JPH05503300A - メタ置換フェニルアラニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 メタ置換フェニルアラニン誘導体 技術分野 本発明は、フェニル基において置換されたフェニルアラニンを含有する讐規プロ テイナーゼ阻害剤に関する。特にフェニル基における置換基を変え、疎水的に置 換された第二アミノ酸を導入することによって、改善された生物有用性を有する 阻害剤が見出された。

背景技術 プロティナーゼ阻害剤は、プロテイナーゼによって生起され、保たれる生理−学 的過程を制御するために使用されうる有効な薬剤で２ある。内因性で、自然に生 成される多数の阻害物質は、生体内でプロテイナーゼ活性に影響を及ぼし、過度 タンパク質分解状態を抑制することができることが判っている［参照：　Ｈｕｒ ｌ、　Ｗ、Ｈ，：Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｅ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　 ａｓ　Ｄｒｕｇｓ、　Ｓ、５７３−５８１゜（Ｓａｎｄｌｅｒ、　Ｍ、　ａｎｄ 　Ｓｍ１ｔｈ、　Ｈ，Ｊ、、Ｅｄｓ）　０ｘｆｏｒｄ、　ＮｅｗＹｏｒｋ、　Ｔ ｏｋｙｏ　：　０ｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ、　１９８９ ］、　Ｌかし、これらの比較高分子の阻害物質の治療上の使用は、これら物質の タンパク質構造が特殊であるために限定されている。これらの阻害物質は一方で は経口投与後に腸で吸収不可能であり、他方では抗原性を発揮するので、低分子 の合成酵素阻害剤の出現が待望された。

ブロティナーゼ依存過程を担当する４種類の酵素は、セリンプロテイナーゼ、チ オールプロティナーゼ、メタロブロティナーゼ及びアスパラギン酸ブロティナー ゼである。セリンブロティナーゼは活性中心に反応性セリン基を有するタンパク 質分解酵素である。セリンプロティナーゼのトリプシン族には、トリプシン自体 と同様に塩基性アミノ酸アルギニン及びリシンのＣ末端ペプチド結合を切断する ＃素が属する。この族の中には、血液防御系に関与している、生理学的に極めて 重要な酵素が存在する。これは特に血液凝固系の酵素であるが、さらにまた繊維 素溶解を生じ、キニンを遊離しかつ補体活性化を惹−起する酵素又はそれ自体で 前記酵素系の成分である酵−素である。

血液凝固は、２つの異なる過程を介してチモーゲン活性化によって起る。第１の 内因性過程は血液成分によって媒介された反応鎖を経て血液凝固をもたらす。

第２の外因性過程は血液成分と組織成分との間の相互作用に基づく、より短い反 応鎖を経て血液凝固をもたらす０両過程によりチモーゲン・Ｘ因子が活性化され て、プロトロンビンの活性化を触媒してフィブリノーゲン凝固性セリンプロティ ナーゼ・トロンビンを生成するセリンプロティナーゼ・Ｘａ因子を生じる。内因 性ならびに外因性活性化過程の共通生成物としてのＸａ因子は、血液凝固過程に 対する阻害作用の好ましい目標酵素と思われる。

トリプシンに舐似せるセリンプロテイナーゼの合成阻害剤の開発のためには、ベ ンザミジンの誘導体が幾度も研究された（Ｊ、Ｓｔ［ｒｚｅｂｅｃｈｅｒ　ｅｔ 　ａｌ、、＾ｃｔａ旧０１゜Ｍｅｄ、　Ｇｅｒｒｎ、　３５．１６６５〜１６７ ６、１９７６）、この場合には、ベンザミジン構造を有するアミノ酸誘導体が極 めて有利な基本構造である一二とが判明した（Ｇ、　Ｗａｇｎｅｒ　ｅｔａｌ、 、　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　３６．５９７−６０３．１９８１及びＪ、　Ｓｔ　（ １ｒｚｅｂｅｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　１ｂｉｄ、　６３９−６４１　；英国特 許第２００７６６３号明細書）、これらの化合物のうち、メタ位のアミノ基を有 するフェニルアラニン誘導体は選択的なＸａ因子阻害剤であり、他方パラ位のア ミノ基を有すベンザミジン構造及びメタ位アミノ基を有する、Ｘａ因子選択阻害 性アミノ酸としては、Ｎ−α−トシルグリシル−３−アミジノフェニルアラニン −メチルエステル（ＴＡＰＡＭ；　Ｋ　ｉ　＝８．４Ｘ　１０−’ｍｏ　ｌ／１ ）が提案された（Ｊ、　５ｔｆｌｒｚｅｂｅｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｔｈ ｒｏｍｂ。

Ｒｅｓ、　５４．２４５−２５２．１９８９）　、極めて有効なトロンビン阻害 物質は、フェニルアラニン誘導体、すなわちＮＡＰＡＰと呼ばれるパラ位のアミ ジノ基を有するＮ−α−（２−ナフチル−スルホニル）−グリシル−４−アミジ ノフェニルアラニン−ピペリジド（Ｋｉ＝６ｘ１０−’ｍｏ　Ｉ／　ｌ　）であ る（Ｊ、　５ｔＨｒｚｅｂｅｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ、。

ＴｈｒｏＩ！ｈ、Ｒｅｓ、２９，６３５−６４２．１９８３）。

また、Ｘａ因子及びトロンビンを同様に選択的に阻害する、他の種類の阻害剤も 公知である。ｊ［一群はペプチジル−アルギニン−クロルメチルケトン、例えば Ｘａ因子を阻害するＩ　ｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＨｚＣＩ　（Ｃ，Ｋ ｅｔｔｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｈｒｏｍｂ、　Ｒｅｓ、　２２゜６４５−６ ５２．１９８１）及びトロンビンを選択的に阻害するＨ−Ｄ−Ｐｈ　ｅ−Ｐ　ｒ 　ｏ−Ａｒ　ｇ−ＣＨ，ＣＩ　（Ｃ，Ｋｅｔｔｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｈｒ ｏｍｂ、　Ｒｅｓ、　１４．９６９−９７３．１９７９）を包含する。第二群は ペプチジルアルギニンアルデヒド、例えばＸａ因子及びトロンビンを阻害するｌ １ｅ−Ｇ　］　ｕ−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ａ　ｒ　ｇ−Ｈ（Ｓ、　Ｂａｊｕｓｚ、　Ｆｏ ｌｉａＨａｅｍａｔｏｌ、　１０９．１６−２１．：１９８２）及びＨ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ａ　ｒ　ｇ−ＨＣ−５，Ｂａｊｕｓｚ、　Ｉｎｔ、　Ｊ、　 ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎｓ　Ｒｅｓ、　１２．２１７−２２１．１９７８ ）を包含する。

しかしこれらの阻害剤は比較的不安定であって、それらの反応性のために不所望 な副反応を惹起するおそれがある。他の選択的トロンビン阻害剤としては、（２ Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ−α−（３−メチル−１，２，３，５−テト ラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニン］−２−ピペコリンーカ ルボン酸（Ｒ，Ｋ　ｉｋｕｍｏ℃ｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ　２３．８５−９０．１９８４）　＆びホウ酸誘導体、つ＊すＢＯｃ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏ−Ａｒｇ−Ｃ＋ｏＨ＋ｇ　（参照：ヨーロッパ特許出願 第２９３８８１号明細書）が記載されている。

トロンビン及び血漿凝固Ｘａ及びＸ［Ｉ　ａ因子ならびにカリクレイン、酵素補 体因子及びトリプシンの治療上使用できる非選択性阻害剤としては、４−（６− ゲアニジノーヘキサノイルオキシ）−安息香酸一エチルエステルのメタンスルホ ン酸塩（Ｍ、　Ｍｕｒａｍａｔｕ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　２６８．２２１−２２４．１ ９７２）及び６−アミジノ−２−ナフチル−ｐ−グアニジノ安患沓酸のジメタン スルホン酸塩（参照：米国特許第４４５４３３８号明細書）が記載されている。

前記のすべての阻害剤に関して、生体内で凝固を阻害する抗トロンビン効能が証 明された。これに対してｅｔ　ａｌ、、　Ｔｈｒｏｍｂ、　）Ｉａｅｍｏｓｔａ ｓ、　６２．５３５．１９８９）及びホウ酸誘導体たるＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｂ ｏｒｏ−Ａｒｇ−Ｃ，。Ｈｌ。（参照：ヨーロッパ特許出願第０２９３８８１号 明細書）について観察されたにすぎない。

従来テストされたすべてのベンザミジン型トロンビン阻害物質は、治療的適用に 関しては不利な薬力学的及び薬物動態学的特性を有している。１０〜５０ｍｇ／ ｋｇのＬＤ、。を用いるとこれらの物質の毒性は比較的高い（Ｂ、　Ｋａｉｓｅ ｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ旦、　１１９−１２１゜１９８７）　 、これらの化合物は、例えばアルギニン誘導（３−メチル−１，２，３，５−テ トラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニノコ−２−ピペコリン− カルボン酸及びホウ酸誘導体・ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏ−Ａｒｇ −Ｃ＋ｏＨ＋ｇ　（Ｊ。

Ｈａｕｐｔｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　４６．５７−５８ ．１９９１）よりも迅速に循環から除去される。該化合物は経口投与後に腸では 吸収されない（Ｂ、　Ｋａｉｓｅｒ　ａｔ　ａｔ、、　Ｂｉｏｍｅｄ。

Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　４４．１２０１−１２１０．１９８５）　、不十 分な薬理学的特性の原因はおそらく、強塩基性アミジノ官能基によって低下され た疎水性であろう（１３，ｌｌ：ａｉｓｅｒｅｔ　ａｌ、、　Ｐｈａｒｍａｚｉ ｅ旦、　１１９−１２１．１９８７）　、高活性阻害剤中の強塩基性アミジノ官 能基を弱塩基性基と代えて効能に著しい損失をも、たらした（Ｊ、　５ｔｆｌｒ ｚｅｂｅｃｈｅｒｅｔ　ａｌ、、　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　４３．７８２−７８３ ．１９８８）　。

良好な薬理学的特性を有する、治療上使用できる凝固因子の阻害剤を開発するこ とが試みられた。このために、すでに選択的Ｘａ因子阻害剤であることが判って いたメタ位のアミジノ基を有するフェニルアラニン誘導体から出発した（Ｊ、　 ５ｔｌｒｚｅｂｅｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｔｈｒ。

ｍｂ、　Ｒｅｓ、　５４．２４５−２５２．１９８９）　、疎水性を高めれば薬 理学的特性の変化をもたらしうるという認識から出発して、抗Ｘａ因子活性を獲 得する場合には新しい阻害剤の基本構造が見出されると考えられた。このために 塩基性アミジノ基が変化されるかもしくは疎水的に置換された第二アミノ酸が導 入された。この範囲で例えば化合物・Ｎ−α−２−ナフチルスルホニル−３−ア ミジノフェニルアラニル−プロリンが製造された。

ところが、この化合物は期待どおりにＸａ因子を選択的に阻害せずに、意外にも トロンビンを阻害することが判明した。さらに、同化合物がすぐれた薬物動態学 的特性を有していることも確認された。ラットに皮下投与すると、比較的長い時 間に亙って血液凝固阻害有効濃度で使用可能である、比較的高い血液水準が得ら れる。ラットに経口投与すると、該化合物は腸から吸収される。この事実はまた 、アミジノ基が変化された類似化合物、例えばオキサミジノ基を有する誘導体の 場合にも該当する。また三れらの新規化合物は低減された毒性によってもすぐれ ている。

従ってこのような直接的に有効な阻害剤は、抗凝血物質として種々の適用法で使 用するのに適している。

発明の開示 本発明は、式： で示される新規のプロテイナーゼ阻害性り、Ｌ−１Ｌ−及びＤ−フェニルアラニ ン誘導体及びこのものと鉱酸又は有機酸との塩に関し、前記式中、Ｒ１は次式： ％式％ で示される塩基性基を表わし、式（ａ）及び（ｂ）におけるＲ５及びＲ６はそれ −ぞれ水素又は直鎖又は枝分れ低級アルキル基を表わし−２ Ｒ１は（ｆ）ｏＨ，Ｏ−アルキル、ｏ−シクロアルキル、０−アラルキルを表わ し、この際れ＝０であり、（ｇ）式： ％式％ で示される基を表わし、前記式中Ｒ７は水素又は直鎖又は枝分れ低級アルキル基 を表わし、Ｒ１は直鎖又は枝分れ低級アルキル基、ｌ−又は２−ヒドロキシエチ ル基、メチルメルカプトエチル基、アミノブチル基、グアニジノプロビル基、カ ルボキシ（低級）アルキル基、カルボキサミド（低級）アルキル基、場合により ０Ｈ、ハロゲン、低級アルキル又はメトキシで置換されているフェニル（低級） アルキル基、場合によりＯＨ１ハロゲン、低級アルキル又はメトキシで置換され ているシクロヘキシル基又はシクロヘキシルメチル基、又はヘテロアリール中に 炭素１子３〜８個を有するＮ−へテロアリール（低ＭＬ）アルキル基、例えばイ ミダゾリルメチル又はインドリルメチルを表わし、この際基（ｇ）はラセミ的又 はＤ−もしくはＬ−配置であって示される基を表わし、式中ｍは１又は２であり 、メチレン基の１個は場合によりヒドロキシル基、カルボキシル基、低級アルキ ル基又はアラルキル基で置換されており、この際基（ｈ）はラセミ的又はＤ−も しくはＬ−配置であってよく、 で示される基を表わし、式中ｐ＝ｒ＝１．ｐ＝１及びｒ＝２又はｐ＝２及びｒｘ ｌであり、メチレン基の１個は場合によりヒドロキシル基、カルボキシル基、低 級アルキル基又はアラルキル基で置換されており、（ｋ）場合により２位、３位 及び４位の１つで低級アルキル基又はヒドロキシル基で置換されているピペリジ ル基を表わし、式（ｈ）、（ｉ）、（ｋ）の複素環に他の１誉族環又は脂環式環 、好ましくはフェニル又はシクロヘキシルがヘテロ原子に対して２，３位又は３ ．４位において縮合されていてもよく、（１）場合によりｐ位で低級アルキル基 、アリール基又はアルコキシカルボニル基で置換されているピペラジル基を表わ し、 で示される基を表わし、ｎ′は１〜６の数であり、Ｒ”は水素又はメチル基又は シクロヘキシル基を表わし、 で示される基を表わし、 前記式（ｇ）、（ｈ）、い）、（１）、（ｍ）及び（ｎ）においてＲ”はヒドロ キシル基、直鎖又は枝分れ低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を表わし、又 は（０）式（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｋ）、（１）、（ｍ）及び（ｎ）で定義 された基から誘導される、アミド結合によって結合された基（Ｒ１；単結合）の ２〜２０個、好ましくは２〜５個、特に２又は３個の結合を表わし、この際こ末 端基は場合により基Ｒ９に結合されており、Ｒ１は水素又は直鎖又は枝分れ低級 アルキル基又は１−又は２−ヒドロキシエチル基を表わし、この際ｎは０又は１ であり、 Ｒ４はアリール基、例えばフェニル、メチルフェニル、α−又はβ−ナフチル又 は５−（ジメチルアミノ）−ナフチル、又はヘテロアリール基、例えばキノリル を表わし、 低級アルキル基は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わす。

特許請求の範囲で定巷したフェニルアラニン誘導体の中から、 Ｒ１が式（ａ）の塩基性基干アミジノ、式（ｂ）の塩基性基；グアニジノ、式（ ｃ）の塩基性基；オキサミジノ、式（ｄ）の塩基性基＝アミノメチル又は式（ｅ ）の塩基性基＝アミノであり、 Ｒ１はＯ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル又はアラルキル及びｎ＝ｏであってよ く、式（ｈ）、（ｉ）、（ｋ）及び（１）において詳述した複素環基を表わし、 開基において式（ｈ）及び（ｉ）中のＲ１はヒドロキシル基、直鎖又は枝分れ低 級アルコキシ基、シクロアルコキシ基又はアラルコキシ基であってよ（、Ｒ４は アリール基又はヘテロアリール基、好ましくはβ−ナフチルを表わし、 ｎは０である 化合物が重要である。

Ｒ＋−アミジノ（ａ）を有する一般式■の化合物は、次に記載する、自体公知の 方法により製造することができる。

一般式！１・ ［式中Ａｌｋは好ましくは−ＣＨ，又は−〇、Ｈ，を表わすコで示される３−シ アノベンジル−アシルアミノ−マロン酸ジエステルは、３Ｎ　ＨＣＩと酢酸との 混合物中で還流加熱によって反応され、３−シアンフェニルアラニンＩＩ＋　＋ を生成する。

化合物ＩＩ＋を、アリール−もしくはへテロアリールスルホニルクロリドでスル ホニル化するか又は塩基の存在でスルホニル化アミノ酸ハロゲン化物でアシル化 することによって、一般式ｌｖ： ［式中ｎ＝ｏ又は１であり、Ｒ３及びＲ’　ｔよ一般式Ｉで記載したものを表わ すコで示される化合物力で得られる。

一般式Ｖ： ［式中Ｒ２は一般式Ｉにお−て（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｋ）、（１）、（ｍ ）、（ｎ）及び（０）で記載したものを表わし、Ｒ１及びＲ４は同一般式で挙げ たものを表わし、Ｒ−よ直鎖又は枝分れアルコキシ基もしく（よベンジルオキシ 基を表わす］で示される化合物（よ、第一の変法番＝よれば化合物ＩＶを混合無 水物法によＩＪ相応のアミノ酸エステルと反応することによって製造される、す なわち構造ＩＶを有する化合物を、適当な第三塩基、例え！ｆ　４−メチルモル ホリンの存在で、−１５℃〜−２０℃で非プロトン溶剤中で好ましく（よりロル 蟻酸イソブチルエステルと反応させ、次【；アミノ酸エステル又番よアミンと反 応させる。

第２の変法によれば、一般式ＩＶの化合物をＤＣＣ法により相応のアミノ酸エス テルと反応させる、つまり化合物＋Ｖを適当な非プロトン溶剤中で１−ヒドロキ シベンゾトリアゾールの存在でジシクロへキシルカルボジイミドと反応させ、か つ前記のアミノ酸エステル又はアミンと反応させてＶを生成する。

第３の変法によれば、構造ＩＶの化合物をジシクロへキシルカルボジイミドの存 在で例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，４，５．６−ペンタフルオ ルフェノール又はｐ−ニトロフェノールで活性エステルに変えた後単離し、もし くは中間的単離なしに相応第４の変法によれば、構造ＩＶの化合物（ｎ＝ｏ）を 、例えば塩化チオニルを用いて酸塩化物に変え、次にこのものを相応のアミノ酸 エステル又はアミンと反応させて一般式Ｖの化合物を生成する。

一般式Ｖにおいて、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は一般式■で記載したものを表わし、Ｒ ２で定義したＲ”＝○Ｈである、一般式Ｖのカルボン酸構造を有する化合物は、 構造Ｖの化合物の例えば希薄ＮａＯＨ又はトリフルオロ酢酸を用いる適当のアル カリ又は酸加水分解によって得られる。

カルボン酸構造Ｖを有する化合物から出発して、上記方法により他のアミノ酸も 結合すること力でできる。

ピリジン中でトリエチルアミンの存在でカルボン酸又はカルボン酸エステル構造 を有するＶにＨ，Ｓを付加することによって、一般式ｖ■： で示されるチオアミドが得られる０式中Ｒ１、Ｒ１及びＲ４は一般式■で定義し たものを表わす。

化合物Ｖｌをアルキルハロゲン化物、好ましく番よ沃化メチルと反応させること によって、チオイミド酸エステルハロゲン化物Ｖｌ＋・ が得られる。ｎ及びＲ１−Ｒ’　は一般式■で表わしたものと同じであり、Ａｌ ｋは低級アルキル、好ましく（よ−ＣＨ，であり、Ｘはハロゲン、一般に（よ沃 素を表わす。

また化合物Ｖは溶剤、例えばジオキサン又（よりコロホルム中で無水ハロゲン化 水素の存在で低級アルコールを用いてイミド酸エステルハロゲン化物Ｖｌｌｌ： に変えることもでき、同時に遊離の−Ｃ○ＯＨ基を有する化合物が使用したアル コールでエステル化される。

ここでｎ及びＲ２−Ｒ４は一般式１で表わしたものと同じであり、Ａｌｋは低級 アルキル、好ましくは−ＣＨ，又は−Ｃ，Ｈ，を表わし、Ｘはハロゲン、一般に は塩素である。

目的化合物ＩＸ： ［式中ｎ＝ｏ又は１であり、置換基Ｒ１〜Ｒ６は一般式Ｉにおいて表わしたもの と同じであり、Ｘ＝ハロゲンである］を製造するためには、チオイミド酸エステ ル塩Ｖｌ＋をアルコール性溶剤中で酢酸アンモニウムもしくは酢酸アルキルアン モニウムと反応させるか又はイミド酸エステル塩Ｖｌｌ＋をアルコール性アンモ ニア溶液中で反応させてＩＸを生成する。

置換機Ｒ１中にｔ−ブトキシ基（Ｒ９）を有する化合物ＩＸは、次にトリフルオ ロ酢酸で加水分解してカルボン酸構造（Ｒ９＝○Ｈ）を有する化合物ＩＸに変え ることができる。

ＯＨ基（Ｒ’又はＲｅ）を有する化合物ＩＸは、塩化水素又はｐ−）−ルオール スルホン酸の存在で好ましくは低級脂肪族（Ｃ＋〜乙）、脂環式又は１誉脂肪族 アルコールを用いてカルボン酸構造（Ｒ”、Ｒ９＝０−アルキル、０−シクロア ルキル、０−アラルキル）を有する化合物ＬＸに変えることができる。

Ｒ１＝オキサミジノ（ｃ）を有する一般式Ｉの化合物は、Ｒ１；アミジノ（ａ） を有する化合物と同様の合成法で式＋１−Ｖｌ＋の中間生成物を介して製造され る。

最終の合成工程でチオイーミド酸エステル塩ＶＩＩが酢酸ヒドロキシルアンモニ ウムと反応して一般式ｌの化合物を生成する、この際Ｒ１はオキサミジノ基（Ｃ ）である。

同様にＲ′＝＝アミノメチル（ｄ）を有する一般式１の化合物も前記方法で式１ １−Ｖの中間生成物を介して製造される。Ｒ’＝−ＣＨニーＮＨ，を有する一般 式■の目的化合物を得るためには、シアン化合物Ｖをアルコール性溶液中でアン モニアの存在で触媒により、例えばラニー・ニッケル／水素を用いて還元してア ミノメチル化合物を生成する。得られた遊離塩基は適当な方法で塩、好ましくは ヒドロクロリドに変える。

Ｒ′＝グアニジノ（ｂ）を有する一般式Ｉの化合物は、原理的には、アミジノ構 造（ａ）を有する化合物と同様な合成法により製造することができる。

このためには、一般式Ｘ： ［式中Ａｌｋは好ましくは−ＣＨ，又は−〇、Ｈ，を表わすコで示される３−ニ トロベンジル−アシルアミノ−マロン酸ジエステルを、３Ｎ　ＨＣＩと酢酸との 混合物中で還流加熱することによって反応させて３−ニトロフェニルアラニンｘ ［： を生成する。

化合物Ｘｌ＋及びＸ１ｌｌ　： も相応のシアン化合物ＩＶ及びＶと同様な方法で得られ、ｎ、Ｒ’、Ｒ３及びＲ ４の表わすものも同じである。

Ｘｌｌ＋からは、適当な溶剤中での例えばラニー・ニッケル／水素による接触水 素化によって一般式ＸＩＶ　：で示されるアミノ化合物が得られ、同化合物は適 当なグアニル化試薬、例えばｌ−アミジノ−３，５−ジメチル−ピラゾール−ニ トレートによって反応されてＲ’＝グアニジノ（ｂ）を有する一般式１のグアニ ジノ化合物となる。

Ｒ１；グアニジノ（ｂ）、オキサミジノ（Ｃ）、アミノメチル（ｄ）及びアミノ （ｅ）及び置換基Ｒ２中のｔ−ブトキシ基（Ｒ９）を有する一般式Ｉで示される 化合物は、トリフルオロ酢酸による加水分解によってカルボン酸構造（Ｒ’＝Ｏ Ｈ）を化合物に変えることができ、この化合物は次に、塩化水素又はｐ−ドルオ ールスルホン酸の存在で低級アルコール、好ましくはメタノールでエステル化す ることによってカルボン酸構造（Ｒ′＝＝アルコキシ）を有する化合物を生成す ることができる。

本発明による化合物の生物学的活性は、試験管内及び生体内で測定された。試験 管内の阻害剤活性を表示するために、トリプシン及び使用した酵素トロンビン、 プラスミン、Ｘａ因子、ｔＰＡ、腺カリクレイン、Ｘｌ１ａ及び血漿カリクレイ ンを阻害するための解離定数Ｋｆが、次式： （式中［Ｅ］は遊離−素の濃度を表わし、［１］は遊離阻害剤の濃度を表わし、 ［ＥＩ］は酵素・阻害剤複合体の濃度を表わす）により測定されたＣＤＩｘｏｎ 、　Ｂｉｏｃｂｅｍ。

Ｊ、　５５．１７０−１７３．１９５３）　、被検酵素のＫｉ値が小さくなれば なるほど、同酵素に対する阻害剤の親和性はそれだけ大きくなり、酵素、例えば トロンビンの阻害のために要する阻害剤の１はそれだけ小さくなる。

試験管内では、トロン、ビンによって惹起される、その天然基質・フィブリノー ゲンの凝固に対する阻害物質の効力を測定するために、種々の凝固試験を利用し た。そのためにヒトの血漿中でトロンビン時間（ＴＴ）、活性化部分トロンボプ ラスチン時間（ａＰＴＴ）及びプロトロンビン時間（ＰＴ、クイック値）を測定 した。

本発明による化合物の毒性は、静脈内及び経口投与後のマウスにおけるＬ　Ｄ　 ｍ。（＝被検動物５０％が１週間の観察時間内に死ぬ用量）の測定によって検べ た。

薬物動態学的特性表示のために、ラットにおける静脈内（ｉ、ｖ、）、皮下（ｓ 、ｃ、）及び経口（ｐ、ｏ、）投与後の選択された誘導体の血漿濃度を、次の３ 段法により測定した： １、生理学的食塩水中の被検物質の溶液に、高圧液体クロマトグラフ　イー（Ｈ Ｐ　Ｌ　ＣｘＨｉｇｈ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｌ１ｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇ ｒａｐｈｙ）を施して、選択された実験条件下で物質特異的な保持時間で被検物 質にとって特性的なピークをめた。

２、被検物質を試験管内でラットの血漿中に溶かした。同様にこの溶液にＨＰＬ Ｃを施し、該物質にとって特性的ピークが装置特異的保持時間で再び出現するか どうかを確認した。

３、被検物質を生理学的食塩水中に溶かし、１．５及びｌｏｏｍｇ／体重ｋｇの 容量でラットにｉ、ｖ、、Ｓ。

Ｃ１及びｐ、０．投与した。１−５分の時間間隔で血液試料を採取し、これらの 試料から遠心分離によって血漿試料を製造し、このものにＨＰＬＣを施して、該 物質にとって特性的なピークが物質特異的な保持時間で再び出現するかどうかを 確認した。

薬理学的効果を検出するために、被検物質を生理学的食塩水中に溶かし、１．５ 及びｌｏｏｍｇ／体重ｋｇの容量でラットにｉ、ｖ、、ｓ、　ｃ、及びｐ、０． 投与した。１５分の時間間隔で血液試料を採取し、同試料から遠心分離によって 血漿試料をつくり、凝固試験（トロンビン誘導血漿凝固）でテストした。

メタ位の塩基性原子団を有する一般式Ｉの例とじて以下のものを挙げることがで きる： Ｒ１，アミジノ（ａ）を有する化合物：Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）− ３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニン−ｎ−へキシル−２−シクロへキ シル−及び−ｎ−オクチル−エステルＮ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３ −アミジノＮ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ）−フェ ニルアラニル−（Ｄ）−プロリン及び−メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニ ル−（Ｌ）−プロリン及び−メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ＝（Ｄ）−フェニルアラニ ル−（Ｌ）−プロリン及び−メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−（Ｄ、Ｌ）−プロリン及び−メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−（Ｌ）−４−ヒドロキシプロリン及び−メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−（Ｄ、Ｌ）−プロリル−４−アミノ酪酸及び−メチルエステルＮ−α− （２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｌ ）−ピペコリン酸メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノメチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸エチル−、−ｎ−ブチル−、−ｎ−ヘキシル −及び−シクロへキシル−エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−（Ｄ、Ｌ）−ビベコリルー４−アミノ酪酸 Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−（Ｄ、Ｌ）−ビベコリルー６−アミノカブロン酸 Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−（Ｄ、Ｌ）−ビベコリルーグリシルーグリシン Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−（Ｄ、Ｌ）−ビペコリルーグリシル−（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸Ｎ−α −（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニル −（Ｄ、Ｌ）−ビベコリルーグリシルーグリシル＝（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸 Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−（Ｄ、Ｌ）−ビベコリル−６−アミノカプロイルー（Ｄ、Ｌ）−ビベコ ー（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニルー二ベコチン酸エチル−、−ｎ−ブチル−、− ｎ−へキシル−及び−シクロへキシル−エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニルーイソニベコチン酸エチル−、−ｎ−ブチル−、−ｎ−ヘキシル−及び− シクロへキシル−エステ、ル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−２ェニルア ラニル−４−アミノ酪酸及び−メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ＝（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−６−アミノカプロン酸及び−メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−シクロへキシル−β−アラニン及び−メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸及び−メチルエステルＮ −α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニル−３−カルボキシ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニン Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−３−メトキシカルボニル＝（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステ ル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−（Ｄ、Ｌ）−ホモフェニルアラニン及び−メチルエステルＮ−α−（２ −ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニル−４− アミノブチリル−グリシン及び−メチルエステル Ｒ１−グアニジノ（ｂ）を有する化合物。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル アラニン−メチル−、−ｎ−ブチル−，−ｎ−ヘキシル−１及び−シクロへキジ ルー−エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル アラニン−４−メチルピペリジド Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル アラニン−Ｎ−メチルビベラシト Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル アラニン−Ｎ−フェニルアラニン Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル アラニン−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジド Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル アラニル−（Ｄ、Ｌ）−プロリン及び−メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル アラニル−（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸、−メチル−及び−ｎ−ブチル−エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニ、 ルアラニルーイソニベコチン酸、−メチル−及び−ｎ−ブチル−エステルＮ−α −（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニ ル−４−メチル−（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸、−メチル−及び−ｎ−ブチル−エ ステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル アラニル−２−メチルーニベコチン酸、−メチル−及び−ｎ−ブチル−エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル アラニル−１，２，３，４＝テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及び− メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル アラニル−デカヒドロキシリン−４−カルボン酸及び−メチルエステルＲ１−オ キケミジノ（Ｃ）を有する化合物：Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３− オキサミジノー（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニン−メチル−１−〇−ブチルー、− ｎ−ヘキシル−及び−シクロへキシル−エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−オキサミジノ＝（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルビベラシト Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−オキサミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニン−Ｎ−フェニルアラニン Ｎ−α−Ｃ２−ナフチルスルホニル）−３−オキサミジノー（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニン−Ｎ−エトキシカルポニルビベラジド Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−オキサミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニル−（Ｄ、Ｌ）−プロリン及び−メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−オキサミジノー（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニル−（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸メチル−及び−ｎ〜ブチル−エステルＮ −α−（２−ナフチルスルホニル）−３−オキサミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル アラニルーイソニベコチン酸メチル−及び−ｎ−ブチル−エステルＮ−α−（２ −ナフチルスルホニル）−３−オキサミジノー（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニル− ４−メチル−（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸、−メチル−及び−ｎ−ジープー（Ｄ、 Ｌ）−フェニルアラニル−２−メチルー二ベコチン酸、−メチル−及び−〇−ブ チルーエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−オキサミジノー（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニル−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチ ルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−オキサミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニル−デカヒドロキシリン−４−カルボン酸及び−メチルエステルＲ＋＝ アミノメチル（ｄ）を有する化合物：Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３ −アミノメチル＝（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニン−メチル−１−ｎ−ブチル−、 −ｎ−へキシル−９及び−シクロへキシル−エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノメチル−（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルビベラジド Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノメチル−（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニン−Ｎ−フェニルＮ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノメ チル−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニン−Ｎ−エトキシカルボニルビベラジド Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノメチル−（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニル−ＣＤ、Ｌ）−プロリン及び−メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノメチル−（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニル−（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸−ｎ−ブチル−エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノメチル−（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニルーイソニベコチ゛ン酸−ｎ−ブチル−エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノメチル−（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニル−４−メチル−（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸、−メチル−及び−ｎ−ブ チル−エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノメチル−（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニル−２−メチルーニペコチン酸、−メチル−及び−ｎ−ブチル−エステ ル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノメチル＝（Ｄ、Ｌ）−フェニ ルアラニル−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及び −メチル−エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノメチル−（、Ｄ、Ｌ）−フェ ニルアラニル−デカヒドロキシリン−４−カルボン酸及び−メチルエステルＲ’ ＝アミノ（ｅ）を有する化合物： Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニン−メチル−、−ｎ−ブチル−、−ｎ−ヘキシル−１及び−シクロへキシル− エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニン−Ｎ−メチルビベラシト Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニン−Ｎ−フェニルアラニル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニン−Ｎ−エトキシヵルボニルビベラジド Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニル−（Ｄ、Ｌ）−プロリン及び−メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニル−（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸メチル−及び−〇−ブチルーエステルＮ−α− （２−ナフチルスルホニル）−３−アミノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニルーイ ソニベコチン酸メチル−及び−ｎ−ブチル−エステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニル−４−メチル−ＣＤ。

Ｌ）−ピペコリン酸、−メチル−及び−ｎ−ブチル−Ｎ−α−（２−ナフチルス ルホニル）−３−アミノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニル−２−メチルー二ベコ チン酸、−メチル−及び−ｎ−ブチル−エステルＮ−α−（２−ナフチルスルホ ニル）−３−アミノ−ＣＤ、Ｌ）−フェニルアラニル−１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニル−デカヒドロキシリン−４−カルボン鮫及び−メチルエステルラセミ体とし て記載した化合物は、場合により適当な分離後には鏡像異性体もしくはジアステ レオマーとしても存在しつる。

発明を実施するための最良の形態 次の実施例で本発明を詳述する。実施例をより良く理解するために次の記号説明 を参照されたい。

表１〜１８に関する記号及びまとめ ＮＲ−化合物の番号 ＡＶ　−出発化合物 Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’一式１中の置換基ｎ　一式Ｉ中のｎ ＡＢ（％）−収率（％） Ｓｍｐ、（’Ｃ）−融点（℃） クロマトグラフィー（ＳＣ）による ＨＸ　−塩の形、ヒドロクロリド（ＨＣｌ　）又はヒドロヨーシト（ＨＩ　） ■　一方法、Ａ又はＢ ＤＣ−薄層クロマトグラフィー ＬＳ　−溶剤系（下記参照） Ｒ，−移動率、２つのＲ，値を記載する場合は異性によるダブルスポットの形成 を 意味する 薄層クロマトグラフィー実験を行うためには、被覆層として珪酸ゲル６０、Ｆ２ ５４を含むＭＥＲＣＫ製薄層用既製プレートを用い、次の溶剤系（ＬＳ）を使用 した。

ＬＳＩ　酢酸エチル／酢酸／水（４／１／２）の有機相 ＬＳ２＋クロロホルム／メタノール（１９／１）ＬＳ３：クロロホルム／メタノ ール／酢酸（４０／４ＬＳ４：トルオール／アセトン／メタノール（７／２／ｌ ） スプレー試薬；ニンヒドリン−第−及び第二脂肪族アミノ基用 ４−ジメチルアミノベンズアルデヒド−第−芳査族アミノ基用 一すカグチーグアニジノ基用 粗生成物を精製するためにカラムクロマトグラフィーを行うために、粒度０．０ ３５〜０．０７０を有する珪酸ゲル６０を使用した。

例１〜１８の略語 ＴＥＡ　−トリエチルアミン ＨＯＢＴ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＤＣＣ−ジシルロへキシルカルボ ジイミドＩ　ＢＣＦ−イソブチルクロロホルメートＮＭＭ　−４−メチルモルオ リン ＤＭＦ　−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ　−テトラヒドロフラン ＴＦＡ　−トリフルオロ酢酸 Ｐｄ／Ｃ−活性炭上のパラジウム ｄｃ　−薄層クロマトグラフィーによる！ＬＬ Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ　’Ｌ）−フェニル 　ラニン及び−エステル（６〜１１　１表） ユ主二之ヱヱニ２乏土ニー二文上二且ムニヱ且ヱ豊−ジエチルエステル（１） ３−シアンベンジ冗プロミド１０．０ｇ及びアセトアミノ−マロン酸ジエチルエ ステル１１．０ｇを無水ジオキサン１００ｍ１中に溶がした。この溶液に、撹拌 下に、無水エタノール５０ｍ１中のナトリウム１゜１５ｇの溶液ＩＱＯ＋ｎｌを 加えた。バッチを沸騰水浴上で５時間加熱した。引き続き、溶剤を真空中で十分 に留去し、その後に、残分をクロロホルム中に取り、かつ溶液を希釈したＮａＯ Ｈ，ＨＣｌ及び引き続き水で洗浄した。有機相をＭｇ５Ｏ，上で乾燥させた。溶 剤を留去し、かっ残分をメタノール／水から再結晶させた。収率；８０％、融点 １４３〜１４５℃。

３−シアン−（Ｄ　Ｌ）−フェニル　ラニン（２）化合物１１２．０ｇを、酢酸 ３２ｍ１及び３ＮＨＣ１６４ｍ１からの混合物中で、６時間、還流下に加熱した 。引き続き、溶剤を真空中で留去し、がっ残分を乾燥させた。得られた生成物を ２０％メタノール８０ｍ１中に溶かした。溶液のｐＨを、ＩＮ　ＮａＯＨの添加 により６．８〜７．０に調節し、その際、化合物１が晶出した。収率：５５％、 融点２２０〜２３５℃。

Ｎ−ａ−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアンニー〇止工」ユ）−７ｘ三」 Ｌ乙ｊ三とＺコぢＬと化合物２１９．０ｇをＩＮ　ＫＯＨ２３０ｍｌ中に溶かし た。エーテル２００ｍ１中の２−ナフチルスルホニルクロリド２５．０ｇの溶液 を加え、かつ混合物を室温で１６時間撹漬し、その際、約１．５時間後に。

得ようとする生成物のカリウム塩が晶出し始めた。引き続き、沈殿物を吸引濾過 し、エーテルで洗浄し、加温下に、水中に溶かし、かつ３ＮＨＣ１を用いて酸性 化し、その際、化合物３が晶出した。吸引濾過し、かつ酢酸／水から再結晶させ た。収率：５８％、融点Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−チオカ丑」 笠と二］」ニー」」と１１ユニニス」三と止７５ニー’ｙ　（シＬと化合物３１ ．５ｇをピリジン２０ｍ１及びＴＥＡｌ、５ｍｌ中に洛かし、溶液中に１０分間 Ｈ，Ｓを導入し、かつバッチを室温で２０時間放置した。引き続き、溶剤を留去 し、残分を酢酸エチル中に取り、かつＩＮＭＣＩを用いて抽出した。有機相を水 で１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、かつ溶剤を留去した。

黄色、無定形生成物、収率、９２％。

ラニンーヒドロヨージド（５） 化合物４１．５ｇをアセトン２５ｍ１中に溶かし、溶液にヨウ化メチル２．５ｇ を加え、かつバッチを水浴中で１５分間還流下に加熱した。冷却後に、化合物５ がエーテルの添加により沈殿した。黄色、無定形の粉末、収率：９３％。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ＝（Ｄ　Ｌ）−フェニルア ラニン（６化合物５１．８６ｇをメタノール２５ｍ１中に溶かし、溶液に酢酸ア ンモニウム０．４ｇを加え、かつバッチを６０℃で３時間、水浴中で加温し、そ の際、化合物６（ベタイン）が既に晶出し始めた。２４時間放置後に、吸引濾過 し、メタノールで洗浄し、乾燥させた。収率ニア１％、融点２７４〜２７５℃。

塩酸塩に変えるために、ベタインをメタノール５ｍｌ中で懸濁させ、懸濁液に２ ＮＹ￥酸エチル／ＨＣｌを、澄明溶液になるまで漬加し、かつ形成された塩酸塩 をエーテルを用いて沈殿させた。収率、９２％、無定形生成物。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−ミジノー（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニンエステルヒドロクロリド（７〜１１、第１表） 各々ベタイン６０．５ｇを、相当するアルコール５ｍｌ中で懸濁させ、！ｉ！濁 液にｐ−ｈルオールスルホン酸０．３６ｇを加え、かつ得られた溶液を完全にエ ステル化されるまで（ｄａ検査）沸騰水浴中で加熱した、冷却後に、形成された エステルのトシレートをエーテルの添加により完全に沈殿させた。

塩酸塩に変えるために、油状トシレートを水中に溶かし、０．５Ｎ　ＮａＯＨを 用いてアルカリ化し、がつ遊離した塩基を酢酸エチルを用いて抽出した。Ｎａ、 Ｓｏ６上で酢酸エチル溶液を乾燥後に、溶剤を約５ｍｌの残分になるまで一留去 し、２Ｎ酢酸エチル／ＨＣ１を用いて酸性化し、かつ化合物７〜１１がエーテル の添加により沈殿した。

五主 相を水で１回洗浄ｊ７−か１漉割か１嵯九　ルム物りＮ−α−（２−ナフチルス ルホニル）−３−７ミジノー（Ｄ　Ｌ）−フェニルアラニン−ピペリジド−もし くはビベラジド　（３２〜３８、第５表）Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル） −３−シアンｍ：ＣＤ　Ｌ上ニー一り三」−二ｉ三２！≦ζ二ＪコＬＬ支１３４ は一ビベラジド（１−２〜１８、２表）各々２−１３−もしくは４−メチルピペ リジン並びにＮ−メチル−５Ｎ−フェニル−１Ｎ−エトキシカルボニル−及びＮ −ｔ−ブトキシカルボニルビベラジン（ＡＶ、第２表）５．″″５ｍ５ｍモルジ オキサン５ｍｌ中に溶かした。ＮＭＭ５ｍモルの添加後に、化合物３及び塩化チ オニルから樽られた酸塩化物の溶液を無水ジオキサン１０ｍ１中に温血し、かつ バッチを室温で２時間撹拌し、その際、化合物１４及び１５が既に部分的に晶出 した。引き続き、溶剤を留去し、かつメタノール２５ｍ１の添加後に、放置して 、晶出させた。

得られた生成物を吸引濾過し、かつ再結晶させて精製した。

チオアミド（１９〜２４、第３表） 化合物１２〜１４及び１６〜１８１．０ｇを各々ピリジン２０ｍ１及びＴＥＡｌ 、５ｍｌ中に溶かし、溶液中に１０分間、Ｈ，Ｓを導入し、かつバッチを室温で ２０時間貯蔵した。溶剤の留去後に、残分を酢酸エチル中に取り、ＩＮ　ＭＣＩ を用いて抽出し、有機ｌ及び２２が、メタノールでこする際に晶出した。

チオイミド−もしくはイミド酸エステル塩（２５〜３１、第４表） チオイミド酸メチルエステルーヒドロヨージド（２各々アセトン２０ｍ１及びメ タノール５ｍｌ中に溶かし、溶液に５モル量のヨウ化メチルを加え、かつバッチ を１５分間、水浴中で還流下に加熱した。引き続き、溶剤を留去し、かつエタノ ールでこすり、その際、化合物２５〜２７及び３ｏが晶出した。化合物３１は、 残分を僅かな無水エタノール中へ溶解後に、エーテルを用いて沈殿させることが できた。

各々化合物１５及び１６１．０ｇを無水ジオキサン１０ｍ１及び無水メタノール １０ｍ１からの混合物中で懸濁させ、懸濁液中に乾燥ＨＣｌ−ガス４ｇを導入し 、かつ得られた溶液を冷蔵庫中で５日間貯蔵し、その際、化合物２８及び２９が 晶出した。沈殿した生成物を吸引濾過し、エーテルを用いて洗浄し、かつ真空− デジケータ−（ＫＯＨ／Ｈ，Ｓｏ、）中で乾燥させた。

ノー（Ｄ　Ｌ　−フェニル　ラニンビベリジドーもしくは一ビベラジドー塩（３ ２〜３８、第５表）化合物３２〜３４．３７．３８ チオイミド駿メチルエステルーヒドロヨージド２５〜２７並びに３０及び３１０ ．６ｇをメタノール１５ｍ１中に溶かすか、もしくは懸濁させ、バッチに１゜５ モル量の酢酸アンーモニウムを加え、かつ６０℃で３時間、水浴中で加温した。

引き続き、溶剤の半分を留去し、かつアミジンヒドロヨーシト３２〜３４．３７ 及び３８がエーテルの添加により沈殿した。

化合物３５及び３６ イミド酸メチルエステル−ヒドロクロリド２８及び２９　０．５ｇを各々無水エ タノール１０ｍｌ中で懸濁させ、！！！濁液にＮＨ，−エタノール溶液を、ＮＨ ，のにおいが明らかに知覚できるようになるまで加え、かつパッチを水浴中、６ ０℃で３ｎ間加温し、その際、既に短時間の後に、澄明溶液が得られた。引き続 き、濾過し、かつ化合物３５及び３６がエーテルの添加により沈殿した。

夕ＬＬ Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−ミジＬニュ旦−ユユニ１」三ブヨー ≦譚辷二立匹−以り二旦ニュ２ヱニ互土並ヱ東ユニ１ユｌ主−！土立二しΣ二且 二工ｌニヱヱ二土工土血三土り二ま二之ヱヱニュ旦一旦ニー二王三之二１三Ｌユ ニ且一旦ニ一旦ニリジンカルボン酸工以チル（３９〜４９、第６表）化合物の製 造を、方法Ａ及び已により行なった。

方法Ａ：相当するピペリジンカルボン酸エステル（ＡＶ、第６表）１０ｍモルを ＤＭＦ　１０ｍｌ中に溶かし、ＨＯＢＴ１１ｍモルを加え、かっ０℃まで冷却す る。ＴＨＦ２０ｍｌ及びＤＣＣ１１ｍ％ル中の化合物３　９ｍモルの溶液を茄え 、かつｌ晩撹拌した。形成された原素誘導体を濾別し、かつ溶剤を留去した。

残分を酢酸エチル中に溶がし、溶液を水、１０％クエン酸、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ− 飽和溶液及びＮａＣｌ−飽和溶液で洗浄し、かつ引き続きＭｇ５Ｏ，上で乾燥さ せた。

溶剤を留去後に、粗生成物を再結晶もしくはカラムクロマトグラフィーにより精 製した。

方法Ｂ：相当するピペリジンカルボン酸エステル（ＡＶ、第６表）５．５ｍモル 及びＮ　Ｍ　Ｍ　５　ｍモルを酢酸エチル１０ｍ１中に溶がし、酢酸エチル２０ ｍ１中の化合物３及び塩化チオニルから得られる酸塩化物５ｍモルの溶液を温血 し、がっバッチを室温で２時間撹拌した。引き続き、溶剤を留去し、残分を酢酸 エチル中に取り、ＩＮ　ＭＣＩ、１０％Ｎ　ａ　２　ＣＯｊ　Ｗｊ液及び水を用 いて抽出し、有機相をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させ、かつ溶剤を留去した。メ タノール２０ｍ１の添加後に、放置して晶出させた。Ｍ製を、メタノール／水か らの再結晶もしくはカラムクロマトグラフィーにより行なフた。

二」１と−１ユニー１王三譚ｔ＝７二三ヨＬ二」匹し−に上二ョ会玉リジンカル ボン酸（５０〜６０、Ｍ７表）化合物３９〜４９２ｍモルをメタノール２０ｍ１ 中に溶かすか、もしくは懸濁させ、ＩＮ　ＮａＯＨ１０ｍ１を供給し、かつ得ら れた溶液を室温で、完全にけん化が行われるまで（’ｄａ検査）撹拌した。その 後に、水１００ｍ１を加え、ＩＮ　ＨＣＩで酸性化し、沈殿した生成物を単離し 、かつ場合により再結晶又はカラムクロマトグラフィーにより精製した。

チオアミド（６１〜７１、第８表） 各々化合物５０〜６０１．０ｇをピリジン２０ｍ１及びＴＥＡｌ、５ｍｌ中に溶 かし、溶液中に１０分間Ｈ，Ｓを導入し、かつパッチを室温で２０時間加温した 。引き続き、溶剤を留去し、残分を酢酸エチル中に取り、かつＩＮ　ＭＣＩを用 いて抽出した。有機相を水で１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、かつ溶剤を 留去した。化合物６１〜７１を、得られた形で、更に加工した。

±ユ１ｉＦｉｌｘ：した色見上ユ旦−ｊ）二にし辷二８２゜！」」Ｌム 各々チオアミド６１〜７１１．０ｇをアセトン２５ｍ１中に溶かし、溶液に１５ モル量のヨウ化メチルを加え、かつバッチを室温で２０時間、遮光下に貯蔵した 。引き続き、化合物７２〜８２をエーテルを用いて沈殿させ、かつ得−られた形 でで反応させた。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−（Ｄ　Ｌ）−ピペリジンカルボン酸−ヒドロクロリド（８３〜９３、見 上車重と チオイミド酸エステルヒドロヨージド７２〜８２０．５ｇを各々メタノール１０ 　ｍ　ｌ中に溶がし、溶液に１．５モル量の酢酸アンモニウムを加え、かつパッ チを６０℃で３時間加温した。引き続き、冷蔵庫中で更に２４時間貯蔵し、晶出 したベタイン８３〜９３を吸引濾過し、メタノール及びエーテルで洗浄し、がっ 乾燥させた。

相当する塩酸塩に変えるために、各々ベタイン０゜２ｇをメタノール３ｍｌ中で 懸濁させ、Ｆｌ！４液に２Ｎ酢酸エチル／ＨＣＩを、澄明溶液になるまで加え、 かつ形成された塩をエーテルを用いて完全に沈殿させた。

第８表 チオアミド Ｎｏ、　ＡＶ　Ｒ１２’　融点 Ｒ、Ｒ、ｎ　ＡＢ（％）　（’Ｃ） ６２　５１　”　５１と同ａｌ　９３　無定形６３　５２　”　５２と同様　Ｂ ７　１２６以上６４　５３　”　５３トＦｌｉ１９Ｓ　無定形６５　５４　”　 ５４と同ＩＩ　９６　無定形６６　５５　”　５５と同様　９４　無定形６７　 ５６　°“　５６と同様　９Ｂ　無定形６８　５７　”　５７トＦｌｉ１９４　 無定形６９　５Ｂ　”　５Ｂと同様　９０　無定形７０　５９　°“　５９と同 様　９７　無定形７１　６０　”　６０と同様　９４　無定形第９表 チオイミド酸エステルヒドロクロリド ７３　６２　”　５１　と同ＩＩ　６７　１４０以上（分解）７４　６３　”　 ５２　と同様　６５　１８５以上（分解）７５　６４　Ｉ＋　５３と同様　８５ 　無定形７６　６５　１１　５４　と同様　７３　無定形７７　６６　’＋　５ ５　と同様　６１　無定形７Ｂ　５７　＋’　５６と同様　７９　無定形７９　 ６Ｂ　”　５７と同様　９０　無定形８０　６９　”　５８　と同＃　５Ｂ　１ ５Ｂ−１６２（分解）８１　７０　”　５９ト同様　９４　１３０以上（分解） ８２　７１　”　６０　と同様　８８　無定形第１Ｏ表 Ｎα−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニル−ＣＤ、Ｌ）−ピペリジンカルボン酸−ヒドロクロリドベタイン　ヒドロク ロリド ８３　７２　アミン、　５０と同様　９２　２０８−２１２　１５５以上８４　 ７３　アミジノ　５１と同様　８０　２４２−２４５　１４８以上８５　７４　 アミジノ　５２と同様　８６　２４７−２４８　１５５以上８６　７５　アミジ ノ　５３と同様　６４　２０８−２１２　１４５以上８７　７６　アミジノ　５ ４と一同樺　５３　２２５−２２７　１４０以上８８　７７　アミジノ　５５と 同様　５０　２２６−２２８　１５５以上８９　７８　アミジノ　５６と同様　 ８６　２１４−２１８　１５０以上９０　７９　アミジノ　５７と同様　６８　 ２２５−２２８　１５３以ｔ９１　８０　アミジノ　５Ｂと同様　６６　２０４ −２１０　１５８以上９２　８１　アミジノ　５９と同様　７６　２４５ｇ、上 　１４５以上９３　８２　アミジノ　６０と同様　３０　２７５−２７８　１１ ０以上實り乞 Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノニニＬ匹−１に一ニー三」 二乙ｉ三］＝二り以−ユ」ニニくベリジンカルボン酸メチルエステル−ヒドロク ロリド（９４〜１０１、第１１表） ベタイン８３〜８７．８９．９０及び９２０．２ｇを各々無水メタノール５ｍｌ 中で懸濁させ、懸濁液に、２Ｍ酢酸エチル／ＨＣｌ１〜２　ｍ　ｌを加え、かつ その際得られた溶液を、完全にエステル化するまで（ｄＣ検査）室温で放置した 。引き続き、塩酸塩９４〜１０１（第１１表）をエーテルの添加により沈殿させ た。

夕Ｌ１ Ｎ−α−２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ　Ｌ）−フェニルアラ ニルーイソニベコチル＝４−　ミノ酪酸　び−６−ミノカプロン酸（１１０，１ １１、第１２表） Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアン−（Ｄ、Ｌ）−フ二一ルアラ ニルーインニベコチル＝４−アミノ酪酸エチルエステル及び−６−アミノカプロ ン酸メチルエステル（１０２，１０３、第１２表）各々化合物５２（例３）９ｍ モル及び４−アミノ酪酸エチルエステル並びに６−アミノカプロン酸メチルエス テル１０ｍモルを、方法Ａ（例３）と同様にして反応させ、かつ後処理した。精 製をシリカゲル６０を介して、溶離剤としてクロロホルム（１０２のために）及 びクロロホルム／メタノール９８：２（１０３のために）を用いるカラムクロマ トグラフィーにより行なった。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアンニ」」二」−一ニエ王三」ｄ −と孔色二Ｚ二三二筋しｆｋ二４−アミノ酪酸及び−６−アミノカプロン酸（１ ０４゜１０５、第１２表） 化合物１０２及び１０３　２ｍモルを例３（５０−６０）に記載の方法によりけ ん化した。化合物１０４が酢酸エチルから再結晶した。１０５のｎ製をカラムク ロマトグラフィーにより、シリカゲル６０を介して、溶離剤としてクロロホルム ／メタノール９５：５を用各々化合物１０４及び１０５　１．０ｇを例３（６１ 〜７１）と同様にして反応させ、かつ後処理した。

化合物１０６及び１０７　０．７ｇを各々アセトンそれぞれ２０ｍ１中に溶かし 、溶液に５モル量のヨウ化メチルを加え、かつバッチを１５分間、水浴中で還流 下に加熱した。引き続き、溶剤を留去し、残分に無水エタノール２ｍｌを加え、 かつ放置して晶出させた。

結晶生成物１０８及び１０９を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ乾燥させた 。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノニニエｐニーに上ニー乙王 三と麺ヱ」Ｌ二基：二しノ三≧１三ｊ５どチオイミド酸メチルエステルーヒドロ ヨージド１０８及び１０９　０．５ｇを、各々メタノール１０ｍ１中に溶かし、 溶液に１．５モル量の酢酸アンモニウムを加え、かつバッチを６０℃で３時間加 温した。冷却後に、化合物１１０及び１１１をエーテルの添加により沈殿させた 。ｎ製のために、エタノール／エーテルから再沈殿させた。

第１２表 １０２　５２−ｃＮ−Ｎ１（（Ｃ）（２）３−ＣＯＯＣ２）＋５６２１１０−１ １２１０３　５２　−ＣＮ　−ＮＨ（ＣＨ２）５−ＣＯＯＣＨ３６０１３０−１ ３５１０４１０２−ＣＮ　−Ｎ）（（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ９１１５３−１８５ Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニル−（Ｄ　Ｌ）−ビベコリルーグリシン及び−メチルエステル（１１６，１Ｎ −α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアン−（Ｄ　Ｌ）−フェ一二ル　ラ ニルー（Ｄ　Ｌ）−ビベコリルーグリシンーｔ−ブチルエステル（１１２）化合 物５０　９ｍモル及びグリシン−ｔ−ブチルエステル１０ｍモルを、方法Ａ（例 ３）と同様にして反応させ、かつ後処理した。１１２の精製をカラムクロマトグ ラフィーにより、シリカゲル６０を介して、溶離剤としてクロロホルム゛を用い て行なった。収率ニア０％、融点１２１〜１２５℃。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−チオカルボキサミド−（Ｄ、Ｌ）− フェニルアラニル−（ＤＬ）−ビベコリルーグリシンーｔ−ブチルエステル化合 物１１２　１．３ｇを例３（６１〜７１）と同様にして、反応させた。無定形生 成物、収率：９５％。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−３−メチルイミノチオカルボニル− （Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｄ　Ｌ）−ビベコリルーグリシンープチルエ ステルーヒドロヨージド（１１４） 化合物１１３１．３ｇをアセトン３５ｍ１中に溶かし、溶液にヨウ化メチル４． ３ｇを加え、かつパッチを室温で２０時間、遮光下に貯蔵した。引き続き、化合 物１０４をエーテルの添加により沈殿させた。無定形生成物、収率ニア６％。

ベコリルーグリシンーｔ−プチルエステルーヒドロヨージド（１１５） 化合物１１４１．２ｇを例２（３２〜３４）と同様にして反応させ、かつ後処理 した。収率：９６％。

融点９０℃以上。

化合物１１５　０．９５ｇを遊離塩基に変えるが、その際、物質を酢酸エチル２ ５０ｍ１中で懸濁し、かつ０．２Ｎ　ＮａＯＨ３０ｍ１を用いて抽出した。有機 相を水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｍ上で乾燥させ、かつ溶剤を留去した。残分（ ０，７７ｇ）をＴＦＡ６ｍ　ｌ中に溶かし、溶液を室温で２時間撹拌し、かつそ の後に溶剤を留去した。残分をメタノール８ｍｌ中に溶かし、溶液に２Ｎ酢酸工 チル／ＨＣｌ２ｍ１を加え、かつ１１６をエーテルを用いて沈殿させた。収率・ ６８％、融点１５５℃以上。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−ミジｌ二」」ユ」−＝二ＬＬ二止ヱ 二三］！二県）　Ｌ）二旦ベコリルーグリシンーメチルエステルーヒドロクロリ ド（１１７） 化合物１１６０．２ｇを例４と同様にして反応させた。収率：８６％、融点１４ ５℃以上。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノ−（Ｌ）−フェニルアラニル −（Ｄ）−プロリン−及び−メチルエステル（１２３，１２４）Ｎ−α−（２− ナフチルスルホニル）−３−シアン−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｄ）−プロ リン−ｔ−ブチルエステル及びＮ′−α−（２−ナフチルスルボニル）〜３−シ アンー（Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｄ）〜プロリンーｔ−ブチルエステル（１ １８，１化合物３１１ｍモル及び（Ｄ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル１２ｍ モルを方法Ａ（例３）と同様にして反応させた。化合物１１８と１１９の混合物 ４゜９ｇが得られた。シリカゲル６０を介して、溶離剤としてクロロホルムを用 いるカラムクロマトグラフィーでの分離により、次の物が得られた。

一方では、Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアン−（Ｄ）−フェニ ルアラニル−（Ｄ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル（１１８）、収率：２８％ 、無定形［α］。”＋３９°　（メタノール中１％）。

かつ他方では、Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアン−（Ｌ）−フ ェニルアラニル−（Ｄ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル（１１９）の無色結晶 。

収率・３３％、融点１３９〜１４１℃：［α］。２０＋３５゛　（メタノール中 １％）。

化合物１１９１．０ｇを例３（６１〜７１）と同様にして反応させ、かつ後処理 した。無定形生成物。

収率、９２％。

化合物１２０　０．９５ｇをアセトン３０ｍ１中で、例２（２５〜３１）と同様 にして反応させ、かつ後処理し、その際、結晶生成物が得られた。収率、９２％ 、融点１６０℃以上。

チオイミド酸メチルエステルーヒドロヨージド（１２１）１．Ｏｇをメタノール １０ｍ１中で、例２（３２〜３４）と同様にして反応させ、かつ後処理した。

収率：９６％、融点１３０℃以上。

化合物１２２　０．７５ｇをＴＦＡ５ｍｌ及びインプロパツール５ｍ１−からの 混合物中に溶かした。ＨＰＬＣ−検査により、エステル加水分解が完全かどうか 試験した。

引き続き、溶剤を留去した。油状残分をメタノール１０ｍ１中に洛かし、かつｐ Ｈ−制御下に、エタノール性アンモニア溶液を、ｐＨ値が７．４に達するまで加 えた。沈殿したベタイ：ンを２時間後に吸引濾過し、かつ乾燥させた。収率：５ ６％、融点２１５〜２２３℃。

塩酸塩へ変換させるために、得られたベタインをメタノール性塩酸中に溶かし、 かつ溶液にエーテルを加えた。沈殿した塩酸塩を吸引濾過し、エーテルで洗浄し 、かつ乾燥させた。収率：８５％、融点１４５℃以上。

ベタイン１２３　０．２２ｇを、例４と同様にして反応させ、かつ後処理した。

収率ニア４％、融点１５０℃以上。

構造立証のために、更に、３−シアン−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニンメチルエ ステルから由来して、キモトリプシン分解により、３−シアン−（Ｌ）−フェニ ルアラニン（１２５）を製造し、これを２−ナフチルスルホニルクロリドを用い てＮａ−（２−ナフチルスルホニル）−３−−シアン−（Ｌ）−フェニルアラニ ン（１２６）に変換した。ＤＣＣ−法による１２６と（Ｄ）−プロリン−ｔ−ブ チルエステルとの反応は、Ｎａ−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアン−（ Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｄ’）−プロリン−ｔ−ブチルエステル（１２７） をもたらし、これから、化Ｎα−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ− （Ｌ）−フェニルアラニル−（Ｄ）−プロリンが得られた。その際、得られた中 間体並びに最終生成物は、薄層クロマトグラフィーにより、化合物１２０〜１２ ３と同定された。測定された融点、旋光度並びにに１−値は、一致した。

３−シアン−（Ｌ）−フェニルアラニン−ヒドロフ化合物２から、ｐ−ドルオー ルスルホン酸の存在下でのメタノールを用いるエステル化により得られる３−シ アン−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル４．８ｇをドルオール２５ ０１中に溶かし、水２５ｍ１中のキモトリプシン０．２ｇの溶液を加え、かつ混 合物を室温で１時間撹拌し、その際、沈殿物が生じ、これを吸引濾過し、水で洗 浄し、かつ乾燥させた。

乾燥した生成物をメタノール１０ｍ１中で懸濁させ、かつ！ｌ！ｉｌ液を２Ｎ酢 酸エチル／ＨＣＩを用いて酸性化した。濾過及び濾液に十分なエーテルを加えた 後に、１２５　０．５５ｇ１で得られた。濾液として残留する反応系　ドルオー ル／水を酢酸エチルで３回抽出した。

相分離後に、水相を真空下で乾燥させ、かつ残分を前記のようにして処理した。

付加的に、１２５が１．８ｇ得られた。全収率：８８％、融点２１１〜２１２℃ 。

［αコ。”−１０，３°　（メタノール中３％）。

チル溶液から、３−シアン−（Ｄ）−フェニルアラニンメチルエステルが波状形 で得られ、これを酸加水分解（０，５Ｎ　ＭＣＩ　２５ｍ１．６時間還流）する ことにより３−シアン−（Ｄ）−フェニルアラニン−ヒドロクロリドがもたらさ れた。収率ニア２％、融点２１０〜２１２℃、［αコ。１°＋１０．０’　（メ タノール中３％）。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−−７ンー（Ｌ）−フェニルアラニン （１２６）化合物１２５　２．２ｇを水１２ｍ１中のＩＮＫＯＨｌｏ、４ｍｌ及 びＮａＨＣＯ，１，Ｏｇからの混合物中に；容かし、エーテル３０ｍ１中の２− ナフチルスルホニルクロリド２．６４ｇの溶液を供給し、かつ室温で１６時間撹 拌した。引き続き、沈殿した１２６のカリウム塩を吸引濾過し、かつエーテルで 洗浄した。

遊離酸に変換するために、カリウム塩を水５０ｍ１中で懸濁させ、懸濁液をＩＮ ）（ＣＩを用いて酸性化し、かつ酢酸エチルで抽出したや有機相を水で１回洗浄 し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥５せ、かつ溶剤を留去した。無定形生成物、収率：６２ ％、［α、ｌＤ！０＋８．２°　（メタノール中５％）。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアン−（Ｌ）−フェニルアラニル −（Ｄ）−プロリン−を−ブチルエステル（１２７） ために記載した方法（方法Ａ、例３）で、（Ｄ）−プロリン−ｔ−ブチルエステ ルと反応させ、かつ後処理した。シリカゲル６０を介して、溶離剤としてクロロ ホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで精製後に、化合物１２７の無色結晶 が得られた。収率：８０％、融点１３９〜１４１’Ｃ１［α］。”＋３５°　（ メタノＮ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ　Ｌ）−フェ ニル　テニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及 び−メチルエステル（１３４，１３５） Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアン１．２，３．４−テトラヒド ロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルｌ１ｍモル及び化合物３と塩化 チオニルとから−得られた酸塩化物１０ｍモルを方法Ｂ（例３）と同様にして反 応させ、がっ後処理した。

精製をメタノールからの再晶出により行なった。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアン−（Ｄ　Ｌ）−フェニル　ラ ニン−１２，３，４−化合４１ｊ５１Ｉ　２８　２　ｍ−Ｅ／ｌｚｅ例３（５０ 〜６ｏ）中に記載した方法でけん化した。１２９を、得られた形で、更に加工し た。

チオ　ミド（１３０，１３１、第１３表）各々化合物１２８及び１２９１．０ｇ を例３（６１〜７１）と同様にして反応させ、かつ後処理した。

各々化合物１３０及び１３１１．０ｇを例３（７２〜８２）と同様にして反応さ せ、かつ後処理した。

−テトラヒドロイソキノリンー３−カルボン酸及び−メチルエステルーヒドロヨ ージド（１３４，１３５，７１３表） 各々チオイミド酸メチルエステルーヒドロヨージド１３２及び１３３　０．５ｇ を例２（３２〜３４）と同様にして反応させ、かつ後処理した。

第１３表 １２８　３　−ＣＮ　−ＣＯＯＣＨ３７５１８２−１８３７２９１２８−ＣＮ　 −ＣＯＯＨ９２２１８−２２０！Ｌ！ Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３〜アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニル−サルコシン及び−メチルエステル（１４０，１４１） Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアン化合物３　９ｍモル及びサル コシン−ｔ−ブチルエステル１０ｍモルを方法Ａ（例３）と同様にして反応させ 、かつ後処理した。精製をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル６０を 介して、溶離剤としてクロロホルムを用いて行なった。収率：８２％；融点１４ １〜１４２℃。　− Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−チオカ丑］（と立」二り二（Ｄ一旦 ユニニヱｌ三し乞ヱｊ三玉止二ｆＬ上コシンーｔ−ブチルエステル（１３７）化 合物１３６２．０ｇを例３（６１〜７１）と同様にして反応させ、かつ後処理し た。収率：８９％、−力］！仁ｌノＪ二を遣」夕Δ三」−二１」−一旦ユニニ乙 上三−止ｌ−ラニルーサルコシンーｔ−ブチルエステル（１３８）化合物１３７ 　１．８ｇをア七トン４０ｍＩ中で例３（７２〜８２）と同様にして反応させ、 かつ後処理した。収率　９２％、融点１０５℃以上。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジ化合物１３８　２．０ｇをメ タノール２０ｍ１中で、例２（３２〜３４）と同様にして反応させ、かつ後処理 した。収率ニア４％、融点１０３℃以上。

例６（１１６）に記載したようにして得られた１３９の塩基０．５７ｇをＴＦＡ Ｔｍｌ中に溶かし、溶液を室温で３＃間撹拌し、かつ次いで溶剤を留去した。

残分をメタノール５ｍｌ中に溶かし、溶液に２Ｎ酢酸工チル／ＨＣｌ２ｍ１を加 え、かつ化合＄１４０をエーテルを用いて沈殿させた。収率ニア０％、融点１３ 化合物１４０　０．２ｇを例４と同様にして反応させた。収率ニア５％、融点１ ２５〜１３５℃。

リン−４−カルボン酸（１４６） Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアンニー〇と一１ユニニ乙王三フ Ｌ乙う三ヨと二ｆ１０Ｌ凡！コ≦Ｌ丈ンー４−カルボン酸メチルエステル（１４ ２）デカヒドロキシリン−４−カルボン酸メチルエステル　５．５ｍモル及び化 合物３と塩化チオニルから得られる酸塩化物５ｍモルを方法Ｂ（例３）と同様に して反応させ、かつ後−処理した。精製をカラムクロマトグラフィーにより、シ リカゲル６０を介して、溶離剤としてクロロホルムを用いて行なった。収率：２ ８％、融点１９３〜１９５℃。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアン−（Ｄ　Ｌ）−フェニルアラ ニル−デカヒドロキシリ化合物１４２　１．０ｇを例３（５０〜６０）と同様に してけん化した。精製をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル６０を介 して、溶離剤としてクロロホルムを用いて行なった。収率：８３％、融点２６３ 〜２６６℃。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−チオカルボキサミド−（Ｄ、Ｌ）− チオアラニル−デカヒドロキシリン−４−カルボン酸（１４４）化合物１４３　 ０．９５ｇを例３（６１〜７１）と同様にして反応させ、かつ後処理した。無定 形生成物。

収率、８７％。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−３−メ土］ヨーＬムヱ：ｔ　：＃　 ）Ｕ共三」ニー土旦−」−ユニ７ｚ三ワと乙うニルーデカヒドロキシリン−４− カルボン酸−ヒドロヨーシト（１４５） 化合物１４４　０．８７ｇをアセトン２０ｍ１中に溶かし、溶液にヨウ化メチル ３ｇを加え、かつパッチを室温で２０時間貯蔵し、その際、化合物１４５が晶出 した。沈殿物を吸（１濾過し、アセトン／エーテル１：１で洗浄し、かつ乾燥さ せた。収率：６５％、融点１５３〜１５７℃。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジ２仁二ュ±−」辷り二１」三 ミ色ヱｊ三ヨとニブＪ」二巳旦虜１−リンー４−カルボン酸−ヒドロヨーシト（ １４６）同様にして反応させ、その際、アミジン−ヒドロヨーシト１４６が晶出 した。収率：５４％、融点１８８〜Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３− アミン２仁二工１−」」ニーユニ三」」−Ｌ二盈二１７０２凡且イヱーキノリン −３−カルボン酸　１５１） Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアンユニ」−」ユＬニー五三ユＪ −し＝とニゲ孟よＨｏ、仁ム土ノリンー３−カルボン酸メチルエステル（１４７ ）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル１０ｍモル及び化合 物３　９ｍモルを方法Ａ（例３）と同様にして反応させ、かつ後処理した。ｆｆ 製をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル６０を介して、溶離剤として クロロホルムを用いて行なった。無定形生成物、収率、２９％。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−シアン−（Ｄ　Ｌ）−フェニル　ラ ニルーデカヒドロイソキノリンー３−カルポーン酸（１４８） 化合物１４７　０．７７ｇを例３（５０〜６０）中に記載した方法によりけん化 した。Ｎ製をシリカゲル６０を介して、溶離剤としてクロロホルム／メタノール ９０：１０を用いて行なった。収率：８３％、融点ルポキサミドー（Ｄ、Ｌ）− フェニルアラニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１４９）化合物 １４８　０．５２ｇを例２（１９〜２４）と同様にして反応させ、かつ後処理し た。無定形生成物。

収率：９１％。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−３−メー二丑４Ｅ−ＬＬ工」」」二 孔圧二」」と−に上ニー一り二二１−ラニルーデカヒドロイソキノリン−３−カ ルボン酸化合物１４９　０．５ｇをアセトン２０ｍ１中に溶かし、溶液にヨウ化 メチル２．０ｇを加え、かつパ・ノチを室温で２０時間遮光下に貯蔵した。引き 続き、化金物１５０をエーテルを用いて沈殿させた。無定形生成物、収率：６９ ％。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ　Ｌ）−フェニルア ラニル−デカヒドロキシリン−３−カルボン酸−ヒドロクロリド（１５１）チオ イミド酸メチルエステルーヒドロヨージド１５００．４ｇを例３（８３〜９３） と同様にして反応させ、その際、相当するベタインが得られた。収率：６４％、 融点２１４〜２１８℃。

塩酸塩に変えるために、そこに記載の方法で行なった。収率　９２％、融点１６ ８℃以上。

３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル　ラニンー４−メチルピペリジド（１５６ ） Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−グリシル−ユニ」ニーユニ土２−１］二 ≦しし孔ＬＬ二三二ニー１５罎ル化合物３　２０ｍモルをＩＮ　ＮａＯＨ４２ｍ １中に溶かし、酢酸エチル６０ｍ１中の２−ナフチルスルホニル−グリシルクロ リド２２ｍモルの溶液を加え、かつパッチを１６時間撹拌した。引き続き、僅少 量の難溶性副産物を吸引濾過し、水相を分離し、ＩＮＨｃｌを用いて酸性化し、 かつ酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水で１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾 燥させ、かつ溶剤を留去した。エーテルで処理する際に、無定形残分が晶出した 。精製するために、希釈した酢酸から再結晶させた。収率ニア２％、融点１５７ 〜１５８℃。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−グリシル−化合物１５２　１０ｍモル及 び４−メチルピペリジン　１２ｍモルを例Ａ（例３）により反応させ、かつ後処 理した。精製をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル６０を介して、溶 離剤としてクロロホルム／メタノール９０：１０を用いて行なった。収率：９４ ％、融点１７０〜１７°２℃。

Ｎ−α〜（２−ナフチルスルホニル）−グリシル−３−チオカルボキサミド−（ Ｄ　Ｌ）−フェニルアラニン−４−メチルピペリジド（１５４）化合物１５３　 ２．６ｇをピリジン２５　ｍ　ｌ及びＴＥＡｌ、５ｍｌ中で、例２（１９〜２４ ）と同様にして反応させた。溶剤の留去後に、固体残分をメタノール６０ｍ１及 びＩＮＨＣｌｌｏｍｌで処理し、吸引濾過し、メタノールを用いて洗浄し、かつ 乾燥させた。

収率、９６％、融点１９０〜１９２℃。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−グリシルー−と：」二ニムｌ」２仁９１ ５二交孟」仁±三丑：ニエ旦ユＬ）−フェニルアラニン−４−メチルビペリジド ーヒドロヨ特表平５−５０３３００　（２３） −ジド（１５５） 化合物１５４１．０ｇを加温下にＤＭＦＺｍｌ中に溶かし、溶液にアセトン４０ ｍ１及びヨウ化メチル３．５ｇを加え、かつ室温で４時間撹拌し、その際、化合 物１５５が晶出した。引き続き、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ乾燥させ た。収＊：８３％、融点１８５〜１８８℃−（分解）。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−グリシル−３−ミジノー（Ｄ　Ｌ）−フ ェニルアラニン−４−メチルビベリジドーヒドロヨージド（１５６）チオイミド 酸メチルエステルーヒドロヨージド１５５０．８ｇをＤＭＦ　１８　ｍ　ｌ及び メタノール９ｍｌからの混合物中に溶かし［ＷＩ液に酢酸アンモニウム０゜２ｇ を加え、かつバッチを６０℃で３時間水浴中で加温した。引き続き、溶剤を留去 し、残分をエタノール中に溶かし、かつ化合物１５６をエーテルを用いて沈殿さ せた。収率ニア８％、融点１２５℃以上。

例１３ Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−グリシル−」ニー乙Ｅ９．仁二」」と１ １ユニニス１正し翌１ｊヨ＝ルニ」Ｌベリジンカルボン酸（１６５，１６６、第 １４表）Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−グリシル−３−シアン−（Ｄ、 Ｌ）−フェニルアラニル−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（１５７，１５ ８、第各々化合物１５２　１０ｍモル及び相当するピペリジンカルボン酸エチル エステル１５ｍモルを方法Ａ（例３）と同様にして反応させ、かつ後処理した。

Ｍ製をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル６０を介して、溶離剤とし てクロロホルムを用いて行なった。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−グリシルーエＬニヱＪ−乙−（Ｉと、ユ 」−二ｌ」−ミ匹１コと二丑ニーくご」−ジンカルボン酸（１５９，１６０、１ ４表）各々化合物１５７及び１５８４ｍモルを例３（５０〜６０）で記載した方 法によりけん化した６Ｍ製をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル６０ を介して、溶離剤としてりｂロホルム／メタノール９０：１０を用いて行なった 。

チオ　ミド（１６１，１６２、第１４表）各々化合物１５９及び１６０　０．８ ｇを例２（１９〜２４）と同様にして、チオイミド１６１及び１６２に変えた。

チオイミド酸メチルエステルーヒドロヨージド（１６３，１６４、第１４表） 各々チオアミド１６１及び１６２　０．７ｇを例３（７２〜８２）と同様にして 反応させて化合物１６３及び１６４にした。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−グリシル−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）− フェニル　ラニルービベリジンカルボン酸−ヒドロヨーシト（１６５，１６６、 第１４表） 各々チオイミド酸メチルエステルーヒドロヨージド１６３及び１６４　０．６ｇ を例２（３２〜３４）と同様にして、アミジン−ヒドロヨーシト１６５及び１６ ６に変えた。

第１４表 １５７　１５２　−ＣＭ　−ＣｏｏＣ２Ｈｓ　２　７２　無定形１６２　１６０ 　”　−ＣＯＯＨ４８５無定形１６４　１６２　”　−ＣＯＯＨ４６Ｂ　無定形 ｒ」−先 二一りと一１ユニニ乙王三ヨＬ乙二三ヨ企エユ」二しＬ化合物３１０ｍ−モルを ＩＮＫＯＨ２２ｍｌ中に溶かし、エーテル／ＤＭＦ　（２：　１　）　２７ｍ　 ｌからの混合物中のキノリル−８−スルホクロリドｌ１ｍモルの溶液を添加し、 １６時間撹拌した。引き続いて水相を分離し、１０％クエン酸溶液で酸性にし、 酢酸エチルで振出した。有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、か つ溶剤を°留去した。残分を酢酸エチルから再結晶させた。収率：５３％、融点 ：１８７〜１８９℃。

Ｎ−α−（８−キノリルスルホニル）−３−シアン−（ＤＬ）−フェニル　ラニ ンー４−メチルピペリジド（１６８） 化合物１６７　５ｍモル及び４−メチルピペリジン７．５ｍモルを方法Ａ（例３ ）と同様にして反応させ、後処理した。溶離剤としてクロロホルムを用いるシリ カゲル６０のカラムクロマトグラフィーで精製を行った。無定形生成物。収率： ６１％。

Ｎ−α−（８−キノリルスルホニル）−３−チオカ丑」笠と２にＬ旦ニーＬジー 」こＬ二にＬヨ丑」二乳三２！二土−メチルピペリジド（１６９） 化合物１６８　１．４ｇを例３（６１〜７１）と同様にして反応させた。後処理 の際には、ＩＮＭＣＩのかわりに１０％クエン酸溶液を使用した。無定形生成物 、収率：６２％。

Ｎ−α−（８−キノリルスルホニル）−３−３−メチルイミノチオカル−ボニル −（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニン−４−メチルピペリジド（１７０）チオアミド １６９　０．９ｇをアセトン２０ｍ１中に溶かし、この溶液にヨウ化メチル１． ３ｇを添加し、バッチを水浴中で還流下に１５分間加熱した。引き続いて化合物 １７０をエーテルで沈殿させた。無定形生成物、収率：８１％。

Ｎ−α−（８−キノリルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルア ラニン−４−メチルビペリジドーヒドロヨージド（１７１） チオイミド酸メチルエステル１７０　０．９ｇを例２（３２〜３４）と同様にし て反応させ、後処理した。

収率：８１％、融点：１３５℃以上。

例１５ Ｎ−α−（８−キノリルスルホニル）−３−アミジノ−ＣＤ、Ｌ）−フェニルア ラニルピペリジン−カルボン酸（１８０，１８１、第１５表） Ｎ−α−（８−キノリルスルホニル）−３−シアンユ（Ｄ　Ｌ２二１」三ソと乙 ニー」ニニζ１旦乏ニョニＬ土ボン酸エチルエステル（１７２，１７３、１５表 ）ジンカルボン酸エステル７．５ｍモルを方法Ａ（例３）と同様にして反応させ 、後処理した。化合物１７２及び１７３の精製を、溶離剤としてクロロホルムを 用いるシリカゲル６０のクロマトグラフィーで行った。

Ｎ−α−（８−キーノリルスルホニル）−３−シアンーニュ±−」Ｊ−二１１三 ヨＬ乙二三」二ョぐニュｊユ二ニ友永ボン酸（１７４，１７５、１５表） カルボン酸エステル１７２及び１７３各々４ｍモルを例３（５０〜６０）中に記 載の指示に従いけん化した。後処理のためにパッチを１０％クエン酸溶液を用い てｐＨ４にし、冷蔵庫中に数時間貯蔵し、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。カ ルボン酸１７４及び１７５の精製を溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９ ０：１０）を用いるシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーで行った・ チオアミド（１７６，１７７、第１５表）化合物１７４及び１７５各々１．０ｇ を例２（１９〜２４）と同様にして反応させ、後処理した。

チオイミド酸メチルエステルーヒドロヨージｐ（］エフ８．１７９、第１５表） 化合物１７８及び１７９の製造のために、チオアミド１７６及び１７７各々０． ８ｇを例３（７２〜８２）と同様にして反応させ、後処理した。

Ｎ−α−（８−キノリルスルホニル）−３−アミジチオイミド酸メチルエステル ーヒドロヨージド１７８及び１７９各々０．５ｇを例２（３２〜３４）と同１１ １５表 □ １７５　１７３　−ＣＮ　’−ＣＯＯＨ４６０１４２以上１７７　１７５　”　 −ＣＯＯＨ４８６無定形１７９　１７７　”　−Ｃｏｏｌ　４　６６　無ｆｉ形 １８１　１７９　Ｉｌ　−ＣＯＯＨ４７２１７５５Ｊｚ例１６ 塩酸塩としてのＮ−α−（２−ナフチルスルホニル）酸−及び−イソニベコチン 酸エチルエステル（１８２〜１８４、第１６表） 化合物１４．３９及び°４１　２．Ｏｇをジオキサン／メタノール（１：１）混 合物４０ｍ１中に、加熱下に各々溶かし、この溶液にうニーニッケルー触媒５ｇ 及びＩＮエタノール性アンモニア溶液１０ｍ１を添加し、通常の条件下で水素添 加し、その際、約４５分後に計算された水素の量が取り込まれた。引き続いて触 媒を濾別し、メタノール１００ｍ１で洗浄し、溶剤を留去した。油状残分をメタ ノール５ｍｌ中に溶かし、２Ｎ酢酸工チル／ＭＣＩで酸性にして塩酸塩１８２． １８３及び１８４をエーテルで沈殿させた。

ロリド（１８５，１８６、第１６表） カルボン酸エチルエステル−ヒドロクロリド１８３及び１８４　０．８ｇｔ−０ ，３６Ｎメタノール性苛性カリ溶液各々２０ｍ１中に溶かし、この溶液を完全に けん化するまで（ｄａ副制御室温で撹拌した。引き続いて２Ｎ酢酸工チル／ＭＣ Ｉで酸性にし、エーテル２０ｍ１を添加し、沈殿した塩化カリウムを濾別した。

化合物１８５及び１８６をエーテルを十分に添加して濾液から沈殿させた。

第１６表 Ｎｏ、　ＡＶ　ＲＲＭ３（％）　（’Ｃ）１８２　１４−ＣＨ３４５２２７３− ２７５１８３３９−ＣＯＯＣ２Ｈ５２５９１０５ｊａ上１８６　１８４　−ＣＯ ＯＨ４’　７６　１５５−１６２例１７ オキシアミジン構造を有する化合物（１８７〜１９０、第１７表） 化合物２７．７２．７４及び１３２　１．０ｇをメタノール２０ｍ１中に各々溶 かすかもしくは懸濁させ、バッチにヒドロキシルアンモニウムアセテート１．３ モル量を添加し、室−温で２時間撹拌した。引き統藝１で濾過し、溶剤を留去し 、残分を無水エタノール３〜４ｍｌ中に溶かし、エーテルを用いてオキシアミジ ンーヒドロヨージド１８７〜１９０を沈殿させた。

第１７表 融点 Ｎｏ、　ＡＶ　ＲＡＥ（％）　（’Ｃ）この方法により次のものを製造した： Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−才キシアミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェ ニルアラニン−４−メチルビベリジドーヒドロヨージド＜１８７）、Ｎ−α−（ ２−ナフチルスルホニル）−３−オキシミシノー（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニル −（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸−ヒードロヨージド（１８８）、Ｎ−α−（２−ナ フチルスルホニル）−３−才キシアミジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニルーイ ソニベコチン酸−ヒドロヨーシト（１８９）、Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニ ル）−３−オキシミシノー（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラニル−１２゜ニー！しニー 上ｊ」二り旦ユニ辱Ｙ／旦土ニーり１左」」笠と蝮−ヒドロヨーシト（１９０） 。

例１８ Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミノ〜（Ｄ　Ｌ）−フェニルアラ ニルピペリジド（２０２）−二五ニー仙り西ヱ２５九上ゴ」し隻ユユーニニ」ニ ーＬ二ニーピペコリン酸（２０４）、−イソニベコチン酸（２０５）及び−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２０６） （３−ニトロベンジル）−セトアミノーマロン酸−ジエチルエステル（１９１） ３−ニトロベンジルプロミド１１．０ｇ及びアセトアミノマロン酸ジエチルエス テル１１．ｏｇを無水ジオキサン８０ｍ１中に溶かした。この溶液に無水エタノ ール２０ｍ１中のナトリウム１．１５ｇの溶液を撹拌下に添加した。混合物を沸 騰している水浴上で４時間加熱し、冷却後に水５００ｍｌを添加し、生じた沈殿 物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつメタノール／水から再結晶させた。収率：８ ０％、融点：１５３〜１５４℃、　− −Ｌ二三−ト旦二ニー囚、」」−二７ｘ玉産７５二」鴬二星」−ロクロリド（１ ９２） 化合物１９１　１４ｇを酢酸２６ｍ１及び６ＮＨ０１２６ｍｌからの混合物中で 、還流下に、４時間加熱した。冷却の際に、化合物１９２のきわめて大きい部分 が晶出した１Ｍ晶を濾別し、乾燥させた。濾液を真空中で蒸発濃縮させ、その際 、化合物１９２の追加の量が、沈殿した。得られた両方のフラクションをメタノ ール中に溶かし、化合物１９２をエーテルで沈殿させた。生じた沈殿物を吸引濾 過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。収率・７５％、融点：２４７〜２４８℃ 。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル　−３−ニトロ−（Ｄ、Ｌ）−フェニルアラ ニン（１９３）化合物１９２　１９．８ｇをＩＮＫＯ８２５２ｍｌ中に溶かし、 例１（３）と同様にしてエーテル２４０ｍ１中の２−ナフチルスルホニルクロリ ド２０ｇの溶液と友応させ、後処理した２再結晶は、メタノール／水から行った 。収率ニア１％、融点＝１７３〜１７４℃。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−ニトロ−（Ｄ　Ｌ）−フェニルアラ ニル−化合物（１９４〜Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−二トロー（ Ｄ　Ｌ）−フエ一二ルアラニンービベリジド（１９４、１９５） ピペリジンもしくは４−メチルピペリジン７．５ｍモル及びＮ　Ｍ　Ｍ　５　ｍ モルを無水ジオキサン１０ｍ１中に溶かし、無水ジオキサン１０　ｍ　ｌ中の化 合物１９３及び塩化チオニルから得られた酸塩化物５ｍモルの溶化合物１９４及 び１９５が沈殿した。引き続いて吸引濾過し、５０％メタノールで洗浄し、乾燥 させた。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−二トロー（Ｄ　Ｌ）−フェニルアラ ニル−カルボン酸エステル（１９６〜１９８） 各々化合物１９３　５ｍモルと（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸エチルエステル、イソ ニベコチン酸エチルエステル又は１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリン− ３−カルボン酸メチルエステル６ｍモルを方法Ａ（例３）と同様にして反応させ 、後処理した。精製は、溶離剤としてクロロホルムを用いるシリカゲル６０のカ ラムクロマトグラフィーで行った。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−ニトロニーりと、１ユニニ乙五三二 ヒ乙二三ヨＬ二犬」ヨ乱と１−しＬ主９〜２０１） 化合物１９６〜１９８　５ｍモルを例３（５０〜６０）と同様にしてけん化した 。単離された生成物を還元のために得られた形で使用した。

アミノ化合物（２−０２〜２０６） ニトロ化合物１９４．１９５，１９９〜２０１各々３ｍモルを溶解のために必要 な量のＤＭＦ中に溶かし、この溶液にエタノール１０ｍ１及び酢酸０．５ｍｌ中 のＰｄ／Ｃ（１０％）０．４ｇ＋７１懸濁液を添加し、通常条件下で、計算され た水素量が取り込まれる迄水素量られた粗生成物を、溶離剤としてクロロホルム ／メタノール（９０：１０）を用いるシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィ ーで精製した。

著しく変色の傾向のあるアミノ化合物２０４及び２０５を例３（８３〜９３）に 記載の方法で、塩酸塩に変えた。

第１８表 ３ＣＯｏＣ 第１８表　（続き） ＯＯＨ ＯＯＣ ＯＯＣ ！」−１ グアニジン構造を有する化合物（２０７，２０８）Ｎ−α−（２−ナフチルスル ホニル）−３−グアニジ）−（Ｄ　Ｌ）−フェニルアラニンピペリジド−ヒドロ クロリド（２０７） ＴＨＦ　２０ｍＩ中の化合物２０２　１．０９ｇ、ＮＭＭｏ、８３ｍ１及−び１ −アミジノ−３，５−ジメチル−ピラゾール−ニトレート０．５１ｇの溶液を還 流下に３０時間加熱した。溶剤の留去後に、得られた粗生成物を、溶離剤として クロロホルム／メタノール（９５：５）を用いるシリカゲル６０のカラムクロマ トグラフィーでＭ製した。収率：２８％、融点・１２塩酸塩への変換のため例３ （８３〜９３）に記載の方法を実施した。収率：８３％、融点：１１０℃以上。

Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノ−（Ｄ、Ｌ）−フェニル アラニン−（Ｄ、Ｌ）−ピペコリン酸−ヒドロクロリド（２０８）遊離のアミノ 化合物２０４　０．６９ｇをＴＨＦ　１２ｍ１中に溶かし、この溶液にＮＭＭｏ 、４７ｍ１及びｌ−アミジノ−３，５−ジメチル−ピラゾール−ニトレート０． ４４ｇを添加し、パッチを還流下に５０時間加熱した。ａ刑の留去後に、得られ た粗生成物をクロロホルム／メタノール（７５：　２５）を用いるシリカゲル６ ０のカラムクロマトグラフィーで精製した。

単離されたグアニジン化合物を例３（８３〜９３）と同様にして塩酸塩２０８に 変えた。収率：４０％、融点：１００℃以上。

元素分析データ及びＤＣ−データのまとめＩ　Ｃ１７Ｈ２ＯＮ２０５　３３２． ３６＋　計算値６１．４４　６−０７　８．４３　−実測値６１．７２　６．１ １４．３４　−　’°４０ｆ４１２　０１ｏ’＋ｏＮ２０２　＋９０．２０４　 計Ｗ値６３．＋５　５．３０　１４．７３　−実＃［６３，３４５，４７１４， ５２−０°３１（＋１３　Ｃ２０’＋６’２０４”　３８０．４２６　計算値６ ３ｊ５　４．２４　７．３６　８．４３５［！淵値６３．４０　４，４８　７． ６６　８．３０　”２（３’６　Ｃ２０’＋９’３０４”ＨＣｌ４３３．９＋８ 　計算値５５．３６　４，６５　９．６８　７．３９　０−３６（１゜実２ｍ値 ５４．８９　５，０９　９．３２　７．４２７　Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３０４”′ＨＣ ｌ４４１．９４５　計算＠５６．３１４．９５　９．３１！　７．１６　．５３ （３゜実Ｊ−ぎイー１５５．９８５，１０９．２２７．６５８　Ｃ２３Ｈ２５Ｎ ３０４””Ｃ１４７５，９９９計算０１５８・０４５・５１８・８３６・フ’　 Ｏ，５５ｆｌ）実漏備５７．６３　５．６１　８．８４　６．７２９　Ｃ２４’ ２７’：ｌｏ４”Ｃ１４９０，０２６計算値５８．８３　５ｙ７６　８．５８　 ６．５４　．５５（１゜実２１Ｉ値５Ｂ、Ｂ９　５．９２　８，５８　６．７０ 、ＯＣ，，７Ｈ２５Ｎ３０．閘１５３３．ｏ５１ＨＷ七：１３：　５：：：　； ］８：　６］：２　’、６３．。

１１°２Ｂ’２１Ｎ３１間ｇ　５４１．０１Ｂ棗：：］４．．コ’：：：　７． ＨＥ：　：：Ｆ？　、６４（１゜１２　°２６’２７Ｎ３°３”　４６Ｌ５８７ 　計算値実測値６７．５８　５，７５　９，２２　６．７２　”７６”１３　° ２６’２７Ｎ３°３”　４６１．５１３７　計算４ｇ６１．６５　５．９°　９ ．１０　６°９５　０．７６＋３）実測値６７．８２　５，９１　９．０８　６ −ａｓ＋４　Ｃ２６Ｈ２７’３ｏ３”　４６Ｌ５８７　計算値６７．６５　５， ９０　９．＋０　６．９５　．７６（３゜実を蒙ぢイー１６７．７３５．９４９ ．＋３７．０３１５　Ｃ２５’２６Ｎ４０３”　４６２．５７５　計算値６４． ９１　５．６７１２．Ｎ　６．９３　．２．（２゜実＋１１１値６５．０８　５ ．７０　＋２ｊｌ　６．９８１７°２７Ｈ２８Ｎ４°５５５２０”３ＫＨ：２’ 、７８　冊＋：’、ｘ番：２：　”６９（３’＋８０２９’３２”４０５”　５ ４８．６６７　計算値６３．４［１５，１３８１０，２１５，８４，８８（３゜ 実を醍ヨイ−１６３’、７１５．８８１０．３３５．８２３２　Ｃ２６”３０” ４０３”ＨＩ６０６．５３１　計算（（５１，４９５，１５９，２４５，２９実 測偵５Ｌ６３　５．２３　９．１６　５ｊ６　’°５４ｍ３３　Ｃ２６Ｈ３ＯＮ ４０３”’■　６０６．５３１　計算＠５１．４９　５−１５　９．２４　５． ２９実寿値５１．３２　５．３＋　９．３２　５４２　０°５４（＋）３４　° ２６’３ＯＮ４°３”Ｈｘ６０６．５３１　計算値５１°４９　５．１５’　９ ．２４　５．２９実’ａ（Ｉｉ５１．４０　５．０５　９．３０　５．４０　’ °４６ｆｌ）３５Ｃ２５Ｍ２９Ｎ５０３Ｓ−２ＨＣ１５５２，５２８計算４ｇ５ ４．３５　５．６６１２．６８　５．８０−Ｋｍ（Ｎ５４．１３　５．５２　＋ ２．５８　５．９３　０°ｏａ（＋）３６　Ｃ３０’３＋Ｎ５０３””Ｃ１５７ ８，１３８計算（１Ｇ２．３３　５．５８　＋２．４＋　５．５５実ｍ厘６２， ２１　５．６＋　１＋、８７　５．７０　０°４４（１１３、Ｃ２７Ｈ３，Ｎ５ ＯｓＳ’Ｈ”　６６ｓ、ｓｓｌ計ＩＥ（［４Ｂ、７３　４．８５１０．５２　４ ．８２冥測イーＥ４Ｂ、ｊＢ　４．９９　１０．＋２　４．９３　”　３６”３ ８Ｃ２９Ｎ３５Ｎ５０５Ｓ−ＨＸ　６９３．６７．　Ｈ（Ｎ５０．２２　５．２ ３１０ｊＯ４，６２実測値４９，９７　５．＋４　＋０．０８　４．９２　”４ ５”３９Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３０５Ｓ　５７，６２５計ｊ＠６４．７２　５．６３　 １１．０９　６ｙ＋７　’実’１ｌ（１６４，１０５，６６ａ、Ｎ　６ｊ６　° 、ＢＢ（３）４０　Ｃ２Ｂ’２９Ｎ３０５ｓ５＋９．６２５　計算値６４．７２ 　５．６３　８，０９　６．＋７実廁偵６４，３０　５，６６　８，３７　６． ３２　°、８６ｆ３１４、Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３０５Ｓ　５１，６２５計３Ｅｆｉ６ ４．７２　５，６３　８，０９　６．１７１．実７ｆ−１イ’ａ６４．７ｏ５． ６６８．０８６．３０”８６”４２Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３０５Ｓ　５１，６２５計算 値６４，７２　５．６３　１１．０９　６１７実を四≧イー１６４．３７　５， ３２　７，８２　６．３０　０°８３　（３１、３Ｃ２９Ｆ＋３．　ｈ３０ｓ　 Ｓ　５３３　、６ｓ　２　計！　１６５　、２７　５　、８６　７　・８７　６ −　（１＋実２−一」イー１６５．２０　５，９２　８．　ｏｌ　６．３２　” 　３９”４４　Ｃ３＋’３５Ｎ３’５Ｓ５６１．７０６　計算イ１６６．２９　 ６．２８　７，４８　５．７１実測イー１６６．７０　６．５３　７．５９　５ ．８１　”　８２”４５　０２８Ｈ２９”３’５Ｓ５１９．６２５　計算値６４ ・７２５・６３８・０９６・１７実測偵６４Ｊ４　５．４Ｂ　８ｊ２　６．３２ 　°、８９（３１４６Ｃ２［ＩＨ２９’３０５”　５１９．６２５　”イ１６４ ．７２　５，６３　８，０９　６．＋７実測値６４，６０　５．５０　Ｂ、２４ 　６．４８　°、８４（３１４７Ｃ２９Ｈ３１’３°５５””６５２ＷＷＬｓ、 ’ｓ：　ｓ、’：ｓ″７：ａ目］￥；　、７９（３゜４ａ　Ｃ２９Ｈ３，Ｎ３０ ５Ｓ　５３３．６５２計７１１４ｇ６５．２１　５．Ｃ６７，８７６，０１実測 厘６５ｊ３　５．２５　Ｂ、００　６ｊ８　°、７７（３１４９　ｃ２９’２９ ’３°７Ｓ５６３”６＝＝＝：、：宝、　：：：　、：、号：冗”８（３’５０ 　Ｃ２６’２５’３０５Ｓ４９Ｌ５７１　計算＠６３．５３５．１３　Ｂ、５５ 　６．５２　０−５８（３゜実ＩＩ値６３．２２　５，１５　８，３９　６．５ ６　０−５４５１　０２６’２５Ｎ３°５”　４９１．５７１　計算（１６３， ５３５°１３８°５５６°５２ｏ、５８（３１実測値６３．２６　５．２０　Ｂ 、３４　６．５５５２　ｃ２６Ｈ２５’３°”’　４９””　？Ｈ：淵ｓ：ｚ： 　：’、除：’、２Ｂ　”８（３’計算値５９・８フ　５・７７７・７６５・９ ２０・５２（３）５３　°２１Ｈ２１Ｎ３°讐：）Ｉ２゜　””ＯＸｉ１ｍ５９ ，９３　５．７５　７．Ｉｌｌ［］　５．９ａ　０．４８５４　ｃ２８’２９Ｎ ３°５Ｓ　５１９．６２５　ＷＷｉ：：：”　：］：：　：、Ｂ０９：］；Ｂ７ ：：：：（３゜５５°３０”３３Ｎ３°５”’　５４７．６７９　固止：］７： 　：：０７７［ニア　５］ＳＳ　：：：：〔３゜５６　Ｃ２７’２７Ｎ３０５” 　５０５．５９８　計１目【イ１６４．＋４　５．３８　８．３１　６−３４　 ０．６８　（３゜実測値６４，３２　５．５２　８，３３　６．６８　０．６５ ５７　Ｃ２７Ｍ２７Ｎ３°５５５０５．５９８　計算値６４．＋４　５°３Ｂ　 ８．３＋　６°３４０．５８（３１実Ｓ値６３．５２　５，７２　７，９８６． １８５８６２８’２９Ｎ３°５５．５ｊ９．止　固止：：］シ２Ｉ′５：剪七に ０．５０ｆ３１５９　°２７Ｈ２７Ｎ３°５”　５０５−５９８　計算（１６４ ，１４５−３８８，３１６，３４，６０Ｃ３゜実測値６３．９１　５．３０　８ ．２１　６．６１８４　Ｃ２６’２８Ｎ４０５Ｓ”Ｃ１５４５，０６３計算（Ｂ ５１．２９　５．３６１０．２Ｂ　５．８Ｂ　、３８（１゜実ｉｌ１厘５６．８ ９　５．５６１Ｑ、（１１６，１７８５Ｃ２６’２８Ｎ４０５””Ｃ１５４５， ０６３計算（Ｂ５１．２９　５．３６１０．２８　５．８８　ｏ、３ｓ（＋）芙 ｍ４ｅｉ５６．Ｂ５　５．６Ｑ　＋０．０２　６．３Ｂ８６　Ｃ２１Ｈ３ＯＮ４ ０５”ＨＣ’　５５９．０９０　計算（ｉ５Ｂ、ｏｏ　５．５９１０．０２　５ ．７４　０．４＋（１゜実測イー１５８．７２５．８６９，８５５，８２０．３ ５８７　Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４０５”　′ＨＣ１５７３，Ｂ７　計１−−［イｌ１５ ８・６８　５・８０　９　・７８　５・５９　０．４４（＋１実測値５８，７７ 　６．０＋　９．６８　５．８８８８°３０”３６’４０５””°゛６０・、１ ７・　七）：：χ？　：：２０　：］Ｂ３５：：　：、：、・）８９　°２フ’ ３０”４°Ｓ”Ｈｏｌ　５７７ｊ０６　”ｌシ［５６［；９　は　；：ユニ　＝ ：七　：：ＩＩ（１）°Ｂ２０ ９１　°２Ｂ’３２’４°５５７０１５７３．１＋７　キロミ会８　ミニ冗　９ ：ＩＢ　ン：：　０．４９（＋１９２°２７Ｈ３ＯＮ４°５５°ＨｃＩ　５７７ −１０６　Ｊｆ％七：１，９５，７６９］７１５：５６０．４８（１゜’　Ｈ２ Ｏ ９５°２７Ｈ３０’４°５５°”　５５９．０９０　類シー２１七：ミス　ミ］ ツ；□：：　ミニ討　０．０［１１９６°２７）＋３０’４°５”Ｈ０１５５９ ，０９０譬止：！：：：冒：ツ：］：丑：？二〇−４０（１゜９７°２８Ｈ３２ Ｎ４°５ｓ−Ｈｃ１５７，１．、Ｈｇ（ｊｓａ：ａｓ　５：８０９］７８５：５ ９０．５５＋１＋９９　Ｃ２Ｂ’３２’４０５”ＨＣｌ５９１．１３３　計算Ｍ １５６・８９５・９７９・４８　５−４２　０．５９［１１・１４２０　実測値 ５６，７２　５，５３　９．５Ｂ　Ｓ−７０１００ｃ２８Ｈ３２’４°５Ｓ゛） ＩＣＩ　５９．．３３Ｋ”：”：”　：：９７９］４８５：４２０．４８（１゜ °Ｈ２Ｏ １０１Ｃ２Ｂ’３２Ｎ４’５”ＨＣｌ５９１．１３３　計算（１５６，８９５， ９７９，４８５，４２ｏ、ｓｓ＋＋　。

・８２０　実ＩＩ値５６，８７　５，８３　９，４５　５．３０１０２°３２’ ３６Ｎ４°６”　６０４．７３２　計算（値６３°５６　６．００　９°２６５ °３°　ｏ、６０ｆ３１芙運値６３，６６　６．＋４　９．３９　５．５４１０ ３°３３Ｈ３８Ｎ４°６Ｓ　６１，７５９＝止６４］０６　ｆ、、；’ｌ　ｓ： ｏ：　５：１Ｂ　、３４（３゜１０４°３０Ｈ３２’４°６５５７６．６７８　 計算（直６２°４Ｂ　５，５９　９．〕２５°５６ｏ、２ａ（３１実Ｓ偵６２． １３　５．７３　９，６３　５．７２１０５６３２）１３６Ｎ４°６５°８２° 　６２２．７４８　譬止６Ｌ２３６．６□ａ、Ｂ３５．．８０．＋５Ｄ１１１０ 　Ｃ３０’３５’５°６Ｓ−ＨＩ　フ２１．６２２　計”４９°９３　５°０３ 　９．７＋　４°４４　０．３２ｎ）ヨー畦１７デ１啄イｉａ［５０，＋４５． ２０９．７９１６２１１１ｃ３２Ｍ３９Ｎ５°６５′）ＩＩ　、、９．６７６關 （４５１，２７５：３８９，３４４：２８．３０（１゜１１２　Ｃ３２’３６’ ４’６Ｓ６０４．７３２　計算値６３−５６　６．００　９．２６　５−３０　 ０．．９（３゜実測値６３．２５　６．５８　９，７４　４．９２４９．４９５ ．５Ｂ’９，０２　４．１３　ｏ、５．（、。

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爽Ｓ厘６６．４２　５．２８　Ｂ、１２　５．７６　０．６２１４６６３０’３ ４Ｎ４’５””　６９０．６０７　計算４Ｂ５２．７Ｂ　５．Ｈ８，１１４°” 　０．４５（＋１実１１［５２−４３５，２５８，２１５，０６１４７Ｃ３西３ Ｎ３’５５５５９．６９０　計算＠６６．５３　５．９４　）゛５１５°７３０ −８４＋３１実Ｓ値６６．７４　６，０５　７．４４　５．５＋１４１３０３０ Ｈ３＋’３０５Ｓ５４５．６６３　計算値６６．０４　５．７３　７，７０　５ ，８８０．５６（３゜実測［６５，８３５，４３７，４９５，５４０，４９１５ １６３０Ｍ３２Ｎ４°ｓ　Ｓ　’　ＨＣｌ　５９９　、　＋　ｓ　ｓ　ｕ　二＠ 　６　：：：二　５．：９　９：３５　５，３５　：：v（１゜ １５２　°２２も９Ｎ３°５Ｓ　４３．．４．９　ＫＨ６０，４０４］３：　９ ：：；　７，３３　０．１．（３゜１５３°２Ｂ’３ＯＮ４°４”　５１８．６ ４０　ヰＷ：：：Ｂ、４２ｓ：：ｓ　；”譜渾０．７９＋３１１５６°２８Ｈ３ ３Ｎ５°４５□Ｈ１６６３，５８４ＨＨ（４５，０：６冒：罎：：５５４］沢ｏ 、４６（１゜１５７°３０Ｈ３２’４°６５５７６””　ＨＨ刊：ｓ　ｓ、’ｓ ：　ニー、６：　晋：　”３（３’１５８°３０Ｈ３２Ｎ４°６”　５７６．６ ７８　計算値６２．４８　５−５９　９°７２５°５６０．７６（３）実Ｓ厘６ ２．９４　５．＋６　９．５２　５４＋１５９６２８Ｈ２８Ｎ４°”’　５４８ ””　ＷＨｓ：：ｔａ　４ニア２：’０１５３　：：：ｓ　：：：”１６０°２ ８′″２８Ｎ４°６５５４８．６２４　鷲止：呂：　：：、；、：　：：：？旨 ：：：　０．５３（３）１６５　Ｃ２ＢＨ３＋Ｎ５０６””　６９３．５６８　 計算値４８，４９　４．６５１０．＋０　４．６２　０．３５ｃ１゜実ｆＩｇ値 ４８ｊ２　５ｊＯ１０，４１４，７３０，２８１６６ｃ２Ｂ！４３１Ｎ５°６ｓ −Ｈｘ　６９，５６８に＠：：：：：９　台５，１：：′１冊：６２０３．（１ ゜１６７　ｃ１９’＋５Ｎ３°４５　３８””　ＷＨ：ｃ＋淵　ａ’、：：−、 ｚＨａ：ユニ　Ｏ，２［１ｆ３１１６８０２５日２６’４ｏ３Ｓ４６２．５７５ 　計算値６４．９１　５．６７１２．Ｈ６，９３ｏ−、ｏ（３゜実Ｓ値６４．５ ９　５．８２１２−３０　Ｌ７３１７１　ｃ２５Ｆ′２９’５°３ｓ−Ｈｒ　６ ｏ７．５ｔ９ＷＨ：：：：ニジ：？冊］５３　：：：？　ｏ、３２（１゜１７２ °２７’２８Ｎ４°５５５２０．６１３　門田：濾＝：東？：：；：　：：話Ｑ 、７７（３１１７３°２１”２８Ｎ４°５’　５２０．６’　３−１４丁？：： ：″ｆ５：４３：　剰；：　：：；：　０．８３（３）１７４°２５Ｈ２４Ｎ４ °５”　４９２．５５９　譬止：］９：二：９１　：：３７　：：：１　：：： ；、。

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１８７　Ｃ２６Ｈ３ＯＮ４０４””　６２２．５３１　””””６５°０２９° ００５゛１５０．９２（１）実あ（Ｃ５０，６５５，１９９，０８５，３７１８ ８Ｃ２６Ｈ２Ｂ”４０６””　６５２．５＋５　計算４４１．８６　４，４８　 ８．５９　４−９１　．６１（１゜実測値４Ｂ、１６　４．８３　２１５１　４ ．９５１８９Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４°６””　６５２．５１５　計算（値４７°Ｂ　 ６　４　’　８　８５９　４９ｉ　ｏ　、　７２（、。

実＾（直４Ｂ、２４　４．６７　９．０１　５．２３１９０６３０Ｈ２８Ｎ４° ６””　７００．５５９　ヰ（呂に［ユ蚤：：二冨：七Ｏ，７＋（１１１９１° １６Ｈ２ＯＮ２°７　３５２．３５０　計算（直５４−５４　５．７２　７°９ ５　−　０．５２＋４１芙測（直５４．３＋　５．５２　７．９２　−＋９２　 Ｃ９Ｈ＋Ｏ’２０４・ＨＣｌ２４６．６５４　計算［４３−８３４，５０１＋、 ３６　−　ｏ、２５（、。

実測値４３．９１　４．５２１１．２８　−１９３　Ｃ１９１′ｌ１６Ｎ２０６ Ｓ４００．４１５　計算値５６，９９　４，０３　７．００　８．００実測イ直 ５〕、１７　４．２Ｂ　６，９７　８．３２　”２８”１９４　Ｃ２４Ｍ２５Ｎ 　３０５　Ｓ　４６７　、５４９　計算（Ｈ６１・６ｓ　ｓ　−３９’　８９９ 　６・ｓ　６実を四ぢイｆｆ１６Ｌ５４　５．４９　８．９０　６．９ｊ　°、 ６７（３）１９５　Ｃ２５’２７Ｎ３’５Ｓ４８１．５７６　−計算値６２・３ ５５・６５８・７３６・６６実測値６２．７７　６，０４　９．Ｏ＋　６．３５ 　’°”１３（３）１９６°２７Ｈ２９’３°フ”　５３９．６１４　計算値６ ０°１０５°４２７°７９””　Ｏ，［１３４３１実１ｔ［６０，０３５，２２ １，６４５，９０１９７Ｃ２７’２９Ｎ３０７Ｓ５３９．６１４　計算＠６０． １０　５，４２　７，７９　５．９４　ｏ、８．、（３゜実測［６０，０７５， ４３７，９７６，２０１９８°３０’２７Ｎ３°７５５７３．６３１　キ１利： ミ冊１１：：目：：：　Ｏ，１３５ｆ３１１９９６２５Ｈ２５Ｎ３°、Ｓ　５． 、．５６０”Ｈ：：：’：　：：”　：：２；　：：２７　：：：：（３゜２０ ０°２５Ｈ２５Ｎ３°７”　５１１．５６０　ＷＷ丁：：；昌］：　：：２：　 ：：■０．６＋　＋３１２０１　ｃ２９’２５Ｎ３°７５５７７”ＯＨＷ：：： ：：　：：ｒ′６：：黛：：ｏ：　：：ｓ：”°Ｈ２゜ ２０２°２４Ｈ２７Ｎ３°３５４３７．５６５　計算値６５．８Ｂ　６，２２　 ９，６０　７，３３　０．２８（２゜実Ｓ値６５．４４　５．９８　９．Ｂ２　 ７．７１２０３°２５Ｈ２９Ｎ３８３”　４５１．５９２　譬キ：会：丑二：： ち″！、渭０．５４ｆ３１２０４°２５Ｈ２７陣５−ＨＣＩ　５４，０６１ＷＨ ５５］０９５：；３７：７１５：Ｈａ　Ｏ［３４（３゜２０５°２５Ｈ２デ１心 鱈（；九　５２７．０４Ｓ　器：ＬＨ：：：　：“スス　：］！：　鼾：：　０ ．３Ｏｆ３］２０６°２９Ｈ２デ５×８□。　５７４．６６０　１＋算１６０° ６１　５．６１　７．３１　５．５８　０・２５（３１１目【＋！！イー！６０ ．３２５，２３７．４５５．０５２０７　Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５０３”ＨＣｌ５１６ ．０６７　計算ｑ１５Ｂ、１９　５．８６　＋３．５７　６．２１　０−４６（ １゜実測価５Ｂ、６２　６．２＋　１３．７９　６．０２本発明による代表的な 化合物の生物学的特性を次に記載する： 第１９〜２５表には、前記化合物による凝血酵素トロンビン及び解離定数に、（ μモル／ｌで表現される）に基づくＸ、因子の阻害が記載されている。研究され た全化合物は、両方の酵素により引き起こされた基質開裂を競争阻害するー。第 １９表に記載の３−アミジノフェニルアラニンの誘導体には、より高（Ａアンチ トロンビン活性を有する、即ち１μモル／ｌ以下のＫ　、　（ａを有する一連の 化合物がある。トロンビン阻害１よ、Ｘ、因子の阻害より比較して強い、ｘ、因 子の阻害に関するに、−値は、一般にトロンビン阻害に関する値よりも１００倍 高い。

３−グアニジノフェニルアラニン（茅２０表）、３−オキシアミジノフェニルア ラニン（第２１表）、３−アミノフェニルアラニン（第２２表）及び３−アミノ メチルフェニルアラニン（第２３表）から誘導される化合物は、より少ないアン チトロンビン活性を引き起こすが、これらのいくつかは、μモルの領域でトロン ビン−阻害のために役に立つに１−値を有する。

２−ナフチルスルホニル−保護基をキノリルスルホニル−基と（第２４表）もし くは２−ナフチルスルホニル−グリシル− モル領域のアンチトロンビン−活性を有する化合物力で発見された。

第１９表 Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−３−アミジノフェニルアラニンの誘導体 による化合物　Ｒ２　トロンビン　Ｘａ因子 ＮＡＰＡＰ　Ｏ，００６　７，９ ＴＡＰ簡　６６　０，８４ ７　ＯＭａ　Ｏ，２Ｂ　２，５ １２３　Ｐｒｏ−ＯＨ　Ｏ，６８　２２０１２４　Ｐｒｏ−ＯＭｅ　Ｏ，２７　 １０４８３　Ｐｉｐ−ＯＨ　Ｏ，２６　３８ ９４　Ｐｉｐ−ＯＭｅ　Ｏ，０７　４６１１６　Ｐｉｐ−Ｇｌｙ−ＯＨ　１，３ 　１１０１１７　ｒｉｐ−Ｇｌｙ−ＯＭａ　Ｏ，ＥＬＢ　３８８４　Ｎｉｐ−Ｏ Ｈ　１．１　４４ ９５　Ｎｉｐ−ＯＭｅ　Ｏ，１５　１８８５　１Ｎｉｐ−ＯＨ　Ｏ，５７　４３ ９６　ｉＮｉｐ−ＯＭｅ　Ｏ，０１７　４３３２　Ｐｐｄ（２−Ｍｅ）　０，１ ３　７４３３　Ｐｐｄ（３−Ｍｅ）　０，１３　３２９７　Ｐｉｐ（４−Ｍｅｌ −ＯＭｅ　Ｏ，０９６　５８３５　Ｐｚｄ（４−Ｍｅｌ　Ｏ，０３６　３０１３ ４　ＴＨＩＣＨ−３−ＣＯＯＨ　Ｏ，０１８　４２１５１　ＤＩ（ＩＣＨ−３− ＣＯＯＨ　Ｏ，１２　５４夏」」と邑 Ｎ−ａ−（２−ナフチルスルホニル）−３−グアニジノフェニルアラニンの誘導 体によるトロンビン及びＸ、１子の狙富 化合−Ｒ”　）ロンビン　Ｘ、因子 ２０８　Ｐｉｐ−ＯＨ２９Ｂ２ ２０７　Ｐｐｄ　０．４０　１０１ ０７Ｎ　（２−ナフチルスルホニル）−３−オキシアミジノフェニルアラニンの ！導体によるトロンビン及びＸ、因子の阻害 化合物　Ｒ２）ロンビン　Ｘ、因子 １８８　Ｐｉｐ−ＯＨ３３０４１０ １８９１Ｎｉｐ−ＯＨ２７０６７０ １８７Ｐｐｄ（４−Ｍｅ）　２．８　＞１０００１９０　ＴＨＩＣＨ−３−ＣＯ ＯＨ２，４１３０＄２２表 Ｎ−ａ−（２−す７チルスルネニル）−３−７ミノフエニルアラニンの！導体に よるトロンビン１Ｉ７ＸａＩ！１子の阻害 化合Ｉ　Ｒ”　）ロンビン　Ｘ、因子 ２０４　Ｐｉｐ−ＯＨ１３０４５０ ２０５１Ｎｉｐ−ＯＨ７２０７２０ ２０３Ｐｐｄ（４−Ｍｅ）　８．９　２１ＯＮ−ａ−（２−ナフチルスルホニル ）−３−アミ］ツメチルフェニルアラニンの誘導体によるトロンビン及びＸ、因 子の阻害 化合物　Ｒ”　）ロンビン　Ｘ、因子 １８５　Ｐｉｐ−ＯＨ５０１４０ １８６１Ｎｉｐ−ＯＨＯ，５２３０ １８２Ｐｐｄ（４−Ｍｅ）　１．９　５（１０第２４表 Ｎ−α−（８−キハルスルネニル）−３−アミジノフェニルアラニンの！導体に よるトロンビン及びれ因子の１！ 化合暑　Ｒ”　）ロンビン　Ｘ１因子 １８０　Ｐｉｐ−ＯＨ１６３８０ １８１１Ｎｉｐ−ＯＨ１２７２６０ １７Ｌ　Ｐｐｃｉ（４−Ｍｅ）　０．３４　１８ＯＮ−ａ−（２−ナフチルスル ホニル）−グリシル＝３−アミジノフェニルアラニンの１体によるトロンビン及 びＸ、因子の阻害 化合ＩＩ　Ｒ”　トロンビン　Ｘ、Ｉｌｌ子１６６　１Ｎｉｐ−ＯＨ４６９７ １５６Ｐｐｄ（４−Ｍｅ）　３．６　２５第２６表中に、本発明による代表的化 合物数個に関してトリプシン、プラスミン、Ｘｌ＋、因子、血漿カリクレイン、 ｔＰＡ及び原性カリクレインに対するその抑制作用も示している０通常、トリプ シンは、より弱く阻害され、そのに、−値は、１０倍高い。この化合物は、プラ スミン、血漿カリクレイン及びＸヮ因子（Ｋ　１は１００倍大きい）″に対し、 実質的により弱くききめがある。その誘導体は、Ｘｌ＋、因子、ｔＰＡ及び原性 カリクレインに対して、実際ききめがない。従って多数の化合物に関して、選択 的トロンビン阻害物質について述べることができる。

そのための比較のために、公知技術水準に属するＮＡＰＡＰ及びＴ　Ａ　Ｐ　Ａ 　Ｍニー’ｉ二関する相応する値が対比されている。

第２７表中に、マウスで測定された、本発明による代表的化合物の毒性値及び比 較のためにＮＡＰＡＰ及びＴＡＰＡＭの毒性値をあげる。

第２７表 マウスでの近似のＬＤ、。

ＮＡＰＡＰ　＞　Ｂｏｏ　５４ １２３　Ａｍ　Ｐｒｏ−０１（＞　３０００　１ｆ３８１２４　Ａｍ　Ｐｒｏ− ＯＭａ　＞　３０００　８０８３　Ａｍ　Ｐｉｐ−ＯＨ＞　３０００　２７２８ ５　Ａｍ　１Ｎｉｐ−ＯＨ、＞　３０００　４３１３４　ｆｉａ　ＴＨＩＣＨ− ３−ＣＯＯＨ＞３０００　’　２９１９０　０ｘ　ＴＨＩＣＨ−３−ＣＯＯＨ） 　３０００　＞　１５０２０８　Ｇｕ　Ｐｉｐ−ＯＨ＞　１０００　＞　５０１ ８６　ＡＭｅ　１Ｎｉｐ−ＯＨ＞　３０００　１００以前に検査されたベンズア ミジン−含有アミノ酸の誘導体（静脈内適用によるＬＤ、。　１０〜５０ｍｇ／ ｋｇ）と比較すると、一連の本発明による化合物の場合、毒性は、明らかにより 僅かであり、即ちｆＩＰＮ内適用によるＬＤ、。の値は、）　５０　ｍ　ｇ　／ 　ｋ　ｇであることが判明している。ＮＡＰＡＰを、改良された薬物動態学のデ ータも示すよ−うな化合物（１２３，８３、工８６及び１９０）と比較する際、 これは、特に明らかである。

第２８〜３０表中に、本発明による代表的化合物の薬物動態学のための検査結果 及びそれとの比較としてＮＡＰＡＰを用いた値を挙げる。試験すべき化合物を、 静脈内に（第２８表）、皮下に（第２９表）もしくは経口（茅３０表）でラッチ に適用した。通用後、実験動物から２分〜最大３６０分の時間間隔で血液試料を とり、その中の検査すべき化合物の血中濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。

第２８表 ラッチの靜訳内へ選択された化合物１　ｍｇ／ｋｇを適用後のその血漿中の濃度 （ｎｇ／ｍ１）２　４０２８　２３３０　１９０３　２３４８　４４４１　３２ ６２　１Ｂ４０１！２９表 ラッテの皮下へ選択された化合物５厘ｇ／ｋｇを適用後のその血漿中の濃度（ｎ ｇ／＋Ｉ）化合物 第３０表 選択された化合物１００ｍｇ／ｋｇの経口適用後のラッチの血漿中での濃度（ｎ ｇ／＋１）（分、　ＮＡＰＡＰ　１２３　８３　８５　１３４　１９０　１Ｂ６ １５、０　２３０　１３３　８７０　１８８　４８１　９９６３０　０　１７０ 　７９　５４１　２６０　Ｔ１１３　８００３００　−　−　１５７　Ｓｏ　３ ７０ＮＡＰＡＰと比べて、検査された誘導体は、改良された薬物動態学の特性を 示す、この化合物は、静脈内適用後、比較可能な速度で排泄されるが（第１図） 、皮下適用後には、比較的高い長時間持続性の血中濃度が発見されている（第２ 図）、経口適用後ＮＡＰＡＰは、血漿中に検出されえないが、一方実例で検査さ れた本発明による化合遣数個は、比較的高い濃度を得る（第３図）。試験管内で 、一連の本発明による代表的化合物は、凝血阻害作用を有する。すべての場合に 、トロンビン時間（ＴＴ）は、最も有効に延長された。

このことは、凝血因子トロンビンのもとで最も強く阻害するこれらの阻害剤の選 択性に相応する。トロンビンと共に凝血の初期段階に関与する酵素を担持するこ とのできる活性化された部分的トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）の延長は、 阻害剤のより高い濃度により達成される。このことは、外性凝血工程を代表する プロトロンビン時間（ＰＴ）の影響にもあてはまる。

例えば化合物３４に関しては、第４図中に示される。

化合物の凝血阻害効果は、生体内でも示される。検査すべき化合物の静脈内−２ 皮下−及び経口適用後に、検査動物の血漿中に凝血阻害効果を測定した。例とし て、化合物１２３に関して第５図中に示した。ＨＰＬＣを用いて測定された血漿 中の濃度経過に相応して、凝血試験で、アンチトロンビン作用を証明することが できる。

本発明の方法のうちの１つにより製造されたフェニルアラニン誘導体をそのよう なものとして又は生理学的に認容性の無機又は有機の酸との塩として、好適な薬 学上の補助剤の使用下に好適な適用形に変換するのは、有利である。特に経皮治 療系、例えば硬膏は、薬物動態学的特性に適合するが、錠剤、糖衣錠、カプセル 、座薬、溶液等々−も適合する。

適用量は、アンチトロンビン活性、壽性、可能な血中濃度値、生物利用性及び使 用された本発明による化合物の適用種票並びに全く一般的に血液値、患者の体重 及び−膜状態によりきまるので、適用量は、結局は開業医によって決定されねば ならない、原則的に適用量は、公知のトロンビン阻害化合物に相応し、かつ体重 １ｋｇ当たり約０．２ｍｇ〜約２０ｍｇであり、その際、場合によりより高い用 量を適用することもできる。従って、成人患者の場合、本発明による化合物の毎 日の適用量は、約５０ｍｇ〜約１６００ｍｇ以上である。

化合物１８６に基づき例えば５つの薬学的服用形への変換が示される。

五± 作用物質として化合物１８６　５０ｍｇを有する錠剤 組成・ 錠剤１個は、作用物質５０ｍｇ、ラクトース４０ｍｇ、トウモロコシデンプン３ ０ｍｇ、ＰＶＰ４ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｍｇを含有する。

１基 ラクトース及びトウモロコシデンプンと混合された作用物質をポリビニルピロリ ドンの２０％エタノール性溶液で一様に湿らし、メツシュの大きさ１．５ｍｍの 篩に押しつけ、か一つ４０℃で乾燥させた。そうして得られた顆粒をステアリン 酸マグネシウムと混ぜて錠剤に圧縮する。

五至 作用物質として化合物１８６　２５ｍｇを有する糖衣錠 組成。

糖衣錠１個は、作用物質２５ｍｇ、ラクトース２０ｍｇ及びトウモロコシデンプ ン１５ｍｇを含有する。

ｌ亘 ラクトース及びトウモロコシデンプンと混合された作用物質を、例１に記載の方 法で造粒し、楕円形の錠剤核に圧縮し、引き続いてこれに糖衣を施す、Ｗ衣を施 す工程のために、粉破１！３６．０９％、アラビアゴム１３．５４％、小麦デン プン３６．０９％及びステアリン酸マグネシウム３．００％、並びに結合剤とし てのアラビアゴム漿及び水の同量の混合物１１．２８％から成る砂糖混合物を使 用する。

作用物質として化合物１８６　５０ｍｇを有するカカプセル１錠は、作用物質５ ０ｍｇ及びラクトース１００ｍｇを含有する。

ｌ亘 細かく粉末にしが作用物質を少食づつラクトースと一緒に磨砕し、混合物を、二 つ−組みで入れ込むことのできる、一方が閉じている円筒を表すデンプンカプセ ル中に示された配量で導入する。

１土 作用物質として化合物１８６５０ｍｇを有する座薬（Ｚａｅｐｆｃｈｅｎ）　。

１墓 座薬１個は、作用物質５０ｍｇ及び基礎物質としてのセチルフタレート０．９５ ｇを含有する。

１皿 最も微細な粉末作用物質を２倍量の液体基礎物質と一緒に磨砕する。粉剤を液体 基礎物質の残りと共に少しづつ混合し、一様な状態になるまで処理する。鋳造可 能な限界近くで、混合物を好適な型に注入し、冷却するまで放置する。

五ｉ 作用物質として化合物１８６　５ｍｇ／ｍｌを有する注射溶液もしくは注入溶液 一艷迭一 作用物質を注射用水１００ｍ１中に溶かし、溶液を濾過し、場合によってはアン プルに２ｍｌずつ充填する。作用物質液で満たされ、密閉された容器（注入瓶、 アンプル）に１２１〜１２４℃で蒸気滅菌を施す。

第４図 試験管内での化合物３４による凝血時間の延長凝血時間の延長　（％） 化合物の濃度和ｍｏｌ／Ｉ） ÷　トロンビン時間　−←　ａＰＴＴ −事−プロトロンビン時間 第５図 化合物１２３の静脈内、皮下及び経口適用後の生体外トロンビン時間トロンビン 時間の延長　（％） 時間（分） ÷　１　ｍｇ／ｋｇ　（静脈内）　→←　５　ｍｇ／ｋｇ（皮下）＋１００　ｍ ｇ／ｋｇ　（経口） 要　約　書 請求の範囲ｌで定義した式Ｉにおし）てＲ１力（アミジノ基、グアニジノ基、オ キサミジノ基、アミノメチル基又はアミノ基を表わす、Ｄ、Ｌ−１Ｌ−及びＤ− フェニルアラニン誘導体が見出された。このもの（よ血液凝固阻害性もしくは抗 トロンビン性を有してνする。抗トロンビン性化合物は小さい毒性を有してお番 ツカ１つ経口、皮下又は静脈内投与することができる。

国際調査報告 ―嗜−−＾−−−陶　ＰＣＴ／ＣＨ９＋１００２３１００２３５１１１Ｉｅｎ＾ −一員。−ＰＣＴ／ＣＨ９１１００２３５国際調査報告 国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒ１は次式： （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）−ＣＨ２−ＮＨ２又は（ｅ ）−ＮＨ２アミノメチルアミノ で示される塩基性基を表わし、式（ａ）及び（ｂ）におけるＲ５及びＲ６はそれ それ水素又は直鎖又は枝分れ低級アルキル基を表わし、 Ｒ２は（ｆ）ＣＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アラルキルを表わ し、 この際ｎ＝０であり、 （ｇ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を表わし、前記式中Ｒ７は水素又は直鎖又は枝分れ低級アルキル基 を表わし、Ｒ８は直鎖又は枝分れ低級アルキル基、１−又は２−ヒドロキシエチ ル基、メチルメルカプトエチル基、アミノブチル基、グアニジノプロピル基、カ ルボキシ（低級）アルキル基、カルボキサミド（低級）アルキル基、場合により ＯＨ、ハロゲン、低級アルキル又はメトキシで置換されているフェニル（低級） アルキル基、場合によりＯＨ、ハロゲン、低級アルキル又はメトキシで置換され ているシクロヘキシル基又はシクロヘキシルメチル基、又はヘテロアリール中に 炭素原子３〜８個を有するＮ−ヘテロアリール（低級）アルキル基、例えばイミ ダゾリルメチル又はインドリルメチルを表わし、この際基（ｇ）はラセミ的又は Ｄ−もしくはＬ−配置であってよく、 （ｈ）式：　 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を表わし、式中ｍは１又は２であり、メチレン基の１個は場合によ りヒドロキシル基、カルボキシル基、低級アルキル基又はアラルキル基で置換さ れており、この際基（ｈ）はラセミ的又はＤ−もしくはＬ−配置であってよく （ｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を表わし、式中ｐ＝ｒ＝１、ｐ＝１及びｒ＝２又はｐ＝２及びｒ＝ １であり、メチレン基の１個は場合によりヒドロキシル基、カルボキシル基、低 級アルキル基又はアラルキル基で置換されており、（ｋ）場合により２位、３位 及び４位の１つで低級アルキル基又はヒドロキシル基で置換されているピペリジ ル基を表わし、式（ｈ）、（ｉ）、（ｋ）の複素環に他の芳香族環又は脂環式環 、好ましくはフェニル又はシクロヘキシルがヘテロ原子に対して２，３位又は３ ，４位において縮合されていてもよく、（１）場合によりｐ位で低級アルキル基 、アリール基又はアルコキシカルボニル基で置換されているピペラジル基を表わ し、 （ｍ）式：▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を表わし、ｎ′は１ 〜６の数であり、Ｒ１０は水素又はメチル基又はシクロヘキシル基を表わし、 （ｎ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を表わし、 前記式（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｌ）、（ｍ）及び（ｎ）においてＲ９はヒド ロキシル基、直鎖又は枝分れ低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を表わし、 又は（ｏ）式（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｌ）、（ｍ）及び（ｎ）で定義された 基から誘導される、アミド結合によって結合された基（Ｒ９＝単結合）の２〜２ ０個、好ましくは２〜５個、特に２又は３個の結合を表わし、この際Ｃ末端基は 場合により基Ｒ９に結合されており、Ｒ３は水素又は直鎖又は枝分れ低級アルキ ル基又は１−又は２−ヒドロキシエチル基を表わし、この際ｎは０又は１であり 、 Ｒ４はアリール基、例えばフェニル、メチルフェニル、α−又はβ−ナフチル又 は５−（ジメチルアミノ）−ナフチル、又はヘテロアリール基、例えばキノリル を表わし、 低級アルキル基は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わす］で示されるＤ ，Ｌ−、Ｌ−及びＤ−フェニルアラニン誘導体及びこのものと鉱酸又は有機酸と の塩。
2. ２．式Ｉにおいて Ｒ１は式（ａ）の塩基性基＝アミジノ、式（ｂ）の塩基性基＝グアニジノ、式（ ｃ）の塩基性基＝オキサミジノ、式（ｄ）の塩基性基＝アミノメチル又は式（ｅ ）の塩基性基＝アミノであり、 Ｒ２はｏ−アルキル、ｏ−シクロアルキル又はアラルキル又は式（ｈ）、（ｉ） 、（ｋ）及び（ｌ）の複素環基であり、式（ｈ）及び（ｉ）中のＲ９はヒドロキ シル基、直鎖又は枝分れ低級アルコキシ基、シクロアルキル基又はアルアルコキ シ基であってよく、 Ｒ４はアリール基又はヘテロアリール基、好ましくはβ−ナフチルであり、 ｎは０である 請求項１記載のフェニルアラニン誘導体。
3. ３．経口、皮下又は静脈内投与可能な抗トロンビン効能を有する薬剤の製造のた めに請求項１又は２記載のフェニルアラニン誘導体を使用すること。
4. ４．請求項１又は２記載の少なくとも１種のフェニルアラニン誘導体の有効量及 び適当な製剤的助剤を含有することを特徴とする、経口、皮下又は静脈内投与可 能の抗トロンビン性薬剤。
5. ５．錠剤、糖衣丸、カプセル、ペレット、坐薬、溶液又は経皮系、例えば軟膏の 形の請求項４記載の抗トロンビン性薬剤。
6. ６．請求項１又は２記載の少なくとも１種の化合物の有効量もしくは請求項４又 は５記載の薬剤を投与することを特徴とする、生物、特にヒトにおける血液凝固 もしくはトロンビンの阻害方法。