ES2232946T3 - Agentes antitromboticos. - Google Patents

Agentes antitromboticos.

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ES2232946T3 ES98922073T ES98922073T ES2232946T3 ES 2232946 T3 ES2232946 T3 ES 2232946T3 ES 98922073 T ES98922073 T ES 98922073T ES 98922073 T ES98922073 T ES 98922073T ES 2232946 T3 ES2232946 T3 ES 2232946T3
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methoxy
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Nickolay Y. Chirgadze
Michael L. Denney
Matthew J. Fisher
Robert J. Foglesong
Richard W. Harper
Mary G. Johnson
Ho-Shen Lin
Michael P. Lynch
Jefferson R. Mccowan
Shawn C. Miller
Alan D. Palkowitz
Michael E. Richett
Daniel Jon Sall
Gerald Floyd Smith
Kumiko Takeuchi
Minsheng Zhang
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Uso de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para la fabricación de un medicamento para la inhibición de trombina **fórmula**, en la que A es carbonilo o metileno; D es CH, CRd o N donde Rd es metilo o metoxi; E es CH, CRe o N donde Re es metilo, metoxi o halo; R2 es -NRa-CO-(CH2)m-Rb o -O-CH2-Rb donde m es 0 ó 1, Ra es hidrógeno o metilo, y Rb es un anillo de **fórmula**, en las que G es O, S, NH, CH2 o CH2-CH2 y Rc es hidrógeno o metilo, y L es NRf o CH2 y Rf es hidrógeno o metilo; o R2 es -NHCORg donde Rg es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo está unido a un carbono en el anillo situado entre un heteroátomo del anillo y otro carbono del anillo; o Rg es 1, 1-dioxo-isotiazolidin-3-ilo; o Rg es -CORu donde Ru es metoxi, amino o fenilo; o R2 es -(CH2)n-Rh, -O-(CH2)n-Rh o -NH-(CH2)n-Rh donde n es 0, 1 ó 2 y Rh es ciclopentilo, ciano, o -CONRiRj donde Ri y Rj son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NRiRj es pirrolidino, piperidino o morfolino; o R2 es -X2-(CH2)p-Rk, o -O-CH2-CH(CH3)-Rk donde X2 es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando p sea 1, entonces X2 sea un enlace directo y Rk es 2-oxopirrolidin-1-il o NHCORm donde Rm es alquilo (C1-3), fenilo o piridilo.

Description

Agentes antitrombóticos.
Esta invención se refiere a inhibidores de trombina que son útiles como anticoagulantes en mamíferos. En particular se refiere a derivados heterocíclicos que tienen alta actividad anticoagulante y actividad antitrombótica. De esta forma, esta invención se refiere a nuevos inhibidores de trombina, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos como ingredientes activos y a los compuestos para uso como anticoagulantes para la profilaxis y tratamiento de trastornos tromboembólicos tales como trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, en particular isquemia miocárdica, infarto de miocardio y trombosis cerebral, estados hipercoagulables generales y estados hipercoagulables locales, tales como después de operación de angioplastia y de derivación coronaria y lesión generalizada de tejido cuando se relaciona con el procedimiento inflamatorio. Además, los derivados antitrombóticos son útiles como anticoagulantes en aplicaciones in vitro.
El procedimiento de coagulación de la sangre, trombosis, se activa por medio de una compleja cascada proteolítica que conduce a la formación de trombina. La trombina retira de forma proteolítica los péptidos de activación de las cadenas A\alpha y B\beta del fibrinógeno, que es soluble en el plasma sanguíneo, iniciando la formación de fibrina insoluble.
En la actualidad, la anticoagulación se realiza mediante administración de heparinas y coumarinas. El control farmacológico parenteral de la coagulación y la trombosis se basa en la inhibición de trombina mediante el uso de heparinas.
Las heparinas actúan indirectamente en la trombina acelerando el efecto inhibidor de la antitrombina III (el principal inhibidor fisiológico de la trombina). Como los niveles de antitrombina III varían en plasma y como la trombina unida a coagulación parece resistente a este mecanismo indirecto, las heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Como se cree que los ensayos de coagulación están asociados con eficacia y seguridad, los niveles de heparina deben controlarse con ensayos de coagulación (particularmente, el ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)). Las coumarinas impiden la generación de trombina bloqueando la gamma-carboxilación post-translacional en la síntesis de protrombina y otras proteínas de este tipo. Debido a su mecanismo de acción, el efecto de las coumarinas sólo se puede desarrollar lentamente, 6-24 horas después de la administración. Además, no son anticoagulantes selectivos. Las coumarianas también necesitan un control con ensayos de coagulación (particularmente el ensayo del tiempo protrombina (PT)).
Recientemente, ha aumentado el interés en pequeñas moléculas sintéticas que muestran gran inhibición directa de trombina. Véase, por ejemplo, Robert M. Scarborough, Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1995), 30, 71-80.
Aunque las heparinas y coumarinas son anticoagulantes eficaces, todavía no se ha sacado ningún fármaco comercial de las pequeñas moléculas sintéticas; y a pesar de la continua promesa de esta clase de compuestos, todavía existe la necesidad de anticoagulantes que actúen selectivamente en la trombina y que, independientemente de la antitrombina III, ejerzan una acción inhibidora poco tiempo después de la administración, preferiblemente por vía oral, y no interfiera con la lisis de coágulos de sangre, requerida para mantener la hemostasis.
La presente invención se refiere al descubrimiento de que los compuestos de la presente invención, como se definen más adelante, son potentes inhibidores de trombina que pueden tener altar biodisponibilidad después de administración oral.
De acuerdo con la invención, se proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para inhibir la trombina de un compuesto que inhibe trombina de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)
1
en la que
A es carbonilo o metileno;
D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o metoxi;
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo, metoxi o halo;
R^{2} es -NR^{a}-CO-(CH_{2})_{m}-R^{b} o -O-CH_{2}-R^{b} donde m es 0 ó 1, R^{a} es hidrógeno o metilo, y Rb es un anillo de fórmula XII o fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
2
en las que G es O, S, NH, CH_{2} o CH_{2}-CH_{2} y R^{c} es hidrógeno o metilo, y L es NR^{f} o CH_{2} y R^{f} es hidrógeno o metilo; o
R^{2} es -NHCOR^{g} donde R^{g} es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo está unido a un carbono en el anillo situado entre un heteroátomo del anillo y otro carbono del anillo; o R^{g} es 1,1-dioxo-isotiazolidin-3-ilo; o R^{g} es -COR^{u} donde R^{u} es metoxi, amino o fenilo; o
R^{2} es -(CH_{2})_{n}-R^{h}, -O-(CH_{2})_{n}-R^{h} o -NH-(CH_{2})_{n}-R^{h} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{h} es ciclopentilo, ciano, o -CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino o morfolino; o
R^{2} es -X^{2}-(CH_{2})_{p}-R^{k}, o -O-CH_{2}-CH(CH_{3})-R^{k} donde X^{2} es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando p sea 1, entonces X^{2} sea un enlace directo y R^{k} es 2-oxopirrolidin-1-il o NHCOR^{m} donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}), fenilo o piridilo; o
R^{2} es -NH-CO-NR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino o morfolino; o
R^{2} es -O-CO-NR^{p}R^{q} donde R^{p} y R^{q} son independientemente hidrógeno, metilo o etilo o el grupo NR^{p}R^{q} es pirrolidino, piperidino o morfolino;.o
R^{2} es -NH-SO_{2}-R^{r} donde R^{r} es alquilo (C_{1-3}) o fenilo; o
R^{2} es 2-oxo-oxazolidin-5-il o 1-hidroxi-2-(metilsulfonilamino)etilo; y
R^{3} es -X^{3}-(CH_{2})_{s}-NR^{s}R^{t} donde x^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace directo; y R^{s} y R^{t} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{S}R^{t} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi; o
A, E, R^{3} y R^{6} son como se han definido anteriormente; R^{2} es hidrógeno; y D es C-NH-CO-NR^{i}-R^{j} o C-NH-CO-COR^{u} donde R^{i}, R^{j} y R^{u} son como se han definido anteriormente.
Un compuesto inhibidor de trombina particular de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) es uno en el que
A es carbonilo o metileno;
D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o metoxi;
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo, metoxi o halo;
R^{2} es -NR^{a}-CO-(CH_{2})m-R^{b} o -O-CH_{2}-R^{b} donde m es 0 ó 1, R^{a} es hidrógeno o metilo y Rb es un anillo de fórmula XII o fórmula XIII
3
en las que G es O, S, NH o CH_{2} y R^{c} es hidrógeno ometilo, y L es NR^{f} o CH_{2} y R^{f} es hidrógeno o metilo; o
R^{2} es -NHCOR^{g} donde R^{g} es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo está unido a un carbono del anillo situado entre un heteroátomo del anillo y otro carbono del anillo; o
R^{2} es -(CH_{2})_{n}-R^{h}, -O-(CH_{2})n-R^{h} o -NH-(CH_{2})_{n}-R^{h} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{h} es ciclopentilo, ciano o -CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; o
R^{2} es -X^{2}-(CH_{2})_{p}-R^{k} o -O-CH_{2}-CH(CH_{3})-R^{k} donde X^{2} es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando p sea 1, entonces X^{2} sea un enlace directo y R^{k} es 2-oxopirrolidin-1-ilo o NHCOR^{m} donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}), fenilo o piridilo; o
R^{2} es -NH-CO-NR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; o
R^{2} es -O-CO-NR^{p}R^{q} donde R^{p} y R^{q} son independientemente hidrógeno, metilo o etilo o el grupo NR^{p}R^{q} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; o
R^{2} es -NH-SO2-R^{r} donde R^{r} es alquilo (C_{1-3}) o fenilo;
R^{3} es -X^{3}-(CH_{2})s-NR^{S}R^{t} donde X^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace directo; y R^{s} y R^{t} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi.
Un valor particular para D es CH.
Un valor particular para E es CH o CR^{e} donde R^{e} es metilo o metoxi.
Un valor particular para R^{2} es -NR^{a}-CO-(CH_{2})_{m}-R^{b} donde m es O, R^{a} es hidrógeno y Rb es a anillo de fórmula XII en la que G es CH_{2} y R^{c} es metilo.
Otro valor particular para R^{2} es -O-CH_{2}-R^{b} donde R^{b} es un anillo de fórmula XII en la que G es O, NH o CH_{2} y R^{c} es hidrógeno.
Un valor particular adicional para R^{2} es -O(CH_{2})_{n}-R^{h} donde n es 1 y R^{h} es -CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo.
Un valor particular para R^{3} es pirrolidinometilo, morfolinometilo o 2-pirrolidinoetoxi.
Un valor particular para R^{6} es hidroxi.
Un valor particular para A es metileno.
Un procedimiento preferido de la invención incluye uno en el que dicho compuesto de fórmula I es uno de los descritos en este documento en los Ejemplos 2, 8, 9, 12 y 29, así como en el Ejemplo 63.
La presente invención también proporciona un medicamento para inhibir la coagulación en un mamífero que comprende una dosis que inhibe la coagulación de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones anteriores.
La presente invención proporciona además un medicamento para inhibir la trombina que comprende una dosis inhibidora de trombina de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones anteriores.
Además, la presente invención proporciona un medicamento para tratar un trastorno tromboembólico que comprende una dosis eficaz de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones anteriores.
Además, se proporciona el uso de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos tromboembólicos.
Como aspecto adicional de la invención, se proporciona un profármaco (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de cualquiera de los compuestos inhibidores de trombina descritos anteriormente que formará un profármaco. (Se reconocerá que un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I también puede servir como profármaco para un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I diferente).
Como característica adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende conjuntamente con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un profármaco de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I (o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en cualquiera de las descripciones anteriores.
En el documento EP 617030 o en el documento WO 95/17095 puede que se haya descrito un uretano que corresponda a un compuesto de fórmula I en la que A es carbonilo; D es CH; E es CH; R^{2} es -O-CO-NR^{p}R^{q} donde uno de R^{p} y R^{q} es hidrógeno y el otro de R^{p} y R^{q} es metilo o etilo; R^{3} es -O-(CH_{2})_{2}-NR^{s}R^{t} donde R^{s} y R^{t} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; y R^{6} es hidroxi o metoxi.
En el documento WO 95/10513 puede que se haya descrito una sulfonamida que corresponda a un compuesto de fórmula I en la que A es carbonilo; D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o metoxi; E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo, metoxi o halo; R^{2} es -NH-SO_{2}-R^{r} donde R^{r} es alquilo (C_{1-3}) o fenilo; R^{3} es -X^{3}-(CH_{2})_{s}-NR^{s}R^{t} donde X^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace directo; y R^{s} y R^{t}son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; y R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi.
Por otro lado, se cree que los compuestos inhibidores de trombina de fórmula I son nuevos y que, de esta forma, constituyen un aspecto adicional de la invención. De esta forma, de acuerdo con la invención se proporciona un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de acuerdo con cualquiera de las definiciones anteriores de un compuesto de fórmula I, con la condición de que el compuesto no sea uno que no sea nuevo como se ha definido en las descripciones anteriores.
Una sal farmacéuticamente aceptable de una diamina antitrombótica de la presente invención incluye una que es una sal de adición de ácidos fabricada con un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable. De esta forma, una sal de adición de ácidos de un compuesto nuevo de fórmula I como se proporciona anteriormente fabricada con un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable proporciona un aspecto particular de la invención. Los ejemplos de tales ácidos se proporcionan más adelante en este documento.
Como un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende conjuntamente con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto nuevo de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en cualquiera de las descripciones anterio-
res.
En esta memoria descriptiva, se usan las siguiente definiciones, a menos que se especifique lo contrario: halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, etc. significan tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca solamente el radical de cadena lineal ("normal"), indicándose específicamente un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo".
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I (o sales o profármacos, etc.) pueden existir y aislarse en formas isoméricas, incluyendo isómeros cis o trans, así como en formas ópticamente activas, racémicas o diastereoméricas. Se entenderá que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en forma de mezcla de diastereómeros, así como en forma de un diastereómero individual y que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en forma de mezcla de enantiómeros, así como en forma de un enantiómero individual, teniendo cualquiera de las mezclas o forma propiedades inhibidoras contra trombina, sabiendo bien en la técnica cómo preparar o aislar formas particulares y cómo determinar propiedades inhibidoras contra trombina mediante ensayos convencionales incluyendo los que se describen más adelante.
Además, un compuesto de fórmula I (o sal o profármaco, etc.) puede mostrar polimorfismo o puede formar un solvato con agua o un disolvente orgánico. La presente invención también abarca cualquiera de tales formas polimórficas, cualquier solvato o cualquier mezcla de los mismos.
Más adelante se indican valores particulares para radicales, sustituyentes e intervalos; solo como ilustración y no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos defindios para los radicales y sustituyentes.
Un valor particular para un grupo alquilo (C_{1-3}) es metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Un compuesto de fórmula I puede fabricarse mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química para la producción de compuestos conocidos de fórmula I o de compuestos estructuralmente análogos o por un procedimiento nuevo descrito en este documento. Un procedimiento para un compuesto nuevo de fórmula I (o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo), procedimientos nuevos para un compuesto de fórmula I y nuevos intermedios para la fabricación de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente proporcionan características adicionales de la invención y se ilustran mediante los siguientes procedimientos donde los significados de los radicales genéricos son como que se han definido anteriormente, a menos que se especifique otra cosa. Se reconocerá que puede preferirse o puede ser necesario preparar un compuesto de fórmula I en la que un grupo funcional se proteja usando un grupo protector convencional, para retirar después el grupo protector para proporcionar el compuesto de fórmula I.
En general, un compuesto de fórmula I puede prepararse de acuerdo con una de las rutas descritas en el Esquema I y descritas en los ejemplos, donde cada uno de Q^{2}, Q^{3} y Q^{6}, respectivamente, representa un valor definido para los grupos R^{2}, R^{3} y R^{6}, una versión protegida de tal grupo o un resto que puede elaborarse adicionalmente en tal grupo. La conversión final de un grupo Q^{2}, Q^{3} o Q^{6} en R^{2}, R^{3} o R^{6} se realiza en un punto conveniente, coherente con la química empleada. Se reconocerá que pueden usarse varias rutas, particularmente aquellas que implican la condensación de una especie organometálicas para formar un compuesto de fórmula C o G en el Esquema I.
Esquema I
4
De esta forma, se proporciona un procedimiento para preparar un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en cualquiera de las descripciones anteriores que se selecciona entre cualquiera de los descritos en los ejemplos, incluyendo
(a) para un compuesto de fórmula I en la que A es metileno, retirada reductora del grupo hidroxi de un alcohol correspondiente de fórmula II (por ejemplo como se describe en el Ejemplo 29); y
5
(b) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -O-CH_{2}-R^{b} o -O-(CH_{2})n-R^{h}, alquilar el grupo hidroxi de un fenol correspondiente de fórmula III;
6
con un grupo de fórmula X-CH_{2}-R^{b} o X-(CH_{2})n-R^{h}, respectivamente, o un derivado protegido del mismo, donde X es un grupo saliente convencional (por ejemplo, como el descrito en el Ejemplo 2);
en lo sucesivo, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se proteje usando un grupo protector, retirar el grupo protector;
en lo sucesivo, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, ésta puede obtenerse haciendo reaccionar la forma básica de tal compuesto de fórmula I con un ácido produciendo un contraión fisiológicamente aceptable o por cualquier otro procedimiento convencional.
Como se usa en este documento, un grupo saliente es un resto que se reemplaza en una reacción de sustitución nucleófila, por ejemplo, un grupo halo (tal como cloro, bromo o yodo), un grupo éster sulfonato (tal como metilsulfoniloxi, p-toluil-sulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi), o la especie reactiva obtenida de tratar un alcohol con trifenil-fosfina, azodicarboxilato de dietilo y trietil amina (en una reacción Mitsunobu).
Los compuestos intermedios o materiales de partida nuevos, tales como un alcohol de fórmula II proporcionan un aspecto adicional de la invención. Como se ha indicado anteriormente, un alcohol de fórmula II puede obtenerse por reducción del carbonilo de un compuesto correspondiente de fórmula I o por condensación de una especie organometálica con el aldehído requerido.
Como se ha mencionado anteriormente, un compuesto que corresponde a un compuesto de fórmula I pero en el que un grupo funcional está protegido puede servir como intermedio para un compuesto de fórmula I. Por consiguiente, tales intermedios protegidos para un compuesto nuevo de fórmula I proporcionan aspectos adicionales de la invención. De esta forma, como un aspecto particular de la invención, se proporciona un compuesto que corresponde a un compuesto nuevo de fórmula I como se ha definido anteriormente donde R^{6} es hidroxi, pero en el que el sustituyente correspondiente es -OR^{P} en lugar de hidroxi, donde R^{P} es un grupo protector fenol distinto de metilo. Los grupos protectores fenol son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Los valores particulares de R^{p} incluyen, por ejemplo, bencilo y alilo. Además, R^{P} puede indicar una resina funcionalizada, por ejemplo como se describe en H.V. Meyers, y col., Molecular Diversity, (1995), 1, 13-20.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos inhibidores de trombina definidos por la fórmula I anterior. Un compuesto particular de esta invención posee uno o más grupos funcionales suficientemente básicos para reaccionar con cualquiera de varios ácidos orgánicos e inorgánicos proporcionando un contraión fisiológicamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ácidos empleados comúnmente para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares y ácidos orgánicos tales como p-tolueno sulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromobencenosulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Son ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
Si no están disponibles en el mercado, los materiales de partida necesarios para la preparación de un compuesto de fórmula I pueden prepararse por procedimientos que se seleccionan entre técnicas convencionales de química orgánica, incluyendo sustitución y transformación aromática y heteroaromática, a partir de técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares y técnicas que son análogas a los procedimientos descritos anteriormente o procedimientos descritos en los Ejemplos. Para un especialista en la técnica será evidente que que están disponibles diversas secuencias para la preparación de los materiales de partida. Los materiales de partida que son nuevos proporcionan otro aspecto de la invención.
En la técnica se conocen bien procedimientos selectivos de protección y desprotección para la preparación de compuestos tales como los que corresponden a un compuesto de fórmula I pero donde R^{6} es -OR^{p} analizado anteriormente. Los procedimientos selectivos para la escisión de éteres metílicos, como se describe en los ejemplos, se analizan en Jones, y col., J. Med. Chem., (1984), 27, 1057-1066. Por ejemplo, el diéter 3-(4-metoxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno puede tratarse con tribromuro de boro en diclorometano a -10ºC (1 hora) para proporcionar el monoéter 2-(4-hidroxifenil)-3-(4-metoxibenzoil)benzo[b]tiofeno, mientras que el tratamiento con tioetóxido sódico proporciona el monoéter isomérico 3-(4-hidroxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]-tiofeno. El tratamiento con tribromuro de boro en condiciones menos suaves (0ºC, 6 horas) o con cloruro de aluminio y etanotiol escinde ambos éteres.
Generalmente, los compuestos de la invención se aíslan mejor en forma de sales de adición de ácidos. Las sales de los compuestos de fórmula I formadas con ácidos tales como los mencionados anteriormente son útiles como sales farmacéuticamente aceptables para la administración de agentes antitrombóticos y para la preparación de formulaciones de estos agentes. En el aislamiento y purificación de los compuestos pueden prepararse y usarse otras sales de adición de ácidos.
Como se ha indicado anteriormente, los isómeros ópticamente activos y diastereoisómeros de los compuestos de fórmula I también se consideran parte de esta invención. Tales isómeros ópticamente activos pueden prepararse a partir de sus precursores ópticamente activos respectivos mediante los procedimientos descritos anteriormente o resolviendo las mezclas racémicas. Esta resolución puede realizarse por derivatización con un reactivo quiral seguido de cromatografía o por cristalización repetida. La retirada del auxiliar quiral por procedimientos convencionales produce isómeros sustancialmente ópticamente puros de los compuestos de la presente invención o sus precursores. Otros detalles con respecto a las resoluciones pueden obtenerse en Jacques, y col., Enantiomers. Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, 1981.
Se cree que los compuestos de la invención inhiben selectivamente la trombina sobre otras proteinasas y proteínas no enzimáticas implicadas en la coagulación de la sangre sin interferencia apreciable con la capacidad de lisis de coágulos naturales del cuerpo (los compuestos tienen un bajo efecto inhibidor sobre la fibrinolisis). Además, se cree que tal selectividad permite el uso con agentes trombolóticos sin interferencia sustancial con la trombolisis y fibrinolisis.
La invención en uno de sus aspectos proporciona un medicamento para inhibir la trombina en mamíferos que comprende una dosis eficaz (inhibidora de trombina) de un compuesto de fórmula I.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona un tratamiento para tratar un trastorno tromboembólico que comprende una dosis eficaz (cantidad terapéutica y/o profiláctica en trastornos tromboembólicos) de un compuesto de fórmula I.
La invención, en otro de sus aspectos proporciona un medicamento para inhibir la coagulación en mamíferos que comprende una dosis eficaz (inhibidora de la coagulación) de un compuesto de fórmula I.
La inhibición de trombina, la inhibición de la coagulación y el tratamiento de trastornos tromoembólicos incluye tratamiento terapéutico y/o profiláctico según sea apropiado.
En una realización adicional la presente invención se refiere a medicamentos para tratar, en un ser humano o animal, afecciones en las que se requiere inhibición de trombina. Se espera que los compuestos de la invención sean útiles en animales, incluyendo seres humanos, en el tratamiento o profilaxis de la trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una gran utilidad son en el tratamiento o profilaxis de la trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una gran utilidad en el tratamiento o profilaxis, incluyen trombosis venosa y embolia pulmonar, trombosis arterial, tal como en la isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina inestable, apoplejía basada en trombosis y trombosis arterial periférica. Además, los compuestos tienen supuesta utilidad en el tratamiento o profilaxis de trastornos (enfermedades) ateroscleróticos tales como enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial cerebral y enfermedad arterial periférica. Además, se espera que los compuestos sean útiles junto con trombolíticos en el infarto de miocardio. Además, los compuestos tienen supuesta utilidad en la profilaxis para la reclusión después de la trombolosis, angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y operaciones de derivación coronaria. Además, los compuestos tienen supuesta utilidad de la prevención de retrombosis después de microcirugía. Además, se espera que los compuestos sean útiles en el tratamiento anticoagulante con respecto a órganos artificiales y válvulas cardíacas. Además, los compuestos tienen supuesta utilidad en el tratamiento anticoagulante en hemodiálisis y coagulación intravascular diseminada. Otra supuesta utilidad es en el aclarado de catéteres y dispositivos mecánicos usados en pacientes in vivo y como anticoagulante para conservación de la sangre, el plasma y otros productos sanguíneos in vitro. Además, los compuestos tienen supuesta utilidad prevista en otras enfermedades en las que la coagulación de la sangre puede ser un procedimiento de contribución fundamental o una fuente de patología secundaria, tal como cáncer, incluyendo metástasis, enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis y diabetes. El compuesto anticoagulante se administra por vía oral o parenteral, por ejemplo, por infusión intravenosa (iv), inyección intramuscular (im) o por vía subcutánea (sc).
La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o profilácticos se determinará, por supuesto, en función de las circunstancias particulares que rodean el caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la velocidad de administración y la afección a tratar.
Una dosis diaria típica para cada una de las utilidades anteriores está entre 0,01 mg/kg y 1000 mg/kg. El régimen de dosis puede variar, por ejemplo, para uso profiláctico puede administrarse una única dosis diaria o múltiples dosis tal como 3 ó 5 veces al día. En situaciones de cuidados críticos un compuesto de la invención se administra por infusión iv a una velocidad de entre 0,01 mg/kg/h y 20 mg/kg/h y preferiblemente entre 0,1 mg/kg/h y 5 mg/kg/h.
El medicamento de esta invención también se usa junto con un agente de lisis de coágulos, por ejemplo, activador de plasminógeno de tejido (t-pA), t-pA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. En los casos en los que se ha producido formación de coágulos y se ha bloqueado una arteria o vena, parcial o totalmente, normalmente se emplea un agente de lisis de coágulos. Un compuesto de la invención puede administrarse antes de o junto con el agente de lisis o después de su uso y además se administra preferiblemente junto con aspirina para prevenir la reaparición de la formación de coágulos.
El medicamento de esta invención también se usa junto con un antagonista del receptor de glicoproteína plaquetaria (IIb/IIIa) que inhibe la agregación plaqueteria. Un compuesto de la invención puede administrarse antes de o junto con el antagonista IIb/IIIa o después de su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos.
El medicamento de esta invención también se usa junto con aspirina. Un compuesto de la invención puede administrarse antes de o junto con aspirina o después de su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos. Como se ha indicado anteriormente, preferiblemente un compuesto de la presente invención se administra junto con un agente de lisis de coágulos y aspirina.
Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas para usar en el procedimiento terapéutico descrito anteriormente. Las formulaciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad eficaz inhibidora de trombina de un compuesto de fórmula I junto con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Para administración oral, el compuesto antitrombótico se formula en cápsulas de gelatina o comprimidos que pueden contener excipientes tales como aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y similares. Para administración parenteral, el antitrombótico se formula en un diluyente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, solución salina fisiológica (0,9 por ciento), dextrosa al 5 por ciento, solución de Ringer y similares.
El compuesto de la presente invención puede formularse en formulaciones de dosificación unitaria que comprenden una dosis entre 0,1 mg y 1000 mg. Preferiblemente, el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo la sal sulfato, sal acetato o una sal fosfato. Un ejemplo de una formulación de dosificación unitaria comprende 5 mg de un compuesto de la presente invención en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en una ampolla de vidrio estéril de 10 ml. Otro ejemplo de una formulación de dosificación unitaria comprende aproximadamente 10 mg de un compuesto de la presente invención en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en 20 ml de solución salina isotónica contenida en una ampolla estéril.
Los compuestos pueden administrarse mediante diversas rutas incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Otra realización de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto nuevo de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
El ingrediente activo en tales formulaciones comprende del 0,1 por ciento al 99,9 por ciento en peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos.
\newpage
Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos que usan ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de esta invención pueden formularse de forma que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. Al fabricar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se mezclará normalmente con un vehículo o se diluirá con un vehículo o se incluirá en un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve de diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, (en forma de un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables estériles, polvos envasados estériles y
similares.
Los siguientes ejemplos de formulación sólo son ilustrativos. "Ingrediente activo," por supuesto, significa un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina duras usando los siguientes ingredientes:
Cantidad
\underline{(mg/cáspula)}
Ingrediente activo 250
Almidón, seco 200
Estearato de magnesio \; 10
Total \; \overline{\hskip0,3cm 460 \ mg}
Formulación 2
Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes:
Cantidad
\underline{(mg/comprimido)}
Ingrediente activo 250
Celulosa, microcristalina 400
Dióxido de silicio, de pirólisis \; 10
Ácido esteárico \; \; 5
Total \; \overline{\hskip0,2cm 665 \ mg}
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos con un peso cada uno de 665 mg.
Formulación 3
Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes componentes:
\underline{Peso}
Ingrediente activo 0,25
Etanol 25,75
Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70,00
Total \overline{100,00}
El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de carga. Después, se introduce la cantidad requerida en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después se ajustan las unidades de válvulas al recipiente.
\newpage
Formulación 4
Se fabrican comprimidos, conteniendo cada uno 60 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente activo 60,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona 4,0 mg
(en forma de solución al 10% en agua)
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{150,0 \ mg}
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla meticulosamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y después la mezcla se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 14. Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 18. El carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio y talco pasados previamente a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60 se añaden a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Formulación 5
Se fabrican cápsulas, conteniendo cada una 80 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente activo 80 mg
Almidón 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total \overline{200 \ mg}
El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se introducen en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 200 mg.
Formulación 6
Se fabrican supositorios, conteniendo cada uno 225 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente activo 225 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 mg
Total 2.225 mg
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos previamente usando el calor mínimo necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorio de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Formulación 7
Se fabrican suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis, como se indica a continuación:
Ingrediente Activo 50 mg
Carboximetil celulosa sódica 50 mg
Jarabe 1.25 ml
Solución de ácido benzoico 0.10 ml
Aroma q.v.
Color q.v.
Agua purificada hasta total 5 ml
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla con carboximetil celulosa sódica y jarabe para formar una pasta lisa. La solución de ácido benzoico, el aroma y el color se diluyen con una porción del agua y se añade con agitación. Después se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Formulación 8
Puede prepararse una formulación intravenosa como se indica a continuación:
Ingrediente Activo 100 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml
La solución de los ingredientes anteriores se administra generalmente por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para ser un inhibidor de trombina eficaz y oralmente activo se evalúa en uno o más de los siguientes ensayos.
Los compuestos proporcionados por la invención (fórmula I) inhiben selectivamente la acción de trombina en mamíferos. La inhibición de trombina se demuestra mediante la inhibición in vitro de la actividad amidasa de la trombina medida en un ensayo en el que la trombina hidroliza el sustrato cromogénico N-benzoil-L-fenilalanil-L-valil-L-arginil-p-nitroanilida, N-benzoil-L-Phe-L-Val-L-Arg-p-nitroanilida.
El ensayo se realiza mezclando 50 \mul de tampón (Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M, pH 7,4) con 25 \mul de solución de trombina humana (trombina humana purificada, Enzyme Research Laboratories, South Bend, Indiana, a 8 unidades NIH/ml) y 25 \mul de compuesto de ensayo en un disolvente (metanol acuoso al 50% (v:v)). Después se añaden 150 \mul de una solución acuosa del sustrato cromogénico (a 0.25 mg/ml) y las velocidades de hidrólisis del sustrato se miden controlando las reacciones a 405 nm para la liberación de p-nitroanilina. Se construyen curvas patrón representado gráficamente la concentración sin trombina frente a la velocidad de hidrólisis. Después, las velocidades de hidrólisis observadas con los compuestos de ensayo se transforman a valores "sin trombina" en los respectivos ensayos mediante el uso de curvas patrón. La trombina unida (unida al compuesto de ensayo) se calcula restando la cantidad sin trombina observada en cada ensayo de la cantidad inicial conocida de trombina usada en el ensayo. La cantidad de inhibidor libre en cada ensayo se calcula restando el número de moles de trombina unida del número de moles del inhibidor añadido (compuesto de ensayo).
El valor de Kass es la constante de equilibrio hipotética para la reacción entre trombina y compuesto de ensayo (I).
1000
Kass se calcula para un intervalo de concentraciones de compuestos de ensayo y el valor medio se indica en unidades de litros por mol. En general, un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I de la presente invención muestra una Kass de 0,03 X 10^{6} l/mol o mucho mayor.
Siguiendo sustancialmente los procedimientos descritos anteriormente para la trombina humana y usando otras proteasas serina del sistema de coagulación de sangre humano y usando proteasas seria del sistema fibrinolítico, con los sustratos cromogénicos apropiados, identificados a continuación, se evalúa la selectividad de los compuestos de la presente invención con respecto a las proteasas serina del factor de coagulación y con respecto a las proteasas serina fibrinolíticas así como su importante falta de interferencia con la fibrinólisis de coágulos en plasma humano.
Los factores humanos X, Xa, IXa, XIa, y XIIa se adquieren en Enzyme Research Laboratories, South Bend, Indiana; la uroquinasa humana en Leo Pharmaceuticals, Dinamarca; y la proteína C activada recombinante (aPC) se prepara en Eli Lilly y Co. sustancialmente de acuerdo con la Patente de Estados Unidos 4.981.952. Sustratos cromogénicos: N-Benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida (para el factor Xa); N-Cbz-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilida (para el ensayo del factor IXa como sustrato del factor Xa ); Piroglutamil-Pro-Arg-p-nitroanilida (para el factor XIa y para aPC); H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilida (para el factor XIIa); y Piroglutamil-Gly-Arg-p-nitroanilida (para uroquinasa); se adquieren en Kabi Vitrum, Estocolmo, Suecia o en Midwest Biotech, Fishers, Indiana. La tripsina bovina se adquiere en Worthington Biochemicals, Freehold, New Jersey y la calicreína de plasma humano en Kabi Vitrum, Estocolmo, Suecia. El sustrato cromogénico H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilida para la calicreína en plasma se adquiere en Kabi Vitrum, Estocolmo, Suecia. N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida, el sustrato para trombina humana y tripsina, se sintetiza de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para los compuestos de la presente invención, usando procedimientos conocidos de acoplamiento peptídico a partir de reactivos disponibles en el mercado o adquiridos en Midwest Biotech, Fishers, Indiana.
La plasmina humana se adquiere en Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana; nt-pA se adquiere como referencia de actividad monocatenaria en American Diagnostica, Greenwich, Connecticut; t-pA6 modificada (mt-pA6) se prepara en Eli Lilly and Company por procedimientos conocidos en la técnica (véase, Burck, y col., J. Biol. Chem., 265, 5120-5177 (1990). El sustrato cromogénico de plasmina H-D-Val-Leu-Lys-p-nitroanilida y el sustrato activador del plasminógeno de tejido (t-pA) H-D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilida se adquieren en Kabi Vitrum, Estocolmo, Suecia.
En los sustratos cromogénicos descritos anteriormente los símbolos de tres letras Ile, Glu, Gly, Pro, Arg, Phe, Val, Leu y Lys se usan para indicar el grupo aminoácido correspondiente isoleucina, ácido glutámico, glicina, prolina, arginina, fenilalanina, valina, leucina y lisina, respectivamente.
Los inhibidores de trombina deben tener de reserva preferiblemente la fibrinolisis inducida por uroquinasa, el activador del plasminógeno de tejido (t-pA) y la esteptoquinasa. Esto sera importante para el uso terapéutico de tales agentes como auxiliares para la terapia trombolítica con estreptoquinasa, t-pA o uroquinasa y para el uso de tales agentes como agentes antitrombóticos que reservan la fibrinolisis endógena (con respecto a t-pA y uroquinasa). Además de la falta de interferencia con la actividad amidasa de las proteasas fibrinolíticas, tal reserva del sistema fibrinolítico puede estudiarse mediante el uso de coágulos en plasma humano y su lisis mediante los respectivos activadores del plasminógeno fibrinolítico.
Materiales
El plasma de perro se obtiene de perros de caza de raza mixta conscientes (cualquier sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, Estados Unidos) mediante venopunción en citrato al 3,8%. El fibrinógeno se prepara a partir de plasma de perro reciente y el fibrinógeno humano se prepara a partir de sangre humana ACD del día en la fracción 1-2 de acuerdo con procedimientos y especificaciones previas . Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano (98% pureza/sin plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. El radiomarcaje de las preparaciones I-2 se realiza como se ha indicado previamente. Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). La uroquinasa se adquiere en Leo Pharmaceuticals, Dinamarca, en forma de 2200 unidades Ploug/vial. La estreptoquinasa se adquiere en Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, NewJersey.
Procedimientos Efectos en la lisis de coágulos en plasma humano por t-pA
Se forman coágulos en plasma humano en microtubos de ensayo añadiendo 50 \mul de trombina (73 unidades NIH/ml) a 100 \mul de plasma humano que contiene 0,0229 \muCi de fibrinógeno marcado con yodo 125. La lisis del coágulo se estudia solapando los coágulos con 50 \mul de uroquinasa o estreptoquinasa (50, 100, o 1000 unidades/ml) e incubando durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de la incubación, los tubos se centrifugan en un Beckman Microfuge. Se añaden 25 \mul de sobrenadante a un volumen de 1,0 ml de tampón Tris 0,03 M/NaCl 0,15 M para el recuento gamma. Los controles de recuento en 100% de lisis se obtienen omitiendo la trombina (y tampón de sustitución). Los inhibidores de trombina se evalúan por una posible interferencia con la fibrinolisis incluyendo los compuestos en las soluciones revestidas en concentraciones de 1, 5, y 10 \mug/ml. Las aproximaciones aproximadas de los valores de Cl_{50} se estiman por extrapolaciones lineales desde los datos a un valor que representará el 50% de la lisis para esa concentración particular de agente fibrinolítico.
Actividad anticoagulante Materiales
El plasma de perro y el plasma de rata se obtienen de perros de caza de raza mixta conscientes (cualquier sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, Estados Unidos) o de ratas Sprague-Dawley macho anestesiadas (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, Estados Unidos) por venopunción en citrato al 3,8%. El fibrinógeno se prepara a partir de sangre humana ACD del día como la fracción I-2 de acuerdo con procedimientos y especificaciones previas. Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano también se adquiere con una pureza del 98%/sin plasmina en American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los reactivos de coagulación actina, tromboplastina, innovina y plasma humano son de Baxter Healthcare-Co Corp., Dade Division, Miami, Florida. La trombina bovina de Parke-Davis (Detroit, Michigan) se usa para ensayos de coagulación en plasma.
Procedimientos Determinaciones de anticoagulación
Los procedimientos de ensayos de coagulación son como se han descrito previamente. Smith, y col., Trombosis Research, 50, 163-174 (1988). Se usa un instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.) para todas las mediciones de ensayos de coagulación. El tiempo de protrombina (PT) se mide añadiendo 0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de reactivo Tromboplastina-C o reactivo del factor de tejido humano recombinante (Innovina) a 0,05 ml de plasma de ensayo. El tiempo de tromboplastina parcial (APTT) se mide por incubación de 0,05 ml de plasma de ensayo con 0,05 ml de reactivo de actina durante 120 segundos seguido de 0,05 ml de CaCl_{2} (0,02 M). El tiempo de trombina (TT) se mide añadiendo 0.05 ml de solución salina y 0.05 ml de trombina (10 unidades NIH/ml) a 0.05 ml de plasma de ensayo. Los compuestos de fórmula I se añaden a plasma humano o animal en un amplio intervalo de concentraciones para determinar los efectos de prolongación en los ensayos APTT, PT y TT. Se realizan extrapolaciones lineales para estimar las concentraciones requeridas para doblar el tiempo de coagulación para cada ensayo.
Animales
A las ratas Sprague Dawley macho (350-425 g, Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, EN) se les anestesia con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y quetamina (120 mg/kg, s.c.) y se mantienen en una manta de agua caliente (37ºC). Se cánula la vena yugular(es) para permitir las infusiones.
Modelo de derivación arterio-venosa
La vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha se canulan con 20 cm de longitud de un tubo de polietileno PE 60. Una sección de centro de 6 cm de un tubo más grande (PE 190) con un hilo de algodón (5 cm) en el lumen, se ajusta por fricción entre las secciones más grandes para completar el circuito de derivación arterio-venosa. La sangre se hace circular a través de la derivación durante 15 minutos antes de retirar cuidadosamente y pesar el hilo. El peso de un hilo húmedo se resta del peso total del hilo y del trombo (véase J.R. Smith, Br J Pharmacol, 77:29, 1982). En este modelo, los compuestos preferidos de la presente invención reducen el peso neto del coágulo en aproximadamente el 25-30% del control, o incluso menos, con una dosis iv de 33,176 \mumol/kg/h.
Modelo de FeCl_{3} de lesión arterial
Las arterias carótidas se aíslan mediante una incisión cervical ventral en la línea media. Se coloca un termopar debajo de cada arteria y se registra continuamente la temperatura del vaso en un registrador de gráficos de tiras. Un manguito de tubo (0,058 ID x 0,077 OD x 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone), cortado longitudinalmente, se coloca alrededor de cada carótida directamente encima del termopar. Se disuelve hexahidrato FeCl_{3} en agua y the concentración (20 porciento) en términos del peso real de sólo FeCl_{3}. Para lesionar la arteria e inducir trombosis, se pipetean 2,85 \mul en el manguito para lavar la arteria encima de la sonda del termopar. La oclusión arterial se indica por una rápida bajada de la temperatura. El tiempo de la oclusión se proporciona en minutos y representa el tiempo transcurrido entre la aplicación de FeCl_{3} y la rápida bajada de la temperatura del vaso (véase K.D. Kurz, Thromb. Res., 60:269, 1990).
Modelo de trombolisis espontánea
Los datos in vitro sugieren que los inhibidores de trombina inhiben la trombina y, a mayores concentraciones, pueden inhibir otras proteasas serina, tales como plasmina y activador del plasminógeno de tejido. Para evaluar si los compuestos inhiben la fibrinolisis in vivo, la velocidad de trombolisis espontánea se determina implantando un coágulo de sangre entera marcado en la circulación pulmonar. La sangre de rata (1 ml) se mezcla rápidamente con trombina bovina (4 IU, Parke Davis) y fibrinógeno humano ^{125}I(5 \muCi, ICN), se introduce inmediatamente en un tubo silástico y se incuba a 37ºC durante 1 hora. El trombo envejecido se saca del tubo, se corta en segmentos de 1 cm, se lava 3X con solución salina normal y cada segmento se cuenta en un contador gamma. Un segmento con cuentas conocida se aspira en un catéter que se implanta posteriormente en la vena yugular. Se introduce la punta del catéter hasta estar cerca del atrio derecho y el coágulo se expulsa para flotar en la circulación pulmonar. Una hora después del implante, el corazón y los pulmones se recogen y se cuentan por separado. La trombolisis se expresa en forma de porcentaje donde:
% \ Trombolisis = \frac{\text{(cpm infectado \ - \ cpm de pulmón)}}{\text{cpm inyectado}} \ x \ 100
La disolución fibrinolítica del coágulo implantado tiene lugar de forma dependiente del tiempo (véase J.P. Clozel, Cardiovas. Pharmacol., 12:520, 1988).
Parámetros de coagulación
El tiempo de trombina en plasma (TT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) se miden con un fibrómetro. Se toman muestras de sangre de un catéter yugular y se recoge en una jeringa que contiene citrato sódico (3,8%, 1 parte por 9 partes de sangre). Para medir TT, el plasma de rata (0,1 ml) se mezcla con solución salina (0.1 ml) y trombina bovina (0.1 ml, 30 U/ml en tampón TRIS; Parke Davis) a 37ºC. Para APTT, el plasma (0.1 ml) y la solución APTT (0,1 ml, Organon Teknika) se incuban durante 5 minutos (37ºC) y se añade CaCl2 (0.1 ml, 0.025 M) para iniciar la coagulación. Los ensayos se hacen por duplicado y se calcula la media.
Índice de biodisponibilidad
Para una medida de biodisponibilidad, el tiempo de trombina en plasma (TT) sirve como sustituto para el ensayo del compuesto parental suponiendo que los incrementos observados en TT se produjeran como resultado de la inhibición de trombina sólo mediante el compuesto parental. El transcurso de tiempo del efecto del inhibidor trombina en TT se determina después de la administración en bolo i.v. a ratas anestesiadas y después de tratamiento oral de ratas conscientes en ayunas. Debido a las limitaciones del volumen de sangre y del número de puntos requeridos para determinar el transcurso de tiempo desde el momento de tratamiento hasta el momento en el que la respuesta vuelve a valores de pretratamiento, se usan dos poblaciones de ratas. Cada población de muestra representa puntos de tiempo secuenciales alternantes. El TT medio durante el transcurso de tiempo se usa para calcular el área bajo la curva (AUC). El índice de biodisponibilidad se calcula mediante la fórmula que se muestra a continuación y se expresa como porcentaje de actividad relativa.
El área bajo la curva (AUC) del TT en plasma durante el transcurso del tiempo se determina y ajusta para la dosis. Este índice de biodisponibilidad se denomina "% de Actividad Relativa" y se calcula como
% \ Actividad \ Relativa = \frac{AUC \ po}{AUC \ iv} \ x \ \frac{Dosis \ iv}{Dosis \ po} \ x \ 100
Compuestos
Las soluciones de compuesto se preparan diariamente en solución salina normal y se inyectan en embolada o administran por infusión 15 minutos antes, continuando durante la perturbación experimental que es de 15 minutos en el modelo de derivación arteriovenosa y de 60 minutos en el modelo de FeCl_{3} de lesión arterial y en el modelo de trombolisis espontánea. El volumen de inyección en embolada es de 1 ml/kg para i.v. y de 5 ml/kg para p.o., y el volumen de infusión es de 3 ml/hr.
Estadísticas
Los resultados se expresan como medias +/- SEM. Se usa un análisis de varianza de una vía para detectar diferencias estadísticamente significativas y después se aplica el ensayo de Dunnett para determinar qué medias son diferentes. El nivel de importancia para el rechazo de hipótesis nula de medias iguales es P<0.05.
Animales
Se deja en ayunas a perros macho (Beagles; 18 meses - 2 años; 12-13 kg, Marshall Farms, North Rose, Nueva York 14516) durante una noche y se les proporciona una Dieta de Prescripción certificada de Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 minutos después de la dosificación. El agua está disponible ad libitum. La temperatura ambiente se mantiene entre 66-74ºF; 45-50 por ciento de humedad relativa; y un ciclo de luz de 0600-1800 horas.
Modelo farmacocinético
El compuesto de ensayo se formula inmediatamente antes de la dosificación por disolución en solución salina estéril al 0,9% para una preparación de 5 mg/ml. A los perros se les administra una única dosis de 2 mg/kg de compuesto de ensayo por sonda. Se toman muestras de sangre (4.5 ml) de la vena cefálica 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la dosificación. Las muestras se recogen en tubos Vacutainer citrados y se mantienen en hielo antes de la reducción a plasma por centrifugación. Las muestras de plasma se analizan por EM HPLC. La concentración en plasma del compuesto de ensayo se registra y se usa para calcular los parámetros farmacocinéticos: constante de velocidad de eliminación, Ke; aclaramiento total, Clt; volumen de distribución, V_{D}; tiempo de concentración máxima del compuesto de ensayo en plasma, Tmax; concentración máxima del compuesto de ensayo de Tmax, Cmax; semivida en plasma, t0,5; y área bajo la curva, A.U.C.; fracción del compuesto de ensayo absorbida, F.
Modelo canino de trombosis de arteria coronaria
La preparación quirúrgica e instrumentación de los perros es como se describe en Jackson, y col., Circulation, 82, 930-940 (1990). A perros de caza de raza mixta (de 6-7 meses, cualquier sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, U.S.A.) se les anestesia con pentobarbital sódico (30 mg/kg por vía intravenosa, i.v.), se intuban y ventilan con aire. El volumen tidal y las velocidades de respiración se ajustan para mantener el PO2, PCO_{2} y pH sanguíneo en límites normales. Se insertan electrodos de aguja subdérmica para registrar una derivación II ECG.
La vena yugular izquierda y la artería carótida común se aíslan mediante una incisión mediolateral en el cuello. La presión de la sangre arterial (ABP) se mide continuamente con un transductor Millar precalibrado (modelo MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, Estados Unidos) insertado en la arteria carótida. La vena yugular se canula para tomar muestras de sangre durante el experimento. Además, las venas femorales de ambas patas traseras se canulan para la administración del compuesto de ensayo.
Se realiza una toracotomía izquierda en el quinto espacio intercostal y el corazón se suspende en un soporte pericárdico. Un segmento de 1 a 2 cm de la arteria coronaria circunfleja (LCX) se aísla cerca de la primera ramificación ventricular diagonal principal. Un electrodo anódico de cable con punta de aguja de calibre 26 (recubierto con Teflón, cable de cobre plateado del calibre 30) de 3-4 mm de largo se inserta en la LCX y se pone en contacto con la superficie de la capa íntima de la arteria (confirmado al final del experimento). El circuito de estimulación se completa colocando el cátodo en un sitio subcutáneo (s.c.). Se coloca un oclusor de plástico ajustable alrededor de la LCX, sobre la región del electrodo. Se coloca una sonda de flujo electromagnética precalibrada (Carolina Medical Electronics, King, NC, Estados Unidos) alrededor de la LCX que está próxima al ánodo para medir el flujo de sangre coronario (CBF). El oclusor se ajusta para producir una inhibición del 40-50% de la respuesta de flujo de sangre hiperémica observada después de 10 segundos de oclusión mecánica de la LCX. Todas las medidas hemodinámicas y ECG se registran y se analizan con un sistema de adquisición de datos (modelo M3000, Modular Instruments, Malvern, PA. Estados Unidos).
Formación de trombos y regímenes de administración de compuestos
Se produce lesión electrolítica de la capa íntima de la LCX aplicando 100 \muA de corriente continua (CC) al ánodo. La corriente se mantiene durante 60 minutos y después se interrumpe independientemente de si el vaso se ha ocluido o no. La formación de trombos tiene lugar de forma espontánea hasta que la LCX está totalmente ocluida (determinado como CBF cero y un aumento en el segmento S-T). La administración de compuestos se inicia después de dejar envejecer el trombo oclusor durante 1 hora. Una infusión de 2 horas de los compuestos de la presente invención en dosis de 0.5 y 1 mg/kg/hora se inicia simultáneamente con una infusión de agente trombolítico (por ejemplo, activador del plasminógeno de tejido, estreptoquinasa, APSAC). Se prosigue con reperfusión durante 3 horas después de la administración del compuesto de ensayo. La reoclusión de arterias coronarias después de trombolisis satisfactoria se definen como CBF cero persistente durante \geq 30 minutos.
Hematología y determinaciones del tiempo de sangrado mediante plantilla
Los recuentos de células de sangre entera, hemoglobina y los valores de hematocritos se determinan en una muestra de 40 \mul de sangre citrada (3,8%) (1 parte citrato: 9 partes sangre) con un analizador hematológico (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner. Mount View, CA, Estados Unidos). Los tiempos de sangrado mediante plantilla en la encía se determinan con un dispositivo de tiempo de sangrado Simplate II (Organon Teknika Durham, N.C., Estados Unidos). El dispositivo se usa para hacer dos incisiones horizontales en la encía de la mandíbula inferior o superior izquierda del perro. Cada incisión es de 3 mm de ancho x 2 mm de profundidad. Se hacen las incisiones y se usa un cronómetro para determinar durante cuánto tiempo se produce el sangrado. Se usa una gasa de algodón para absorber la sangre que sale de la incisión. El tiempo de sangrado mediante plantilla es el tiempo desde la incisión hasta la interrupción del sangrado. Los tiempos de sangrado se toman justo antes de la administración del compuesto de ensayo (0 minutos), a los 60 minutos en la infusión, al final de la administración del compuesto de ensayo (120 minutos) y al final del experimento.
Todos los datos se analiza por análisis de varianza de una vía (ANOVA) seguido de un ensayo post Hoc t Student-Neuman-Kuels para determinar el nivel de significancia. Se usan medidas ANOVA repetidas para determinar diferencias significativas entre puntos temporales durante los experimentos. Se determina que los valores son estadísticamente diferentes al menos al nivel de p<0.05. Todos los valores son media \pm SEM. Todos los estudios se realizan de acuerdo con las pautas principales de la American Physiological Society. Otros detalles con respecto a los procedimientos se describen en Jackson, y col., J. Cardiovasc. Pharmacol., (1993), 21, 587-599.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para describir adicionalmente la invención y no se interpretarán como limitaciones de la misma.
Las abreviaciones y términos usados en los ejemplos tienen los siguientes significados.
Ac = acetilo
AIBN = azobisisobutironitrilo
Anal. = análisis elemental
Bn o Bzl = bencilo
Bu = butilo
n-BuLi = butillitio
calcd = calculado
Cbz = benciloxicarbonilo
DCC = diciclohexilcarbodiimida
DIBAL-H = hidruro de diisobutil aluminio
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
Et = etilo
EtOAc = acetato de etilo
Et_{3}N = trietilamina
Et_{2}O = éter dietílico
EtOH = etanol
EtSH = etanotiol
BAR = bombardeo de átomos rápido (Espectroscopía de Masa)
EMDC = espectro de masas de desorción de campo
Hex = hexanos
HOAt = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC = cromatografía líquida de alto resolución
EMAR = espectro de masas de alta resolución
i-prOH = isopropanol
IR = espectro infrarrojo
LAH = hidruro de litio y aluminio
Me = metilo
Mel = yoduro de metilo
McOH = metanol
CLPM = cromatografía líquida de presión media
NBS = N-bromosuccinimida
RMN = resonancia magnética nuclear
Ph = fenilo
PPA = ácido polifosfórico
i-pr = isopropilo
Sal de Rochelle = Tartrato sódico de potasio
RPHPLC = cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa
Resina SCX = resina de intercambio de catiónico fuerte
SiO_{2} = gel de sílice
MP = material de partida
TBS = terc-butildimetilsililo
TEA = trietilamina
Temp. = temperatura
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TIPS = triisopropilsililo
CCF = cromatografía de capa fina
ácido triflico = ácido trifluorometanosulfónico
A menos que se indique otra cosa, los ajustes del pH y el tratamiento son con soluciones ácidas o básicas acuosas. CLPrep indica cromatografía líquida preparativa usando cartuchos de sílice "Prep Pak (TM)"; cromatografía radial indica cromatografía preparativa usando un instrumento "Chromatotron (TM)".
Ejemplo 1 Preparación de Oxalato de (R)-6-Hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinil-metil)bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilamino)-fenil]benzo[b]tiofeno
7
Parte A
6-Metoxi-2-(4-nitrofenil)benzo[b]tiofeno
8
Una solución de 15,2 g (71,2 mmol) de ácido 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-bórico (Parte H, véase a continuación), 15,2 g (74,2 mmol) de 1-bromo-4-nitrobenceno, y 1,20 mg (1,20 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en 250 ml de THF se trató con 75 ml de Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M. La mezcla se protegió de la luz y se calentó a reflujo durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 200 ml de THF para efectuar la solución. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó secuencialmente con NaOH acuoso 1 N (200 ml), H_{2}O (200 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar 24,2 g de un sólido amarillo.
La recristalización a partir de EtOAc produjo 18,6 g (65,1 mmol; 91%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.
EMDC 285 (M+); Anal. calcd para C_{15}H_{11}NO_{3}S: C, 63,15; H, 3,89; N, 4,91. Encontrado: C, 63,38; H, 4,01; N, 4,81.
Parte B
6-Metoxi-2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofeno
9
Una solución de 9,00 g (31,5 mmol) de 6-metoxi-2-(4-nitrofenil)benzo[b]tiofeno (Parte A) en 250 ml de EtOAc se trató con 1,0 de Pd al 10% -C que se había humedecido anteriormente con el mismo disolvente. La mezcla se hidrogenó a 4,1 bar hasta que cesó el consumo de hidrógeno. La reacción se filtró, se concentró al vacío, y el sólido resultante se recristalizó en EtOAc para dar 7,90 g (30,9 mmol; 98%) del compuesto del título en forma de un sólido.
EMDC 255 (M+)
Parte C
6-Metoxi-2-(4-acetamidofenil)benzo[b]tiofeno
10
Una solución de 15,0 g (58,7 mmol) de 6-metoxi-2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofeno (Parte B) en 350 ml de piridina se trató gota a gota con 17,0 ml (180 mmol) de anhídrido acético. Después de agitar durante 2 h, la reacción se concentró al vacío para dar 15,1 g (50,7 mmol; 87%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
EMDC 297 (M+); Anal. calcd para C_{17}H_{15}NO_{2}S: C, 68,66; H, 5,08; N, 4,71. Encontrado: C, 68,44; H, 5,05; N, 4,64.
Parte D
3-Metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil 6-Metoxi-2-(4-acetamidofenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
11
Una suspensión de 1,25 g (4,89 mmol) de clorhidrato del ácido 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico (Parte I, véase a continuación) en 50 ml de dicloroetano se trató con 2 gotas de DMF seguido de 1,30 ml (14,9 mmol) de cloruro de oxalilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gas y se concentró al vacío. El sólido se reconstituyó en 50 ml dicloroetano. La mezcla se enfrió a 0ºC, se trató con 1,30 g (4,37 mmol) de 6-metoxi-2-(4-acetamidofenil)benzo[b]tiofeno (Parte C) y 2,60 g (19,5 mmol) de AlCl_{3}, y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se inactivó por adición de 100 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (100 ml), se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1,20 g de una espuma amarilla. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; MeOH al 5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) produjo 730 mg (1,46 mmol; 30%) del compuesto del título en forma de una espuma.
EMDC 498 (M+); Anal. calcd para C_{30}H_{30}N_{2}O_{3}S: C, 72,26; H, 6,06; N, 5,62. Encontrado: C, 72,20; H, 6,31; N, 5,79.
Parte E
3-Metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil 6-Metoxi-2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona
12
Una solución de 200 mg (0,40 mmol) de 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil)fenil 6-metoxi-2-(4-acetamidofenil)-benzo[b]tiofen-3-il cetona (Parte D) en 5 ml de MeOH se trató con 5 ml de HCl acuoso concentrado. La reacción se calentó a reflujo suave durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se recogió en 25 ml de H_{2}O, la solución se basificó a pH 12 con NaOH acuoso 5 N y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar 175 mg (0,38 mmol; 96%) del compuesto del título en forma de una espuma.
EMDC 456 (M+); Anal. calcd para C_{28}H_{28}N_{2}O_{2}S: C, 73,65; H, 6,18; N, 6,14. Encontrado: C, 73,52; H, 6,17; N, 6,03.
Parte F
3-Metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil (R)-6-Metoxi-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilamino)-fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona
13
Una solución de 1,20 g (2,63 mmol) de 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil 6-metoxi-2-(4-aminofenil)-benzo[b]tiofen-3-il cetona (Parte E), 0,35 g (2,70 mmol) de ácido D-piroglutámico y 0,37 g (2,73 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol en 100 ml de THF se trató con 0,55 g (2,67 mmol) de diciclohexil carbodiimida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con 100 ml de salmuera y 100 ml de EtOAc. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con una mezcla 1:1 de THF:hexanos (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar 2,10 g de una espuma. La cromatografía radial (SiO_{2}; 2,5% después 5,0% después 7,5% MeOH en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) produjo 1,16 g (2,04 mmol; 78%) del compuesto del título en forma de una espuma.
EMDC 567 (M+); Anal. calcd para C_{33}H_{33}N_{3}O_{4}S: C, 69,82; H, 5,86; N, 7,40. Encontrado: C, 70,20; H, 5,86; N, 7,59.
Parte G
Oxalato de (R)-6-Hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilamino)fenil]-benzo[b]tiofeno
Una solución a 0ºC de 0,50 g (0,88 mmol) de la cetona anterior en 40 ml de dicloroetano se trató con 0,94 g (7,0 mmol) de AlCl_{3} seguido de 0,55 g (8,8 mmol) de EtSH. El baño frío se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se reconstituyó en 50 ml de n-butanol y se reconcentró a sequedad. El sólido resultante se aclaró con MeOH al 50% en CHCl_{3}. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recogió en 20 ml de DMF.
Se añadió trietilamina (178 mg 1,76 mmol), la mezcla se enfrió a 0ºC, y la mezcla se trató con 0,54 g (1,8 mmol) de sulfato de triisopropilsilil trifluorometano. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó con 50 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para dar 1,1 g de un aceite. El residuo se purificó por cromatografía radial (SiO_{2}; 10% MeOH en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) para producir 0,50 g de una espuma.
El material anterior se disolvió en 25 ml de THF, se enfrió a -35ºC y se trató con 1,2 ml de una solución 1 M de LAH en THF (1,2 mmol). La reacción se agitó a -35ºC durante 2 horas y después se inactivó con NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml). Se añadió acetato de etilo (30 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 383 mg de una espuma. El material se recogió en dicloroetano (40 ml), se enfrió a 0ºC y se trató secuencialmente con Et_{3}SiH (0,40 g, 3,45 mmol) y TFA (0,79 g, 6,9 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir 0,60 g de un aceite que se purificó por cromatografía radial (SiO_{2}, 5% después MeOH al 10% en CHCl_{3} satd con NH_{4}OH) para recuperar 250 mg de un aceite.
El aceite se disolvió en THF (25 ml) y se trató durante una noche con una solución de KF (0,50 g) en H_{2}O (10 ml). Se añadió acetato de etilo (10 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 140 mg de una espuma (0,26 mmol, 30% total). La espuma se recogió en una cantidad mínima de MeOH y se trató con a solución de 1 equiv. de ácido oxálico en MeOH. La solución resultante se concentró al vacío para dar el compuesto del título.
EMDC 539 (M+)
El ácido bórico para la Parte A anterior puede obtenerse como se indica a continuación.
Parte H
Ácido 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-bórico
14
A una solución de 6-metoxibenzo[b]tiofeno (Graham, S. L., y col. J. Med. Chem. 1989, 32, 2548-2554) (18,13 g, 0,111 mol) en 150 ml de THF anhidro a -60ºC se le añadió n-BuLi (76,2 ml, 0,122 mol, solución 1,6 M en hexanos), gota a gota mediante una jeringa. Después de agitar durante 30 min, se introdujo borato de triisopropilo (28,2 ml, 0,122 mol) mediante una jeringa. La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a 0ºC y después se dividió entre HCl 1,0 N y EtOAc (300 ml cada uno). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío produjo un sólido blanco que se trituró en Et_{2}O/hexanos. La filtración proporcionó 16,4 g (71%) de ácido 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-bórico en forma de sólido blanco.
pf 200ºC (desc); EMDC 208 (M^{+}; 100); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (s a), 7,86-7,75 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,1 y 2,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 3,82 (s, 3H).
El ácido benzoico de la Parte D anterior puede obtenerse como se indica a continuación.
Parte I
3-Bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoato de metilo
15
Se añadió AIBN (79 mg, 48,0 mmol) a una suspensión agitada de 3-bromo-4-metilbenzoato de metilo (11,0 g, 48,0 mmol) y NBS (10,3 g, 57,6 mmol) en CCl_{4} (400 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con hexanos (200 ml) antes de filtrarse y concentrarse para dar 14,7 g (rendimiento bruto 100%) de 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo.
Parte del dibromuro en bruto (14,7 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (60 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se trató con pirrolidina (9,96 ml, 119 mmol), después se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar un residuo oleoso. El producto bruto se cromatografió sobre sílice [gradiente 0-10% EtOH/Et3N (2/1) en THF/hexanos (1/1)] para proporcionar 6,45 g del éster pirrolidinilo (45%) en forma de un aceite.
IR (puro) 2953, 1728, 1602 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,82 (s a, 4H), 2,61 (s a, 4H), 3,77 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,59 (d, J = 8, Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0 y 1,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H); EMDC m/e 297 (M^{+}, ^{79}Br) y 299(M^{+}, ^{81}Br).
Parte J
3-Metil-4-[(1-pirrolidinil)metil)benzoato de metilo
16
Una solución de 3-bromo-4-[(1-pirrolidinil)-metil]benzoato de metilo (Parte I, 16 g, 53,7 mmol) en 110 ml de tolueno se trató con Pd(PPh_{3})_{4} (3,1 g, 2,68 mmol) y tetrametilestaño (22,3 ml, 161,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 135-140ºC durante 36 horas en un tubo cerrado herméticamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de tierras de diatomeas y se concentró al vacío. El residuo pardo bruto se purificó por CLPrep (SiO_{2}; 97:2:1 hexanos-THF-TEA) para producir 11,4 g (48,9 mmol; 91%) del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo.
EMDC 233 (M^{+}); Anal. calcd para C_{14}H_{19}NO_{2}: C, 72,08; H, 8,21; N, 6,00. Encontrado: C, 72,29; H, 8,17; N, 5,91.
Parte K
Clorhidrato del ácido 3-Metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico
17
Una solución de 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]benzoato de metilo (16 g, 68,6 mmol) en 250 ml de HCl 1 N se calentó a reflujo durante una noche (13 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml). La fase acuosa se concentró para dar 16,8 g (65,7 mmol; 96%) del ácido del título en forma de un sólido blanco.
EMDC 219 (M^{+}); Anal. calcd para C_{13}H_{17}NO_{2}\cdotHCl: C, 61,06; H, 6,70; N, 5,48. Encontrado: C, 61,22; H, 6,93; N, 5,37.
Ejemplo 2 Preparación de Oxalato de (S)-6-Hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinil-metil)bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno
18
Parte A
(S)-6-Metoxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno
19
Una mezcla de 0,33 g (0,75 mmol) de 2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-benzo[b]tiofeno (Parte E, véase más adelante), 0,79 g (3,0 mmol) de trifenilfosfina, 0,35 g (3,0 mmol) de (S)-(+)-5-(hidroxi-metil)-2-pirrolidinona en 10 ml de THF (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con 0,52 g (3,0 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío a aproximadamente 5 ml y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; THF al 30% en hexanos que contenía TEA al 5%). Una segunda cromatografía (SiO_{2}; MeOH al 5% después 10% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) produjo 0,20 g (0,37 mmol, 49%) del compuesto del título en forma de un aceite.
EMDC 540 (M+)
Parte B
(S)-6-Hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno Oxalato
Una solución a 0ºC de 0,20 g (0,37 mmol) de (S)-(+)-6-metoxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno (Parte A) en 15 ml de dicloroetano se trató con 0,39 g (2,9 mmol) de AlCl_{3} seguido de 0,21 g (3,3 mmol) de EtSH. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml) seguido de MeOH al 5% en EtOAc (50 ml). Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 10% después 15% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) produjo 0,14 g de la base libre del compuesto del título en forma de una espuma. El producto se transformó en la sal oxalato siguiendo las condiciones detalladas en el Ejemplo 1, Parte G.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,4 (d, 2H), 7,3-7,2 (m, 3H), 6,7 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,1-3,9 (m, 4H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,8-2,6 (m, 4H), 2,5-2,35 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,9-1,8 (m, 4H); EMDC 526 M(+); Anal. calculado para C_{32}H_{34}NO_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,5H_{2}O: C, 63,44; H, 6,11; N, 4,35. Encontrado: C, 63,50; H, 5,99; N, 4,30.
El material de partida fenólico de la Parte A anterior puede obtenerse como se indica a continuación.
Parte C
4-(6-Metoxibenzo[b]tiofen-2-il)fenil triisopropilsilil éter
20
Una solución de 6-metoxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno (16 g, 62,4 mmol) en 160 ml de DMF seco se trató con Et_{3}N (12,6 g, 124,8 mmol) a 0ºC. A esto se le añadió gota a gota 28,7 g (93,6 mmol) de trifluorometanosulfonato de triisopropilo. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de verterse en 200 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y 300 ml de salmuera. Esto se extrajo con EtOAc al 10% en hexanos (3 X 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2 X 300 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida para dar 32 g de un aceite que se purificó por cromatografía (SiO_{2}; EtOAc al 5% en hexanos) para producir 12,3 g (29,8 mmol, 48%) del éter de sililo en forma de un sólido blanco.
EMDC 412 (M+); Anal. Calcd para C_{24}H_{32}O_{2}SSi\cdot0,65EtOAc: C, 68,50; H, 8,18. Encontrado: C, 68,55; H, 8,16.
Parte D
6-Metoxi-2-[4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]-fenil cetona
21
La cetona se preparó en un rendimiento del 83% a partir del benzotiofeno anterior, TiCl_{4} y clorhidrato del ácido 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]benzoico siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 1, Parte D.
EMDC 613 (M+); Anal. Calcd para C_{37}H_{47}NO_{3}SSi\cdot0,23CHCl_{3}: C, 69,5; H, 7,40; N, 2,18. Encontrado: C, 69,43; H, 7,48; N, 2,34.
Parte E
2-(4-Hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona
22
Una solución del éster de sililo anterior (5,23 g, 8,5 mmol) en THF (50 ml) se trató con una solución en THF 1 M de fluoruro tetrabutilamónico (8,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 16 h, se concentró al vacío, se mezcló con CHCl_{3} y se purificó por cromatografía (SiO_{2}; MeOH al 2,5% en CHCl_{3}) para producir 3,8 g (8,3 mmol, 98%) del producto fenoxi en forma de un aceite.
^{1}HRMN (Base libre-CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21-7,16 (m, 3H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 5,75 (s a, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,6-2,5 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,85-1,78 (m, 4H).
Ejemplo 3 Preparación de oxalato de (S)-3-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno
23
Parte A
2-(4-Hidroxifenil)-3-[4-(2-(1-pirrolidinil)-etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
24
Una solución a 0ºC de 7,40 g (16,7 mmol) de 2-(4-hidroxi-fenil)benzo[b]tiofen-3-il 4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil cetona (Parte D, véase a continuación) en 500 ml de THF se trató con 67,0 ml de una solución de DIBAL-H (1 N en tolueno; 67 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se inactivó por adición con precaución de 50 ml de MeOH.
Se añadió tartrato sódico/potásico acuoso saturado (200 ml) y EtOAc (200 ml) y la reacción se agitó enérgicamente durante 1 hora. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en dicloroetano (300 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se trató con 20,0 ml (125 mmol) de trietilsilano seguido de 13,0 ml (168 mmol) de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se vertió en 250 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío para dar 6,53 g de una espuma. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; THF al 25%: TEA al 5%: hexanos al 70%) produjo 5,45 g (12,7 mmol; 76%) del compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,77 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86-6,75 (m, 4H), 4,13 (s, 2H), 3,97 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,87-2,78 (m, 2H), 2,61-2,52 (m, 4H), 1,69-1,61 (m, 4H).
Parte B
Oxalato de (S)-3-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 2, Parte A se preparó la base libre del compuesto del título en forma de un aceite a partir de 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Parte A) y (S)-(+)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona con un rendimiento del 60% después de cromatografía radial (SiO_{2}; THF al 50% después 70% con TEA al 5% en hexanos). El aceite se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1; Parte G para producir el compuesto del título.
EMDC 527 (M+1); Anal. calculado para C_{34}H_{36}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C, 66,22; H, 5,88; N, 4,54. Encontrado: C, 66,04; H, 5,78; N, 4,39.
El material de partida fenólico de la Parte A anterior puede obtenerse como se indica a continuación o como se describe en el Ejemplo 34.
Parte C
2-(4-Metoxifenil)benzo[b]tiofeno
25
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 91% a partir de ácido ^{-}benzo[b]tiofeno-2-bórico y 4-bromoanisol siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte A.
pf 188-191ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7;94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H). 7,71 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); EMDC 240 (M^{+}; 100); Anal. Calcd para C_{21}H_{23}NO_{2}S: C, 71,36; H, 6,56; N, 3,86. Encontrado: C, 71,46; H, 6,60; N, 3,86.
Parte D
2-(4-Metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il 4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil cetona
26
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte D, pero usando cloruro de tionilo en diclorometano a reflujo para formar el cloruro de benzoílo, el compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofeno y clorhidrato del ácido 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)benzoico con un rendimiento del 59% en forma de un aceite después de cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH al 2-5% en CH_{2}Cl_{2}).
Parte E
2-(4-Hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona
27
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte G, para la escisión del éter metílico, el compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona con un rendimiento del 33% en forma de un aceite después de cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH al 2-10% en CH_{2}Cl_{2}).
EMDC 443 (M^{+}; 100); Anal. Calcd para C_{27}H_{25}NO_{3}S: C, 73,11; H, 5,68; N, 3,16. Encontrado: C, 73,11; H, 5,89; N, 3,20.
Ejemplo 4 Preparación de oxalato de (R)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno
28
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 2, Parte A, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de un aceite a partir de 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 3; Parte A) y (R)-(-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona con un rendimiento del 51% después de cromatografía radial (SiO_{2}; THF al 50% después 70% con TEA al 5% en hexanos). El aceite se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1; Parte G, para producir el compuesto del título.
EMDC 527 (M+1).
Ejemplo 5 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-(4-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
29
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 2, Parte A, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-hidroxifenil)-3-(4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 3; Parte A) y 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona con un rendimiento del 36% después de cromatografía radial (SiO_{2}; THF al 30% con TEA al 5% en hexanos). El aceite se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1; Parte G para producir el compuesto del título.
EMDC 541 (M+1); Anal. calculado para C_{33}H_{36}N_{2}O_{3}S\cdot0,8C_{2}H_{2}O_{4}: C, 67,82; H, 6,18; N, 4,57. Encontrado: C, 67,94; H, 6,46; N, 4,48.
Ejemplo 6 Preparación de oxalato de (R)-2-(4-(2-(Acetilamino)propoxi]fenil]-3-(4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofe-no 
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30 
\newpage
Parte A
(R)-(-)-N-t-Boc-2-amino-1-propanol 
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31
Una solución de 2,00 g (26,6 mmol) de (R)-(-)-2-amino-1-propanol en 27 ml de dioxano y 27 ml de NaOH acuoso 1,0 N se trató con una solución de 5,81 g (26,6 mmol) de dicarbonato de di-t-butilo en 5 ml de THF. La reacción se agitó durante una noche y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; EtOAc al 40% en hexanos) para producir 4,38 g (25,0 mmol; 94%) del compuesto del título en forma de una pasta.
EMDC 176 (M+1); Anal. calculado para C_{8}H_{17}NO_{3}: C, 54,84; H, 9,78; N, 7,99. Encontrado: C, 54,88; H, 9,61; N, 8,05.
Parte B
Oxalato de (R)-2-[4-[2-(t-butiloxicarbonilamino)propoxi]-fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-benzo[b]tiofeno 
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32
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 2, Parte A, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 3; Parte A) y (R)-(-)-N-t-Boc-2-amino-1-propanol (Parte A) con un rendimiento del 65% después de cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; MeOH al 1%, después al 3% y después al 5% MeOH en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 587 (M+1); Anal. calculado para C_{35}H_{42}N_{2}O_{4}S\cdot1,3C_{2}H_{2}O_{4}: C, 64,16; H, 6,39; N, 3,98. Encontrado: C, 64,08; H, 6,59; N, 3,82.
Parte C
Dioxalato de (R)-2-[4-(2-aminopropoxi)fenil]-3-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno 
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33
Una solución de 0,46 g (0,78 mmol) del uretano anterior (Parte B) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 0,42 ml (3,86 mmol) de anisol seguido de 0,60 ml (7,79 mmol) de TFA. La reacción se agitó durante 3 h y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 10% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) para producir 216 mg de la base libre del compuesto del título en forma de un aceite. El producto se convirtió en la sal dioxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 487 (M+1); Anal. calculado para C_{34}H_{38}N_{2}O_{10}S: C, 61,25; H, 5,75; N, 4,20. Encontrado: C, 60,98; H, 5,66; N, 4,00.
Parte D
Oxalato de (R)-2-[4-[2-(Acetilamino)propoxi]fenil]-3-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
Una solución a 0ºC de 100 mg (0,156 mmol) de la base libre de la amina anterior (Parte C) y 0,10 ml (0,72 mmol) de TEA en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 0,012 ml (0,17 mmol) de cloruro de acetilo. La reacción se agitó a 0ºC durante 4 h y se inactivó por la adición de 10 ml de H_{2}O. Las dos fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía radial (SiO_{2}; 35% THF: TEA al 5%: 60% hexanos) para producir 41 mg de la base libre del compuesto del título en forma de un aceite. El producto se transformó en la sal oxalato siguiendo las condiciones de Ejemplo 1; Parte G.
Ejemplo 7 Preparación de oxalato de 2-[4-[2-(Acetilamino)etoxi]fenil]-3-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
34
Parte A
Oxalato de 2-[4-[2-(t-butiloxicarbonilamino)etoxi]fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno 
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35
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 2, Parte A, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil) etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 3; Parte A) y N-t-Boc-aminoetanol con un rendimiento del 54% después de cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; MeOH al 2% y después al 5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 487 (M+1); Anal. Calcd para C_{34}H_{38}N_{2}O_{10}S: 61,25; H, 5,75; N, 4,20. Encontrado: C, 60,98; H, 5,66; N, 4,00.
Parte B
Diclorhidrato de 2-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno 
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36
Una solución de 1,20 g (2,10 mmol) del uretano anterior (Parte B) en 5,0 ml de anisol se trató con 10,0 ml de TFA. La reacción se agitó durante una noche y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre 50 ml de HCl acuoso 1 N y 50 ml de hexanos. La fase acuosa se separó, se lavó con hexanos (2 x 50 ml) y EtOAc (2 x 50 ml), y se liofilizó, produciendo 964 mg (1,77 mmol; 84%) del compuesto del título.
EMDC 487 (M+1); Anal. Calculado para C_{29}H_{32}N_{2}O_{2}S. 2 HCl: C, 63,84; H, 6,28; N, 5,13. Encontrado: C, 64,14; H, 6,33; N, 5,11.
Parte C
Oxalato de 2-[4-[2-(acetilamino)etoxi]fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo(b)tiofeno
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 6, Parte D, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de un aceite con un rendimiento del 60% a partir de la amina anterior (Parte B) después de cromatografía radial (SiO2; THF al 30% y TEA al 5% en hexanos). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 487 (M+1); Anal. Calcd para C_{31}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C, 65,55; H, 6,00 N, 4,63 Encontrado: C, 65,40; H, 6,26; N, 4,83.
Ejemplo 8 Preparación de oxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno 
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37 
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Parte A
6-Benciloxi-2-[(4-triisopropilsililoxi)fenil]-benzo[b]tiofen-3-il 3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)-fenil cetona 
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38 
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Un matraz secado a la llama que contenía 71,0 mg (2:92 mmol) de cinta de Mg se trató con una solución de 1,00 g (3,04 mmol) de 1-bromo-4-(triisopropilsililoxi)benceno en 6 ml de THF. La mezcla se trató con un pequeño cristal de yodo y se calentó a reflujo suave hasta que se consumió todo el Mg (aproximadamente 2-3 horas). La mezcla caliente se añadió mediante una cánula a una solución a 0ºC de 982 mg. (2,03. mmol) de 6-benciloxi-2-(dimetilmino)benzo[b]tiofen-3-il 3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona (Parte G, a continuación) en 20 ml de THF y la solución se agitó 2 horas. La reacción fría se inactivó por adición de 50 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; THF al 2% y TEA al 5% en hexanos) produjo 1,17 g (1,77 mmol; 87%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo
claro.
EMDC 690 (M+); Anal. calculado para C_{43}H_{51}NO_{3}SSi: C, 74,85; H, 7,45.; N, 2,03. Encontrado: C, 75,07; H, 7,43; N, 1,97.
\newpage
Parte B
6-Benciloxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il 3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona 
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39
Una solución de 8,74 g (13,2 mmol) de 6-benciloxi-2-((4-triisopropilsililoxi)fenil]benzo[b]tiofen-3-il 3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona (Parte A) en 200 ml de THF se trató con 14,5 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (14,5 mmol). La reacción de color rojo borgoña se agitó durante 15 minutos y se vertió en 250 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 8,74 g de un aceite amarillo. Una muestra de 200 mg se purificó por cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) para producir 157 mg (95% basado en 8,74 g de material en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
EMDC 533 (M+); Anal. Calcd para C_{34}H_{31}NO_{3}S\cdot0,5MeOH: C, 75,38; H, 6,05; N, 2,55. Encontrado: C, 75,25; H, 6,15; N, 2,82.
Parte C
6-Benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno 
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40
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 3, Parte A, el compuesto del título se preparó en forma de una espuma con un rendimiento del 74% a partir de 6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il 3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)-fenil cetona (Parte B).
EMDC 520 (M+1); Anal. Calcd para C_{34}H_{33}NO_{2}S:
Parte D
4-Hidroximetiloxazolidin-2-ona 
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41
El compuesto del título se preparó siguiendo las condiciones de Hchipper et al. (JOC, 1961, 26, 4145). Una mezcla de 1,0 g (11,0 mmol) de 2-amino-1,2-dihidroxipropano, 7,0 ml de carbonato de dietilo (57,8 mmol) y 70 mg (1,3 mmol) de NaOMe se calentó a 120ºC durante 0,5 horas. La reacción se concentró al vacío para dar 1,87 g de un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 3% en EtOAc) para producir 874 mg (7,63 mmol; 69%) del compuesto del título en forma de un aceite que solidificó en reposo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,56 (s a, NH), 4,92 (t, J.= 5,2 Hz, OH), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 2H); Anal. calculado para C_{4}H_{7}NO_{3}: C, 41,03; H, 6,02; N, 11,96. Encontrado: C, 41,03; H, 5,85; N, 11,83.
Parte E
6-Benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno
42
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 2, Parte A, el compuesto del título se preparó en forma de un aceite a partir de 6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(l-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno (Parte C) y 4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (Parte D) con un rendimiento del 74% después de cromatografía radial (SiO_{2}; THF al 30% después 40% y TEA al 5% en hexanos).
EMDC 619 (M+1); Anal. calculado para C_{38}H_{38}N_{2}O_{4}S: C, 73,76; H, 6,19; N, 4,53. Encontrado: C, 73,34; H,6,34; N, 4,18.
Parte F
Oxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno
Una mezcla de 390 mg (0,63 mmol) de 6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno (Parte E) y 390 mg de Pd al 10%/C en 9 ml de THF se trató con 4 ml de NH_{4}CO_{2} acuoso al 25% p/v y la reacción se agitó enérgicamente durante 48 horas. La mezcla se filtró, las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentró al vacío para dar 430 mg de un aceite. La purificación por cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 3% después 5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) produjo 230 mg (0,43 mmol; 69%) de la base libre del compuesto del título en forma de un aceite. El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 529 (M+1); Anal. calculado para C_{31}H_{32}N_{2}O_{4}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C, 64,06; H, 5,54; N, 4,53. Encontrado: C, 64,35; H, 5,46; N, 4,32.
El 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno se preparó de forma similar a la que se describe a continuación.
Parte G
\alpha-(4-Benciloxifenil)-a-hidroxi-N,N-dimetiltioacetamida
43
A una solución de diisopropilamina destilada (22,9 ml, 175 mmol) en 400 ml de THF anhidro a -78ºC se le añadió n-butillitio en hexanos 1,6 M (100 ml, 160 mmol) durante un periodo de 45 minutos. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1,5 horas. A la solución se le añadió con una cánula durante un periodo de 1 hora una solución de 4-benciloxibenzaldehído (30,9 g, 146 mmol) y N,N-dimetiltioformamida (13,7 ml, 160 mmol) en 100 ml de THF destilado. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 16 horas. Después, la reacción se inactivó con 500 ml de una solución de NH_{4}Cl saturada. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1 l), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se recristalizó en EtOAc/hexanos para producir 20,0 g (66,5 mmol, 46%) de un sólido blanquecino.
pf 104-107ºC; EMDC 301 (M+); Anal. Calcd para C_{17}H_{19}NO_{2}S: C, 67,75; H, 6,35; N, 4,65. Encontrado: C, 67,61; H, 6,37; N, 4,57.
\newpage
Parte H
6-Benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno
44
A una solución de tioacetamida (Parte G) (500 mg, 1,66 mmol) en 65 ml de dicloroetano seco a temperatura ambiente se le añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,54 ml, 8,3 mmol). La reacción mezcla roja se agitó durante 1,5 horas y después se vertió en 10 ml de una solución de NaHCO_{3} acuoso saturado, seguido de adición de 3 ml de H_{2}O y se agitó enérgicamente. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó posteriormente por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, Et_{2}O al 10%/hexanos) para producir 327 mg (1,15 mmol, 70%) de un sólido blanco.
pf 78-81ºC; EMDC 283 (M+); Anal. Calcd para C_{17}H_{17}NOS:C, 72,05; H, 6,05; N, 4,94. Encontrado: C, 72,22; H, 6,15; N, 4,89.
Parte I
6-Benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il 3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona
45
El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato del ácido 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico (Ejemplo 1, Parte K) con un rendimiento del 80% en forma de un sólido naranja brillante esencialmente como se indica a continuación:
Se añadió cloruro de oxalilo (2,57 ml, 29,5 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato del ácido 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]-benzoico (1,76 g, 5,90 mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl anhidro (12 ml), seguido de la adición de 2 gotas de DMF. La suspensión se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas, después se concentró a sequedad al vacío a 50ºC.
Al cloruro de benzoílo en bruto obtenido y suspendido en clorobenceno anhidro (10 ml) se le añadió 2-dimetilamino-6-benciloxibenzo[b]tiofeno (4,92 mmol) La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 110ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (80 ml), se lavó con NaHCO_{3}saturado (25 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió en sílice [gradiente 0-10% EtOH/Et_{3}N (2/1) en THF/hexanos (1/1)] para dar la cetona.
EMDC 484 (M^{+}); Anal. calculado para C_{30}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotHCl: C, 69,15; H, 6,38; N, 5,38. Encontrado: C, 69,36; H, 6,39; N, 5,42.
El éter de sililo puede obtenerse como se indica a continuación.
Parte J
2-(4-Bromofenoxi)etil triisopropilsililéter 
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46
Se añadió trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo (24,4 ml, 90,7 mmol) a una solución agitada de 2-(4-bromofenoxi)etanol (15,1 g, 69,8 mmol) y trietilamina anhidro (19,4 ml, 140 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro(30 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} saturado (25 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió sobre sílice (CH_{2}Cl_{2} al 10% en hexanos) para dar 23,4 g (90%) del éter de sililo en forma de líquido incoloro.
IR (película fina) 2944, 1489 cm^{-1}; EMDC m/e 372 (M^{+}, ^{79}Br) y 374 (M^{+}, ^{B1}Br). Anal. Calcd. para C_{17}H_{29}BrO_{2}Si: C, 54,68; H, 7,83. Encontrado: C, 54,97; H, 7,55.
Ejemplo 9 Preparación de oxalato de 6-Hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-(2-oxoimidazolidin-4-ilmetoxi)fenil]-benzo(b)tiofeno
47
Parte A
6-Benciloxi-3-[3-metil-4-((1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-(4-(3-benciloxicarbonil-2-oxoimidazolidin-4-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno
48
Siguiendo esencialmente las condiciones del Ejemplo 2, Parte A, el compuesto del título se preparó a partir de 1-benciloxicarbonil-2-oxo-4-hidroximetilimidazolidina (Saijo et al. Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1459) y 6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno (Ejemplo 8, Parte C) con un rendimiento del 28% después de cromatografía radial (SiO_{2}; THF al 20% después 25% después 40% con TEA al 5% en hexanos).
EMDC 753 (M+1); Anal. calculado para C_{46}H_{45}N_{3}O_{5}S\cdotC_{4}H_{8}O (THF): C, 72,88; H, 6,48; N, 5,10. Encontrado: C, 73,12; H, 6,72; N, 5,22.
Parte B
Oxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-[4-(2-oxoimidazolidin-4-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno
Siguiendo esencialmente las condiciones detalladas en el Ejemplo 8, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de un sólido a partir de 6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(3-benciloxicarbonil-2-oxoimidazolidin-4-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno (Parte A) con un rendimiento del 42% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 3% después 5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1; Parte G.
EMDC 528 (M+1); Anal. calculado para C_{31}H_{33}N_{3}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: Cl 64,17; H, 5,71; N, 6,80. Encontrado: C, 64,06; H, 5,81; N, 6,72.
Ejemplo 10 Preparación de Oxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
49
Parte A
6-Benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-[4-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno
50
Siguiendo esencialmente las condiciones de Ejemplo 2, Parte A, el compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno (Ejemplo 8, Parte C) y 1-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinona con un rendimiento del 71% después de cromatografía radial (SiO_{2}; THF al 20% después 30% después 50% con TEA al 5% en hexanos).
EMDC 631 (M+).
Parte B
Oxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-(4-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etoxi]fenil]-ben-zo[b]tiofeno
Siguiendo esencialmente las condiciones detalladas en el Ejemplo 8, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil)-2-[4-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etoxi]fenil)benzo[b]tiofeno (Parte A) con un rendimiento del 64% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 3% después 5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1; Parte G.
EMDC 542 (M+1); Anal. calculado para C_{32}H_{32}N_{3}O_{3}S\cdot0,7C_{2}H_{2}O_{4}; C, 66,34; H, 6,07 N, 6,95. Encontrado: C, 66,32; H, 6,20; N, 6,81.
Ejemplo 11 Preparación de oxalato de 6-Hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-(2-ciclopentiletoxi)fenil]-ben-zo[b]tiofeno 
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51
Parte A
6-Benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-(4-(2-ciclopentiletoxi)fenil)benzo[b]tiofeno
52
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 2, Parte A, el compuesto del título se preparó a partir de 6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-(4-hidroxifenil)benzo[b)tiofeno (Ejemplo 8; Parte C) y 2-ciclopentiletanol con un rendimiento del 58% después de cromatografía radial (SiO_{2}; THF al 5% y TEA al 2,5% en hexanos).
EMDC 615 (M+).
Parte B
Oxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-(4-(2-ciclopentiletoxi)fenil]benzo[b]tiofeno
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 8, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de un aceite a partir de 6-benciloxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(2-ciclopentiletoxi)fenil]benzo[b]tiofeno (Parte A) con un rendimiento del 97% después de cromatografía radial (SiO_{2}; THF al 10% THF y TEA al 2,5% en hexanos). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 526 (M+1); Anal. calculado para C_{34}H_{39}NO_{2}S\cdot1,1C_{2}H_{2}O_{4}: C, 69,59; H, 6,65; N, 2,24. Encontrado: C, 69,54; H, 6,32; N, 2,55.
Ejemplo 12 Preparación de (R)-6-Hidroxi-3-[4-[3-metil-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-[(2-oxopirrolidin-5-il)metoxi]fenil]ben-zo[b]tiofeno
53
Parte A
(R)-6-Benciloxi-3-[4-(3-metil-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-[(2-oxo-pirrolidin-5-il)metoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
54
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 2, Parte A, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de un aceite a partir de 6-benciloxi-3-[metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno (Ejemplo 8, Parte C) y (R)-(-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona con un rendimiento del 61% después de cromatografía radial (SiO_{2}; THF al 30% después 40% después 50% con TEA al 5% en hexanos).
EMDC 616 (M+)
Parte B
(R)-6-Hidroxi-3-[4-[3-metil-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-[(2-oxo-pirrolidin-5-il)metoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 8, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de un aceite a partir de (R)-(-)-6-benciloxi-3-[4-[3-metil-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-[(2-oxo-pirrolidin-5-il)-metoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (Parte A) con un rendimiento del 41% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 3% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 526 (M+); Anal. calculado para C_{32}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdot1,3 C_{2}H_{2}O_{4}: C, 64,56; H, 5,73; N, 4,35. Encontrado: C, 64,69; H, 5,95; N, 4,71.
Ejemplo 13 Preparación de oxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(metilaminocarbonilamino)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona
55
Parte A
2-(4-Bromofenoxi)etil triisopropilsilil éter
56
Se añadió trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo (24,4 ml, 90,7 mmol) a una solución agitada de 2-(4-bromofenoxi)etanol (15,1 g, 69,8 mmol) y trietilamina anhidro (19,4 ml, 140 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} saturado (25 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió sobre sílice (CH_{2}Cl_{2} al 10% en hexanos) para dar 23,4 g (90%) del éter de sililo en forma de un líquido incoloro.
IR (película fina) 2944, 1489 cm^{-1}; EMDC m/e 372 (M^{+}, ^{79}Br) y 374 (M^{+}, ^{81}Br). Anal. Calcd. para C_{17}H_{29}BrO_{2}Si: C, 54,68; H, 7,83. Encontrado: C, 54,97; H, 7,55.
Parte B
6-Benciloxi-2-[4-[2-(hidroxi)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]-fenil cetona
57
El éter de sililo anterior (2,71 g, 7,26 mmol) se añadió a una suspensión agitada de cintas de magnesio (164 mg, 6,77 mmol) en THF anhidro (4 ml) en una atmósfera de argón, seguido de la adición de un pequeño cristal de yodo. La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 60-65ºC durante 1,5 horas para formar una solución de Grignard heterogénea. La solución de Grignard se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con THF anhidro (10 ml) antes de añadirse a una solución agitada de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona (2,50 g, 4,84 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 horas, después se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado (15 ml). Después de la extracción con EtOAc (70 ml x 2), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre. MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un residuo gomoso que se disolvió en THF anhidro (25 ml) y se trató con fluoruro tetrabutilamónico (5,80 ml, 1 M en THF) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró al vacío; el residuo se cromatografió sobre sílice [gradiente MeOH al 0-30%/Et_{3}N (2/1) en EtOAc] para dar 2,61 g (88%) del ceto-alcohol en forma de una espuma.
IR (puro) 3426 (a), 1646, 1605 cm^{-1};EMDC m/e 609 (M^{+}); Anal. Calcd. para C_{36}H_{35}NO_{6}S: C, 70,91; H, 5,79; N, 2,30. Encontrado: C, 70,63; H, 5,65; N, 2,04.
Parte C
Preparación de 2-[4-(2-Aminoetoxi)fenil]-6-(benciloxi)benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona
58
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,233 ml, 3,01 mmol) a una solución agitada del benciloxi-alcohol anterior (1,53 g, 2,51 mmol) y trietilamina anhidro (1,05 ml) en diclorometano anhidro (15 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se dejó agitar a 0ºC durante 1,5 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (80 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar a 1,73 g (100%) del mesilato correspondiente en forma de una espuma.
Se burbujeó gas amoniaco durante 5 minutos a través de una solución agitada del mesilato (688 mg, 1,00 mmol) en EtOH anhidro (15 ml) a 0ºC. Después, la solución se cerró herméticamente en un tubo de paredes anchas antes de calentarse en un baño de aceite a 60ºC durante 1,5 días. La concentración y cromatografía sobre sílice [gradiente EtOH al 10-50%/Et_{3}N (2/1) en EtOAc] dio 395 mg (65%) de la amina primaria en forma de una espuma.
IR (puro) 3374 (a), 1651, 1605 cm^{-1}; EMDC m/e 608 (M^{+}); Anal. Calcd. para C_{36}H_{36}N_{2}O_{5}S: C, 71,03; H, 5,96; N, 4,60. Encontrado: C, 71,04; H, 5,78; N, 4,63.
Parte D
6-Benciloxi-2-[4-[2-(metilaminocarbonilamino)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona
59
Se añadió isocianato de metilo (0,028 ml, 0,475 mmol) a una solución agitada de la amina primaria anterior (257 mg, 0,432 mmol) en diclorometano anhidro (3 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0ºC durante 30 minutos y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se recogió en diclorometano y se cromatografió [gradiente EtOH al 0-25%/Et_{3}N (2/1) en EtOAc] para dar 287 mg (100%) de la benciloxi-urea en forma de una espuma amarilla.
IR (puro) 3354 (a), 2931, 1646 (a), 1600 cm^{-1}; EMDC m/e 665 (M^{+}); Anal. Calcd. para C_{38}H_{39}N_{3}O_{6}S: C, 68,55; H, 5,90; N, 6,31. Encontrado: C, 68,75; H, 5,90; N, 6,41.
\newpage
Parte E
Oxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(metilaminocarbonilamino)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona
60
Usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 8, Parte F, (excepto usando CH_{2}Cl_{2} en lugar de EtOAc en el tratamiento y cromatografía de la base libre sobre sílice [gradiente EtOH al 0-10%/Et_{3}N (2/1) en hexanos] en lugar de cromatografía radial) la sal de la hidroxi-urea se obtuvo a partir de la benciloxi-urea anterior en forma de un sólido amarillo con un rendimiento total del 72%.
IR (KBr) 3378, 3200-2200 (a), 1718, 1642, 1606 cm^{-1};
EMDC m/e 576 (M^{+}+1-1[C_{2}H_{2}O_{4}]); Anal. Calcd. para C_{31}H_{33}N_{3}O_{10}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C, 59,54; H, 5,30; N, 6,31. Encontrado: C, 59,25; H, 5,35; N, 6,42.
La 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona usada en la Parte B anterior puede obtenerse usando un método similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 8, Parte A, pero usando clorhidrato del ácido 3-metoxi-4-(4-morfolinil)benzoico. El clorhidrato del ácido benzoico puede obtenerse de forma similar a la preparación descrita en el Ejemplo 1 para la preparación del clorhidrato del ácido 3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)benzoico; y el éster puede obtenerse de forma similar a la descrita en el Ejemplo 33, Partes F y G.
Ejemplo 14 Preparación de oxalato de (R)-3-(3-Metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno 
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61 
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Parte A
2-(4-Hidroxifenil)benzo[b]tiofeno 
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62
Una suspensión a 0ºC de 12,0 g (49,9 mmol) de 2-(4-metoxi-fenil)benzo[b]tiofeno (Ejemplo 3; Parte C anterior) en 250. ml de CH_{2}Cl_{2} se trató gota a gota con 25 g (99,8 mmol) de BBr_{3}. La reacción se agitó durante 2,5 horas y se inactivó por adición con precaución de 30 ml de MeOH. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en MeOH para producir 7,94 g (35,1 mmol; 70%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
\newpage
Parte B
2-(4-Triisopropilsililoxifenil)benzo[b]tiofeno
63
Una solución a 0ºC de 7,5 g (33,1 mmol) de 2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno (Parte A) y 9,40 ml (66,9 mmol; 2 equiv.) de TEA en 150 ml de DMF se trató. con 13,4 ml (49,8 mmol; 1,5 equiv.) de triflato de triisopropilsililo. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió en 300 ml de H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc (300 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 150 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir un aceite. La purificación por CLPM (SiO_{2}; hexanos) produjo 17,20 g (50,1 mmol; 94%) del compuesto del título en forma de un aceite.
EMDC 382 (M+); Anal. calculado para C_{23}H_{30}OS: C, 72,20; H, 7,90. Encontrado: C, 72,29; H, 7,99.
Parte C
3-Metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil 2-(4-triisopropilsililoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona
64
Una suspensión de 4,34 g (14,4 mmol) de clorhidrato del ácido 3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoico (Parte G, a continuación) en 75 ml de dicloroetano se trató con 2 gotas de DMF seguido de 5,00 ml (57,3 mmol; 4 equiv.) de cloruro de oxalilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gas y se concentró al vacío. El sólido se reconstituyó en 75 ml de dicloroetano. La mezcla se enfrió a 0ºC, se trató con 5,00 g (13,0 mmol; 0,9 equiv.) de 2-(4-triisopropilsililoxifenil)benzo[b)tiofeno (Parte B) y 6,40 ml (58,4 mmol; 4 equiv.) de TiCl_{4} y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se inactivó por adición de 50 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4.x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (50 ml), se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; THF al 15% y TEA al 5% en hexanos) produjo 5,60 g (8,90 mmol; 62%) del compuesto del título en forma de un aceite.
EMDC 629 (M+); Anal. calculado para C_{37}H_{47}NO_{4}S: C, 70,55; H, 7,52; N, 2,22. Encontrado: C, 70,71; H, 7,66; N, 2,33.
Parte D
3-Metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil 2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona
65
Una solución de 5,50 g (8,73 mmol) de 3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil 2-(4-triisopropilsililoxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il cetona en 125 ml de THF se trató con 10,0 ml de solución de fluoruro tetrabutilamónico (1 M en THF; 10,0 mmol). La reacción se dejó agitar durante 0,5 horas y se vertió en 150 ml de NaHCO3 acuoso saturado. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por CLPM (SiO_{2}; MeOH al 0,5% después 1,5% después 3% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) para producir 3,85 g (8,13 mmol; 93%) del compuesto del título en forma de una espuma.
EMDC 474 (M+1); Anal. calculado para C_{28}H_{27}NO_{4}S\cdot0,3MeOH: C, 70,35; H, 5,88; N, 2,90. Encontrado: C, 70,28; H, 5,70; N, 2,66:
Parte E
3-Metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil (R)-2-[.4-(5-Oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona 
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66 
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Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 2, Parte A, el compuesto del título se preparó en forma de un aceite a partir de 3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil 2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona y (R)-(-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona con un rendimiento del 70% después de cromatografía radial (SiO_{2}; THF al 65% después 70% con TEA al 5% en hexanos).
Parte F
Oxalato de (R)-3-[3-Metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno
Siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Parte A, el compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco a partir de la cetona anterior con un rendimiento del 43% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato por las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 557 (M+1); Anal. calculado para C_{33}H_{36}N_{2}O_{4}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O: C, 63,24;. H, 6,06; N, 4,21. Encontrado: C, 62,91; H, 5,92; N, 4,00.
El ácido benzoico para la Parte C anterior puede obtenerse como se indica a continuación.
Parte G
3-Metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-benzoato de metilo 
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67 
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La pirrolidina sustituida se preparó con un rendimiento del 94% calentando 4-hidroxi-3-metoxibenzoato con un exceso de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina y K_{2}CO_{3} en DMF, seguido de refrigeración, dilución en agua fría y extracción con EtOAc. El producto se obtuvo después del secado (Na_{2}SO_{4}) y evaporación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 2,64-2,61 (m, 4H), 1,85-1,75 (m, 4H); EMDC 279 (M+).
\newpage
Parte H
Clorhidrato del ácido 3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoico
68
El clorhidrato del ácido benzoico se preparó con un rendimiento del 63% a partir de 3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)benzoato de metilo calentando a reflujo el éster anterior con HCl 5 N, seguido de mezcla con tolueno/EtOH antes de evaporar a sequedad.
La trituración con EtOAc caliente produjo el clorhidrato del ácido benzoico.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,27 (s a, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,44 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,5 (s a, 4H), 3,1 (s a, 2H); 1,98 (s a, 2H), 1,89 (s a, 2H); Anal. Calcd para C_{14}H_{19}NO_{4}\cdotHCl: C, 55,72; H, 6,68; N, 4,64. Encontrado: C, 56,01; H, 6,88; N, 4,70.
Ejemplo 15 Preparación de oxalato de 3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil (R)-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofen-3-il cetona 
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69
La cetona del Ejemplo 14, Parte E, se transformó en la sal oxalato por las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 571 (M+1); Anal. calculado para C_{33}H_{34}N_{2}O_{5}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4},1.5H_{2}O: C, 61,12; H, 5,72; N, 4,07. Encontrado: C, 61,17; H, 5,45; N, 4,14.
Ejemplo 16 Preparación de diclorhidrato de 3-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(4-imidazolilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno 
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70 
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Parte A
2-Dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il 4-nitrofenil cetona
71
Una mezcla de 5,00 g (28,2 mmol) de 2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno (Vesterager et al., Tetrahedron, 1973, 29, 321-329) y 6,3 g (33,9 mmol) de cloruro de 4-nitrobenzoílo en 100 ml de clorobenceno se calentó a 105ºC durante 6 horas. La reacción se enfrió y concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; EtOAc al 5% después 10% después 25% en hexanos) produjo 7,51 g (23,0 mmol; 82%) del compuesto del título en forma de copos de color rojo borgoña.
EMDC 326 (M+); Anal. calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O_{3}S: C, 62,56; H, 4,32; N, 8,58. Encontrado: C, 62,71; H, 4,04; N, 8,37.
Parte B
2-Dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona
72
Una mezcla de 7,00 g (21,4 mmol) de 2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il 4-nitrofenil cetona (Parte A) e hidruro sódico (2,0 g, 50 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral) en 150 ml de DMF se trató lentamente con una solución de 5,30 ml (45,3 mmol) de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina en 25 ml de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se enfrió a 0ºC y se inactivó por adición con precaución de 10 ml de H_{2}O. La solución se vertió en 500 ml de H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc (5 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 100 ml), se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 12,41 g de un aceite. La purificación por CLPM (MeOH al 0,5% después 1% después 2% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) produjo un rendimiento cuantitativo del compuesto del título en forma de un aceite.
EMDC 394 (M+); Anal. calculado para C_{23}H_{26}N_{2}O_{2}S\cdot0,3MeOH: C, 69,25; H, 6,78 N, 6,93 Encontrado: C, 69,15; H, 6,76; N, 6,98.
Parte C
2-(4-Aminofenil)benzo[b]tiofeno-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona
73
Un matraz de 3 bocas que contenía 580 mg de cintas de Mg se secó con una llama en una corriente de N_{2}. una solución de 6,7 ml (23,7 mmol) de 4-bromo-N,N-bis(trimetilsilil)anilina en 15 ml de THF se introdujo mediante una cánula y la mezcla se calentó a 60ºC hasta que se consumió todo el Mg. La mezcla caliente se añadió con una cánula a una solución a 0ºC de 8,40 g (21,3 mmol) de 2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona (Parte B) en 80 ml de THF. La reacción se agitó durante 3 horas y se inactivó por adición de 150 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 11,91 g de un aceite.
El producto en bruto se recogió en 250 ml de THF y se trató con 30 ml de una solución 1 M de fluoruro tetrabutilamónico en THF. La reacción se agitó durante 1 hora y se vertió en 300 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite. La purificación por CLPM (SiO_{2}; THF al 30% después 40% después 50% en hexanos que contenía trietilamina al 5%) produjo 8,31 g (18,8 mmol; 88% en dos etapas) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
EMDC 442 (M+); Anal. calculado para C_{27}H_{26}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4},1.2 H_{2}O: C, 62,85 H, 5,53; N, 5,05. Encontrado: C, 62,52; H, 5,14; N, 4,77.
Parte D
2-(4-Aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-bencil]benzo[b]tiofeno
74
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 3, Parte A, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de un aceite a partir de 2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofeno-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona (Parte C) con un rendimiento del 85% después de CLPM (SiO_{2}; THF al 30% después 40% con TEA al 5% en hexanos). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 442 (M+); Anal. calculado para C_{27}H_{28}N_{2}OS\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,17; H, 5,30; N, 4,60. Encontrado: C, 61,38; H, 5,57; N, 4,43.
Parte E
Diclorhidrato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(4-imidazolilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
Una suspensión de 40 mg (0,35 mmol) de ácido 4-imidazolcarboxílico en 5 ml de dicloroetano se trató con 1 gota de DMF seguido de 0,10 ml (1,37 mmol) de SOCl_{2}. La mezcla se calentó a reflujo suave durante 2 horas, se concentró al vacío, y el residuo se reconstituyó en 5 ml de dicloroetano. Una solución de 300 mg (0,70 mmol) de 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Parte D) en 5 ml de dicloroetano se añadió y la mezcla se calentó a reflujo suave durante 16 horas. La reacción se diluyó con 10 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado, las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 2% después 4% después 5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH) produjo 90 mg (0,17 mmol; 49%) de la base libre del compuesto del título en forma de un sólido. El producto se recogió en 2 ml de H_{2}O y se trató con 1 ml de HCl acuoso 1 N. La solución se liofilizó para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}; base libre) \delta 9,23 (s, 1H), 7,89-7,03 (m, 1H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,59-7,46 (m, 4H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,76 (d, 8,6 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,74-2,63 (m, 4H), 1,91-1,80 (m, 4H).
Ejemplo 17 Preparación de diclorhidrato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(3-pirazolilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
75
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 16, Parte E, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de un sólido a partir de 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D) y ácido 3-pirazolcarboxílico con un rendimiento del 48% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 3% después 5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El sólido se recogió en 5 ml de MeOH y la solución se trató con 1 ml de HCl 1 N. La solución se concentró para dar el compuesto del título.
EMDC (M+); Anal. calculado para C_{31}H_{30}N_{4}O_{2}S\cdot2HCl: C, 62,51; H, 5,42; N, 9,41. Encontrado: C, 62,40; H, 5,62; N, 9,35.
Ejemplo 18 Preparación de trifluoroacetato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(3-oxociclopentilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
76
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D) y 3-carboxiciclopentanona con un rendimiento del 98% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El sólido se recogió en 5 ml de MeOH y se trató con 1,2 eq de CF_{3}CO_{2}H. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título.
EMDC 539 (M+1); Anal. calculado para C_{33}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdot0,1CF_{3}CO_{2}H: C, .72,49; H, 6,25; N, 5,09. Encontrado: C, 72,33; H, 6,03; N, 5,20.
Ejemplo 19 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-[1-oxo-2-(5-oxopirrolidin-2-il)etil]fenil]-benzo[b]tiofeno 
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77
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D) y ácido 2-pirrolidinon-5-acético con un rendimiento del 91% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 554 (M+1); Anal. calculado para C_{33}H_{34}N_{3}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4},1.3H_{2}O: C, 63,01; H, 5,98; N, 6,30. Encontrado: C, 63,39; H, 5,77; N, 5,91.
Ejemplo 20 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno 
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78
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D) y ácido 2-pirrolidinon-5-carboxílico con un rendimiento del 51% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 2% después 3% después 4% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
^{1}HRMN (CDCl_{3}; base libre) \delta 9,00 (s, 1H), 7,83-7,78 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,34-4,28 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66-2,58 (m, 4H), 2,54-2,24 (m, 4H), 1,84-1,74 (m, 4H); EMDC 554 (M+1).
Ejemplo 21 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-(4-[(1-metil-5-oxopirrolidin-3-ilcarbonil)amino]fenil]-benzo[b]tiofeno 
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79
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil)benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D) y ácido 1-metil-2-pirrolidinon-5-carboxílico con un rendimiento del 95% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 554 (M+1); Anal. calculado para C_{33}H_{34}N_{3}O_{3}S\cdot1,0C_{2}H_{2}O_{4} \cdot 1,1H_{2}O: C, 63,35; H, 5,95; N, 6,33. Encontrado: C, 63,11; H, 5,71; N, 6,01.
Ejemplo 22 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-[(2-oxoimidazolidin-4-ilcarbonil)amino]fenil]-benzo[b]tiofeno 
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80
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D) y ácido 2-imidazolidon-4-carboxílico con un rendimiento del 67% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 2% después 4% después 10% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 541 (M+1); Anal. calculado para C_{31}H_{32}N_{4}O_{3}S\cdot1,1C_{2}H_{2}O_{4} \cdot 0,3H_{2}O: C, 61,81; H, 5,44; N, 8,68. Encontrado: C, 61,56; H, 5,10; N, 8,98.
Ejemplo 23 Preparación de oxalato de (R)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-[(2-oxotiazolidin-4-ilcarbonil)amino]fenil]-benzo[b]tiofeno
81
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D) y ácido (-)-2-oxo-4-tiazolidinecarboxílico con un rendimiento del 67% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 4% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 559 (M+1); Anal. calculado para C_{31}H_{31}N_{3}O_{3}S_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,19; H, 5,14; N, 6,49. Encontrado: C, 61,08; H, 5,17; N, 6,25.
Ejemplo 24 Preparación de oxalato de 3-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-[1-oxo-2-(5-oxopirrolidin-3-il)etil]fenil]-benzo[b]tiofeno
82
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)bencil]benzo[b)tiofeno (Ejemplo 16; Parte D) y ácido 2-pirrolidinon-4-acético con un rendimiento del 67% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 4% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
Ejemplo 25 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(3-isoxazolilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofe-no
83
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D) y ácido 5-isoxazolcarboxílico con un rendimiento del 95% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 3% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
Ejemplo 26 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(5-isoxazolilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tio-feno
84
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó en forma de una espuma a partir de 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D) y ácido 3-isoxazolcarboxílico con un rendimiento del 88% después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 1% después 2% después 3% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
Ejemplo 27 Preparación de 6-hidroxi-3-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]-bencil]-2-[4-(3-cianopropiloxi)fenil]benzo[b]tiofeno
85
Parte A
6-Benciloxi-2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona
86
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, Parte A, el compuesto del título se preparó en forma de un aceite partiendo de 6-benciloxi-2-dimetilamino-benzo[b]tiofeno y clorhidrato de cloruro de 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoílo con un rendimiento del 38% después de CLPM (SiO_{2}; THF al 15% después 20% después 30% con TEA al 5% en hexanos).
EMDC 500 (M+); Anal. calculado para C_{30}H_{32}N_{2}O_{3}S: C, 71,97; H, 6,44; N, 5,60. Encontrado: C, 72,18; H, 6,29; N, 5,53.
Parte B
6-Benciloxi-2-(4-triisopropilsililoxifenil)-benzo[b]tiofeno-3-il 4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil cetona
87
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, Parte C, el compuesto del título se preparó en forma de un aceite partiendo de 6-benciloxi-2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona (Parte A) y 1-bromo-4-(triisopropilsililoxi)benceno con un rendimiento del 57% después de CLPM (SiO_{2}; THF al 10% después 15% después 20% con TEA al 5% en hexanos).
EMDC 706 (M+); Anal. calculado para C_{43}H_{51}NO_{4}S: C, 74,63; H, 7,72; N, 2,02. Encontrado: C, 74,43; H, 7,59; N, 2,10.
Parte C
6-Benciloxi-2-(4-hidroxi)fenilbenzo[b]tiofen-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona
88
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, Parte D, el compuesto del título se preparó en forma de una espuma partiendo de 6-benciloxi-2-(4-triisopropilsililoxifenil)benzo[b]tiofeno-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil cetona (Parte B) con rendimiento cuantitativo después de CLPM (SiO_{2}; 0,5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH).
EMDC 550 (M+1).
Parte D
6-Benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
89
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Parte A, el compuesto del título se preparó en forma de una espuma partiendo de 6-benciloxi-2-(4-hidroxi)fenilbenzo[b]tio-fen-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona (Parte C) con un rendimiento del 52% después de CLPM (SiO_{2}; 0,5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH).
EMDC 536 (M+1); Anal. calculado para C_{34}H_{33}NO_{3}S: C, 76,23; H, 6,21; N, 2,62. Encontrado: C, 76,45; H, 6,09; N, 2,91.
Parte E
6-Benciloxi-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(3-cianopropiloxi)fenil]benzo[b]tiofeno
90
Una mezcla de 6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Parte D), 4-bromobutironitrilo (1,2 mol/mol de fenol) y Cs_{2}CO_{3} (2 mol/mol de fenol) en DMF (aproximadamente 10 ml/mmol de fenol) se calentó a 80ºC durante 3 horas, se vertió en 4 volúmenes de agua y se extrajo con EtOAc. Después de secar (K_{2}CO_{3}) y evaporar, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma con un rendimiento del 98% después de CLPM (SiO_{2}; 0,5% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH).
EMDC 603 (M+); Anal. calculado para C_{38}H_{38}N_{2}O_{3}S: C, 75,72; H, 6,35; N, 4,65. Encontrado: C, 75,66; H, 6,18; N, 4,72.
Parte F
6-Hidroxi-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(3-cianopropiloxi)fenil]benzo[b]tiofeno
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Parte F, el compuesto del título se preparó en forma de un aceite partiendo de 6-benciloxi-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-bencil]-2-[4-(3-cianopropiloxi)fenil]benzo[b]tiofeno (Parte E) con un rendimiento del 71% después de cromatografía radial (SiO_{2}; 1,0% en CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH).
EMDC 513 (M+1); Anal. calculado para C_{31}H_{32}N_{2}O_{3}S: C, 72,63; H, 6,29; N, 5,46. Encontrado: C, 72,87; H, 6,26; N, 5,52.
Ejemplo 28 Preparación de oxalato de (R)-3-(4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[3-metil-4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno 
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91
Parte A
(R)-5-(4-Bromo-2-metilfenoximetil)-2-pirrolidinona 
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92
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Parte A, el compuesto del título se preparó en forma de un sólido partiendo de 2-metil-4-bromofenol y (R)-(-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona con un rendimiento del 83% después de CLPM (SiO_{2}; EtOAc al 25% después 35% después 45% después 55% en hexanos).
EMDC 283 y 285 (M+); Anal. calculado para C_{12}H_{14}BrNO_{2}:C, 50,72; H, 4,97; N, 4,93. Encontrado: C, 50,66; H, 4,98; 4,66.
Parte B
(R)-2-[3-Metil-4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno 
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93
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte A, el compuesto del título se preparó en forma de un sólido partiendo de ácido benzo[b]tiofeno-2-bórico y el bromuro de la Parte A con un rendimiento del 65% después de la recristalización en EtOAc.
EMDC 337 (M+); Anal. calculado para C_{20}H_{19}NO_{2}S: C, 71,19; H, 5,67; N, 4,15. Encontrado: C, 71,04; H, 5,79; 3,92.
\newpage
Parte C
(R)-2-[3-Metil-4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofen-2-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil cetona 
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94
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte D, el compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo partiendo del benzotiofeno anterior (Parte B) y cloruro de 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoílo con un rendimiento del 74% después de cromatografía radial.
Parte D
Oxalato de (R)-3-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[3-metil-4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofe-no
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Parte A, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de la cetona anterior (Parte C) con un rendimiento del 33%. El producto se transformó en la sal oxalato por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 541 (M+1); Anal. calculado para C_{33}H_{36}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C, 66,65; H, 6,07; N, 4,44. Encontrado: C, 66,36; H, 5,95; N, 4,51.
Ejemplo 29 Preparación de oxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno 
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95
Parte A
6-Metoxi-2-[4-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofen-3-il 3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona 
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96
Una solución a 0ºC de ácido N-metilpiroglutámico (621 mg; 3,29 mmol; Bull Soc Chim Fr, 1973, (3) (Pt. 2), 1053-6), 3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil 6-metoxi-2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona (Ejemplo 1, Parte E; 1,5.g; 3,29 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (448 mg; 3,29 mmol) en 50 ml de DMF seco se trató con 1,3-diciclohexilcarbodiimida (629 mg, 3,29 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 48 horas, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de NaHCO3 saturada. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH de 0,5% a 2% en CHCl_{3}, saturado con NH_{4}OH) produjo 816 mg (1,4 mmol; 43%) del producto del título en forma de una espuma amarilla pálida.
EMDC 581 (M^{+}); Anal. Calcd. para C_{34}H_{35}N_{3}O_{4}S\cdotH_{2}O: 68,09; H, 6,22; N, 7,01. Encontrado: C, 67,97; H, 5,99; N, 6,97.
Parte B
6-Metoxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilamino)-fenil]benzo(b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
97
Una solución a -40ºC de la cetona (387 mg, 0,665 mmol) de la Parte A en 10 ml de THF se trató con LAH (1,3 ml, 1 M en THF). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se inactivó con una solución de NH_{4}Cl saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío. El alcohol en bruto se purificó por cromatografía radial (MeOH del 1% al 3% en CHCl_{3}, saturado con NH_{4}OH). El alcohol bencílico resultante se disolvió en 10 ml de dicloroetano. Se añadió Et_{3}SiH (0,745 ml, 4,66 mmol) y la mezcla resultante se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción se trató con TFA (0,51 ml, 6,65 mmol). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución de NaHCO_{3} saturada (100 ml). La fase acuosa se extrajo con MeOH al 5% en CHCl_{3} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía radial (MeOH al 2% en CHCl_{3}, saturado con NH_{4}OH) produjo 329 mg del compuesto del título (0,579 mmol; 87%). Una pequeña muestra se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 567 (M^{+}); Anal. Calcd. para C_{34}H_{37}N_{3}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}, 1.3H_{2}O: C, 63,48; H, 6,16; N, 6,17. Encontrado: C, 63,56; H, 6,24; N, 5,78.
Parte C
Oxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilamino)-fenil]benzo[b]tiofeno
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Parte B, el compuesto del título se preparó con un rendimiento del 58% a partir del producto de la Parte B anterior.
EMDC 553 (M^{+}); Anal. Calcd. para C_{33}H_{35}N_{3}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 60,56; H, 5,36; N, 5,73; encontrado: C, 60,73; H, 5,36; N, 5,80.
Ejemplo 30 Preparación de oxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-((metil)(1-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonil)amino]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\newpage
Parte A
6-Metoxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-[(metil)(1-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonil) amino] fenil]benzo[b]tiofeno
99
Una solución a 0ºC de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(l-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilamino)fenil)benzo[b]tiofeno del Ejemplo 29, Parte B (150 mg; 0,264 mmol) en 5 ml de DMF seco se trató con NaH (16 mg; 0,37 mmol). Después de 1 hora, se añadió rápidamente yoduro de metilo (0,017 ml; 0,264 mmol) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado y EtOAc (25 ml de cada uno). La fase acuosa se extrajo con MeOH al 5%/EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH del 0,5% al 2% en CHCl_{3}, saturado con NH_{4}OH) produjo 37 mg (24%) del producto del título en forma de un aceite amarillo.
BAR-EMAR: m/e, calculado para C_{35}H_{40}N_{3}O_{3}S: 582,2790. Encontrado: 582,2803 (M+1).
Parte B
Oxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-[(metil)(1-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonil)amino]fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Parte A siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Parte B.
BAR-EMAR: m/e, calculado para C_{34}H_{38}N_{3}O_{3}S: 568,2634. Encontrado: 568,2638 (M+1).
Ejemplo 31 Preparación de oxalato de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(fenilsulfonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
100
Parte A
6-Benciloxi-2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona
101
A (0,47 ml, 1,65 mmol) de 4-bromo-N,N-bis(trimetilsilil)anilina disuelta en 3,3 ml de THF destilado recientemente se le añadieron 40 mg de limaduras de magnesio. Esta mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Todo el magnesio se había consumido en este punto. Se disolvió 6-benciloxi-2-dimetilaminobenzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-fenil cetona (750 mg, 1,50 mmol) se disolvió en 15 ml de THF seco y se enfrió a 0ºC. La solución de Grignard se traspasó posteriormente mediante una cánula a la solución de cetona a 0ºC. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas. Después, la reacción se inactivó con 15 ml de solución de NH_{4}Cl saturado. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, [NH_{4}OH al 10%/MeOH] de 5% a 7%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 598 mg (1,09 mmol, 73%) de una espuma amarilla.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,28-7,48 (m, 8H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, '1H), 6:47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,82 (s a, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,76 (m, 4H), 1,90 (m, 4H); EMDC 548 (M^{+});
Parte B
6-Bencil oxi-2-[4-(fenilsulfonilamino)fenil]-benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-fenil cetona
102
A una solución de (299 mg, 0,545 mmol) 6-benciloxi-2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona (Parte A) en 6 ml de piridina se le añadió 104 ml de cloruro de bencenosulfonilo. La solución roja se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró posteriormente a sequedad a presión reducida. El residuo se recogió en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se lavó con (1 x 15 ml) con agua y la fase acuosa se extrajo otra vez con CH_{2}Cl_{2} (2 X 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, [NH_{4}OH al 10% en MeOH] de 3% a 5%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 301 mg (0,437 mmol, 80%) de una espuma amarilla.
EMDC 689 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{40}H_{36}N_{2}O_{5}S_{2}\cdot2,48H_{2}O: C, 68,49; H, 5,89; N, 3,99. Encontrado: C, 68,50; H, 5,73; N, 3,65.
Parte C
6-Hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-(fenilsulfonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
103
Se redujo 6-benciloxi-2-[4-(fenilsulfonilamino)fenil]-benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-fenil cetona (Parte B) al compuesto de bencilo correspondiente usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, Parte A, excepto usando LAH en lugar de DIBAL-H; y el grupo protector de bencilo se retiró usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, Parte F, para producir el compuesto del título con un rendimiento del 85%.
EMDC 585 (M^{+}); Anal. calculado para C_{33}H_{32}N_{2}O_{4}S_{2}: C, 67,78; H, 5,52; N, 4,79. Encontrado: C, 67,52; H, 5,74; N, 4,52.
Parte D
Oxalato de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-(fenilsulfonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
La sal del título se preparó con un rendimiento del 92% a partir de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(fenilsulfonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno (Parte C) tratando una solución en EtOAc con un exceso de ácido oxalico disuelto en EtOAc. El sólido resultante se filtró, se secó y se caracterizó.
pf 150ºC (desc.); EMDC 584 (M^{+}); Anal. calculado para C_{33}H_{32}N_{2}O_{4}S_{2}\cdot0,80C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,20 C_{4}H_{8}O_{2}: C, 63,05; H, 5,26; N, 4,15. Encontrado: C, 63,20, H, 5,64; N, 3,90.
Ejemplo 32 Preparación de oxalato de 6-hidroxi-2-[4-(fenilsulfonilamino)fenil]-benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-fenil cetona
104
El grupo protector de bencilo se retiró a partir de 6-benciloxi-2-[4-(fenilsulfonilamino)fenil]benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona (Ejemplo 31, Parte B) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, Parte F; y el oxalato se formó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 31, Parte D, para producir la sal del título con un rendimiento del 58%.
pf 180ºC (desc.); EMDC 598 (M^{+}); Anal. calculado para C_{33}H_{30}N_{2}O_{5}S_{2}\cdot0,72C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,34; H, 4,78; N, 4,22. Encontrado:. C, 62,32; H, 5,08; N, 4,12.
Ejemplo 33 Preparación de oxalato de 2-[4-(2-acetilaminoetil)fenil]-6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-benzo[b]tiofeno
105
Parte A
6-Benciloxi-2-dimetilaminobenzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona
106
Siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 8, Parte I, el compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato del ácido 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico y 6-benciloxi-2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno (Ejemplo 8, Parte H) con un rendimiento del 80%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,45-7,32 (m, 9H), 7,19 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,9, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,60 (s a, 4H), 1,81 (s a, 4H). EMDC 500,0 (M).
Parte B
2-[4-(2-Aminoetil)fenil]-6-benciloxibenzo[b]tiofen-3-il.3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
107
4-(2-Aminoetil)bromobenceno (1,7 g;\cdot8,4 mmol) y 2,3 ml (2 equiv.) de Et_{3}N se combinaron con 3 ml de DMF anhidro en un matraz secado a la llama con una atmósfera de argón. Se añadió 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano en 3,0 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hora. La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se concentró a presión reducida. El aceite incoloro cristalizó posteriormente. El derivado de bromobenceno protegido se transformó en el reactivo de Grignard correspondiente. Se introdujo magnesio (33 mg; 1,35 mmol) en un matraz que se secó posteriormente con una llama y se rellenó con argón. Se añadió THF anhidro (3 ml) y el bromuro de aminoarilo protegido con un pequeño cristal de I_{2}. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El reactivo resultante se usó sin purificación.
El aminobenzotiofeno anterior (Parte A) (4,10 g; 8,2 mmol) se disolvió en THF anhidro en un matraz secado a la llama y relleno con argón y se introdujo en un baño de agua y hielo. El reactivo de Grignard preparado anteriormente (1,5 equiv.) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó en frío durante 1 hora, después se añadió NH_{4}Cl saturado y la extracción se realizó con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron a través de Na_{2}SO_{4}. El producto (4,2 g de aceite amarillo; rendimiento del 89%) se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc(100-85%)/Et_{3}N(0-5%)/NH_{4}OH(0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,5-7,2 (m, 11H), 7,05 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,50 (s a, 4H), 1,77 (s a, 4H), 1,40 (s a, 2H). EMDC 577,1 (M+1).
Parte C
2-[4-(2-Aminoetil)fenil]-6-benciloxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
108
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Parte G, (excepto usando EtOAc en lugar de CH_{2}Cl_{2} en el tratamiento final), la cetona anterior (Parte B) se redujo al compuesto del título compuesto con un rendimiento del 59%. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc(100-85%)/MeOH(0-10%)/NH_{4}OH(0-5%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 7,47-7,33 (m, 9H), 7,23 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,57 (s a, 4H), 1,79 (s a, 4H). EMDC 563,1 (M+1).
\newpage
Parte D
2-[4-(2-Acetilaminoetil)fenil]-6-benciloxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno
109
La amina anterior (Parte C) (0,11 g; 0,20 mmol) se disolvió en 5 ml de anhídrido acético y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió agua y la extracción se realizó con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con Na_{2}SO_{4}. El compuesto del título (44 mg; rendimiento del 37%) se aisló por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc(100-95%)/Et_{3}N(0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,6-7,3 (m, 9H), 7,25 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H),6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,55 (s a, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,70 (s a, 5H), 3,54.(q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,63 (s a, 4H); 1,96 (s, 3H), 1,80 (s a, 4H); EMDC 605,3 (M+1).
Parte E
Oxalato de 2-[4-(2-acetilaminoetil)fenil]-6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno
Siguiendo esencialmente el procedimiento de Ejemplo 9, Parte F, excepto secando la solución de CH_{2}Cl_{2} con MgSO_{4} y usando cromatografía ultrarrápida, el compuesto del título se obtuvo a partir de su éter bencílico (Parte D) con un rendimiento del 67%. La transformación al oxalato se efectuó disolviendo la base libre en EtOAc y añadiendo una solución de ácido oxalico en EtOAc. La suspensión resultante se centrifugó, el sobrenadante se decantó, se añadió EtOAc fresco y el proceso se repitió dos veces más. El producto sólido se secó al vacío durante una noche.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}) \delta 7,4-7,3 (m, 3H), 7,3-7,1 (m, 4H), 6,8-6,7 (m, 2H), 6,68 (d, J = 7,2, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,98 is, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,38 (t, J = 7,1, 2H), 2,96 (s a, 4H), 2,79 (t, J = 7,5, 2H), 1,90 (s a, 7); EMDC 515 (M+1).
El clorhidrato del ácido 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico para la Parte A anterior puede obtenerse a partir del éster metílico usando un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 1, Parte K. El éster puede obtenerse como se indica a continuación.
Parte F
4-Bromometil-3-metoxibenzoato de metilo
110
Se combinó 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo (9,95 g; 55,2 mmol) y 10,81 g (60,7 mmol) de NBS en 250 ml de CCl_{4} y se calentó a reflujo. Se añadió AlBN (0,75 g; 5,5 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se refrigeró, después se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con hexanos y se filtró para dar el compuesto del título en forma de agujas blancas (11,7 g; rendimiento del 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); EMDC 528 (M+).
\newpage
Parte G
3-Metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-benzoato de metilo
111
Se disolvió 4-bromometil-3-metoxibenzoato de metilo (1,0 g; 3,9 mmol) (Parte F) en THF (10 ml) y se añadió pirrolidina (1,3 ml; 15,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se vertió en 50 ml de agua. La extracción se realizó con EtOAc (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó por paso a través de sulfato sódico. El compuesto del título se aisló (0,92 g; rendimiento del 96%) por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc(100-95%)/-Et_{3}N(0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,69 Is, 2H), 2,57 (m, 4H), 1.-79 (m, 4H).
Ejemplo 34 Preparación de oxalato de 2-[4-(3-cianopropiloxi)fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
112
Parte A
2-(4-Metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona
113
Se suspendió hidruro sódico (0,69 g de NaH al 60% en aceite mineral; 17,22 mmol) en 15 ml de DMF seco en un matraz secado a la llama con una atmósfera de argón. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió una solución de 4-(1-pirrolidinil)etanol. Después de agitar durante 15 minutos y cesar el desprendimiento de gas, se añadió 4-fluorofenil 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona [preparada por acilación de 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno.(Ejemplo 3, Parte C) con cloruro de 4-fluorobenzoílo) (5,2 g; 14,34 mmol) en 15 ml de DMF seco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, después se vertió en 25 ml de agua. La extracción se realizó con EtOAc (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron por paso a través de sulfato sódico. El compuesto del título (5,12 g; rendimiento del 78%) se aisló en forma de un aceite incoloro por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc(100-85%)/Et_{3}N(0-5%)/MeOH(0-10%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (m, 1H), 7,76 (d, J = 6,3, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,77 (d, J = 7,2, 4H), 4,22 (t, J = 5,3, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,04 (t, J = 5,2, 2H), 2,83 (s a, 4H), 1,90 (s a, 4H); EMDC 457 (M).
Parte B
2-(4-Metoxifenil)-3-(4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
114
A la cetona anterior (Parte A) (3,12 g; 11,2 mmol) en 40,0 ml de THF se le añadió 0,42 g (11,2 mmol) de LAH a 0ºC. El baño se retiró y la mezcla se agitó durante 1 hora. La hidrólisis se efectuó por adición de 0,42 ml de agua, 0,42 ml de NaOH 5 N y 1,26 ml de agua, seguido de agitación durante 1 hora. Después, la mezcla se filtró y se lavó con THF, el filtrado se concentró y el carbinol intermedio se secó al vacío durante 25 minutos. El carbinol se disolvió en cloruro de metileno (40,0 ml) en una atmósfera de argón y se enfrió en un baño de agua y hielo. Se añadió trietilsilano (12,5 ml; 78,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de 8,6 ml (112,0 mmol) de TFA. Al completar la adición de TFA, el baño se retiró y se continuó agitando durante 2 horas. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y la extracción se realizó con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó por paso a través de sulfato sódico. El compuesto del título (4,45 g; rendimiento del 90%) se aisló en forma de un aceite incoloro por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc(100-95%)/Et_{3}N(0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87 (m, 1H), 7,77 (d, J = 6,4, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 6,78 (d, J = 7,4, 4H), 4,20 As, 2H), 4,15 (t, J = 5,3, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,14 (t, J = 5,4, 2H), 2,91 (s a, 4H), 1,90 (s a, 4H); EMDC 444 (M+1).
Parte C
2-(4-Hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
115
El éter metílico anterior (4,5 g; 10,1 mmol) (Parte B) se disolvió en 45 ml de dicloroetano en una atmósfera de argón y se enfrió en un baño de agua y hielo. A esto se le añadió etanotiol (6,0 ml; 81,1 mmol) y 5,41 g(40,6 mmol) de cloruro de aluminio y la mezcla se agitó en el baño de refrigeración durante 1 hora. Se añadió NaHCO_{3} saturado y se continuó agitando mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto del título (0,23 g; rendimiento del 74%) se aisló por filtración y se lavó con agua.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,5, 2H), 6,83 (m, 4H), 6,69 (d, J = 8,6, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,05 (m, 2), 2,85 (s a, 4H), 1,91 (s a, 4H); EMDC 430 (M+1).
Parte D
Oxalato de 2-[4-(3-cianopropiloxi)fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 27, Parte E, el compuesto del título se preparó a partir del fenol anterior (Parte C) y 4-clorobutironitrilo con un rendimiento del 79%. La purificación se efectuó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc(100-94%)/Et_{3}N(0-5%)/-NeOH(0-2%). La transformación en el oxalato se efectuó esencialmente por el método del Ejemplo 33, Parte E.
Anal. calculado para C_{31}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C, 67,56; H, 5,84; N, 4,77. Encontrado: C, 67,17; H, 5,86; N, 4,39; EMDC 496,0 (M para la base libre).
Ejemplo 35 Preparación de clorhidrato de 2-[4-(4-amino-4-oxobutiloxi)fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tio-feno
116
La base libre del nitrilo anterior (Ejemplo 34, Parte D) (0,15 g; 0,3 mmol)se combinó con 7 ml de HCl conc y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto (0,16 g; rendimiento del 100%) se secó al vacío durante una noche.
Anal. calculado para C_{31}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdotHCl4H_{2}O: C, 59,75; H, 6,95; N, 4,50. Encontrado: C, 59,78; H, 6,46; N, 4,27. EMDC 515 (M+1 para la base libre).
Ejemplo 36 Preparación de 2-[4-(2-amino-2-oxoetoxi)fenil]-6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-benzo[b]tio-feno
117
Parte A
4-Bromofenil triisopropilsilil éter
118
A 4-bromofenol (6,1 g, 35 mmol) e imidazol (2,6 g) en DMF (30 ml) a temperatura ambiente se le añadió lentamente trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo (10,5 ml) con agitación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la dilución con agua (200 ml) y extracción con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con EtOAc-hexanos (elución con gradiente al 0-5%) produjo el producto en forma de un aceite incoloro (11,2 g, 96%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 18H); EMDC m/e: 330. (M+H^{+}).
Parte B
6-Benciloxi-2-[4-hidroxifenil]benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona
119
Se introdujeron limaduras de magnesio (0,24 g) en un matraz de fondoredondo de 100 ml con dos boca equipado con un condensador de reflujo y una barra de agitación magnética. Todo el aparato se secó con llama y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después se introdujo THF seco (17 ml) y un pequeño cristal de yodo seguido de la adición lenta de 4-bromofenil triisopropilsilil éter (3,5 g) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo suave durante 1 hora o hasta que las limaduras de magnesio se consumieron completamente para dar una solución 0,5 M de reactivo de Grignard. Esta solución de Grignard preparada recientemente (15 ml) se añadió lentamente a una solución con agitación de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenilcetona (2,5 g, 5,0 mmol) en THF (15,0 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas antes de inactivarse con una solución de NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml) y extracción con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con EtOAc produjo un material pardo oleoso como fracción principal. Este material se disolvió en THF (25 ml), se trató con una solución de fluoruro tetrabutilamónico (1,0 M en THF, 6 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85) produjo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (2,75 g, 100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,75 (d, 1H), 7,52-7,30 (m, 6H), 7,20 (d, 2H), 7,20-7,08 (m, 4H), 6,60 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,70 (s, 5H), 2,68 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Parte C
6-Benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno
120
Se trató 6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b)tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil)fenil cetona (2,75 g, 5,0 mmol) en THF (25 ml) hidruro de litio y aluminio (420 mg) a 0ºC durante 2 horas, después se inactivó con agua (1 ml) e hidróxido sódico (1,0 M, 3 ml). Se continuó agitando durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un material espumoso blanco. Este material se disolvió en diclorometano (50 ml), se trató con trietilsilano (6,0 ml) y ácido trifluroacético (5,0 ml) a 0ºC durante 2 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano (100 ml x 3) que se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo el producto en forma de un sólido blanco (2,1 g, 78%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,50-7,27 (m, 9H), 7,15 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 1,83 (m, 4H); EMDC m/e: 536 (M+H^{+}).
Parte D
2-[4-(2-Amino-2-oxoetoxi)fenil]-6-benciloxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno
121
Una suspensión de 6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno (154 mg, 0,29 mmol) y carbonato de cesio (536 mg) en DMF (4 ml) se trató con 2-cloroacetamida (106 mg) a temperatura ambiente y después se calentó a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85) produjo el producto (93 mg, 54%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,60-7,27 (m, 9H), 7,20 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,55 (s a, 1H), 5,90 (s a, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
Parte E
2-[4-(2-Amino-2-oxoetoxi)fenil]-6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno
122
Se trató 2-[4-(2-amino-2-oxoetoxi)fenil]-6-benciloxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno (90 mg) en THF (5,0 ml) con una solución de formiato amónico (25% en H_{2}O, 2,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 24 hora antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con diclorometano (20 ml x 3) con agua (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85) produjo el producto en forma de un sólido blanco (30 mg).
EMDC m/e: encontrado 503(M+H^{+}); ^{1}H RMN(CDCl_{3}): 7,51 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,67 (sa, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,88 (s a, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 1,90 (m, 4H).
Ejemplo 37 Preparación de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinil)-bencil]-2-[4-[2-metilamino-2-oxoetoxi]fenil]-benzo[b]tio-feno
123
Una suspensión de 6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno (140 mg) y carbonato de cesio (500 mg) en DMF (5,0 ml) se trató con 2-cloro-N-metilacetamida (100 mg) a temperatura ambiente y se dejó agitar a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (5,0 ml) y se trató con una solución de formiato amónico (25% en H_{2}O, 2,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1 hora antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con diclorometano (20 ml x 3) en agua (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85) produjo el producto (84 mg).
EMDC m/e: encontrado 517(M+H^{+}); ^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,71 (s a, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,93 (d, 3H), 2,69 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
Ejemplo 38 Preparación de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinil)-bencil]-2-[4-[2-dimetilamino-2-oxoetoxi]fenil]-benzo[b]tio-feno
124
Una suspensión de 6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil)bencil]benzo[b]tiofeno (52 mg) y carbonato de cesio (150 mg) en DMF (2,0 ml) se trató con 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (11 \mul) y se dejó agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (4,0 ml) y se trató con una solución de formiato amónico (25% en H_{2}O, 2,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1 hora antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con diclorometano (20 ml x 3) en agua (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo el producto (46 mg).
EMDC m/e: encontrado 531(M+H^{+}); ^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,35 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,99 (d, 3H), 2,79 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Ejemplo 39 Preparación de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinil)-bencil]-2-[4-[(1-pirrolidinil)carboniloxi]fenil]-benzo[b]tio-feno
125
Se disolvió 6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo(b)tiofeno (97 mg) en piridina (2,0 ml). Se introdujo cloruro de pirrolidin carbonilo (35 \mul) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón mediante una jeringa con agitación. La mezcla resultante se dejó agitar en una atmósfera de argón a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con salmuera (30 ml), se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:EtOAc (0-5%) produjo el producto de acilación (18 mg). Este producto se disolvió en THF (2,0 ml) y se trató con una solución de formiato amónico (25% en H_{2}O, 1,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (50 mg) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1 hora antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con diclorometano (20 ml x 3) en agua (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo el compuesto del título (6 mg).
EMDC m/e: encontrado 543(M+H^{+}); ^{1}H RMN(CDCl_{3}): 7,38 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,91 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 1,95 (m, 4H).
Ejemplo 40 Preparación de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinil)-bencil]-2-[4-[(dimetilamino)carboniloxi]fenil]-benzo[b]tio-feno 
\vskip1.000000\baselineskip
126
Se disolvió 6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno (103 mg) en piridina (2,0 ml). Se introdujo cloruro de dimetilcarbamoil carbonilo (37 \mul) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón mediante una jeringa con agitación. La mezcla resultante se dejó agitar en una atmósfera de argón a 65ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción fría se concentró a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:EtOAc (0-5%) produjo el producto de acilación (93 mg). Este producto se disolvió en THF (5,0 ml) y se trató con una solución de formiato amónico (25% en H_{2}O, 2,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1 hora antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con diclorometano (20 ml x 3) en agua (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo el compuesto del título (82 mg).
EMDC m/e: encontrado 517 (M+H^{+}); ^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,38 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Ejemplo 41 Preparación de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinil)-bencil]-2-[4-[(4-morfolinil)carboniloxi]fenil]-benzo[b]tiofe-no 
\vskip1.000000\baselineskip
127
Se disolvió 6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil)benzo[b]tiofeno (96 mg) en piridina (2,0 ml). Se introdujo 4-morfolin carbonilo (45 \mul) a temperatura ambiente en una atmósfera deargón mediante una jeringa con agitación. La mezcla resultante se dejó agitar en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción fría se concentró a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:EtOAc (0-5%) produjo el producto de acilación (96 mg). Este producto se disolvió en THF (5,0 ml) y se trató con una solución de formiato amónico (25% en H_{2}O, 2,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 3 horas antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con diclorometano (20 ml x 3) en agua (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (78 mg).
EMDC m/e: encontrado 559(M+H^{+}); ^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
Ejemplo 42 Preparación de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-(metilaminocarbonilamino)fenil]-benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\newpage
Parte A
6-Benciloxi-2-[4-[bis(trimetilsilil)amino]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
129
Se introdujeron limaduras de magnesio (0,25 g) en un matraz de fondo redondo de 100 ml con dos bocas equipado con un condensador de reflujo y una barra de agitación magnética. Todo el aparato se secó con una llama y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después se introdujo THF seco (17 ml) y un pequeño cristal de yodo seguido de la adición lenta de 4-bromo-N,N-bis(trimetililsilil)anilina (3,36 g) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo suave durante 1,5 horas o hasta que se consumieron completamente las limaduras de magnesio para dar una solución 0,5 M de reactivo de Grignard. Esta solución de Grignard preparada recientemente (15 ml) se añadió lentamente a una solución con agitación de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)-benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-fenil cetona (2,48 g, 5,0 mmol) en THF (15,0 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas antes de inactivarse con una solución de NH_{4}Cl acuosa saturada (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con EtOAc-hexano (elución en gradiente 0-100%) produjo el compuesto del título
(0,73 g).
EMDC m/e: encontrado 693(M^{+}); ^{1}HRMN(CDCl_{3}): \delta 7,74 (d, 1H), 7,55-7,35 (m, 7H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,68 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,78 (m, 4H), 0,00 (s, 18H).
Parte B
6-Benciloxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-(4-aminofenil)benzo [b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
130
Se disolvió 6-benciloxi-2-[4-[bis(trimetilsilil)amino]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-fenil cetona (0,73 g) en THF (10 ml), se enfrió a 0ºC en un baño de hielo antes de tratarse con hidruro de litio y aluminio (110 mg) a 0ºC durante 1 hora, después se inactivó con agua (1 ml) e hidróxido sódico (1,0 M, 1 ml). Se continuó agitando durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (30 ml) y se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar el alcohol en bruto. Este material se disolvió en diclorometano (15 ml), se trató con trietilsilano (1,5 ml) y ácido trifluroacético (1,5 ml) secuencialmente, se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano (20 ml x 3) con bicarbonato sódico acuoso saturado (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (0,53 g).
EMDC m/e: encontrado 535 (M+H^{+}); ^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,60-7,45 (m, 7H), 7,30 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,70 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,78 (m, 4H).
\newpage
Parte C
6-Hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinil)bencil]-2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
131
Se trató 6-benciloxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-(4-aminofenil)benzo[b]tiofeno (103 mg) en THF (4,0 ml) con una solución de formiato amónico (25% en H_{2}O, 2,0 ml) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 21 horas antes de filtrarse a través de tierras de diatomeas seguido de aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con diclorometano (20 ml x 3) en agua (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85) produjo el producto (80 mg).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): 7,23 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,67 (d, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 1,83 (m, 4H).
Parte D
6-Hidroxi-3-[3-metoxi-4-((1-pirrolidinil)-metil)bencil]-2-[4-(metilaminocarbonilamino)fenil]-benzo[b]tiofeno
Se disolvió 6-Hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-aminofenil]benzo[b]tiofeno (80 mg) en THF (5,0 ml), se trató con bicarbonato sódico (45 mg) con agitación a temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC en un baño de hielo antes de tratarse con isocianato de metilo (42 \mul) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85) produjo el compuesto del título (50 mg).
EMDC m/e: 502(M+H^{+}); ^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,62 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,30-7,10 (m, 5H), 6,68 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,03 y 3,2.90(dos d, 3H), 2,70 (m, 4H), 1,87 (m, 4H).
Ejemplo 43 Preparación de 2-[4-(cianometoxi)fenil]-3-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
132
Una suspensión de 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (102 mg) y carbonato de cesio (386 mg) en DMF (3,0 ml) se trató con bromoacetonitrilo (20 \mul) con agitación a temperatura ambiente. Se continuó agitando durante 2 horas y la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (30 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N-EtOAc (0-5%) produjo el producto (98 mg).
EMDC m/e: 469 (M+H^{+}); ^{1}H RMN(CDCl_{3}): 7,88 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,73 (m, 4H), 1,86 (m, 4H).
Ejemplo 44 Preparación de 2-[4-(cianometil)fenil]benzo[b]tiofen-3-il 4-[2-(1-pirrolidin-1-il)etoxi]fenil cetona
133
Parte A
2-[4-(Cianometil)fenil]benzo[b]tiofeno
134
Se disolvió ácido benzo[b]tiofen-2-il bórico (1,25 g) y 4-bromobencil nitrilo (1,51 g) en THF (25 ml), se trató con una solución de carbonato sódico en agua (2,0 M, 7,0 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,25 g) y se dejó agitar a reflujo en la oscuridad durante 15 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron. El sólido blanquecino se trituró con acetato de etilo y el producto se recogió en forma de un precipitado blanco por centrifugación (1,5 g).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,77(d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 3,75 (s, 2H).
Parte B
2-[4-(Cianometil)fenil]benzo[b]tiofen-3-il 4-[2-(1-pirrolidin-1-il)etoxi]fenil cetona
A una solución de 2-[4-(cianometil)fenil]benzo[b]tiofeno (265, mg) y cloruro de 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoílo(385 mg) en diclorometano (20 ml) a 0ºC en la oscuridad se le añadió TiCl_{4} (1,3 ml, puro) lentamente en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante 5,5 horas antes de traspasarse con precaución a una solución con agitación de NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:EtOAc (5%) produjo el producto (230 mg).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,97(d,.1H), 7,86 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,91 (m, 4H).
Ejemplo 45 Preparación de 2-[4-(Cianometil)fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
135
Se trató 2-[4-(cianometil)fenil]benzo[b]tiofen-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)fenil cetona (158 mg) en THF (5,0 ml) hidruro de litio y aluminio (13 mg) a 0ºC durante 2 horas y después se inactivó con agua (0,5 ml) e hidróxido sódico (5,0.M, 0,5 ml). Se continuó agitando durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un material espumoso amarillo. Este material se disolvió en diclorometano (5 ml), se trató con trietilsilano (0,3 ml) y ácido trifluroacético (0,2 ml) a 0ºC durante 1,5 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano (50 ml x 3) en bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía con Et_{3}N:EtOAc (0-5%) produjo el producto (106 mg).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,15(t, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,67 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Ejemplo 46 Preparación de 2-[4-[2-(Benzoilamino)etil]fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
136
Parte A
2-[4-(2-Aminoetil)fenil]-3-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno
137
Se disolvió 2-[4-(cianometil)fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (1,39 g) en etanol y se calentó a 55ºC antes de tratarse con níquel Raney (suspensión de 1 ml en agua) seguido de adición de hidrazina monohidrato (1,5 ml). La mezcla resultante se dejó agitar a 55ºC durante 30 minutos o hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción fría se filtró a través de tierras de diatomeas, se aclaró con metanol y diclorometano. El filtrado se diluyó con bicarbonato sódico saturado (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía con NH_{4}OH:MeOH:EtOAc (5:10:85) produjo el producto (1,30 g).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,89 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,09 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,84 (m, 4H).
Parte B
2-[4-[2-(Benzoilamino)etil]fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo [b]tiofeno
Una solución de 2-[4-(2-aminoetil)fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (140 mg) en diclorometano (3,0 ml) se trató con ácido benzoico (40 mg) y DCC (60 mg) secuencialmente y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 17 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró y fraccionó por cromatografía en columna con Et_{3}N al 5% en EtOAc para producir el producto (141 mg).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,96 (d, 1H), 7,80(d,2H), 7,65-7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,40 (m, 1H), 4..33(s, 2H), 4,22 (t, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,76 (m, 4H), 1,89 (m, 4H).
Ejemplo 47 Preparación de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-[2-(4-piridinilcarbonilamino)etil]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
138
Una solución de 2-[4-(2-aminoetil)fenil]-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil)benzo[b]tiofeno (111 mg) en diclorometano (3,0 ml) se trató con ácido isonicotinico (35 mg) y DCC (50 mg) secuencialmente y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 25 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró y fraccionó por cromatografía en columna con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85) para producir el producto (45 mg).
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 8,80 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,83 (m,4H), 1,96 (m, 4H).
Ejemplo 48 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(2-oxopirrolidin-4-ilcarbonilamino)fenil]-benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
139
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 16, Parte E, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de 4-carboxi-2-oxopirrolidina y 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil] benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 540 (M+1); Anal. calculado para C_{32}H_{33}N_{3}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C, 64,85; H, 5,60; N, 6,67. Encontrado: C, 64,99; H, 5,78; N, 6,81.
Ejemplo 49 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(6-oxopiperidin-2-ilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
140
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 16, Parte E, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de ácido 6-oxo-2-piperidincarboxílico (Miller et al., GB 1569486) y 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil)benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 600 (M+1); Anal. calculado para C_{33}H_{35}N_{3}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O: C, 63,52; H, 5,94; N, 6,35. Encontrado: C, 64,99; H, 5,78; N, 6,81.
Ejemplo 50 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(1,1-dioxo-isotiazolidin-3-ilcarbonilamino)fenil]-benzo[b]tiofeno
141
Parte A
3-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(2-benciloxicarbonil-1,1-dioxo-isotiazolidin-3-ilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
142
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 16, Parte E, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-benciloxicarbonilisotiazolidin-3-carboxílico 1,1-dióxido (Luisi y Pinnen, Arch. Pharm., 1993, 326, 139-141) y 2-(4-aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 16; Parte D).
EMDC 710 (M+1); Anal. calculado para C_{39}H_{39}N_{30}O_{2},0.5MeOH: C, 65,36; H, 5,69; N, 5,79. Encontrado: C, 65,06; H, 5,64; N, 5,84.
Parte B
Oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(1,1-dioxo-isotiazolidin-3-ilcarbonilamino)fenil]-benzo[b]tiofeno
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(2-benciloxicarbonil-1,1-dioxo-isotiazolidin-3-ilcarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno (Parte A). El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 576 (M+1); Anal. calculado para C_{31}H_{33}N_{3}O_{4}S_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4},0.5 H_{2}O: C., 58,74; H, 5,38; N, 6,23. Encontrado: C, 58,93; H, 5,25; N,
Ejemplo 51 Preparación de oxalato de 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil(R)-2-[4-(5-oxopirrolidinil-2-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofen-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
143
A. 2-[4-(Triisopropilsililoxi)fenil]benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
144
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 16, parte A, se preparó 2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona a partir de 2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno (Vesterager et al., Tetrahedron, 1973, 29, 321-329) y ácido 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)benzoico con un rendimiento del 65%. Este material se transformó en el compuesto del título con un rendimiento del 75% siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 8, Parte A.
EMDC 600 (M+1); Anal. calculado para C_{36}H_{45}NO_{3}SSi:C, 71,95; H, 7,58; N, 2,46. Encontrado: C, 58,93; H, 5,25; N, 5,99.
\newpage
Parte B
2-(4-Hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona
145
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Parte B, el compuesto del título se preparó a partir de 2-[4-(triisopropilsililoxi)fenil)benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona (Parte A) con un rendimiento del 82%.
EMDC 444 (M+1); Anal. calculado para C_{27}H_{25}NO_{3}S: C, 73,11; H, 5,68; N, 3,16. Encontrado: C,. 72,93; H, 5,71; N, 3,39.
C. Oxalato de 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil (R)-2-[4-(5-Oxopirrolidinil-2-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona
Siguiendo esencialmente las condiciones descritas en el Ejemplo 10, Parte F, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il 3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil cetona (Parte B) y
R-(-)-pirrolidinona con un rendimiento del 61%. El producto se transformó en la sal oxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte G.
EMDC 541 (M+1).
Ejemplo 52 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(feniloxoacetilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
146
A una solución de la anilina (50 mg, 0,117 mmol), descrita anteriormente en el Ejemplo 16, Parte D, en diclorometano (1 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (45 mg, 0,233 mmol, 2,0 equiv.), ácido benzoilfórmico (17,5 mg, 0,117 mmol, 1,0 equiv.) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó 50 veces con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado (15 ml) y después con salmuera (15 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía (sílice, THF al 20% en cloroformo) para dar 50 mg de la base libre. Este material se recogió en acetato de etilo y se añadió una solución de ácido oxálico en acetato de etilo (89 \mul de 0,1 M). El precipitado resultante se recogió por centrifugación para proporciona 50 mg (77%) de la sal oxalato del título en forma de un sólido castaño.
Análisis para C_{35}H_{32}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O4:
Calcd: C, 68,29; H, 5,27; N, 4,30;
Encontrado: C, 68,44; H, 5,40; N, 4,32.
Ejemplo 53 Preparación de clorhidrato de 3-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(aminooxoacetilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
147
A una solución de la anilina (71 mg, 0,165 mmol) descrita anteriormente en el Ejemplo 16, Parte D, en diclorometano (10 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (144 \mul, 1,65 mmol, 10 equiv.). El disolvente se retiró a presión reducida después de 5 minutos; después, el residuo se trató con una solución de hidróxido amónico concentrado (1 ml) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se diluyó 50 veces con THF y se añadió agua (60 ml). La fase acuosa se saturó con cloruro sódico y después la fase de THF se separó. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se pasó a través de 1 g de resina SCX con dos volúmenes de columna de metanol y después dos volúmenes de columna de amoniaco 2 N en metanol. Las últimas fracciones se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar 24 mg (29%) del producto del título en forma de la sal clorhidrato.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,82 (m a, 2H), 1,95 (m a, 2H), 2,48 (m a, 2H), 3,05 (m a, 2H), 3,29 (m a, 2H), 3,48 (m a, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d,.J =. 8,3 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,31 (s a, 1H), 10,37 (s a, 1H), 10,76 (SA, 1H) ppm.
Ejemplo 54 Preparación de oxalato de 2-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(metoxioxoacetilamino)fenil]benzo[b]tiofeno 
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148
Parte A
2-Benciloxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-(metoxioxoacetilamino)fenil]-benzo[b]tiofeno 
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149
A una solución de la anilina (60 mg, 0,112 mmol) descrita anteriormente en el Ejemplo 42, Parte B, en diclorometano (1 ml) y piridina (1 ml) se le añadió una solución de cloruro de oxalilo (10 \mul, 0,112 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (1 ml) a -78ºC. La reacción se inactivó a -78ºC después de 15 minutos por adición de metanol (1 ml) seguido de la adición de bicarbonato sódico acuoso al 5%. La mezcla de reacción se diluyó 50 veces con acetato de etilo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Las fases se separaron; después la fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se destiló el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, metanol al 5% en cloroformo) para dar 65 mg (93%) del producto deseado.
EMDC (metanol) m/z = 621 (M+H).
Parte B
Oxalato de 2-Hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-(4-(metoxioxoacetilamino)fenil]benzo[b]tiofe-no
A una solución del material preparado anteriormente (55 mg, 0,91 mmol) en THF (5 ml) se le añadió una solución acuosa de formiato amónico (0,2 ml de 25% p/v) y Pd al 5% sobre carbono (55 mg, 1 eq en peso). La mezcla de reacción se agitó enérgicamente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierras de diatomeas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se pasó a través de 1 g de resina SCX con elución con dos volúmenes de columna de metanol y después dos volúmenes de columna de amoniaco 2 N en metanol. las últimas fracciones se combinaron, después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo y se añadió una solución ácido oxálico (48 \mul de 0,1 N en acetato de etilo).
El precipitado resultante se aisló por centrifugación para dar 30 mg (63%) del producto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, metanol-d_{4}) \delta 1,79 (m a, 4H), 2,65 (m a, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 0,78 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,11 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 6,7 Hz, 2H) ppm.
Ejemplo 55 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(metilaminocarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofe-no 
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150
A una solución de la anilina (64 mg, 0,15 mmol) descrita anteriormente en el Ejemplo 16, Parte B, en cloroformo sin etanol (1 ml) se le añadió isocianato de metilo (21 \mul, 0,327 mmol, 1,75 equiv.). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se cargó en 1 g de resina SCX. El cartucho se lavó con dos volúmenes de columna de cloroformo, dos volúmenes de columna de metanol al 20% en cloroformo y después dos volúmenes de columna de amoniaco 2 N al 20% en cloroformo. Las últimas dos fracciones se combinaron y después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recogió en metanol, se cargó en 1 g de resina SCX y se lavó otra vez con la misma serie de disolventes para dar 38 mg (52%) de producto del título después de purificación final por HPLC preparativa.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,81 (m a, 2H), 1,94 (m a, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,02 (m a, 2H), 3,48 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,60 (m a, 4H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,50 (m, 3H), 7,92 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,64 (s a, 1H) ppm.
Ejemplo 56 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[3-(metilaminocarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofe-no
151
A una solución de la anilina (83 mg, 0,194 mmol) del Ejemplo 59, Parte B, en cloroformo sin etanol (1 ml) se le añadió isocianato de metilo (35 \mul, 0,581 mmol, 2,9 equiv.). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se purificó por paso a través de 1 g de Resina SCX. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía (sílice, metanol al 5% en cloroformo) para dar 89 mg de la base libre. Una porción de 86 se transformó en la sal oxalato por disolución en acetato de etilo y tratamiento con una solución de ácido oxalico en acetato de etilo (1,77 ml de 0,1 M). El precipitado resultante se recogió por centrifugación para dar la sal deseada en forma de sólido castaño (101 mg, 100%).
Análisis para C_{29}H_{31}N_{3}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}:
Calcd: C, 64,68; H, 5,78; N, 7,30;
Encontrado: C, 64,89; H, 5,92; N, 7,29.
Ejemplo 57 Preparación de clorhidrato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[3-(aminocarbonilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
152
A una solución de la anilina (54 mg, 0,127 mmol) del Ejemplo 59, Parte B, en cloroformo sin etanol (2 ml) se le añadió una solución de fosgeno en tolueno (0,884 ml de 20% p/v, 0,636 mmol, 5,0 equiv.). Después de 15 minutos, los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se trató con hidróxido amónico concentrado (1 ml) en THF (2 ml) durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó 30 veces con THF y después se añadió salmuera para separar las fases. La fase orgánica se separó; después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 23 mg (36%) del producto del título.
Análisis para C_{28}H_{29}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdotH_{2}O:
Calcd: C, 63,92; H, 6,13; N, 7,99;
Encontrado; C, 63,90; H, 5,63; N, 7,70.
Ejemplo 58 Preparación de 3-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(metoxioxoacetilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
153
A la anilina (124 mg, 0,289 mmol) del Ejemplo 16, Parte D, en piridina/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 2 ml) a 0ºC y en una atmósfera de N_{2}, se le añadió cloruro de metil oxalilo y la solución se agitó a 0ºC durante 25 minutos. Después de diluir 50 veces con EtOAc, los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O, salmuera y se concentraron al vacío. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10% en CHCl_{3}), produciendo 128 mg del producto del título.
EMDC 515 (M+); Anal. Calcd. para C_{30}H_{30}N_{2}O_{4}S\cdot0,5 H_{2}O: C, 68,81; H, 5,97; N, 5,35 Encontrado: C, 68,81; H, 5,68; N, 5,31.
Ejemplo 59 Preparación de 3-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[3-(metoxioxoacetilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
154
Parte A
2-(3-Aminofenil)benzo[b]tiofen-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona
155
El compuesto del título anterior se preparó a partir de 8,43 g (22,3 mmol) de 2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona (Ejemplo 16, Parte B) y 10,6 g (33,48 mmol) de 3-bromo-N,N-bis(trimetilsilil)anilina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, Parte C, produciendo 7,0 g de producto deseado.
EMDC 442 (M+); Anal. Calcd. para C_{27}H_{26}N_{2}O_{2}S\cdot0,75H_{2}O: C, 71,10; H, 6,08; N, 6,14 Encontrado: C, 71,02; H, 5,80; N, 6,19.
\newpage
Parte B
2-(3-Aminofenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-bencil]benzo[b]tiofeno
156
El compuesto del título anterior se preparó a partir del producto de la Parte A siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Parte A. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10% en CHCl_{3}), produciendo 6,1 g del producto del título.
EMDC 428,1 (M+); Anal. Calcd. para C_{27}H_{28}N_{2}OS\cdot0,5 H_{2}O: C, 74,10; H, 6,68; N, 6,40 Encontrado: C, 73,84; H, 6,66; N, 6,56.
Parte C
3-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-(3-(metoxioxoacetilamino)fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Parte B siguiendo esencialmente el procedimiento descrito para el Ejemplo 58. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 1% en CHCl_{3}); produciendo 118 mg (87%) del producto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,89 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,91 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,65 (s a, 4H), 1,82 (m, 4H); EMDC 514,1 (M+).
Ejemplo 60 Preparación de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-5-il)fenil]benzo[b]tiofeno 
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157 
\newpage
Parte A
2-(4-Formilfenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-bencil]benzo[b]tiofeno
158
A una solución de Mg (0,385 mg, 16,08 mmol) en THF (1 ml), se le añadió p-bromobenzaldehído dimetilacetal (3,71 g, 16,08 mmol, preparado a partir de p-bromobenzaldehído y MeOH siguiendo procedimientos convencionales) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió más THF (15 ml) al reactivo de Grignard y después la solución se traspasó a un matraz que contenía 2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-il 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)fenil cetona (3,04 g, 8,04 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se inactivó por adición de NH_{4}Cl saturado, después H_{2}O y se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 2% en CHCl_{3}). A LAH (47 mg, 1,25 mmol) en THF (1 ml) se le añadió la cetona anterior (585 mg, 1,25 mmol) en THF (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se inactivó por adición secuencial de 50 \mul de H_{2}O, 50 \mul de NaOH al 15% y 150 \mul de H_{2}O. Las sales de aluminio resultantes se retiraron por un lecho de tierras de diatomeas y el filtrado se concentró al vacío. El alcohol resultante se recogió en HOAc al 80%, se agitó durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y se trató con Et_{3}SiH (7 equivalentes). Después se añadió TFA (10 equivalentes) y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 minuto y después se inactivó por adición de NaHCO_{3} saturado. El material se diluyó 10 veces con EtOAc, los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O y se concentraron al vacío. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 1% en CHCl_{3} con Et_{3}N al 1% v/v añadido).
EMDC 441,9 (M+); Anal. Calcd. para C_{28}H_{27}NO_{2}S\cdot0,5 H_{2}O: C, 74,63; H, 6,26; N, 3,11. Encontrado: C, 74,86; H, 6,17; N, 3,08.
Parte B
3-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-(2-oxooxazolidin-5-il)fenil]benzo[b]tiofeno
A los 229 mg (0,519 mmol) del benzaldehído (Parte A) se le añadió cianuro de trimetilsililo (103 mg, 1,04 mmol), KCN (catalítica), 18-corona-6 (catalítica) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se añadió una cantidad catalítica de Znl_{2} y la solución se agitó durante una noche. Después de diluir 50 veces con EtOAc, los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O, salmuera y se concentraron al vacío. La cianohidrina resultante se recogió en THF (3 ml) y se añadió a una mezcla de LAH (59 mg, 1,56 mmol) en THF (1 ml). El material se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se inactivó por adición secuencial de 60 \mul de H_{2}O, 60 \mul de NaOH al 15% y 120 \mul de H_{2}O. Las sales de aluminio resultantes se retiraron por filtración a través de una fase de tierras de diatomeas y el filtrado se concentró al vacío. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 15% en CHCl_{3} con Et_{3}N al 1% v/v añadido); produciendo 157 mg del amino-alcohol. A este producto se le añadió NaH (1 mg), carbonato de dietilo (41 \mul, 0,366 mmol), y o-xilenos (5 ml). La mezcla se calentó a 150ºC durante 14 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de diluir 25 veces con EtOAc, los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O, salmuera y se concentraron al vacío. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 7% en CHCl_{3}).
EMDC 499 (M+); Anal. Calcd. para C_{30}H_{30}N_{2}O_{3}S\cdot0,5H_{2}O: C, 70,97; H, 6,16; N, 5,52 Encontrado: C, 71,23; H, 6,46; N, 5,20.
Ejemplo 61 Preparación de oxalato de 3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-2-[4-[1-hidroxi-2-(metilsulfonilamino)etil]fenil]-benzo[b)tiofeno
159
A los 229 mg (0,519 mmol) del benzaldehído del Ejemplo 60, Parte A se le añadió cianuro de trimetilsililo (103 mg, 1,04 mmol), KCN (catalítica), 18-corona-6 (catalítica) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se añadió una cantidad catalítica de Znl_{2} y la solución se agitó durante una noche. Después de diluir 50 veces con EtOAc, los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O, salmuera y se concentraron al vacío. La cianohidrinina resultante se recogió en THF (3 ml) y se añadió a una mezcla de LAH (59 mg, 1,56 mmol) en THF (1 ml). El material se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se inactivó por adición secuencial de 60 \mul de H_{2}O, 60 \mul de NaOH al 15% y 120 \mul de H_{2}O. Las sales de aluminio resultantes se retiraron por filtración a través de una fase de tierras de diatomeas y el filtrado se concentró al vacío. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 15% en CHCl_{3} con Et_{3}N al 1% v/v añadido); produciendo 157 mg del amino-alcohol. A 51 mg (0,108 mmol) de este residuo en THF (0,5 ml) se le añadió Et_{3}N (15 \mul, 0,108 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (8 \mul; 0,108 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se diluyó 100 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O, NaHCO_{3}saturado, salmuera y se concentraron al vacío. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10% en CHCl_{3}) y la sal mono-oxalato se formó recogiendo el residuo en una cantidad mínima de EtOAc, añadiendo 1 equivalente de ácido oxalico 0,1 N en EtOAc y el producto resultante se recogió por centrifugación y se secó.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,11 (m, 4H).
Ejemplo 62 Preparación de oxalato de 2-[4-(Aminooxoacetilamino)fenil]-2-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-benzo[b]tiofeno
160
A 121 mg (0,195 mmol) del éster de oxamida del Ejemplo 54 en THF (3 ml) se le añadió NH_{4}OH concentrado (1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de concentrar al vacío, el residuo en bruto se recogió en MeOH (5 ml) y se añadió a NH_{4}CO_{2}H (123 mg, 1,95 mmol) y Pd al 10%/C (120 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos y después el catalizador se retiró por filtración a través de una capa de tierras de diatomeas y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se dividió entre NaHCO_{3} saturado y EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O, salmuera y se concentraron al vacío. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10% en CHCl_{3} con Et_{3}N al 1% v/v añadido).. La sal mono-oxalato se formó recogiendo el residuo en una cantidad mínima de EtOAc, añadiendo 1 equivalente de ácido oxálico 0,1 N en EtOAc y el producto resultante se recogió por centrifugación y se secó.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,5 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,0 Is, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 3,95 ls, 2H), 3,45 Is, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,30 (m, 4H), 1,50 (m, 4H); BAR MS 516,2 (M+1).
Ejemplo 63 Preparación de oxalato de (R)-6-Hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno 
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161
Parte A
(R)-6-Benciloxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno 
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162
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 50% a partir de 6-benciloxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 35, Parte C) y (R)-(-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2, Parte A. EMDC 633 (M+1); Anal. calculado para C_{39}H_{40}N_{2}O_{4},0.8H_{2}O: C, 72,37; H, 6,48; N, 4,33. Encontrado: C, 72,24; H, 6,21; N, 4,72. 5
Parte B
Oxalato de (R)-6-Hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 83% a partir de (R)-6-benciloxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-il)metoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 8, Parte F.
EMEI 541 (M-1), 543 (M+1); IR (KBr) 3400 (a), 3221 (a), 1683, 1609 cm^{-1}
Ejemplo 64 Preparación de oxalato de (\pm)-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno
163
Se combinó 4-[3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-benzo[b]tiofen-2-il]fenol (0,22 g; 0,50 mmol), 0,15 g (0,55 mmol) de (\pm)-4-tosiloximetiloxazolidin-2-ona [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1675-1678 (1994)) y Cs_{2}CO_{3} (0,35 g; 0,75 mmol) en 2 ml de DMF en un matraz secado a la llama con una atmósfera de argón y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (25 ml) a la mezcla, que se filtró y se lavó con agua fresca. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc(10-90%)/Et_{3}N(0-5%)/MeOH(0-5%), para producir el producto del título en forma de un sólido blanco espumoso (90 mg; rendimiento del 33%).
^{1}H RMN CDCl_{3}\delta 7,83 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,66 (m, 2H), 5,69 (s a, 1H), 4,56 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 5,0 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,64 -(s, 2H), 2,60 (s a, 4H), 1,79 (s a, 4H). BAR+ Masa Exacta calculada para C_{31}H_{33}N_{2}O_{4}S:529,2161; Encontrado: 529,2155.

Claims (23)

1. Uso de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para la fabricación de un medicamento para la inhibición de trombina
\vskip1.000000\baselineskip
164
en la que
A es carbonilo o metileno;
D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o metoxi;
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo, metoxi o halo;
R^{2} es -NR^{a}-CO-(CH_{2})_{m}-R^{b} o -O-CH_{2}-R^{b} donde m es 0 ó 1, R^{a} es hidrógeno o metilo, y Rb es un anillo de fórmula XII o fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
165
en las que G es O, S, NH, CH_{2} o CH_{2}-CH_{2} y R^{c} es hidrógeno o metilo, y L es NR^{f} o CH_{2} y R^{f} es hidrógeno o metilo; o
R^{2} es -NHCOR^{g} donde R^{g} es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo está unido a un carbono en el anillo situado entre un heteroátomo del anillo y otro carbono del anillo; o R^{g} es 1,1-dioxo-isotiazolidin-3-ilo; o R^{g} es -COR^{u} donde R^{u} es metoxi, amino o fenilo; o
R^{2} es -(CH_{2})_{n}-R^{h}, -O-(CH_{2})_{n}-R^{h} o-NH-(CH_{2})_{n}-R^{h} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{h} es ciclopentilo, ciano, o -CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino o morfolino; o
R^{2} es -X^{2}-(CH_{2})_{p}-R^{k}, o -O-CH_{2}-CH(CH_{3})-R^{k} donde X^{2} es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando p sea 1, entonces X^{2} sea un enlace directo y R^{k} es 2-oxopirrolidin-1-il o NHCOR^{m} donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}), fenilo o piridilo; o
R^{2} es -NH-CO-NR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino o morfolino; o
R^{2} es -O-CO-NR^{p}R^{q} donde R^{p} y R^{q} son independientemente hidrógeno, metilo o etilo o el grupo NR^{p}R^{q} es pirrolidino, piperidino o morfolino;.o
R^{2} es -NH-SO_{2}-R^{r} donde R^{r} es alquilo (C_{1-3})o fenilo; o
R^{2} es 2-oxo-oxazolidin-5-il o 1-hidroxi-2-(metilsulfonilamino)etilo; y
R^{3} es -X^{3}-(CH_{2})_{s}-NR^{s}R^{t} donde x^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace directo; y R^{s} y R^{t} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{S}R^{t} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi; o
A, E, R^{3} y R^{6} son como se han definido anteriormente; R^{2} es hidrógeno; y D es C-NH-CO-NR^{i}-R^{j} o C-NH-CO-COR^{u} donde R^{i}, R^{j} y R^{u} son como se han definido anteriormente.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que el compuesto inhibidor de trombina de fórmula I (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) es uno en el que
A es carbonilo o metileno;
D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o metoxi;
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo, metoxi o halo;
R^{2} es -NR^{a}-CO-(CH_{2})m-R^{b} o -O-CH_{2}-R^{b} donde m es 0 ó 1, R^{a} es hidrógeno o metilo y Rb es un anillo de fórmula XII o fórmula XIII
166
en las que G es O, S, NH o CH_{2} y R^{c} es hidrógeno ometilo, y L es NR^{f} o CH_{2} y R^{f} es hidrógeno o metilo; o
R^{2} es -NHCOR^{g} donde R^{g} es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo está unido a un carbono del anillo situado entre un heteroátomo del anillo y otro carbono del anillo; o
R^{2} es -(CH_{2})_{n}-R^{h}, -O-(CH_{2})n-R^{h} o -NH-(CH_{2})_{n}-R^{h} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{h} es ciclopentilo, ciano o -CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; o
R^{2} es -X^{2}-(CH_{2})_{p}-R^{k} o-O-CH_{2}-CH(CH_{3})-R^{k} donde X^{2} es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando p sea 1, entonces X^{2} sea un enlace directo y R^{k} es 2-oxopirrolidin-1-ilo o NHCOR^{m} donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}), fenilo o piridilo; o
R^{2} es -NH-CO-NR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; o
R^{2} es -O-CO-NR^{p}R^{q} donde R^{p} y R^{q} son independientemente hidrógeno, metilo o etilo o el grupo NR^{p}R^{q} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; o
R^{2} es -NH-SO2-R^{r} donde R^{r} es alquilo (C_{1-3}) o fenilo;
R^{3} es -X^{3}-(CH_{2})s-NR^{S}R^{t} donde X^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace directo; y R^{s} y R^{t} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2 en el que halo es fluoro, cloro, bromo o yodo; y un grupo alquilo (C_{1-3}) es metilo, etilo, propilo o isopropilo.
4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que, independientemente
D es CH.
E es CH o CR^{e} donde R^{e} es metilo o metoxi;
y
R^{3} es pirrolidinometilo, morfolinometilo, o 2-pirrolidinoetoxi.
5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R^{2} es-NR^{a}-CO-(CH_{2})_{m}-R^{b} donde m es O, R^{a} es hidrógeno y R^{b} es a anillo de fórmula XII en la que G es CH_{2} y R^{c} es metilo.
6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R^{2} es-O-CH_{2}-R^{b} donde R^{b} es un anillo de fórmula XII en la que G es O, NH o CH_{2} y R^{c} es hidrógeno.
7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R^{2} es-O(CH_{2})_{n}-R^{h} donde n es 1 y R^{h} es -CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo.
8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que R^{6} es hidroxi.
9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el que A es metileno.
10. El uso de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula I se selecciona entre
(a) (S)-6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
(b) 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
(c) 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(2-oxoimidazolidin-4-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
(d) (R)-6-hidroxi-3-[4-[3-metil-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-[(2-oxopirrolidin-5-il)metoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno,
(e) 6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinil-metil)bencil]-2-[4-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonil-amino)fenil]benzo[b]tiofeno, y
(f) 2-[4-(aminooxoacetilamino)fenil]-2-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-benzo[b]tiofeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto nuevo de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)
167
en las que
A es carbonilo o metileno;
D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o metoxi;
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo, metoxi o halo;
R^{2} es -NR^{a}-CO-(CH_{2})_{m}-R^{b} o -O-CH_{2}-R^{b} donde m es 0 ó 1, R^{a} es hidrógeno o metilo, y Rb es un anillo de fórmula XII o fórmula XIII
168
en las que G es O, S, NH, CH_{2} o CH_{2}-CH_{2} y R^{c} es hidrógeno o metilo, y L es NR^{f} o CH_{2} y R^{f} es hidrógeno o metilo; o
R^{2} es -NHCOR^{g} donde R^{g} es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo está unido a un carbono en el anillo situado entre un heteroátomo del anillo y otro carbono del anillo; o R^{g} es 1,1-dioxo-isotiazolidin-3-ilo; o R^{g} es -COR^{u} donde R^{u} es metoxi, amino o fenilo; o
R^{2} es -(CH_{2})_{n}-R^{h}, -O-(CH_{2})_{n}-R^{h} o -NH-(CH_{2})_{n}-R^{h} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{h} es ciclopentilo, ciano, o -CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino o morfolino; o
R^{2} es -X^{2}-(CH_{2})_{p}-R^{k}, o -O-CH_{2}-CH(CH_{3})-R^{k} donde X^{2} es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando p sea 1, entonces X^{2} sea un enlace directo y R^{k} es 2-oxopirrolidin-1-il o NHCOR^{m} donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}), fenilo o piridilo; o
R^{2} es -NH-CO-NR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino o morfolino; o
R^{2} es -O-CO-NR^{p}R^{q} donde R^{p} y R^{q} son independientemente hidrógeno, metilo o etilo o el grupo NR^{p}R^{q} es pirrolidino, piperidino o morfolino;.o
R^{2} es -NH-SO_{2}-R^{r} donde R^{r} es alquilo (C_{1-3})o fenilo; o
R^{2} es 2-oxo-oxazolidin-5-il o 1-hidroxi-2-(metilsulfonilamino)etilo; y
R^{3} es -X^{3}-(CH_{2})_{s}-NR^{s}R^{t} donde x^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace directo; y R^{s} y R^{t} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{S}R^{t} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi; o
A, E, R^{3} y R^{6} son como se han definido anteriormente; R^{2} es hidrógeno; y D es C-NH-CO-NR^{i}-R^{j} o C-NH-CO-COR^{u} donde R^{i}, R^{j} y R^{u} son como se han definido anteriormente;
con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea un uretano donde A es carbonilo; D es CH; E es CH; R^{2} es -O-CO-NR^{p}R^{q} donde R^{p} y R^{q} son hidrógeno, y los otros R^{p} y R^{q} son metilo o etilo; R^{3} es -O-(CH_{2})_{2}-RN^{s}R^{t} donde R^{s} y R^{t} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es pirrolidino, piperidino o morfolino; y R^{6} es hidroxi o metoxi;
y con la condición adicional de que el compuesto de fórmula I no sea una sulfonamida donde A es carbonilo; D es CH; CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o metoxi; E es CH, CR^{e} o N donde R^{6} es metilo, metoxi o halo; R^{2} es-NH-SO_{2}-R^{r} donde R^{r} es alquilo (C_{1-3}) o fenilo; R^{3} es-X^{3}-(CH_{2})_{s}-NR^{s}R^{t} donde X^{3} es un enlace directo, metileno u O; s es 1 ó 2; con la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace directo; y R^{5} y R^{t} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es pirrolidino, piperidino o morfolino; y R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi.
12. El compuesto de la reivindicación 11 (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en el que
A es carbonilo o metileno;
D es CH, CR^{d} o N donde R^{d} es metilo o metoxi;
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es metilo, metoxi o halo;
R^{2} es -NR^{a}-CO-(CH_{2})m-R^{b} o -O-CH_{2}-R^{b} donde m es 0 ó 1, R^{a} es hidrógeno o metilo y Rb es un anillo de fórmula XII o fórmula XIII
169 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que G es O, S, NH o CH_{2} y R^{c} es hidrógeno ometilo, y L es NR^{f} o CH_{2} y R^{f} es hidrógeno o metilo; o
R^{2} es -NHCOR^{g} donde R^{g} es un anillo heteroaromático de cinco miembros que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde el grupo carbonilo está unido a un carbono del anillo situado entre un heteroátomo del anillo y otro carbono del anillo; o
R^{2} es -(CH_{2})_{n}-R^{h}, -O-(CH_{2})n-R^{h} o -NH-(CH_{2})_{n}-R^{h} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{h} es ciclopentilo, ciano o -CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; o
R^{2} es -X^{2}-(CH_{2})_{p}-R^{k} o -O-CH_{2}-CH(CH_{3})-R^{k} donde X^{2} es un enlace directo, metileno o O y p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando p sea 1, entonces X^{2} sea un enlace directo y R^{k} es 2-oxopirrolidin-1-ilo o NHCOR^{m} donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}), fenilo o piridilo; o
R^{2} es -NH-CO-NR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo o el grupo NR^{i}R^{j} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; o
R^{2} es -O-CO-NR^{p}R^{q} donde R^{p} y R^{q} son independientemente hidrógeno, metilo o etilo o el grupo NR^{p}R^{q} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; o
R^{2} es -NH-SO2-R^{r} donde R^{r} es alquilo (C_{1-3}) o fenilo;
R^{3} es -X^{3}-(CH_{2})s-NR^{S}R^{t} donde X^{3} es un enlace directo, metileno o O; s es 1 ó 2; con la condición de que cuando s sea 1, entonces X^{3} sea un enlace directo; y R^{s} y R^{t} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{s}R^{t} es pirrolidino, piperidino, o morfolino; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi.
13. El compuesto (o sal del mismo) de la reivindicación 11 ó 12 en el que halo es fluoro, cloro, bromo o yodo; y un grupo alquilo (C_{1-3}) es metilo, etilo, propilo o isopropilo.
14. El compuesto (o sal del mismo) de una cualquiera de las reivindicaciones 11-13 en el que, independientemente,
D es CH.
E es CH o CR^{e} donde R^{e} es metilo o metoxi;
y
R^{3} es pirrolidinometilo, morfolinometilo o 2-pirrolidinoetoxi.
15. El compuesto (o sal del mismo) de una cualquiera de las reivindicaciones 11-14 en el que R^{2} es -NR^{a}-CO-(CH_{2})m-R^{b} donde m es 0, R^{a} es hidrógeno, y R^{b} es a anillo de fórmula XII en la que G es CH_{2} y R^{c} es metilo.
16. El compuesto (o sal del mismo) de una cualquiera de las reivindicaciones 11-14 en el que R^{2} es -O-CH_{2}-R^{b} donde R^{b} es un anillo de fórmula XII en la que G es O, NH o CH_{2} y R^{c} es hidrógeno.
17. El compuesto (o sal del mismo) de una cualquiera de las reivindicaciones 11-14 en el que R^{2} es -O(CH_{2})_{n}-R^{h} donde n es 1 y R^{h} es -CONR^{i}R^{j} donde R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno o metilo.
18. El compuesto (o sal del mismo) de una cualquiera de las reivindicaciones 11-17 en el que R^{6} es hidroxi.
19. El compuesto (o sal del mismo) de una cualquiera de las reivindicaciones 11-18 en el que A es metileno.
20. El compuesto de la reivindicación 11 en el que el compuesto de fórmula I se selecciona entre
(a) (S)-6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-(5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
(b) 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
(c) 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-(2-oxoimidazolidin-4-ilmetoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
(d) (R)-6-hidroxi-3-[4-[3-metil-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-[(2-oxopirrolidin-5-il)metoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno,
(e) 6-hidroxi-3-[3-metil-4-(1-pirrolidinil-metil)bencil]-2-[4-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonil-amino)fenil]benzo[b]tiofeno, y
(f) 2-[4-(aminooxoacetilamino)fenil]-2-hidroxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-benzo[b]tiofeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Una sal de adición de ácidos de un nuevo compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 11 hecha con un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable.
22. Una formulación farmacéutica que comprende conjuntamente con una vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de acuerdo con la reivindicación 11.
23. Un procedimiento para preparar un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de acuerdo con la reivindicación 11 que se selecciona entre:
(a) para un compuesto de fórmula I en la que A es metileno, retirada reductora del grupo hidroxi de un alcohol correspondiente de fórmula II; y
\vskip1.000000\baselineskip
170
(b) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -O-CH_{2}-R^{b} o -O-(CH_{2})n-R^{h}, alquilar el grupo hidroxi de un fenol correspondiente de fórmula III;
\vskip1.000000\baselineskip
171
con un grupo de fórmula X-CH_{2}-R^{b} o X-(CH_{2})n-R^{h}, respectivamente, o un derivado protegido del mismo, donde X es un grupo saliente convencional;
tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se proteje usando un grupo protector, retirar el grupo protector;
tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, ésta puede obtenerse haciendo reaccionar la forma básica de tal compuesto de fórmula I con un ácido produciendo un contraión fisiológicamente aceptable o por cualquier otro procedimiento convencional.
y donde, a menos que se describa más específicamente, los valores de A, D, E, R^{2}, R^{3} y R^{6} son como se han definido en la reivindicación 11.
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