayo. Los compuestos de fórmula I se añaden a plasma
humano o animal en un amplio intervalo de concentraciones para
determinar los efectos de prolongación en los ensayos APTT, PT y TT.
Se realizan extrapolaciones lineales para estimar las
concentraciones requeridas para doblar el tiempo de coagulación
para cada ensayo.
A las ratas Sprague Dawley macho
(350-425 g, Harlan Sprague Dawley Inc.,
Indianapolis, EN) se les anestesia con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y
quetamina (120 mg/kg, s.c.) y se mantienen en una manta de agua
caliente (37ºC). Se cánula la vena yugular(es) para permitir
las infusiones.
La vena yugular izquierda y la arteria carótida
derecha se canulan con 20 cm de longitud de un tubo de polietileno
PE 60. Una sección de centro de 6 cm de un tubo más grande (PE 190)
con un hilo de algodón (5 cm) en el lumen, se ajusta por fricción
entre las secciones más grandes para completar el circuito de
derivación arterio-venosa. La sangre se hace
circular a través de la derivación durante 15 minutos antes de
retirar cuidadosamente y pesar el hilo. El peso de un hilo húmedo se
resta del peso total del hilo y del trombo (véase J.R. Smith, Br
J Pharmacol, 77:29, 1982). En este modelo, los compuestos
preferidos de la presente invención reducen el peso neto del coágulo
en aproximadamente el 25-30% del control, o incluso
menos, con una dosis iv de 33,176 \mumol/kg/h.
Las arterias carótidas se aíslan mediante una
incisión cervical ventral en la línea media. Se coloca un termopar
debajo de cada arteria y se registra continuamente la temperatura
del vaso en un registrador de gráficos de tiras. Un manguito de tubo
(0,058 ID x 0,077 OD x 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone), cortado
longitudinalmente, se coloca alrededor de cada carótida directamente
encima del termopar. Se disuelve hexahidrato FeCl_{3} en agua y
the concentración (20 porciento) en términos del peso real de sólo
FeCl_{3}. Para lesionar la arteria e inducir trombosis, se
pipetean 2,85 \mul en el manguito para lavar la arteria encima de
la sonda del termopar. La oclusión arterial se indica por una rápida
bajada de la temperatura. El tiempo de la oclusión se proporciona en
minutos y representa el tiempo transcurrido entre la aplicación de
FeCl_{3} y la rápida bajada de la temperatura del vaso (véase
K.D. Kurz, Thromb. Res., 60:269, 1990).
Los datos in vitro sugieren que los
inhibidores de trombina inhiben la trombina y, a mayores
concentraciones, pueden inhibir otras proteasas serina, tales como
plasmina y activador del plasminógeno de tejido. Para evaluar si los
compuestos inhiben la fibrinolisis in vivo, la velocidad de
trombolisis espontánea se determina implantando un coágulo de sangre
entera marcado en la circulación pulmonar. La sangre de rata (1 ml)
se mezcla rápidamente con trombina bovina (4 IU, Parke Davis) y
fibrinógeno humano ^{125}I(5 \muCi, ICN), se introduce
inmediatamente en un tubo silástico y se incuba a 37ºC durante 1
hora. El trombo envejecido se saca del tubo, se corta en segmentos
de 1 cm, se lava 3X con solución salina normal y cada segmento se
cuenta en un contador gamma. Un segmento con cuentas conocida se
aspira en un catéter que se implanta posteriormente en la vena
yugular. Se introduce la punta del catéter hasta estar cerca del
atrio derecho y el coágulo se expulsa para flotar en la circulación
pulmonar. Una hora después del implante, el corazón y los pulmones
se recogen y se cuentan por separado. La trombolisis se expresa en
forma de porcentaje donde:
% \
Trombolisis = \frac{\text{(cpm infectado \ - \ cpm de
pulmón)}}{\text{cpm inyectado}} \ x \
100
La disolución fibrinolítica del coágulo
implantado tiene lugar de forma dependiente del tiempo (véase J.P.
Clozel, Cardiovas. Pharmacol., 12:520, 1988).
El tiempo de trombina en plasma (TT) y el tiempo
de tromboplastina parcial activada (APTT) se miden con un
fibrómetro. Se toman muestras de sangre de un catéter yugular y se
recoge en una jeringa que contiene citrato sódico (3,8%, 1 parte por
9 partes de sangre). Para medir TT, el plasma de rata (0,1 ml) se
mezcla con solución salina (0.1 ml) y trombina bovina (0.1 ml, 30
U/ml en tampón TRIS; Parke Davis) a 37ºC. Para APTT, el plasma (0.1
ml) y la solución APTT (0,1 ml, Organon Teknika) se incuban durante
5 minutos (37ºC) y se añade CaCl2 (0.1 ml, 0.025 M) para iniciar la
coagulación. Los ensayos se hacen por duplicado y se calcula la
media.
Para una medida de biodisponibilidad, el tiempo
de trombina en plasma (TT) sirve como sustituto para el ensayo del
compuesto parental suponiendo que los incrementos observados en TT
se produjeran como resultado de la inhibición de trombina sólo
mediante el compuesto parental. El transcurso de tiempo del efecto
del inhibidor trombina en TT se determina después de la
administración en bolo i.v. a ratas anestesiadas y después de
tratamiento oral de ratas conscientes en ayunas. Debido a las
limitaciones del volumen de sangre y del número de puntos
requeridos para determinar el transcurso de tiempo desde el momento
de tratamiento hasta el momento en el que la respuesta vuelve a
valores de pretratamiento, se usan dos poblaciones de ratas. Cada
población de muestra representa puntos de tiempo secuenciales
alternantes. El TT medio durante el transcurso de tiempo se usa para
calcular el área bajo la curva (AUC). El índice de biodisponibilidad
se calcula mediante la fórmula que se muestra a continuación y se
expresa como porcentaje de actividad relativa.
El área bajo la curva (AUC) del TT en plasma
durante el transcurso del tiempo se determina y ajusta para la
dosis. Este índice de biodisponibilidad se denomina "% de
Actividad Relativa" y se calcula como
% \ Actividad
\ Relativa = \frac{AUC \ po}{AUC \ iv} \ x \ \frac{Dosis \ iv}{Dosis
\ po} \ x \
100
Las soluciones de compuesto se preparan
diariamente en solución salina normal y se inyectan en embolada o
administran por infusión 15 minutos antes, continuando durante la
perturbación experimental que es de 15 minutos en el modelo de
derivación arteriovenosa y de 60 minutos en el modelo de FeCl_{3}
de lesión arterial y en el modelo de trombolisis espontánea. El
volumen de inyección en embolada es de 1 ml/kg para i.v. y de 5
ml/kg para p.o., y el volumen de infusión es de 3 ml/hr.
Los resultados se expresan como medias
+/- SEM. Se usa un análisis de varianza de una vía para
detectar diferencias estadísticamente significativas y después se
aplica el ensayo de Dunnett para determinar qué medias son
diferentes. El nivel de importancia para el rechazo de hipótesis
nula de medias iguales es P<0.05.
Se deja en ayunas a perros macho (Beagles; 18
meses - 2 años; 12-13 kg,
Marshall Farms, North Rose, Nueva York 14516) durante una noche y se
les proporciona una Dieta de Prescripción certificada de Purina
(Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 minutos después de la
dosificación. El agua está disponible ad libitum. La
temperatura ambiente se mantiene entre 66-74ºF;
45-50 por ciento de humedad relativa; y un ciclo de
luz de 0600-1800 horas.
El compuesto de ensayo se formula inmediatamente
antes de la dosificación por disolución en solución salina estéril
al 0,9% para una preparación de 5 mg/ml. A los perros se les
administra una única dosis de 2 mg/kg de compuesto de ensayo por
sonda. Se toman muestras de sangre (4.5 ml) de la vena cefálica
0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la dosificación.
Las muestras se recogen en tubos Vacutainer citrados y se
mantienen en hielo antes de la reducción a plasma por
centrifugación. Las muestras de plasma se analizan por EM HPLC. La
concentración en plasma del compuesto de ensayo se registra y se usa
para calcular los parámetros farmacocinéticos: constante de
velocidad de eliminación, Ke; aclaramiento total, Clt; volumen de
distribución, V_{D}; tiempo de concentración máxima del compuesto
de ensayo en plasma, Tmax; concentración máxima del compuesto de
ensayo de Tmax, Cmax; semivida en plasma, t0,5; y área bajo la
curva, A.U.C.; fracción del compuesto de ensayo absorbida, F.
La preparación quirúrgica e instrumentación de
los perros es como se describe en Jackson, y col.,
Circulation, 82, 930-940 (1990). A perros de
caza de raza mixta (de 6-7 meses, cualquier sexo,
Butler Farms, Clyde, Nueva York, U.S.A.) se les anestesia con
pentobarbital sódico (30 mg/kg por vía intravenosa, i.v.), se
intuban y ventilan con aire. El volumen tidal y las velocidades de
respiración se ajustan para mantener el PO2, PCO_{2} y pH
sanguíneo en límites normales. Se insertan electrodos de aguja
subdérmica para registrar una derivación II ECG.
La vena yugular izquierda y la artería carótida
común se aíslan mediante una incisión mediolateral en el cuello. La
presión de la sangre arterial (ABP) se mide continuamente con un
transductor Millar precalibrado (modelo MPC-500,
Millar Instruments, Houston, TX, Estados Unidos) insertado en la
arteria carótida. La vena yugular se canula para tomar muestras de
sangre durante el experimento. Además, las venas femorales de ambas
patas traseras se canulan para la administración del compuesto de
ensayo.
Se realiza una toracotomía izquierda en el quinto
espacio intercostal y el corazón se suspende en un soporte
pericárdico. Un segmento de 1 a 2 cm de la arteria coronaria
circunfleja (LCX) se aísla cerca de la primera ramificación
ventricular diagonal principal. Un electrodo anódico de cable con
punta de aguja de calibre 26 (recubierto con Teflón, cable de cobre
plateado del calibre 30) de 3-4 mm de largo se
inserta en la LCX y se pone en contacto con la superficie de la
capa íntima de la arteria (confirmado al final del experimento). El
circuito de estimulación se completa colocando el cátodo en un
sitio subcutáneo (s.c.). Se coloca un oclusor de plástico ajustable
alrededor de la LCX, sobre la región del electrodo. Se coloca una
sonda de flujo electromagnética precalibrada (Carolina Medical
Electronics, King, NC, Estados Unidos) alrededor de la LCX que está
próxima al ánodo para medir el flujo de sangre coronario (CBF). El
oclusor se ajusta para producir una inhibición del
40-50% de la respuesta de flujo de sangre
hiperémica observada después de 10 segundos de oclusión mecánica de
la LCX. Todas las medidas hemodinámicas y ECG se registran y se
analizan con un sistema de adquisición de datos (modelo M3000,
Modular Instruments, Malvern, PA. Estados Unidos).
Se produce lesión electrolítica de la capa íntima
de la LCX aplicando 100 \muA de corriente continua (CC) al ánodo.
La corriente se mantiene durante 60 minutos y después se interrumpe
independientemente de si el vaso se ha ocluido o no. La formación de
trombos tiene lugar de forma espontánea hasta que la LCX está
totalmente ocluida (determinado como CBF cero y un aumento en el
segmento S-T). La administración de compuestos se
inicia después de dejar envejecer el trombo oclusor durante 1 hora.
Una infusión de 2 horas de los compuestos de la presente invención
en dosis de 0.5 y 1 mg/kg/hora se inicia simultáneamente con una
infusión de agente trombolítico (por ejemplo, activador del
plasminógeno de tejido, estreptoquinasa, APSAC). Se prosigue con
reperfusión durante 3 horas después de la administración del
compuesto de ensayo. La reoclusión de arterias coronarias después de
trombolisis satisfactoria se definen como CBF cero persistente
durante \geq 30 minutos.
Los recuentos de células de sangre entera,
hemoglobina y los valores de hematocritos se determinan en una
muestra de 40 \mul de sangre citrada (3,8%) (1 parte citrato: 9
partes sangre) con un analizador hematológico
(Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner. Mount
View, CA, Estados Unidos). Los tiempos de sangrado mediante
plantilla en la encía se determinan con un dispositivo de tiempo de
sangrado Simplate II (Organon Teknika Durham, N.C., Estados Unidos).
El dispositivo se usa para hacer dos incisiones horizontales en la
encía de la mandíbula inferior o superior izquierda del perro. Cada
incisión es de 3 mm de ancho x 2 mm de profundidad. Se hacen las
incisiones y se usa un cronómetro para determinar durante cuánto
tiempo se produce el sangrado. Se usa una gasa de algodón para
absorber la sangre que sale de la incisión. El tiempo de sangrado
mediante plantilla es el tiempo desde la incisión hasta la
interrupción del sangrado. Los tiempos de sangrado se toman justo
antes de la administración del compuesto de ensayo (0 minutos), a
los 60 minutos en la infusión, al final de la administración del
compuesto de ensayo (120 minutos) y al final del experimento.
Todos los datos se analiza por análisis de
varianza de una vía (ANOVA) seguido de un ensayo post Hoc t
Student-Neuman-Kuels para determinar
el nivel de significancia. Se usan medidas ANOVA repetidas para
determinar diferencias significativas entre puntos temporales
durante los experimentos. Se determina que los valores son
estadísticamente diferentes al menos al nivel de p<0.05. Todos
los valores son media \pm SEM. Todos los estudios se realizan de
acuerdo con las pautas principales de la American Physiological
Society. Otros detalles con respecto a los procedimientos se
describen en Jackson, y col., J. Cardiovasc. Pharmacol.,
(1993), 21, 587-599.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para
describir adicionalmente la invención y no se interpretarán como
limitaciones de la misma.
Las abreviaciones y términos usados en los
ejemplos tienen los siguientes significados.
Ac = acetilo
AIBN = azobisisobutironitrilo
Anal. = análisis elemental
Bn o Bzl = bencilo
Bu = butilo
n-BuLi = butillitio
calcd = calculado
Cbz = benciloxicarbonilo
DCC = diciclohexilcarbodiimida
DIBAL-H = hidruro de diisobutil
aluminio
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
Et = etilo
EtOAc = acetato de etilo
Et_{3}N = trietilamina
Et_{2}O = éter dietílico
EtOH = etanol
EtSH = etanotiol
BAR = bombardeo de átomos rápido (Espectroscopía
de Masa)
EMDC = espectro de masas de desorción de
campo
Hex = hexanos
HOAt =
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC = cromatografía líquida de alto
resolución
EMAR = espectro de masas de alta resolución
i-prOH = isopropanol
IR = espectro infrarrojo
LAH = hidruro de litio y aluminio
Me = metilo
Mel = yoduro de metilo
McOH = metanol
CLPM = cromatografía líquida de presión media
NBS =
N-bromosuccinimida
RMN = resonancia magnética nuclear
Ph = fenilo
PPA = ácido polifosfórico
i-pr = isopropilo
Sal de Rochelle = Tartrato sódico de potasio
RPHPLC = cromatografía líquida de alta resolución
de fase inversa
Resina SCX = resina de intercambio de catiónico
fuerte
SiO_{2} = gel de sílice
MP = material de partida
TBS =
terc-butildimetilsililo
TEA = trietilamina
Temp. = temperatura
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TIPS = triisopropilsililo
CCF = cromatografía de capa fina
ácido triflico = ácido
trifluorometanosulfónico
A menos que se indique otra cosa, los ajustes del
pH y el tratamiento son con soluciones ácidas o básicas acuosas.
CLPrep indica cromatografía líquida preparativa usando cartuchos de
sílice "Prep Pak (TM)"; cromatografía radial indica
cromatografía preparativa usando un instrumento "Chromatotron
(TM)".
Parte
A
Una solución de 15,2 g (71,2 mmol) de ácido
6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-bórico
(Parte H, véase a continuación), 15,2 g (74,2 mmol) de
1-bromo-4-nitrobenceno,
y 1,20 mg (1,20 mmol) de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en 250 ml
de THF se trató con 75 ml de Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M. La mezcla
se protegió de la luz y se calentó a reflujo durante 16 h. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 200 ml de
THF para efectuar la solución. Las dos fases se separaron y la fase
orgánica se lavó secuencialmente con NaOH acuoso 1 N (200 ml),
H_{2}O (200 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar 24,2
g de un sólido amarillo.
La recristalización a partir de EtOAc produjo
18,6 g (65,1 mmol; 91%) del compuesto del título en forma de
cristales amarillos.
EMDC 285 (M+); Anal. calcd para
C_{15}H_{11}NO_{3}S: C, 63,15; H, 3,89; N, 4,91. Encontrado:
C, 63,38; H, 4,01; N, 4,81.
Parte
B
Una solución de 9,00 g (31,5 mmol) de
6-metoxi-2-(4-nitrofenil)benzo[b]tiofeno
(Parte A) en 250 ml de EtOAc se trató con 1,0 de Pd al 10%
-C que se había humedecido anteriormente con el mismo
disolvente. La mezcla se hidrogenó a 4,1 bar hasta que cesó el
consumo de hidrógeno. La reacción se filtró, se concentró al vacío,
y el sólido resultante se recristalizó en EtOAc para dar 7,90 g
(30,9 mmol; 98%) del compuesto del título en forma de un sólido.
EMDC 255 (M+)
Parte
C
Una solución de 15,0 g (58,7 mmol) de
6-metoxi-2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofeno
(Parte B) en 350 ml de piridina se trató gota a gota con 17,0 ml
(180 mmol) de anhídrido acético. Después de agitar durante 2 h, la
reacción se concentró al vacío para dar 15,1 g (50,7 mmol; 87%) del
compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
EMDC 297 (M+); Anal. calcd para
C_{17}H_{15}NO_{2}S: C, 68,66; H, 5,08; N, 4,71. Encontrado:
C, 68,44; H, 5,05; N, 4,64.
Parte
D
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 1,25 g (4,89 mmol) de
clorhidrato del ácido
3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico
(Parte I, véase a continuación) en 50 ml de dicloroetano se trató
con 2 gotas de DMF seguido de 1,30 ml (14,9 mmol) de cloruro de
oxalilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó
el desprendimiento de gas y se concentró al vacío. El sólido se
reconstituyó en 50 ml dicloroetano. La mezcla se enfrió a 0ºC, se
trató con 1,30 g (4,37 mmol) de
6-metoxi-2-(4-acetamidofenil)benzo[b]tiofeno
(Parte C) y 2,60 g (19,5 mmol) de AlCl_{3}, y se agitó a
temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se inactivó por
adición de 100 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. Las dos fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (100 ml), se
secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron al vacío
para dar 1,20 g de una espuma amarilla. La cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}; MeOH al 5% en CHCl_{3} saturado con
NH_{4}OH) produjo 730 mg (1,46 mmol; 30%) del compuesto del título
en forma de una espuma.
EMDC 498 (M+); Anal. calcd para
C_{30}H_{30}N_{2}O_{3}S: C, 72,26; H, 6,06; N, 5,62.
Encontrado: C, 72,20; H, 6,31; N, 5,79.
Parte
E
Una solución de 200 mg (0,40 mmol) de
3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil)fenil
6-metoxi-2-(4-acetamidofenil)-benzo[b]tiofen-3-il
cetona (Parte D) en 5 ml de MeOH se trató con 5 ml de HCl acuoso
concentrado. La reacción se calentó a reflujo suave durante 1 hora y
se concentró al vacío. El residuo se recogió en 25 ml de H_{2}O,
la solución se basificó a pH 12 con NaOH acuoso 5 N y la mezcla se
extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron al vacío
para dar 175 mg (0,38 mmol; 96%) del compuesto del título en forma
de una espuma.
EMDC 456 (M+); Anal. calcd para
C_{28}H_{28}N_{2}O_{2}S: C, 73,65; H, 6,18; N, 6,14.
Encontrado: C, 73,52; H, 6,17; N, 6,03.
Parte
F
Una solución de 1,20 g (2,63 mmol) de
3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil
6-metoxi-2-(4-aminofenil)-benzo[b]tiofen-3-il
cetona (Parte E), 0,35 g (2,70 mmol) de ácido
D-piroglutámico y 0,37 g (2,73 mmol) de
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
en 100 ml de THF se trató con 0,55 g (2,67 mmol) de diciclohexil
carbodiimida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas y se diluyó con 100 ml de salmuera y 100 ml de EtOAc. Las dos
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con una mezcla 1:1 de
THF:hexanos (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(K_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar
2,10 g de una espuma. La cromatografía radial (SiO_{2}; 2,5%
después 5,0% después 7,5% MeOH en CHCl_{3} saturado con
NH_{4}OH) produjo 1,16 g (2,04 mmol; 78%) del compuesto del título
en forma de una espuma.
EMDC 567 (M+); Anal. calcd para
C_{33}H_{33}N_{3}O_{4}S: C, 69,82; H, 5,86; N, 7,40.
Encontrado: C, 70,20; H, 5,86; N, 7,59.
Parte
G
Una solución a 0ºC de 0,50 g (0,88 mmol) de la
cetona anterior en 40 ml de dicloroetano se trató con 0,94 g (7,0
mmol) de AlCl_{3} seguido de 0,55 g (8,8 mmol) de EtSH. El baño
frío se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (2 ml) y la
mezcla se concentró al vacío. El residuo se reconstituyó en 50 ml de
n-butanol y se reconcentró a sequedad. El sólido
resultante se aclaró con MeOH al 50% en CHCl_{3}. El filtrado se
concentró al vacío y el residuo se recogió en 20 ml de DMF.
Se añadió trietilamina (178 mg 1,76 mmol), la
mezcla se enfrió a 0ºC, y la mezcla se trató con 0,54 g (1,8 mmol)
de sulfato de triisopropilsilil trifluorometano. El baño de
refrigeración se retiró y la reacción se agitó durante una noche.
La mezcla se inactivó con 50 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y se
extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío para dar 1,1 g de un aceite. El residuo se
purificó por cromatografía radial (SiO_{2}; 10% MeOH en CHCl_{3}
saturado con NH_{4}OH) para producir 0,50 g de una espuma.
El material anterior se disolvió en 25 ml de THF,
se enfrió a -35ºC y se trató con 1,2 ml de una solución 1
M de LAH en THF (1,2 mmol). La reacción se agitó a -35ºC
durante 2 horas y después se inactivó con NaHCO_{3} acuoso
saturado (30 ml). Se añadió acetato de etilo (30 ml), las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron
y se concentraron al vacío para dar 383 mg de una espuma. El
material se recogió en dicloroetano (40 ml), se enfrió a 0ºC y se
trató secuencialmente con Et_{3}SiH (0,40 g, 3,45 mmol) y TFA
(0,79 g, 6,9 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, se
vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir 0,60 g de
un aceite que se purificó por cromatografía radial (SiO_{2}, 5%
después MeOH al 10% en CHCl_{3} satd con NH_{4}OH) para
recuperar 250 mg de un aceite.
El aceite se disolvió en THF (25 ml) y se trató
durante una noche con una solución de KF (0,50 g) en H_{2}O (10
ml). Se añadió acetato de etilo (10 ml) y las fases se separaron.
La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron al vacío para dar 140 mg de una espuma (0,26 mmol, 30%
total). La espuma se recogió en una cantidad mínima de MeOH y se
trató con a solución de 1 equiv. de ácido oxálico en MeOH. La
solución resultante se concentró al vacío para dar el compuesto del
título.
EMDC 539 (M+)
El ácido bórico para la Parte A anterior puede
obtenerse como se indica a continuación.
Parte
H
A una solución de
6-metoxibenzo[b]tiofeno (Graham, S.
L., y col. J. Med. Chem. 1989, 32,
2548-2554) (18,13 g, 0,111 mol) en 150 ml de THF
anhidro a -60ºC se le añadió n-BuLi (76,2
ml, 0,122 mol, solución 1,6 M en hexanos), gota a gota mediante una
jeringa. Después de agitar durante 30 min, se introdujo borato de
triisopropilo (28,2 ml, 0,122 mol) mediante una jeringa. La mezcla
resultante se dejó calentar lentamente a 0ºC y después se dividió
entre HCl 1,0 N y EtOAc (300 ml cada uno). Las fases se separaron y
la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al
vacío produjo un sólido blanco que se trituró en Et_{2}O/hexanos.
La filtración proporcionó 16,4 g (71%) de ácido
6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-bórico
en forma de sólido blanco.
pf 200ºC (desc); EMDC 208 (M^{+}; 100); ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (s a),
7,86-7,75 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,1 y 2,0
Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 3,82 (s, 3H).
El ácido benzoico de la Parte D anterior puede
obtenerse como se indica a continuación.
Parte
I
Se añadió AIBN (79 mg, 48,0 mmol) a una
suspensión agitada de
3-bromo-4-metilbenzoato
de metilo (11,0 g, 48,0 mmol) y NBS (10,3 g, 57,6 mmol) en CCl_{4}
(400 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
diluyó con hexanos (200 ml) antes de filtrarse y concentrarse para
dar 14,7 g (rendimiento bruto 100%) de
3-bromo-4-(bromometil)benzoato
de metilo.
Parte del dibromuro en bruto (14,7 g) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (60 ml). La solución se enfrió a 0ºC y
se trató con pirrolidina (9,96 ml, 119 mmol), después se dejó agitar
a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado
(100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para
dar un residuo oleoso. El producto bruto se cromatografió sobre
sílice [gradiente 0-10% EtOH/Et3N (2/1) en
THF/hexanos (1/1)] para proporcionar 6,45 g del éster pirrolidinilo
(45%) en forma de un aceite.
IR (puro) 2953, 1728, 1602 cm^{-1}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,82 (s a, 4H), 2,61 (s a, 4H), 3,77 (s, 2H),
3,92 (s, 3H), 7,59 (d, J = 8, Hz, 1H), 7,95 (dd, J =
8,0 y 1,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H); EMDC m/e
297 (M^{+}, ^{79}Br) y 299(M^{+}, ^{81}Br).
Parte
J
Una solución de
3-bromo-4-[(1-pirrolidinil)-metil]benzoato
de metilo (Parte I, 16 g, 53,7 mmol) en 110 ml de tolueno se trató
con Pd(PPh_{3})_{4} (3,1 g, 2,68 mmol) y
tetrametilestaño (22,3 ml, 161,1 mmol). La mezcla resultante se
calentó a 135-140ºC durante 36 horas en un tubo
cerrado herméticamente. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se filtró a través de tierras de diatomeas y
se concentró al vacío. El residuo pardo bruto se purificó por CLPrep
(SiO_{2}; 97:2:1 hexanos-THF-TEA)
para producir 11,4 g (48,9 mmol; 91%) del compuesto del título en
forma de un aceite ligeramente amarillo.
EMDC 233 (M^{+}); Anal. calcd para
C_{14}H_{19}NO_{2}: C, 72,08; H, 8,21; N, 6,00. Encontrado:
C, 72,29; H, 8,17; N, 5,91.
Parte
K
Una solución de
3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]benzoato
de metilo (16 g, 68,6 mmol) en 250 ml de HCl 1 N se calentó a
reflujo durante una noche (13 horas). Después de enfriar a
temperatura ambiente, la solución acuosa se extrajo con EtOAc (150
ml). La fase acuosa se concentró para dar 16,8 g (65,7 mmol; 96%)
del ácido del título en forma de un sólido blanco.
EMDC 219 (M^{+}); Anal. calcd para
C_{13}H_{17}NO_{2}\cdotHCl: C, 61,06; H, 6,70; N, 5,48.
Encontrado: C, 61,22; H, 6,93; N, 5,37.
Parte
A
Una mezcla de 0,33 g (0,75 mmol) de
2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-benzo[b]tiofeno
(Parte E, véase más adelante), 0,79 g (3,0 mmol) de trifenilfosfina,
0,35 g (3,0 mmol) de
(S)-(+)-5-(hidroxi-metil)-2-pirrolidinona
en 10 ml de THF (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con 0,52 g (3,0
mmol) de azodicarboxilato de dietilo. El baño de refrigeración se
retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla se concentró al vacío a aproximadamente 5 ml y se
purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; THF al 30% en
hexanos que contenía TEA al 5%). Una segunda cromatografía
(SiO_{2}; MeOH al 5% después 10% en CHCl_{3} saturado con
NH_{4}OH) produjo 0,20 g (0,37 mmol, 49%) del compuesto del
título en forma de un aceite.
EMDC 540 (M+)
Parte
B
Una solución a 0ºC de 0,20 g (0,37 mmol) de
(S)-(+)-6-metoxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno
(Parte A) en 15 ml de dicloroetano se trató con 0,39 g (2,9 mmol)
de AlCl_{3} seguido de 0,21 g (3,3 mmol) de EtSH. El baño de
refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (25
ml) seguido de MeOH al 5% en EtOAc (50 ml). Las dos fases se
separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
al vacío. La purificación por cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH
al 10% después 15% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) produjo
0,14 g de la base libre del compuesto del título en forma de una
espuma. El producto se transformó en la sal oxalato siguiendo las
condiciones detalladas en el Ejemplo 1, Parte G.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,4 (d, 2H),
7,3-7,2 (m, 3H), 6,7 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,15 (s,
2H), 4,1-3,9 (m, 4H), 3,8-3,9 (m,
2H), 3,7 (s, 2H), 2,8-2,6 (m, 4H),
2,5-2,35 (m, 2H), 2,3 (s, 3H),
1,9-1,8 (m, 4H); EMDC 526 M(+); Anal. calculado para
C_{32}H_{34}NO_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,5H_{2}O:
C, 63,44; H, 6,11; N, 4,35. Encontrado: C, 63,50; H, 5,99; N,
4,30.
El material de partida fenólico de la Parte A
anterior puede obtenerse como se indica a continuación.
Parte
C
Una solución de
6-metoxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno
(16 g, 62,4 mmol) en 160 ml de DMF seco se trató con Et_{3}N (12,6
g, 124,8 mmol) a 0ºC. A esto se le añadió gota a gota 28,7 g (93,6
mmol) de trifluorometanosulfonato de triisopropilo. El baño de
refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas antes de verterse en 200 ml de
NaHCO_{3} acuoso saturado y 300 ml de salmuera. Esto se extrajo
con EtOAc al 10% en hexanos (3 X 200 ml). Los extractos combinados
se lavaron con salmuera (2 X 300 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron a presión reducida para dar 32 g de un aceite que se
purificó por cromatografía (SiO_{2}; EtOAc al 5% en hexanos) para
producir 12,3 g (29,8 mmol, 48%) del éter de sililo en forma de un
sólido blanco.
EMDC 412 (M+); Anal. Calcd para
C_{24}H_{32}O_{2}SSi\cdot0,65EtOAc: C, 68,50; H, 8,18.
Encontrado: C, 68,55; H, 8,16.
Parte
D
La cetona se preparó en un rendimiento del 83% a
partir del benzotiofeno anterior, TiCl_{4} y clorhidrato del ácido
3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]benzoico
siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la
preparación del Ejemplo 1, Parte D.
EMDC 613 (M+); Anal. Calcd para
C_{37}H_{47}NO_{3}SSi\cdot0,23CHCl_{3}: C, 69,5; H, 7,40;
N, 2,18. Encontrado: C, 69,43; H, 7,48; N, 2,34.
Parte
E
Una solución del éster de sililo anterior (5,23
g, 8,5 mmol) en THF (50 ml) se trató con una solución en THF 1 M de
fluoruro tetrabutilamónico (8,5 ml) a temperatura ambiente. La
reacción se agitó durante 16 h, se concentró al vacío, se mezcló con
CHCl_{3} y se purificó por cromatografía (SiO_{2}; MeOH al 2,5%
en CHCl_{3}) para producir 3,8 g (8,3 mmol, 98%) del producto
fenoxi en forma de un aceite.
^{1}HRMN (Base
libre-CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, 1H), 7,53 (s,
1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21-7,16 (m, 3H),
6,99-6,97 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 5,75 (s a, 1H),
3,89 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,6-2,5 (m, 4H), 2,25
(s, 3H), 1,85-1,78 (m, 4H).
Parte
A
Una solución a 0ºC de 7,40 g (16,7 mmol) de
2-(4-hidroxi-fenil)benzo[b]tiofen-3-il
4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil
cetona (Parte D, véase a continuación) en 500 ml de THF se trató
con 67,0 ml de una solución de DIBAL-H (1 N en
tolueno; 67 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se
inactivó por adición con precaución de 50 ml de MeOH.
Se añadió tartrato sódico/potásico acuoso
saturado (200 ml) y EtOAc (200 ml) y la reacción se agitó
enérgicamente durante 1 hora. Las dos fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se
concentraron al vacío. El residuo se recogió en dicloroetano (300
ml). La solución se enfrió a 0ºC y se trató con 20,0 ml (125 mmol)
de trietilsilano seguido de 13,0 ml (168 mmol) de ácido
trifluoroacético. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se
vertió en 250 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. Las dos fases se
separaron y la fase orgánica se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y
se concentró al vacío para dar 6,53 g de una espuma. La
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; THF al 25%: TEA al 5%:
hexanos al 70%) produjo 5,45 g (12,7 mmol; 76%) del compuesto del
título en forma de una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,77 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,93-7,87 (m, 1H), 7,32-7,24 (m,
4H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86-6,75 (m, 4H),
4,13 (s, 2H), 3,97 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,87-2,78
(m, 2H), 2,61-2,52 (m, 4H),
1,69-1,61 (m, 4H).
Parte
B
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 2, Parte A se preparó la base libre del compuesto del
título en forma de un aceite a partir de
2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Parte A) y
(S)-(+)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona
con un rendimiento del 60% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; THF al 50% después 70% con TEA al 5% en hexanos). El
aceite se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las
condiciones descritas en el Ejemplo 1; Parte G para producir el
compuesto del título.
EMDC 527 (M+1); Anal. calculado para
C_{34}H_{36}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C,
66,22; H, 5,88; N, 4,54. Encontrado: C, 66,04; H, 5,78; N, 4,39.
El material de partida fenólico de la Parte A
anterior puede obtenerse como se indica a continuación o como se
describe en el Ejemplo 34.
Parte
C
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento del 91% a partir de ácido
^{-}benzo[b]tiofeno-2-bórico
y 4-bromoanisol siguiendo esencialmente el
procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte A.
pf 188-191ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7;94 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H). 7,71 (s, 1H), 7,35 (m, 2H),
7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); EMDC 240 (M^{+}; 100);
Anal. Calcd para C_{21}H_{23}NO_{2}S: C, 71,36; H, 6,56; N,
3,86. Encontrado: C, 71,46; H, 6,60; N, 3,86.
Parte
D
Siguiendo esencialmente el procedimiento
detallado en el Ejemplo 1, Parte D, pero usando cloruro de tionilo
en diclorometano a reflujo para formar el cloruro de benzoílo, el
compuesto del título se preparó a partir de
2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofeno
y clorhidrato del ácido
4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)benzoico
con un rendimiento del 59% en forma de un aceite después de
cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH al
2-5% en CH_{2}Cl_{2}).
Parte
E
Siguiendo esencialmente el procedimiento
detallado en el Ejemplo 1, Parte G, para la escisión del éter
metílico, el compuesto del título se preparó a partir de
2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il
4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil
cetona con un rendimiento del 33% en forma de un aceite después de
cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH al
2-10% en CH_{2}Cl_{2}).
EMDC 443 (M^{+}; 100); Anal. Calcd para
C_{27}H_{25}NO_{3}S: C, 73,11; H, 5,68; N, 3,16. Encontrado:
C, 73,11; H, 5,89; N, 3,20.
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 2, Parte A, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de un aceite a partir de
2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 3; Parte A) y
(R)-(-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona
con un rendimiento del 51% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; THF al 50% después 70% con TEA al 5% en hexanos). El
aceite se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las
condiciones descritas en el Ejemplo 1; Parte G, para producir el
compuesto del título.
EMDC 527 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 2, Parte A, la base libre del compuesto del título se
preparó a partir de
2-(4-hidroxifenil)-3-(4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 3; Parte A) y
1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona
con un rendimiento del 36% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; THF al 30% con TEA al 5% en hexanos). El aceite se
transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones
descritas en el Ejemplo 1; Parte G para producir el compuesto del
título.
EMDC 541 (M+1); Anal. calculado para
C_{33}H_{36}N_{2}O_{3}S\cdot0,8C_{2}H_{2}O_{4}: C,
67,82; H, 6,18; N, 4,57. Encontrado: C, 67,94; H, 6,46; N, 4,48.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,00 g (26,6 mmol) de
(R)-(-)-2-amino-1-propanol
en 27 ml de dioxano y 27 ml de NaOH acuoso 1,0 N se trató con una
solución de 5,81 g (26,6 mmol) de dicarbonato de
di-t-butilo en 5 ml de THF. La
reacción se agitó durante una noche y se concentró al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; EtOAc
al 40% en hexanos) para producir 4,38 g (25,0 mmol; 94%) del
compuesto del título en forma de una pasta.
EMDC 176 (M+1); Anal. calculado para
C_{8}H_{17}NO_{3}: C, 54,84; H, 9,78; N, 7,99. Encontrado: C,
54,88; H, 9,61; N, 8,05.
Parte
B
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 2, Parte A, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de una espuma a partir de
2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 3; Parte A) y
(R)-(-)-N-t-Boc-2-amino-1-propanol
(Parte A) con un rendimiento del 65% después de cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}; MeOH al 1%, después al 3% y después al 5%
MeOH en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se
transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento
descrito en Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 587 (M+1); Anal. calculado para
C_{35}H_{42}N_{2}O_{4}S\cdot1,3C_{2}H_{2}O_{4}: C,
64,16; H, 6,39; N, 3,98. Encontrado: C, 64,08; H, 6,59; N, 3,82.
Parte
C
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,46 g (0,78 mmol) del uretano
anterior (Parte B) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 0,42
ml (3,86 mmol) de anisol seguido de 0,60 ml (7,79 mmol) de TFA. La
reacción se agitó durante 3 h y se concentró al vacío. El residuo se
sometió a cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 10% en
CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) para producir 216 mg de la base
libre del compuesto del título en forma de un aceite. El producto
se convirtió en la sal dioxalato de acuerdo con las condiciones
descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 487 (M+1); Anal. calculado para
C_{34}H_{38}N_{2}O_{10}S: C, 61,25; H, 5,75; N, 4,20.
Encontrado: C, 60,98; H, 5,66; N, 4,00.
Parte
D
Una solución a 0ºC de 100 mg (0,156 mmol) de la
base libre de la amina anterior (Parte C) y 0,10 ml (0,72 mmol) de
TEA en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 0,012 ml (0,17 mmol)
de cloruro de acetilo. La reacción se agitó a 0ºC durante 4 h y se
inactivó por la adición de 10 ml de H_{2}O. Las dos fases se
separaron. La fase orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró
y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía
radial (SiO_{2}; 35% THF: TEA al 5%: 60% hexanos) para producir 41
mg de la base libre del compuesto del título en forma de un aceite.
El producto se transformó en la sal oxalato siguiendo las
condiciones de Ejemplo 1; Parte G.
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 2, Parte A, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de una espuma a partir de
2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)
etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 3;
Parte A) y
N-t-Boc-aminoetanol
con un rendimiento del 54% después de cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}; MeOH al 2% y después al 5% en CHCl_{3} saturado con
NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo
con el procedimiento descrito en Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 487 (M+1); Anal. Calcd para
C_{34}H_{38}N_{2}O_{10}S: 61,25; H, 5,75; N, 4,20.
Encontrado: C, 60,98; H, 5,66; N, 4,00.
Parte
B
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,20 g (2,10 mmol) del uretano
anterior (Parte B) en 5,0 ml de anisol se trató con 10,0 ml de TFA.
La reacción se agitó durante una noche y se concentró al vacío. El
residuo se repartió entre 50 ml de HCl acuoso 1 N y 50 ml de
hexanos. La fase acuosa se separó, se lavó con hexanos (2 x 50 ml) y
EtOAc (2 x 50 ml), y se liofilizó, produciendo 964 mg (1,77 mmol;
84%) del compuesto del título.
EMDC 487 (M+1); Anal. Calculado para
C_{29}H_{32}N_{2}O_{2}S. 2 HCl: C, 63,84; H, 6,28; N, 5,13.
Encontrado: C, 64,14; H, 6,33; N, 5,11.
Parte
C
Siguiendo esencialmente el procedimiento
detallado en el Ejemplo 6, Parte D, la base libre del compuesto del
título se preparó en forma de un aceite con un rendimiento del 60% a
partir de la amina anterior (Parte B) después de cromatografía
radial (SiO2; THF al 30% y TEA al 5% en hexanos). El producto se
transformó en la sal oxalato de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 487 (M+1); Anal. Calcd para
C_{31}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C,
65,55; H, 6,00 N, 4,63 Encontrado: C, 65,40; H, 6,26; N, 4,83.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz secado a la llama que contenía 71,0 mg
(2:92 mmol) de cinta de Mg se trató con una solución de 1,00 g (3,04
mmol) de
1-bromo-4-(triisopropilsililoxi)benceno
en 6 ml de THF. La mezcla se trató con un pequeño cristal de yodo y
se calentó a reflujo suave hasta que se consumió todo el Mg
(aproximadamente 2-3 horas). La mezcla caliente se
añadió mediante una cánula a una solución a 0ºC de 982 mg. (2,03.
mmol) de
6-benciloxi-2-(dimetilmino)benzo[b]tiofen-3-il
3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil
cetona (Parte G, a continuación) en 20 ml de THF y la solución se
agitó 2 horas. La reacción fría se inactivó por adición de 50 ml de
NH_{4}Cl acuoso saturado. Las dos fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se
concentraron al vacío para dar un aceite. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; THF al 2% y TEA al 5% en
hexanos) produjo 1,17 g (1,77 mmol; 87%) del compuesto del título
en forma de un aceite amarillo
claro.
claro.
EMDC 690 (M+); Anal. calculado para
C_{43}H_{51}NO_{3}SSi: C, 74,85; H, 7,45.; N, 2,03.
Encontrado: C, 75,07; H, 7,43; N, 1,97.
\newpage
Parte
B
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 8,74 g (13,2 mmol) de
6-benciloxi-2-((4-triisopropilsililoxi)fenil]benzo[b]tiofen-3-il
3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil
cetona (Parte A) en 200 ml de THF se trató con 14,5 ml de una
solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (14,5 mmol). La
reacción de color rojo borgoña se agitó durante 15 minutos y se
vertió en 250 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. Las dos fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se
filtraron y se concentraron al vacío para dar 8,74 g de un aceite
amarillo. Una muestra de 200 mg se purificó por cromatografía
radial (SiO_{2}; MeOH al 1% en CHCl_{3} saturado con
NH_{4}OH) para producir 157 mg (95% basado en 8,74 g de material
en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido
amarillo.
EMDC 533 (M+); Anal. Calcd para
C_{34}H_{31}NO_{3}S\cdot0,5MeOH: C, 75,38; H, 6,05; N,
2,55. Encontrado: C, 75,25; H, 6,15; N, 2,82.
Parte
C
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 3, Parte A, el compuesto del título se preparó en
forma de una espuma con un rendimiento del 74% a partir de
6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il
3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)-fenil
cetona (Parte B).
EMDC 520 (M+1); Anal. Calcd para
C_{34}H_{33}NO_{2}S:
Parte
D
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo las
condiciones de Hchipper et al. (JOC, 1961, 26, 4145).
Una mezcla de 1,0 g (11,0 mmol) de
2-amino-1,2-dihidroxipropano,
7,0 ml de carbonato de dietilo (57,8 mmol) y 70 mg (1,3 mmol) de
NaOMe se calentó a 120ºC durante 0,5 horas. La reacción se concentró
al vacío para dar 1,87 g de un aceite que se purificó por
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después
3% en EtOAc) para producir 874 mg (7,63 mmol; 69%) del compuesto del
título en forma de un aceite que solidificó en reposo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7,56 (s a, NH), 4,92 (t, J.= 5,2 Hz, OH),
4,31-4,24 (m, 1H), 4,05-3,96 (m,
1H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,36-3,27
(m, 2H); Anal. calculado para C_{4}H_{7}NO_{3}: C, 41,03; H,
6,02; N, 11,96. Encontrado: C, 41,03; H, 5,85; N, 11,83.
Parte
E
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 2, Parte A, el compuesto del título se preparó en
forma de un aceite a partir de
6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(l-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno
(Parte C) y
4-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(Parte D) con un rendimiento del 74% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; THF al 30% después 40% y TEA al 5% en hexanos).
EMDC 619 (M+1); Anal. calculado para
C_{38}H_{38}N_{2}O_{4}S: C, 73,76; H, 6,19; N, 4,53.
Encontrado: C, 73,34; H,6,34; N, 4,18.
Parte
F
Una mezcla de 390 mg (0,63 mmol) de
6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno
(Parte E) y 390 mg de Pd al 10%/C en 9 ml de THF se trató con 4 ml
de NH_{4}CO_{2} acuoso al 25% p/v y la reacción se agitó
enérgicamente durante 48 horas. La mezcla se filtró, las dos fases
se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x
20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentró al vacío para dar 430
mg de un aceite. La purificación por cromatografía radial
(SiO_{2}; MeOH al 1% después 3% después 5% en CHCl_{3} saturado
con NH_{4}OH) produjo 230 mg (0,43 mmol; 69%) de la base libre
del compuesto del título en forma de un aceite. El producto se
transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones
descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 529 (M+1); Anal. calculado para
C_{31}H_{32}N_{2}O_{4}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C,
64,06; H, 5,54; N, 4,53. Encontrado: C, 64,35; H, 5,46; N, 4,32.
El
6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno
se preparó de forma similar a la que se describe a continuación.
Parte
G
A una solución de diisopropilamina destilada
(22,9 ml, 175 mmol) en 400 ml de THF anhidro a -78ºC se
le añadió n-butillitio en hexanos 1,6 M (100 ml,
160 mmol) durante un periodo de 45 minutos. La mezcla se agitó a
-78ºC durante 1,5 horas. A la solución se le añadió con
una cánula durante un periodo de 1 hora una solución de
4-benciloxibenzaldehído (30,9 g, 146 mmol) y
N,N-dimetiltioformamida (13,7 ml, 160 mmol) en 100
ml de THF destilado. La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 16 horas. Después, la reacción se inactivó
con 500 ml de una solución de NH_{4}Cl saturada. La mezcla se
extrajo con EtOAc (3 x 1 l), y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El
residuo se recristalizó en EtOAc/hexanos para producir 20,0 g (66,5
mmol, 46%) de un sólido blanquecino.
pf 104-107ºC; EMDC 301 (M+);
Anal. Calcd para C_{17}H_{19}NO_{2}S: C, 67,75; H, 6,35; N,
4,65. Encontrado: C, 67,61; H, 6,37; N, 4,57.
\newpage
Parte
H
A una solución de tioacetamida (Parte G) (500 mg,
1,66 mmol) en 65 ml de dicloroetano seco a temperatura ambiente se
le añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,54 ml, 8,3 mmol). La
reacción mezcla roja se agitó durante 1,5 horas y después se vertió
en 10 ml de una solución de NaHCO_{3} acuoso saturado, seguido de
adición de 3 ml de H_{2}O y se agitó enérgicamente. Las fases se
separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
a presión reducida. El residuo se purificó posteriormente por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, Et_{2}O al 10%/hexanos)
para producir 327 mg (1,15 mmol, 70%) de un sólido blanco.
pf 78-81ºC; EMDC 283 (M+); Anal.
Calcd para C_{17}H_{17}NOS:C, 72,05; H, 6,05; N, 4,94.
Encontrado: C, 72,22; H, 6,15; N, 4,89.
Parte
I
El compuesto del título se preparó a partir de
clorhidrato del ácido
3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico
(Ejemplo 1, Parte K) con un rendimiento del 80% en forma de un
sólido naranja brillante esencialmente como se indica a
continuación:
Se añadió cloruro de oxalilo (2,57 ml, 29,5 mmol)
a una suspensión agitada de clorhidrato del ácido
3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]-benzoico
(1,76 g, 5,90 mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl anhidro (12 ml),
seguido de la adición de 2 gotas de DMF. La suspensión se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas,
después se concentró a sequedad al vacío a 50ºC.
Al cloruro de benzoílo en bruto obtenido y
suspendido en clorobenceno anhidro (10 ml) se le añadió
2-dimetilamino-6-benciloxibenzo[b]tiofeno
(4,92 mmol) La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a
110ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se diluyó con EtOAc (80 ml), se lavó con NaHCO_{3}saturado
(25 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se
cromatografió en sílice [gradiente 0-10%
EtOH/Et_{3}N (2/1) en THF/hexanos (1/1)] para dar la cetona.
EMDC 484 (M^{+}); Anal. calculado para
C_{30}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotHCl: C, 69,15; H, 6,38; N,
5,38. Encontrado: C, 69,36; H, 6,39; N, 5,42.
El éter de sililo puede obtenerse como se indica
a continuación.
Parte
J
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trifluorometanosulfonato de
triisopropilsililo (24,4 ml, 90,7 mmol) a una solución agitada de
2-(4-bromofenoxi)etanol (15,1 g, 69,8 mmol) y
trietilamina anhidro (19,4 ml, 140 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
anhidro(30 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla se lavó con
NaHCO_{3} saturado (25 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió
sobre sílice (CH_{2}Cl_{2} al 10% en hexanos) para dar 23,4 g
(90%) del éter de sililo en forma de líquido incoloro.
IR (película fina) 2944, 1489 cm^{-1}; EMDC m/e
372 (M^{+}, ^{79}Br) y 374 (M^{+}, ^{B1}Br). Anal. Calcd.
para C_{17}H_{29}BrO_{2}Si: C, 54,68; H, 7,83. Encontrado: C,
54,97; H, 7,55.
Parte
A
Siguiendo esencialmente las condiciones del
Ejemplo 2, Parte A, el compuesto del título se preparó a partir de
1-benciloxicarbonil-2-oxo-4-hidroximetilimidazolidina
(Saijo et al. Chem. Pharm. Bull. 1980, 28,
1459) y
6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 8, Parte C) con un rendimiento del 28% después de
cromatografía radial (SiO_{2}; THF al 20% después 25% después 40%
con TEA al 5% en hexanos).
EMDC 753 (M+1); Anal. calculado para
C_{46}H_{45}N_{3}O_{5}S\cdotC_{4}H_{8}O (THF): C,
72,88; H, 6,48; N, 5,10. Encontrado: C, 73,12; H, 6,72; N, 5,22.
Parte
B
Siguiendo esencialmente las condiciones
detalladas en el Ejemplo 8, Parte F, la base libre del compuesto del
título se preparó en forma de un sólido a partir de
6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(3-benciloxicarbonil-2-oxoimidazolidin-4-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno
(Parte A) con un rendimiento del 42% después de cromatografía
radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 3% después 5% en CHCl_{3}
saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal
oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1;
Parte G.
EMDC 528 (M+1); Anal. calculado para
C_{31}H_{33}N_{3}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: Cl
64,17; H, 5,71; N, 6,80. Encontrado: C, 64,06; H, 5,81; N, 6,72.
Parte
A
Siguiendo esencialmente las condiciones de
Ejemplo 2, Parte A, el compuesto del título se preparó en forma de
una espuma a partir de
6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 8, Parte C) y
1-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinona
con un rendimiento del 71% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; THF al 20% después 30% después 50% con TEA al 5% en
hexanos).
EMDC 631 (M+).
Parte
B
Siguiendo esencialmente las condiciones
detalladas en el Ejemplo 8, Parte F, la base libre del compuesto del
título se preparó en forma de una espuma a partir de
6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil)-2-[4-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etoxi]fenil)benzo[b]tiofeno
(Parte A) con un rendimiento del 64% después de cromatografía
radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 3% después 5% en CHCl_{3}
saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal
oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1;
Parte G.
EMDC 542 (M+1); Anal. calculado para
C_{32}H_{32}N_{3}O_{3}S\cdot0,7C_{2}H_{2}O_{4}; C,
66,34; H, 6,07 N, 6,95. Encontrado: C, 66,32; H, 6,20; N, 6,81.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 2, Parte A, el compuesto del título se preparó a
partir de
6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-(4-hidroxifenil)benzo[b)tiofeno
(Ejemplo 8; Parte C) y 2-ciclopentiletanol con un
rendimiento del 58% después de cromatografía radial (SiO_{2}; THF
al 5% y TEA al 2,5% en hexanos).
EMDC 615 (M+).
Parte
B
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 8, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de un aceite a partir de
6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(2-ciclopentiletoxi)fenil]benzo[b]tiofeno
(Parte A) con un rendimiento del 97% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; THF al 10% THF y TEA al 2,5% en hexanos). El producto se
transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones
descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 526 (M+1); Anal. calculado para
C_{34}H_{39}NO_{2}S\cdot1,1C_{2}H_{2}O_{4}: C, 69,59;
H, 6,65; N, 2,24. Encontrado: C, 69,54; H, 6,32; N, 2,55.
Parte
A
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 2, Parte A, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de un aceite a partir de
6-benciloxi-3-[metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 8, Parte C) y
(R)-(-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona
con un rendimiento del 61% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; THF al 30% después 40% después 50% con TEA al 5% en
hexanos).
EMDC 616 (M+)
Parte
B
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 8, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de un aceite a partir de
(R)-(-)-6-benciloxi-3-[4-[3-metil-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-[(2-oxo-pirrolidin-5-il)-metoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
(Parte A) con un rendimiento del 41% después de cromatografía
radial (SiO_{2}; MeOH al 3% en CHCl_{3} saturado con
NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo
con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 526 (M+); Anal. calculado para
C_{32}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdot1,3 C_{2}H_{2}O_{4}: C,
64,56; H, 5,73; N, 4,35. Encontrado: C, 64,69; H, 5,95; N, 4,71.
Parte
A
Se añadió trifluorometanosulfonato de
triisopropilsililo (24,4 ml, 90,7 mmol) a una solución agitada de
2-(4-bromofenoxi)etanol (15,1 g, 69,8 mmol) y
trietilamina anhidro (19,4 ml, 140 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro
(30 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante
se agitó durante 1 hora. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} saturado
(25 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml), se secó sobre MgSO_{4},
se filtró, se concentró y se cromatografió sobre sílice
(CH_{2}Cl_{2} al 10% en hexanos) para dar 23,4 g (90%) del éter
de sililo en forma de un líquido incoloro.
IR (película fina) 2944, 1489 cm^{-1}; EMDC m/e
372 (M^{+}, ^{79}Br) y 374 (M^{+}, ^{81}Br). Anal. Calcd.
para C_{17}H_{29}BrO_{2}Si: C, 54,68; H, 7,83. Encontrado: C,
54,97; H, 7,55.
Parte
B
El éter de sililo anterior (2,71 g, 7,26 mmol) se
añadió a una suspensión agitada de cintas de magnesio (164 mg, 6,77
mmol) en THF anhidro (4 ml) en una atmósfera de argón, seguido de la
adición de un pequeño cristal de yodo. La mezcla resultante se
calentó en un baño de aceite a 60-65ºC durante 1,5
horas para formar una solución de Grignard heterogénea. La solución
de Grignard se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con THF
anhidro (10 ml) antes de añadirse a una solución agitada de
6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il
3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil
cetona (2,50 g, 4,84 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0ºC en una
atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1,5
horas, después se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado (15 ml).
Después de la extracción con EtOAc (70 ml x 2), las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre. MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron para dar un residuo gomoso que se disolvió en THF
anhidro (25 ml) y se trató con fluoruro tetrabutilamónico (5,80 ml,
1 M en THF) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno.
Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró al vacío;
el residuo se cromatografió sobre sílice [gradiente MeOH al
0-30%/Et_{3}N (2/1) en EtOAc] para dar 2,61 g
(88%) del ceto-alcohol en forma de una espuma.
IR (puro) 3426 (a), 1646, 1605 cm^{-1};EMDC m/e
609 (M^{+}); Anal. Calcd. para C_{36}H_{35}NO_{6}S: C,
70,91; H, 5,79; N, 2,30. Encontrado: C, 70,63; H, 5,65; N,
2,04.
Parte
C
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,233 ml,
3,01 mmol) a una solución agitada del
benciloxi-alcohol anterior (1,53 g, 2,51 mmol) y
trietilamina anhidro (1,05 ml) en diclorometano anhidro (15 ml) a
0ºC en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se dejó
agitar a 0ºC durante 1,5 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se
diluyó con EtOAc (80 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar a 1,73 g (100%) del
mesilato correspondiente en forma de una espuma.
Se burbujeó gas amoniaco durante 5 minutos a
través de una solución agitada del mesilato (688 mg, 1,00 mmol) en
EtOH anhidro (15 ml) a 0ºC. Después, la solución se cerró
herméticamente en un tubo de paredes anchas antes de calentarse en
un baño de aceite a 60ºC durante 1,5 días. La concentración y
cromatografía sobre sílice [gradiente EtOH al
10-50%/Et_{3}N (2/1) en EtOAc] dio 395 mg (65%) de
la amina primaria en forma de una espuma.
IR (puro) 3374 (a), 1651, 1605 cm^{-1}; EMDC
m/e 608 (M^{+}); Anal. Calcd. para
C_{36}H_{36}N_{2}O_{5}S: C, 71,03; H, 5,96; N, 4,60.
Encontrado: C, 71,04; H, 5,78; N, 4,63.
Parte
D
Se añadió isocianato de metilo (0,028 ml, 0,475
mmol) a una solución agitada de la amina primaria anterior (257 mg,
0,432 mmol) en diclorometano anhidro (3 ml) a 0ºC en una atmósfera
de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0ºC durante 30
minutos y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se recogió
en diclorometano y se cromatografió [gradiente EtOH al
0-25%/Et_{3}N (2/1) en EtOAc] para dar 287 mg
(100%) de la benciloxi-urea en forma de una espuma
amarilla.
IR (puro) 3354 (a), 2931, 1646 (a), 1600
cm^{-1}; EMDC m/e 665 (M^{+}); Anal. Calcd. para
C_{38}H_{39}N_{3}O_{6}S: C, 68,55; H, 5,90; N, 6,31.
Encontrado: C, 68,75; H, 5,90; N, 6,41.
\newpage
Parte
E
Usando procedimientos similares a los descritos
en el Ejemplo 8, Parte F, (excepto usando CH_{2}Cl_{2} en lugar
de EtOAc en el tratamiento y cromatografía de la base libre sobre
sílice [gradiente EtOH al 0-10%/Et_{3}N (2/1) en
hexanos] en lugar de cromatografía radial) la sal de la
hidroxi-urea se obtuvo a partir de la
benciloxi-urea anterior en forma de un sólido
amarillo con un rendimiento total del 72%.
IR (KBr) 3378, 3200-2200 (a),
1718, 1642, 1606 cm^{-1};
EMDC m/e 576
(M^{+}+1-1[C_{2}H_{2}O_{4}]); Anal.
Calcd. para
C_{31}H_{33}N_{3}O_{10}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C,
59,54; H, 5,30; N, 6,31. Encontrado: C, 59,25; H, 5,35; N, 6,42.
La
6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il
3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil
cetona usada en la Parte B anterior puede obtenerse usando un método
similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 8, Parte A, pero
usando clorhidrato del ácido
3-metoxi-4-(4-morfolinil)benzoico.
El clorhidrato del ácido benzoico puede obtenerse de forma similar a
la preparación descrita en el Ejemplo 1 para la preparación del
clorhidrato del ácido
3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)benzoico;
y el éster puede obtenerse de forma similar a la descrita en el
Ejemplo 33, Partes F y G.
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\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión a 0ºC de 12,0 g (49,9 mmol) de
2-(4-metoxi-fenil)benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 3; Parte C anterior) en 250. ml de CH_{2}Cl_{2} se
trató gota a gota con 25 g (99,8 mmol) de BBr_{3}. La reacción se
agitó durante 2,5 horas y se inactivó por adición con precaución de
30 ml de MeOH. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se
recristalizó en MeOH para producir 7,94 g (35,1 mmol; 70%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanco.
\newpage
Parte
B
Una solución a 0ºC de 7,5 g (33,1 mmol) de
2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno
(Parte A) y 9,40 ml (66,9 mmol; 2 equiv.) de TEA en 150 ml de DMF
se trató. con 13,4 ml (49,8 mmol; 1,5 equiv.) de triflato de
triisopropilsililo. El baño de refrigeración se retiró y la reacción
se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se
vertió en 300 ml de H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc (300
ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 150 ml) y salmuera
(200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
al vacío para producir un aceite. La purificación por CLPM
(SiO_{2}; hexanos) produjo 17,20 g (50,1 mmol; 94%) del compuesto
del título en forma de un aceite.
EMDC 382 (M+); Anal. calculado para
C_{23}H_{30}OS: C, 72,20; H, 7,90. Encontrado: C, 72,29; H,
7,99.
Parte
C
Una suspensión de 4,34 g (14,4 mmol) de
clorhidrato del ácido
3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoico
(Parte G, a continuación) en 75 ml de dicloroetano se trató con 2
gotas de DMF seguido de 5,00 ml (57,3 mmol; 4 equiv.) de cloruro de
oxalilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó
el desprendimiento de gas y se concentró al vacío. El sólido se
reconstituyó en 75 ml de dicloroetano. La mezcla se enfrió a 0ºC, se
trató con 5,00 g (13,0 mmol; 0,9 equiv.) de
2-(4-triisopropilsililoxifenil)benzo[b)tiofeno
(Parte B) y 6,40 ml (58,4 mmol; 4 equiv.) de TiCl_{4} y se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se inactivó por
adición de 50 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. Las dos fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4.x 25 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (50 ml), se
secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al
vacío para dar un aceite. La cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}; THF al 15% y TEA al 5% en hexanos) produjo 5,60 g (8,90
mmol; 62%) del compuesto del título en forma de un aceite.
EMDC 629 (M+); Anal. calculado para
C_{37}H_{47}NO_{4}S: C, 70,55; H, 7,52; N, 2,22. Encontrado:
C, 70,71; H, 7,66; N, 2,33.
Parte
D
Una solución de 5,50 g (8,73 mmol) de
3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil
2-(4-triisopropilsililoxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il
cetona en 125 ml de THF se trató con 10,0 ml de solución de fluoruro
tetrabutilamónico (1 M en THF; 10,0 mmol). La reacción se dejó
agitar durante 0,5 horas y se vertió en 150 ml de NaHCO3 acuoso
saturado. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con
EtOAc (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío. El
residuo se purificó por CLPM (SiO_{2}; MeOH al 0,5% después 1,5%
después 3% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) para producir 3,85
g (8,13 mmol; 93%) del compuesto del título en forma de una
espuma.
EMDC 474 (M+1); Anal. calculado para
C_{28}H_{27}NO_{4}S\cdot0,3MeOH: C, 70,35; H, 5,88; N,
2,90. Encontrado: C, 70,28; H, 5,70; N, 2,66:
Parte
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 2, Parte A, el compuesto del título se preparó en
forma de un aceite a partir de
3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil
2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il
cetona y
(R)-(-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona
con un rendimiento del 70% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; THF al 65% después 70% con TEA al 5% en hexanos).
Parte
F
Siguiendo esencialmente los procedimientos
descritos en el Ejemplo 3, Parte A, el compuesto del título se
preparó en forma de un sólido blanco a partir de la cetona anterior
con un rendimiento del 43% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; MeOH al 1% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El
producto se transformó en la sal oxalato por las condiciones
descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 557 (M+1); Anal. calculado para
C_{33}H_{36}N_{2}O_{4}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O:
C, 63,24;. H, 6,06; N, 4,21. Encontrado: C, 62,91; H, 5,92; N,
4,00.
El ácido benzoico para la Parte C anterior puede
obtenerse como se indica a continuación.
Parte
G
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\vskip1.000000\baselineskip
La pirrolidina sustituida se preparó con un
rendimiento del 94% calentando
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
con un exceso de clorhidrato de
1-(2-cloroetil)pirrolidina y K_{2}CO_{3}
en DMF, seguido de refrigeración, dilución en agua fría y
extracción con EtOAc. El producto se obtuvo después del secado
(Na_{2}SO_{4}) y evaporación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 1H),
7,53 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H),
2,96 (t, 2H), 2,64-2,61 (m, 4H),
1,85-1,75 (m, 4H); EMDC 279 (M+).
\newpage
Parte
H
El clorhidrato del ácido benzoico se preparó con
un rendimiento del 63% a partir de
3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)benzoato
de metilo calentando a reflujo el éster anterior con HCl 5 N,
seguido de mezcla con tolueno/EtOH antes de evaporar a sequedad.
La trituración con EtOAc caliente produjo el
clorhidrato del ácido benzoico.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 11,27 (s a, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,12 (d, 1H),
4,44 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,5 (s a, 4H), 3,1 (s a, 2H); 1,98 (s
a, 2H), 1,89 (s a, 2H); Anal. Calcd para
C_{14}H_{19}NO_{4}\cdotHCl: C, 55,72; H, 6,68; N, 4,64.
Encontrado: C, 56,01; H, 6,88; N, 4,70.
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona del Ejemplo 14, Parte E, se transformó
en la sal oxalato por las condiciones descritas en el Ejemplo 1,
Parte G.
EMDC 571 (M+1); Anal. calculado para
C_{33}H_{34}N_{2}O_{5}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4},1.5H_{2}O:
C, 61,12; H, 5,72; N, 4,07. Encontrado: C, 61,17; H, 5,45; N,
4,14.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Parte
A
Una mezcla de 5,00 g (28,2 mmol) de
2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno
(Vesterager et al., Tetrahedron, 1973, 29,
321-329) y 6,3 g (33,9 mmol) de cloruro de
4-nitrobenzoílo en 100 ml de clorobenceno se calentó
a 105ºC durante 6 horas. La reacción se enfrió y concentró al vacío.
La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}; EtOAc al 5% después 10% después 25% en hexanos) produjo
7,51 g (23,0 mmol; 82%) del compuesto del título en forma de copos
de color rojo borgoña.
EMDC 326 (M+); Anal. calculado para
C_{17}H_{14}N_{2}O_{3}S: C, 62,56; H, 4,32; N, 8,58.
Encontrado: C, 62,71; H, 4,04; N, 8,37.
Parte
B
Una mezcla de 7,00 g (21,4 mmol) de
2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il
4-nitrofenil cetona (Parte A) e hidruro sódico (2,0
g, 50 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral) en 150 ml de DMF
se trató lentamente con una solución de 5,30 ml (45,3 mmol) de
1-(2-hidroxietil)pirrolidina en 25 ml de DMF.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se
enfrió a 0ºC y se inactivó por adición con precaución de 10 ml de
H_{2}O. La solución se vertió en 500 ml de H_{2}O y la mezcla se
extrajo con EtOAc (5 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con H_{2}O (3 x 100 ml), se secaron sobre K_{2}CO_{3},
se filtraron y se concentraron al vacío para dar 12,41 g de un
aceite. La purificación por CLPM (MeOH al 0,5% después 1% después 2%
en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) produjo un rendimiento
cuantitativo del compuesto del título en forma de un aceite.
EMDC 394 (M+); Anal. calculado para
C_{23}H_{26}N_{2}O_{2}S\cdot0,3MeOH: C, 69,25; H, 6,78 N,
6,93 Encontrado: C, 69,15; H, 6,76; N, 6,98.
Parte
C
Un matraz de 3 bocas que contenía 580 mg de
cintas de Mg se secó con una llama en una corriente de N_{2}. una
solución de 6,7 ml (23,7 mmol) de
4-bromo-N,N-bis(trimetilsilil)anilina
en 15 ml de THF se introdujo mediante una cánula y la mezcla se
calentó a 60ºC hasta que se consumió todo el Mg. La mezcla caliente
se añadió con una cánula a una solución a 0ºC de 8,40 g (21,3 mmol)
de
2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il
4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil
cetona (Parte B) en 80 ml de THF. La reacción se agitó durante 3
horas y se inactivó por adición de 150 ml de NH_{4}Cl acuoso
saturado. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con
EtOAc (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar
11,91 g de un aceite.
El producto en bruto se recogió en 250 ml de THF
y se trató con 30 ml de una solución 1 M de fluoruro
tetrabutilamónico en THF. La reacción se agitó durante 1 hora y se
vertió en 300 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. Las dos fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 150 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se
filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite. La
purificación por CLPM (SiO_{2}; THF al 30% después 40% después
50% en hexanos que contenía trietilamina al 5%) produjo 8,31 g (18,8
mmol; 88% en dos etapas) del compuesto del título en forma de una
espuma amarilla.
EMDC 442 (M+); Anal. calculado para
C_{27}H_{26}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4},1.2
H_{2}O: C, 62,85 H, 5,53; N, 5,05. Encontrado: C, 62,52; H, 5,14;
N, 4,77.
Parte
D
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 3, Parte A, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de un aceite a partir de
2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofeno-3-il
4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil
cetona (Parte C) con un rendimiento del 85% después de CLPM
(SiO_{2}; THF al 30% después 40% con TEA al 5% en hexanos). El
producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las
condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 442 (M+); Anal. calculado para
C_{27}H_{28}N_{2}OS\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,17; H,
5,30; N, 4,60. Encontrado: C, 61,38; H, 5,57; N, 4,43.
Parte
E
Una suspensión de 40 mg (0,35 mmol) de ácido
4-imidazolcarboxílico en 5 ml de dicloroetano se
trató con 1 gota de DMF seguido de 0,10 ml (1,37 mmol) de
SOCl_{2}. La mezcla se calentó a reflujo suave durante 2 horas,
se concentró al vacío, y el residuo se reconstituyó en 5 ml de
dicloroetano. Una solución de 300 mg (0,70 mmol) de
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Parte D) en 5 ml de dicloroetano se añadió y la mezcla se calentó
a reflujo suave durante 16 horas. La reacción se diluyó con 10 ml de
NaHCO_{3} acuoso saturado, las dos fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x 10 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se
concentraron al vacío. La cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al
2% después 4% después 5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH)
produjo 90 mg (0,17 mmol; 49%) de la base libre del compuesto del
título en forma de un sólido. El producto se recogió en 2 ml de
H_{2}O y se trató con 1 ml de HCl acuoso 1 N. La solución se
liofilizó para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}; base libre) \delta
9,23 (s, 1H), 7,89-7,03 (m, 1H),
7,78-7,70 (m, 3H), 7,59-7,46 (m,
4H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
6,76 (d, 8,6 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,94
(t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,74-2,63 (m, 4H),
1,91-1,80 (m, 4H).
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 16, Parte E, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de un sólido a partir de
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 16; Parte D) y ácido 3-pirazolcarboxílico
con un rendimiento del 48% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; MeOH al 1% después 3% después 5% en CHCl_{3} saturado
con NH_{4}OH). El sólido se recogió en 5 ml de MeOH y la solución
se trató con 1 ml de HCl 1 N. La solución se concentró para dar el
compuesto del título.
EMDC (M+); Anal. calculado para
C_{31}H_{30}N_{4}O_{2}S\cdot2HCl: C, 62,51; H, 5,42; N,
9,41. Encontrado: C, 62,40; H, 5,62; N, 9,35.
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de una espuma a partir de
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 16; Parte D) y 3-carboxiciclopentanona
con un rendimiento del 98% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 5% en CHCl_{3} saturado
con NH_{4}OH). El sólido se recogió en 5 ml de MeOH y se trató con
1,2 eq de CF_{3}CO_{2}H. La solución se concentró al vacío para
dar el compuesto del título.
EMDC 539 (M+1); Anal. calculado para
C_{33}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdot0,1CF_{3}CO_{2}H: C,
.72,49; H, 6,25; N, 5,09. Encontrado: C, 72,33; H, 6,03; N,
5,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de una espuma a partir de
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 16; Parte D) y ácido
2-pirrolidinon-5-acético
con un rendimiento del 91% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 5% en CHCl_{3} saturado
con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 554 (M+1); Anal. calculado para
C_{33}H_{34}N_{3}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4},1.3H_{2}O:
C, 63,01; H, 5,98; N, 6,30. Encontrado: C, 63,39; H, 5,77; N,
5,91.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de una espuma a partir de
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 16; Parte D) y ácido
2-pirrolidinon-5-carboxílico
con un rendimiento del 51% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; MeOH al 2% después 3% después 4% en CHCl_{3} saturado
con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
^{1}HRMN (CDCl_{3}; base libre) \delta 9,00
(s, 1H), 7,83-7,78 (m, 1H),
7,70-7,64 (m, 3H), 7,53-7,48 (m,
1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,34-4,28 (m, 1H), 4,17
(s, 2H), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
2,66-2,58 (m, 4H), 2,54-2,24 (m,
4H), 1,84-1,74 (m, 4H); EMDC 554 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de una espuma a partir de
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil)benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 16; Parte D) y ácido
1-metil-2-pirrolidinon-5-carboxílico
con un rendimiento del 95% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 5% en CHCl_{3} saturado
con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 554 (M+1); Anal. calculado para
C_{33}H_{34}N_{3}O_{3}S\cdot1,0C_{2}H_{2}O_{4}
\cdot 1,1H_{2}O: C, 63,35; H, 5,95; N, 6,33. Encontrado: C,
63,11; H, 5,71; N, 6,01.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de una espuma a partir de
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 16; Parte D) y ácido
2-imidazolidon-4-carboxílico
con un rendimiento del 67% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; MeOH al 2% después 4% después 10% en CHCl_{3} saturado
con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 541 (M+1); Anal. calculado para
C_{31}H_{32}N_{4}O_{3}S\cdot1,1C_{2}H_{2}O_{4}
\cdot 0,3H_{2}O: C, 61,81; H, 5,44; N, 8,68. Encontrado: C,
61,56; H, 5,10; N, 8,98.
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de una espuma a partir de
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 16; Parte D) y ácido
(-)-2-oxo-4-tiazolidinecarboxílico
con un rendimiento del 67% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 4% en CHCl_{3} saturado
con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 559 (M+1); Anal. calculado para
C_{31}H_{31}N_{3}O_{3}S_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}:
C, 61,19; H, 5,14; N, 6,49. Encontrado: C, 61,08; H, 5,17; N,
6,25.
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de una espuma a partir de
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)bencil]benzo[b)tiofeno
(Ejemplo 16; Parte D) y ácido
2-pirrolidinon-4-acético
con un rendimiento del 67% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 4% en CHCl_{3} saturado
con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de una espuma a partir de
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 16; Parte D) y ácido
5-isoxazolcarboxílico con un rendimiento del 95%
después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 2%
después 3% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se
transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó en forma de una espuma a partir de
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 16; Parte D) y ácido
3-isoxazolcarboxílico con un rendimiento del 88%
después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 2%
después 3% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se
transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
Parte
A
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito
en el Ejemplo 16, Parte A, el compuesto del título se preparó en
forma de un aceite partiendo de
6-benciloxi-2-dimetilamino-benzo[b]tiofeno
y clorhidrato de cloruro de
4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoílo
con un rendimiento del 38% después de CLPM (SiO_{2}; THF al 15%
después 20% después 30% con TEA al 5% en hexanos).
EMDC 500 (M+); Anal. calculado para
C_{30}H_{32}N_{2}O_{3}S: C, 71,97; H, 6,44; N, 5,60.
Encontrado: C, 72,18; H, 6,29; N, 5,53.
Parte
B
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito
en el Ejemplo 16, Parte C, el compuesto del título se preparó en
forma de un aceite partiendo de
6-benciloxi-2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il
4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil
cetona (Parte A) y
1-bromo-4-(triisopropilsililoxi)benceno
con un rendimiento del 57% después de CLPM (SiO_{2}; THF al 10%
después 15% después 20% con TEA al 5% en hexanos).
EMDC 706 (M+); Anal. calculado para
C_{43}H_{51}NO_{4}S: C, 74,63; H, 7,72; N, 2,02. Encontrado:
C, 74,43; H, 7,59; N, 2,10.
Parte
C
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito
en el Ejemplo 14, Parte D, el compuesto del título se preparó en
forma de una espuma partiendo de
6-benciloxi-2-(4-triisopropilsililoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-il
4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil
cetona (Parte B) con rendimiento cuantitativo después de CLPM
(SiO_{2}; 0,5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH).
EMDC 550 (M+1).
Parte
D
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito
en el Ejemplo 3, Parte A, el compuesto del título se preparó en
forma de una espuma partiendo de
6-benciloxi-2-(4-hidroxi)fenilbenzo[b]tio-fen-3-il
4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil
cetona (Parte C) con un rendimiento del 52% después de CLPM
(SiO_{2}; 0,5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH).
EMDC 536 (M+1); Anal. calculado para
C_{34}H_{33}NO_{3}S: C, 76,23; H, 6,21; N, 2,62. Encontrado:
C, 76,45; H, 6,09; N, 2,91.
Parte
E
Una mezcla de
6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Parte D), 4-bromobutironitrilo (1,2 mol/mol de
fenol) y Cs_{2}CO_{3} (2 mol/mol de fenol) en DMF
(aproximadamente 10 ml/mmol de fenol) se calentó a 80ºC durante 3
horas, se vertió en 4 volúmenes de agua y se extrajo con EtOAc.
Después de secar (K_{2}CO_{3}) y evaporar, el compuesto del
título se obtuvo en forma de una espuma con un rendimiento del 98%
después de CLPM (SiO_{2}; 0,5% en CHCl_{3} saturado con
NH_{4}OH).
EMDC 603 (M+); Anal. calculado para
C_{38}H_{38}N_{2}O_{3}S: C, 75,72; H, 6,35; N, 4,65.
Encontrado: C, 75,66; H, 6,18; N, 4,72.
Parte
F
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito
en el Ejemplo 8, Parte F, el compuesto del título se preparó en
forma de un aceite partiendo de
6-benciloxi-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-bencil]-2-[4-(3-cianopropiloxi)fenil]benzo[b]tiofeno
(Parte E) con un rendimiento del 71% después de cromatografía radial
(SiO_{2}; 1,0% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH).
EMDC 513 (M+1); Anal. calculado para
C_{31}H_{32}N_{2}O_{3}S: C, 72,63; H, 6,29; N, 5,46.
Encontrado: C, 72,87; H, 6,26; N, 5,52.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito
en el Ejemplo 2, Parte A, el compuesto del título se preparó en
forma de un sólido partiendo de
2-metil-4-bromofenol
y
(R)-(-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona
con un rendimiento del 83% después de CLPM (SiO_{2}; EtOAc al 25%
después 35% después 45% después 55% en hexanos).
EMDC 283 y 285 (M+); Anal. calculado para
C_{12}H_{14}BrNO_{2}:C, 50,72; H, 4,97; N, 4,93. Encontrado:
C, 50,66; H, 4,98; 4,66.
Parte
B
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito
en el Ejemplo 1, Parte A, el compuesto del título se preparó en
forma de un sólido partiendo de ácido
benzo[b]tiofeno-2-bórico
y el bromuro de la Parte A con un rendimiento del 65% después de la
recristalización en EtOAc.
EMDC 337 (M+); Anal. calculado para
C_{20}H_{19}NO_{2}S: C, 71,19; H, 5,67; N, 4,15. Encontrado:
C, 71,04; H, 5,79; 3,92.
\newpage
Parte
C
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito
en el Ejemplo 1, Parte D, el compuesto del título se preparó en
forma de un sólido amarillo partiendo del benzotiofeno anterior
(Parte B) y cloruro de
4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoílo
con un rendimiento del 74% después de cromatografía radial.
Parte
D
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito
en el Ejemplo 3, Parte A, la base libre del compuesto del título se
preparó a partir de la cetona anterior (Parte C) con un rendimiento
del 33%. El producto se transformó en la sal oxalato por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 541 (M+1); Anal. calculado para
C_{33}H_{36}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C,
66,65; H, 6,07; N, 4,44. Encontrado: C, 66,36; H, 5,95; N, 4,51.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución a 0ºC de ácido
N-metilpiroglutámico (621 mg; 3,29 mmol; Bull Soc
Chim Fr, 1973, (3) (Pt. 2), 1053-6),
3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil
6-metoxi-2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofen-3-il
cetona (Ejemplo 1, Parte E; 1,5.g; 3,29 mmol) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(448 mg; 3,29 mmol) en 50 ml de DMF seco se trató con
1,3-diciclohexilcarbodiimida (629 mg, 3,29 mmol). La
mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura
ambiente. Después de agitar durante 48 horas, la mezcla de reacción
se vertió en 100 ml de NaHCO3 saturada. La fase acuosa se extrajo
con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
H_{2}O (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre
K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío. La
cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH de 0,5% a 2% en
CHCl_{3}, saturado con NH_{4}OH) produjo 816 mg (1,4 mmol; 43%)
del producto del título en forma de una espuma amarilla pálida.
EMDC 581 (M^{+}); Anal. Calcd. para
C_{34}H_{35}N_{3}O_{4}S\cdotH_{2}O: 68,09; H, 6,22; N,
7,01. Encontrado: C, 67,97; H, 5,99; N, 6,97.
Parte
B
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución a -40ºC de la cetona (387
mg, 0,665 mmol) de la Parte A en 10 ml de THF se trató con LAH (1,3
ml, 1 M en THF). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución de NH_{4}Cl saturado (50 ml). La fase
acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se
concentraron al vacío. El alcohol en bruto se purificó por
cromatografía radial (MeOH del 1% al 3% en CHCl_{3}, saturado con
NH_{4}OH). El alcohol bencílico resultante se disolvió en 10 ml
de dicloroetano. Se añadió Et_{3}SiH (0,745 ml, 4,66 mmol) y la
mezcla resultante se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción se trató
con TFA (0,51 ml, 6,65 mmol). Después de 4 horas, la mezcla de
reacción se vertió en una solución de NaHCO_{3} saturada (100 ml).
La fase acuosa se extrajo con MeOH al 5% en CHCl_{3} (3 x 50 ml).
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se
filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía
radial (MeOH al 2% en CHCl_{3}, saturado con NH_{4}OH) produjo
329 mg del compuesto del título (0,579 mmol; 87%). Una pequeña
muestra se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las
condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 567 (M^{+}); Anal. Calcd. para
C_{34}H_{37}N_{3}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4},
1.3H_{2}O: C, 63,48; H, 6,16; N, 6,17. Encontrado: C, 63,56; H,
6,24; N, 5,78.
Parte
C
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito
en el Ejemplo 2, Parte B, el compuesto del título se preparó con un
rendimiento del 58% a partir del producto de la Parte B
anterior.
EMDC 553 (M^{+}); Anal. Calcd. para
C_{33}H_{35}N_{3}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C,
60,56; H, 5,36; N, 5,73; encontrado: C, 60,73; H, 5,36; N, 5,80.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Parte
A
Una solución a 0ºC de
6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(l-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilamino)fenil)benzo[b]tiofeno
del Ejemplo 29, Parte B (150 mg; 0,264 mmol) en 5 ml de DMF seco se
trató con NaH (16 mg; 0,37 mmol). Después de 1 hora, se añadió
rápidamente yoduro de metilo (0,017 ml; 0,264 mmol) mediante una
jeringa. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos,
después se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado y EtOAc (25 ml de
cada uno). La fase acuosa se extrajo con MeOH al 5%/EtOAc (2 x 25
ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío. El
residuo en bruto se purificó por cromatografía radial (SiO_{2};
gradiente de MeOH del 0,5% al 2% en CHCl_{3}, saturado con
NH_{4}OH) produjo 37 mg (24%) del producto del título en forma de
un aceite amarillo.
BAR-EMAR: m/e, calculado para
C_{35}H_{40}N_{3}O_{3}S: 582,2790. Encontrado: 582,2803
(M+1).
Parte
B
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Parte A siguiendo esencialmente el procedimiento
descrito en el Ejemplo 2, Parte B.
BAR-EMAR: m/e, calculado para
C_{34}H_{38}N_{3}O_{3}S: 568,2634. Encontrado: 568,2638
(M+1).
Parte
A
A (0,47 ml, 1,65 mmol) de
4-bromo-N,N-bis(trimetilsilil)anilina
disuelta en 3,3 ml de THF destilado recientemente se le añadieron
40 mg de limaduras de magnesio. Esta mezcla se calentó a reflujo
durante una hora. Todo el magnesio se había consumido en este punto.
Se disolvió
6-benciloxi-2-dimetilaminobenzo[b]tiofen-3-il
3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-fenil
cetona (750 mg, 1,50 mmol) se disolvió en 15 ml de THF seco y se
enfrió a 0ºC. La solución de Grignard se traspasó posteriormente
mediante una cánula a la solución de cetona a 0ºC. La reacción se
dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante un periodo
de 2 horas. Después, la reacción se inactivó con 15 ml de solución
de NH_{4}Cl saturado. La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, [NH_{4}OH al 10%/MeOH]
de 5% a 7%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 598 mg (1,09 mmol, 73%) de una
espuma amarilla.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,71 (d, J =
8,9 Hz, 1H), 7,28-7,48 (m, 8H), 7,12 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, '1H), 6:47 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 5,15 (s, 2H), 3,82 (s a, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,76 (m, 4H), 1,90
(m, 4H); EMDC 548 (M^{+});
Parte
B
A una solución de (299 mg, 0,545 mmol)
6-benciloxi-2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofen-3-il
3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil
cetona (Parte A) en 6 ml de piridina se le añadió 104 ml de cloruro
de bencenosulfonilo. La solución roja se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró
posteriormente a sequedad a presión reducida. El residuo se recogió
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se lavó con (1 x 15 ml) con
agua y la fase acuosa se extrajo otra vez con CH_{2}Cl_{2} (2 X
50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x
50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión
reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, [NH_{4}OH al 10% en MeOH] de 3% a 5%/CH_{2}Cl_{2})
produjo 301 mg (0,437 mmol, 80%) de una espuma amarilla.
EMDC 689 (M^{+}); Anal. Calcd para
C_{40}H_{36}N_{2}O_{5}S_{2}\cdot2,48H_{2}O: C, 68,49;
H, 5,89; N, 3,99. Encontrado: C, 68,50; H, 5,73; N, 3,65.
Parte
C
Se redujo
6-benciloxi-2-[4-(fenilsulfonilamino)fenil]-benzo[b]tiofen-3-il
3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-fenil
cetona (Parte B) al compuesto de bencilo correspondiente usando un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, Parte A, excepto
usando LAH en lugar de DIBAL-H; y el grupo protector
de bencilo se retiró usando un procedimiento similar al descrito en
el Ejemplo 8, Parte F, para producir el compuesto del título con un
rendimiento del 85%.
EMDC 585 (M^{+}); Anal. calculado para
C_{33}H_{32}N_{2}O_{4}S_{2}: C, 67,78; H, 5,52; N, 4,79.
Encontrado: C, 67,52; H, 5,74; N, 4,52.
Parte
D
La sal del título se preparó con un rendimiento
del 92% a partir de
6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(fenilsulfonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
(Parte C) tratando una solución en EtOAc con un exceso de ácido
oxalico disuelto en EtOAc. El sólido resultante se filtró, se secó y
se caracterizó.
pf 150ºC (desc.); EMDC 584 (M^{+}); Anal.
calculado para
C_{33}H_{32}N_{2}O_{4}S_{2}\cdot0,80C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,20
C_{4}H_{8}O_{2}: C, 63,05; H, 5,26; N, 4,15. Encontrado: C,
63,20, H, 5,64; N, 3,90.
El grupo protector de bencilo se retiró a partir
de
6-benciloxi-2-[4-(fenilsulfonilamino)fenil]benzo[b]tiofen-3-il
3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil
cetona (Ejemplo 31, Parte B) usando un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo 8, Parte F; y el oxalato se formó usando un
procedimiento similar al del Ejemplo 31, Parte D, para producir la
sal del título con un rendimiento del 58%.
pf 180ºC (desc.); EMDC 598 (M^{+}); Anal.
calculado para
C_{33}H_{30}N_{2}O_{5}S_{2}\cdot0,72C_{2}H_{2}O_{4}:
C, 62,34; H, 4,78; N, 4,22. Encontrado:. C, 62,32; H, 5,08; N,
4,12.
Parte
A
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
Ejemplo 8, Parte I, el compuesto del título se preparó a partir de
clorhidrato del ácido
3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico
y
6-benciloxi-2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno
(Ejemplo 8, Parte H) con un rendimiento del 80%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,45-7,32 (m, 9H), 7,19 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,9,
1H), 5,08 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,60 (s
a, 4H), 1,81 (s a, 4H). EMDC 500,0 (M).
Parte
B
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-Aminoetil)bromobenceno
(1,7 g;\cdot8,4 mmol) y 2,3 ml (2 equiv.) de Et_{3}N se
combinaron con 3 ml de DMF anhidro en un matraz secado a la llama
con una atmósfera de argón. Se añadió
1,2-bis(clorodimetilsilil)etano en 3,0
ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hora.
La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se
concentró a presión reducida. El aceite incoloro cristalizó
posteriormente. El derivado de bromobenceno protegido se transformó
en el reactivo de Grignard correspondiente. Se introdujo magnesio
(33 mg; 1,35 mmol) en un matraz que se secó posteriormente con una
llama y se rellenó con argón. Se añadió THF anhidro (3 ml) y el
bromuro de aminoarilo protegido con un pequeño cristal de I_{2}.
La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El reactivo
resultante se usó sin purificación.
El aminobenzotiofeno anterior (Parte A) (4,10 g;
8,2 mmol) se disolvió en THF anhidro en un matraz secado a la llama
y relleno con argón y se introdujo en un baño de agua y hielo. El
reactivo de Grignard preparado anteriormente (1,5 equiv.) se añadió
gota a gota. La mezcla se agitó en frío durante 1 hora, después se
añadió NH_{4}Cl saturado y la extracción se realizó con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron a
través de Na_{2}SO_{4}. El producto (4,2 g de aceite amarillo;
rendimiento del 89%) se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
EtOAc(100-85%)/Et_{3}N(0-5%)/NH_{4}OH(0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, J =
8,9 Hz, 1H), 7,5-7,2 (m, 11H), 7,05 (m, 3H), 5,16
(s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,67
(t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,50 (s a, 4H), 1,77 (s a, 4H), 1,40 (s a, 2H).
EMDC 577,1 (M+1).
Parte
C
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al descrito en el
Ejemplo 1, Parte G, (excepto usando EtOAc en lugar de
CH_{2}Cl_{2} en el tratamiento final), la cetona anterior
(Parte B) se redujo al compuesto del título compuesto con un
rendimiento del 59%. La purificación se realizó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
EtOAc(100-85%)/MeOH(0-10%)/NH_{4}OH(0-5%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta
7,47-7,33 (m, 9H), 7,23 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,23
(s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,77
(t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,57 (s a, 4H), 1,79 (s a, 4H). EMDC 563,1
(M+1).
\newpage
Parte
D
La amina anterior (Parte C) (0,11 g; 0,20 mmol)
se disolvió en 5 ml de anhídrido acético y se agitó a temperatura
ambiente durante 45 minutos. Se añadió agua y la extracción se
realizó con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera y se secaron con Na_{2}SO_{4}. El
compuesto del título (44 mg; rendimiento del 37%) se aisló por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de
EtOAc(100-95%)/Et_{3}N(0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,6-7,3 (m, 9H), 7,25 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz,
1H),6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,55 (s a, 1H), 5,10
(s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,70 (s a, 5H), 3,54.(q, J = 6,6 Hz, 2H),
2,86 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,63 (s a, 4H); 1,96 (s, 3H), 1,80 (s a,
4H); EMDC 605,3 (M+1).
Parte
E
Siguiendo esencialmente el procedimiento de
Ejemplo 9, Parte F, excepto secando la solución de CH_{2}Cl_{2}
con MgSO_{4} y usando cromatografía ultrarrápida, el compuesto
del título se obtuvo a partir de su éter bencílico (Parte D) con un
rendimiento del 67%. La transformación al oxalato se efectuó
disolviendo la base libre en EtOAc y añadiendo una solución de ácido
oxalico en EtOAc. La suspensión resultante se centrifugó, el
sobrenadante se decantó, se añadió EtOAc fresco y el proceso se
repitió dos veces más. El producto sólido se secó al vacío durante
una noche.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4})
\delta 7,4-7,3 (m, 3H), 7,3-7,1
(m, 4H), 6,8-6,7 (m, 2H), 6,68 (d, J = 7,2, 1H),
4,21 (s, 2H), 3,98 is, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,38 (t, J = 7,1, 2H),
2,96 (s a, 4H), 2,79 (t, J = 7,5, 2H), 1,90 (s a, 7); EMDC 515
(M+1).
El clorhidrato del ácido
3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico
para la Parte A anterior puede obtenerse a partir del éster
metílico usando un procedimiento similar al descrito anteriormente
en el Ejemplo 1, Parte K. El éster puede obtenerse como se indica a
continuación.
Parte
F
Se combinó
3-metoxi-4-metilbenzoato
de metilo (9,95 g; 55,2 mmol) y 10,81 g (60,7 mmol) de NBS en 250 ml
de CCl_{4} y se calentó a reflujo. Se añadió AlBN (0,75 g; 5,5
mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas.
La mezcla se refrigeró, después se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se trituró con hexanos y se filtró para dar el
compuesto del título en forma de agujas blancas (11,7 g; rendimiento
del 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H),
3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); EMDC 528 (M+).
\newpage
Parte
G
Se disolvió
4-bromometil-3-metoxibenzoato
de metilo (1,0 g; 3,9 mmol) (Parte F) en THF (10 ml) y se añadió
pirrolidina (1,3 ml; 15,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se
agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se vertió en
50 ml de agua. La extracción se realizó con EtOAc (4 x 25 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó por
paso a través de sulfato sódico. El compuesto del título se aisló
(0,92 g; rendimiento del 96%) por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con
EtOAc(100-95%)/-Et_{3}N(0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H),
3,87 (s, 3H), 3,69 Is, 2H), 2,57 (m, 4H), 1.-79 (m, 4H).
Parte
A
Se suspendió hidruro sódico (0,69 g de NaH al 60%
en aceite mineral; 17,22 mmol) en 15 ml de DMF seco en un matraz
secado a la llama con una atmósfera de argón. Después de agitar
durante 15 minutos, se añadió una solución de
4-(1-pirrolidinil)etanol. Después de agitar
durante 15 minutos y cesar el desprendimiento de gas, se añadió
4-fluorofenil
2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il
cetona [preparada por acilación de
2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno.(Ejemplo
3, Parte C) con cloruro de 4-fluorobenzoílo) (5,2
g; 14,34 mmol) en 15 ml de DMF seco. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas, después se vertió en 25 ml de
agua. La extracción se realizó con EtOAc (4 x 25 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron por paso a
través de sulfato sódico. El compuesto del título (5,12 g;
rendimiento del 78%) se aisló en forma de un aceite incoloro por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de
EtOAc(100-85%)/Et_{3}N(0-5%)/MeOH(0-10%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (m, 1H),
7,76 (d, J = 6,3, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,77 (d, J =
7,2, 4H), 4,22 (t, J = 5,3, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,04 (t, J = 5,2,
2H), 2,83 (s a, 4H), 1,90 (s a, 4H); EMDC 457 (M).
Parte
B
A la cetona anterior (Parte A) (3,12 g; 11,2
mmol) en 40,0 ml de THF se le añadió 0,42 g (11,2 mmol) de LAH a
0ºC. El baño se retiró y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
hidrólisis se efectuó por adición de 0,42 ml de agua, 0,42 ml de
NaOH 5 N y 1,26 ml de agua, seguido de agitación durante 1 hora.
Después, la mezcla se filtró y se lavó con THF, el filtrado se
concentró y el carbinol intermedio se secó al vacío durante 25
minutos. El carbinol se disolvió en cloruro de metileno (40,0 ml)
en una atmósfera de argón y se enfrió en un baño de agua y hielo.
Se añadió trietilsilano (12,5 ml; 78,3 mmol) seguido de la adición
gota a gota de 8,6 ml (112,0 mmol) de TFA. Al completar la adición
de TFA, el baño se retiró y se continuó agitando durante 2 horas. Se
añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y la extracción
se realizó con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera y se secó por paso a través de sulfato sódico. El
compuesto del título (4,45 g; rendimiento del 90%) se aisló en forma
de un aceite incoloro por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de
EtOAc(100-95%)/Et_{3}N(0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87 (m, 1H),
7,77 (d, J = 6,4, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 6,78 (d, J =
7,4, 4H), 4,20 As, 2H), 4,15 (t, J = 5,3, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,14
(t, J = 5,4, 2H), 2,91 (s a, 4H), 1,90 (s a, 4H); EMDC 444
(M+1).
Parte
C
El éter metílico anterior (4,5 g; 10,1 mmol)
(Parte B) se disolvió en 45 ml de dicloroetano en una atmósfera de
argón y se enfrió en un baño de agua y hielo. A esto se le añadió
etanotiol (6,0 ml; 81,1 mmol) y 5,41 g(40,6 mmol) de cloruro
de aluminio y la mezcla se agitó en el baño de refrigeración
durante 1 hora. Se añadió NaHCO_{3} saturado y se continuó
agitando mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 1
hora. El compuesto del título (0,23 g; rendimiento del 74%) se aisló
por filtración y se lavó con agua.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (m, 1H),
7,47 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,5, 2H), 6,83 (m, 4H),
6,69 (d, J = 8,6, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,05 (m, 2), 2,85 (s a, 4H),
1,91 (s a, 4H); EMDC 430 (M+1).
Parte
D
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo
27, Parte E, el compuesto del título se preparó a partir del fenol
anterior (Parte C) y 4-clorobutironitrilo con un
rendimiento del 79%. La purificación se efectuó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
EtOAc(100-94%)/Et_{3}N(0-5%)/-NeOH(0-2%).
La transformación en el oxalato se efectuó esencialmente por el
método del Ejemplo 33, Parte E.
Anal. calculado para
C_{31}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C,
67,56; H, 5,84; N, 4,77. Encontrado: C, 67,17; H, 5,86; N, 4,39;
EMDC 496,0 (M para la base libre).
La base libre del nitrilo anterior (Ejemplo 34,
Parte D) (0,15 g; 0,3 mmol)se combinó con 7 ml de HCl conc y
se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se
concentró a presión reducida y el producto (0,16 g; rendimiento del
100%) se secó al vacío durante una noche.
Anal. calculado para
C_{31}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdotHCl4H_{2}O: C, 59,75; H,
6,95; N, 4,50. Encontrado: C, 59,78; H, 6,46; N, 4,27. EMDC 515 (M+1
para la base libre).
Parte
A
A 4-bromofenol (6,1 g, 35 mmol) e
imidazol (2,6 g) en DMF (30 ml) a temperatura ambiente se le añadió
lentamente trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo (10,5 ml)
con agitación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora antes de la dilución con agua (200 ml) y extracción
con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron
con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La
cromatografía con EtOAc-hexanos (elución con
gradiente al 0-5%) produjo el producto en forma de
un aceite incoloro (11,2 g, 96%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (d, J =
9,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, J =
7,0 Hz, 18H); EMDC m/e: 330. (M+H^{+}).
Parte
B
Se introdujeron limaduras de magnesio (0,24 g) en
un matraz de fondoredondo de 100 ml con dos boca equipado con un
condensador de reflujo y una barra de agitación magnética. Todo el
aparato se secó con llama y se dejó enfriar a temperatura ambiente.
Después se introdujo THF seco (17 ml) y un pequeño cristal de yodo
seguido de la adición lenta de 4-bromofenil
triisopropilsilil éter (3,5 g) mientras se agitaba a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo suave durante 1
hora o hasta que las limaduras de magnesio se consumieron
completamente para dar una solución 0,5 M de reactivo de Grignard.
Esta solución de Grignard preparada recientemente (15 ml) se añadió
lentamente a una solución con agitación de
6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il
3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenilcetona
(2,5 g, 5,0 mmol) en THF (15,0 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas antes de inactivarse con
una solución de NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml) y extracción con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se
secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La
cromatografía con EtOAc produjo un material pardo oleoso como
fracción principal. Este material se disolvió en THF (25 ml), se
trató con una solución de fluoruro tetrabutilamónico (1,0 M en THF,
6 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró a
presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc
(5:10:85) produjo el compuesto del título en forma de una espuma
amarilla (2,75 g, 100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,75 (d, 1H),
7,52-7,30 (m, 6H), 7,20 (d, 2H),
7,20-7,08 (m, 4H), 6,60 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,70
(s, 5H), 2,68 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Parte
C
Se trató
6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b)tiofen-3-il
3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil)fenil
cetona (2,75 g, 5,0 mmol) en THF (25 ml) hidruro de litio y
aluminio (420 mg) a 0ºC durante 2 horas, después se inactivó con
agua (1 ml) e hidróxido sódico (1,0 M, 3 ml). Se continuó agitando
durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera
(100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las fases
orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron
al vacío para dar un material espumoso blanco. Este material se
disolvió en diclorometano (50 ml), se trató con trietilsilano (6,0
ml) y ácido trifluroacético (5,0 ml) a 0ºC durante 2 horas y se
concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con
diclorometano (100 ml x 3) que se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con
sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía con
Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo el producto en forma de un
sólido blanco (2,1 g, 78%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,50-7,27 (m, 9H), 7,15 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,69
(d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,18 (s, 2H),
3,71 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 1,83 (m, 4H); EMDC m/e:
536 (M+H^{+}).
Parte
D
Una suspensión de
6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno
(154 mg, 0,29 mmol) y carbonato de cesio (536 mg) en DMF (4 ml) se
trató con 2-cloroacetamida (106 mg) a temperatura
ambiente y después se calentó a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno
durante 2 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con salmuera
(50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85)
produjo el producto (93 mg, 54%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,60-7,27 (m, 9H), 7,20 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,95
(d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,55 (s a, 1H), 5,90 (s a, 1H),
5,12 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s,
2H), 2,62 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
Parte
E
Se trató
2-[4-(2-amino-2-oxoetoxi)fenil]-6-benciloxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno
(90 mg) en THF (5,0 ml) con una solución de formiato amónico (25% en
H_{2}O, 2,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg)
secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 24
hora antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de
aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con
diclorometano (20 ml x 3) con agua (30 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85)
produjo el producto en forma de un sólido blanco (30 mg).
EMDC m/e: encontrado 503(M+H^{+});
^{1}H RMN(CDCl_{3}): 7,51 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,27
(d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,70 (s, 1H),
6,67 (sa, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,88 (s a, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,27 (s,
2H), 3,80 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 1,90 (m, 4H).
Una suspensión de
6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno
(140 mg) y carbonato de cesio (500 mg) en DMF (5,0 ml) se trató con
2-cloro-N-metilacetamida
(100 mg) a temperatura ambiente y se dejó agitar a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción fría
se diluyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3).
Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se
concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (5,0
ml) y se trató con una solución de formiato amónico (25% en
H_{2}O, 2,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg)
secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1
hora antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de
aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con
diclorometano (20 ml x 3) en agua (30 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85)
produjo el producto (84 mg).
EMDC m/e: encontrado 517(M+H^{+});
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, 2H), 7,18 (d,
2H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,40
(d, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,71 (s a, 2H), 3,51 (s, 3H),
2,93 (d, 3H), 2,69 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
Una suspensión de
6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil)bencil]benzo[b]tiofeno
(52 mg) y carbonato de cesio (150 mg) en DMF (2,0 ml) se trató con
2-cloro-N,N-dimetilacetamida
(11 \mul) y se dejó agitar a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las
fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se
concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (4,0
ml) y se trató con una solución de formiato amónico (25% en
H_{2}O, 2,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg)
secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1
hora antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de
aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con
diclorometano (20 ml x 3) en agua (30 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo
el producto (46 mg).
EMDC m/e: encontrado 531(M+H^{+});
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,35 (d, 2H), 7,20 (d,
1H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,61
(s, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,79 (s, 2H),
3,54 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,99 (d, 3H), 2,79 (m, 4H), 1,85 (m,
4H).
Se disolvió
6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo(b)tiofeno
(97 mg) en piridina (2,0 ml). Se introdujo cloruro de pirrolidin
carbonilo (35 \mul) a temperatura ambiente en una atmósfera de
argón mediante una jeringa con agitación. La mezcla resultante se
dejó agitar en una atmósfera de argón a 60ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción fría se diluyó con salmuera (30 ml), se extrajo
con diclorometano (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se
secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La
cromatografía con Et_{3}N:EtOAc (0-5%) produjo el
producto de acilación (18 mg). Este producto se disolvió en THF
(2,0 ml) y se trató con una solución de formiato amónico (25% en
H_{2}O, 1,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (50 mg)
secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1
hora antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de
aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con
diclorometano (20 ml x 3) en agua (30 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo
el compuesto del título (6 mg).
EMDC m/e: encontrado 543(M+H^{+});
^{1}H RMN(CDCl_{3}): 7,38 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,25
(d, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,66 (d, 1H),
6,61 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,58 (t,
2H), 3,56 (t, 2H), 2,91 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 1,95 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno
(103 mg) en piridina (2,0 ml). Se introdujo cloruro de
dimetilcarbamoil carbonilo (37 \mul) a temperatura ambiente en una
atmósfera de argón mediante una jeringa con agitación. La mezcla
resultante se dejó agitar en una atmósfera de argón a 65ºC durante 6
horas. La mezcla de reacción fría se concentró a presión reducida.
La cromatografía con Et_{3}N:EtOAc (0-5%) produjo
el producto de acilación (93 mg). Este producto se disolvió en THF
(5,0 ml) y se trató con una solución de formiato amónico (25% en
H_{2}O, 2,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg)
secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1
hora antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de
aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con
diclorometano (20 ml x 3) en agua (30 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo
el compuesto del título (82 mg).
EMDC m/e: encontrado 517 (M+H^{+}); ^{1}H
RMN(CDCl_{3}): \delta 7,38 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,16
(d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,60 (s, 1H),
6,50 (d, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,12 (s,
3H), 3,03 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil)benzo[b]tiofeno
(96 mg) en piridina (2,0 ml). Se introdujo
4-morfolin carbonilo (45 \mul) a temperatura
ambiente en una atmósfera deargón mediante una jeringa con
agitación. La mezcla resultante se dejó agitar en una atmósfera de
argón a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción
fría se concentró a presión reducida. La cromatografía con
Et_{3}N:EtOAc (0-5%) produjo el producto de
acilación (96 mg). Este producto se disolvió en THF (5,0 ml) y se
trató con una solución de formiato amónico (25% en H_{2}O, 2,0 ml)
y paladio al 10% sobre carbono (100 mg) secuencialmente a
temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente en una atmósfera de argón durante 3 horas antes de
filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de aclarado con
diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con diclorometano
(20 ml x 3) en agua (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La
cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo el compuesto
del título en forma de una espuma blanca (78 mg).
EMDC m/e: encontrado 559(M+H^{+});
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, 2H), 7,18 (d,
1H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,58
(s, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,75 (m, 4H),
3,73 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se introdujeron limaduras de magnesio (0,25 g) en
un matraz de fondo redondo de 100 ml con dos bocas equipado con un
condensador de reflujo y una barra de agitación magnética. Todo el
aparato se secó con una llama y se dejó enfriar a temperatura
ambiente. Después se introdujo THF seco (17 ml) y un pequeño cristal
de yodo seguido de la adición lenta de
4-bromo-N,N-bis(trimetililsilil)anilina
(3,36 g) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo suave durante 1,5 horas o hasta que se
consumieron completamente las limaduras de magnesio para dar una
solución 0,5 M de reactivo de Grignard. Esta solución de Grignard
preparada recientemente (15 ml) se añadió lentamente a una solución
con agitación de
6-benciloxi-2-(dimetilamino)-benzo[b]tiofen-3-il
3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-fenil
cetona (2,48 g, 5,0 mmol) en THF (15,0 ml) a 0ºC en una atmósfera
de argón. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas antes de
inactivarse con una solución de NH_{4}Cl acuosa saturada (50 ml) y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía con EtOAc-hexano (elución
en gradiente 0-100%) produjo el compuesto del
título
(0,73 g).
(0,73 g).
EMDC m/e: encontrado 693(M^{+});
^{1}HRMN(CDCl_{3}): \delta 7,74 (d, 1H),
7,55-7,35 (m, 7H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,20
(d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,68 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,76 (s, 3H),
3,55 (s, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,78 (m, 4H), 0,00 (s, 18H).
Parte
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
6-benciloxi-2-[4-[bis(trimetilsilil)amino]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il
3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-fenil
cetona (0,73 g) en THF (10 ml), se enfrió a 0ºC en un baño de hielo
antes de tratarse con hidruro de litio y aluminio (110 mg) a 0ºC
durante 1 hora, después se inactivó con agua (1 ml) e hidróxido
sódico (1,0 M, 1 ml). Se continuó agitando durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se diluyó con salmuera (30 ml) y se extrajo con
diclorometano (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron
con sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar el alcohol en
bruto. Este material se disolvió en diclorometano (15 ml), se trató
con trietilsilano (1,5 ml) y ácido trifluroacético (1,5 ml)
secuencialmente, se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1,5
horas y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con
diclorometano (20 ml x 3) con bicarbonato sódico acuoso saturado (30
ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y
se concentraron. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90)
produjo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla
(0,53 g).
EMDC m/e: encontrado 535 (M+H^{+}); ^{1}H
RMN(CDCl_{3}): \delta 7,60-7,45 (m, 7H),
7,30 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,70 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 4,21 (s,
2H), 3,78 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,78
(m, 4H).
\newpage
Parte
C
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
6-benciloxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofeno
(103 mg) en THF (4,0 ml) con una solución de formiato amónico (25%
en H_{2}O, 2,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg)
secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 21
horas antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de
aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con
diclorometano (20 ml x 3) en agua (30 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85)
produjo el producto (80 mg).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): 7,23 (d, 2H),
7,18 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,67 (d, 3H), 6,62 (s,
1H), 6,42 (d, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,74
(m, 4H), 1,83 (m, 4H).
Parte
D
Se disolvió
6-Hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-aminofenil]benzo[b]tiofeno
(80 mg) en THF (5,0 ml), se trató con bicarbonato sódico (45 mg) con
agitación a temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC en un baño de
hielo antes de tratarse con isocianato de metilo (42 \mul) en una
atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas y se concentró. La cromatografía con
Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85) produjo el compuesto del título (50
mg).
EMDC m/e: 502(M+H^{+}); ^{1}H
RMN(CDCl_{3}): \delta 7,62 (d, 2H), 7,51 (d, 1H),
7,30-7,10 (m, 5H), 6,68 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,80
(m, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,74 (s, 3H),
3,03 y 3,2.90(dos d, 3H), 2,70 (m, 4H), 1,87 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(102 mg) y carbonato de cesio (386 mg) en DMF (3,0 ml) se trató con
bromoacetonitrilo (20 \mul) con agitación a temperatura ambiente.
Se continuó agitando durante 2 horas y la mezcla de reacción se
diluyó con salmuera (30 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las
fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se
concentraron a presión reducida. La cromatografía con
Et_{3}N-EtOAc (0-5%) produjo el
producto (98 mg).
EMDC m/e: 469 (M+H^{+}); ^{1}H
RMN(CDCl_{3}): 7,88 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,57 (d, 2H),
7,34 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,82 (s,
2H), 4,24 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,73 (m, 4H), 1,86
(m, 4H).
Parte
A
Se disolvió ácido
benzo[b]tiofen-2-il
bórico (1,25 g) y 4-bromobencil nitrilo (1,51 g) en
THF (25 ml), se trató con una solución de carbonato sódico en agua
(2,0 M, 7,0 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0,25 g) y se dejó agitar a reflujo en la oscuridad durante 15
horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con agua (100 ml) y se
extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron. El
sólido blanquecino se trituró con acetato de etilo y el producto se
recogió en forma de un precipitado blanco por centrifugación (1,5
g).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta
7,77(d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,28
(m, 2H), 7,20 (s, 1H), 3,75 (s, 2H).
Parte
B
A una solución de
2-[4-(cianometil)fenil]benzo[b]tiofeno
(265, mg) y cloruro de
4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoílo(385
mg) en diclorometano (20 ml) a 0ºC en la oscuridad se le añadió
TiCl_{4} (1,3 ml, puro) lentamente en una atmósfera de argón. La
mezcla resultante se agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante 5,5
horas antes de traspasarse con precaución a una solución con
agitación de NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). Después de agitar
durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x
100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La
cromatografía con Et_{3}N:EtOAc (5%) produjo el producto (230
mg).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta
7,97(d,.1H), 7,86 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,47
(m, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,80 (s, 2H),
3,00 (t, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,91 (m, 4H).
Se trató
2-[4-(cianometil)fenil]benzo[b]tiofen-3-il
4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)fenil
cetona (158 mg) en THF (5,0 ml) hidruro de litio y aluminio (13 mg)
a 0ºC durante 2 horas y después se inactivó con agua (0,5 ml) e
hidróxido sódico (5,0.M, 0,5 ml). Se continuó agitando durante 10
minutos. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (50 ml) y se
extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío
para dar un material espumoso amarillo. Este material se disolvió en
diclorometano (5 ml), se trató con trietilsilano (0,3 ml) y ácido
trifluroacético (0,2 ml) a 0ºC durante 1,5 horas y se concentró a
presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano (50 ml x
3) en bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se
concentraron. La cromatografía con Et_{3}N:EtOAc
(0-5%) produjo el producto (106 mg).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,93 (d,
1H), 7,60 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,09
(d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,15(t, 2H), 3,83 (s,
2H), 2,97 (t, 2H), 2,67 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Parte
A
Se disolvió
2-[4-(cianometil)fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(1,39 g) en etanol y se calentó a 55ºC antes de tratarse con níquel
Raney (suspensión de 1 ml en agua) seguido de adición de hidrazina
monohidrato (1,5 ml). La mezcla resultante se dejó agitar a 55ºC
durante 30 minutos o hasta que cesó el desprendimiento de gas. La
mezcla de reacción fría se filtró a través de tierras de diatomeas,
se aclaró con metanol y diclorometano. El filtrado se diluyó con
bicarbonato sódico saturado (50 ml) y se extrajo con diclorometano
(50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato
sódico y se concentraron. La cromatografía con NH_{4}OH:MeOH:EtOAc
(5:10:85) produjo el producto (1,30 g).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,89 (d,
1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,09 (d, 2H), 6,86
(d, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,92 (t, 2H),
2,82 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,84 (m, 4H).
Parte
B
Una solución de
2-[4-(2-aminoetil)fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(140 mg) en diclorometano (3,0 ml) se trató con ácido benzoico (40
mg) y DCC (60 mg) secuencialmente y se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 17 horas. Después, la mezcla de reacción se
concentró y fraccionó por cromatografía en columna con Et_{3}N al
5% en EtOAc para producir el producto (141 mg).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,96 (d,
1H), 7,80(d,2H), 7,65-7,30 (m, 9H), 7,14 (d,
2H), 6,91 (d, 2H), 6,40 (m, 1H), 4..33(s, 2H), 4,22 (t, 2H),
3,81 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,76 (m, 4H), 1,89 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[4-(2-aminoetil)fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil)benzo[b]tiofeno
(111 mg) en diclorometano (3,0 ml) se trató con ácido isonicotinico
(35 mg) y DCC (50 mg) secuencialmente y se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 25 horas. Después, la mezcla de reacción se
concentró y fraccionó por cromatografía en columna con
Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85) para producir el producto (45
mg).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 8,80 (d,
2H), 7,97 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,38
(m, 3H), 7,12 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,33 (s, 2H),
4,22 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,83 (m,4H), 1,96 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 16, Parte E, la base libre del compuesto del título se
preparó a partir de
4-carboxi-2-oxopirrolidina
y
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]
benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D). El producto se
transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones
descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 540 (M+1); Anal. calculado para
C_{32}H_{33}N_{3}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C,
64,85; H, 5,60; N, 6,67. Encontrado: C, 64,99; H, 5,78; N, 6,81.
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 16, Parte E, la base libre del compuesto del título se
preparó a partir de ácido
6-oxo-2-piperidincarboxílico
(Miller et al., GB 1569486) y
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil)benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 16; Parte D). El producto se transformó en la sal oxalato
de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte
G.
EMDC 600 (M+1); Anal. calculado para
C_{33}H_{35}N_{3}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O:
C, 63,52; H, 5,94; N, 6,35. Encontrado: C, 64,99; H, 5,78; N,
6,81.
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 16, Parte E, la base libre del compuesto del título se
preparó a partir de ácido
2-benciloxicarbonilisotiazolidin-3-carboxílico
1,1-dióxido (Luisi y Pinnen, Arch. Pharm., 1993,
326, 139-141) y
2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 16; Parte D).
EMDC 710 (M+1); Anal. calculado para
C_{39}H_{39}N_{30}O_{2},0.5MeOH: C, 65,36; H, 5,69; N,
5,79. Encontrado: C, 65,06; H, 5,64; N, 5,84.
Parte
B
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó a partir de
3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(2-benciloxicarbonil-1,1-dioxo-isotiazolidin-3-ilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
(Parte A). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo
con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 576 (M+1); Anal. calculado para
C_{31}H_{33}N_{3}O_{4}S_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4},0.5
H_{2}O: C., 58,74; H, 5,38; N, 6,23. Encontrado: C, 58,93; H,
5,25; N,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 16, parte A, se preparó
2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il
3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil
cetona a partir de
2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno
(Vesterager et al., Tetrahedron, 1973, 29,
321-329) y ácido
3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)benzoico
con un rendimiento del 65%. Este material se transformó en el
compuesto del título con un rendimiento del 75% siguiendo
esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 8, Parte
A.
EMDC 600 (M+1); Anal. calculado para
C_{36}H_{45}NO_{3}SSi:C, 71,95; H, 7,58; N, 2,46. Encontrado:
C, 58,93; H, 5,25; N, 5,99.
\newpage
Parte
B
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito
en el Ejemplo 8, Parte B, el compuesto del título se preparó a
partir de
2-[4-(triisopropilsililoxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il
3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil
cetona (Parte A) con un rendimiento del 82%.
EMDC 444 (M+1); Anal. calculado para
C_{27}H_{25}NO_{3}S: C, 73,11; H, 5,68; N, 3,16. Encontrado:
C,. 72,93; H, 5,71; N, 3,39.
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas
en el Ejemplo 10, Parte F, la base libre del compuesto del título se
preparó a partir de
2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il
3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil
cetona (Parte B) y
R-(-)-pirrolidinona con un rendimiento del 61%. El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
R-(-)-pirrolidinona con un rendimiento del 61%. El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 541 (M+1).
A una solución de la anilina (50 mg, 0,117 mmol),
descrita anteriormente en el Ejemplo 16, Parte D, en diclorometano
(1 ml) se le añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(45 mg, 0,233 mmol, 2,0 equiv.), ácido benzoilfórmico (17,5 mg,
0,117 mmol, 1,0 equiv.) y una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina. Después de 18 horas, la
mezcla de reacción se diluyó 50 veces con acetato de etilo, se lavó
con bicarbonato sódico saturado (15 ml) y después con salmuera (15
ml). El disolvente se retiró a presión reducida y después el residuo
se purificó por cromatografía (sílice, THF al 20% en cloroformo)
para dar 50 mg de la base libre. Este material se recogió en acetato
de etilo y se añadió una solución de ácido oxálico en acetato de
etilo (89 \mul de 0,1 M). El precipitado resultante se recogió por
centrifugación para proporciona 50 mg (77%) de la sal oxalato del
título en forma de un sólido castaño.
Análisis para
C_{35}H_{32}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O4:
Calcd: C, 68,29; H, 5,27; N, 4,30;
Encontrado: C, 68,44; H, 5,40; N, 4,32.
A una solución de la anilina (71 mg, 0,165 mmol)
descrita anteriormente en el Ejemplo 16, Parte D, en diclorometano
(10 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (144 \mul, 1,65 mmol, 10
equiv.). El disolvente se retiró a presión reducida después de 5
minutos; después, el residuo se trató con una solución de hidróxido
amónico concentrado (1 ml) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se
diluyó 50 veces con THF y se añadió agua (60 ml). La fase acuosa se
saturó con cloruro sódico y después la fase de THF se separó. El
disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se pasó a
través de 1 g de resina SCX con dos volúmenes de columna de metanol
y después dos volúmenes de columna de amoniaco 2 N en metanol. Las
últimas fracciones se combinaron y el disolvente se retiró a presión
reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa
para dar 24 mg (29%) del producto del título en forma de la sal
clorhidrato.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,82 (m a, 2H), 1,95 (m a,
2H), 2,48 (m a, 2H), 3,05 (m a, 2H), 3,29 (m a, 2H), 3,48 (m a,
2H), 4,19 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d,.J =. 8,3 Hz,
2H), 7,32 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,91 (d,
J = 7,7 Hz, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,31 (s a, 1H), 10,37 (s a, 1H),
10,76 (SA, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la anilina (60 mg, 0,112 mmol)
descrita anteriormente en el Ejemplo 42, Parte B, en diclorometano
(1 ml) y piridina (1 ml) se le añadió una solución de cloruro de
oxalilo (10 \mul, 0,112 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (1 ml)
a -78ºC. La reacción se inactivó a -78ºC
después de 15 minutos por adición de metanol (1 ml) seguido de la
adición de bicarbonato sódico acuoso al 5%. La mezcla de reacción se
diluyó 50 veces con acetato de etilo y se dejó calentar a
temperatura ambiente. Las fases se separaron; después la fase
orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó (sulfato de
magnesio), se filtró, y se destiló el disolvente a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía (sílice, metanol al 5% en
cloroformo) para dar 65 mg (93%) del producto deseado.
EMDC (metanol) m/z = 621 (M+H).
Parte
B
A una solución del material preparado
anteriormente (55 mg, 0,91 mmol) en THF (5 ml) se le añadió una
solución acuosa de formiato amónico (0,2 ml de 25% p/v) y Pd al 5%
sobre carbono (55 mg, 1 eq en peso). La mezcla de reacción se agitó
enérgicamente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla
de reacción se filtró a través de un lecho de tierras de diatomeas.
El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se pasó a
través de 1 g de resina SCX con elución con dos volúmenes de columna
de metanol y después dos volúmenes de columna de amoniaco 2 N en
metanol. las últimas fracciones se combinaron, después el disolvente
se retiró a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de
etilo y se añadió una solución ácido oxálico (48 \mul de 0,1 N en
acetato de etilo).
El precipitado resultante se aisló por
centrifugación para dar 30 mg (63%) del producto del título.
^{1}H RMN (300 MHz,
metanol-d_{4}) \delta 1,79 (m a, 4H), 2,65 (m a,
4H), 3,68 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 6,73 (d, J = 0,78 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d,
J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,11 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,45 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 6,7 Hz, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la anilina (64 mg, 0,15 mmol)
descrita anteriormente en el Ejemplo 16, Parte B, en cloroformo sin
etanol (1 ml) se le añadió isocianato de metilo (21 \mul, 0,327
mmol, 1,75 equiv.). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se
cargó en 1 g de resina SCX. El cartucho se lavó con dos volúmenes de
columna de cloroformo, dos volúmenes de columna de metanol al 20% en
cloroformo y después dos volúmenes de columna de amoniaco 2 N al 20%
en cloroformo. Las últimas dos fracciones se combinaron y después el
disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recogió en
metanol, se cargó en 1 g de resina SCX y se lavó otra vez con la
misma serie de disolventes para dar 38 mg (52%) de producto del
título después de purificación final por HPLC preparativa.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,81 (m a, 2H), 1,94 (m a,
2H), 2,60 (s, 3H), 3,02 (m a, 2H), 3,48 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,23
(s, 2H), 4,60 (m a, 4H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 7,5
Hz, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,50 (m, 3H), 7,92 (m, 1H), 9,06 (s, 1H),
10,64 (s a, 1H) ppm.
A una solución de la anilina (83 mg, 0,194 mmol)
del Ejemplo 59, Parte B, en cloroformo sin etanol (1 ml) se le
añadió isocianato de metilo (35 \mul, 0,581 mmol, 2,9 equiv.).
Después de 18 horas, la mezcla de reacción se purificó por paso a
través de 1 g de Resina SCX. El residuo se purificó adicionalmente
por cromatografía (sílice, metanol al 5% en cloroformo) para dar 89
mg de la base libre. Una porción de 86 se transformó en la sal
oxalato por disolución en acetato de etilo y tratamiento con una
solución de ácido oxalico en acetato de etilo (1,77 ml de 0,1 M). El
precipitado resultante se recogió por centrifugación para dar la sal
deseada en forma de sólido castaño (101 mg, 100%).
Análisis para
C_{29}H_{31}N_{3}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}:
Calcd: C, 64,68; H, 5,78; N, 7,30;
Encontrado: C, 64,89; H, 5,92; N, 7,29.
A una solución de la anilina (54 mg, 0,127 mmol)
del Ejemplo 59, Parte B, en cloroformo sin etanol (2 ml) se le
añadió una solución de fosgeno en tolueno (0,884 ml de 20% p/v,
0,636 mmol, 5,0 equiv.). Después de 15 minutos, los disolventes se
retiraron a presión reducida. El residuo se trató con hidróxido
amónico concentrado (1 ml) en THF (2 ml) durante 1 hora. La mezcla
de reacción se diluyó 30 veces con THF y después se añadió salmuera
para separar las fases. La fase orgánica se separó; después el
disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por
HPLC preparativa para dar 23 mg (36%) del producto del título.
Análisis para
C_{28}H_{29}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdotH_{2}O:
Calcd: C, 63,92; H, 6,13; N, 7,99;
Encontrado; C, 63,90; H, 5,63; N, 7,70.
A la anilina (124 mg, 0,289 mmol) del Ejemplo 16,
Parte D, en piridina/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 2 ml) a 0ºC y en una
atmósfera de N_{2}, se le añadió cloruro de metil oxalilo y la
solución se agitó a 0ºC durante 25 minutos. Después de diluir 50
veces con EtOAc, los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3}
saturado, H_{2}O, salmuera y se concentraron al vacío. El material
se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10%
en CHCl_{3}), produciendo 128 mg del producto del título.
EMDC 515 (M+); Anal. Calcd. para
C_{30}H_{30}N_{2}O_{4}S\cdot0,5 H_{2}O: C, 68,81; H,
5,97; N, 5,35 Encontrado: C, 68,81; H, 5,68; N, 5,31.
Parte
A
El compuesto del título anterior se preparó a
partir de 8,43 g (22,3 mmol) de
2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il
4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil
cetona (Ejemplo 16, Parte B) y 10,6 g (33,48 mmol) de
3-bromo-N,N-bis(trimetilsilil)anilina
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, Parte C,
produciendo 7,0 g de producto deseado.
EMDC 442 (M+); Anal. Calcd. para
C_{27}H_{26}N_{2}O_{2}S\cdot0,75H_{2}O: C, 71,10; H,
6,08; N, 6,14 Encontrado: C, 71,02; H, 5,80; N, 6,19.
\newpage
Parte
B
El compuesto del título anterior se preparó a
partir del producto de la Parte A siguiendo esencialmente el
procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Parte A. El material se
purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10% en
CHCl_{3}), produciendo 6,1 g del producto del título.
EMDC 428,1 (M+); Anal. Calcd. para
C_{27}H_{28}N_{2}OS\cdot0,5 H_{2}O: C, 74,10; H, 6,68; N,
6,40 Encontrado: C, 73,84; H, 6,66; N, 6,56.
Parte
C
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Parte B siguiendo esencialmente el procedimiento
descrito para el Ejemplo 58. El material se purificó por
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 1% en CHCl_{3});
produciendo 118 mg (87%) del producto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,89 (s, 1H),
7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H),
7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H),
7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H),
4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,91 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
2,65 (s a, 4H), 1,82 (m, 4H); EMDC 514,1 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Parte
A
A una solución de Mg (0,385 mg, 16,08 mmol) en
THF (1 ml), se le añadió p-bromobenzaldehído
dimetilacetal (3,71 g, 16,08 mmol, preparado a partir de
p-bromobenzaldehído y MeOH siguiendo procedimientos
convencionales) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió más
THF (15 ml) al reactivo de Grignard y después la solución se
traspasó a un matraz que contenía
2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il
4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)fenil
cetona (3,04 g, 8,04 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, después se inactivó por
adición de NH_{4}Cl saturado, después H_{2}O y se extrajo en
EtOAc. Los extractos orgánicos se concentraron al vacío y el
residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, MeOH al 2% en CHCl_{3}). A LAH (47 mg, 1,25 mmol) en
THF (1 ml) se le añadió la cetona anterior (585 mg, 1,25 mmol) en
THF (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
y después se inactivó por adición secuencial de 50 \mul de
H_{2}O, 50 \mul de NaOH al 15% y 150 \mul de H_{2}O. Las
sales de aluminio resultantes se retiraron por un lecho de tierras
de diatomeas y el filtrado se concentró al vacío. El alcohol
resultante se recogió en HOAc al 80%, se agitó durante 2 horas y
después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y se trató con Et_{3}SiH (7
equivalentes). Después se añadió TFA (10 equivalentes) y la reacción
se agitó a 0ºC durante 1 minuto y después se inactivó por adición de
NaHCO_{3} saturado. El material se diluyó 10 veces con EtOAc, los
extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O y se concentraron al
vacío. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, MeOH al 1% en CHCl_{3} con Et_{3}N al 1% v/v
añadido).
EMDC 441,9 (M+); Anal. Calcd. para
C_{28}H_{27}NO_{2}S\cdot0,5 H_{2}O: C, 74,63; H, 6,26; N,
3,11. Encontrado: C, 74,86; H, 6,17; N, 3,08.
Parte
B
A los 229 mg (0,519 mmol) del benzaldehído (Parte
A) se le añadió cianuro de trimetilsililo (103 mg, 1,04 mmol), KCN
(catalítica), 18-corona-6
(catalítica) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas y después se añadió una
cantidad catalítica de Znl_{2} y la solución se agitó durante una
noche. Después de diluir 50 veces con EtOAc, los extractos orgánicos
se lavaron con H_{2}O, salmuera y se concentraron al vacío. La
cianohidrina resultante se recogió en THF (3 ml) y se añadió a una
mezcla de LAH (59 mg, 1,56 mmol) en THF (1 ml). El material se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas y después se inactivó por
adición secuencial de 60 \mul de H_{2}O, 60 \mul de NaOH al
15% y 120 \mul de H_{2}O. Las sales de aluminio resultantes se
retiraron por filtración a través de una fase de tierras de
diatomeas y el filtrado se concentró al vacío. El material se
purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 15% en
CHCl_{3} con Et_{3}N al 1% v/v añadido); produciendo 157 mg del
amino-alcohol. A este producto se le añadió NaH (1
mg), carbonato de dietilo (41 \mul, 0,366 mmol), y
o-xilenos (5 ml). La mezcla se calentó a 150ºC
durante 14 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente.
Después de diluir 25 veces con EtOAc, los extractos orgánicos se
lavaron con H_{2}O, salmuera y se concentraron al vacío. El
material se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH
al 7% en CHCl_{3}).
EMDC 499 (M+); Anal. Calcd. para
C_{30}H_{30}N_{2}O_{3}S\cdot0,5H_{2}O: C, 70,97; H,
6,16; N, 5,52 Encontrado: C, 71,23; H, 6,46; N, 5,20.
A los 229 mg (0,519 mmol) del benzaldehído del
Ejemplo 60, Parte A se le añadió cianuro de trimetilsililo (103 mg,
1,04 mmol), KCN (catalítica),
18-corona-6 (catalítica) y
CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas y después se añadió una cantidad catalítica de
Znl_{2} y la solución se agitó durante una noche. Después de
diluir 50 veces con EtOAc, los extractos orgánicos se lavaron con
H_{2}O, salmuera y se concentraron al vacío. La cianohidrinina
resultante se recogió en THF (3 ml) y se añadió a una mezcla de LAH
(59 mg, 1,56 mmol) en THF (1 ml). El material se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y después se inactivó por adición
secuencial de 60 \mul de H_{2}O, 60 \mul de NaOH al 15% y
120 \mul de H_{2}O. Las sales de aluminio resultantes se
retiraron por filtración a través de una fase de tierras de
diatomeas y el filtrado se concentró al vacío. El material se
purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 15% en
CHCl_{3} con Et_{3}N al 1% v/v añadido); produciendo 157 mg del
amino-alcohol. A 51 mg (0,108 mmol) de este residuo
en THF (0,5 ml) se le añadió Et_{3}N (15 \mul, 0,108 mmol) y
cloruro de metanosulfonilo (8 \mul; 0,108 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se diluyó 100
veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O,
NaHCO_{3}saturado, salmuera y se concentraron al vacío. El
material se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2},
MeOH al 10% en CHCl_{3}) y la sal mono-oxalato se
formó recogiendo el residuo en una cantidad mínima de EtOAc,
añadiendo 1 equivalente de ácido oxalico 0,1 N en EtOAc y el
producto resultante se recogió por centrifugación y se secó.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H),
7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,09 (m, 1H),
4,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,59 (m, 4H),
3,28 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,11 (m, 4H).
A 121 mg (0,195 mmol) del éster de oxamida del
Ejemplo 54 en THF (3 ml) se le añadió NH_{4}OH concentrado (1 ml)
y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de
concentrar al vacío, el residuo en bruto se recogió en MeOH (5 ml) y
se añadió a NH_{4}CO_{2}H (123 mg, 1,95 mmol) y Pd al 10%/C
(120 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos y
después el catalizador se retiró por filtración a través de una capa
de tierras de diatomeas y el filtrado se concentró al vacío. El
residuo resultante se dividió entre NaHCO_{3} saturado y EtOAc y
los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O, salmuera y se
concentraron al vacío. El material se purificó por cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10% en CHCl_{3} con Et_{3}N al
1% v/v añadido).. La sal mono-oxalato se formó
recogiendo el residuo en una cantidad mínima de EtOAc, añadiendo 1
equivalente de ácido oxálico 0,1 N en EtOAc y el producto resultante
se recogió por centrifugación y se secó.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,5 (d, 2H),
7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,0 Is, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,55 (dd,
1H), 6,45 (m, 2H), 3,95 ls, 2H), 3,45 Is, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,30
(m, 4H), 1,50 (m, 4H); BAR MS 516,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento del 50% a partir de
6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]benzo[b]tiofeno
(Ejemplo 35, Parte C) y
(R)-(-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona
siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2, Parte
A. EMDC 633 (M+1); Anal. calculado para
C_{39}H_{40}N_{2}O_{4},0.8H_{2}O: C, 72,37; H, 6,48; N,
4,33. Encontrado: C, 72,24; H, 6,21; N, 4,72. 5
Parte
B
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento del 83% a partir de
(R)-6-benciloxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-il)metoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno
siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 8, Parte F.
EMEI 541 (M-1), 543 (M+1); IR
(KBr) 3400 (a), 3221 (a), 1683, 1609 cm^{-1}
Se combinó
4-[3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-benzo[b]tiofen-2-il]fenol
(0,22 g; 0,50 mmol), 0,15 g (0,55 mmol) de
(\pm)-4-tosiloximetiloxazolidin-2-ona
[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1675-1678 (1994)) y
Cs_{2}CO_{3} (0,35 g; 0,75 mmol) en 2 ml de DMF en un matraz
secado a la llama con una atmósfera de argón y se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadió agua (25 ml) a la mezcla, que se
filtró y se lavó con agua fresca. El producto se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con
EtOAc(10-90%)/Et_{3}N(0-5%)/MeOH(0-5%),
para producir el producto del título en forma de un sólido blanco
espumoso (90 mg; rendimiento del 33%).
^{1}H RMN CDCl_{3}\delta 7,83 (m, 1H),
7,55 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,66 (m, 2H), 5,69 (s a,
1H), 4,56 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 5,0 Hz, 2H), 4,23 (s,
2H), 4,04 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,64 -(s, 2H), 2,60 (s
a, 4H), 1,79 (s a, 4H). BAR+ Masa Exacta calculada para
C_{31}H_{33}N_{2}O_{4}S:529,2161; Encontrado: 529,2155.
Claims (23)
1. Uso de un compuesto inhibidor de trombina de
fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para la
fabricación de un medicamento para la inhibición de trombina
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es carbonilo o metileno;
D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o
metoxi;
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo,
metoxi o halo;
R^{2} es
-NR^{a}-CO-(CH_{2})_{m}-R^{b}
o -O-CH_{2}-R^{b}
donde m es 0 ó 1, R^{a} es hidrógeno o metilo, y Rb es un anillo
de fórmula XII o fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
en las que G es O, S, NH, CH_{2}
o CH_{2}-CH_{2} y R^{c} es hidrógeno o
metilo, y L es NR^{f} o CH_{2} y R^{f} es hidrógeno o metilo;
o
R^{2} es -NHCOR^{g} donde R^{g}
es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2
heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo
está unido a un carbono en el anillo situado entre un heteroátomo
del anillo y otro carbono del anillo; o R^{g} es
1,1-dioxo-isotiazolidin-3-ilo;
o R^{g} es -COR^{u} donde R^{u} es metoxi, amino o
fenilo; o
R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-R^{h},
-O-(CH_{2})_{n}-R^{h}
o-NH-(CH_{2})_{n}-R^{h}
donde n es 0, 1 ó 2 y R^{h} es ciclopentilo, ciano, o
-CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son
independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es
pirrolidino, piperidino o morfolino; o
R^{2} es
-X^{2}-(CH_{2})_{p}-R^{k},
o
-O-CH_{2}-CH(CH_{3})-R^{k}
donde X^{2} es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3,
con la condición de que cuando p sea 1, entonces X^{2} sea un
enlace directo y R^{k} es
2-oxopirrolidin-1-il
o NHCOR^{m} donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}),
fenilo o piridilo; o
R^{2} es
-NH-CO-NR^{i}R^{j}
donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o
el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino o morfolino;
o
R^{2} es
-O-CO-NR^{p}R^{q}
donde R^{p} y R^{q} son independientemente hidrógeno, metilo o
etilo o el grupo NR^{p}R^{q} es pirrolidino, piperidino o
morfolino;.o
R^{2} es
-NH-SO_{2}-R^{r}
donde R^{r} es alquilo (C_{1-3})o
fenilo; o
R^{2} es
2-oxo-oxazolidin-5-il
o
1-hidroxi-2-(metilsulfonilamino)etilo;
y
R^{3} es
-X^{3}-(CH_{2})_{s}-NR^{s}R^{t}
donde x^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con
la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace
directo; y R^{s} y R^{t} son independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{S}R^{t} es
pirrolidino, piperidino, o morfolino; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi; o
A, E, R^{3} y R^{6} son como se han definido
anteriormente; R^{2} es hidrógeno; y D es
C-NH-CO-NR^{i}-R^{j}
o C-NH-CO-COR^{u}
donde R^{i}, R^{j} y R^{u} son como se han definido
anteriormente.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que el
compuesto inhibidor de trombina de fórmula I (o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo) es uno en el que
A es carbonilo o metileno;
D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o
metoxi;
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo,
metoxi o halo;
R^{2} es
-NR^{a}-CO-(CH_{2})m-R^{b}
o -O-CH_{2}-R^{b}
donde m es 0 ó 1, R^{a} es hidrógeno o metilo y Rb es un anillo
de fórmula XII o fórmula XIII
en las que G es O, S, NH o CH_{2}
y R^{c} es hidrógeno ometilo, y L es NR^{f} o CH_{2} y
R^{f} es hidrógeno o metilo;
o
R^{2} es -NHCOR^{g} donde R^{g}
es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2
heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo
está unido a un carbono del anillo situado entre un heteroátomo del
anillo y otro carbono del anillo; o
R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-R^{h},
-O-(CH_{2})n-R^{h} o
-NH-(CH_{2})_{n}-R^{h} donde
n es 0, 1 ó 2 y R^{h} es ciclopentilo, ciano o
-CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son
independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es
pirrolidino, piperidino, o morfolino; o
R^{2} es
-X^{2}-(CH_{2})_{p}-R^{k}
o-O-CH_{2}-CH(CH_{3})-R^{k}
donde X^{2} es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3,
con la condición de que cuando p sea 1, entonces X^{2} sea un
enlace directo y R^{k} es
2-oxopirrolidin-1-ilo
o NHCOR^{m} donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}),
fenilo o piridilo; o
R^{2} es
-NH-CO-NR^{i}R^{j}
donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o
el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o
R^{2} es
-O-CO-NR^{p}R^{q}
donde R^{p} y R^{q} son independientemente hidrógeno, metilo o
etilo o el grupo NR^{p}R^{q} es pirrolidino, piperidino, o
morfolino; o
R^{2} es
-NH-SO2-R^{r} donde
R^{r} es alquilo (C_{1-3}) o fenilo;
R^{3} es
-X^{3}-(CH_{2})s-NR^{S}R^{t}
donde X^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con
la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace
directo; y R^{s} y R^{t} son independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es
pirrolidino, piperidino, o morfolino; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2 en el que
halo es fluoro, cloro, bromo o yodo; y un grupo alquilo
(C_{1-3}) es metilo, etilo, propilo o
isopropilo.
4. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 en el que,
independientemente
D es CH.
E es CH o CR^{e} donde R^{e} es metilo o
metoxi;
y
R^{3} es pirrolidinometilo, morfolinometilo, o
2-pirrolidinoetoxi.
5. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 en el que R^{2}
es-NR^{a}-CO-(CH_{2})_{m}-R^{b}
donde m es O, R^{a} es hidrógeno y R^{b} es a anillo de fórmula
XII en la que G es CH_{2} y R^{c} es metilo.
6. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 en el que R^{2}
es-O-CH_{2}-R^{b}
donde R^{b} es un anillo de fórmula XII en la que G es O, NH o
CH_{2} y R^{c} es hidrógeno.
7. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 en el que R^{2}
es-O(CH_{2})_{n}-R^{h}
donde n es 1 y R^{h} es -CONR^{i}R^{j} donde
R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo.
8. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 en el que R^{6} es
hidroxi.
9. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8 en el que A es metileno.
10. El uso de la reivindicación 1 en el que el
compuesto de fórmula I se selecciona entre
(a)
(S)-6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
(b)
6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
(c)
6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(2-oxoimidazolidin-4-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
(d)
(R)-6-hidroxi-3-[4-[3-metil-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-[(2-oxopirrolidin-5-il)metoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno,
(e)
6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinil-metil)bencil]-2-[4-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonil-amino)fenil]benzo[b]tiofeno,
y
(f)
2-[4-(aminooxoacetilamino)fenil]-2-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-benzo[b]tiofeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
11. Un compuesto nuevo de fórmula I (o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo)
en las
que
A es carbonilo o metileno;
D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o
metoxi;
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo,
metoxi o halo;
R^{2} es
-NR^{a}-CO-(CH_{2})_{m}-R^{b}
o -O-CH_{2}-R^{b}
donde m es 0 ó 1, R^{a} es hidrógeno o metilo, y Rb es un anillo
de fórmula XII o fórmula XIII
en las que G es O, S, NH, CH_{2}
o CH_{2}-CH_{2} y R^{c} es hidrógeno o
metilo, y L es NR^{f} o CH_{2} y R^{f} es hidrógeno o metilo;
o
R^{2} es -NHCOR^{g} donde R^{g}
es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2
heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo
está unido a un carbono en el anillo situado entre un heteroátomo
del anillo y otro carbono del anillo; o R^{g} es
1,1-dioxo-isotiazolidin-3-ilo;
o R^{g} es -COR^{u} donde R^{u} es metoxi, amino o
fenilo; o
R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-R^{h},
-O-(CH_{2})_{n}-R^{h} o
-NH-(CH_{2})_{n}-R^{h} donde
n es 0, 1 ó 2 y R^{h} es ciclopentilo, ciano, o
-CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son
independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es
pirrolidino, piperidino o morfolino; o
R^{2} es
-X^{2}-(CH_{2})_{p}-R^{k},
o
-O-CH_{2}-CH(CH_{3})-R^{k}
donde X^{2} es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3,
con la condición de que cuando p sea 1, entonces X^{2} sea un
enlace directo y R^{k} es
2-oxopirrolidin-1-il
o NHCOR^{m} donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}),
fenilo o piridilo; o
R^{2} es
-NH-CO-NR^{i}R^{j}
donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o
el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino o morfolino;
o
R^{2} es
-O-CO-NR^{p}R^{q}
donde R^{p} y R^{q} son independientemente hidrógeno, metilo o
etilo o el grupo NR^{p}R^{q} es pirrolidino, piperidino o
morfolino;.o
R^{2} es
-NH-SO_{2}-R^{r}
donde R^{r} es alquilo (C_{1-3})o
fenilo; o
R^{2} es
2-oxo-oxazolidin-5-il
o
1-hidroxi-2-(metilsulfonilamino)etilo;
y
R^{3} es
-X^{3}-(CH_{2})_{s}-NR^{s}R^{t}
donde x^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con
la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace
directo; y R^{s} y R^{t} son independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{S}R^{t} es
pirrolidino, piperidino, o morfolino; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi; o
A, E, R^{3} y R^{6} son como se han definido
anteriormente; R^{2} es hidrógeno; y D es
C-NH-CO-NR^{i}-R^{j}
o C-NH-CO-COR^{u}
donde R^{i}, R^{j} y R^{u} son como se han definido
anteriormente;
con la condición de que el compuesto de fórmula I
no sea un uretano donde A es carbonilo; D es CH; E es CH; R^{2} es
-O-CO-NR^{p}R^{q}
donde R^{p} y R^{q} son hidrógeno, y los otros R^{p} y
R^{q} son metilo o etilo; R^{3} es
-O-(CH_{2})_{2}-RN^{s}R^{t}
donde R^{s} y R^{t} son independientemente alquilo
(C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es
pirrolidino, piperidino o morfolino; y R^{6} es hidroxi o
metoxi;
y con la condición adicional de que el compuesto
de fórmula I no sea una sulfonamida donde A es carbonilo; D es CH;
CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o metoxi; E es CH, CR^{e} o
N donde R^{6} es metilo, metoxi o halo; R^{2}
es-NH-SO_{2}-R^{r}
donde R^{r} es alquilo (C_{1-3}) o fenilo;
R^{3}
es-X^{3}-(CH_{2})_{s}-NR^{s}R^{t}
donde X^{3} es un enlace directo, metileno u O; s es 1 ó 2; con la
condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace
directo; y R^{5} y R^{t} son independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es
pirrolidino, piperidino o morfolino; y R^{6} es hidrógeno,
hidroxi o metoxi.
12. El compuesto de la reivindicación 11 (o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo) en el que
A es carbonilo o metileno;
D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o
metoxi;
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo,
metoxi o halo;
R^{2} es
-NR^{a}-CO-(CH_{2})m-R^{b}
o -O-CH_{2}-R^{b}
donde m es 0 ó 1, R^{a} es hidrógeno o metilo y Rb es un anillo
de fórmula XII o fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
en las que G es O, S, NH o CH_{2}
y R^{c} es hidrógeno ometilo, y L es NR^{f} o CH_{2} y
R^{f} es hidrógeno o metilo;
o
R^{2} es -NHCOR^{g} donde R^{g}
es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2
heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo
está unido a un carbono del anillo situado entre un heteroátomo del
anillo y otro carbono del anillo; o
R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-R^{h},
-O-(CH_{2})n-R^{h} o
-NH-(CH_{2})_{n}-R^{h} donde
n es 0, 1 ó 2 y R^{h} es ciclopentilo, ciano o
-CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son
independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es
pirrolidino, piperidino, o morfolino; o
R^{2} es
-X^{2}-(CH_{2})_{p}-R^{k}
o
-O-CH_{2}-CH(CH_{3})-R^{k}
donde X^{2} es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3,
con la condición de que cuando p sea 1, entonces X^{2} sea un
enlace directo y R^{k} es
2-oxopirrolidin-1-ilo
o NHCOR^{m} donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}),
fenilo o piridilo; o
R^{2} es
-NH-CO-NR^{i}R^{j}
donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o
el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o
R^{2} es
-O-CO-NR^{p}R^{q}
donde R^{p} y R^{q} son independientemente hidrógeno, metilo o
etilo o el grupo NR^{p}R^{q} es pirrolidino, piperidino, o
morfolino; o
R^{2} es
-NH-SO2-R^{r} donde
R^{r} es alquilo (C_{1-3}) o fenilo;
R^{3} es
-X^{3}-(CH_{2})s-NR^{S}R^{t}
donde X^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con
la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace
directo; y R^{s} y R^{t} son independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es
pirrolidino, piperidino, o morfolino; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi.
13. El compuesto (o sal del mismo) de la
reivindicación 11 ó 12 en el que halo es fluoro, cloro, bromo o
yodo; y un grupo alquilo (C_{1-3}) es metilo,
etilo, propilo o isopropilo.
14. El compuesto (o sal del mismo) de una
cualquiera de las reivindicaciones 11-13 en el que,
independientemente,
D es CH.
E es CH o CR^{e} donde R^{e} es metilo o
metoxi;
y
R^{3} es pirrolidinometilo, morfolinometilo o
2-pirrolidinoetoxi.
15. El compuesto (o sal del mismo) de una
cualquiera de las reivindicaciones 11-14 en el que
R^{2} es
-NR^{a}-CO-(CH_{2})m-R^{b}
donde m es 0, R^{a} es hidrógeno, y R^{b} es a anillo de
fórmula XII en la que G es CH_{2} y R^{c} es metilo.
16. El compuesto (o sal del mismo) de una
cualquiera de las reivindicaciones 11-14 en el que
R^{2} es
-O-CH_{2}-R^{b} donde
R^{b} es un anillo de fórmula XII en la que G es O, NH o CH_{2}
y R^{c} es hidrógeno.
17. El compuesto (o sal del mismo) de una
cualquiera de las reivindicaciones 11-14 en el que
R^{2} es
-O(CH_{2})_{n}-R^{h}
donde n es 1 y R^{h} es -CONR^{i}R^{j} donde
R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo.
18. El compuesto (o sal del mismo) de una
cualquiera de las reivindicaciones 11-17 en el que
R^{6} es hidroxi.
19. El compuesto (o sal del mismo) de una
cualquiera de las reivindicaciones 11-18 en el que A
es metileno.
20. El compuesto de la reivindicación 11 en el
que el compuesto de fórmula I se selecciona entre
(a)
(S)-6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
(b)
6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
(c)
6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(2-oxoimidazolidin-4-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
(d)
(R)-6-hidroxi-3-[4-[3-metil-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-[(2-oxopirrolidin-5-il)metoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno,
(e)
6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinil-metil)bencil]-2-[4-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonil-amino)fenil]benzo[b]tiofeno,
y
(f)
2-[4-(aminooxoacetilamino)fenil]-2-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-benzo[b]tiofeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
21. Una sal de adición de ácidos de un nuevo
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 11 hecha con
un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable.
22. Una formulación farmacéutica que comprende
conjuntamente con una vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, un nuevo compuesto de fórmula I (o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de acuerdo con la
reivindicación 11.
23. Un procedimiento para preparar un nuevo
compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo) de acuerdo con la reivindicación 11 que se selecciona
entre:
(a) para un compuesto de fórmula I en la que A es
metileno, retirada reductora del grupo hidroxi de un alcohol
correspondiente de fórmula II; y
\vskip1.000000\baselineskip
(b) para un compuesto de fórmula I en la que
R^{2} es
-O-CH_{2}-R^{b} o
-O-(CH_{2})n-R^{h}, alquilar
el grupo hidroxi de un fenol correspondiente de fórmula III;
\vskip1.000000\baselineskip
con un grupo de fórmula
X-CH_{2}-R^{b} o
X-(CH_{2})n-R^{h}, respectivamente, o un
derivado protegido del mismo, donde X es un grupo saliente
convencional;
tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se proteje
usando un grupo protector, retirar el grupo protector;
tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, ésta puede
obtenerse haciendo reaccionar la forma básica de tal compuesto de
fórmula I con un ácido produciendo un contraión fisiológicamente
aceptable o por cualquier otro procedimiento convencional.
y donde, a menos que se describa más
específicamente, los valores de A, D, E, R^{2}, R^{3} y R^{6}
son como se han definido en la reivindicación 11.
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