DE69828522T2 - Antithrombotische mittel - Google Patents

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J. Matthew FISHER
J. Robert FOGLESONG
W. Richard HARPER
G. Mary JOHNSON
Ho-Shen Lin
P. Michael LYNCH
R. Jefferson MCCOWAN
C. Shawn MILLER
D. Alan PALKOWITZ
E. Michael RICHETT
Jon Daniel SALL
Floyd Gerald SMITH
Kumiko Takeuchi
Minsheng Zhang
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Description

  • Die Erfindung betrifft Thrombininhibitoren, die als Antikoagulationsmittel bei Säugern brauchbar sind. Insbesondere betrifft sie heterocyclische Derivate mit einer hohen Antikoagulansaktivität und einer antithrombotischen Aktivität. Daher betrifft die Erfindung neue Thrombininhibitoren, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen als Wirkstoffe enthalten und Antikoagulantien zur Prophylaxe und Behandlung von thromboembolischen Störungen, wie venöser Thrombose, Lungenembolie, arterieller Thrombose, insbesondere Myokardischämie, Myokardinfarkt und cerebraler Thrombose, allgemeinen Hyperkoagulationszuständen und lokalen Hyperkoagulationszuständen, wie nach einer Angioplastie und koronaren Bypass-Operationen, und allgemeiner Gewebeverletzung, da sie mit dem Entzündungsprozess zusammenhängt. Zusätzlich sind die antithrombotischen Mittel als Antikoagulantien bei in vitro Anwendungen brauchbar.
  • Der Vorgang der Blutgerinnung, die Thrombose, wird durch eine komplexe proteolytische Kaskade ausgelöst, die zur Bildung von Thrombin führt. Thrombin entfernt proteolytisch die Aktivierungspeptide von den Aα und Bβ-Ketten von Fibrinogen, das in Blutplasma löslich ist, was die Bildung von unlöslichem Fibrin auslöst.
  • Die Antikoagulation wird derzeit durch die Verabreichung von Heparinen und Kumarinen erreicht. Die parenterale pharmakologische Kontrolle der Koagulation und der Thrombose basiert auf der Hemmung von Thrombin durch die Verwendung der Heparine. Heparine wirken indirekt auf Thrombin durch die Beschleunigung der hemmenden Wirkung von endogenem Antithrombin III (der hauptsächliche physiologische Inhibitor von Thrombin). Da die Antithrombin III Spiegel im Plasma variieren können und da Gerinnsel-gebundenes Thrombin gegenüber diesem indirekten Mechanismus resistent zu sein scheint, können Heparine eine uneffektive Behandlung darstellen. Da man glaubt, dass Gerinnungstests mit Wirksamkeit und Sicherheit zusammenhängen, müssen die Heparinspiegel mit Gerinnungstests überwacht werden (insbesondere mit dem aktivierten partiellen Thromboplastinzeittest (APTT)). Kumarine verhindern die Bildung von Thrombin durch die Blockierung der posttranslationalen gamma-Carboxylierung bei der Synthese von Prothrombin und anderen Proteinen dieses Typs. Aufgrund ihres Wirkmechanismus kann die Wirkung von Kumarinen sich nur langsam entwickeln, nämlich 6–24 Stunden nach der Verabreichung. Ferner sind sie keine selektiven Antikoagulantien. Kumarine erfordern ebenfalls die Überwachung mit Gerinnungstests (insbesondere dem Prothrombinzeittest (PT)).
  • Kürzlich ist das Interesse an kleinen synthetischen Molekülen gestiegen, die eine starke direkte Hemmung von Thrombin zeigen. Siehe beispielsweise Robert M. Scarborough, Annual Reports in Medicinal Chemistry (1995), 30, 71–80.
  • Obwohl die Heparine und Kumarine wirksame Antikoagulantien sind und bis jetzt aus den kleinen synthetischen Molekülen kein allgemein anerkanntes kommerzielles Arzneimittel hervorging und trotz der anhaltenden Versprechungen dieser Verbindungsklasse existiert ein Bedarf für Antikoagulantien, die selektiv auf Thrombin wirken und unabhängig von Antithrombin III sind, eine Hemmwirkung kurz nach der Verabreichung, vorzugsweise einem oralen Weg, hervorrufen, und nicht mit der Lyse von Blutgerinnseln wechselwirken, wie dies zur Erhaltung der Hämostase erforderlich ist.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie im folgenden definiert sind, starke Thrombininhibitoren sind, die nach einer oralen Verabreichung eine hohe Bioverfügbarkeit aufweisen.
  • Gemäß der Erfindung wird ein Thrombin-hemmendes Arzneimittel bereitgestellt, das eine wirksame Menge einer Thrombin-hemmenden Verbindung der Formel I (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon) umfasst
    Figure 00020001
    worin
    A für Carbonyl oder Methylen steht,
    D für CH, CRd oder N steht, worin Rd für Methyl oder Methoxy steht,
    E für CH, CRe oder N steht, worin Re für Methyl, Methoxy oder Halogen steht,
    R2 für -NRa-CO-(CH2)m-Rb oder -O-CH2-Rb steht, worin m für 0 oder 1 steht, Ra für Wasserstoff oder Methyl steht und Rb für einen Ring der Formel XII oder Formel XIII steht
    Figure 00020002
    worin G für O, S, NH, CH2 oder CH2-CH2 steht und Rc für Wasserstoff oder Methyl steht und L für NRf oder CH2 steht und Rf für Wasserstoff oder Methyl steht oder
    R2 für -NHCORg steht, worin Rg für einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 2 Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus O, S und N und worin die Carbonylgruppe an das Ringkohlenstoffatom gebunden ist, das zwischen einem Ringheteroatom und einem weiteren Ringkohlenstoff liegt oder Rg für 1,1-Dioxoisothiazolidin-3-yl steht oder Rg für -CORu steht, worin Ru für Methoxy, Amino oder Phenyl steht, oder
    R2 für -(CH2)n-Rh, -O-(CH2)-Rh oder -NH-(CH2)n-Rh steht, worin n für 0, 1 oder 2 steht und Rh für Cyclopentyl, Cyano oder -CONRiRj steht, worin Ri und Rj jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder die Gruppe NRiRj für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder
    R2 für -X2-(CH2)p-Rk oder -O-CH2-CH(CH3)-Rk steht, worin X2 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht und p für 1, 2 oder 3 steht, mit der Maßgabe, dass wenn p für 1 steht, X2 dann für eine direkte Bindung steht und Rk für 2-Oxopyrrolidin-1-yl oder NHCORm steht, worin Rm für C1-C3 Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht oder
    R2 für -NH-CO-NRiRj steht, worin Ri und Rj unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder die Gruppe NRiRj für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder
    R2 für -O-CO-NRpRq steht, worin Rp und Rq unabhängig für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen oder die Gruppe NRpRq für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder
    R2 für -NH-SO2-Rr steht, worin Rr für C1-C3 Alkyl oder Phenyl steht, oder
    R2 für 2-Oxooxazolidin-5-yl oder 1-Hydroxy-2-(methylsulfonylamino)ethyl steht und
    R3 für -X3-(CH2)s-NRsRt steht, worin X3 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht, s für 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dann wenn s für 1 steht, X3 dann für eine direkte Bindung steht und Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRsRt für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, und
    R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht oder
    A, E, R3 und R6 wie oben definiert sind, R2 für Wasserstoff steht und D für C-NH-CO-NRiRj oder C-NH-CO-CORu steht, worin Ri, Rj und Ru wie oben definiert sind.
  • Eine bestimmte Thrombin-hemmende Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon) ist eine, worin
    A für Carbonyl oder Methylen steht,
    D für CH, CRd oder N steht, worin Rd für Methyl oder Methoxy steht,
    E für CH, CRe oder N steht, worin Re für Methyl, Methoxy oder Halogen steht,
    R2 für -NRa-CO-(CH2)m-Rb oder -O-CH2-Rb steht, worin m für 0 oder 1 steht, Ra für Wasserstoff oder Methyl steht und Rb für einen Ring der Formel XII oder der Formel XIII steht
    Figure 00030001
    worin G für O, S, NH oder CH2 steht und Rc für Wasserstoff oder Methyl steht und L für NRf oder CH2 steht und Rf für Wasserstoff oder Methyl steht oder
    R2 für -NHCORg steht, worin Rg für einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 2 Heteroatomen steht, ausgewählt aus O, S und N und worin die Carbonylgruppe an ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, das zwischen einem Ringheteroatom und einem weiteren Ringkohlenstoff liegt, oder
    R2 für -(CH2)-Rh, -O-(CH2)n-Rh oder -NH-(CH2)n-Rh steht, worin n für 0, 1 oder 2 steht und Rh für Cyclopentyl, Cyano oder -CONRiRj steht, worin Ri und Rj unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder die Gruppe NRiRj für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder
    R2 für -X2-(CH2)p-Rk oder -O-CH2-CH(CH3)-Rk steht, worin X2 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht und p für 1, 2 oder 3 steht, mit der Maßgabe, dass wenn p für 1 steht, X2 dann für eine direkte Bindung steht und Rk für 2-Oxopyrrolidin-1-yl oder NHCORm steht, worin Rm für C1-C3 Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, oder
    R2 für -NH-CO-NRiRj steht, worin Ri und Rj unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder die Gruppe NRiRj für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder
    R2 für -O-CO-NRpRq steht, worin Rp und Rq unabhängig für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen oder die Gruppe NRpRq für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder
    R2 für -NH-SO2-Rr steht, worin Rr für C1-C3 Alkyl oder Phenyl steht,
    R3 für -X3-(CH2)s-NRsRt steht, worin X3 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht, s für 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dass falls s für 1 steht, X3 dann für eine direkte Bindung steht und Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRsRt für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, und
    R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht.
  • Eine besondere Bedeutung für D ist CH.
  • Eine besondere Bedeutung für E ist CH oder CRe, worin Re für Methyl oder Methoxy steht.
  • Eine besondere Bedeutung für R2 ist -NRa-CO-(CH2)m-Rb, worin m für 0 steht, Ra für Wasserstoff steht und Rb für einen Ring der Formel XII steht, worin G für CH2 steht und Rc für Methyl steht.
  • Eine weitere besondere Bedeutung für R2 ist -O-CH2-Rb, worin Rb für einen Ring der Formel XII steht, worin G für O, NH oder CH2 steht und Rc für Wasserstoff steht.
  • Eine weitere besondere Bedeutung für R2 ist -O-(CH2)n-Rh, worin n für 1 steht und Rh für -CONRiRj steht, worin Ri und Rj unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen.
  • Eine besondere Bedeutung für R3 ist Pyrrolidinomethyl, Morpholinomethyl oder 2-Pyrrolidinoethoxy.
  • Eine besondere Bedeutung für R6 ist Hydroxy.
  • Eine besondere Bedeutung für A ist Methylen.
  • Ein bevorzugtes Verfahren der Erfindung umfasst eines, worin die Verbindung der Formel I eine von denen ist, die hierin in den Beispielen 2, 8, 9, 12 und 29 wie auch in Beispiel 63 beschrieben sind.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Arzneimittel zur Hemmung der Koagulation bei einem Säuger, das eine gerinnungshemmende Dosis einer Thrombin-hemmenden Verbindung der Formel I gemäß einer der obigen Definitionen umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Arzneimittel zur Hemmung von Thrombin, das eine Thrombin-hemmende Dosis einer Thrombin-hemmenden Verbindung der Formel I gemäß einer der obigen Definitionen umfasst.
  • Ferner liefert die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel zur Behandlung einer thromboembolischen Störung, das eine wirksame Dosis einer Thrombin-hemmenden Verbindung der Formel I gemäß einer der obigen Definitionen umfasst.
  • Zusätzlich wird die Verwendung einer Thrombin-hemmenden Verbindung der Formel I gemäß einer der obigen Definitionen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer thromboembolischen Störung bereitgestellt.
  • Als weiterer Aspekt der Erfindung wird ein Prodrug (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon) einer der oben beschriebenen Thrombin-hemmenden Verbindungen der Formel I bereitgestellt, die ein Prodrug bilden. (Es ist ersichtlich, dass eine Thrombin-hemmende Verbindung der Formel I auch als Prodrug für eine unterschiedliche Thrombin-hemmende Verbindung der Formel I dienen kann).
  • Als weiteres Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die ein Prodrug einer Thrombin-hemmenden Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon), wie sie in einer der obigen Beschreibungen bereitgestellt wird, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
  • In EP 0 617 030 A oder in WO 95/17095 A wird ein einer Verbindung der Formel I entsprechendes Urethan beschrieben, worin A für Carbonyl steht, D für CH steht, E für CH steht, R2 für -O-CO-NRPRc steht, worin eines von Rp und Rq für Wasserstoff steht und das andere von Rp und Rq für Methyl oder Ethyl steht, R3 für -O-(CH2)2-NRsRt steht, worin Rs und Rt unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRsRt für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht und R6 für Hydroxy oder Methoxy steht.
  • In WO 95/10513 A könnte ein einer Verbindung der Formel entsprechendes Sulfonamid beschrieben werden, worin A für Carbonyl steht, D für CH, CRd oder N steht, worin Rd für Methyl oder Methoxy steht, E für CH, CRe oder N steht, worin Re für Methyl, Methoxy oder Halogen steht, R2 für -NN-SO2-Rr steht, worin Rr für C1-C3 Alkyl oder Phenyl steht, R3 für -X3-(CH2)s-NRsRt steht, worin X3 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht, s für 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dass wenn s für 1 steht, X3 dann für eine direkte Bindung steht und Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRsRt für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht und R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht.
  • Andererseits dürften die Thrombin-hemmenden Verbindungen der Formel I neu sein und so einen zusätzlichen Aspekt der Erfindung darstellen. Daher wird gemäß der Erfindung eine neue Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon) nach einer der obigen Definitionen für eine Verbindung der Formel I bereitgestellt, mit der Maßgabe, dass die Verbindung keine ist, die nicht neu ist, wie es in den obigen Beschreibungen definiert wird.
  • Ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen antithrombotischen Verbindung ist eines, das ein Säureadditionssalz ist, welches mit einer Säure hergestellt wurde, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion bereitstellt. Daher liefert ein Säureadditionssalz einer neuen Verbindung der Formel I, wie dies oben bereitgestellt wird, das mit einer Säure hergestellt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion bereitstellt, einen besonderen Aspekt der Erfindung. Beispiele für solche Säuren werden später bereitgestellt.
  • Als zusätzlicher Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine neue Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon), wie sie in einer der obigen Beschreibungen bereitgestellt wird, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
  • In dieser Beschreibung werden die folgenden Definitionen verwendet, falls nichts anderes angegeben ist: Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl, Alkoxy usw. stehen sowohl für gerade als auch verzweigte Gruppen, aber der Bezug auf einen einzelnen Rest, wie "Propyl", umfasst nur den geradkettigen ("normalen") Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl" spezifisch erwähnt wird.
  • Es ist ersichtlich, dass bestimmte Verbindungen der Formel I (oder Salze oder Prodrugs usw.) in isomeren Formen vorkommen und so isoliert werden können, einschließlich cis- oder trans-Isomeren, wie auch als optisch aktive razemische oder diastereomere Formen. Es ist auch verständlich, dass die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I als Diastereomerengemisch wie auch in Form eines einzelnen Diastereomers umfasst und dass die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I als Enantiomerengemisch wie auch in Form eines einzelnen Enantiomers umfasst, wobei alle diese Gemische oder Formen eine hemmende Aktivität gegenüber Thrombin aufweisen, wobei es in der Technik bekannt ist, wie man bestimmte Formen herstellt oder isoliert und wie man die hemmenden Eigenschaften gegen Thrombin durch Standardtests bestimmt, einschließlich der unten beschriebenen.
  • Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel I (oder ein Salz oder Prodrug usw.) einen Polymorphismus zeigen oder kann ein Solvat mit Wasser oder einem organischen Lösemittel bilden. Die vorliegende Erfindung umfasst alle solchen polymorphen Formen, jedes Solvat oder jedes Gemisch hiervon.
  • Besondere Bedeutungen sind im folgenden für Reste, Substituenten und Bereiche nur zur Erläuterung angegeben und sie schließen nicht andere definierte Bedeutungen oder andere Bedeutungen innerhalb der definierten Bereiche für die Reste und Substituenten aus.
  • Eine bestimmte Bedeutung für eine C1-C3 Alkylgruppe ist Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
  • Eine Verbindung der Formel I kann durch Verfahren hergestellt werden, die Verfahren umfassen, welche in der Chemie zur Herstellung von bekannten Verbindungen der Formel I oder von strukturell analogen Verbindungen bekannt sind oder durch ein neues hierin beschriebenes Verfahren. Ein Verfahren für eine neue Verbindung der Formel I (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon), neue Verfahren für eine Verbindung der Formel I und neue Zwischenprodukte zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition stellen weitere Merkmale der Erfindung dar und werden durch die folgenden Verfahren erläutert, worin die Bedeutungen der allgemeinen Reste wie oben definiert sind, falls nichts anderes angegeben ist. Es ist ersichtlich, dass es bevorzugt oder erforderlich ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin eine funktionelle Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird, und die Schutzgruppe anschließend unter Bildung der Verbindung der Formel I zu entfernen.
  • Im allgemeinen kann eine Verbindung der Formel I durch einen der in Schema I angegebenen und in den Beispielen beschriebenen Wege hergestellt werden, worin jedes von Q2, Q3 und Q6 für eine Bedeutung steht, die für die Gruppen R2, R3 und R6 definiert ist und eine geschützte Version einer solchen Gruppe oder einen Rest, der weiter in eine solche Gruppe umgewandelt werden kann. Die schließliche Umwandlung einer Gruppe Q2, Q3 oder Q6 in R2, R3 oder R6 wird zu einem bequemen Zeitpunkt in Übereinstimmung mit der verwendeten Chemie ausgeführt. Es wird erkannt, dass eine Vielzahl an anderen Routen verwendet werden kann, einschließlich derer, die die Kondensation einer Organometallverbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel C oder G in Schema I umfassen.
  • Schema I
    Figure 00070001
  • Daher wird ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel I (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon) nach einer der obigen Beschreibungen bereitgestellt, das aus einem der in den Beispielen beschriebenen ausgewählt ist, einschließlich,
    • (a) für eine Verbindung der Formel I, worin A für Methylen steht, reduktive Entfernung der Hydroxygruppe eines entsprechenden Alkohols der Formel II (wie dies beispielsweise in Beispiel 29 beschrieben ist), und
      Figure 00080001
    • (b) für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für -O-CH2-Rb oder -O-(CH2)n-Rh steht, Alkylierung der Hydroxygruppe eines entsprechenden Phenols der Formel III
      Figure 00080002
      jeweils mit einer Gruppe der Formel X-CH2-Rb oder X-(CH2)n-Rh oder einem geschützten Derivat hiervon, worin X für eine herkömmliche Abgangsgruppe steht (wie dies beispielsweise in Beispiel 2 beschrieben ist), wonach bei jedem der obigen Verfahren, wenn eine funktionelle Gruppe mittels einer Schutzgruppe geschützt ist, die Schutzgruppe entfernt wird, wonach bei jedem der obigen Verfahren, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, es durch die Umsetzung der basischen Form einer solchen Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefert, oder durch jedes andere herkömmliche Verfahren erhalten werden kann.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Abgangsgruppe ein Rest, der in einer nukleophilen Substitutionsreaktion abgespalten wird, beispielsweise eine Halogengruppe (wie Chlor, Brom oder Iod), eine Sulfonatestergruppe (wie Methylsulfonyloxy, p-Toluylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder reaktive Gruppen, die aus einer Behandlung eines Alkohols mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Triethylamin (in einer Mitsunobureaktion) resultieren.
  • Neue Zwischenprodukt- oder Ausgangsverbindungen, wie ein Alkohol der Formel II, liefern einen weiteren Aspekt der Erfindung. Wie oben erwähnt, kann ein Alkohol der Formel II durch die Reduktion des Carbonyls einer entsprechenden Verbindung der Formel I oder durch die Kondensation einer Organometallspezies mit dem entsprechenden Aldehyd erhalten werden.
  • Wie oben erwähnt kann eine Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber eine funktionelle Gruppe geschützt ist, als Zwischenprodukt für eine Verbindung der Formel I dienen. Demnach liefern solche geschützten Zwischenprodukte für eine neue Verbindung der Formel I weitere Aspekte der Erfindung. Daher wird als ein bestimmter Aspekt der Erfindung eine Verbindung bereitgestellt, die einer wie oben definierten neuen Verbindung der Formel I entspricht, worin R6 für Hydroxy steht, worin aber der entsprechende Substituent -ORp anstelle von Hydroxy vorkommt, worin Rp für eine Phenolschutzgruppe steht, die nicht Methyl ist. Phenolschutzgruppen sind in der Technik gut bekannt und sind beispielsweise beschrieben in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Bestimmte Bedeutungen für Rp umfassen beispielsweise Benzoyl und Allyl. Ferner kann Rp für ein funktionalisiertes Harz stehen, wie dies beispielsweise beschrieben ist in H. V. Meyers et al., Molecular Diversity, (1995), 1, 13–20.
  • Wie oben erwähnt, umfasst die Erfindung pharmazeutisch annehmbare Salze der Thrombinhemmenden Verbindungen, die durch die obige Formel I definiert sind. Eine bestimmte Verbindung der Erfindung, die eine oder mehrere ausreichend basische funktionelle Gruppen besitzt, reagiert mit einer von mehreren anorganischen und organischen Säuren, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefern, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu bilden. Säuren, die herkömmlich zur Bildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, wie auch organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, γ butyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen die, die mit Mineralsäuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
  • Falls sie nicht im Handel erhältlich sind, können die erforderlichen Ausgangsmaterialien zur Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Verfahren hergestellt werden, die aus Standardtechniken der organischen Chemie ausgewählt werden, einschließlich aromatischer und heteroaromatischer Substitution und Transformation, aus Techniken, die zur Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, und Techniken, die analog zu den oben beschriebenen Verfahren oder zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren sind. Es ist dem Fachmann bekannt, dass eine Vielzahl an Sequenzen zur Herstellung der Ausgangsmaterialien erhältlich ist. Ausgangsmaterialien, die neu sind, liefern einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Es sind ausgewählte Verfahren zur Anbringung und zur Entfernung der Schutzgruppen in der Technik zur Herstellung von Verbindungen gut bekannt, wie die, welche einer Verbindung der Formel I entsprechen, worin aber R6 für -ORp steht, wie dies oben diskutiert ist. Selektive Verfahren zur Abspaltung von Methylestern, wie sie in den Beispielen beschrieben sind, sind in Jones et al., J. Med. Chem. (1984), 27, 1057–1066 diskutiert. Beispielsweise kann der Diether 3-(4-Methoxybenzoyl)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen mit Bortribromid in Dichlormethan bei –10°C (1 Stunde) unter Bildung des Monoethers 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzo[b]thiophen behandelt werden, wobei eine Behandlung mit Natriumthioethoxid den isomeren Monoether 3-(4-Hydroxybenzoyl)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen ergibt. Die Behandlung mit Bortribromid unter weniger milden Bedingungen (0°C, 6 Stunden) oder mit Aluminiumchlorid und Ethanthiol, spaltet beide Ether.
  • Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am besten in Form eines Säureadditionssalzes isoliert. Salze der Verbindungen der Formel I, die mit einer der oben erwähnten Säuren gebildet werden, sind als pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verabreichung der antithrombotischen Mittel und zur Herstellung einer Formulierung dieser Mittel brauchbar. Es können andere Säureadditionssalze hergestellt und zur Isolierung und Reinigung der Verbindungen verwendet werden.
  • Wie oben erwähnt werden die optisch aktiven Isomere und Diastereomere der Verbindungen der Formel I auch als Teil der Erfindung betrachtet. Solche optisch aktiven Isomere können aus ihren jeweiligen optisch aktiven Vorläufern durch die oben beschriebenen Verfahren oder durch die Auftrennung der razemischen Gemische hergestellt werden. Diese Auftrennung kann durch Derivatisierung mit einem chiralen Reagenz ausgeführt werden, gefolgt von einer Chromatographie oder durch wiederholte Kristallisation. Die Entfernung des chiralen Auxiliars durch Standardverfahren ergibt im wesentlichen optisch reine Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihrer Vorläufer. Weitere Details in Bezug auf Auftrennungen können von Jaques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons 1981 erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften ohne deutliche Beeinflussung der natürlichen Gerinnselauflösungsfähigkeit des Körpers (die Verbindungen weisen eine geringe hemmende Wirkung auf die Fibrinolyse auf) Thrombin selektiv gegenüber anderen Proteinasen und Nichtenzymproteinen hemmen, die in der Blutgerinnung beteiligt sind. Ferner dürfte eine solche Selektivität die Verwendung mit thrombolytischen Mitteln erlauben, ohne die Thrombolyse und Fibrinolyse wesentlich zu beeinträchtigen.
  • Die Erfindung liefert in einem ihrer Aspekte ein Arzneimittel zur Hemmung von Thrombin bei Säugern, das eine wirksame (Thrombin-hemmende) Dosis einer Verbindung der Formel I umfasst.
  • In einem weiteren ihrer Aspekte liefert die Erfindung ein Arzneimittel zur Behandlung einer thromboembolischen Störung, das eine wirksame Dosis (für die thromboembolische Störung therapeutische und/oder prophylaktische Menge) einer Verbindung der Formel I umfasst.
  • Die Erfindung liefert in einem anderen ihrer Aspekte ein Arzneimittel zur Hemmung der Koagulation bei Säugern, das eine wirksame (gerinnungshemmende) Dosis einer Verbindung der Formel I umfasst.
  • Die Behandlung der Thrombinhemmung, Gerinnungshemmung und thromboembolischen Störung umfasst die medizinisch-therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung, wie dies geeignet ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Arzneimittel zur Behandlung von Zuständen bei einem Menschen oder einem Tier, bei denen die Hemmung von Thrombin erforderlich ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften bei Tieren, einschließlich dem Menschen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben brauchbar sein. Krankheitszustände, bei denen die Verbindungen eine potentielle Brauchbarkeit aufweisen, sind bei der Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben gegeben. Krankheitszustände, bei denen die Verbindungen eine potentielle Brauchbarkeit bei der Behandlung und/oder Prophylaxe haben, sind unter anderem venöse Thrombose und pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, instabile Angina, auf Thrombosen beruhender Schlaganfall und periphere arterielle Thrombose. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Behandlung oder Prophylaxe von arteriosklerotischen Störungen (Erkrankungen), wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung und peripherer arterieller Erkrankung. Ferner dürften die Verbindungen zusammen mit Thrombolytika beim Myokardinfarkt brauchbar sein. Fer ner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Prophylaxe einer Reokklusion nach einer Thrombolyse, einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypassoperationen. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Prävention der Rethrombose nach einer Mikrooperation. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Antikoagulationsbehandlung in Zusammenhang mit künstlichen Organen und Herzklappen. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Antikoagulationsbehandlung bei einer Hämodialyse und disseminierter intravaskulärer Koagulation. Eine weitere erwartete Brauchbarkeit ist beim Waschen von Kathetern und mechanischen Vorrichtungen, die in Patienten in vivo verwendet wurden und als ein Antikoagulans zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei anderen Krankheiten, bei denen die Blutgerinnung ein fundamentaler beitragender Prozess oder eine Quelle einer sekundären Pathologie sein könnte, wie bei Krebs, einschließlich Metastasierung, entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Arthritis, und Diabetes. Die Antikoagulationsverbindung wird oral, parenteral, beispielsweise durch intravenöse Infusion (iv), intramuskuläre Injektion (im) oder subkutan (sc) verabreicht.
  • Die bestimmte Dosis einer erfindungsgemäß verabreichten Verbindung zur Erlangung von therapeutischen und/oder prophylaktischen Wirkungen wird natürlich durch die bestimmten, den Fall umgebenden Umstände bestimmt, beispielsweise der verabreichten Verbindung, der Verabreichungsgeschwindigkeit, des Verabreichungswegs und des zu behandelnden Zustands.
  • Eine typische Tagesdosis für jede der obigen Anwendungen liegt zwischen 0,01 mg/kg und 1000 mg/kg. Der Dosisplan kann variieren, beispielsweise kann zur prophylaktischen Verwendung eine einzelne Tagesdosis verabreicht werden oder es können mehrere Dosen, wie drei- oder fünfmal täglich, geeignet sein. Bei kritischen Gesundheitszuständen wird eine erfindungsgemäße Verbindung durch i.v. Infusion mit einer Geschwindigkeit zwischen 0,01 mg/kg/h und 20 mg/kg/h und vorzugsweise zwischen 0,1 mg/kg/h und 5 mg/kg/h verabreicht.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird auch zusammen mit einem gerinnselauflösenden Mittel, beispielsweise Gewebsplasminogenaktivator (tPA), modifiziertem tPA, Streptokinase oder Urokinase verwendet. In Fällen, bei denen eine Gerinnselbildung aufgetreten ist und eine Arterie oder Vene entweder teilweise oder völlig blockiert ist, wird gewöhnlich ein gerinnselauflösendes Mittel verwendet. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vor oder zusammen mit dem Lysemittel oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, und wird ferner vorzugsweise zusammen mit Aspirin verabreicht, um das Auftreten oder das Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann auch zusammen mit einem Blutplättchenglykoproteinrezeptor (IIb/IIIa) Antagonisten verwendet werden, der die Blutplättchenaggregation hemmt. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vorher oder zusammen mit dem IIb/IIIa Antagonisten oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, um das Auftreten oder das Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann auch zusammen mit Aspirin verwendet werden. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vorher oder zusammen mit Aspirin oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, um das Auftreten oder das Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden. Wie oben erwähnt, wird vorzugsweise eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem gerinnselauflösenden Mittel und Aspirin verabreicht.
  • Die Erfindung liefert auch pharmazeutische Formulierungen zur Verwendung im oben beschriebenen therapeutischen Verfahren. Erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen umfassen eine wirksame Thrombin-hemmende Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel. Zur oralen Verabreichung wird die antithrombotische Verbindung in Gelatinekapseln oder Tabletten formuliert, die Hilfsstoffe enthalten können, wie Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallshilfsmittel und dergleichen. Zur parenteralen Verabreichung wird das Antithrombotikum in einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel formuliert, beispielsweise physiologische Kochsalzlösung (0,9 Prozent), 5 Prozent Glucose, Ringerlösung und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Einheitsdosierungsformulierungen formuliert werden, die eine Dosis zwischen 0,1 mg und 1000 mg umfassen. Vorzugsweise liegt die Verbindung in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vor, wie beispielsweise dem Sulfatsalz, Acetatsalz oder Phosphatsalz. Ein Beispiel für eine Einheitsdosierungsformulierung umfasst 5 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung als pharmazeutisch annehmbares Salz in einer sterilen 10 ml Glasampulle. Ein weiteres Beispiel für eine Einheitsdosierungsformulierung umfasst etwa 10 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung als pharmazeutisch annehmbares Salz in 20 ml isotonischer Kochsalzlösung, die in einer sterilen Ampulle enthalten sind.
  • Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung, die eine wirksame Menge einer neuen Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff hierfür enthält.
  • Der Wirkstoff umfasst in solchen Formulierungen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muss und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sein darf.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können unter Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfahren so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen, sterilen verpackten Pulvern und dergleichen.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd. "Wirkstoff" meint natürlich eine Verbindung gemäß Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 250
    mikrokristalline Cellulose 400
    pyrogen hergestelltes Silicium dioxid 10
    Stearinsäure 5
    Gesamt 665 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
  • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
    Gewicht
    Wirkstoff 0,25
    Ethanol 25,75
    Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00
    Gesamt 100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 60 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1 mg
    Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 80 mg
    Stärke 59 mg
    Mikrokristalline Cellulose 59 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamt 200 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2000 mg
    Gesamt 2225 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 ml
    Benzoesäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q.v.
    Farbstoff q.v.
    Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Wirkstoff 100 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1000 ml
  • Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, ein effektiver und oral wirksamer Thrombininhibitor zu sein, wird in einem oder mehreren der folgenden Tests evaluiert.
  • Die durch die Erfindung bereitgestellten Verbindungen (Formel I) hemmen selektiv die Wirkung von Thrombin bei Säugern. Die Hemmung von Thrombin wird durch die in vitro Hemmung der Amidaseaktivität von Thrombin gezeigt, wie dies in einem Test gemessen wird, worin Thrombin das chromogene Substrat N-Benzoyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-arginyl-p-nitroanilid, N-Benzoyl-L-Phe-L-VaI-L-Arg-p-nitroanilid hydrolysiert.
  • Der Test wird in 50 μl Puffer (0,03 M Tris, 0,15 M NaCl, pH 7,4) mit 25 μl humaner Thrombinlösung (gereinigtes Humanthrombin, Enzyme Research Laboratories, South Bend, Indiana mit 8 NIH Einheiten/ml) und 25 μl der Testverbindung in einem Lösemittel (50% wässriges Methanol (V : V)) durchgeführt. Dann werden 150 μl einer wässrigen Lösung des chromogenen Substrats (mit 0,25 mg/ml) zugegeben und die Hydrolyseraten des Substrats werden gemessen, indem man die Reaktionen bei 405 nm durch die Freisetzung des p-Nitroanilins verfolgt. Es werden Standardkurven durch die Auftragung der freien Thrombinkonzentration gegen die Hydrolyserate erstellt. Die mit den Testverbindungen beobachteten Hydrolyseraten werden dann in "freie Thrombinwerte" in den jeweiligen Tests durch die Verwendung der Standardkurven umgewandelt. Das gebundene Thrombin (an die Testverbindung gebunden) wird durch Subtraktion der Menge an freiem Thrombin, die in jedem Test beobachtet wird, von der bekannten Anfangsmenge an Thrombin, die in jedem Test verwendet wird, errechnet. Die Menge an freiem Inhibitor in jedem Test wird durch Subtraktion der Anzahl der Mole an gebundenem Thrombin von der Anzahl der Mole an zugegebenem Inhibitor (Testverbindung) errechnet.
  • Der Kass Wert ist die hypothetische Gleichgewichtskonstante für die Reaktion zwischen Thrombin und der Testverbindung (I).
  • Figure 00150001
  • Kass wird für einen Konzentrationsbereich der Testverbindungen errechnet und der Mittelwert wird in Einheiten pro Liter pro Mol angegeben. Im allgemeinen zeigt eine erfindungsgemäße Thrombinhemmende Verbindung der Formel I einen Kass von 0,05 × 106 l/mol oder viel größer.
  • Indem man im wesentlichen die oben für Humanthrombin beschriebenen Verfahren befolgt und andere Serinproteasen des humanen Blutgerinnungssystems und Serinproteasen des fibrinolytischen Systems mit den geeigneten chromogenen Substraten verwendet, wie sie unten angegeben sind, wird die Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf die Koagulationsfaktorserinproteasen und die fibrinolytischen Serinproteasen, wie auch die im wesentlichen fehlende Beeinträchtigung der Gerinnselfibrinolyse in Humanplasma ermittelt.
  • Die Humanfaktoren X, Xa, IXa, XIa und XIIa werden von Enzyme Research Laboratories, South Bend, Indiana bezogen, humane Urokinase von Leo Pharmaceuticals, Denmark und rekombinantes aktiviertes Protein C (aPC) wird von Eli Lilly und Co. im wesentlichen gemäß US 4 981 952 A hergestellt. Chromogene Substrate: N-Benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid (für Faktor Xa), N-Cbz-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilid (für den Faktor IXa Test als Substrat für den Faktor Xa), Pyroglutamyl-Pro-Arg-p-nitroanilid (für Faktor XIa und für aPC), H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilid (für Faktor XIIa) und Pyroglutamyl-Gly-Arg-p-nitroanilid (für Urokinase) werden von KabiVitrum, Stockholm, Schweden oder von Midwest Biotech, Fishers, Indiana bezogen. Rindertrypsin wird von Worthington Biochemicals, Freehold, New Jersey, und Humanplasmakallikrein von Kabi Vitrum, Stockholm, Schweden bezogen. Das chromogene Substrat H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilid für Plasmakallikrein wird von Kabi Vitrum, Stockholm, Schweden bezogen. N-Benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid, das Substrat für Humanthrombin und für Trypsin, wird gemäß den oben für die erfindungsgemäßen Verbindungen beschriebenen Verfahren mittels bekannter Methoden der Peptidkupplung aus im Handel erhältlichen Reaktanden synthetisiert oder von Midwest Biotech, Fishers, Indiana bezogen.
  • Das Humanplasmin wird von Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana bezogen, nt-PA wird als einkettige Aktivitätsreferenz von American Diagnostica, Greenwich, Conneticut bezogen, modifiziertes t-PA6 (mt-PA6) wird bei Eli Lilly und Company durch das in der Technik bekannte Verfahren hergestellt (siehe Burck et al., J. Biol. Chem., 265, 5120–5177 (1990)). Das chromogene Substrat für Plasmin H-D-Val-Leu-Lys-p-nitroanilid und das Substrat für den Gewebsplasminogenaktivator (t-PA) H-D-IIe-Pro-Arg-p-nitroanilid werden von Kabi Vitrum Stockholm, Schweden bezogen.
  • In den oben beschriebenen chromogenen Substraten werden die Dreibuchstabensymbole IIe, Glu, Gly, Pro, Arg, Phe, Val, Leu und Lys verwendet, um jeweils die entsprechende Aminosäuregruppe Isoleucin, Glutaminsäure, Glycin, Prolin, Arginin, Phenylalanin, Valin, Leucin und Lysin zu bezeichnen.
  • Thrombininhibitoren sollten vorzugsweise die durch Urokinase, Gewebsplasminogenaktivator (t-PA) und Streptokinase ausgelöste Fibrinolyse schonen. Dies wäre für die therapeutische Verwendung solcher Mittel als Zusatz zu einer thrombolytischen Therapie mit Streptokinase, t-PA oder Urokinase wichtig und für die Verwendung solcher Mittel als endogene Fibrinolyse-sparende (in Hinblick auf t-PA und Urokinase) antithrombotische Mittel. Zusätzlich zur fehlenden Beeinflussung mit der Amidaseaktivität der fibrinolytischen Proteasen, kann ein Sparen am fibrinolytischen System durch die Verwendung von humanen Plasmagerinnseln und ihrer Lyse durch die jeweiligen fibrinolytischen Plasminogenaktivatoren untersucht werden.
  • Materialien
  • Hundeplasma wird von gemischt gekreuzten Jagdhunden (beider Geschlechts Butler Farms, Clyde, New York, USA) bei Bewusstsein durch eine Venenpunktion in 3,8 Prozent Citrat erhalten. Das Fibrinogen wird aus frischem Hundeplasma präpariert und das humane Fibrinogen wird von humanem nicht abgelaufenem ACD Blut bei der Fraktion I-2 gemäß bekannter Verfahren und Spezifikationen präpariert. Smith, Biochem. J., 185, 1–11 (1980) und Smith et al., Biochemistry, 11, 2958–2967, (1972). Humanes Fibrinogen (98 Prozent rein/plasminfrei) stammt von American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Die radioaktive Markierung von Fibrinogen I-2 Präparationen wird wie vorher beschrieben durchge führt. Smith et al., Biochemistry, 11, 2958–2967 (1972). Die Urokinase wird von Leo Pharmaceuticals, Denmark mit 2200 Ploug Einheiten/Gläschen bezogen. Die Streptokinase wird von Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, New Jersey bezogen.
  • Verfahren – Wirkungen auf die Lyse der humanen Plasmagerinnsel durch t-PA
  • Humane Plasmagerinnsel werden in Mikroteströhrchen durch die Zugabe von 50 μl Thrombin (73 NIH Einheiten/ml) zu 100 μl humanem Plasma gebildet, das 0,0229 μCi 125-Iod-markiertes Fibrinogen enthält. Die Gerinnselauflösung wird durch die Überschichtung der Gerinnsel mit 50 μl Urokinase oder Streptokinase (50, 100 oder 1000 Einheiten/ml) und einer Inkubation für 20 Stunden bei Raumtemperatur untersucht. Nach der Inkubation werden die Röhrchen in einer Beckman Microfuge zentrifugiert. 25 μl Überstand werden in ein Volumen von 1,0 ml 0,03 M Tris/0,15 M NaCl Puffer für die Gammazählung gegeben. Zählkontrollen mit 100% Lyse werden durch das Weglassen von Thrombin (und den Ersatz durch Puffer) erhalten. Die Thrombininhibitoren werden auf die mögliche Wechselwirkung mit der Fibrinolyse getestet, indem man die Verbindungen in die Überschichtungslösungen in Konzentrationen von 1,5 und 10 μg/ml einarbeitet. Grobe Annäherungen der HK50 Werte werden durch lineare Extrapolationen von Datenpunkten zu einem Wert abgeschätzt, der 50 Prozent Lyse für diese bestimmte Konzentration des fibrinolytischen Mittels darstellen würde.
  • Antikoagulationsaktivität
  • Materialien
  • Hundeplasma und Rattenplasma werden von gemischt gekreuzten Jagdhunden (beider Geschlechts Butler Farms, Clyde, New York, USA) bei Bewußtsein oder von anaesthesierten männlichen Sprague-Dawley Ratten (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, USA) durch eine Venenpunktion in 3,8 Prozent Citrat erhalten. Das Fibrinogen wird von humanem nicht abgelaufenem ACD Blut bei der Fraktion I-2 gemäß vorheriger Verfahren und Spezifikationen präpariert. Smith, Biochem. J., 185, 1–11 (1980) und Smith et al., Biochemistry, 11, 2958–2967, (1972). Humanes Fibrinogen wird 98 Prozent rein/plasminfrei von American Diagnostica, Greenwich, Connecticut bezogen. Die Koagulationsreagentien ACTIN, Thromboplastin, Innovin und humanes Plasma werden von Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida erhalten. Rinderthrombin von Parke-Davis (Detroit, Michigan) wird für Koagulationstests im Plasma verwendet.
  • Verfahren
  • Antikoagulationsbestimmungen
  • Die Koagulationstestverfahren laufen wie vorher beschrieben. Smith et al., Thrombosis Research, 50, 163–174 (1988). Ein CoA-Screener-Koagulationsgerät (American LABor, Inc.) wird für alle Koagulationstestmessungen verwendet. Die Prothrombinzeit (PT) wird durch die Zugabe von 0,05 ml Kochsalzlösung und 0,05 ml Thromboplastin-C Reagenz oder rekombinantem Humangewebefaktorreagenz (Innovin) zu 0,05 ml Testplasma gemessen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird durch die Inkubation von 0,05 ml Testplasma mit 0,05 ml Actinreagenz für 120 Sekunden gefolgt von 0,05 ml CaCl2 (0,02 M) gemessen. Die Thrombinzeit (TT) wird durch die Zugabe von 0,05 ml Kochsalzlösung und 0,05 ml Thrombin (10 NIH Einheiten/ml) zu 0,05 ml Testplasma gemessen. Die Verbindungen der Formel I werden zu Human- oder Tierplasma über einen weiten Konzentrationsbereich gegeben, um die Verlänge rungswirkungen auf die APTT, PT und TT Tests zu bestimmen. Es werden lineare Extrapolationen durchgeführt, um die Konzentrationen zu bestimmen, die zur Verdoppelung der Gerinnungszeit für jeden Test erforderlich sind.
  • Tiere
  • Männliche Sprague Dawley Ratten (350–425 g, Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, IN) werden mit Xylazin (20 mg/kg, s.c.) und Ketamin (120 mg/kg, s.c.) anaesthesiert und auf einem mit Wasser geheizten Kissen gehalten (37°C). Die Jugularvene wird kanüliert, um Infusionen zu ermöglichen.
  • Arterio-venöses Shuntmodell
  • Die linke Jugularvene und die rechte Arteria carotis werden mit 20 cm langen Polyethylen PE 60 Schläuchen kanüliert. Ein 6 cm langer zentraler Abschnitt eines größeren Schlauchs (PE 190) wird mit einem Baumwollfaden (5 cm) im Lumen zwischen den längeren Abschnitten per Reibung befestigt, um den arterio-venösen Shuntkreislauf zu vervollständigen. Das Blut zirkuliert für 15 Minuten durch den Shunt bevor der Faden sorgfältig entfernt und gewogen wird. Das Gewicht eines nassen Fadens wird vom Gesamtgewicht des Fadens und des Thrombus abgezogen (siehe J. R. Smith, Br. J. Pharmacol., 77: 29, 1982). In diesem Modell reduzieren die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung das Nettogerinnselgewicht auf etwa 25–30% der Kontrolle oder sogar mehr bei einer i.v. Dosis von 33,176 μmol/kg/h.
  • FeCl3 Modell einer arteriellen Verletzung
  • Die Carotisarterien werden über eine ventrale cervikale Inzision entlang der Mittellinie isoliert. Ein Thermoelement wird unter jede Arterie plaziert und die Gefäßtemperatur wird kontinuierlich auf einem Bandschreiber aufgezeichnet. Ein Cuff eines Schlauchs (0,058 ID × 0,077 OD × 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone), der längs aufgeschnitten ist, wird um jede Carotis direkt über dem Thermoelement plaziert. FeCl3 Hexahydrat wird in Wasser gelöst und die Konzentration (20 Prozent) wird als tatsächliches Gewicht des isolierten FeCl3 angegeben. Um die Arterie zu verletzen und eine Thrombose zu induzieren werden 2,85 μl in den Cuff pipettiert, um die Arterie über der Thermoelementsonde zu benetzen. Die arterielle Okklusion wird durch einen rapiden Temperaturabfall angezeigt. Die Zeit bis zur Okklusion wird in Minuten angegeben und stellt die vergangene Zeit zwischen der Verabreichung des FeCl3 und des rapiden Abfalls der Gefäßtemperatur dar (siehe K. D. Kurz, Thromb. Res. 60: 269, 1990)
  • Modell für die spontane Thrombolyse
  • In vitro Daten legen nahe, dass die Thrombininhibitoren Thrombin und in höheren Konzentrationen andere Serinproteasen hemmen, wie Plasmin und den Gewebsplasminogenaktivator. Um zu ermitteln, ob die Verbindungen die Fibrinolyse in vivo hemmen, wird die Geschwindigkeit der spontanen Thrombolyse durch die Implantation eines markierten Gesamtblutgerinnsels in die pulmonale Zirkulation bestimmt. Rattenblut (1 ml) wird schnell mit Rinderthrombin (4 IE, Parke Davis) und 125I Humanfibrinogen (5 μCi, ICN) gemischt, unmittelbar in einen Silastikschlauch gezogen und bei 37°C für 1 Stunde inkubiert. Der gereifte Thrombus wird aus dem Schlauch herausgenommen, in 1 cm Segmente geschnitten, 3 × in normaler Kochsalzlösung gewaschen und jedes Segment wird in einem Gammazähler ausgezählt. Ein Segment mit einer bekannten Aktivität wird in den Katheter gesaugt, der anschließend in die Jugularvene implantiert wird. Die Katheterspitze wird in die Nähe des rechten Vorhofs vorgeschoben und das Gerinnsel befreit, um in den Lungenkreislauf zu flotieren. Eine Stunde nach der Implantation werden das Herz und die Lungen entnommen und getrennt ausgezählt. Die Thrombolyse wird als Prozentsatz ausgedrückt, wobei folgendes gilt:
    Figure 00190001
  • Die fibrinolytische Auflösung des implantierten Gerinnsels tritt zeitabhängig auf (siehe J. P. Clozel, Cardiovas. Pharmacol., 12: 520, 1988).
  • Koagulationsparameter
  • Die Plasmathrombinzeit (TT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) werden mit einem Fibrometer gemessen. Das Blut wird aus einem Jugularkatheter entnommen und in Spritzen gesammelt, die Natriumcitrat enthalten (3,8 Prozent, 1 Teil auf 9 Teile Blut). Um TT zu messen, wird Rattenplasma (0,1 ml) mit Kochsalzlösung (0,1 ml) und Rinderthrombin (0,1 ml, 30 E/ml in Tris-Puffer, Parke Davis) bei 37°C gemischt. Für die APTT werden Plasma (0,1 ml) und APTT Lösung (0,1 ml Organon Teknika) für 5 Minuten inkubiert (37°C) und CaCl2 (0,1 ml, 0,025 M) wird zum Starten der Koagulation zugegeben. Die Tests werden doppelt ausgeführt und gemittelt.
  • Index der Bioverfügbarkeit
  • Ein Maß der Bioaktivität, die Plasmathrombinzeit (TT), dient als Stellvertreter für den Test der Ursprungsverbindung mit der Annahme, dass die Zunahme der TT nur von der Thrombinhemmung durch die Ursprungsverbindung kommt. Der Zeitverlauf der Wirkung des Thrombininhibitors auf TT wird nach einer i.v. Bolusverabreichung an anaesthesierten Ratten und nach einer oralen Verabreichung an gefasteten Ratten bei Bewusstsein bestimmt. Aufgrund von Beschränkungen im Blutvolumen und der Anzahl an Messpunkten, die zur Bestimmung des Zeitverlaufs vom Zeitpunkt der Behandlung bis zum Zeitpunkt, wenn die Reaktion zu Werten vor der Behandlung zurückkehrt, erforderlich sind, werden zwei Rattenpopulationen verwendet. Jede Probenpopulation stellt alternierende aufeinanderfolgende Zeitpunkte dar. Die mittlere TT über den Zeitverlauf wird zur Berechnung der Fläche unter der Kurve verwendet (AUC). Der Index der Bioverfügbarkeit wird durch die unten gezeigte Formel errechnet und wird als prozentuale relative Aktivität ausgedrückt.
  • Die Fläche unter der Kurve (AUC) des Plasma TT Zeitverlaufs wird bestimmt und auf die Dosis eingestellt. Dieser Index der Bioverfügbarkeit wird "% Relative Aktivität" genannt und wird folgendermaßen errechnet
    Figure 00190002
  • Verbindungen
  • Die Lösungen der Verbindungen werden täglich frisch in normaler Kochsalzlösung hergestellt und werden als Bolus injiziert oder 15 Minuten vor und während der experimentellen Pertubation infundiert, die im arteriovenösen Shuntmodell 15 min und im FeCl3 Modell der arteriellen Verletzung und im spontanen Thrombolysemodell 60 min beträgt. Das Bolusinjektionsvolumen beträgt 1 ml/kg für i.v. und 5 ml/kg für p.o. und das Infusionsvolumen beträgt 3 ml/h.
  • Statistiken
  • Die Ergebnisse werden als Mittel ± SEM ausgedrückt. Es wird eine Einwegsanalyse der Varianz verwendet, um statistisch signifikante Unterschiede festzustellen und dann wird der Dunnett's Test angewendet, um zu bestimmen, welche Mittel unterschiedlich sind. Die Signifikanzgrenze für die Zurückweisung der Nullhypothese von gleichen Mittelwerten ist P < 0,05.
  • Tiere
  • Männliche Hunde (Beagles, 18 Monate–2 Jahre, 12–13 kg, Marshall Farms, North Rose, New York 14516) lässt man über Nacht fasten und füttert sie mit zertifizierter Prescription Diet von Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 Minuten nach der Dosisverabreichung. Wasser ist frei verfügbar. Die Raumtemperatur wird zwischen 66–74°F gehalten, die Luftfeuchtigkeit beträgt 45–50 Prozent relative Luftfeuchte und es wird von 6 Uhr bis 18 Uhr beleuchtet.
  • Pharmakokinetisches Modell
  • Die Testverbindung wird unmittelbar vor der Dosierung formuliert, indem man sie in steriler 0,9 prozentiger Kochsalzlösung in einer 5 mg/ml Präparation auflöst. Den Hunden wird eine einzelne 2 mg/kg Dosis der Testverbindung durch orale Verabreichung gegeben. Blutproben (4,5 ml) werden aus der Vena cephalica 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Dosisverabreichung entnommen. Proben werden in citratisierten Vacutainerröhrchen gesammelt und vor der Reduzierung auf das Plasma durch Zentrifugation auf Eis gehalten. Die Plasmaproben werden durch HPLC-MS analysiert. Die Plasmakonzentration der Testverbindung wird aufgezeichnet und zur Berechnung der pharmakokinetischen Parameter verwendet: Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Ke, totale Clearance, Clt, Verteilungsvolumen, VD, Zeit der maximalen Plasmakonzentration der Testverbindung, Tmax, maximale Konzentration der Testverbindung von Tmax, Cmax, Plasmahalbwertszeit, t0,5, die Fläche unter der Kurve, A.U.C, und der Teil der Testverbindung, der absorbiert wurde, F.
  • Hundemodell der Koronararterienthrombose
  • Die operative Vorbereitung und instrumentelle Ausstattung der Hunde erfolgt, wie dies in Jackson et al., Circulation, 82, 930–940 (1990) beschrieben wurde. Gemischt-gekreuzte Jagdhunde (6–7 Monate alt, beider Geschlechts, Butler Farms, Clyde, New York, MI, USA) werden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg intravenös, i.v.) anaesthesiert, intubiert und mit Raumluft beatmet. Das Differenzvolumen und die Atemgeschwindigkeit werden eingestellt, um die PO2, PCO2 und pH Werte des Bluts innerhalb der normalen Grenzen zu halten. Subdermale Nadelelektroden werden zur Aufzeichnung eines Leit II EKG eingeführt.
  • Die linke Jugularvene und die Arteria carotis communis werden durch einen mediolateralen Halsschnitt auf der linken Seite isoliert. Der arterielle Blutdruck (ABP) wird kontinuierlich mit einem vorkalibrierten Millarwandler (Modell MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, USA) gemessen, der in die Arteria carotis eingeführt wurde. Die Jugularvene wird zur Blutprobenentnahme während des Experiments kanüliert. Zusätzlich werden die femoralen Venen beider Hinterbeine zur Verabreichung der Testverbindung kanüliert.
  • Es wird eine Thorakotomie auf der linken Seite im fünften intercostalen Raum durchgeführt und das Herz wird in einem perikardialen Drahtgestell aufgehängt. Es wird ein 1 bis 2 cm Segment der linken circumflexen Koronararterie (LCX) proximal zur ersten diagonalen ventrikulären Hauptverzweigung isoliert. Eine Anodenelektrode, die mit einer 26 Gauge Nadel versehen wurde (Teflon-beschichtet, silberbeschichteter 30 Gauge Kupferdraht), mit einer Länge von 3–4 mm wird in die LCX eingeführt und mit der Intimaoberfläche der Arterie in Kontakt gebracht (wird am Ende des Experiments bestätigt). Der stimulierende Kreislauf wird durch die Plazierung einer Kathode an einer subkutanen Stelle (s.c.) vervollständigt. Ein einstellbarer Plastikverschluss wird um die LCX über die Region der Elektrode plaziert. Eine vorkalibrierte elektromagnetische Flusssonde (Carolina Medical Electronics, King, NC, USA) wird um die LCX proximal zur Anode zum Messen des koronaren Blutflusses (CBF) plaziert. Der Verschluss wird zur Herstellung einer 40–50 prozentigen Hemmung der hyperämischen Blutflussreaktion eingestellt, die nach 10 Sekunden mechanischer Okklusion der LCX beobachtet wird. Alle hämodynamischen und EKG Messungen werden mit einem Datenaufnahmesystem (Modell M3000, Modular Instruments, Malvern, PA, USA) aufgezeichnet und analysiert.
  • Thrombusbildung und Verabreichungplan der Verbindung
  • Eine elektrolytische Verletzung der Intima der LCX wird durch Anlegen eines Gleichstroms (DC) von 100 μA an die Anode hergestellt. Der Strom wird für 60 Minuten aufrechterhalten und dann abgebrochen, ob das Gefäß verschlossen ist oder nicht. Die Thrombusbildung läuft spontan bis die LCX total verschlossen ist (bestimmt als Null CBF und Anstieg im S-T Segment). Die Verabreichung der Verbindung wird begonnen, nachdem der verschließende Thrombus für eine Stunde reifen konnte. Eine 2 Stunden dauernde Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen von 0,5 und 1 mg/kg/Stunde wird gleichzeitig mit einer Infusion eines thrombolytischen Mittels begonnen (beispielsweise Gewebsplasminogenaktivator, Streptokinase, APSAC). Die Reperfusion wird für 3 Stunden nach einer Verabreichung der Testverbindung verfolgt. Eine Reokklusion der Koronararterien nach einer erfolgreichen Thrombolyse, die für mehr als 30 Minuten anhält, wird als Null CBF definiert.
  • Hämatologie und Bestimmung der Zielblutungszeit
  • Bestimmungen der gesamten Blutzellen, des Hämoglobins und der Hämotokritwerte werden in einer 40 μl Probe citratisierten (3,8 Prozent) Bluts (1 Teil Citrat : 9 Teile Blut) mit einem Hämatologieanalysegerät bestimmt (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner, Mount View, CA, USA). Zahnfleischzielblutungszeiten werden mit einer Simplate II Blutungszeitvorrichtung bestimmt (Organon Teknika Durham, N.C., USA). Die Vorrichtung wird verwendet, um zwei horizontale Schnitte in das Zahnfleisch entweder des oberen oder des unteren Kiefers des Hundes zu machen. Jeder Schnitt ist 3 mm breit und 2 mm tief. Die Schnitte werden gemacht und es wird eine Stoppuhr zur Bestimmung verwendet, wie lange die Blutung dauert. Es wird ein Baumwolltupfer verwendet, um das Blut aufzusaugen, wenn es aus dem Schnitt sickert. Die Ziel blutungszeit ist die Zeit vom Schnitt bis zur Beendigung der Blutung. Die Blutungszeiten werden direkt vor der Verabreichung der Testverbindung (0 min), 60 min bei der Infusion, bei Beendigung der Verabreichung der Testverbindung (120 min) und am Ende des Experiments bestimmt.
  • Alle Daten werden durch Einwegsanalyse der Varianz (ANOVA) gefolgt von einem Student-Neuman-Kuels post hoc T Test analysiert, um die Signifikanzgrenze zu bestimmen. Wiederholungs ANOVA Messungen werden zur Bestimmung der signifikanten Unterschiede zwischen den Zeitpunkten während der Experimente verwendet. Die Werte sind per Definition mindestens ab der Grenze von p < 0,05 statistisch unterschiedlich. Alle Werte sind Mittelwerte + SEM. Alle Untersuchungen werden gemäß den Richtlinien der American Physiological Society durchgeführt. Weitere Details, die die Verfahren betreffen, sind in Jackson et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., (1993) 21, 587–599 beschrieben.
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Erfindung weiter zu erläutern und sollen nicht als Beschränkung hiervon aufgefasst werden.
  • Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen, Symbole und Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:
    • Ac
    = Acetyl
    AIBN
    = Azobisisobutyronitril
    Anal.
    = Elementaranalyse
    Bn oder Bzl
    = Benzyl
    Bu
    = Butyl
    n-BuLi
    = Butyllithium
    Cbz
    = Benzyloxycarbonyl
    DCC
    = Dicyclohexylcarbodiimid
    DIBAL-H
    = Diisobutylaluminiumhydrid
    DMF
    = Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    Et
    = Ethyl
    EtOAc
    = Ethylacetat
    Et3N
    = Triethylamin
    Et2O
    = Diethylether
    EtOH
    = Ethanol
    EtSH
    = Ethanthiol
    FAB
    = Massenspektrometrie durch schnellen Atombeschuss
    FDMS
    = Felddesorptionsmassenspektrum
    Hex
    = Hexan
    HOAt
    = 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HPLC
    = Hochleistungsflüssigchromatographie
    HRMS
    = Hochauflösungsmassenspektrum
    i-PrOH
    = Isopropanol
    IR
    = Infrarotspektrum
    LAH
    = Lithiumaluminiumhydrid
    Me
    = Methyl
    MeI
    = Methyliodid
    MeOH
    = Methanol
    MPLC
    = Mitteldruckflüssigchromatographie
    NBS
    = N-Bromsuccinimid
    NMR
    = Kernmagnetresonanz
    Ph
    = Phenyl
    PPA
    = Polyphosphorsäure
    i-Pr
    = Isopropyl
    Rochellesalz
    = Kaliumnatriumtartrat
    RPHPLC
    = Umkehrphasenhochleistungsflüssigchromatographie
    SCX Harz
    = Starkes Kationenaustauscherharz
    SiO2
    = Silicagel
    SM
    = Ausgangsmaterial
    TBS
    = tert-Butyldimethylsilyl
    TEA
    = Triethylamin
    Temp.
    = Temperatur
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    TIPS
    = Triisopropylsilyl
    TLC
    = Dünnschichtchromatographie
  • Falls nichts anderes angegeben ist, werden die pH Einstellungen und die Aufarbeitung mit wässrigen Säure- oder Basenlösungen ausgeführt. PrepLC zeigt eine präparative Flüssigchromatographie mittels "Prep Pak®" Silicakartuschen an, Radialchromatographie zeigt eine präparative Chromatographie mittels eines "Chromatotron®" Geräts an.
  • Beispiel 1 Herstellung von (R)-6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylcarbonylamino)-phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00230001
  • Teil A. 6-Methoxy-2-(4-nitrophenyl)benzo[b)thiophen
    Figure 00230002
  • Eine Lösung aus 15,0 g (71,8 mmol) an 6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-borsäure (Teil H, unten), 15,0 g (74,3 mmol) an 1-Brom-4-nitrobenzol und 1,50 mg (1,30 mmol) an Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 250 ml THF wird mit 75 ml an 2 M wässrigen Na2CO3 behandelt. Das Gemisch wird vor Licht geschützt und am Rückfluss für 16 h erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 200 ml THF unter Bildung der Lösung verdünnt. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Phase wird nacheinander mit 1 N wässrigem NaOH (200 ml), H2O (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung von 24,6 g eines gelben Feststoffs konzentriert. Eine Umkristallisation aus EtOAc ergibt 18,6 g (65,1 mmol, 91%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
    FDMS 285 (M+). Analyse berechnet für C15H11NO3S: C 63,15, H 3,89, N 4,91. Gefunden: C 63,38, H 4,01, N 4,81.
  • Teil B. 6-Methoxy-2-(4-aminophenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 00240001
  • Eine Lösung aus 9,00 g (31,5 mmol) an 6-Methoxy-2-(4-nitrophenyl)benzo[b]thiophen (Teil A) in 250 ml EtOAc wird mit 1,0 g an 10% Pd-C behandelt, das mit demselben Lösemittel vorher angefeuchtet worden war. Das Gemisch wird bei 4,1 bar hydriert, bis der Wasserstoffverbrauch aufhört. Die Reaktion wird filtriert, im Vakuum konzentriert und der entstehende Feststoff wird aus EtOAc unter Bildung von 7,90 g (30,9 mmol, 98%) der Titelverbindung als Feststoff umkristallisiert.
    FDMS 255 (M+).
  • Teil C. 6-Methoxy-2-(4-acetamidophenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 00240002
  • Eine Lösung aus 15,0 g (58,7 mmol) an 6-Methoxy-2-(4-aminophenyl)benzo[b]thiophen (Teil B) in 350 ml Pyridin wird mit 17,0 ml (180 mmol) Essigsäureanhydrid tropfenweise behandelt. Nach dem Rühren für 2 h wird die Reaktion im Vakuum unter Bildung von 15,1 g (50,7 mmol, 87%) der Titelverbindung als gelber Feststoff konzentriert.
    FDMS 297 (M+).
    Analyse berechnet für C17H15NO2S: C 68,66, H 5,08, N 4,71. Gefunden: C 68,44, H 5,05, N 4,64.
  • Teil D. 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-6-methoxy-2-(4-acetamidophenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-keton
    Figure 00250001
  • Eine Aufschlämmung von 1,25 g (4,89 mmol) an 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid (Teil I, unten) in 50 ml Dichlorethan wird mit 2 Tropfen DMF gefolgt von 1,30 ml (14,9 mmol) Oxalylchlorid behandelt. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur gerührt bis die Gasentwicklung aufhört und wird im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird in 50 ml Dichlorethan gelöst. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt, mit 1,30 g (4,37 mmol) an 6-Methoxy-2-(4-acetamidophenyl)benzo[b]thiophen (Teil C) und 2,60 g (19,5 mmol) an AlCl3 behandelt und wird bei Umgebungstemperatur für 5 h gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 100 ml gesättigtem wässrigem NaHCO3 gestoppt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit H2O (100 ml) gewaschen, getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum unter Bildung von 1,30 g eines gelben Schaums konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO2, 5% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) ergibt 730 mg (1,46 mmol, 30%) der Titelverbindung als Schaum.
    FDMS 498 (M+).
    Analyse berechnet für C30H30N2O3S: C 72,26, H 6,06, N 5,62. Gefunden: C 72,20, H 6,31, N 5,79.
  • Teil E. 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-6-methoxy-2-(4-aminophenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-keton
    Figure 00250002
  • Eine Lösung aus 200 mg (0,40 mmol) an 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-6-methoxy-2-(4-acetamidophenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon (Teil D) in 5 ml MeOH wird mit 5 ml konzentrierter wässriger HCl behandelt. Die Reaktion wird am milden Rückfluss für 1 h erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 25 ml H2O aufgenommen und die Lösung wird mit 5 N wässriger NaOH auf pH 12 basisch gemacht und das Gemisch wird mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum unter Bildung von 175 mg (0,38 mmol, 96%) der Titelverbindung als Schaum konzentriert.
    FDMS 456 (M+).
    Analyse berechnet für C28H28N2O2S: C 73,65, H 6,18, N 6,14. Gefunden: C 73,52, H 6,17, N 6,03.
  • Teil F. 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-(R)-6-methoxy-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 00260001
  • Eine Lösung aus 1,20 g (2,63 mmol) an 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenyl-6-methoxy-2-(4-aminophenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon (Teil E), 0,35 g (2,70 mmol) D-Pyroglutaminsäure und 0,37 g (2,73 mmol) an 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol in 100 ml THF wird mit 0,55 g (2,67 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid behandelt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und mit 100 ml an jeweils Kochsalzlösung und EtOAc verdünnt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit einem 1 : 1 Gemisch an THF : Hexan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum unter Bildung von 2,10 g eines Schaums konzentriert. Eine Radialchromatographie (SiO2, 2,5% dann 5,0% dann 7,5% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) ergibt 1,16 g (2,04 mmol, 78%) der Titelverbindung als Schaum.
    FDMS 567 (M+).
    Analyse berechnet für C33H33N3O4S: C 69,82, H 5,86, N 7,40. Gefunden: C 70,08, H 5,68, N 7,59.
  • Teil G. (R)-6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Eine 0°C Lösung aus 0,50 g (0,88 mmol) des obigen Ketons in 40 ml Dichlorethan wird mit 0,94 g (7,0 mmol) an AlCl3 gefolgt von 0,55 g (8,8 mmol) EtSH behandelt. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Gesättigtes wässriges NaHCO3 (2 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml an n-Butanol gelöst und zur Trockne rückkonzentriert. Der entstehende Feststoff wird mit 50% MeOH in CHCl3 gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in 20 ml DMF aufgenommen. Triethylamin (178 mg, 1,76 mmol) wird zugegeben, das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und das Gemisch wird mit 0,54 g (1,8 mmol) an Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat behandelt. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit 50 ml gesättigtem wässrigem NaHCO3 gestoppt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von 1,1 g eines Öls konzentriert. Der Rückstand wird durch Radialchromatographie (SiO2, 10% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) unter Bildung von 0,50 g eines Schaums gereinigt. Das obige Material wird in 25 ml THF gelöst, auf –35°C gekühlt und mit 1,2 ml einer 1 M Lösung aus LAH in THF (1,2 mmol) behandelt. Die Reaktion wird bei –35°C für 2 h gerührt und dann mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (30 ml) gestoppt. Ethylacetat (30 ml) wird zugegeben und die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 383 mg eines Schaums konzentriert. Das Material wird in Dichlorethan (40 ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt und nacheinander mit Et3SiH (0,40 g, 3,45 mmol) und TFA (0,79 g, 6,9 mmol) behandelt. Die Reaktion wird bei 0°C für 1 h gerührt, in gesättigtes wässriges NaHCO3 (20 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 0,60 g eines Öls konzentriert, das durch Radialchromatographie (SiO2, 5% dann 10% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) unter Bildung von 250 mg eines Öls gereinigt wird.
  • Das Öl wird in THF (25 ml) gelöst und über Nacht mit einer Lösung aus KF (0,50 g) in H2O (10 ml) behandelt. Dann wird Ethylacetat (10 ml) zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 140 mg eines Schaums (0,26 mmol, 30% insgesammt) konzentriert. Der Schaum wird in einer kleinen Menge an MeOH aufgenommen und mit einer Lösung aus 1 Äquivalent Oxalsäure in MeOH behandelt. Die entstehende Lösung wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
    FDMS 539 (M+)
  • Die Borsäure für Teil A, oben, kann folgendermaßen erhalten werden:
  • Teil H. 6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-borsäure
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung aus 6-Methoxybenzo[b]thiophen (Graham, S. L., et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 2548–2554) (18,13 g, 0,111 mol) in 150 ml wasserfreiem THF bei –60°C wird n-BuLi (76,2 ml, 0,122 mol, 1,6 M Lösung in Hexan) tropfenweise mittels einer Spritze gegeben. Nach dem Rühren für 30 min wird Triisopropylborat (28,2 ml, 0,122 mol) mittels einer Spritze zugegeben. Das entstehende Gemisch kann sich schrittweise auf 0°C erwärmen und wird dann zwischen 1,0 N HCl und EtOAc (300 ml jeweils) aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Eine Konzentration im Vakuum ergibt einen weißen Feststoff, der aus Et2O/Hexan gewonnen wird. Eine Filtration ergibt 16,4 g (71%) an 6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-borsäure als weißen Feststoff.
    Smp. 200°C (Zers.).
    FDMS 208 (M+, 100).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,36 (br s), 7,86–7,75 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,1 und 2,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 3,82 (s, 3H).
  • Die Benzoesäure von Teil D, oben, kann folgendermaßen erhalten werden.
  • Teil 1. Methyl-3-Brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat
    Figure 00270002
  • Es wird AIBN (79 mg, 48,0 mmol) zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-brom-4-methylbenzoat (11,0 g, 48,0 mmol) und NBS (10,3 g, 57,6 mmol) in CCl4 (400 ml) gegeben und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 2 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Hexan (200 ml) verdünnt, ehe es filtriert und unter Bildung von 14,7 g (rohe Ausbeute 100%) an Methyl-3-brom-4-(brommethyl)benzoat konzentriert wird.
  • Ein Teil des rohen Dibromids (14,7 g) wird in wasserfreiem CH2Cl2 (60 ml) gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit Pyrrolidin (9,96 ml, 119 mmol) behandelt und dann bei Raumtemperatur für 2 h rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (500 ml) verdünnt, mit halb-gesättigtem wässrigem NaHCO3 (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines öligen Rückstands konzentriert. Das rohe Produkt wird auf Silica [Gradient 0–10% EtOH/Et3N (2/1) in THF/Hexan (1/1)] unter Bildung von 6,45 g des Pyrrolidinylesters (45%) als Öl chromatographiert.
    IR (pur) 2953, 1728, 1602 cm–1.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,82 (br s, 4H), 2,61 (br s, 4H), 3,77 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0 und 1,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
    FDMS m/e 297 (M+, 79Br) und 299 (M+, 81Br).
  • Teil J. Methyl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat
    Figure 00280001
  • Eine Lösung aus Methyl-3-brom-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat (Teil I, 16 g, 53,7 mmol) in 110 ml Toluol wird mit Pd(PPh3)4 (3,1 g, 2,68 mmol) und Tetramethylzinn (22,3 ml, 161,1 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei 135–140°C für 36 h in einem verschlossenen Röhrchen erhitzt. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Diatomäenerde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der rohe braune Rückstand wird durch PräpLC (SiO2, 97 : 2 : 1 Hexan – THF – TEA) unter Bildung von 11,4 g (48,9 mmol, 91%) der Titelverbindung als leichtgelbes Öl gereinigt.
    FDMS 233 (M+).
    Analyse berechnet für C14H19NO2: C 72,08, H 8,21, N 6,00.
    Gefunden: C 72,29, H 8,17, N 5,91.
  • Teil K. 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid
    Figure 00280002
  • Eine Lösung aus Methyl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat (16 g, 68,6 mmol) in 250 ml an 1 N HCl wird am Rückfluss über Nacht (13 h) erhitzt. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wird die wässrige Lösung mit EtOAc (150 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird unter Bildung von 16,8 g (65,7 mmol, 96%) der Titelsäure als weißer Feststoff konzentriert.
    FDMS 219 (M+).
    Analyse berechnet für C13H17NO2 × HCl: C 61,06, H 6,70, N 5,48.
    Gefunden: C 61,22, H 6,93, N 5,37.
  • Beispiel 2 Herstellung von (S)-6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00290001
  • Teil A. (S)-6-Methoxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00290002
  • Ein Gemisch aus 0,33 g (0,75 mmol) an 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]benzo[b]thiophen (Teil E, unten), 0,79 g (3,0 mmol) Triphenylphosphin, 0,35 g (3,0 mmol) an (S)-(+)-5-(Hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon in 10 ml THF (10 ml) wird auf 0°C gekühlt und mit 0,52 g (3,0 mmol) Diethylazodicarboxylat behandelt. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum auf etwa 5 ml konzentriert und durch Blitzchromatographie (SiO2, 30% THF in Hexan das 5% TEA enthält) gereinigt. Eine zweite Chromatographie (SiO2, 5% dann 10% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) ergibt 0,20 g (0,37 mmol, 49%) der Titelverbindung als Öl.
    FDMS 540 (M+)
  • Teil B. (S)-6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Eine Lösung aus 0,20 g (0,37 mmol) an (S)-(+)-6-Methoxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen (Teil A) in 15 ml Dichlorethan bei 0°C wird mit 0,39 g (2,9 mmol) AlCl3 gefolgt von 0,21 g (3,3 mmol) EtSH behandelt. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Es wird gesättigtes NaHCO3 (25 ml) gefolgt von 5% MeOH in EtOAc (50 ml) zugegeben. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (SiO2, 10% dann 15% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) ergibt 0,14 g der freien Base der Titelverbindung als Schaum. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, angegebenen Bedingungen, umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,4 (d, 2H), 7,3–7,2 (m, 3H), 6,7 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,1–3,9 (m, 4H), 3,8–3,9 (m, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,8–2,6 (m, 4H), 2,5–2,35 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,9–1,8 (m, 4H), FDMS 526 M(+),
    Analyse berechnet für C32H34NO3S × C2H2O4 × 1,5 H2O: C 63,44, H 6,11, N 4,35. Gefunden: C 63,50, H 5,99, N 4,30.
  • Das phenolische Ausgangsmaterial von Teil A, oben, kann folgendermaßen erhalten werden.
  • Teil C. 4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)phenyltriisopropylsilylether
    Figure 00300001
  • Eine Lösung aus 6-Methoxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen (16 g, 62,4 mmol) in 160 ml trockenem DMF wird mit Et3N (12,6 g, 124,8 mmol) bei 0°C behandelt. Hierzu werden tropfenweise 28,7 g (93,6 mmol) Triisopropyltrifluormethansulfonat gegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt, ehe es in 200 ml gesättigtes wässriges NaHCO3 und 300 ml Kochsalzlösung gegossen wird. Dies wird mit 10% EtOAc in Hexan (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung (2 × 300 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 32 g eines Öls konzentriert, das durch Chromatographie (SiO2, 5% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 12,3 g (29,8 mmol, 48%) an Silylether als weißer Feststoff gereinigt wird.
    FDMS 412 (M+).
    Analyse berechnet für C24H32O2SSi × 0,65 EtOAc : C 68,50, H 8,18.
    Gefunden: C 68,55, H 8,16.
  • Teil D. 6-Methoxy-2-[4-[[triisopropylsilyl)oxy)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00300002
  • Das Keton wird mit 83% Ausbeute aus dem obigen Benzothiophen, TiCl4 und 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid im wesentlichen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    FDMS 613 (M+).
    Analyse berechnet für C37H47NO3SSi × 0,23 CHCl3: C 69,5, H 7,40, N 2,18.
    Gefunden: C 69,43, H 7,48, N 2,34.
  • Teil E. 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxybenzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00310001
  • Eine Lösung aus dem obigen Silylether (5,23 g, 8,5 mmol) in THF (50 ml) wird mit einer 1 M THF Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid (8,5 ml) bei Umgebungstemperatur behandelt. Die Reaktion wird für 16 h gerührt, im Vakuum konzentriert, mit CHCl3 gemischt und mittels Chromatographie (SiO2, 2,5% MeOH in CHCl3) unter Bildung von 3,8 g (8,3 mmol, 98%) des Phenoxyprodukts als Öl gereinigt.
    1H NMR (Freie Base - CDCl3) δ 7,65 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21–7,16 (m, 3H), 6,99–6,97 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 5,75 (bs, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,6–2,5 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,85–1,78 (m, 4H).
  • Beispiel 3 Herstellung von (S)-3-[4-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00310002
  • Teil A. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00310003
  • Eine 0°C Lösung aus 7,40 g (16,7 mmol) 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (Teil D, unten) in 500 ml THF wird mit 67,0 ml einer Lösung aus DIBAL-H (1 N in Toluol, 67 mmol) behandelt. Die Reaktion wird bei 0°C für 1 Stunde gerührt und wird dann durch die vorsichtige Zugabe von 50 ml MeOH gestoppt. Gesättigtes wässriges Natrium-Kaliumtartrat (200 ml) und EtOAc (200 ml) werden zugegeben und die Reaktion wird für 1 Stunde stark gerührt. Die 2 Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlorethan (300 ml) aufgenommen. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und mit 20,0 ml (125 mmol) an Triethylsilan, gefolgt von 13,0 ml (168 mmol) Trifluoressigsäure behandelt. Die Reaktion wird bei 0°C für 1 Stunde gerührt und wird in 250 ml gesättigtes, wässriges NaHCO3 gegossen. Die 2 Phasen werden getrennt und die organische Phase wird getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum unter Bildung von 6,53 g eines Schaums konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO2, 25% THF : 5% TEA : 70% Hexan) ergibt 5,45 g (12,7 mmol, 76%) der Titelverbindung als Schaum.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93–7,87 (m, 1H), 7,32–7,24 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86–6,75 (m, 4H), 4,13 (s, 2H), 3,97 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,87–2,78 (m, 2H), 2,61–2,52 (m, 4H), 1,69–1,61 (m, 4H).
  • Teil B. (S)-3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Es wird im wesentlichen gemäß den folgenden in Beispiel 2, Teil A, beschriebenen Bedingungen, die freie Base der Titelverbindung als Öl aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Teil A) und (S)-(+)-5-(Hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon mit 60% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 50% dann 70% THF mit 5% TEA in Hexan) hergestellt. Das Öl wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen unter Bildung der Titelverbindung umgewandelt.
    FDMS 527 (M + 1).
    Analyse berechnet für C34H36N2O3S × C2H2O4: C 66,22, H 5,88, N 4,54. Gefunden: C 66,04, H 5,78, N 4,39.
  • Das phenolische Ausgangsmaterial für Teil A oben kann folgendermaßen oder wie in Beispiel 34 beschrieben hergestellt werden.
  • Teil C. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 00320001
  • Die Titelverbindung wird mit 91% Ausbeute aus Benzo[b]thiophen-2-borsäure und 4-Bromanisol im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Smp. 188–191°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H).
    FDMS 240 (M+, 100).
    Analyse berechnet für C21H23NO2S: C 71,36, H 6,56, N 3,86.
    Gefunden: C 71,46, H 6,60, N 3,86.
  • Teil D. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00330001
  • Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1, Teil D angegebenen Verfahren, aber unter Verwendung von Thionylchlorid in Dichlormethan am Rückfluss zur Bildung von Benzoylchlorid, aus 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen und 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzoesäurehydrochlorid mit 59% Ausbeute als Öl nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 2–5% MeOH in CH2Cl2) hergestellt.
  • Teil E. 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00330002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 1, Teil G beschriebenen Verfahren, durch die Spaltung des Methylethers aus 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon in einer Ausbeute von 33% als Öl nach einer Radialchromatographie (SiO2, Gradient aus 2–10% MeOH in CH2Cl2) hergestellt.
    FDMS 443 (M+, 100), Analyse berechnet für C27H25NO3S: C 73,11, H 5,68, N 3,16. Gefunden: C 73,11, H 5,89, N 3,20.
  • Beispiel 4 Herstellung von (R)-3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00330003
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil A, beschriebenen Bedingungen wird die freie Base der Titelverbindung als Öl aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 3, Teil A) und (R)-(–)-5-(Hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon mit 51% Ausbeute nach einer Radial chromatographie (SiO2, 50% dann 70% THF mit 5% TEA in Hexan) hergestellt. Das Öl wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen unter Bildung der Titelverbindung umgewandelt.
    FDMS 527 (M + 1).
  • Beispiel 5 Herstellung 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00340001
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil A, beschriebenen Bedingungen wird die freie Base der Titelverbindung als Öl aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 3, Teil A) und 1-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrrolidinon mit 36% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 30% THF mit 5% TEA in Hexan) hergestellt. Das Öl wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen unter Bildung der Titelverbindung umgewandelt.
    FDMS 541 (M + 1).
    Analyse berechnet für C33H36N2O3S × 0,8 C2H2O4: C 67,82, H 6,18, N 4,57. Gefunden: C 67,94, H 6,46, N 4,48.
  • Beispiel 6 Herstellung von (R)-2-[4-[2-(Acetylamino)propoxy]phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00340002
  • Teil A. (R)-(–)-N-t-Boc-2-amino-1-propanol
    Figure 00340003
  • Eine Lösung aus 2,00 g (26,6 mmol) an (R)-(–)-2-Amino-1-propanol in 27 ml Dioxan und 27 ml 1,0 N wässrigem NaOH wird mit einer Lösung aus 5,81 g (26,6 mmol) an Di-t-butyldicarbonat in 5 ml THF behandelt. Die Reaktion wird über Nacht gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 40% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 4,38 g (25,0 mmol, 94%) der Titelverbindung als Paste gereinigt.
    FDMS 176 (M + 1).
    Analyse berechnet für C8H17NO3: C 54,84, H 9,78, N 7,99. Gefunden: C 54,88, H 9,61, N 8,05.
  • Teil B. (R)-2-[4-[2-(t-Butyloxycarbonylamino)propoxy]phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00350001
  • Die freie Base der Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil A, beschriebenen Verbindungen als Schaum aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 3, Teil A) und (R)-(–)-N-t-Boc-2-amino-1-propanol (Teil A) mit 65% Ausbeute gemäß Blitzchromatographie (SiO2, 1% dann 3% dann 5% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird gemäß dem in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Verfahren in das Oxalatsalz umgewandelt.
    FDMS 587 (M + 1).
    Analyse berechnet für C35H42N2O4S × 1,3 C2H2O4: C 64,16, H 6,39, N 3,98. Gefunden: C 64,08, H 6,59, N 3,82.
  • Teil C. (R)-2-[4-(2-Aminopropoxy)phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophendioxalat
    Figure 00350002
  • Eine Lösung aus 0,46 g (0,78 mmol) des obigen Urethans (Teil B) in 10 ml CH2Cl2 wird mit 0,42 ml (3,86 mmol) Anisol gefolgt von 0,60 ml (7,79 mmol) TFA behandelt. Die Reaktion wird für 3 h gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird einer Radialchromatographie (SiO2, 10% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) unter Bildung von 216 mg der freien Base der Titelverbindung als Öl unterzogen. Das Produkt wird gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen in das Dioxalatsalz umgewandelt.
    FDMS 487 (M + 1)
    Analyse berechnet für C34H38N2O10S: C 61,25, H 5,75, N 4,20. Gefunden: C 60,98, H 5,66, N 4,00.
  • Teil D. (R)-2-[4-[2-Acetylamino)propoxy]phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Eine 0°C Lösung aus 100 mg (0,156 mmol) der freien Base des obigen Amins (Teil C) und 0,10 ml (0,72 mmol) TEA in 10 ml CH2Cl2 wird mit 0,012 ml (0,17 mmol) Acetylchlorid behandelt. Die Reaktion wird bei 0°C für 4 h gerührt und durch die Zugabe von 10 ml H2O gestoppt. Die zwei Phasen werden dann getrennt. Die organische Phase wird über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung von 41 mg der freien Base der Titelverbindung als Öl einer Radialchromatographie (SiO2, 35% THF: 5% TEA : 60% Hexan) unterzogen. Das Produkt wird gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen in das Oxalatsalz umgewandelt.
  • Beispiel 7 Herstellung von 2-[4-[2-(Acetylamino)ethoxy]phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00360001
  • Teil A. 2-[4-[2-(t-Butyloxycarbonylamino)ethoxy]phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00360002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil A, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung als Schaum aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 3, Teil A) und N-t-Boc-Aminoethanol mit 54% Ausbeute nach einer Biltzchromatographie (SiO2, 2%, dann 5% MeOH in CHCl3, gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird gemäß dem in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Verfahren in das Oxalatsalz umgewandelt.
    FDMS 487 (M + 1).
    Analyse berechnet für C34H38N2O10S: C 61,25, H 5,75, N 4,20. Gefunden: C 60,98, H 5,66, N 4,00.
  • Teil B. 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophendihydrochlorid
    Figure 00370001
  • Eine Lösung aus 1,20 g (2,10 mmol) des obigen Urethans (Teil B) in 5,0 ml Anisol wird mit 10,0 ml TFA behandelt. Die Umsetzung wird über Nacht gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen 50 ml an 1 N wässriger HCl und 50 ml Hexan aufgeteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Hexan (2 × 50 ml) und EtOAc (2 × 50 ml) gewaschen und unter Bildung von 964 mg (1,77 mmol, 84%) der Titelverbindung lyophilisiert.
    FDMS 487 (M + 1).
    Analyse berechnet für C29H32N2O2S × 2 HCl: C 63,84, H 6,28, N 5,13. Gefunden: C 64,14, H 6,33, N 5,11.
  • Teil C. 2-[4-[2-(Acetylamino)ethoxyjphenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 6, Teil D, beschriebenen Verfahren, wird die freie Base der Titelverbindung als Öl mit 60% Ausbeute aus dem obigen Amin (Teil B) nach einer Radialchromatographie (SiO2, 30% THF und 5% TEA in Hexan) hergestellt. Das Produkt wird gemäß dem in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Verfahren, in das Oxalatsalz umgewandelt.
    FDMS 487 (M + 1).
    Analyse berechnet für C31H34N2O3S × C2H2O4: C 65,55, H 6,00, N 4,63. Gefunden: C 65,40, H 6,26, N 4,83.
  • Beispiel 8 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ylmethoxy)phenl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00370002
  • Teil A. 6-Benzyloxy-2-[(4-triisopropylsilyloxy)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon
    Figure 00380001
  • Ein flammengetrockneter Kolben der 71,0 mg (2,92 mmol) eines Mg Bandes enthält, wird mit einer Lösung aus 1,00 g (3,04 mmol) an 1-Brom-4-(triisopropylsilyloxy)benzol in 6 ml THF behandelt. Das Gemisch wird mit einem kleinen Iodkristall behandelt und am milden Rückfluss erhitzt bis das gesamte Mg verbraucht ist (etwa 2–3 h). Das warme Gemisch wird mittels einer Kanüle zu einer 0°C Lösung aus 982 mg (2,03 mmol) an 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon (Teil G, unten) in 20 ml THF gegeben und die Lösung wird für 2 h gerührt. Die kalte Reaktion wird durch die Zugabe von 50 ml gesättigtem wässrigem NH4Cl gestoppt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (SiO2, 2% THF und 5% TEA in Hexan) ergibt 1,17 g (1,77 mmol, 87%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
    FDMS 690 (M+).
    Analyse berechnet für C43H51NO3SSi: C 74,85, H 7,45, N 2,03. Gefunden: C 75,07, H 7,43, N 1,97.
  • Teil B. 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon
    Figure 00380002
  • Eine Lösung aus 8,74 g (13,2 mmol) an 6-Benzyloxy-2-[(4-triisopropylsilyloxy)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon (Teil A) in 200 ml THF wird mit 14,5 ml einer 1 M Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid in THF (14,5 mmol) behandelt. Die burgunderrote Reaktion wird für 15 min gerührt und in 250 ml gesättigtes NaHCO3 gegossen. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 8,74 g eines gelben Öls konzentriert. Eine 200 mg Probe wird durch Radialchromatographie (SiO2, 1% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) unter Bildung von 157 mg (95% basierend auf 8,74 g des rohen Materials) der Titelverbindung als gelber Feststoff gereinigt.
    FDMS 533 (M+).
    Analyse berechnet für C34H31NO3S × 0,5 MeOH: C 75,38, H 6,05, N 2,55. Gefunden: C 75,25, H 6,15, N 2,82.
  • Teil C. 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 00390001
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 3, Teil A, beschriebenen Bedingungen, wird die Titelverbindung als Schaum mit 74% Ausbeute aus 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon (Teil B) hergestellt.
    FDMS 520 (M + 1).
    Analyse berechnet für C34H33NO2S:
  • Teil D. 4-Hydroxymethyloxazolidin-2-on
    Figure 00390002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den Bedingungen von Hchipper et al. (JOC, 1961, 26, 4145) hergestellt. Ein Gemisch aus 1,0 g (11,0 mmol) an 2-Amino-1,2-dihydroxypropan, 7,0 ml Diethylcarbonat (57,8 mmol) und 70 mg (1,3 mmol) NaOMe wird für 0,5 h auf 120°C erhitzt. Die Reaktion wird im Vakuum unter Bildung von 1,87 g eines Öls gereinigt wird, das durch Blitzchromatographie (SiO2, 1% dann 2% dann 3% MeOH in EtOAc) unter Bildung von 874 mg (7,63 mmol, 69%) der Titelverbindung als Öl konzentriert, das sich während dem Stehen verfestigt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,56 (br s, NH), 4,92 (t, J = 5,2 Hz, OH), 4,31–4,24 (m, 1H), 4,05–3,96 (m, 1H), 3,75–3,64 (m, 1H), 3,36–3,27 (m, 2H).
    Analyse berechnet für C4H7NO3: C 41,03, H 6,02, N 11,96. Gefunden: C 41,03, H 5,85, N 11,83.
  • Teil E. 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00390003
  • Im wesentlichen gemäß den Beispiel 2, Teil A, beschriebenen Bedingungen wird die Titelverbindung als Öl aus 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen (Teil C) und 4-Hydroxymethyloxazolidin-2-on (Teil D) mit 74% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 30% dann 40% THF und 5% TEA in Hexan) hergestellt.
    FDMS 619 (M + 1).
    Analyse berechnet für C38H38N2O4S: C 73,76, H 6,19, N 4,53. Gefunden: C 73,34, H 6,34, N 4,18.
  • Teil F: 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Ein Gemisch aus 390 mg (0,63 mmol) an 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen (Teil E) und 390 mg an 10% Pd/C in 9 ml THF wird mit 4 ml an 25% G/V wässrigem NH4CO2 behandelt und die Reaktion wird für 48 h kräftig gerührt. Das Gemisch wird filtriert, die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 430 mg eines Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (SiO2, 1 dann 3 dann 5 MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) ergibt 230 mg (0,43 mmol, 69) der freien Base der Titelverbindung als Öl. Das Produkt wird gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen in das Oxalatsalz umgewandelt.
    FDMS 529 (M + 1). Analyse berechnet für C31H32N2O4S × C2H2O4: C 64,06, H 5,54, N 4,53. Gefunden: C 64,35, H 5,46, N 4,32.
  • Das 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen wird auf ähnlich Weise zu dem folgenden hergestellt:
  • Teil G. α-(4-Benzyloxyphenyl)-α-hydroxy-N,N-dimethylthioacetamid
    Figure 00400001
  • Zu einer Lösung aus destilliertem Diisopropylamin (22,9 ml, 175 mmol) in 400 ml wasserfreiem THF bei –78°C wird 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (100 ml, 160 mmol) über einen Zeitraum von 45 Minuten gegeben. Das Gemisch wird bei –78°C für 1,5 Stunden gerührt. Zur Lösung wird eine Lösung aus 4-Benzyloxybenzaldehyd (30,9 g, 146 mmol) und N,N-Dimethylthioformamid (13,7 ml, 160 mmol) in 100 ml destilliertem THF über eine 1 Stunde mittels einer Kanüle gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann mit 500 ml einer gesättigten NH4Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (3 × 1 l) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird dann aus EtOAc/Hexan unter Bildung von 20,0 g (66,5 mmol, 46%) eines nicht ganz weißen Feststoffs umkristallisiert.
    Smp. 104–107°C, FDMS 301 (M+), Analyse berechnet für C17H19NO2S: C 67,75, H 6,35, N 4,65. Gefunden: C 67,61, H 6,37, N 4,57.
  • Teil H. 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen
    Figure 00410001
  • Zu einer Lösung aus Thioacetamid (Teil G) (500 mg, 1,66 mmol) in 65 ml trockenem Dichlorethan wird bei Raumtemperatur tropfenweise Methansulfonsäure (0,54 ml, 8,3 mmol) gegeben. Das rote Reaktionsgemisch wird für 1,5 Stunden gerührt und dann in 10 ml gesättigte, wässrige NaHCO3 Lösung gegossen, wonach die Zugabe von 3 ml H2O erfolgt und dann wird stark gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird dann durch Blitzchromatographie (Silicagel, 10% Et2O/Hexan) unter Bildung von 327 mg (1,15 mmol, 70%) eines weißen Feststoffs gereinigt.
    Smp. 78–81°C, FDMS 283 (M+), Analyse berechnet für C17H17NOS: C 72,05, H 6,05, N 4,94. Gefunden: C 72,22, H 6,15, N 4,89.
  • Teil I. 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon
    Figure 00410002
  • Die Titelverbindung wird aus 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäure HCl (Beispiel 1, Teil K) mit 80% Ausbeute als leuchtend oranger Feststoff im wesentlichen folgendermaßen erhalten: Oxalylchlorid (2,57 ml, 29,5 mmol) wird zu einer gerührten Suspension aus 3-Methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid (1,76 g, 5,90 mmol) in wasserfreiem ClCH2CH2Cl (12 ml) gefolgt von der Zugabe von 2 Tropfen DMF gegeben. Die Suspension wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 6 h gerührt und dann unter Vakuum bei 50°C zur Trockne konzentriert.
  • Zu dem erhaltenen rohen und in wasserfreiem Chlorbenzol (10 ml) suspendierten Benzoylchlorid wird 2-Dimethylamino-6-methoxybenzo[b]thiophen (1,02 g, 4,92 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird in einem Ölbad bei 110°C für 2 h erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit EtOAc (80 ml) verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 (25 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und auf Silica [Gradient 0–10% EtOH/Et3N (2/1) in THF/Hexan (1/1)] unter Bildung des Ketons chromatographiert.
    FDMS 484 (M+).
    Analyse berechnet für C30H32N2O2S × HCl: C 69,15, H 6,38, N 5,38. Gefunden: C 69,36, H 6,39, N 5,42.
  • Der Silylether kann folgendermaßen erhalten werden:
  • Teil J. 2-(4-Bromphenoxy)ethyltriisopropylsilylether
    Figure 00420001
  • Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat (24,4 ml, 90,7 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 2-(4-Bromphenoxy)ethanol (15,1 g, 69,8 mmol) und wasserfreiem Triethylamin (19,4 ml, 140 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (30 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem NaHCO3 (25 ml) gewaschen, mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und auf Silica (10% CH2Cl2 in Hexan) unter Bildung von 23,4 g (90%) des Silylethers als farblose Flüssigkeit chromatographiert.
    IR (Dünnfilm) 2944, 1489 cm–1, FDMS m/e 372 (M+, 79Br) und 374 (M+, 81Br). Analyse berechnet für C17H29BrO2Si: C 54,68, H 7,83. Gefunden: C 54,97, H 7,55.
  • Beispiel 9 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-(2-oxoimidazolidin-4-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00420002
  • Teil A. 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-(3-benzyloxycarbonyl-2-oxoimidazolidin-4-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00420003
  • Im wesentlichen gemäß den Bedingungen von Beispiel 2, Teil A, wird die Titelverbindung aus 1-Benzyloxycarbonyl-2-oxo-4-hydroxymethylimidazolidin (Saijo et al. Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1459) und 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen (Beispiel 8, Teil C) mit 28% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 20% dann 25% dann 40% THF mit 5% TEA in Hexan) hergestellt.
    FDMS 753 (M + 1).
    Analyse berechnet für C46H45N3O5S × C4H8O (THF): C 72,88, H 6,48, N 5,10. Gefunden: C 73,12, H 6,72, N 5,22.
  • Teil B. 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-(2-oxoimidazolidin-4-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 8, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung als Feststoff aus 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-(3-benzyloxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin-4-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen (Teil A) mit 42% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 1% dann 3% dann 5% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen, umgewandelt.
    FDMS 528 (M + 1).
    Analyse berechnet für C31H33N3O3S × C2H2O4: C 64,17, H 5,71, N 6,80. Gefunden: C 64,06, H 5,81, N 6,72.
  • Beispiel 10 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00430001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-(4-[2-(2-oxoimidazolidin-2-yl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00430002
  • Im wesentlichen gemäß den Bedingungen von Beispiel 2, Teil A, wird die Titelverbindung als Schaum aus 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)benzo(b]thiophen (Beispiel 8, Teil C) und 1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinon mit 71% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 20% dann 30% dann 50% THF mit 5% TEA in Hexan) hergestellt.
    FDMS 631 (M+).
  • Teil B. 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 8, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung als Schaum aus 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Teil A) mit 64% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 1% dann 3% dann 5% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen in das Oxalatsalz umgewandelt.
    FDMS 542 (M + 1).
    Analyse berechnet für C32H32N3O3S × 0,7 C2H2O4: C 66,34, H 6,07, N 6,95. Gefunden: C 66,32, H 6,20, N 6,81.
  • Beispiel 11 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-(2-cyclopentylethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00440001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-(2-cyclopentylethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00440002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil A, beschriebenen Bedingungen wird die Titelverbindung aus 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen (Beispiel 8, Teil C) und 2-Cyclopentylethanol mit 58% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 5% THF und 2,5% TEA in Hexan) hergestellt.
    FDMS 615 (M+).
  • Teil B. 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-(2-cyclopentylethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 8, Teil F beschriebenen Bedingungen wird die freie Base der Titelverbindung als Öl aus 6-Benzyloxy-3-[3-methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-(2-cyclopentylethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen (Teil A) mit 97% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 10% THF und 2,5% TEA in Hexan) hergestellt. Das Produkt wird gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen in das Oxalatsalz umgewandelt.
    FDMS 526 (M + 1).
    Analyse berechnet für C34H39NO2S × 1,1 C2H2O4: C 69,59, H 6,65, N 2,24. Gefunden: C 69,54, H 6,32, N 2,55.
  • Beispiel 12 Herstellung von (R)-6-Hydroxy-3-[4-[3-methyl-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-[(2-oxopyrrolidin-5-yl)methoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00450001
  • Teil A. (R)-6-Benzyloxy-3-[4-[3-methyl-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-[(2-oxo-pyrrolidin-5-yl)methoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00450002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil A beschriebenen Bedingungen wird die freie Base der Titelverbindung als Öl aus 6-Benzyloxy-3-[methyl-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen (Beispiel 8, Teil C) und (R)-(–)-5-(Hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon mit 61% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 30 dann 40% dann 50% THF mit 5% TEA in Hexan) hergestellt.
    FDMS 616 (M+).
  • Teil B. (R)-6-Hydroxy-3-[4-[3-methyl-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(2-oxopyrrolidin-5-yl)methoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 8, Teil F beschriebenen Bedingungen wird die freie Base der Titelverbindung als Öl aus (R)-(–)-6-Benzyloxy-3-[4-[3-methyl-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-[(2-oxo-pyrrolidin-5-yl)methoxy]phenyl]benzo[b]thiophen (Teil A) mit 41% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 3% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen in das Oxalatsalz umgewandelt.
    FDMS 526 (M+).
    Analyse berechnet für C32H34N2O3S × 1,3 C2H2O4: C 64,56, H 5,73, N 4,35. Gefunden: C 64,69, H 5,95, N 4,71.
  • Beispiel 13 Herstellung von 6-Hydroxy-2-[4-[2-(methylaminocarbonylamino)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketonoxalat
    Figure 00460001
  • Teil A. 2-(4-Bromphenoxy)ethyltriisopropylsilylether
    Figure 00460002
  • Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat (24,4 ml, 90,7 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 2-(4-Bromphenoxy)ethanol (15,1 g, 69,8 mmol) und wasserfreiem Triethylamin (19,4 ml, 140 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (30 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem NaHCO3 (25 ml) gewaschen, mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und auf Silica (10% CH2Cl2 in Hexan) unter Bildung von 23,4 g (90%) des Silylethers als farblose Flüssigkeit chromatographiert.
    IR (Dünnfilm) 2944, 1489 cm–1, FDMS m/e 372 (M+, 79Br) und 374 (M+, 81Br). Analyse berechnet für C17H29BrO2Si: C 54,68, H 7,83. Gefunden: C 54,97, H 7,55.
  • Teil B. 6-Benzyloxy-2-[4-[2-(hydroxy)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00460003
  • Der obige Silylether (2,71 g, 7,26 mmol) wird zu einer gerührten Suspension aus Magnesiumbändern (164 mg, 6,77 mmol) in wasserfreiem THF (4 ml) unter Argonatmosphäre gegeben, wonach die Zugabe eines kleinen Iodplättchens erfolgt. Das entstehende Gemisch wird in einem Ölbad auf 60–65°C für 1,5 Stunden unter Bildung einer homogenen Grignardlösung erhitzt. Die Grignardlösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wasserfreiem THF (10 ml) verdünnt, bevor sie zu einer gerührten Lösung aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketon (2,50 g, 4,84 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) bei 0°C unter Argonatmosphäre gegeben wird. Das entstehende Gemisch wird bei 0°C für 1,5 Stunden gerührt und dann mit gesättigtem, wässrigem NH4Cl (15 ml) gestoppt. Nach einer Extraktion mit EtOAc (70 ml × 2) werden die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines gummiartigen Rückstands konzentriert, der in wasserfreiem THF (25 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (5,80 ml, 1 M in THF) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre behandelt wird. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird das Gemisch unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird auf Silicagel [Gradient 0–30 MeOH/Et3N (2/1) in EtOAc] unter Bildung von 2,61 g (88%) des Ketoalkohols als Schaum chromatograpiert.
    IR (pur) 3426 (br), 1646, 1605 cm–1, FDMS m/e 609 (M+).
    Analyse berechnet für C36H35NO6S: C 70,91, H 5,79, N 2,30. Gefunden: C 70,63, H 5,65, N 2,04.
  • Teil C. Herstellung von 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-6-(benzyloxy)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00470001
  • Es wird Methansulfonylchlorid (0,233 ml, 3,01 mmol) zu einer gerührten Lösung des obigen Benzyloxyalkohols (1,53 g, 2,51 mmol) und wasserfreiem Triethylamin (1,05 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) bei 0°C unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und das Reaktionsgemisch kann bei 0°C für 1,5 h rühren. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur mit EtOAc (80 ml) verdünnt, mit Wasser (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung von 1,73 g (100) des entsprechenden Mesylats als Schaum konzentriert.
  • Ammoniakgas wird für 5 min durch die Lösung des Mesylats (688 mg, 1,00 mmol) in wasserfreiem EtOH (15 ml) bei 0°C geblasen. Die Lösung wird dann in einem dickwandigen Röhrchen verschlossen, ehe sie in einem Ölbad bei 60°C für 1,5 Tage erhitzt wird. Eine Konzentration und Chromatographie auf Silica [Gradient 10–50 EtON/Et3N (2/1) in EtOAc] ergibt 395 mg (65) des primären Amins als Schaum.
    IR (pur) 3374 (br), 1651, 1605 cm–1.
    FDMS m/e 608 (M+).
    Analyse berechnet für C36H36N2O5S: C 71,03, H 5,96, N 4,60. Gefunden: C 71,04, H 5,78, N 4,63.
  • Teil D. 6-Benzyloxy-2-[4-[2-(methylaminocarbonylamino)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00470002
  • Methylisocyanat (0,028 ml, 0,475 mmol) wird zu einer gerührten Lösung des obigen primären Amins (257 mg, 0,432 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch kann für 30 min bei 0°C rühren und das Reaktionsgemisch wird konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und unter Bildung von 287 mg (100) des Benzyloxyharnstoffs als gelber Schaum chromatographiert [Gradient 0–25 EtOH/Et3N (2/1) in EtOAc].
    IR (pur) 3354 (br), 2931, 1646 (br), 1600 cm–1.
    FDMS m/e 665 (M+).
    Analyse berechnet für C38H39N3O6S: C 68,55, H 5,90, N 6,31. Gefunden: C 68,75, H 5,90, N 6,41.
  • Teil E. 6-Hydroxy-2-[4-[2-(methylaminocarbonylamino)ethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketonoxalat
    Figure 00480001
  • Unter Verwendung von Verfahren die zu denen in Beispiel 8, Teil F, beschriebenen ähnlich sind, (mit der Ausnahme, dass CH2Cl2 anstelle von EtOAc bei der Aufarbeitung und eine Chromatographie der freien Base auf Silica [Gradient 0–10 EtOH/Et3N (2/1) in Hexan] statt einer Radialchromatographie verwendet wird) wird das Salz des Hydroxyharnstoffs aus dem obigen Benzyloxyharnstoff als gelber Feststoff mit einer Gesamtausbeute von 72% erhalten.
    IR (KBr) 3378, 3200–2200 (br), 1718, 1642, 1606 cm–1.
    FDMS m/e 576 (M+ + 1 – 1[C2H2O4]).
    Analyse berechnet für C31H33N3O10S × C2H2O4: C 59,54, H 5,30, N 6,31. Gefunden: C 59,25, H 5,35, N 6,42.
  • Das in Teil B, oben, verwendete 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(4-morpholinyl)methyl]phenylketon kann mittels eines Verfahrens erhalten werden, das zu dem in Beispiel 8, Teil A oben beschrieben ähnlich ist, aber unter Verwendung von 3-Methoxy-4-(4-morpholinyl)benzoesäurehydrochlorid. Das Benzoesäurehydrochlorid kann auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 1 für die Herstellung von 3-Methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzoesäurehydrochlorid beschriebenen Herstellung verwendet werden und der Ester kann auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 33, Teile F und G beschriebenen erhalten werden.
  • Beispiel 14 Herstellung von (R)-3-[3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl)benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00490001
  • Teil A. 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 00490002
  • Eine 0°C Aufschlämmung aus 12,0 g (49,9 mmol) an 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (Beispiel 3, Teil C, oben) in 250 ml an CH2Cl2 mit 25 g (99,8 mmol) an BBr3 tropfenweise behandelt. Die Reaktion wird für 2,5 h gerührt und durch die vorsichtige Zugabe von 30 ml MeOH gestoppt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird aus MeOH unter Bildung von 7,94 g (35,1 mmol, 70%) der Titelverbindung als weißer Feststoff umkristallisiert.
  • Teil B. 2-(4-Trisopropylsilyloxyphenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 00490003
  • Eine 0°C Lösung aus 7,5 g (33,1 mmol) an 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen (Teil A) und 9,40 ml (66,9 mmol, 2 Äquivalente) an TEA in 150 ml DMF wird mit 13,4 ml (49,8 mmol, 1,5 Äquivalente) an Triisopropylsilyltriflat behandelt. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden rühren. Das Gemisch wird in 300 ml H2O gegossen und das Gemisch wird mit EtOAc (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit H2O (3 × 150 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Eine Reinigung durch MPLC (SiO2 : Hexan) ergibt 17,20 g (50,1 mmol, 94%) der Titelverbindung als Öl
    FDMS 382 (M+).
    Analyse berechnet für C23H30OS: C 72,20, H 7,90. Gefunden: C 72,29, H 7,99.
  • Teil C. 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-(4-triisopropylsilyloxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 00500001
  • Eine Aufschlämmung aus 4,34 g (14,4 mmol) an 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzoesäurehydrochlorid (Teil G, unten) in 75 ml Dichlorethan wird mit 2 Tropfen DMF gefolgt von 5,00 ml (57,3 mmol, 4 Äquivalente) an Oxalylchlorid behandelt. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird in 75 ml Dichlorethan gelöst. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt, mit 5,00 g (13,0 mmol, 0,9 Äquivalente) an 2-(4-Triisopropylsilyloxyphenyl)benzo[b]thiophen (Teil B) und 6,40 ml (58,4 mmol, 4 Äquivalente) an TiCl4 behandelt und bei Umgebungstemperatur für 5 h gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 50 ml gesättigtem wässrigem NaHCO3 gestoppt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit H2O (50 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO2, 15% THF und 5% TEA in Hexan) ergibt 5,60 g (8,90 mmol, 62%) der Titelverbindung als Öl.
    FDMS 629 (M+).
    Analyse berechnet für C37H47NO4S: C 70,55, H 7,52, N 2,22. Gefunden: C 70,71, H 7,66, N 2,33.
  • Teil D. 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 00500002
  • Eine Lösung aus 5,50 g (8,73 mmol) an 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-(4-triisopropylsilyloxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon in 125 ml THF wird mit einer 10,0 ml Tetrabutylammoniumfluoridlösung (1 M in THF, 10,0 mmol) behandelt. Die Reaktion kann für 0,5 Stunden rühren und wird in 150 ml gesättigtes, wässriges NaHCO3 gegossen. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mittels MPLC (SiO2, 0,5% dann 1,5% dann 3% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) unter Bildung von 3,85 g (8,13 mmol, 93%) der Titelverbindung als Schaum gereinigt.
    FDMS 474 (M + 1).
    Analyse berechnet für C28H27NO4S × 0,3 MeOH: C 70,35, H 5,88, N 2,90. Gefunden: C 70,28, H 5,70, N 2,66.
  • Teil E. 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-(R)-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketon
    Figure 00510001
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil A, beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung als Öl aus 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-2-(4-hydroxyphenyl)benzo(b]thiophen-3-ylketon und (R)-(–)-5-(Hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon mit 70% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 65% dann 70% THF mit 5% TEA in Hexan) hergestellt.
  • Teil F. (R)-3-[3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 3, Teil A, beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung als weißer Feststoff aus dem obigen Keton mit 43% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 1 MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz mittels der in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    FDMS 557 (M + 1).
    Analyse berechnet für C33H36N2O4S × C2H2O4 × H2O: C 63,24, H 6,06, N 4,21. Gefunden: C 62,91, H 5,92, N 4,00.
  • Die Benzoesäure für Teil C, oben, kann folgendermaßen erhalten werden.
  • Teil G. Methyl-3-methoxy-4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzoat
    Figure 00510002
  • Das substituierte Pyrrolidin wird mit 94% Ausbeute durch Erhitzen von 4-Hydroxy-3-methoxybenzoat mit einem Überschuss an 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid und K2CO3 in DMF, gefolgt von Kühlen, Verdünnen in kaltem Wasser und Extraktion mit EtOAc hergestellt. Das Produkt wird nach dem Trocknen (Na2SO4) und Eindampfen erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,63 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 2,64–2,61 (m, 4H), 1,85–1,75 (m, 4H).
    FDMS 279 (M+).
  • Teil H. 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzoesäurehydrochlorid
    Figure 00520001
  • Das Benzoesäurehydrochlorid wird mit 63% Ausbeute aus Methyl-3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzoat durch Erhitzen des obigen Esters am Rückfluss mit 5 N HCl erhalten, gefolgt von einem Mischen mit Toluol/EtOH vor dem Eindampfen zur Trockne. Eine Behandlung mit heißem EtOAc ergibt das Benzoesäurehydrochlorid.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 11,27 (bs, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,44 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,5 (bs, 4H), 3,1 (bs, 2H), 1,98 (bs, 2H), 1,89 (bs, 2H).
    Analyse berechnet für C14H19NO4 × HCl: C 55,72, H 6,68, N 4,64.
    Gefunden: C 56,01, H 6,88, N 4,70.
  • Beispiel 15 Herstellung von 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-(R)-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketonoxalat
    Figure 00520002
  • Das Keton von Beispiel 14, Teil E, wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Verfahren, umgewandelt.
    FDMS 571 (M + 1).
    Analyse berechnet für C33H34N2O5S × C2H2O4 × 1,5 H2O : C 61,12, H 5,72, N 4,07. Gefunden: C 61,17, H 5,45, N 4,14.
  • Beispiel 16 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(4-imidazolylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophendihydrochlorid
    Figure 00530001
  • Teil A. 2-Dimethylaminobenzo[b]thiophen-3-yl-4-nitrophenylketon
    Figure 00530002
  • Ein Gemisch aus 5,00 g (28,2 mmol) an 2-Dimethylaminobenzo[b]thiophen (Vesterager et al., Tetrahedron, 1973, 29, 321–329) und 6,3 g (33,9 mmol) an 4-Nitrobenzoylchlorid in 100 ml Chlorbenzol wird bei 105°C für 6 h erhitzt. Die Reaktion wird gekühlt und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Blitzchromatographie (SiO2, 5% dann 10% dann 25% EtOAc in Hexan) ergibt 7,51 g (230 mmol, 82) der Titelverbindung als burgunderfarbene Flocken.
    FDMS 326 (M+).
    Analyse berechnet für C17H14N2O3S: C 62,56, H 4,32, N 8,58. Gefunden: C 62,71, H 4,04, N 8,37.
  • Teil B. 2-Dimethylaminobenzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00530003
  • Ein Gemisch aus 7,00 g (21,4 mmol) an 2-Dimethylaminobenzo[b]thiophen-3-yl-4-nitrophenylketon (Teil A) und Natriumhydrid (2,0 g, 50 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) in 150 ml DMF wird langsam mit einer Lösung aus 5,30 ml (45,3 mmol) an 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin in 25 ml DMF behandelt. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 4 h gerührt, auf 0°C gekühlt und durch die vorsichtige Zugabe von 10 ml H2O gestoppt. Die Lösung wird in 500 ml H2O gegossen und das Gemisch wird mit EtOAc (5 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit H2O (3 × 100 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 12,41 g eines Öls konzentriert. Eine Reinigung durch MPLC (0,5% dann 1% dann 2% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) ergibt eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung als Öl.
    FDMS 394 (M+).
    Analyse berechnet für C2H26N2O2S × 0,3 MeOH: C 69,25, H 6,78, N 6,93. Gefunden: C 69,15, H 6,76, N 6,98.
  • Teil C. 2-(4-Aminophenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00540001
  • Ein Dreihalskolben, der 580 mg Mg Bänder enthält wird unter einem N2 Strom flammengetrocknet. Eine Lösung aus 6,7 ml (23,7 mmol) an 4-Brom-N,N-bis(trimethylsilyl)anilin in 15 ml THF wird mittels einer Kanüle eingebracht und das Gemisch wird auf 60°C erhitzt, bis das gesamte Mg verbraucht ist. Das warme Gemisch wird mittels einer Kanüle zu einer 0°C Lösung aus 8,40 g (21,3 mmol) an 2-Dimethylaminobenzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (Teil B) in 80 ml THF gegeben. Die Reaktion wird für 3 h gerührt und durch die Zugabe von 150 ml gesättigtem wässrigem NH4Cl gestoppt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 11,91 g eines Öls konzentriert.
  • Das rohe Produkt wird in 250 ml THF aufgenommen und mit 30 ml einer 1 M Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid in THF behandelt. Die Reaktion wird für 1 h gerührt und in 300 ml gesättigtes NaHCO3 gegossen. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (4 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Eine Reinigung durch MPLC (SiO2, 30% dann 40% dann 50% THF in Hexan enthält 5 Triethylamin) ergibt 8,31 g (18,8 mmol, 88% über zwei Schritte) der Titelverbindung als gelber Schaum.
    FDMS 442 (M+).
    Analyse berechnet für C27H26N2O2S × C2H2O4 × 1,2 H2O: C 62,85, H 5,53, N 5,05. Gefunden: C 62,52, H 5,14, N 4,77.
  • Teil D. 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00540002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 3, Teil A, beschriebenen Bedingungen wird die freie Base der Titelverbindung als Öl aus 2-(4-Aminophenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (Teil C) mit 85% Ausbeute nach einer MPLC (SiO2, 30% dann 40% THF mit 5% TEA in Hexan) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    FDMS 442 (M + 1).
    Analyse berechnet für C27H28N2OS × 2 C2H2O4: C 61,17, H 5,30, N 4,60. Gefunden: C 61,38, H 5,57, N 4,43.
  • Teil E. 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(4-imidazolylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophendihydrochlorid
  • Eine Aufschlämmung aus 40 mg (0,35 mmol) aus 4-Imidazolcarbonsäure in 5 ml Dichlorethan wird mit 1 Tropfen DMF gefolgt von 0,10 ml (1,37 mmol) an SOCl2 behandelt. Das Gemisch wird am milden Rückfluss für 2 h erhitzt, im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in 5 ml Dichlorethan wieder aufgenommen. Eine Lösung aus 300 mg (0,70 mmol) an 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Teil D) in 5 ml Dichlorethan wird zugegeben und das Gemisch wird am milden Rückfluss für 16 h erhitzt. Die Reaktion wird mit 10 ml gesättigtem wässrigem NaHCO3 verdünnt, die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit CHCl3 (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Radialchromatographie (SiO2, 2 dann 4 dann 5 MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) ergibt 90 mg (0,17 mmol, 49) der freien Base der Titelverbindung als Feststoff. Das Produkt wird in 2 ml H2O aufgenommen und mit 1 ml an 1 N wässrigem HCl behandelt. Die Lösung wird unter Bildung der Titelverbindung lyophilisiert.
    1H NMR (CDCl3, freie Base) δ 9,23 (s, 1H), 7,89–7,03 (m, 1H), 7,78–7,70 (m, 3H), 7,59–7,46 (m, 4H), 7,35–7,26 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,76 (d, 8,6 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,74–2,63 (m, 4H), 1,91–1,80 (m, 4H).
  • Beispiel 17 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(3-pyrazolylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophendihydrochlorid
    Figure 00550001
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 16, Teil E, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung als Feststoff aus 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) und 3-Pyrazolcarbonsäure mit 48% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 1% dann 3% dann 5% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Der Feststoff wird in 5 ml MeOH aufgenommen und die Lösung wird mit 1 ml an 1 N HCl behandelt. Die Lösung wird unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
    FDMS (M+).
    Analyse berechnet für C31H30N4O2S × 2 HCl: C 62,51, H 5,42, N 9,41. Gefunden: C 62,40, H 5,62, N 9,35.
  • Beispiel 18 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(3-oxocyclopentylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophentrifluoracetat
    Figure 00560001
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung als Schaum aus 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) und 3-Carboxycyclopentanon mit 98% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 1% dann 2% dann 5% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Der Feststoff wird in 5 ml MeOH aufgenommen und mit 1,2 Äquivalenten an CF3CO2H behandelt. Die Lösung wird unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
    FDMS 539 (M+).
    Analyse berechnet für C33H34N2O3S × 0,1 CF3CO2H: C 72,49, H 6,25, N 5,09. Gefunden: C 72,33, H 6,03, N 5,20.
  • Beispiel 19 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-[1-oxo-2-(5-oxopyrrolidin-2-yl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00560002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung als Schaum aus 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) und 2-Pyrrolidinon-5-essigsäure mit 91% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 1% dann 2% dann 5% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Verfahren umgewandelt.
    FDMS 554 (M+).
    Analyse berechnet für C33H34N3O3S × C2H2O4 × 1,3 H2O: C 63,01, H 5,98, N 6,30. Gefunden: C 63,39, H 5,77, N 5,91.
  • Beispiel 20 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-yl)carbonylamino]phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00570001
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung als Schaum aus 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) und 2-Pyrrolidinon-5-carbonsäure mit 51% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 2% dann 3% dann 4% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Verfahren umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3, freie Base) δ 9,00 (s, 1H), 7,83–7,78 (m, 1HN), 7,70–7,64 (m, 3H), 7,53–7,48 (m, 1H), 7,32–7,26 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,34–4,28 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66–2,58 (m, 4H), 2,54–2,24 (m, 4H), 1,84–1,74 (m, 4H).
    FDMS 554 (M + 1).
  • Beispiel 21 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-[(1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-ylcarbonyl)amino]phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00570002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung als Schaum aus 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon-5-carbonäure mit 95% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 1% dann 2% dann 5% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Verfahren umgewandelt.
    FDMS 554 (M + 1).
    Analyse berechnet für C33H34N3O3S × 1,0 C2H2O4 × 1,1 H2O: C 63,35, H 5,95, N 6,33. Gefunden: C 63,11, H 5,71, N 6,01.
  • Beispiel 22 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-[2-oxoimidazolidin-4-ylcarbonyl)amino]phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00580001
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung aus 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) und 2-Imidazolidon-4-carbonsäure mit 67% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 2% dann 4% dann 10% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Verfahren umgewandelt.
    FDMS 541 (M + 1).
    Analyse berechnet für C31H32N4O3S × 1,1 C2H2O4 × 0,3 H2O: C 61,81, H 5,44, N 8,68 Gefunden: C 61,56, H 5,10, N 8,98.
  • Beispiel 23 Herstellung von (R)-3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-[(2-oxothiazolidin-4-ylcarbonyl)amino]phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00580002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung aus 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) und (–)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure mit 67% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 1% dann 2% dann 4% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Verfahren umgewandelt.
    FDMS 559 (M + 1).
    Analyse berechnet für C31H31N3O3S2 × C2H2O4: C 61,19, H 5,14, N 6,49. Gefunden: C 61,08, H 5,17, N 6,25.
  • Beispiel 24 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-[(1-oxo-2-(5-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00590001
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung als Schaum aus 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) und 2-Pyrrolidinon-4-essigsäure mit 67% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 1% dann 2% dann 4% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • Beispiel 25 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(3-isoxazolylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00590002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung als Schaum aus 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) und 5-Isoxazolcarbonsäure mit 95% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 1% dann 2% dann 3% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • Beispiel 26 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(5-isoxazolylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00590003
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung als Schaum aus 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) und 3-Isoxazolcarbonsäure mit 88% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 1% dann 2% dann 3% MeOH in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • Beispiel 27 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(3-cyanopropyloxy)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00600001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-2-dimethylaminobenzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00600002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 16, Teil A, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung als Öl ausgehend von 6-Benzyloxy-2-dimethylaminobenzo[b]thiophen und 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzoylchloridhydrochlorid mit 38% Ausbeute nach einer MPLC (SiO2, 15% dann 20% dann 30% THF mit TEA in Hexan) hergestellt.
    FDMS 500 (M + 1).
    Analyse berechnet für C30H32N2O3S: C 71,97, H 6,44, N 5,60. Gefunden: C 72,18, H 6,29, N 5,53.
  • Teil B. 6-Benzyloxy-2-(4-triisopropylsilyloxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00600003
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 16, Teil C, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung als Öl ausgehend von 6-Benzyloxy-2-dimethylaminobenzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (Teil A) und 1-Brom-4-(triisopropylsilyloxy)benzol mit 57% Ausbeute nach einer MPLC (SiO2, 10% dann 15% dann 20% THF mit 5% TEA in Hexan) hergestellt.
    FDMS 706 (M+).
    Analyse berechnet für C43H51NO4S: C 74,63, H 7,72, N 2,02. Gefunden: C 74,43, H 7,59, N 2,10.
  • Teil C. 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxy)phenylbenzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00610001
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 14, Teil D, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung als Öl ausgehend von 6-Benzyloxy-2-(4-triisopropylsilyloxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (Teil B) in quantitativer Ausbeute nach einer MPLC (SiO2, 0,5% in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt.
    FDMS 550 (M + 1).
  • Teil D. 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00610002
  • Im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil A, beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung als Schaum ausgehend von 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxy)phenylbenzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (Teil C) mit 52% Ausbeute nach einer MPLC (SiO2, 0,5% in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt.
    FDMS 536 (M + 1).
    Analyse berechnet für C34H33NO3S: C 76,23, H 6,21, N 2,62. Gefunden: C 76,45, H 6,09, N 2,91.
  • Teil E. 6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(3-cyanopropyloxy)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00610003
  • Ein Gemisch aus 6-Benzyloxy-2-[4-hydroxyphenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Teil D), 4-Brombutyronitril (1,2 mol/mol Phenol) und Cs2CO3 ( 2 mol/mol Phenol) in DMF (etwa 10 ml/mmol) Phenol) wird für 3 h auf 80°C erhitzt, in 4 Volumina Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Nach dem Trocknen (K2CO3) und Eindampfen wird die Titelverbindung als Schaum mit 98 Ausbeute nach einer MPLC (SiO2, 0,5 in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) erhalten.
    FDMS 603 (M+).
    Analyse berechnet für C38H38N2O3S: C 75,72, H 6,35, N 4,65. Gefunden: C 75,66, H 6,18, N 4,72.
  • Teil F. 6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(3-cyanopropyloxy)phenyl]benzo[b]thiophen
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 8, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die Titelverbindung als Öl ausgehend von 6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(3-cyanopropyloxy)phenyl]benzo[b]thiophen (Teil E) mit 71% Ausbeute nach einer Radialchromatographie (SiO2, 1,0% in CHCl3 gesättigt mit NH4OH) hergestellt.
    FDMS 513 (M + 1).
    Analyse berechnet für C31H32N2O3S: C 72,63, H 6,29, N 5,46. Gefunden: C 72,87, H 6,26, N 5,52.
  • Beispiel 28 Herstellung von (R)-3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[3-methyl-4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy]phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00620001
  • Teil A. (R)-5-(4-Brom-2-methylphenoxymethyl)-2-pyrrolidinon
    Figure 00620002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil A beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung als Feststoff aus 2-Methyl-4-bromphenol und (R)-(–)-5-(Hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon mit 83% Ausbeute nach einer MPLC (SiO2, 25% dann 35% dann 45% dann 55% EtOAc in Hexan) hergestellt.
    FDMS 283 und 285 (M+).
    Analyse berechnet für C12H14BrNOP2: C 50,72, H 4,97, N 4,93. Gefunden: C 50,66, H 4,98, N 4,66.
  • Teil B. (R)-2-[3-Methyl-4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00620003
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil A beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung als Feststoff ausgehend von Benzo[b]thiophen-2-borsäure und dem Bromid von Teil A mit 65% Ausbeute nach einer Umkristallisation aus EtOAc hergestellt.
    FDMS 337 (M+).
    Analyse berechnet für C20H19NO2S: C 71,19, H 5,67, N 4,15. Gefunden: C 71,04, H 5,79, N 3,92.
  • Teil C. (R)-2-[3-Methyl-4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen-2-l1-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00630001
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil D beschriebenen Verfahren, wird die Titelverbindung als gelber Feststoff ausgehend von dem obigen Benzo[b]thiophen (Teil B) und 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzoylchlorid mit 74% Ausbeute nach einer Radialchromatographie hergestellt.
  • Teil D. (R)-3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[3-methyl-4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 3, Teil A beschriebenen Verfahren, wird die freie Base der Titelverbindung aus dem obigen Keton (Teil C) mit 33% Ausbeute hergestellt. Das Produkt wird durch das in Beispiel 1, Teil G beschriebene Verfahren, in das Oxalatsalz umgewandelt.
    FDMS 541 (M + 1)
    Analyse berechnet für C33H36N2O3S × C2H2O4: C 66,65, H 6,07, N 4,44. Gefunden: C 66,36, H 5,95, N 4,51.
  • Beispiel 29 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-yl-carbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00630002
  • Teil A. 6-Methoxy-2-[4-(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-yl-carbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon
    Figure 00630003
  • Eine 0°C Lösung aus N-Methylpyroglutaminsäure (621 mg, 3,29 mmol, Bull Soc Chim Fr, 1973, (3), (Pt. 2) 1053–1056), 3-Methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl-6-methoxy-2-(4-aminophenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon (Beispiel 1, Teil E, 1,5 g, 3,29 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (448 mg, 3,29 mmol) in 50 ml trockenem DMF wird mit 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (629 mg, 3,29 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch kann sich schrittweise auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach dem Rühren für 48 h wird das Reaktionsgemisch in 100 ml gesättigtes NaHCO3 gegossen. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit H2O (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 0,5 bis 2 MeOH in CHCl3, gesättigt mit NH4OH) ergibt 816 mg (1,4 mmol, 43) des Titelprodukts als hellgelben Schaum.
    FDMS 581 (M+).
    Analyse berechnet für C34H35N3O4S × H2O: C 68,09, H 6,22, N 7,01. Gefunden: C 67,97, H 5,99, N 6,97.
  • Teil B. 6-Methoxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-ylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00640001
  • Eine –40°C Lösung des Ketons (387 mg, 0,665 mmol) aus Teil A in 10 ml THF wird mit LAN (1,3 ml, 1 M in THF) behandelt. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter NH4Cl Lösung (50 ml) gestoppt. Die wässrige Phase wird mit CHCl3 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der rohe Alkohol wird durch Radialchromatographie (1 bis 3 MeOH in CHCl3, gesättigt mit NH4OH gereinigt). Der entstehende Benzylalkohol wird in 10 ml Dichlorethan gelöst. Et3SIH (0,745 ml, 4,66 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird auf 0°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit TFA (0,51 ml, 6,65 mmol) behandelt. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch in gesättigte NaHCO3 Lösung (100 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird mit 5 MeOH in CHCl3 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (2 MeOH in CHCl3, gesättigt mit NH4OH) ergibt 329 mg der Titelverbindung (0,579 mmol, 87). Eine kleine Probe wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen, umgewandelt.
    FDMS 567 (M+).
    Analyse berechnet für C34H37N3O3S × C2H2O4 × 1,3 H2O: C 63,48, H 6,16, N 6,17. Gefunden: C 63,56, H 6,24, N 5,78.
  • Teil C. 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-ylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil B, angegebenen Verfahren, wird die Titelverbindung mit 58% Ausbeute aus dem Produkt aus Teil B, oben, hergestellt.
    FDMS 553 (M+).
    Analyse berechnet für C33H35N3O3S × 2 C2H2O4: C 60,56, H 5,36, N 5,73. Gefunden: C 60,73, H 5,36, N 5,80.
  • Beispiel 30 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-[(methyl)(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-ylcarbonyl)amino]phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00650001
  • Teil A. 6-Methoxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-[(methyl)(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-ylcarbonyl)amino]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00650002
  • Eine 0°C Lösung aus 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl]benzyl]-2-[4-(1-methyl-5-oxo-pyrrolidin-2-yl-carbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen aus Beispiel 29, Teil B (150 mg, 0,264 mmol) in 5 ml trockenem DMF wird mit NaH (16 mg, 0,37 mmol) behandelt. Nach 1 h wird Methyliodid (0,017 ml, 0,264 mmol) schnell mittels einer Spritze zugegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 0°C für 30 min gerührt und kann sich dann auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigtes wässriges NH4Cl und EtOAc (25 ml jeweils) gegossen. Die wässrige Phase wird mit 5 MeOH/EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Radialchromatographie (SiO2, Gradient von 0,5 bis 2 MeOH in CHCl3, gesättigt mit NH4OH) unter Bildung von 37 mg (24) des Titelprodukts als gelbes Öl gereinigt.
    FAB-HRMS: m/e, berechnet für C35H40N3O3S: 582,2790. Gefunden: 582,2803 (M + 1).
  • Teil B. 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-[(methyl)(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-ylcarbonyl)amino]phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Die Titelverbindung wird aus dem Produkt von Teil A im wesentlichen gemäß den in Beispiel 2, Teil B, angegebenen Verfahren, hergestellt.
    FAB-HRMS: m/e, berechnet für C34N38N3O3S: 568,2634. Gefunden: 568,2638 (M + 1).
  • Beispiel 31 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(phenylsulfonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00660001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-2-(4-aminophenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon
    Figure 00660002
  • Zu 4-Brom-N,N-bis-(trimethylsilyl)anilin (0,47 ml, 1,65 mmol) das in 3,3 ml frisch destilliertem THF gelöst ist, werden 40 mg Magnesiumspäne gegeben. Dieses Gemisch wird am Rückfluss für eine Stunde erhitzt. Das gesamte Magnesium wird zu diesem Zeitpunkt verbraucht. Es wird 6-Benzyloxy-2-dimethylaminobenzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon (750 mg, 1,50 mmol) in 15 ml trockenem THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Die Grignard Lösung wird dann mittels einer Spritze zu der Ketonlösung bei 0°C gegeben. Die Reaktion kann sich dann über einen Zeitraum von 2 h auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wird die Reaktion mit 15 ml gesättigter NH4Cl Lösung gestoppt. Die entstehende Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Silicagel, 5% bis 7% (10% NH4OH/MeOH]/CH2Cl2) ergibt 598 mg (1,09 mmol, 73%) als gelben Schaum.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,28–7,48 (m, 8H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,82 (brs, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,76 (m, 4H), 1,90 (m, 4H).
    FDMS 548 (M+).
  • Teil B. 6-Benzyloxy-2-[4-(phenylsulfonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon
    Figure 00670001
  • Zu einer Lösung aus 6-Benzyloxy-2-(4-aminophenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon (Teil A) (299 mg, 0,545 mmol) in 6 ml Pyridin werden 104 ml Benzolsulfonylchlorid gegeben. Die rote Lösung wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml CH2Cl2 aufgenommen. Das Gemisch wird mit Wasser (1 × 15 ml) gewaschen und die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Silicagel, 3 bis 5 [10% NH4OH in MeOH]/CH2Cl2) ergibt 301 mg (0,437 mmol, 80%) eines gelben Schaums.
    FDMS 689 (M+).
    Analyse berechnet für C40H36N2O5S2 × 2,48 H2O: C 68,49, H 5,89, N 3,99. Gefunden: C 68,50, H 5,73, N 3,65.
  • Teil C. 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(phenylsulfonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00670002
  • 6-Benzyloxy-2-[4-(phenylsulfonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon (Teil B) wird zu der entsprechenden Benzylverbindung mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 3, Teil A beschriebenen reduziert, mit der Ausnahme, dass LAN an Stelle von DIBAL-H verwendet wird und die Benzylschutzgruppe wird mittels eines zu dem in Beispiel 8, Teil F beschriebenen ähnlichen Verfahrens unter Bildung der Titelverbindung mit 85% Ausbeute entfernt.
    FDMS 585 (M+)
    Analyse berechnet für C33H32N2O4S2: C 67,78, H 5,52, N 4,79. Gefunden: C 67,52, H 5,74, N 4,52.
  • Teil D. 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(phenylsulfonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Das Titelsalz wird mit 92% Ausbeute aus 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl]benzyl]-2-[4-(phenylsulfonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen (Teil C) durch Behandlung einer Lösung in EtOAc mit einem Überschuss Oxalsäure, die in EtOAc gelöst ist, hergestellt. Der entstehende Feststoff wird filtriert, getrocknet und charakterisiert.
    Smp. 150°C (Zers.)
    FDMS 584 (M+)
    Analyse berechnet für C33H32N2O4S2 × 0,80 C2H2O4 × 0,20 C4H8O2: C 63,05, H 5,26, N 4,15. Gefunden: C 63,20, H 5,64, N 3,90.
  • Beispiel 32 Herstellung von 6-Hydroxy-2-[4-(phenylsulfonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketonoxalat
    Figure 00680001
  • Die Benzylschutzgruppe wird aus 6-Benzyloxy-2-[4-(phenylsulfonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon (Beispiel 31, Teil B) mittels eines zu dem in Beispiel 8, Teil F, beschriebenen ähnlichen Verfahrens entfernt und das Oxalat wird mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 31, Teil D beschriebenen unter Bildung des Titelsalzes mit 58% Ausbeute gebildet.
    Smp. 180°C (Zers.)
    FDMS 598 (M+)
    Analyse berechnet für C3H30N2O5S2 × 0,72 C2H2O4: C 62,34, H 4,78, N 4,22. Gefunden: C 62,32, H 5,08, N 4,12.
  • Beispiel 33 Herstellung von 2-[4-(2-Acetylaminoethyl)phenyl]-6-hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00680002
  • Teil A. 6-Benzyloxy-2-dimethylaminobenzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00690001
  • Im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 8, Teil I, wird die Titelverbindung aus 3-Methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid und 6-Benzyloxy-2-dimethylaminobenzo[b]thiophen (Beispiel 8, Teil H) mit 80% Ausbeute hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,45–7,32 (m, 9H), 7,19 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,9, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,60 (br s, 4H), 1,81 (br s, 4H).
    FDMS 500,0 (M).
  • Teil B. 2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-benzyloxybenzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00690002
  • 4-(2-Aminoethyl)brombenzol (1,7 g, 8,4 mmol) und 2,3 ml (2 Äquivalente) Et3N werden mit 3 ml wasserfreiem DMF in einem flammengetrockneten, Argon gefüllten Kolben vereinigt. 1,2-Bis-(Chlordimethylsilyl)ethan wird in 3,0 ml DMF zu gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Gemisch wird durch eine Glasnutsche filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Das farblose Öl wird nachfolgend kristallisiert.
  • Das geschützte Brombenzolderivat wird in das entsprechende Grignardreagenz umgewandelt. Magnesium (33 mg, 1,35 mmol) wird in einen Kolben gegeben, der nacheinander flammengetrocknet und mit Argon gefüllt wird. Wasserfreies THF (3 ml) und das geschützte Aminoarylbromid werden mit einem kleinen I2 Kristall zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss für 3 h erhitzt. Das entstehende Reagenz wird ohne Reinigung verwendet.
  • Das obige Aminobenzothiophen (Teil A) (4,10 g, 8,2 mmol) wird in wasserfreiem THF in einem flammengetrockneten, Argon-befüllten Kolben gelöst und in einem Eiswasserbad gekühlt. Das oben hergestellt Grignardreagenz (1,5 Äquivalente) wird tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird in der Kälte für 1 h gerührt, dann wird gesättigtes NH4Cl zugegeben und die Extraktion wird mit CH2Cl2 ausgeführt. Die vereinigten organischen Phasen werden mittels einer Passage durch Na2SO4 getrocknet. Das Produkt (4,2 g eines gelben Öls, 89% Ausbeute) wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–85%)/Et3N (0–5%)/NH4OH (0–5%) gereinigt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,5–7,2 (m, 11H), 7,05 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,50 (br s, 4H), 1,77 (br s, 4H), 1,40 (br s, 2H).
    FDMS 577,1 (M + 1).
  • Teil C. 2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-benzyloxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00700001
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen ähnlichen Verfahrens (mit der Ausnahme, dass EtOAc an Stelle von CH2Cl2 in der schließlichen Aufarbeitung verwendet wird) wird das obige Keton (Teil B) zu der Titelverbindung mit 59% Ausbeute reduziert. Eine Reinigung wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–85%)/MeOH (0–10%)/NH4OH (0–5%) ausgeführt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,47–7,33 (m, 9H), 7,23 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,57 (br s, 4H), 1,79 (br s, 4H).
    FDMS 563,1 (M + 1).
  • Teil D. 2-[4-(2-Acetylaminoethyl)phenyl]-6-benzyloxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00700002
  • Das obige Amin (Teil C) (0,11 g, 0,20 mmol) wird in 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst und bei Raumtemperatur für 45 min gerührt. Wasser wird dann zugegeben und die Extraktion wird mit CH2Cl2 ausgeführt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und durch die Passage durch Na2SO4 getrocknet. Die Titelverbindung (44 mg, 37% Ausbeute) wird durch Blitzchrornatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–95%)/Et3N (0–5%) isoliert.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,6–7,3 (m, 9H), 7,25 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,55 (br s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,70 (br s, 5H), 3,54 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,63 (br s, 4H), 1,96 (s, 3H), 1,80 (br s, 4H).
    FDMS 605,3 (M + 1).
  • Teil E. 2-[4-(2-Acetylaminoethyl)phenyl]-6-hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 9, Teil F, mit der Ausnahme, dass die CH2Cl2 Lösung mit MgSO4 getrocknet wird und mittels Blitzchromatographie, wird die Titelverbindung als Benzylether (Teil D) mit 67% Ausbeute erhalten. Eine Umwandlung in das Oxalatsalz wird durch Lösen der freien Base in EtOAc und der Zugabe einer Lösung aus Oxalsäure in EtOAc erreicht. Die entstehende Aufschlämmung wird zentrifugiert, der Überstand wird dekantiert, frisches EtOAc wird zugegeben und das Verfahren wird zwei weitere Male wiederholt. Der Feststoff wird im Vakuum über Nacht getrocknet.
    1H NMR (MeOH-d4) δ 7,4–7,3 (m, 3H), 7,3–7,1 (m, 4H), 6,8–6,7 (m, 2H), 6,68 (d, J = 7,2, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,38 (t, J = 7,1, 2H), 2,96 (br s, 4H), 2,79 (t, J = 7,5, 2H), 1,90 (br s, 7).
    FDMS 515 (M + 1).
  • Das 3-Methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoesäurehydrochlorid aus Teil A, oben, kann aus dem Methylester mittels eines Verfahrens erhalten werden, das ähnlich zu dem oben in Beispiel 1, Teil K, beschriebenen ist. Der Ester kann folgendermaßen erhalten werden.
  • Teil F. Methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat
    Figure 00710001
  • Methyl-3-methoxy-4-methylbenzoat (9,95 g, 55,2 mmol) und NBS (10,81 g, 60,7 mmol) werden in 250 ml CCl4 vereinigt und auf Rückfluss erhitzt. AIBN (0,75 g, 5,5 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 8 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, dann filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Hexan behandelt und unter Bildung der Titelverbindung als weiße Nadeln (11,7 g, 82% Ausbeute) filtriert.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).
    FDMS 528 (M+).
  • Teil G. Methyl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzoat
    Figure 00710002
  • Methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat (1,0 g, 3,9 mmol) (Teil F) wird in THF (10 ml) gelöst und Pyrrolidin (1,3 ml, 15,4 mmol) wird bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 50 ml Wasser gegossen. Es wird eine Extraktion mit EtOAc (4 × 25 ml) ausgeführt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und durch eine Passage durch Natriumsulfat getrocknet. Die Titelverbindung wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel isoliert (0,92 g, 96% Ausbeute), wobei mit EtOAc (100–95%)/Et3N (0–5%) eluiert wird.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,57 (m, 4H), 1,79 (m, 4H).
  • Beispiel 34 Herstellung von 2-[4-(3-Cyanopropyloxy)phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00720001
  • Teil A. 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00720002
  • Natriumhydrid (0,69 g an 60 NaH in Mineralöl, 17,22 mmol) wird in 15 ml an trockenem DMF in einem flammengetrockneten, mit Argon gefüllten Kolben suspendiert. Nach dem Rühren für 15 Minuten wird eine Lösung aus 4-(1-Pyrrolidinyl)ethanol zugegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten und dem Einstellen der Gasentwicklung wird 4-Fluorphenyl-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-ylketon [hergestellt durch Acylierung von 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (Beispiel 3, Teil C) mit 4-Fluorbenzoylchlorid] (5,2 g, 14,34 mmol) in 15 ml trockenem DMF zugegeben. Das Gemisch wird dann für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 25 ml Wasser gegossen. Es wird eine Extraktion mit EtOAc (4 × 25 ml) ausgeführt. Die vereinigten organischen Anteile werden mit Kochsalzlösung gewaschen und durch eine Passage durch Natriumsulfat getrocknet. Die Titelverbindung (5,12 g, 78 Ausbeute) wird als farbloses Öl durch Blitzchromatographie auf Silicagel isoliert, wonach mit einem Gradienten aus EtOAc (100–85%)/Et3N (0–5%)/MeOH (0–10%) eluiert wird.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,85 (m, 1H), 7,76 (d, J = 6,3, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,77 (d, J = 7,2, 4H), 4,22 (t, J = 5,3, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,04 (t, J = 5,2, 2H), 2,83 (br s, 4H), 1,90 (br s, 4H).
    FDMS 457 (M).
  • Teil B. 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00730001
  • Zum obigen Keton (Teil A) (3,12 g, 11,2 mmol) in 40,0 ml THF werden 0,42 g (11,2 mmol) an LAH bei 0°C gegeben. Das Bad wird entfernt und das Gemisch wird für 1 Stunde gerührt. Die Hydrolyse wird durch die Zugabe von 0,42 ml Wasser, 0,42 ml an 5 N NaOH und 1,26 ml Wasser und einem Rühren für 1 Stunde bewirkt. Nachdem das Gemisch filtriert und mit THF gewaschen wurde, wird das Filtrat konzentriert und das Zwischenproduktcarbinol wird im Vakuum für 25 Minuten getrocknet. Das Carbinol wird in Methylenchlorid (40,0 ml) unter Argonatmosphäre gelöst und in einem Eiswasserbad gekühlt. Triethylsilan (12,5 ml, 78,3 mmol) wird zugegeben, wonach die tropfenweise Zugabe von 8,6 ml (112,0 mmol) TFA erfolgt. Nach der vollständigen Zugabe von TFA wird das Bad entfernt und das Rühren wird für 2 Stunden fortgesetzt. Es wird gesättigtes, wässriges Natriumbicarbonat (50 ml) zugegeben und die Extraktion wird mit EtOAc ausgeführt. Die vereinigten organischen Bestandteile werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über eine Passage durch Natriumsulfat getrocknet. Die Titelverbindung (4,45 g, 90% Ausbeute) wird als farbloses Öl durch Blitzchromatographie auf Silicagel isoliert, wobei mit einem Gradienten aus EtOAc (100–95%)/Et3N (0–5%) eluiert wird.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,87 (m, 1H), 7,77 (d, J = 6,4, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 6,78 (d, J = 7,4, 4H), 4,20 (s, 2H), 4,15 (t, J = 5,3, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,14 (t, J = 5,4, 2H), 2,91 (br s, 4H), 1,90 (br s, 4H).
    FDMS 444 (M + 1).
  • Teil C. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyjbenzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00730002
  • Der obige Methylether (4,5 g, 10,1 mmol) (Teil B) wird in 45 ml Dichlorethan unter einer Argonatmosphäre gelöst und in einem Eiswasserbad gekühlt. Hierzu wird Ethanthiol (6,0 ml, 81,1 mmol) und 5,41 g (40,6 mmol) Aluminiumchlorid gegeben und das Gemisch wird im Kühlbad für 1 Stunde gerührt. Es wird gesättigtes NaHCO3 zugegeben und das Rühren wird für 1 Stunde unter Erwärmung auf Raumtemperatur fortgesetzt. Die Titelverbindung (0,23 g, 74% Ausbeute) wird durch eine Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,83 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,5, 2H), 6,83 (m, 4H), 6,69 (d, J = 8,6, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (br s, 4H), 1,91 (br s, 4H).
    FDMS 430 (M + 1).
  • Teil D. 2-[4-(3-Cyanopropyloxy)phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Mittels eines zu Beispiel 27, Teil E ähnlichen Verfahrens, wird die Titelverbindung aus dem obigen Phenol (Teil C) und 4-Chlorbutyronitril mit 79% Ausbeute hergestellt. Eine Reinigung wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus EtOAc (100–94%)/Et3N (0–5%)/ MeOH (0–2%) ausgeführt. Eine Umwandlung in das Oxalat wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 33, Teil E, ausgeführt.
    Analyse berechnet für C31H32N2O2S × C2H2O4: C 67,56, H 5,84, N 4,77. Gefunden: C 67,17, H 5,86, N 4,39.
    FDMS 496,0 (M für freie Base).
  • Beispiel 35 Herstellung von 2-[4-(4-Amino-4-oxobutyloxy)phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid
    Figure 00740001
  • Die freie Base des obigen Nitrils (Beispiel 34, Teil D) (0,15 g, 0,3 mmol) wird mit 7 ml konzentriertem HCl vereinigt und bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und das Produkt (0,16 g, 100% Ausbeute) wird im Vakuum über Nacht getrocknet. Analyse berechnet für C31H34N2O3S × HCl × 4 H2O: C 59,75, H 6,95, N 4,50. Gefunden: C 59,78, H 6,46, N 4,27.
    FDMS 515 (M + 1 für freie Base)
  • Beispiel 36 Herstellung von 2-[4-(2-Amino-2-oxoethoxy)phenyl]-6-hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00750001
  • Teil A. 4-Bromphenyltriisopropylsilylether
    Figure 00750002
  • Zu 4-Bromphenol (6,1 g, 35 mmol) und Imidazol (2,6 g) in DMF (30 ml) bei Umgebungstemperatur wird langsam Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat (10,5 ml) unter Rühren gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 1 h gerührt, ehe es mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit EtOAc – Hexan (0–5% Gradientenelution) ergibt das Produkt als farbloses Öl (11,2 g, 96).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,32 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 18H).
    FDMS m/e: 330 (M + H+).
  • Teil B. 6-Benzyloxy-2-[4-hydroxyphenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00750003
  • Magnesiumspäne (0,24 g) werden in einen 100 ml fassenden Zweihalsrundbodenkolben gegeben, der mit einem Rückflusskühler und einem Magnetrührstab ausgestattet ist. Die gesamte Apparatur wird über der Flamme getrocknet und kann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Trockenes THF (17 ml) und ein kleiner Kristall Iod werden eingebracht, wonach die langsame Zugabe von 4-Bromphenyltriisopropylsilylether (3,5 g) unter Rühren bei Umgebungstemperatur erfolgt. Das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde oder bis die gesamten Magnesiumspäne vollständig verbraucht sind auf sanftem Rückfluss erwärmt, wobei man eine 0,5 M Lösung des Grignard-Reagenzes erhält. Diese frisch hergestellte Grignard-Lösung (15 ml) wird langsam zu einer gerührten Lösung aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (2,5 g, 5,0 mmol) in THF (15,0 ml) bei 0°C unter Argon gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 2 Stunden gerührt, bevor es mit gesättigter, wässriger NH4Cl Lösung (50 ml) gestoppt und mit CH2Cl2 (50 ml × 3) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit EtOAc ergibt ein braunes öliges Material als die größere Fraktion. Dieses Material wird in THF (25 ml) gelöst, mit einer Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF, 6 ml) bei Umgebungstemperatur für 1 h behandelt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : Me : EtOAc (5 : 10 : 85) ergibt die Titelverbindung als gelben Schaum (2,75 g, 100).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,75 (d, 1H), 7,52–7,30 (m, 6H), 7,20 (d, 2H), 7,20–7,08 (m, 4H), 6,60 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,70 (s, 5H), 2,68 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
  • Teil C. 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00760001
  • 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (2,75 g, 5,0 mmol) in THF (25 ml) wird mit Lithiumaluminiumhydrid (420 mg) bei 0°C für 2 h behandelt und dann mit Wasser (1 ml) und Natriumhydroxid (1,0 M, 3 ml) gestoppt. Das Rühren wird für 45 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Kochsalzlösung (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines weißen schaumartigen Materials konzentriert. Dieses Material wird in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit Triethylsilan (6,0 ml) und Trifluoressigsäure (5,0 ml) bei 0°C für 2 h behandelt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan (100 ml × 3) extrahiert, das mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) gewaschen wurde. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
  • Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 5 : 90) ergibt das Produkt als weißen Feststoff (2,1 g, 78).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,50–7,27 (m, 9H), 7,15 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 1,83 (m, 4H).
    FDMS m/e 536 (M + H+).
  • Teil D. 2-[4-(2-Amino-2-oxoethoxy)phenyl]-6-benzyloxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl]methyl]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00770001
  • Eine Suspension aus 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen (154 mg, 0,29 mmol) und Cäsiumcarbonat (536 mg) in DMF (4 ml) wird mit 2-Chloracetamid (106 mg) bei Umgebungstemperatur behandelt und dann bei 90°C unter Stickstoff für 2 h erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt und mit EtOAc (30 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 10 : 85) ergibt das Produkt (93 mg, 54).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,60–7,27 (m, 9H), 7,20 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,55 (bs, 1H), 5,90 (bs, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
  • Teil E. 2-[4-(2-Amino-2-oxoethoxy)phenyl]-6-hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00770002
  • 2-[4-(2-Amino-2-oxoethoxy)phenyl]-6-benzyloxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen (90 mg) in THF (5,0 ml) wird mit einer Lösung aus Ammoniumformiat (25 in H2O, 2,0 ml) und 10 Palladium auf Kohle (100 mg) nacheinander bei Umgebungstemperatur behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur unter Argon für 24 h gerührt ehe es durch Diatomäenerde filtriert wird, gefolgt von Waschen mit Dichlormethan und Methanol. Das Filtrat wird mit Dichlormethan (20 ml × 3) aus Wasser (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 10 : 85) ergibt das Produkt als weißen Feststoff (30 mg).
    FDMS m/e: Gefunden 503 (M + H+).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,51 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,67 (bs, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,88 (bs, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 1,90 (m, 4H).
  • Beispiel 37 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinyl)benzyl]-2-[4-[2-methylamino-2-oxoethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00780001
  • Eine Suspension aus 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen (140 mg) und Cäsiumcarbonat (500 mg) in DMF (5,0 ml) wird mit 2-Chlor-N-methylacetamid (100 mg) bei Umgebungstemperatur behandelt und kann bei 90°C unter Stickstoff für 4 h rühren. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt und mit EtOAc (30 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in THF (5,0 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Ammoniumformiat (25 in H2O, 2,0 ml) und 10 Palladium auf Kohle (100 mg) nacheinander bei Umgebungstemperatur behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur unter Argon für 1 h gerührt, ehe es durch Diatomäenerde filtriert wird, gefolgt von Waschen mit Dichlormethan und Methanol. Das Filtrat wird mit Dichlormethan (20 ml × 3) aus Wasser (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 10 : 85) ergibt das Produkt (84 mg).
    FDMS m/e: Gefunden: 517 (M + H+).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,41 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,71 (bs, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,93 (d, 3H), 2,69 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
  • Beispiel 38 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinyl)benzyl]-2-[4-[2-dimethylamino-2-oxoethoxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00790001
  • Eine Suspension aus 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen (52 mg) und Cäsiumcarbonat (150 mg) in DMF (2,0 ml) wird mit 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid (11 μl) behandelt und kann bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 1 h rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt und mit EtOAc (30 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in THF (4,0 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Ammoniumformiat (25 in H2O, 2,0 ml) und 10 Palladium auf Kohle (100 mg) nacheinander bei Umgebungstemperatur gelöst. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur unter Argon für 1 h gerührt, ehe es durch Diatomäenerde filtriert wird, gefolgt von Waschen mit Dichlormethan und Methanol. Das Filtrat wird mit Dichlormethan (20 ml × 3) aus Wasser (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 5 : 90) ergibt das Produkt (46 mg).
    FDMS m/e: Gefunden: 531 (M + H+).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,35 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,99 (d, 3H), 2,79 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
  • Beispiel 39 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinyl)benzyl]-2-[4-(1-pyrrolidinyl)carbonyloxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00800001
  • 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen (97 mg) wird in Pyridin (2,0 ml) gelöst. Es wird Pyrrolidincarbonylchlorid (35 μl) bei Umgebungstemperatur unter Argon mittels einer Spritze unter Rühren zugegeben. Das entstehende Gemisch kann unter Argon bei 60°C für 2 h rühren. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Kochsalzlösung (30 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (20 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : EtOAc (0–5%) ergibt das Acylierungsprodukt (18 mg). Dieses Produkt wird in THF (2,0 ml) gelöst und anschließend mit 10% Palladium auf Kohle (50 mg) wird bei Umgebungstemperatur behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur unter Argon für 1 h gerührt, ehe es durch Diatomäenerde filtriert wird, gefolgt von Waschen mit Dichlormethan und Methanol. Das Filtrat wird mit Dichlormethan (20 ml × 3) aus Wasser (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 5 : 90) ergibt das Produkt (6 mg).
    FDMS m/e: Gefunden: 543 (M + H+).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,38 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,91 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 1,95 (m, 4H).
  • Beispiel 40 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinyl)benzyl]-2-[4-[(dimethylamino)carbonyloxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00800002
  • 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen (103 mg) wird in Pyridin (2,0 ml) gelöst. Es wird Dimethylcarbamoylcarbonylchlorid (37 μl) bei Umgebungstemperatur unter Argon mittels einer Spritze unter Rühren zugegeben. Das entstehende Gemisch kann unter Argon bei 65°C für 6 h rühren. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : EtOAc (0–5) ergibt das Acylierungsprodukt (93 mg). Dieses Produkt wird in THF (5,0 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Ammoniumformiat (25% in H2O, 2,0 ml) und 10 Palladium auf Kohle (100 mg) nacheinander bei Umgebungstemperatur behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur unter Argon für 1 h gerührt, ehe es durch Diatomäenerde filtriert wird, gefolgt von Waschen mit Dichlormethan und Methanol. Das Filtrat wird mit Dichlormethan (20 ml × 3) aus Wasser (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 5 : 90) ergibt das die Titelverbindung (82 mg).
    FDMS m/e: Gefunden: 517 (M + H+).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,38 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
  • Beispiel 41 Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinyl)benzyl]-2-[4-[(4-morpholinyl)carbonyloxy]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00810001
  • 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]benzo[b]thiophen (96 mg) wird in Pyridin (2,0 ml) gelöst. Es wird 4-Morpholincarbonylchlorid (45 μl) bei Umgebungstemperatur unter Argon mittels einer Spritze unter Rühren zugegeben. Das entstehende Gemisch kann unter Argon bei Umgebungstemperatur für 24 h rühren. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : EtOAc (0–5) ergibt das Acylierungsprodukt (96 mg). Dieses Produkt wird in THF (5,0 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Ammoniumformiat (25% in H2O, 2,0 ml) und 10 Palladium auf Kohle (100 mg) nacheinander bei Umgebungstemperatur behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur unter Argon für 3 h gerührt, ehe es durch Diatomäenerde filtriert wird, gefolgt von Waschen mit Dichlormethan und Methanol. Das Filtrat wird mit Dichlormethan (20 ml × 3) aus Wasser (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 5 : 90) ergibt die Titelverbindung als weißen Schaum (78 mg).
    FDMS m/e: Gefunden: 559 (M + H+).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,41 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
  • Herstellung von 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl)benzyl]-2-[4-(methylaminocarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00820001
  • Teil A. 6-Benzyloxy-2-[4-[bis(trimethylsilyl)amino]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon
    Figure 00820002
  • Magnesiumspäne (0,25 g) werden in einen 100 ml fassenden Zweihalsrundbodenkolben gegeben, der mit einem Rückflusskühler und einem Magnetrührstab ausgestattet ist. Die gesamte Apparatur wird über der Flamme getrocknet und kann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Trockenes THF (17 ml) und ein kleiner Kristall Iod werden eingebracht, wonach die langsame Zugabe von 4-Brom-N,N-bis(trimethylsilyl)anilin (3,36 g) unter Rühren bei Raumtemperatur erfolgt. Das Reaktionsgemisch wird für 1,5 Stunden oder bis die gesamten Magnesiumspäne vollständig verbraucht sind auf sanftem Rückfluss erwärmt, wobei man eine 0,5 M Lösung des Grignard-Reagenzes erhält. Diese frisch hergestellte Grignard-Lösung (15 ml) wird langsam zu einer gerührten Lösung aus 6-Benzyloxy-2-(dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (2,48 g, 5,0 mmol) in THF (15,0 ml) bei 0°C unter Argon gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 3 Stunden gerührt, bevor es mit gesättigter, wässriger NH4Cl Lösung (50 ml) gestoppt und mit CH2Cl2 (50 ml × 3) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit EtOAc-Hexan (0–100 Gradientenelution) ergibt die Titelverbindung (0,73 g).
    FDMS m/e: Gefunden 693 (M+),
    1H NMR (CDCl3): δ 7,74 (d, 1H), 7,55–7,35 (m, 7H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,68 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,78 (m, 4H), 0,00 (s, 18H).
  • Teil B. 6-Benzyloxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-(4-aminophenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 00830001
  • 6-Benzyloxy-2-[4-[bis(trimethylsilyl)amino]phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenylketon (0,73 g) wird in THF (10 ml) gelöst, auf 0°C in einem Eisbad abgekühlt, bevor es mit Lithiumaluminiumhydrid (110 mg) bei 0°C für 1 Stunde behandelt und dann mit Wasser (1 ml) und Natriumhydroxid (1,0 M, 1 ml) gestoppt wird. Das Rühren wird für 30 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Kochsalzlösung (30 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (20 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung des rohen Alkohols konzentriert. Dieses Material wird in Dichlormethan (15 ml) gelöst, nacheinander mit Triethylsilan (1,5 ml) und Trifluoressigsäure (1,5 ml) behandelt, bei Umgebungstemperatur für 1,5 Stunden gerührt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan (20 ml × 3) aus gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 5 : 90) ergibt die Titelverbindung als gelben Schaum (0,53 g).
    FDMS m/e: Gefunden 535 (M + H+),
    1H NMR (CDCl3): δ 7,60–7,45 (m, 7H), 7,30 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,70 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,78 (m, 4H).
  • Teil C. 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinyl)benzyl]-2-(4-aminophenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 00830002
  • 6-Benzyloxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-(4-aminophenyl)benzo[b]thiophen (103 mg) in THF (4,0 ml) wird mit einer Lösung aus Ammoniumformiat (25% in H2O, 2,0 ml) und 10% Palladium auf Kohle (100 mg) nacheinander bei Umgebungstemperatur behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur unter Argon für 21 h gerührt, ehe es durch Diatomäenerde filtriert wird, gefolgt von Waschen mit Dichlormethan und Methanol. Das Filtrat wird mit Dichlormethan (20 ml × 3) aus Wasser (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 10 : 85) ergibt das Produkt (80 mg).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,23 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,67 (d, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 1,83 (m, 4H).
  • Teil D. 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl)benzyl]-2-[4-(methylaminocarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen
  • 6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[(1-pyrrolidinyl)methyl]benzyl]-2-[4-aminophenyl]benzo[b]thiophen (80 mg) wird in THF (5,0 ml) gelöst, mit Natriumbicarbonat (45 mg) unter Rühren bei Umgebungstemperatur behandelt und auf 0°C in einem Eisbad vor der Behandlung mit Methylisocyanat (42 μl) unter Argon gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 24 h gerührt und konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : MeOH : EtOAc (5 : 10 : 85) ergibt die Titelverbindung (50 mg).
    FDMS m/e: 502 (M + H+).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,62 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,30–7,10 (m, 5H), 6,68 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,03 und 2,90 (zwei d, 3H), 2,70 (m, 4H), 1,87 (m, 4H).
  • Beispiel 43 Herstellung von 2-[4-(Cyanomethoxy)phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00840001
  • Eine Suspension aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (102 mg) und Cäsiumcarbonat (386 mg) in DMF (3,0 ml) wird mit Bromacetonitril (20 μl) unter Rühren bei Umgebungstemperatur behandelt. Das Rühren wird für 2 h fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wird mit Kochsalzlösung (30 ml) verdünnt und mit EtOAc (20 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N-EtOAc (0–5%) ergibt das Produkt (98 mg).
    FDMS m/e: 469 (M + H+).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,88 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,73 (m, 4H), 1,86 (m, 4H).
  • Beispiel 44 Herstellung von 2-[4-(Cyanomethyl)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00850001
  • Teil A. 2-[4-(Cyanomethyl)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00850002
  • Benzo[b]thiophen-2-ylborsäure (1,25 g) und 4-Brombenzylnitril (1,51 g) werden in THF (25 ml) gelöst, mit einer Lösung aus Natriumcarbonat in Wasser (2,0 M, 7,0 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,25 g) behandelt und im Dunkeln für 15 Stunden am Rückfluss gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der nicht ganz weiße Feststoff wird mit Ethylacetat behandelt und das Produkt wird als weißer Niederschlag durch Zentrifugation gewonnen (1,5 g).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,77 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 3,75 (s, 2H).
  • Teil B. 2-[4-(Cyanomethyl)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenylketon
  • Zu einer Lösung aus 2-[4-(Cyanomethyl)phenyl]benzo[b]thiophen (265 mg) und 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzoylchlorid (385 mg) in Dichlormethan (20 ml) bei 0°C wird im Dunkeln TiCl4 (1,3 ml, pur) langsam unter Argon gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 0°C bis Umgebungstemperatur für 5,5 Stunden gerührt, bevor es sorgfältig zu einer gerührten Lösung an gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (100 ml) gegeben wird. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird das Gemisch mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : EtOAc (5%) ergibt das Produkt (230 mg).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,97 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,91 (m, 4H).
  • Beispiel 45 Herstellung von 2-[4-(Cyanomethyl)phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00860001
  • 2-[4-(Cyanomethyl)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (158 mg) in THF (5,0 ml) wird mit Lithiumaluminiumhydrid (13 mg) bei 0°C für 2 Stunden behandelt und dann mit Wasser (0,5 ml) und Natriumhydroxid (5,0 M, 0,5 ml) gestoppt. Das Rühren wird für 10 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines gelben, schaumähnlichen Materials konzentriert. Dieses Material wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst, mit Triethylsilan (0,3 ml) und Trifluoressigsäure (0,2 ml) bei 0°C für 1,5 Stunden behandelt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan (50 ml × 3) aus gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie mit Et3N : EtOAc (0–5%) ergibt das Produkt (106 mg).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,67 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
  • Beispiel 46 Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoylamino)ethyl]phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00860002
  • Teil A. 2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00860003
  • 2-[4-(Cyanomethyl)phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (1,39 g) wird in Ethanol gelöst und auf 55°C erwärmt, bevor es mit Raney Nickel (1 ml Aufschlämmung in Wasser) behandelt wird, wonach eine Zugabe von Hydrazinmonohydrat (1,5 ml) erfolgt. Das entstehende Gemisch kann bei 55°C für 30 Minuten rühren oder bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch Diatomäenerde filtriert und mit Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (50 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie mit NH4OH : MeOH : EtOAc (5 : 10 : 85) ergibt das Produkt (1,30 g).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,89 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,09 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,84 (m, 4H).
  • Teil B. 2-[4-[2-(Benzoylamino)ethyl]phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung aus 2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (140 mg) in Dichlormethan (3,0 ml) wird mit Benzoesäure (40 mg) und DCC (60 mg) nacheinander behandelt und kann bei Umgebungstemperatur für 17 h rühren. Das Reaktionsgemisch wird dann konzentriert und durch Säulenchromatographie mit 5% Et3N in EtOAc unter Bildung des Produkts (141 mg) fraktioniert.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,96 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,65–7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,40 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,22 (t, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,76 (m, 4H), 1,89 (m, 4H).
  • Beispiel 47 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-[2-(4-pyridinylcarbonylamino)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00870001
  • Eine Lösung aus 2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (111 mg) in Dichlormethan (3,0 ml) wird mit Isonicotinsäure (35 mg) und DCC (50 mg) nacheinander behandelt und kann bei Umgebungstemperatur für 25 h rühren. Das Reaktionsgemisch wird dann konzentriert und durch Säulenchromatographie mit Et3N : MeON : EtOAc (5 : 10 : 85) unter Bildung des Produkts (45 mg) fraktioniert.
    1H NMR (CDCl3): δ 8,80 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 1,96 (m, 4H).
  • Beispiel 48 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(2-oxopyrrolidin-4-ylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00880001
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 16, Teil E, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung aus 4-Carboxy-2-oxopyrrolidin und 2-(4-Phenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    FDMS 540 (M + 1)
    Analyse berechnet für C32H33N3O3S × C2H2O4: C 64,85, H 5,60, N 6,67. Gefunden: C 64,99, H 5,78, N 6,81.
  • Beispiel 49 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(6-oxopiperidin-2-ylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00880002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 16, Teil E, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung aus 6-Oxo-2-piperidincarbonsäure (Miller et al., GB 1569486) und 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    FDMS 600 (M + 1)
    Analyse berechnet für C33H35N3O3S × C2H2O4 × H2O: C 63,52, H 5,94, N 6,35. Gefunden: C 64,99, H 5,78, N 6,81.
  • Beispiel 50 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(1,1-dioxo-isothiazolidin-3-ylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00890001
  • Teil A. 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(2-benzyloxycarbonyl-1,1-dioxo-isothiazolidin-3-ylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00890002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 16, Teil E, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung aus 2-Benzyloxycarbonylisothiazolidin-3-carbonsäure-1,1-dioxid (Luisi und Pinnen, Arch. Pharm., 1993, 326, 139–141) und 2-(4-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen (Beispiel 16, Teil D) hergestellt.
    FDMS 710 (M + 1).
    Analyse berechnet für C39H39N3O6S2 × 0,5 MeOH: C 65,36, H 5,69, N 5,79. Gefunden: C 65,06, H 5,64, N 5,84.
  • Teil B. 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(1,1-dioxo-isothiazolidin-3-yl-carbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 1, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung aus 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(2-benzyloxycarbonyl-1,1-dioxoisothiazolidin-3-yl-carbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen (Teil A) hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    FDMS 576 (M + 1).
    Analyse berechnet für C31H33N3O4S2 × C2H2O4 × 0,5 H2O: C 58,74, H 5,38, N 6,23. Gefunden: C 58,93, H 5,25, N 5,99.
  • Beispiel 51 Herstellung von 3-Methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl-(R)-2-[4-(5-oxopyrrolidinyl-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen-3-ylketonoxalat
    Figure 00900001
  • A. 2-[4-(Triisopropylsilyloxy)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon
    Figure 00900002
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 16, Teil A, beschriebenen Bedingungen, wird 2-(Dimethylamino)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon aus 2-Dimethylaminobenzo[b]thiophen (Vesterager et al., Tetrahedron, 1973, 29, 321–329) und 3-Methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzoesäure mit 65% Ausbeute hergestellt. Dieses Material wird in die Titelverbindung mit 75% Ausbeute gemäß den in Beispiel 8, Teil A, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    FDMS 600 (M + 1).
    Analyse berechnet für C36H45NO3SSi: C 71,95, H 7,58, N 2,46. Gefunden: C 58,93, H 5,25, N 5,99.
  • Teil B. 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon
    Figure 00900003
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 8, Teil B, beschriebenen Bedingungen, wird die Titelverbindung aus 2-[4-(Triisopropylsilyloxy)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon (Teil A) mit 82% Ausbeute hergestellt.
    FDMS 444 (M + 1).
    Analyse berechnet für C27H25NO3S: C 73,11, H 5,68, N 3,16. Gefunden: C 72,93, H 5,71, N 3,39.
  • C. 3-Methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl-(R)-2-[4-(5-oxopyrrolidinyl-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen-3-yl-ketonoxalat
  • Im wesentlichen gemäß den in Beispiel 10, Teil F, beschriebenen Bedingungen, wird die freie Base der Titelverbindung aus 2-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenylketon (Teil B) und R-(–)-Pyrrolidinon mit 61% Ausbeute hergestellt. Das Produkt wird in das Oxalatsalz gemäß den in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
    FDMS 541 (M + 1).
  • Beispiel 52 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(phenyloxoacetylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00910001
  • Zu einer Lösung des Anilins (50 mg, 0,117 mmol), das oben in Beispiel 16, Teil D beschrieben ist, in Dichlormethan (1 ml) werden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid (45 mg, 0,233 mmol, 2,0 Äquivalente), Benzoylameisensäure (17,5 mg, 0,117 mmol, 1,0 Äquivalente) und eine katalytische Menge an 4-Dimethylminopyridin gegeben. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch 50 fach mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (15 ml) und dann Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und dann wird der Rückstand durch Chromatographie (Silica, 20 THF in Chloroform) unter Bildung von 50 mg der freien Base gereinigt. Dieses Material wird in Ethylacetat aufgenommen und eine Lösung aus Oxalsäure in Ethylacetat (89 μl an 0,1 M) wird zugegeben. Der entstehende Niederschlag wird mittels Zentrifugation unter Bildung von 50 mg (77%) des Titeloxalats als hellbrauner Feststoff gesammelt.
    Analyse für C35H32N2O3S × C2H2O4: Berechnet: C 68,29, H 5,27, N 4,30. Gefunden: C 68,44, H 5,40, N 4,32.
  • Beispiel 53 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(aminooxoacetylamino)phenyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid
    Figure 00920001
  • Zu einer Lösung des Anilins (71 mg, 0,165 mmol), das oben in Beispiel 16, Teil D beschrieben ist, in Dichlormethan (10 ml) wird Oxalylchlorid (144 μl, 1,65 mmol, 10 Äquivalente) gegeben. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck nach 5 min entfernt und das Rückstand wird dann mit einer Lösung aus konzentriertem Ammoniumhydroxid (1 ml) in THF (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 50 fach mit THF verdünnt und Wasser wird zugegeben (60 ml). Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und dann wird die THF Phase abgetrennt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch 1 g eines SCX Harzes mit zwei Säulenvolumina Methanol, dann zwei Säulenvolumina an 2 N Ammoniak in Methanol gegeben. Die letzteren Fraktionen werden vereinigt und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der entstehende Rückstand wird durch präparative HPLC unter Bildung von 24 mg (29%) des Titelprodukts als Hydrochloridsalz gereinigt.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,82 (bm, 2H), 1,95 (bm, 2H), 2,48 (bm, 2H), 3,05 (bm, 2H), 3,29 (bm, 2H), 3,48 (bm, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,31 (bs, 1H), 10,37 (bs, 1H), 10,76 (bs, 1H) ppm.
  • Beispiel 54 Herstellung von 2-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(methoxyoxoacetytamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00920002
  • Teil A. 2-Benzyloxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(methoxyoxoacetylamino)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00930001
  • Zu einer Lösung das Anilins (60 mg, 0,112 mmol), die oben in Beispiel 42, Teil B, beschrieben ist, in Dichlormethan (1 ml) und Pyridin (1 ml) wird eine Lösung aus Oxalylchlorid (10 μl, 0,112 mmol, 1,0 Äquivalente) in Dichlormethan (1 ml) bei –78°C gegeben. Die Reaktion wird bei –78°C nach 15 min durch die Zugabe von Methanol (1 ml) gefolgt von der Zugabe von 5 wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird 50 fach mit Ethylacetat verdünnt und kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Phasen werden getrennt und dann wird die organische Phase mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silica, 5% Methanol in Chloroform) unter Bildung von 65 mg (93%) des gewünschten Produkts gereinigt.
    FDMS (Methanol) m/z = 621 (M + H).
  • Teil B. 2-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(methoxyoxoacetylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Zu einer Lösung des oben hergestellten Materials (55 mg, 0,91 mmol) in THF (5 ml) wird eine wässrige Lösung aus Ammoniumformiat (0,2 ml an 35 G/V) und 5 Pd auf Kohle (55 mg, 1 Gewichtsäquivalent) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch durch ein Bett aus Diatomäenerde filtriert. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch 1 g an SCX Harz unter Elution mit zwei Säulenvolumina Methanol und dann zwei Säulenvolumina an 2 N Ammoniak in Methanol gegeben. Die letzteren Fraktionen werden vereinigt und dann wird das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und eine Lösung aus Oxalsäure (48 μl an 0,1 N in Ethylacetat) wird zugegeben. Der entstehende Niederschlag wird mittels Zentrifugation unter Bildung von 30 mg (63%) des Titelprodukts isoliert.
    1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 1,79 (bm, 4H), 2,65 (bm, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 0,78 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,11 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 6,7 Hz, 2H) ppm.
  • Beispiel 55 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(methylaminocarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00940001
  • Zu einer Lösung des Anilins (64 mg, 0,15 mmol), das oben in Beispiel 16, Teil B, beschrieben ist, in Ethanol freiem Chloroform (1 ml) wird Methylisocyanat (21 μl, 0,327 mmol, 1,75 Äquivalente) gegeben. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch auf 1 g SCX Harz aufgetragen. Die Kartusche wird mit zwei Säulenvolumina Chloroform, zwei Säulenvolumina an 20% Methanol in Chloroform und dann zwei Säulenvolumina an 20 2 N Ammoniak in Methanol in Chloroform gewaschen. Die letzten zwei Fraktionen werden vereinigt und dann wird das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, auf einweiteres Gramm SCX Harz gepackt und wieder mit der selben Serie an Lösemittel unter Bildung von 38 mg (52%) des Titelprodukts nach der Endreinigung mittel einer präparativen HPLC gewaschen.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,81 (bm, 2H), 1,94 (bm, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,02 (bm, 2H), 3,48 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,60 (bm, 4H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,50 (m, 3H), 7,92 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,64 (bs, 1H) ppm.
  • Beispiel 56 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[3-(methylaminocarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00940002
  • Zu einer Lösung des Anilins (83 mg, 0,194 mmol) von Beispiel 59, Teil B, in Ethanol freiem Chloroform (1 ml) wird Methylisocyanat (35 μl, 0,581 mmol, 2,9 Äquivalente) gegeben. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch durch eine Passage durch 1 g SCX Harz gereinigt. Der Rückstand wird weiter durch Chromatographie (Silica, 5% Methanol in Chloroform) unter Bildung von 89 mg der freien Base gereinigt. Eine 86 mg Portion wird durch Lösen in Ethylacetat und Behandlung mit einer Lösung aus Oxalsäure in Ethylacetat (1,77 ml an 0,1 M) in das Oxalatsalz umgewandelt. Der entstehende Niederschlag wird mittels Zentrifugation unter Bildung des gewünschten Salzes als hellbrauner Feststoff gesammelt (101 mg, 100%).
    Analyse für C29H31N3O2S × C2H2O4: Berechnet: C 64,68, H 5,78, N 7,30. Gefunden: C 64,89, H 5,92, N 7,29.
  • Beispiel 57 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[3-(aminocarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid
    Figure 00950001
  • Zu einer Lösung des Anilins (54 mg, 0,127 mmol) von Beispiel 59, Teil B, in Ethanol freiem Chloroform (2 ml) wird eine Lösung aus Phosgen in Toluol (0,884 ml an 20 G/V, 0,636 mmol, 5,0 Äquivalente) gegeben. Nach 15 min werden die Lösemittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (1 ml) in THF (2 ml) für 1 Stunde behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 30-fach mit THF verdünnt und dann wird Kochsalzlösung zur Trennung der Phasen zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und dann wird das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch präparative HPLC unter Bildung von 23 mg (36%) des Titelprodukts gereinigt.
    Analyse für C28H29N3O2S × HCl × H2O: Berechnet: C 63,92, H 6,13, N 7,99. Gefunden: C 63,90, H 5,63, N 7,70.
  • Beispiel 58 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(methoxyoxoacetylamino)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00960001
  • Zu dem Anilin (124 mg, 0,289 mmol) von Beispiel 16, Teil D, in Pyridin/CH2Cl2 (1 : 1, 2 ml) bei 0°C und unter N2 wird Methyloxalylchlorid gegeben und die Lösung wird bei 0°C für 25 min gerührt. Nach dem 50 fachen Verdünnen mit EtOAc werden die organischen Bestandteile mit gesättigtem NaHCO3, H2O und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Material wird durch Blitzchrornatographie (SiO2, 10% MeOH in CHCl3) unter Bildung von 128 mg des Titelprodukts gereinigt.
    FDMS 515 (M+)
    Analyse berechnet für C30H30N2O4S × 0,5 H2O: C 68,81, H 5,97, N 5,35. Gefunden: C 68,81, H 5,68, N 5,31.
  • Beispiel 59 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[3-(methoxyoxoacetylamino)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00960002
  • Teil A. 2-(3-Aminophenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon
    Figure 00960003
  • Die obige Titelverbindung wird aus 8,43 g (22,3 mmol) an 2-Dimethylaminobenzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (Beispiel 16, Teil B) und 10,6 g (33,48 mmol) an 3-Brom-N,N-bis(trimethylsilyl)anilin gemäß dem in Beispiel 16, Teil C, angegebenen Verfahren, unter Bildung von 7,0 g des gewünschten Produkts hergestellt.
    FDMS 442 (M+)
    Analyse berechnet für C27H26N2O2S × 0,75 H2O: C 71,10, H 6,08, N 6,14. Gefunden: C 71,02, H 5,80, N 6,19.
  • Teil B. 2-(3-Aminophenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00970001
  • Die obige Titelverbindung wird aus dem Produkt von Teil A im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 3, Teil A angegebenen Verfahren hergestellt. Das Material wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 10% MeOH in CHCl3) unter Bildung von 6,1 g des Titelprodukts hergestellt.
    FDMS 428,1 (M+).
    Analyse berechnet für C27H28N2OS × 0,5 H2O: C 74,10, H 6,68, N 6,40. Gefunden: C 73,84, H 6,66, N 6,56.
  • Teil C. 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[3-(methoxyoxoacetylamino)phenyl]benzo[b]thiophen
  • Die Titelverbindung wird aus dem Produkt von Teil B im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 58 angegebenen Verfahren hergestellt. Das Material wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 1% MeOH in CHCl3) unter Bildung von 118 mg (87%) des Titelprodukts hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,91 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,65 (bs, 4H), 1,82 (m, 4H).
    FDMS 514,1 (M+)
  • Beispiel 60 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-5-yl)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00970002
  • Teil A. 2-(4-Formylphenyl)-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzo[b]thiophen
    Figure 00980001
  • Zu einer Lösung aus Mg0 (0,385 mg, 16,08 mmol) in THF (1 ml) wird p-Brombenzaldehyddimethylacetal (3,71 g, 16,08 mmol, hergestellt aus p-Brombenzaldehyd und MeOH gemäß Standardverfahren) gegeben und das Gemisch wird für 1 h gerührt. Zusätzliches THF (15 ml) wird zu dem Grignard Reagenz gegeben und dann wird die Lösung in einen Kolben überführt, der 2-Dimethylaminobenzo[b]thiophen-3-yl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenylketon (3,04 g, 8,04 mmol) in THF (15 ml) enthält. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, dann durch die Zugabe von gesättigtem NH4Cl, dann H2O gestoppt und in EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden im Vakuum konzentriert und der entstehende Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 2% MeOH in CHCl3) gereinigt. Zu LAN (47 mg, 1,25 mmol) in THF (1 ml) wird das obige Keton (585 mg, 1,25 mmol) in THF (4 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann durch die nachfolgende Zugabe von 50 μl an H2O, 50 μl an 15% NaOH und 150 μl H2O gestoppt. Die entstehenden Aluminiumsalze werden durch Filtration über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der entstehende Alkohol wird dann in 80 HOAc aufgenommen, für 2 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst, auf 0°C gekühlt und mit Et3SiH (7 Äquivalente) behandelt. TFA (10 Äquivalente) werden zugegeben und die Reaktion wird bei 0°C für 1 Minute gerührt und dann durch die Zugabe von gesättigtem NaHCO3 gestoppt. Das Material wird dann 10 fach mit EtOAc verdünnt, die organischen Bestandteile werden mit H2O gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Material wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 1% MeOH in CHCl3 unter Zugabe von 1 Et3N V/V) gereinigt.
    FDMS 441,9 (M+).
    Analyse berechnet für C28H27NO2S × 0,5 H2O: C 74,63, H 6,26, N 3,11. Gefunden: C 74,86, H 6,17, N 3,08.
  • Teil B. 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-5-yl)phenyl]benzo[b]thiophen
  • Zu 229 mg (0,519 mmol) des Benzaldehyds (Teil A) werden Trimethylsilylcyanid (103 mg, 1,04 mmol), KCN (katalytisch), 18-Kronen-6 (katalytisch) und CH2Cl2 (2 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 5 h gerührt und dann wird eine katalytische Menge an ZnI2 zugegeben und die Lösung wird über Nacht gerührt. Nach der 50-fachen Verdünnung mit EtOAc werden die organischen Bestandteile mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Cyanohydrin wird in THF (3 ml) aufgenommen und zu einem Gemisch aus LAN (59 mg, 1,56 mmol) in THF (1 ml) gegeben. Das Material wird bei Raumtemperatur für 2 gerührt und dann durch die folgende Zugabe von 60 μl H2O, 60 μl an 15% NaOH und 120 μl an H2O gestoppt. Die entstehenden Aluminiumsalze wer den durch Filtration über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Das Material wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 15 MeOH in CHCl3 unter Zugabe von 1 Et3N V/V) unter Bildung von 157 mg des Aminoalkohols gereinigt. Zu diesem Produkt werden NaH (1 mg), Diethylcarbonat (41 μl, 0,366 mmol) und o-Xylol (5 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 14 h bei 150°C erhitzt und kann sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Nach der 25 fachen Verdünnung mit EtOAc werden die organischen Bestandteile mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Material wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 7% MeOH in CHCl3) gereinigt.
    FDMS 499 (M+).
    Analyse berechnet für C30H30N2O3S × 0,5 H2O: C 70,97, H 6,16, N 5,52. Gefunden: C 71,23, H 6,46, N 5,20.
  • Beispiel 61 Herstellung von 3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]-2-[4-[1-hydroxy-2-(methylsulfonylamino)ethyl]phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 00990001
  • Zu 229 mg (0,519 mmol) des Benzaldehyds von Beispiel 60, Teil A werden Trimethylsilylcyanid (103 mg, 1,04 mmol), KCN (katalytisch), 18-Kronen-6 (katalytisch) und CH2Cl2 (2 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 5 h gerührt und dann wird eine katalytische Menge an ZnI2 zugegeben und die Lösung wird über Nacht gerührt. Nach der 50 fachen Verdünnung mit EtOAc werden die organischen Bestandteile mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Cyanohydrin wird in THF (3 ml) aufgenommen und zu einem Gemisch aus LAH (59 mg, 1,56 mmol) in THF (1 ml) gegeben. Das Material wird bei Raumtemperatur für 2 gerührt und dann durch die folgende Zugabe von 60 μl H2O, 60 μl an 15% NaOH und 120 μl an H2O gestoppt. Die entstehenden Aluminiumsalze werden durch Filtration über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Das Material wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 15% MeOH in CHCl3 unter Zugabe von 1 Et3N V/V) unter Bildung von 157 mg des Aminoalkohols gereinigt. Zu 51 mg (0,108 mmol) dieses Rückstands in THF (0,5 ml) werden Et3N (15 μl, 0,108 mmol) und Methansulfonylchlorid (8 μl, 0,108 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 3 h bei Raumtemperatur gerührt und 100 fach mit EtOAc verdünnt. Die organischen Bestandteile werden mit H2O, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Material wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 10% MeOH in CHCl3) gereinigt und das Monooxalatsalz wird durch Aufnahme des Rückstands in eine kleine Mengel EtOAc unter Zugabe von 1 Äquivalent an 0,1 N Oxalsäure in EtOAc gebildet und das entstehende Produkt wird durch Zentrifugation gesammelt und getrocknet.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,11 (m, 4H).
  • Beispiel 62 Herstellung von 2-[4-(Aminooxoacetylamino)phenyl]-2-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 01000001
  • Zu 121 mg (0,195 mmol) des Oxamidesters von Beispiel 54 in THF (3 ml) wird konzentriertes NH4OH (1 ml) gegeben und das Gemisch wird am Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Nach der Konzentration im Vakuum wird der rohe Rückstand in MeOH (5 ml) aufgenommen und zu NH4CO2H (123 mg, 1,95 mmol) und 10 Pd/C (5 ml) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 45 Minuten erhitzt und dann wird der Katalysator durch Filtration über ein Kissen aus Diatomäenerde entfernt und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der entstehende Rückstand wird zwischen gesättigtem NaHCO3 und EtOAc aufgenommen und die organischen Extrakte werden mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Material wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 10% MeOH in CHCl3 unter Zugabe von 1 Et3N V/V) gereinigt. Das Monooxalatsalz wird durch Aufnahme des Rückstands in einer kleinen Menge EtOAc unter Zugabe von 1 Äquivalent an 0,1 N Oxalsäure in EtOAc gebildet und das entstehende Produkt wird durch Zentrifugation gesammelt und getrocknet.
    1H NMR (CD3OD) δ 7,5 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,30 (m, 4H), 1,50 (m, 4H).
    FAB MS 516,2 (M + 1).
  • Beispiel 63 Herstellung von (R)-6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 01010001
  • Teil A. (R)-6-Benzyloxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01010002
  • Die Titelverbindung wird mit 50% Ausbeute aus 6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-benzo[b]thiophen (Beispiel 35, Teil C) und (R)-(–)-5-(Hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon gemäß den in Beispiel 2, Teil A, angegebenen allgemeinen Verfahren ausgeführt.
    FDMS 633 (M + 1).
    Analyse berechnet für C39H40N2O4 × 0,8 H2O: C 72,37, H 6,48, N 4,33. Gefunden: C 72,24, H 6,21, N 4,72.
  • Teil B. (R)-6-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
  • Die Titelverbindung wird mit 83% Ausbeute aus (R)-6-Benzyloxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy]phenyl]-benzo[b]thiophen gemäß den in Beispiel 8, Teil F, angegebenen Vertahren ausgeführt.
    ISMS 541 (M – 1), 543 (M + 1).
    IR (KBr) 3400 (br), 3221 (br), 1683, 1609 cm–1.
  • Beispiel 64 Herstellung von (±)-3-[3-Methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophenoxalat
    Figure 01020001
  • 4-[3-[3-Methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]benzo[b]thiophen-2-yl]phenol (0,22 g, 0,50 mmol), 0,15 g (0,55 mmol) an (±)-4-Tosyloxymethyloxazolidin-2-on [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1675–1678 (1994)] und Cs2CO3 (0,35 g, 0,75 mmol) werden in 2 ml DMF in einem flammengetrockneten, Argon befüllten Kolben vereinigt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird Wasser (25 ml) zu dem Gemisch gegeben, das filtriert und mit frischem Wasser gewaschen wird. Das Produkt wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc (10–90%)/Et3N (0–5%)/MeOH (0–5%) unter Bildung des Titelprodukts als weißer schaumartiger Feststoff (90 mg, 33% Ausbeute) gereinigt.
    1H NMR CDCl3 δ 7,83 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,66 (m, 2H), 5,69 (br s, 1H), 4,56 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 5,0 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,60 (br s, 4H), 1,79 (br s, 4H).
    FAB+ Exakte Masse berechnet für C31H33N2O4S: 529,2161. Gefunden: 529,2155.

Claims (23)

  1. Verwendung einer Thrombin-hemmenden Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von Thrombin
    Figure 01030001
    worin A für Carbonyl oder Methylen steht, D für CH, CRd oder N steht, worin Rd für Methyl oder Methoxy steht, E für CH, CRe oder N steht, worin Re für Methyl, Methoxy oder Halogen steht, R2 für -NRa-CO-(CH2)m-Rb oder -O-CH2-Rb steht, worin m für 0 oder 1 steht, Ra für Wasserstoff oder Methyl steht und Rb für einen Ring der Formel XII oder Formel XIII steht
    Figure 01030002
    worin G für O, S, NH, CH2 oder CH2-CH2 steht und Rc für Wasserstoff oder Methyl steht und L für NRf oder CH2 steht und Rf für Wasserstoff oder Methyl steht oder R2 für -NHCORg steht, worin Rg für einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 2 Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus O, S und N und worin die Carbonylgruppe an das Ringkohlenstoffatom gebunden ist, das zwischen einem Ringheteroatom und einem weiteren Ringkohlenstoff liegt oder Rg für 1,1-Dioxoisothiazolidin-3-yl steht oder Rg für -CORu steht, worin Ru für Methoxy, Amino oder Phenyl steht, oder R2 für -(CH2)n-Rh, -O-(CH2)n-Rh oder -NH-(CH2)n-Rh steht, worin n für 0, 1 oder 2 steht und Rh für Cyclopentyl, Cyano oder -CONRiRj steht, worin Ri und Rj jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder die Gruppe NRiRj für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder R2 für -X2-(CH2)p-Rk oder -O-CH2-CH(CH3)-Rk steht, worin X2 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht und p für 1, 2 oder 3 steht, mit der Maßgabe, dass wenn p für 1 steht, X2 dann für eine direkte Bindung steht und Rk für 2-Oxopyrrolidin-1-yl oder NHCORm steht, worin Rm für C1-C3 Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht oder R2 für -NH-CO-NRiRj steht, worin Ri und Rj unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder die Gruppe NRiRj für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder R2 für -O-CO-NRpRq steht, worin Rp und Rq unabhängig für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen oder die Gruppe NRpRq für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder R2 für -NH-SO2-Rr steht, worin Rr für C1-C3 Alkyl oder Phenyl steht, oder R2 für 2-Oxooxazolidin-5-yl oder 1-Hydroxy-2-(methylsulfonylamino)ethyl steht und R3 für -X3-(CH2)s-NRsRt steht, worin X3 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht, s für 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dann wenn s für 1 steht, X3 dann für eine direkte Bindung steht und Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRsRt für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, und R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht oder A, E, R3 und R6 wie oben definiert sind, R2 für Wasserstoff steht und D für C-NH-CO-NRiRj oder C-NH-CO-CORu steht, worin Ri, Rj und Ru wie oben definiert sind.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Thrombin-hemmende Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon eine ist, worin A für Carbonyl oder Methylen steht, D für CH, CRd oder N steht, worin Rd für Methyl oder Methoxy steht, E für CH, CRe oder N steht, worin Re für Methyl, Methoxy oder Halogen steht, R2 für -NRa-CO-(CH2)m-Rb oder -O-CH2-Rb steht, worin m für 0 oder 1 steht, Ra für Wasserstoff oder Methyl steht und Rb für einen Ring der Formel XII oder der Formel XIII steht
    Figure 01040001
    worin G für O, S, NH oder CH2 steht und Rc für Wasserstoff oder Methyl steht und L für NRf oder CH2 steht und Rf für Wasserstoff oder Methyl steht oder R2 für -NHCORg steht, worin Rg für einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 2 Heteroatomen steht, ausgewählt aus O, S und N und worin die Carbonylgruppe an ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, das zwischen einem Ringheteroatom und einem weiteren Ringkohlenstoff liegt, oder R2 für -(CH2)n-Rh, -O-(CH2)n-Rh oder -NH-(CH2)n-Rh steht, worin n für 0, 1 oder 2 steht und Rh für Cyclopentyl, Cyano oder -CONRiRj steht, worin Ri und Rj unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder die Gruppe NRiRj für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder R2 für -X2-(CH2)p-Rk oder -O-CH2-CH(CH3)-Rk steht, worin X2 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht und p für 1, 2 oder 3 steht, mit der Maßgabe, dass wenn p für 1 steht, X2 dann für eine direkte Bindung steht und Rk für 2-Oxopyrrolidin-1-yl oder NHCORm steht, worin Rm für C1-C3 Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, oder R2 für -NH-CO-NRiRj steht, worin Ri und Rj unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder die Gruppe NRiRj für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder R2 für -O-CO-NRpRq steht, worin Rp und Rq unabhängig für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen oder die Gruppe NRpRq für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder R2 für -NH-SO2-Rr steht, worin Rr für C1-C3 Alkyl oder Phenyl steht, R3 für -X3-(CH2)s-NRsRt steht, worin X3 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht, s für 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dass falls s für 1 steht, X3 dann für eine direkte Bindung steht und Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRsRt für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, und R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht und eine C1-C3 Alkylgruppe für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin unabhängig D für CH steht, E für CH oder CRe steht, worin Re für Methyl oder Methoxy steht und R3 für Pyrrolidinomethyl, Morpholinomethyl oder 2-Pyrrolidinoethoxy steht.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 für -NRa-CO-(CH2)m-Rb steht, worin m für 0 steht, Ra für Wasserstoff steht und Rb für einen Ring der Formel XII steht, worin G für CH2 steht und Rc für Methyl steht.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 für -O-CH2-Rb steht, worin Rb für einen Ring der Formel XII steht, worin G für O, NH oder CH2 steht und Rc für Wasserstoff steht.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 für -O-(CH2)n-Rh steht, worin n für 1 steht und Rh für -CONRiRj steht, worin Ri und Rj unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R6 für Hydroxy steht.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin A für Methylen steht.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus (a) (S)-6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen, (b) 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen, (c) 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(2-oxoimidazolidin-4-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen, (d) (R)-6-Hydroxy-3-[4-[3-methyl-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(2-oxopyrrolidin-5-yl)methoxy]phenyl]benzo[b]thiophen, (e) 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-ylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen, und (f) 2-[4-(Aminooxoacetylamino)phenyl]-2-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]benzo[b]thiophen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  11. Neue Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon
    Figure 01060001
    worin A für Carbonyl oder Methylen steht, D für CH, CRd oder N steht, worin Rd für Methyl oder Methoxy steht, E für CH, CRe oder N steht, worin Re für Methyl, Methoxy oder Halogen steht, R2 für -NRa-CO-(CH2)m-Rb oder -O-CH2-Rb steht, worin m für 0 oder 1 steht, Ra für Wasserstoff oder Methyl steht und Rb für einen Ring der Formel XII oder der Formel XIII steht
    Figure 01060002
    worin G für O, S, NH, CH2 oder CH2-CH2 steht und Rc für Wasserstoff oder Methyl steht und L für NRf oder CH2 steht und Rf für Wasserstoff oder Methyl steht oder R2 für -NHCORg steht, worin Rg für einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 2 Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus O, S und N und worin die Carbonylgruppe an das Ringkohlenstoffatom gebunden ist, das zwischen einem Ringheteroatom und einem weiteren Ringkohlenstoff liegt oder Rg für 1,1-Dioxoisothiazolidin-3-yl steht oder Rg für -CORu steht, worin Ru für Methoxy, Amino oder Phenyl steht, oder R2 für -(CH2)n-Rh, -O-(CH2)n-Rh oder -NH-(CH2)n-Rh steht, worin n für 0, 1 oder 2 steht und Rh für Cyclopentyl, Cyano oder -CONRiRj steht, worin Ri und Rj jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder die Gruppe NRiRj für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder R2 für -X2-(CH2)p-Rk oder -O-CH2-CH(CH3)-Rk steht, worin X2 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht und p für 1, 2 oder 3 steht, mit der Maßgabe, dass wenn p für 1 steht, X2 dann für eine direkte Bindung steht und Rk für 2-Oxopyrrolidin-1-yl oder NHCORm steht, worin Rm für C1-C3 Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht oder R2 für -NH-CO-NRiRj steht, worin Ri und Rj unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder die Gruppe NRiRj für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder R2 für -O-CO-NRpRq steht, worin Rp und Rq unabhängig für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen oder die Gruppe NRpRq für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder R2 für -NH-SO2-Rr steht, worin Rr für C1-C3 Alkyl oder Phenyl steht, R2 für 2-Oxooxazolidin-5-yl oder 1-Hydroxy-2-(methylsulfonylamino)ethyl steht und R3 für -X3-(CH2)s-NRsRt steht, worin X3 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht, s für 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dass wenn s für 1 steht, X3 dann für eine direkte Bindung steht und Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRsRt für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, und R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht oder A, E, R3 und R6 wie oben definiert sind, R2 für Wasserstoff steht und D für C-NH-CO-NRiRj oder C-NH-CO-CORu steht, worin Ri, Rj und Ru wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel I kein Urethan ist, worin A für Carbonyl steht, D für CH steht, E für CH steht, R2 für -O-CO-NRpRq steht, worin Rp und Rq für Wasserstoff stehen und das andere von Rp und Rq für Methyl oder Ethyl steht, R3 für -O-(CH2)2-RNsRt steht, worin Rs und Rt unabhängig für C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRsRt für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht und Rs für Hydroxy oder Methoxy steht, und ferner mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel I kein Sulfonamid, ist, worin A für Carbonyl steht, D für CH, CRd oder N steht, worin Rd für Methyl oder Methoxy steht, E für CH, CRe oder N steht, worin Re für Methyl, Methoxy oder Halogen steht, R2 für -NH-SO2-Rr steht, worin Rr für C1-C3 Alkyl oder Phenyl steht, R3 für -X3-(CH2)s-NRsRt steht, worin X3 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht, s für 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dass wenn s für 1 steht, X3 dann für eine direkte Bindung steht und Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRsRt für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht und R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin A für Carbonyl oder Methylen steht, D für CH, CRd oder N steht, worin Rd für Methyl oder Methoxy steht, E für CH, CRe oder N steht, worin Re für Methyl, Methoxy oder Halogen steht, R2 für -NRa-CO-(CH2)m-Rb oder -O-CH2-Rb steht, worin m für 0 oder 1 steht, Ra für Wasserstoff oder Methyl steht und Rb für einen Ring der Formel XII oder der Formel XIII steht,
    Figure 01080001
    worin G für O, S, NH oder CH2 steht und Rc für Wasserstoff oder Methyl steht und L für NRf oder CH2 steht und Rf für Wasserstoff oder Methyl steht oder R2 für -NHCORg steht, worin Rg für einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 2 Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus O, S und N und worin die Carbonylgruppe an das Ringkohlenstoffatom gebunden ist, das zwischen einem Ringheteroatom und einem weiteren Ringkohlenstoff liegt, oder R2 für -(CH2)n-Rh, -O-(CH2)n-Rh oder -NH-(CH2)n-Rh steht, worin n für 0, 1 oder 2 steht und Rh für Cyclopentyl, Cyano oder -CONRiRj steht, worin Ri und Rj unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder die Gruppe NRiRj für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder R2 für -X2-(CH2)p-Rk oder -O-CH2-CH(CH3)-Rk steht, worin X2 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht und p für 1, 2 oder 3 steht, mit der Maßgabe, dass wenn p für 1 steht, X2 dann für eine direkte Bindung steht und Rk für 2-Oxopyrrolidin-1-yl oder NHCORm steht, worin Rm für C1-C3 Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht oder R2 für -NH-CO-NRiRj steht, worin Ri und Rj unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder die Gruppe NRiRj für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder R2 für -O-CO-NRpRq steht, worin Rp und Rq unabhängig für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen oder die Gruppe NRpRq für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, oder R2 für -NH-SO2-Rr steht, worin Rr für C1-C3 Alkyl oder Phenyl steht, R3 für -X3-(CH2)NRsRt steht, worin X3 für eine direkte Bindung, Methylen oder O steht, s für 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dann wenn s für 1 steht, X3 dann für eine direkte Bindung steht und Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl stehen oder die Gruppe NRsRt für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, und R6 für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht.
  13. Verbindung oder Salz hiervon nach Anspruch 11 oder 12, worin Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht und eine C1-C3 Alkylgruppe für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht.
  14. Verbindung oder Salz hiervon nach einem der Ansprüche 11 bis 13, worin unabhängig D für CH steht, E für CH oder CRe steht, worin Re für Methyl oder Methoxy steht und R3 für Pyrrolidinomethyl, Morpholinomethyl oder 2-Pyrrolidinoethoxy steht.
  15. Verbindung oder Salz hiervon nach einem der Ansprüche 11 bis 14, worin R2 für -NRa-CO-(CH2)m-Rn steht, worin m für 0 steht, Ra für Wasserstoff steht und Rb für einen Ring der Formel XII steht, worin G für CH2 steht und Rc für Methyl steht.
  16. Verbindung oder Salz hiervon nach einem der Ansprüche 11 bis 14, worin R2 für -O-CH2-Rb steht, worin Rb für einen Ring der Formel XII steht, worin G für O, NH oder CH2 steht und Rc für Wasserstoff steht.
  17. Verbindung oder Salz hiervon nach einem der Ansprüche 11 bis 14, worin R2 für -O-(CH2)n-Rh steht, worin n für 1 steht und Rh für -CONRiRj steht, worin Ri und Rj unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen.
  18. Verbindung oder Salz hiervon nach einem der Ansprüche 11 bis 17, worin R6 für Hydroxy steht.
  19. Verbindung oder Salz hiervon nach einem der Ansprüche 11 bis 18, worin A für Methylen steht.
  20. Verbindung nach Anspruch 11, worin die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus (a) (S)-6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen, (b) 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(2-oxooxazolidin-4-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen, (c) 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(2-oxoimidazolidin-4-ylmethoxy)phenyl]benzo[b]thiophen, (d) (R)-6-Hydroxy-3-[4-[3-methyl-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(2-oxopyrrolidin-5-yl)methoxy]phenyl]benzo[b]thiophen, (e) 6-Hydroxy-3-[3-methyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-2-[4-(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-ylcarbonylamino)phenyl]benzo[b]thiophen, und (f) 2-[4-(Aminooxoacetylamino)phenyl]-2-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]benzo[b]thiophen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  21. Säureadditionssalz einer neuen Verbindung der Formel I nach Anspruch 11, das mit einer Säure hergestellt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion liefert.
  22. Pharmazeutische Formulierung, die eine neue Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach Anspruch 11 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
  23. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon nach Anspruch 11, das ausgewählt ist aus (a) für eine Verbindung der Formel I, worin A für Methylen steht, reduktive Entfernung der Hydroxygruppe eines entsprechenden Alkohols der Formel II und
    Figure 01100001
    (b) für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für -O-CH2-Rb oder -O-(CH2)n-Rh steht, Alkylierung der Hydroxygruppe eines entsprechenden Phenols der Formel III
    Figure 01100002
    jeweils mit einer Gruppe der Formel X-CH2-Rb oder X-(CH2)n-Rh oder einem geschützten Derivat hiervon, worin X für eine herkömmliche Abgangsgruppe steht, wonach für jedes der obigen Verfahren, wenn eine funktionelle Gruppe mittels einer Schutzgruppe geschützt ist, die Schutzgruppe abgespalten wird, wonach für jedes der obigen Verfahren, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, es durch die Umsetzung der basischen Form einer solchen Verbindung der Formel I mit einer Säure erhalten werden kann, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefert oder durch jedes andere herkömmliche Verfahren, und worin, falls nichts genaueres beschrieben ist, die Bedeutungen für A, D, E, R2, R3 und R6 wie in Anspruch 11 definiert sind.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9900043D0 (sv) * 1999-01-11 1999-01-11 Astra Ab New use
US6620837B1 (en) * 1999-11-19 2003-09-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6867299B2 (en) * 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
WO2003059884A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
KR101123178B1 (ko) * 2009-04-09 2012-06-13 (주)에스메디 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
BR112013013417A2 (pt) * 2010-11-30 2019-09-24 Takeda Pharmaceuticals Co composto, medicamento, métodos para inibir a acetil-coa carboxilase em um mamífero, e de profilaxia ou tratamento da obesidade ou diabete em um mamífero, e, uso de um composto ou sal
CN115073420A (zh) * 2022-04-27 2022-09-20 陕西维世诺新材料有限公司 一种2-苯基苯并噻吩衍生物的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3293263A (en) 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
GB1456323A (en) 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US4001426A (en) 1974-10-17 1977-01-04 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
WO1992008709A1 (de) 1990-11-15 1992-05-29 Pentapharm Ag Meta-substituierte phenylalanin-derivate
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
JP3157882B2 (ja) 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5371091A (en) 1992-08-31 1994-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic amine thrombin inhibitors
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
JPH09507071A (ja) 1993-12-21 1997-07-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法
WO1995017382A1 (en) 1993-12-21 1995-06-29 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US5441965A (en) 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
IL115582A0 (en) 1994-10-14 1996-01-19 Lilly Co Eli Methods for treating resistant tumors
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5523309A (en) 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
JPH11504013A (ja) * 1995-04-21 1999-04-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 新規な塩基性側鎖を有するベンゾチオフェン
US5532254A (en) 1995-06-07 1996-07-02 Eli Lilly And Company Modulation of calcium channels using benzothiophenes
US5567828A (en) 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
WO1997025033A1 (en) 1995-10-31 1997-07-17 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamines

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AU7470098A (en) 1998-11-24
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ES2232946T3 (es) 2005-06-01
CA2288224A1 (en) 1998-11-05
EP1027051B1 (de) 2005-01-05
EP1027051A1 (de) 2000-08-16
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