DE69726541T2 - 1-Aryloxy-2-arylnaphthylverbindungen, Zwischenprodukte, Zusammensetzungen und Verfahren - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft organische Verbindungen mit biologischer Aktivität, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten und ihre Verwendung in medizinischen Behandlungsverfahren. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung eine Klasse an substituierten Aryloxynaphthalinverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, chemische Verfahren für ihre Synthese und die Verwendung der Verbindungen bei der Behandlung von verschiedenen medizinischen Indikationen, die mit ungeeigneten Östrogenspiegeln assoziiert sind und die damit zusammenhängenden pathologischen Leiden.
  • Östrogen ist ein generischer Ausdruck für Steroidverbindungen, die im Östrus gebildet werden. Innerhalb der "Östrogengruppe" sind die traditionellen Steroide, wie 17β-Östradiol und Östron (die Hauptöstrogene beim Menschen), wie auch verschiedene Metaboliten, wie die Östradiole, Sulfate und Glucuronide von Östradiol und ÖsVon. Ebenfalls zur Humanmedizin gehörend sind die steroidalen Pferdeöstrogene, wie die Equiline, da sie dem Menschen in Präparationen verabreicht werden, wie Premarin®.
  • Ebenfalls zeigen bestimmte Verbindungen, die als "Antiöstrogene" bekannt sind, wie beispielsweise Tamoxifen, Clomiphen, Nafoxiden und Raloxifen, die unterschedlichen Stärken von Östrogenagonisteigenschaften in einigen Geweben, wobei sie den natürlichen Östrogenen und ihrer Funktion in anderen Geweben entgegenwirken.
  • Kürzlich wurden diese "Antiöstrogene" in drei verschiedene Typen in Abhängigkeit ihres Ausmaßes und der Mischung der Östrogenagonist/-antagonisteigenschaften kategorisiert, die auf ihrer Fähigkeit beruhen, die Östrogenrezeptoren in verschiedenen Konformationszuständen einzufrieren, siehe D. P. McDonnell et al., Molecular Endocrinology, 9(6): 659–669 (1995). Am bekanntesten sind die sogennanten Typ II Antiöstrogene, zu denen die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören. Die chemischen Strukturen dieser verschiedenen Antiöstrogentypen sind, obwohl sie oft sehr ähnlich sind, schlechte Ableitungen der pharmakologischen Aktivität, da kleine chemische Veränderungen eine unterschiedliche Aktivität hervorrufen.
  • Östrogene entfalten ihre Eigenschaften als biologisch wirksame Moleküle durch die Bindung an einen intrazellulären Rezeptor. Nachden der Rezeptor und der gebundene Ligand in den Kern einer Zelle transportiert wurden, übt der Komplex seine Wirkung durch die Bindung an bestimmte Erkennungsstellen auf der DNA aus und erlaubt die Expression bestimmter Gene. Diese Bindung an den Rezeptor und die Regulation ist wenig verstanden, wobei es jedoch für die unterschiedlichen Agonist- und Antagonisteigenschaften der Antiöstrogene entscheidend zu sein scheint. Daher erlauben bestimmte Antiöstrogentypen eine Agonistaktivität in bestimmten Geweben, sind aber Antagonisten in anderen. Daher wurde der Ausdruck "selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs)" vorgeschlagen, um diese Moleküle, speziell den Typ II zu beschreiben, von dem die erfindungsgemäßen Verbindungen Vertreter sind.
  • Östrogen wurde lange als "das weibliche Geschlechtshormon" klassifiziert und eine voluminöse Literatur beschreibt dessen Aktivität als solches. Jedoch hat die Forschung in den letzten Jahren gezeigt, dass Östrogene viele andere homöostatische Funktionen aufweisen, die nicht mit der weiblichen Reproduktion und der Funktion der Geschlechtsgewebe zu tun haben. Tatsächlich wurde gezeigt, dass Männer Östrogenrezeptoren und DNA Erkennungsstellen besitzen und die Fähigkeit zur Bildung von Östrogenen in vielen Geweben haben, wie denen, die im cardiovaskulären System beteiligt sind. Die exakte Art der Effekte von Östrogen sowohl bei Männern als auch bei Frauen außerhalb der reproduktiven Aspekte steht am Beginn der Untersuchungen und ist derzeit wenig verstanden.
  • Die Hauptzahl der dokumentierten Aktivitäten der Östrogene stammt aus Studien bei Frauen, da Frauen an den sichtbarsten Effekten von Östrogen leiden, die hauptsächlich auf der Menopause und östrogenabhängigen Krebsarten beruhen. Die klinischen Pathologien, die mit den Östrogenspiegeln und ihrer anschließenden Funktion assoziiert sind, können in zwei Haupttypen kategorisiert werden, das heißt die, die auf einen Mangel oder einem Fehlen von Östrogen beruhen und die, die auf einer fehlerhaften physiologischen Reaktion auf existierendes Östrogen in Östrogen-empfindlichen Geweben beruhen. SERMs, speziell die der vorliegenden Erfindung, haben die Eigenschaft Östrogenagonisten in den Fällen zu sein, in denen der Östrogenmangel die Ursache einer Pathologie ist (hauptsächlich nicht geschlechtsbezogene Gewebe) und gleichzeitig Antagonisten der Pathologien zu sein, die durch anormale Reaktionen gegenüber endogenem Östrogen verursacht werden (in geschlechtsbezogenen Geweben).
  • Daher haben SERMs der Typ II Klasse das Potential, eine Vielzahl an Östrogen-abhängigen pathologischen Zuständen zu behndeln.
  • Die EP 0 729 951 A beschreibt substituierte 1-Phenyloxynaphthalinderivate, die zur Behandlung der verschiedenen medizinischen Indikationen brauchbar sind, welche mit dem postmenopausalen Syndrom der fibroiden Uteruserkrankung, Endometriose und der Proliferation der glatten Muskelzellen der Aorta assoziiert sind. Die EP 0 733 620 A beschreibt neue α-substituierte 1-Benzylnaphthylverbinungen, die für die Behandlung von östrogenabhängigen Erkrankungen brauchbar sind, einschließlich Krebs von Brust, Uterus und Zervix, wie für die Behandlung verschiedener medizinischer Indikationen, die mit dem postmenopausalen Syndrom assoziiert sind. Die EP 0 703 228 A liefert substituierte 1-Benzylnaphthylverbindungen, die zur Behandlung von Erkrankungen brauchbar sind, wie postmenopausales Syndrom und fibroide Uteruserkrankung, Endometriose und Proliferation der glatten Muskelzellen der Aorta. Die EP 0 731 093 A liefert substituierte 1-Benzylnaphthylverbindungen, die alleine oder in Kombination mit Östrogen oder Progestin zur Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms, insbesondere Osteoporose, cardiovaskulären pathologischen Zuständen und Östrogen-abhängigem Krebs brauchbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine Klasse an selektiven Östrogenrezeptormodulatorverbindungen ("SERM") des Klasse II Typs, die zur Behandlung von Östrogen-abhängigen pathologischen Zuständen brauchbar sind.
  • In der hauptsächlichen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin
    R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoff atomen, Alkylsulfonyloxy, Phenoxycarbonyloxy und Aryloxycarbonyl, worin der Arylteil für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl steht, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Methyl, Methoxy, Nitro und Trifluormethyl.
  • Die Substituenten R2 und R3 sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy, Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyloxy, Phenoxycarbonyloxy und Aryloxycarbonyl, worin der Arylteil für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl steht, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Methyl, Methoxy, Nitro und Trifluormethyl,
  • Der Substituent R4 ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Hydroxy, Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen, 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidino, 4-Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Düsopropylamino, 1-Hexamethylenimino und Aryloxy, worin der Arylteil für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl steht, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Methyl, Methoxy, Nitro und Trifluormethyl, Die Verbindungsgruppe X ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Alkylen mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, -CH=CH-, -CH2CH=CH- und -CH2CH2CH=CH- und Y fehlt oder für Carbonyl steht, mit der Maßgabe, dass wenn Y fehlt, R4 nicht für Hydroxy, -O(C4-C6 Alkyl), -O(C4-C6 Cycloalkyl) oder -OAr stehen kann.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I entweder als alleinigen Wirkstoff oder zusammen mit einer wirksamen Menge an Östrogen oder Progestin enthalten.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Östrogen-abhängigen Krankheitszuständen.
  • Wie sie in der Beschreibung und den Patentansprüchen verwendet werden, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen:
    "Alkyl" steht für eine monovalente Gruppe, die sich durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoff atoms von einem geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoff ableitet und typischerweise dargestellt wird durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen.
    "Alkylen" steht für eine divalente Gruppe, die sich von Methan, Ethan oder einem geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoff mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen durch die Entfernung von zwei Wasserstoffatomen ableitet und wird beispielhaft dargestellt von Gruppen, wie Methylen (das heißt -CH2-), Ethylen, Propylen und dergleichen.
    "Alkoxy" oder "Alkoxyl" steht für eine wie oben definierte Alkylgruppe, die an den Hauptmolekülrest durch ein Sauerstoffatom gebunden ist und wird durch Gruppen repräsentiert, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und dergleichen.
    "Alkoxycarbonyl" steht für eine wie oben definiere Alkoxygruppe, die an den Hauptmolekülrest über eine Carbonylgruppe gebunden ist und wird von Gruppen beispielhaft dargestellt, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und dergleichen.
    "Alkoxycarbonyloxy" steht für eine Alkoxycarbonylgruppe, wie sie oben definiert ist, die an den Hauptmolekülrest über ein Sauerstoffatom gebunden ist und wird durch Gruppen repräsentiert, wie Methoxycarbonyloxy, das heißt -OC(O)OCH3, Ethoxycarbonyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonyloxy" steht für eine Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, die an den Hauptmolekülrest über eine Sulfonylgruppe (das heißt -SO2-) und dann über ein Sauerstoffatom gebunden ist und wird beispielhaft durch Gruppen dargestellt, wie Methylsulfonyloxy (das heißt -O(SO2)CH3), Ethylsulfonyloxy und dergleichen.
  • "Aryloxycarbonyl" steht für eine Arylgruppe (innerhalb des Zusammenhangs der vorliegenden Erfindung für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das wie oben definiert substituiert ist), die über ein Sauerstoffatom und somit über eine Carbonylgruppe an den Hauptmolekülrest gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyloxy" steht für eine monovalente Gruppe, die von einem cyclischen, aliphatischen Kohlenwasserstoff durch die Entfernung eines Wasserstoffatoms abgeleitet ist, welche an den Hauptmolekülrest über ein Sauerstoffatom gebunden ist und wird durch Gruppen repräsentiert, wie Cyclobutoxy, Cyclopentoxy und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet umfasst der Ausdruck "Östrogen" Steroidverbindungen mit östrogener Aktivität, wie beispielsweise 17β-Östradiol, Östron, konjugiertes Östrogen (Premarin®), Pferdeöstrogen, 17α-Ethinylöstradiol, und dergleichen. Wie hierin verwendet, umfasst der Ausdruck "Progestin" Verbindungen mit progestiner Aktivität, wie beispielsweise Progesteron, Norethylnodrel, Norgestrel, Megestrolacetat, Norethindron und dergleichen.
  • Während die Gruppe an Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung definiert ist, oben erläutert wurde, sind spezifische Beispiele der innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung befindlichen Verbindungen unter anderem die folgenden.
  • Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Y für Carbonyl steht und R4 für Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyl oder Aryloxy steht, sind:
    3-[4-(2-Phenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-Phenyl-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(3-Chlorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(3-Chlorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    4-[4-(2-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure,
    4-[4-(2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure,
    4-[4-(2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure,
    4-[4-(2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure,
    4-[4-(2-Phenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure,
    3-[4-(2-Phenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-Phenyl-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure,
    3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure,
    3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure,
    3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl-6-metloxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure,
    3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure,
    3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure,
    3-[4-(2-(3-Fluorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure,
    3-[4-(2-(3-Fluorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure,
    3-[4-(2-Phenylnaphth-1-yloxy)phenyl]propansäureethylester,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]butansäure,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]butansäure und
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]butansäure,
    3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurepropylester,
    3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurepropylester,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurebutylester,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurebutylester,
    3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurepentylester,
    3-(4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurepentylester,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurehexylester,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurehexylester,
    3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-Phenylnaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyi]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Fluorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Fluorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-6-methoxynaptith-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester,
    4-[4-(2-(3-Fluorphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäureethylester,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäureethylester,
    4-[4-(2-(4-Methoxyptienyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäureethylester,
    4-(4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurepentylester,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurepentylester,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurecyclohexylester,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurecyclohexylester,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurecyclohexylester,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurecyclohexylester,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurephenylester,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurephenylester,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-4-methylphenylester,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-4-methylphenylester,
    3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-(4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurepropylester,
    3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurepropylester,
    3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurepentylester,
    3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurepentylester,
    3-[4-(2-(3-Fluorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Fluorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester,
    3-[4-(2-(4-Fluorphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurebutylester,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurebutylester,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurebutylester,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurehexylester,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureheaylester,
    4-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäureethylester,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäureethylester,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäureethylester,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynapth-1-yloxy)-phenyl]butylsäureethylester,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäureethylester,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäureethylester,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäurepentylester,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäurepentylester,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäurecyclohexylester,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäurecyclohexylester,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäurephenylester,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäurephenylester,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyi)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäure-4-methylphenylester und
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butylsäure-4-methylphenylester.
  • Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, worin Y für Carbonyl steht und R4 für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidino, 4-Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht, sind
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-N,N-diethylamid,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-N,N-diethylamid,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-N,N-dimethylamid,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-N,N-dimethylamid,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-pyrrolidinylamid,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-pyrrolidinylamid,
    3-[4-(2-Phenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid,
    3-[4-(2-Phenyl-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid,
    3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid,
    3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid,
    4-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid,
    4-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid,
    4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid,
    4-(4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid,
    4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid,
    4-[4-(2-Phenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid,
    4-[4-(2-Phenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl)propansäure-N,N-diethylamid,
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäure-N,N-diethylamid,
    3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäure-1-piperidinylamid,
    3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäure-1-piperidinylamid,
    3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäure-1-piperidinylamid, und
    3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phehyl]propansäure-1-piperidinylamid,
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, worin Y fehlt und R4 steht für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidino, 4-Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino, sind:
    1-[4-[3-(Piperidin-1-yl)propyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenoxy]-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenoxy]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenoxy]-2-(3-fluorphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenoxy]-2-(4-chlorphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)naphthalin,
    1-(4-[3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(N,N-Dimethyl)propyl]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(1-Hexamethylenimino)propyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(N,N-Dimethyl)propyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]phenoxy]-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(1-Piperidinyl)prop-2-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(1-Piperidinyl)prop-2-enyl]phenoxy]-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-(4-[3-(1-Piperidinyl)prop-2-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)naphthalin,
    1-[4-[3-(1-Piperidinyl)prop-2-enyl]phenoxy]-2-phenyl-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(1-Hexamethylenimino)prop-2-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(1-Piperidinyl)prop-2-enyl]phenoxy]-2-(4-chlorphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[3-(N,N-Dimethyl)prop-2-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[4-(1-Piperidinyl)but-3-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[4-(1-Piperidinyl)but-3-enyl]phenoxy]-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[4-(1-Pyrrolidinyl)but-3-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[4-(1-Piperidinyl)but-3-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)naphthalin,
    1-[4-[4-(1-Piperidinyl)but-3-enyl]phenoxy]-2-phenyl-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[4-(1-Piperidinyl)but-3-enyl]phenoxy)-2-(3-fluorphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[4-(1-Piperidinyl)butyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[4-(1-Piperidinyl)butyl]phenoxy]-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[4-(1-Piperidinyl)butyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)naphthalin,
    1-[4-[4-(1-Piperidinyl)butyl]phenoxy]-2-phenyl-6-methoxynaphthalin,
    1-[4-[4-(1-Pyrrolidinyl)butyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin und
    1-[4-[4-(1-Piperidinyl)butyl]phenoxy]-2-(4-fluorphenyl)-6-methoxynaphthalin.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der obigen Formel I, worin R1, R2 und R3 ausgewäht sind aus Halogen, Hydroxy und Alkoxy, am bevorzugtesten Methoxy.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, worin Y fehlt und R4 ausgewählt ist aus 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidino, 4-Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino, wobei 1-Pyrrolidinyl und 1-Piperidinyl am meisten bevorzugt sind.
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit, als sogenannte selektive Östrogenrezeptormodulatoren vom Typ II ("SERMs") zu wirken, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Krankheitszuständen brauchbar, die mit einem Mangel oder einem Fehlen von Östrogen assoziiert sind, wie auch den pathologischen Zuständen, die auf einer fehlerhaften physiologischen Reaktion auf existierendes Östrogen in Östrogen-empfindlichen Geweben beruhen. SERMs, speziell die der vorliegenden Erfindung, haben die Eigenschaft Östrogenagonisten in den Fällen zu sein, in denen der Östrogenmangel die Ursache einer Pathologie ist (hauptsächlich nicht geschlechtsbezogene Gewebe) und gleichzeitig Antagonisten der Pathologien zu sein, die durch anormale Reaktionen gegenüber endogenem Östrogen verursacht werden (in geschlechtsbezogenen Geweben).
  • So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von pathologischen Zuständen brauchbar, die mit einem Östrogenmangel assoziiert sind, wie Knochenverlust oder Knochenresorption entweder aufgrund der Menopause oder der Ovarektomie.
  • Darüberhinaus sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Pathologien brauchbar, die durch abnormale Reaktionen gegenüber endogenem Östrogen (in geschlechtsbezogenem Gewebe) verursacht werden, wobei ihre Brauchbarkeit bei der Verringerung der Serumcholesterinspiegel eingeschlossen ist.
  • Es wird ein postmenopausales Modell verwendet, in dem die Wirkungen der unterschiedlichen Behandlungen auf die zirkulierenden Lipide und auf die Osteoporose bestimmt werden. Dieses Modell zeigt die Brauchbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Pathologien, die durch den Östrogenmangel verursacht werden.
  • Fünfundsiebzig Tage alte weibliche Sprague Dawley Ratten (Gewichtsbereich 200 bis 225 g) erhält man von den Charles River Laboratories (Portage, MI). Die Tiere werden entweder beidseitig ovarektomiert (OVX) oder einem operativen Scheinverfahren bei den Charles River Laboratories unterzogen und dann nach einer Woche geliefert. Nach der Ankunft werden sie in Metallhängekäfigen in Gruppen von 3 oder 4 pro Käfig gehalten und haben für eine Woche freien Zugang zu Futter (Calciumgehalt etwa 0,5%) und Wasser. Die Raumtemperatur wird bei 22,2°C ± 1,7°C mit einer minimalen relativen Luftfeuchte von 40% gehalten. Die Lichtperiode im Raum beträgt 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit.
  • Dosierungsplan zur Gewebeentnahme
  • Nach einer Woche Akklimatisierungszeit (daher zwei Wochen nach OVX) wird die tägliche Dosierung mit der Testverbindung begonnen. 17α-Ethinylöstradiol oder die Testverbindung werden als Suspension 1% Carboxymethylcellulose oder gelöst in 20% Cyclodextrin oral verabreicht, falls nichts anderes angegeben ist. Die Tiere erhalten die Dosen 4 Tage lang. Nach dem Dosierungsplan werden die Tiere gewogen und mit einem Gemisch aus Ketamin : Xylazin (2 : 1, V : V) betäubt und es wird eine Blutprobe durch eine cardiale Punktion entnommen. Die Tiere werden dann durch Erstickung mit CO2 getötet, der Uterus wird durch eine Mittellinienincision entfernt und das Nassgewicht des Uterus wird bestimmt.
  • Cholesterinanalyse
  • Die Blutproben können bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerinnen und das Serum wird nach der Zentrifugation für 10 Minuten bei 3000 Upm erhalten. Das Serumcholesterin wird mittels eines Hochleistungscholesterintests von Boehringer Mannheim Diagnostics bestimmt. Kurz gesagt wird das Cholesterin zu Cholest-4-en-3-on und Wasserstoffperoxid oxidiert. Das Wasserstoffperoxid wird dann mit Phenol und 4-Aminophenazon in Gegenwart von Peroxidase unter Bildung eines p-Chinoniminfarbstoffs umgesetzt, der spektrophotometrisch bei 500 nm ausgelesen wird. Die Cholesterinkonzentration wird dann aus einer Standardkurve errechnet. Der gesamte Test wird mittels einer Biomek Automated Workstation automatisiert.
  • Uteruseosinophilenperoxidasetest (EPO)
  • Die Uteri werden bis zur enrymatischen Analyse bei 4°C aufbewahrt. Die Uteri werden dann in 50 Volumina 50 mM Tris-Puffer (pH 8,0) homogenisiert, worin 0,005% Triton-X 100 enthalten sind. Nach der Zugabe von 0,01% Wasserstoffperoxid und 10 mM o-Phenylendiamin (Endkonzentrationen) in Tris-Puffer, wird die Absorptionszunahme für eine Minute bei 450 mn verfolgt. Die Anwesenheit von Eosinophilen im Uterus ist ein Zeichen für die östrogene Aktivität einer Verbindung. Die maximale Geschwindigkeit eines 15 Sekunden langen Intervalls wird über den anfänglichen, linearen Teil der Reaktionskurve bestimmt.
  • Quelle der Verbindung
  • 17α-Ethinylöstradiol erhält man von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
  • Ausgewählte Verbindungen der Formel I werden im obigen Test evaluiert. Diese Ergenisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00100001
  • Osteoporosetestverfahren
  • Gemäß des oben beschriebenen allgemeinen Präparationsverfahrens werden die Ratten täglich für 35 Tage (6 Ratten pro Behandlungsgruppe) behandelt und durch Erstickung mit Kolilendioxid am 36. Tag getötet. Die 35 Tage dauernde Periode reicht aus, um eine maximale Verringerung der Knochendichte zu erhalten, wobei dies wie hierin beschrieben gemessen wird. Zum Tötungszeitpunkt werden die Uteri entfernt, von andersartigem Gewebe befreit und der Flüssigkeitsinhalt wird vor der Bestimmung des Naßgewichts entleert, um die mit der vollständigen Ovarektomie zusammenhängende Östrogendefizienz zu bestätigen. Das Uterusgewicht wird routinemäßig in Reaktion auf die Ovarektomie um etwa 75% verringert. Die Uteri werden dann in neutral gepufferte 10% Formalinlösung gegeben, um die anschließende histologische Untersuchung zu ermöglichen.
  • Die rechten Femuren werden entnommen und digitalisierte Röntgenstrahlen werden an der distalen Metaphyse erzeugt und durch ein Bildanalyseprogramm (NIH image) analysiert. Der proximale Bereich der Tibia aus diesen Tieren wird auch durch quantitative Computertomographie gescannt.
  • Gemäß den obigen Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und Ethinylöstradiol (EE2) in 20% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oral an Testtiere verabreicht.
  • Als Nachweis der Brauchbarkeit der erfindungsgemißen Verbindungen zur Behandlung von Pathologien, die sich von der unangemessenen Anwesenheit von Östrogen ableiten, werden die folgenden Modelle beschrieben.
  • MCF-7 Proliferationstest
  • MCF-7 Brustadenocarzinomzellen (ATCC HTB 22) werden in MEM (Minimal Essential Medium, Phenolrot-frei, Sigma, St. Louis, MO) gehalten, das mit 10% fetalem Rinderserum (FBS) (V/V), L-Glutamin (2 mM, Natriumpyruvat (1 mM), HEPES {(N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]10 mM}, nicht essentiellen Aminosäuren und Rinderinsulin (1 μg/ml) supplementiert ist (Erhaltungsmedium). Zehn Tage vor dem Test werden die MCF-7 Zellen in Erhaltungsmedium überführt, das mit 10% mit dextranbeschichteter Aktivkohle behandeltem fetalem Rinderserum (DCC-FBS) (Testmedium) anstelle von 10% FBS supplernentiert ist, um die internen Steroidvorräte abzubauen. Die MCF-7 Zellen werden aus dem Erhaltungskolben mittels Zelldissoziationsmedium entfernt (Ca2+/Mg2+ freies HBSS (Phenolrot-frei), das mit 10 mM HEPES und 2 mM EDTA supplementiert ist). Die Zellen werden zweimal mit Testmedium gewaschen und auf 80 000 Zellen/ml eingestellt. Etwa 100 μl (8000 Zellen) werden in Flachbodenmikrotiterkulturplatten (Costar 3596) gegeben und bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator mit 5% CO2 für 48 Stunden inkubiert, um die Zellhaftung und die Äquilibrierung nach dem Transfer zu ermöglichen. Es werden serielle Verdünnungen der Arzneimittel oder von DMSO als Verdünnungskontrolle in Testmedium hergestellt und 50 μl werden in dreifach angelegten Mikrokulturen gefolgt von 50 μl Testmedium auf ein Endvolumen von 200 μl überführt. Nach weiteren 48 Stunden bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator mit 5% CO2 werden die Mikrokulturen mit Tritium-versetztem Thymidin für 4 Stunden markiert (1 μCi/Vertiefung). Die Kulturen werden durch Einfrieren bei –70°C für 24 Stunden gefolgt von einem Auftauen und Ernten der Mikrokulturen mittels eines Skatron Semiautomatic Cell Harvester beendet. Die Proben werden durch Flüssigscintillation mittels eines Wallac BetaPlace β-Zählgeräts gemessen. Die Aktivität einer Verbindung der Formel I im vorliegenden Test zeigt, dass die Verbindung ein Potential zur Behandlung von Hormon-abhängigem Krebs, insbesondere Brustkrebs hat. Beispielsweise hemmt die Verbindung von Beispiel 3 das Zellwachstum in diesem Test mit einer HK50 von 400 nM. Die Verbindung von Beispiel 7 ist in diesem Test mit einer HK50 von 100 pM extrem wirksam.
  • DMBA-induzierte Brusttumorhemmung
  • Es werden östrogenabhängige Brusttumoren in weiblichen Sprague-Dawley Ratten gebildet, die von Harlan Industries, Indianapolis, Indiana bezogen werden. Bei einem Alter von etwa 55 Tagen erhalten die Ratten eine einzelne orale Gabe aus 20 mg 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen (DMBA). Etwa 6 Wochen nach der DMBA Verabreichung werden die Brustdrüsen in wöchentlichen Intervallen auf das Vorkommen von Tumoren palpiert. Immer wenn ein oder mehrere Tumoren auftreten, werden die längsten und kürzesten Durchmesser jedes Tumors mit einem Mikrometer gemessen, die Messungen werden aufgezeichnet und das Tier wird für das Experiment ausgewählt. Es wird der Versuch unternommen, die verschiedenen Tumorgrößen in den Behandlungs- und Kontrollgruppen so gleich zu verteilen, dass die Tumoren der mittleren Größe zwischen den zwei Testgruppen gleich verteilt sind. Die Kontrollgruppen und die Testgruppen für jedes Experiment enthalten 5 bis 9 Tiere.
  • Die Verbindungen der Formel I werden entweder über intraperitoneale Injektionen in 2% Akaziengummi oder oral verabreicht. Oral verabreichte Verbindungen werden entweder gelöst oder in 0,2 ml Maisöl suspendiert. Jede Behandlung, einschließlich Kontrollbehandlungen mit Akaziengummi und Maisöl, wird einmal am Tag jedem Testtier verabreicht. Nach der anfänglichen Tumormessung und der Auswahl der Testtiere werden die Tumoren jede Woche durch das oben erwähnte Verfahren gemessen. Die Behandlung und die Messungen der Tiere werden für 3 bis 5 Wochen fortgesetzt, wonach die schließlichen Tumorflächen bestimmt werden. Für jede Verbindung und die Kontrollbehandlung wird die Veränderung der mittleren Tumorfläche berechnet.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Linderung des Östrogenmangels bei Frauen, das gekennzeichnet ist durch das oben erwähnte Verfahren mittels Verbindungen der Formel I und umfaßt ferner die Verabreichung einer wirksmen Menge eines Östrogens oder Progestins an eine Frau. Diese Behandlungen sind besonders bei der Behandlung der Osteoporose und der Verringerung des Serumcholesterins brauchbar, da der Patient die Vorteile jedes pharmazeutischen Mittels erhält, während die erfindungsgemäßen Verbindungen die unerwünschten Nebenwirkungen von Östrogen und Progestin verhindern würden. Die Wirkung dieser Kombinationsbehandlungen in einem der obigen postmenopausalen Tests zeigt, dass die Kombinationsbehandlungen für die Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms bei Frauen brauchbar sind.
  • Es sind verschiedene Formen von Östrogen und Progestin im Handel erhältlich. Auf Östrogen basierende Mittel umfassen beispielsweise Ethinylöstrogen (0,01–0,03 mg/Tag), Mestranol (0,05–0,15 mg/Tag) und konjugierte Östrogenhormone, wie Premarin® (Wyeth-Ayerst, 0,3–2,5 mg/Tag). Auf Progestin basierende Mittel umfassen beispielsweise Medroxyprogesteron, wie Provera®) (Upjohn, 2,5–10 mg/Tag), Norethylnodrel (1,0–10,0 mg/Tag) und Norethindron (0,5–2,0 mg/Tag). Eine bevorzugte auf Östrogen basierende Verbindung ist Premarin und Norethylnodrel und Norethindron sind bevorzugte auf Progestin basierende Mittel.
  • Das Verabreichungsverfahren jedes auf Östrogen und Progestin basierenden Mittels stimmt mit dem überein, was in der Technik bekannt ist. Für die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I kontinuierlich 1 bis 3 mal täglich verabreicht. Jedoch kann die zyklische Therapie insbesondere bei der Behandlung der Endometriose brauchbar sein oder kann akut während schmerzvoller Attacken der Erkrankung verwendet werden. Im Fall der Restenose kann die Therapie auf kurze Intervalle (1–6 Monate) nach medizinischen Verfahren beschränkt werden, wie der Angioplastie.
  • Wie hierin verwendet, meint der Ausdruck "effektive Menge" eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung (Formel I), die zur Linderung, Hemmung, Prävention, Besserung, Umkehrung, Ausschaltung oder Verringerung der Symptome von verschiedenen pathologischen Zuständen fähig ist, wie sie hierin beschrieben sind. Die spezifische Dosis einer erfindungsgemäß verabreichten Verbindung wird natürlich von den besonderen den Fall umgebenden Umständen bestimmt, wie beispielsweise der verabreichten Verbindung, des Verabreichungswegs, des Zustands des Patienten und des zu behandelnden pathologischen Zustands. Eine typische Tagesdosis enthält eine nichttoxische Dosismenge von etwa 5 mg bis etwa 600 mg/Tag einer erfindungsgemäßen Verbindung. Bevorzugte Tagesdosen umfassen im allgemeinen etwa 15 mg bis etwa 80 mg/Tag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Diese Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert, wobei die Auswahl hiervon durch den behandelnden Arzt entschieden wird. Daher ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon und wahlweise eine wirksame Menge Östrogen oder Progestin und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff hierfür enthält.
  • Die Gesamtwirkstoffe umfassen in solchen Formulierungen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel, das Lösemittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sind.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren mittels gut bekannten und leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I mit oder ohne einer Östrogen- oder Progestinverbindung mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulvern und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Netzmittel, wie Glycerin, Desintegrationsmittel, wie Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
  • Die Verbindungen können auch formuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung oder als Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise auf intramuskulärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, dass sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise an einem bestimmten physiologischen Ort möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Die Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I werden alleine oder in Kombination mit einem einem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in einer bequemen Formulierung verabreicht. Die folgenden Formulierungsbeispiele sind erläuternd und sollen den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken.
  • Formulierungen
  • In den folgenden Formulierungen meint "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Solvat hiervon.
  • Formulierung 1: Gelatinekapseln
  • Hartgelatinekapseln werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00140001
  • Die obige Formulierung kann in Übereinstimunung mit den angegebenen sinnvollen Variationen verändert werden.
  • Eine Tablettenformulierung wird mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
  • Formulierung 2: Tabletten
    Figure 00140002
  • Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepresst.
  • Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 2,5–1000 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:
  • Formulierung 3: Tabletten
    Figure 00140003
  • Der Wirkstoff die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr. 14 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C–60°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst werden.
  • Suspensionen, die jeweils 0,1–1000 mg Arzneimitel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Formulierung 4: Suspensionen
    Figure 00150001
  • Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
  • Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
  • Formulierung 5: Aerosol
    Figure 00150002
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Zäpfchen werden folgendermaßen hergestellt:
  • Formulierung 6: Zäpfchen
    Figure 00160001
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer normalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
  • Eine intravenöse Formulierung wird folgendermaßen hergestellt:
  • Formulierung 7: Intravenöse Lösung
    Figure 00160002
  • Die Lösung der obigen Bestandteile wird einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
  • Formulierung 8: Kombinationskapsel I
    Figure 00160003
  • Formulierung 9: Kombinationskapsel II
    Figure 00160004
  • Formulierung 10: Kombinationstablette
    Figure 00170001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden ausgehend von den in Reaktionsschema 1 gezeigten Schritten hergestellt, worin R1a für -H oder -OR5 steht, worin R5 für eine Hydroxyschutzgruppe steht und R2a und R3a für -H, Halogen oder -OR5 stehen.
  • Geeignete Hydroxylschutzgruppen sind die, die in T. W. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 diskutiert werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00170002
  • Die Ausgangstetralonverbindungen 2 sind in der Technik gut bekant und werden un wesentlichen hergestellt, wie dies von Boyle et al in US 4 910 212 A beschrieben ist, das hiermit eingeführt ist. Siehe auch D. J. Collies et al., Aust. 7. Chem. 41: 745–756 (1988) und D. J. Collies et al., Aust. J. Chem., 37: 2279–2294 (1984).
  • Wie in Reaktionsschema 1 gezeigt, wird ein Keton der Formel 2 unter Bildung eines Phenols der Formel 3 aromatisiert, das dann mit einem 4-Halogenbenzaldehyd unter Bildung eines Biarylethers der Formel 4 umgesetzt wird.
  • Im ersten Schritt wird das Keton 2 in ein Phenol 3 über ein dreistufiges Protokoll umgewandelt, wie dies im wesentlichen von G. Wang et al., M. Syn. Commun., 21: 989 (1991) beschrieben ist. Ein Keton der Formel 2 wird durch Erhitzen am Rückfluss in einem geeigneten Enolesterlösemittels in Gegenwart eines Säurekatalysators enolisiert. Das entstehende Enolacetat wird direkt zu einem Naphtholacetat oxidiert, das dann zu einem Phenol der Formel 3 hydrolysiert wird.
  • Bei der Umwandlung eines Ketons der Formel 2 zum entsprechenden Enol können verschiedene bekannte Säurekatalysatoren verwendet werden. Bevorzugt sind nicht-wäßrige Säuren, wobei insbesondere p-Toluolsulfonsäure bevorzugt ist. Ein bevorzugtes Enolesterlösemittel ist Isopropenylacetat.
  • Die Reaktion benötigt etwa 6 bis etwa 48 Stunden bis zur Vollständigkeit. Das Enolprodukt aus dieser Reaktion wird nicht isoliert, sondern nach Vervollständigung der Reaktion wird die entstehende Lösung mit einem geeigneten Oxidationsmittel behandelt und für etwa 1 bis etwa 3 Stunden am Rückfluss erhitzt.
  • Geeignete Oxidationsmittel für diesen Reaktionsschritts sind auf die beschränkt, die in der Technik bekannt sind und zur Eliminierung eines Wasserstoffatoms aus einem gesättigten System unter Bildung eines aromatischee Systems führen können. Solche Oxidationsmittel sind unter anderem Hydrierungskatalysatoren, wie Platin, Palladium und Nickel, elementarer Schwefel und elementares Selen und Chinone. Für die vorliegende Anwendung sind Chinonoxidationsmittel, insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) bevorzugt. Etwa 1 bis 2 Äquivalente an DDQ pro Äquivalent an Substrat lassen den vorliegenden Verfahrensschritt ablaufen.
  • Das entstehende Produkt ist das Naphtholacetat, das dann einer Hydrolyse unter Bildung einer Verbindung der Formel 3 unterzogen wird. Der Hydrolyseschritt wird entweder durch Säure- oder Basenhydrolyse des Substrats in einem polaren erotischen Lösemittel erreicht, wie Wasser oder einem oder mehreren Lösemitteln, die einen Alkohol enthalten, wie Methanol oder Ethanol. Ein Colösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan kann auch zur Lösung gegeben werden, um die Löslichkeit zu erleichtern. Geeignete Basen für diese Phase umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen. Geeignete Säuren sind unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Der letzte Hydrolyseschritt, der in Schema I gezeigt ist, kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden und ist typischerweise in 1 bis etwa 12 Stunden vollständig. Die Vollständigkeit des Hydrolyseschritts wird durch Standardchromatographietechniken, wie Düneschichtchromatographie, verfolgt.
  • Im nächsten Schritt von Schema 1 wird ein Phenol der Formel 3 zuerst mit einer Base umgesetzt, wonach die Zugabe eines 4-Halogenbenzaldehyds in einem polaren aprotischen Lösemittel unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff erfolgt, um einen Biarylether der Formel 4 zu bilden. Diese Reaktion ist in der Technik gut bekannt und wird ausgeführt, wie dies im wesentlichen von G. W. Yeager et al., Synthesis, 63 (1991) beschrieben ist.
  • Genauer gesagt wird ein Äquivalent einer Verbindung der Formel 3 zuerst mit mindestens einem Äquivalent eines Alkalimetallhydrids, vorzugsweise Natriumhydrid oder -carbonats in einem geeigneten Lösemittel behandelt, wonach eine tropfenweise Zugabe eines 4-Halogenbenzaldehyds, vorzugsweise 4-Fluorbenzaldehyd im gleichen Lösemittel erfolgt, das mit dem Substrat verwendet wurde.
  • Geeignete Lösemittel für diese Reaktion sind die Lösemittel oder Lösemittelgemische, die während der Reaktion inert bleiben. N,N-Dimethylformamid (DMF), insbesondere in der wasserfreien Form, ist bevorzugt. Ein bevorzugter Temperaturbereich für diese Reaktion reicht von etwa 30°C bis etwa 100°C. Unter bevorzugten Reaktionsbedingungen wird eine Verbindung der Formel IV in etwa 24 bis etwa 48 Stunden gebildet.
  • Typische Beispiele für Verbindungen der Formel 4, die durch ein Verfahren des Reaktionsschemas 1 hergestellt werden können, umfassen:
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)naphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(3-methotyphenyl)naphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(4-chlorphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(4-fluorphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(4-chlorphenyl)naphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(4-fluorphenyl)naphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(3-fluorphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(3-clilorphenyl)-6-methoxynaphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-phenylnaphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(3-chlorphenyl)naphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(3-fluorphenyl)naphthalin,
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(3-fluor-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, und
    1-(4-Formylphenoxy)-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin.
  • Die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung läuft weiter, wie dies in Reaktionsschema 2 gezeigt ist, worin R1a, R2a und R3a die oben beschriebenen Bedeutungen haben, Xa für -CH=CH- oder -CH2CH=CH- steht, Ya für -CO- steht und R4a für -O(C1-C6 Alkyl), -O(C4-C6 Cycloalkyl) oder -OAr steht, worin Ar für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00200001
  • Wie in Reaktionsschema 2 gezeigt wird ein Alkylester zur Aldehydverbindung der Formel 4 unter Bildung eines Alkens der Formel 1a gegeben. Dieser allgemeine Reaktionstyp kann durch eine Reaktion vom Wittig-Typ erreicht werden, das heißt der Zugabe eines Ylids zu einem Carbonyl. Ylide für diese Reaktion können aus Phosphoranen oder Phosphonaten gebildet werden. In der vorliegenden Erfindung ist die Zugabe eines Phosponatylids bevorzugt, wobei dieser Reaktionstyp als Wadsworth-Emmons Reaktion bekannt ist (siehe: "Advanced Organic Chemistry", Herausgeber J. March, 3. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, Kapitel 16, Seiten 845–850 oder Wadsworth, Org. React., 25, Seiten 73–253 (1977)),
  • In dieser Umsetzung wird ein Triester einer Phosphonoalkylsäure mit einer starken Base behandelt, um das Proton in α-Position zum Phosphonat abzuziehen, was zur Bildung des Phosphonoylids führt. In der vorliegenden Erfindung sind die Triester der Phosphonoalkylsäure die Triethylester der Phosphonoessigsäure oder Phosphonopropionsäure, obwohl andere Ester verwendet werden können (siehe: Arbuzov, Pure Appl. Chem., 9, Seiten 307–335 (1964)). Starke Basen, die zum Abziehen des Protons verwendet werden können, können Basen sein, wie Li, Na, NaH, n-BuLi usw. und Lösemittel für diese Reaktion müssen gegenüber den Reaktionsbedingungen inert sein, wie THF, Ether usw. Im allgemeinen laufen diese Reaktionen bei niedriger Temperatur ab, wie –30°C bis –70°C. Das stereochemische Ergebnis für die Doppelbindung, die bei dieser Reaktion gebildet wird, ist in den obigen Literaturangaben diskutiert. Im allgemeinen ist das vorwiegende Isomer das trans-(Z)-Isomer, wobei jedoch das andere Isomer durch chromatographische Techniken isoliert werden kann. Die vorliegende Erfindung betrachtet entweder das Isomer und/oder die Gemische als neue und brauchbare Entwicklungen.
  • Andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus den Verbindungen der Formel 1a durch mehrere Wege hergestellt. Die Doppelbindung in der Verbindungsgruppe Xa der Verbindungen der Formel 1a kann zum Alkan in Gegenwart der Carbonylverbindungsgruppe Ya mit katalytischer Hydrierung reduziert werden. Bei spielsweise wird eine Verbindung der Formel 1a mit H2 und 5% Pd/C in einem Lösemittel, wie EtOH oder EtOAc bei Umgebungstemperatur in 4–24 Stunden reduziert.
  • Alternativ dazu wird eine Verbindung der Formel 1a zur entsprechenden Carbonsäure (R4 steht für -OH) entweder mit Säure oder Base hydrolysiert, wonach die Reduktion der Doppelbindung erfolgt. Die Reduktions-Hydrolysesequenz kann in jeder Reihenfolge ausgeführt werden. Die Hydrolyse wird mit Säure, wie mit 5N HCl, 1 N H2SO4, 1N HCl usw. oder mit Base, wie 5N KOH, 1N NaOH, 2N LiOH usw. bei Temperaturen von 30°C bis 100°C in 4 bis 24 Stunden erreicht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen, worin Y für Carbonyl steht und R4 für 1-Piperdinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidino, 4-Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht, werden durch Amidierung oder Umwandlung der Ester zu dem entsprechenden Amid hergestellt.
  • Solche Umwandlungen sind in der Technik der organischen Chemie gut bekannt.
  • Die Carbonsäuren können in eine aktivierte Form umgewandelt werden, wie einem Säurechlorid, einem Säureazid, einem gemischten Anhydrid, Hydroxysuccinimid, Hydroxybenzotriazol usw. Die Carbonsäuren können in Gegenwart eines Amins oder Alkohols unter Bildung der entsprechenden Amide oder Ester mit Reagenzien dehydriert werden, wie DCC und dergleichen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin Y fehlt, X für Alkylen, -CH2CH=CH- oder -CH2CH2CH=CH- steht, worin R4 für einen Stickstoff enthaltenden Rest steht und Y für ein Methylen steht, das heißt R4 und Y eine Aminofunktion bilden, werden aus den den Verbindungen entsprechenden Amiden durch Reduktion des Amidcarbonyls synthetisiert. Diese Reduktion kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie NaBH4, LiAlH4, Boran und dergleichen in einem inerten Lösemittel, wie THF, Ether, CH2Cl2 usw. bei Umgebungstemperaturen erreicht werden.
  • Die Reduktion einer ungesättigten Bindung in der Verbindungsgruppe X wird durch in der Technik gut bekannte Verfahren erreicht, wie katalytische Reduktion unter Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetalkatalysators, wie Palladium oder Platin.
  • Es sollte erwähnt werden, dass wie vorher die Reduktion der Vinyldoppelbindung (X) und die Reduktion des Carbonyls (Y) voneinander unabhängig sind, dass heißt es gibt keine Einschränkung in der Reihenfolge. Daher kann eine Aminfunktion vor der Reduktion der Vinyldoppelbindung oder danach synthetisiert werden.
  • Ferner können bevorzugte Verbindungen der Formel I durch die Abspaltung der R6 und R6 Hydroxyschutzgruppen der Verbindungen der Formeln Ia, b, c, e und f durch gut bekannte Verfahren erhalten werden. Es sind mehrere Reaktionen zur Umwandlung und Entfernung solcher Schutzgruppen in vielen Standardwerken beschrieben wie beispielsweise Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London und New York, 1973), T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981) und The Peptides, Band I, Schrooder und Lubke, Academic Press (London und New York, 1965). Verfahren zur Entfernung der bevorzugten R5 und/oder R6 Hydroxyschutzgruppen, insbesondere Methyl, sind im wesentlichen später in Beispiel 7 beschrieben.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I werden durch Ersetzen der Hydroxyreste an der Position 6, 3' und/oder 4', wenn sie vorkommen, durch einen Rest der Formel -O-CO-(C1-C6 Alkyl) oder -O-SO2-(C4-C6 Alkyl) durch gut bekannte Verfahren hergestellt. Siehe beispielsweise US 4 358 593 A .
  • Wenn beispielsweise eine -O-CO(C1-C6 Alkyl)-Gruppe gewünscht wird, wird eine Mono-, Di- oder Trihydroxyverbindung der Formel I mit einem Mittel, wie einem Acylchlorid, -bromid, -cyanid oder -azid oder mit einem geeigneten Anhydrid oder gemischten Anhydrid umgesetzt. Die Reaktionen werden bequemerweise in einem basischen Lösemittel ausgeführt, wie Pyridin, Lutidin, Chinolin oder Isochinolin, oder in einem tertiären Aminlösemittel, wie Triethylamin, Tributylamin, Methylpiperidin und dergleichen. Die Reaktion kann auch in einem inerten Lösemittel ausgeführt werden, wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dixan, Dimethoxyethan, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon oder dergleichen, zu dem mindestens ein Äquivalent eines Säurefängers (außer wie unten erwähnt) zugegeben wurde, wie ein tertiäres Amin. Falls erwünscht, können Acylierungskatalysatoren verwendet werden, wie 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin. Siehe beispielsweise Haslam et al., Tetrahedron, 36: 2409–2433 (1980).
  • Die vorliegenden Reaktionen werden bei moderaten Temperaturen im Bereich von etwa –25°C bis etwa 100°C häufig unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt, wie Stickstoffgas. Jedoch ist. gewöhnlich Umgebungstemperatur zur Durchführung der Reaktion geeignet.
  • Die Acyherung einer Hydroxygruppe an der Position 6, 3' und/oder 4' kann auch durch säurekatalysierte Reaktionen der geeigneten Carbonsäuren in inerten organischen Lösemitteln durchgeführt werden. Säurekatalysatoren, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure und dergleichen werden verwendet.
  • Die vorher erwähnten R1 und/oder R2 Gruppen der Verbindungen der Formel I können auch durch die Bildung eines aktiven Esters der geeigneten Säure bereitgestellt werden, wie den Estern, die durch bekannte Reagenzien gebildet werden, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Acylimidazole, Nitrophenole, Pentachlorphenol, N-Hydroxysuccinimid und 1-Hydroxybenzotriazol. Siehe beispielsweise Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965) und Chem. Ber., 788 und 2024 (1970).
  • Jede der obigen Techniken, die -O-CO-(C1-C6 Alkyl) Reste liefern, wird in Lösemitteln durchgeführt, wie sie oben diskutiert werden. Die Techniken, die un Verlauf der Reaktion kein Säureprodukt bilden, brauchen natürlich auch keinen Säurefänger im Reaktionsgemisch.
  • Wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, worin die Hydroxygruppe an der Position 6, 3' und/oder 4' einer Verbindung der Formel I in eine Gruppe der Formel -O-SO2-(C2-C6 Alkyl) umgewandelt wird, wird die Mono-, Di- oder Trihydroxyverbindung beispielsweise mit einem Sulfonsäureanhydrid oder einem Derivat der geeigneten Sulfonsäure umgesetzt, wie einem Sulfonylchlorid, -bromid oder Sulfonylanmoniumsalz, wie dies von King und Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97: 2566–2567 (1975) beschrieben wurde. Solche Reaktionen werden unter Bedingungen durchgeführt, wie sie oben bei der Diskussion der Reaktion mit Säurelialogeniden und dergleichen beschrieben wurden.
  • Obwohl die Verbindungen der Formel I in Form der freien Base oder der sauren Form in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, ist es bevorzugt, die pharmazeutisch annehmbare Salzform herzustellen und zu verwenden. So bilden die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und Basen pharmazeutisch annehmbare Säure- oder Basenadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind auch Teil der Erfindung. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandi säuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caproat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Format, Furmat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfat, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen. Bevorzugte Salze sind die Hydrochlorid- und Oxalatsalze.
  • Typische Basen, die zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen verwendet werden, sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen. Zusätzlich können organische Basen zur Bildung von Additionssalzen verwendet werden, beispielsweise Allcylamine, wie Triethylamin, Dimethylamin, i-Propylamin und dergleichen.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure oder Base gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Ethylacetat. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze haben un allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften im Vergleich zu der Verbindung, von der sie stammen und sind daher zur Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter.
  • Der Ausdruck "Solvat" steht für ein Aggregat, das ein oder mehrere Moleküle des Soluts, wie einer Verbindung der Formel I, und ein oder mehrere Lösemittehnoleküle umfasst.
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter zu erläutern. Die Beispiele sind nur erläuternd und sollen nicht als Beschränkung des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung verstanden werden, wie er in den Patentansprüchen definiert ist.
  • Die NMR Daten für die folgenden Beispiele wurden auf einem GE 300 MHz NMR Gerät erzeugt und wasserfreies d6-DMSO wurde als Lösemittel verwendet, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Präparation 1
  • Herstellung von 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure
  • 4-Methoxyphenylessigsäure (50,68 g, 305 mmol) wird in 1,4 l THF gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre auf –70°C gekühlt. 400 ml 1,6 M (640,5 mmol) n-BuLi in Hexan werden langsam zugegeben. 72,1 g (335,5 mmol) 2-(3-Methoxyphenyl)ethylbromid in 400 ml THF werden langsam zugegeben und die Reaktion kann für 1,5 Stunden ablaufen. Die Reaktion kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Reaktion wird mit 500 ml 0,5 N NaOH gestoppt und für eine Stunde auf 50°C erhitzt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Ether extrahiert, die wässrige Phase wird mit 150 ml 5N HCl angesäuert und zweimal mit CHCl3 extrahiert. Der CHCl3 Extrakt wird zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingedampft. Dies ergibt 78,2 g der Titelverbindung.
    1H NMR: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    MS: m/e = 300 (M) FD
    Analyse berechnet für C18H20O4: C 71,98, H 6,71. Gefunden: C 71,04, H 6,77
  • Präparation 2
  • Herstellung von 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxy-1-tetralon
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure (2,31 g, 7,7 mmol) wird in 30 ml CH2Cl2 gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 3,4 ml (23,1 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und die Reaktion kann für 30 Minuten ablaufen. Die Reaktion wird gestoppt, indem sie in eine wässrige Lösung aus NaHCO3 gegossen wird. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit NaHCO3 Lösung und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Dies ergibt 1,5 g der Titelverbindung als hellbraunen amorphen Feststoff.
  • Präparation 3
  • Herstellung von 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxy-1-naphthol
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxy-1-tetralon (8,50 g, 30,14 mmol) wird in 50 ml Isopropenylacetat gelöst und 1 g para-Toluolsulfonsäure wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre für 6 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungsternperatur abkühlen und 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) (13,7 g, 60,3 mmol) werden zugegeben. Die Reaktion wird für 1,5 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur 200 ml CH2Cl2 zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird viermal mit 200 ml Portionen 0,2N NaOH und zweimal mit 200 ml Portionen Wasser gewaschen und die entstehende Lösung wird mit Na2SO4 getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Dies ergibt das phenolische Zwischenproduktacetat, das durch Lösen des Feststoffs in 200 ml McOH-THF (1 : 1) (V/V) und einer Zugabe einer überschüssigen Menge McONa hydrolysiert wird. Es bildet sich ein oranger Niederschlag, der abfiltriert wird. Das entstehende Filtrat wird mit 5N HCl auf pH 4 angesäuert und mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird dreimal mit 100 ml Portionen EtOAc extrahiert und die organischen Phasen werden kombiniert, mit Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Endprodukt wird aus EtOAc-Hexan kristallisiert, was 4,24 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergibt.
    1H NMR: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    MS: m/e = 280 (M) FD
    Analyse berechnet für C18H16O3: C 77,12, H 5,75. Gefunden: C 76,83, H 5,90.
  • Präparation 4
  • Herstellung von 2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxy-1-tetralon
  • Auf eine Weise, die zu der in Präparation 2 verwendeten ähnlich ist, wird die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff hergestellt, Smp 81–82°C.
  • Präparation 5
  • Herstellung von 1-Hyroxy-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin
  • Auf eine Weise, die zu der in Präparation 3 verwendeten ähnlich ist, wird die Titelverbindung als klares Öl hergestellt.
    1H NMR: (CDCl3) 8,19 ppm (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51–6,94 ppm (m, 8H), 5,91 ppm (s, 1H), 3,94 ppm (s, 3H).
    MS: m/e = 280 (M) FD
    Analyse berechnet für C18H16O3: C 77,12, H 5,75. Gefunden: C 76,91, H 5,81.
  • Präparation 6
  • Herstellung von 1-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)naphthalin
  • Auf eine Weise, die zu der in den Präparationen 1–3 verwendeten ähnlich ist, wird die Titelverbindung als hellbrauner, amorpher Feststoff hergestellt.
    1H NMR: 8,30 ppm (m, 1H), 7,80 ppm (m, 1H), 7,57–7,45 ppm (m, 4H), 7,40 ppm (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,35 ppm (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,06 ppm (s, 1H), 6,97 ppm (dd, J = 6,0 Hz, 1H), 6,00 ppm (s, 1H), 3,90 ppm (s, 1H).
    MS: m/e = 250 (M) FD
    Analyse berechnet für C17H14O2–0,21 mol EtOAc: C 79,52, H 5,93. Gefunden: C 79,72, H 5,63.
  • Präparation 7
  • 1-(4-Fhormyl)phenoxy-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin
  • Zu einer Lösung von [2-(4-Methoxyphenyl)]-6-methoxynaphenyl-1-ol (3,57 g, 12,75 mmol) in 180 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid unter N2 bei Umgebungstemperatur wird Natriumhydrid (535 mg, 13,38 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) in kleinen Portionen gegeben. Nach dein Rühren für 10 Minuten wird 4-Fluorbenzaldehyd (3,20 g, 25,50 mmol) zugegeben. Das entstehende Gemisch wird für 36 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach dein Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird dann zwischen Ethylacetat/Wasser aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird schließlich getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Eine Chromatographie (90 : 10 Hexan/Ethylacetat) liefert 2,06 g (48%) 1-(4-Formyl)phenoxy-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin als weißen Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird. Die Daten für 1-(4-Formyl)phenoxy-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthahn: Smp 120–121°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 9,80 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (s, 3H). FD Massenspektroskopie: 384. Analyse berechnet für C25H20O4: C 78,11, H 5,24. Gefunden: C 78,32, H 5,24.
  • Präparation 8
  • Herstellung von 1-(4-Formylphenoxy)-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxypthalin
  • Es wird eine Lösung aus 9,8 g (35 mmol) 1-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxypthalin in 490 ml DMF unter einer Stickstoffatmosphäre hergestellt und zu dieser Lösung werden langsam 1,47 g (36,8 mmol) 60 NaH in Mineralöl gegeben. Nach 10 Minuten werden 7,5 ml (70 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 64 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die EtOAc Phase wird mit Na2SO, getrocknet und auf einer Silicagelsäule einer Chromatographie unterzogen, die mit EtOAc-Hexan (1 : 9) (V/V) eluiert wird. Das Endprodukt wird weiter durch Kristallisation aus McOH gereinigt. Dies ergibt 2,4 g der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff Smp. 145–146°C.
    1H-NMR: (CDCl3) 9,80 ppm (s, 1H), 7,79 ppm (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75 ppm (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 ppm (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,58 ppm (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31–7,05 ppm (m, 5H), 6,86–6,75 ppm (m, 3H), 3,95 ppm (s, 3H), 3,72 ppm (s, 3H).
    MS: m/e = 384 (M) FD
    Analyse berechnet für C25H20O4: C 78,11, H 5,24. Gefunden: C 78,26, H 5,33.
  • Präparation 9
  • Herstellung von 1-(4-Formylphenoxy)-2-(3-methoxyphenyl)napthalin
  • Auf eine Weise, die zu der ähnlich ist, die in Präparation 8 verwendet wird, wird die Titelverbindung hergestellt.
    1H-NMR: (CDCl3) 9,90 ppm (s, 1H), 7,90–7,83 ppm (m, 2H), 7,70 ppm (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35–7,20 ppm (m, 4H), 7,58–7,43 ppm (m, 2H), 7,58 ppm (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 ppm (m, 2H), 6,80 ppm (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,80 ppm (s, 3H).
    MS: m/e = 354 (M) FD
    Analyse berechnet für C24H18O3–0,2 mol EtOAc: C 86,06, H 5,31. Gefunden: C 80,17, H 5,29.
  • Beispiel 1 Herstellung von 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, Ethylester
    Figure 00260001
  • Eine Lösung wird aus 495 mg (2,2 mmol) Triethylphosphonacetat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt. Die Lösung wird auf –70°C gekühlt und 1,4 ml an 1,6 M n-BuLi in Hexan (2,2 mmol) werden zugegeben und sie kann für zehn Minuten bei –70°C unter einer Stickstoffatmosphäre rühren. Eine Lösung aus 696 mg (2 mmol) an 1-(4-Formylphenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin in 10 ml THF wird tropfenweise zu dem Phosphoylid gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach einer Stunde wird die Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie auf Vollständigkeit untersucht und die Reaktion wird wieder auf –60°C gekühlt und zusätzliche 50 mg Triethylphosphonoacetat und 1,4 ml an 1,6 M n-BuLi in Hexan werden zugegeben. Die Reaktion kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach zwei Stunden wird die Reaktion mit Wasser gestoppt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Verbindung wird weiter durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von EtOAc-Hexan (3 : 97) (v/v) und abschließend mit EtOAc-Hexan (10 : 90) (v/v) gereinigt. Dies ergibt 786 mg der Titelverbindung als hellbraunen amorphen Feststoff Smp. 94-97°C.
    1H NMR: Stimmt mit der vorgeschagenen Struktur überein.
    MS: m/e = 454 (M) FD
    Analyse: Berechnet für C29H26O5: C 76,63, H 5,77. Gefunden: C 76,43, H 5,94.
  • Beispiel 2 Herstellung von 3-[4-((2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yl)oxy)phenyl]propensäure, Hydrat.
    Figure 00270001
  • Eine Lösung wird aus 771 mg (1,7 mmol) aus 3-[4-((2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yl)oxy)phenyl]propensäure, Ethylester (hergestellt wie in Beispiel 1 oben beschrieben) in 10 ml Ethanol, 7 ml Tetrahydrofuran und 10 ml an 1N NaOH hergestellt. Die Reaktion wird auf einem Dampfbad zur Klärung der Lösung erwärmt. Nach einer Stunde werden weitere 2 ml an 2N NaOH zugegeben und die Reaktion wird erwärmt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von kalter 2N HCl gestoppt. Das wässrige Gemisch wird dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Elution mit McOH-CHCl3 (1 : 99) (v/v) gereinigt. Dies ergibt 704 mg der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff. Smp. 97–100°C.
    1H NMR: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    MS: m/e = 426 (M) FD
    Analyse berechnet für C27H22O5-HOH: C 72,96, H 5,44. Gefunden: C 73,03, H 5,20.
  • Beispiel 3 Herstellung von 3-[4-((2-(4-Hydroxyphenyl)-G-hydroxynaphth-1-yl)oxy)phenyl]propensäure
    Figure 00270002
  • Eine Lösung wird aus 658 mg (1,54 mmol) an 3-[4-((2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yl)oxy)-phenyl)]propensäurehydrat in 10 ml Dichlormethan hergestellt. Die Lösung wird auf 5°C gekühlt und 0,44 ml (4,7 mmol) BBr3 werden zugegeben. Die Reaktion kann für eine Stunde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre weiter laufen. Die Reaktion wird durch Gießen in Wasser und dreimalige Extraktion mit Ethylacetat gestoppt. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und zu einem öligen, rötlichen Feststoff eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Elution mit McOH-CHCl3 (1 : 99) (v/v) gereinigt. Dies ergibt 489 mg der Titelverbindung als gelben, amorphen Feststoff. Smp. 150–153°C.
    1H NMR: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    MS: m/e = 398 (M) FD
    Analyse berechnet für C25H18O5: C 75,37, H 4,55. Gefunden: C 75,64, H 4,65.
  • Beispiel 4 Herstellung von 3-[4-((2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yl)oxy)phenyl]propensäure, Piperidinamid
    Figure 00280001
  • Eine Lösung wird aus 1,04 g (2,4 mmol) an 3-(4-((2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yl)oxy)phenyl]propensäure, 356 mg (2,64 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 204 mg (2,4 mmol) Piperidin in 20 ml DMF hergestellt. Zu dieser Lösung werden 550 mg (2,64 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) gegeben. Die Reaktion kann für 16 Stunden bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre ablaufen. Die Reaktion wird beendet und 50 ml Ethylacetat werden zugegeben und die Suspension wird filtriert. Die organische Lösung wird viermal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Elution mit. CHCl3 unter Bildung von 662 mg der Titelverbindung als weißer amorpher Feststoff gereinigt.
    1H NMR: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    MS: m/e = 493 (M) FD.
    Analyse berechnet für C32H31NO4: C 77,87, H 6,33, N 2,84. Gefunden: C 75,08, H 6,43, N 4,09.
  • Beispiel 5 Herstellung von 1-[4-(3-(1-Piperidinyl)prop-2-enyl)phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin
    Figure 00280002
  • Eine Suspension wird aus 255 mg (6,7 mmol) an LiAlH4 in 5 ml THF hergestellt. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 660 mg (1,34 mmol) an 3-[4-((2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yl)oxy)phenyl]propensäurepiperidinamid in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß für drei Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Reaktion wird durch Gießen in Eiswasser gestoppt. Die Suspension wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter Bildung von 541 mg eines rohen Produkts zur Trockne eingedampft. Die Endreinigung wird durch Chromatographie unter Bildung von 891 mg eines rohen Materials ausgeführt. Dies wird auf einer Silicagelsäule unter Elution mit einem schrittweisen Gradienten an McOH-CHCl3 (1 : 99), (5 : 95) und (10 : 90) (v/v) unter Bildung von 483 mg der Titelverbindung chromatographiert, die als hellbrauner amorpher Feststoff isoliert wird.
    1H NMR: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    MS: m/e = 479 (M) FD.
  • Beispiel 6 Herstellung von 1-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalinhydrochlorid
    Figure 00290001
  • Eine Lösung wird aus 470 mg (1 mmol) an 1-[4-[3-(1-Piperidinyl)-2-propenyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin (hergestellt wie in Beispiel 5 oben beschrieben) in 25 ml Ethylacetat und 75 ml Ethanol hergestellt. Zu dieser Lösung werden 480 mg an 5% Pd/C gegeben und das Gemisch wird in ein Parr-Hydrierungsgerät unter H2 bei einem Druck von 4 psi gegeben. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch unter Entfernung des Katalysators filtriert und der Rückstand wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl gesättigter Ether wird zugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag bildet. Die Lösemittel werden durch Verdampfung entfernt. Dies ergibt 429 mg der Titelverbindung als weißen amorphen Feststoff, Smp. 192–194°C.
    1H NMR: Strktur mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    MS: m/e = 481 (M-HCl) FD
    Analyse berechnet für C32H35NO3-HCl: C 74,19, H 7,00, N 2,70. Gefunden: C 73,90, H 6,95, N 2,72.
  • Beispiel 7 Herstellung von 1-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphthalinhydrochlorid
    Figure 00300001
  • Eine Lösung aus 315 mg (0,61 mmol) an 1-(4-[3-(1-Piperidinyl)-2-propyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalinhydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 7 oben beschrieben) in 20 ml Dichlormethan wird hergestellt, auf 5°C gekühlt und 0,17 ml (1,83 mmol) an BBr3 werden zugegeben. Die Reaktion kann bei 5°C unter einer Stickstoffatmosphäre für dreißig Minuten fortfahren. Die Rektion wird durch Gießen in eine gesättigte Lösung aus wässriger NaHCO3 gestoppt. Die wässrige Suspension wird mit CH2Cl2 fünfmal extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2 Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in EtOAc-EtOH gelöst und mit HCl gesättigter Diethylether wird zugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag bildet. Dies ergibt 271 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. Smp. 222–224°C.
    1H NMR: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    MS: m/e = 454 8M-Cl) FD
    Analyse berechnet für C30H31NO3-HCl: C 73,53, H 6,58, N 2,86. Gefunden: C 73,75, H 6,49, N 2,92.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel 1
    Figure 00310001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoff atomen, Alkylsulfonyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, Phenoxycarbonyloxy und Aryloxycarbonyl, worin der Arylteil aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus unsubstituiertem Phenyl und Phenyl, das mit enem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Methyl, Methoxy, Nitro und Trifluormethyl, R2 und R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy, Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit zwei bis sieben Kolhlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, Phenoxycarbonyloxy und Aryloxycarbonyl, worin der Arylteil aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus unsubstituiertem Phenyl und Phenyl, das mit einem oder mehreren Substitenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Methyl, Methoxy, Nitro und Trifluormethyl, R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Cycloalk oxy mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen, 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1pyrrolidino, 4-Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino, 1-Hexamethylenimino und Aryloxy, worin der Arylteil aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus unsubstituiertem Phenyl und Phenyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Methyl, Methoxy, Nitro und Trifluormethyl, X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkylen mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, -CH=CH-, -CH2CH=CH- und -CH2CH2CH=CH- und Y fehlt oder für Carbonyl steht, mit der Maßgabe, daß wenn Y fehlt, R4 nicht für Hydroxy, -O(C1-C6 Alkyl), -O(C4-C6 Cycloalkyl) oder -OAr stehen kann.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Struktur
    Figure 00320001
    worin R1, R2, R3 und R4 und X wie hierin definiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Struktur
    Figure 00320002
    worin R1, R2, R3 und R4 und X wie hierin definiert sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, -O(C1-C6 Alkyl), -O(C4-C6 Cycloalkyl), -OAr, worin Ar für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl steht, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus 3-[4-(2-Phenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-Phenyl-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-(3-Chlorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propeusäure, 3-[4-(2-(3-Chlorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-hydroxynauhth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxnaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 4-[4-(2-(4-Fluorphenyn-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure, 4-[4-(2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure, 4-(4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure, 4-[4-(2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure, 4-[4-(2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure, 4-[4-(2-Phenyl)naphth-1-yloxy)phenyl]but-3-ensäure, 3-[4-(2-Phenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-Phenyl-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propensäure, 3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure, 3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure, 3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure, 3-(4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure, 3-[4-(2-(4-Chlorphenyl-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure, 3-[4-(2-(3-Fluorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure, 3-[4-(2-(3-Fluorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]propansäure, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]butansäure, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)phenyl]butansäure und 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)phenyl]butansäure, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus 3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl )-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurepropylester, 3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurepropylester, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurebutylester, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurebutylester, 3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurepentylester, 3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurepentylester, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurehexylester, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäurehexylester, 3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-naphth-1-yloxy)-phenyl]propensureethylester, 3-[4-(2-(3-Meyhoxyphenyl)-naphth-1-yloxy)-phenl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-Phenylnaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureeihylester, 3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(3-Fluorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(3-Fluorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 3-[4-(2-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynauhth-1-yloxy)-phenyl]propensäureethylester, 4-[4-(2-(3-Fluorphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäureethylester, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäureethylester, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäureethylester, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynauhth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurepentylester, 4-[4-(2-(4-Methoxypheuyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurepentylester, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynauhth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurecyclohexylester, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurecyclohexylester, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurecyclohexylester, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl)but-3-ensäurecyclohexylester, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyi)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurephenylester, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäurephenylester, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-4-methylphenylester, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-4-methylphenylester, 3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynauhth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynauhth-1-yloxy)-phenyl]propansäurepropylester, 3-[4-(2-(3-Methoxyuhenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurepropylester, 3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurepentylester, 3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurepentylester, 3-[4-(2-(3-Fluorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(3-Fluorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäureethylester, 3-[4-(2-(4-Fluorphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurebutylester, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurebutylester, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurebutylester, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurehexylester, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäurehexylester, 4-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäureethylester, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäureethylester, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäureethylester, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäureethylester, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäureethylester, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäureethylester, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäurepentylester, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansärepentylester, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäurecyclohexylester, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäurecyclohexylester, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäurephenylester, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäurephenylester, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäure-4-methylphenylester und 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]butansäure-4-methylphenylester.
  7. Verbindung nach Anspruch 3, worin R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus 1-Piperidinyl, 1-Pynolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidino, 4-Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino und 1-Hexamethylenimino.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propeusäure-N,N-diethylamid, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-N,N-diethylamid, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-N,N-dimethylamid, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-N,N-dimethylamid, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-pyrrolidinylamid, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-pyrrolidinylamid, 3-[4-(2-Phenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid, 3-[4-(2-Phenyl-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid, 3-[4-(2-(4-Metxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid, 3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]prpensäure-1-piperidinylamid, 3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propensäure-1-piperidinylamid, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl)propensäure-1-piperidinylamid, 4-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid, 4-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl] but-3-ensäure-1-piperidinylamid, 4-(4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid, 4-[4-(2-(4-Methoxyhenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid, 4-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid, 4-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid, 4-[4-(2-Phenyl-6-hydroxynaphth-1-yloxy}-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid, 4-[4-(2-Phenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]but-3-ensäure-1-piperidinylamid, 3-[4-(2-(4-Hydroxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäure-N,N-diethylamid, 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)naphth-1-yloxy)-phenyl]propansäure-N,N-diethylamid, 3-[4-(2-(3-Hydroxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäure-1-piperidinylamid, 3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäure-1-piperidinylamid, 3-(4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl]propansäure-1-piperidinylamid, und 3-[4-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxynaphth-1-yloxy)-phenyl)propansäure-1-piperidinylamid,
  9. Verbindung nach Anspruch 2, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus 1-[4-[3-(Piperidin-1-yl)propyl)phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(Piperidinyl)propyl]phenoxy]-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenoxy]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenoxy]-2-(3-fluorphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenoxy]-2-(4-chlorphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenoxy]-2-(4-methoxynhenyl)naphthalin, 1-[4-[3-(1-Pyrolidinyl)propyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-(4-[3-(N,N-Dimethyl)propyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(1-Hexamethylenimino)propyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(N,N-Dimethyl)propyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(1-Pyrolidinyl)propyl]phenoxy)-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(1-Piperidinyl)prop-2-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(1-Piperidinyl)prop-2-enyl]phenoxy]-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(1-Piperidinyl)prop-2-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)naphthalin, 1-[4-[3-(1-Piperidinyl)prop-2-enyl]phenoxy]-2-phenyl-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(1-Hexamethylenimino)prop-2-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(1-Piperidinyl)prop-2-enyl]phenoxy]-2-(4-chlorphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[3-(N,N,Dimethyl)prop-2-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[4-(1-Piperidinyl)but-3-enyl)phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[4-(1-Piperidinyl)but-3-enyl]phenoxy]-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[4-(1-Pyrolidinyl)but-3-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[4-(1-Piperidinyl)but-3-enyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)naphthalin, 1-[4-[4-(1-Piperidinyl)but-3-enyl]phenoxy]-2-phenyl-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[4-(1-Piperidinyl)but-3-enyl)phenoxy]-2-(3-fluorphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[4-(1-Piperidinyl)butyl)phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[4-(1-Piperidinyl)butyl]phenoxy]-2-(3-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[4-(1-Piperidinyl)butyl]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)naphthalin, 1-[4-[4-(1-Piperidinyl)butyl]phenoxy]-2-phenyl-6-methoxynaphthalin, 1-[4-[4-(1-Pyrolidinyl)butyl)phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxynaphthalin und 1-[4-[4-(1-Piperidinyl)butyl]phenoxy]-2-(4-fluorphenyl)-6-methoxynaphthalin.
  10. Pharmazeutische Formulierung, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, die ferner eine wirksame Menge einer Verbindung enthält, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Östrogen und Progestin.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung in der Medizin.
  13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung des Knochenverlusts oder der Knochenresorption.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, worin der Knochenverlust oder die Knochenresorption auf einer Menopause oder Ovarektomie beruht.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung der Serumcholesterinspiegel.
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Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID19392A (id) 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
SI0826679T1 (en) * 1996-08-29 2002-04-30 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds and compositions
CA2287244A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Henry Uhlman Bryant Indene compounds having activity as serms
US20040092602A1 (en) * 1998-05-07 2004-05-13 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
US20040186185A1 (en) * 1998-05-07 2004-09-23 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
US6110922A (en) 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6878700B1 (en) 1998-12-29 2005-04-12 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
EP1173164A2 (de) * 1999-04-16 2002-01-23 AstraZeneca AB Estrogen beta-rezeptor liganden
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
AU2001268718B2 (en) 2000-06-29 2006-01-05 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
WO2002044119A2 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Eli Lilly And Company Synthesis of 2-aryl-1-naphthol derivatives via a tandem palladium catalyzed arylation and dehydrogenation
WO2002056903A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
UA75135C2 (en) * 2001-05-01 2006-03-15 Pfizer Prod Inc Dry granulation method for manufacturing pharmaceutical composition containing tetrahydronaphthalene-2-ol derivative and low dosage tablet compositions
US7056931B2 (en) * 2001-05-22 2006-06-06 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
JP2004531559A (ja) * 2001-05-22 2004-10-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー エストロゲン欠乏または内因性エストロゲンに対する異常な生理反応に関連する疾患を抑制するためのテトラヒドロキノリン誘導体
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US6914074B2 (en) * 2001-12-13 2005-07-05 Wyeth Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
CL2004000985A1 (es) 2003-05-16 2005-01-14 Wyeth Corp Compuestos derivados de fenilquinolinas; composicion farmaceutica, proceso de preparacion; y uso para tratar osteoporosis, enfermedad de paget, dano vascular, osteoartritis, cancer oseo, cancer ovarico, cancer prostatico, hipercolesterolemia, aterosc
ATE476428T1 (de) * 2004-01-22 2010-08-15 Lilly Co Eli Selektive modulatoren des östrogenrezeptors zur behandlung von vasomotorischen symptomen
CN1910167B (zh) * 2004-01-22 2011-08-10 伊莱利利公司 用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
CN101006042A (zh) * 2004-06-22 2007-07-25 史密丝克莱恩比彻姆公司 化合物
US20060270641A1 (en) * 2005-05-31 2006-11-30 Steiner Mitchell S Method for chemoprevention of prostate cancer
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
CA2626134C (en) 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
JP2009536176A (ja) * 2006-05-09 2009-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 閉経後の性的欲求障害の治療のためのフリバンセリンの使用
US20090312242A1 (en) * 2006-06-30 2009-12-17 Ramiro Castro Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
CA2660476C (en) 2006-08-14 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
EP2056797A2 (de) * 2006-08-25 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH System mit kontrollierter freisetzung und verfahren zu seiner herstellung
US8304601B2 (en) * 2007-01-23 2012-11-06 Keiko Fujikawa Mouse model for eye disease
PE20091188A1 (es) * 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US9845291B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
SG11201803119XA (en) * 2015-10-27 2018-05-30 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Novel heterocyclic antiestrogens
CN110946865B (zh) 2015-12-10 2024-01-26 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
CN118834201A (zh) 2016-12-01 2024-10-25 阿尔维纳斯运营股份有限公司 作为雌激素受体降解剂的四氢萘和四氢异喹啉衍生物
EP3634953B1 (de) * 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Verbindungen zur behandlung von morbus huntington
CN111163838B (zh) 2017-06-28 2023-03-28 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
CN112105607B (zh) * 2018-01-22 2024-08-27 雷迪厄斯制药公司 雌激素受体调节化合物
JP7399870B2 (ja) 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
KR20210038845A (ko) 2018-06-27 2021-04-08 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
PL3814357T3 (pl) 2018-06-27 2024-09-16 Ptc Therapeutics, Inc. Związki heterocykliczne i heteroarylowe do leczenia choroby huntingtona
EP3814360B8 (de) 2018-06-27 2024-11-06 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl verbindungen zur behandlung von morbus huntington
CN114245794B (zh) 2019-05-13 2024-09-13 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
EP4003996B1 (de) 2019-07-22 2025-05-21 Radius Pharmaceuticals, Inc. Östrogenrezeptormodulierende verbindungen
IL290789B2 (en) 2019-08-26 2025-09-01 Arvinas Operations Inc Methods for treating breast cancer with a history of tetrahydronaphthalene as estrogen receptor-disrupting agents
KR20230069144A (ko) 2020-09-14 2023-05-18 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물의 결정질 형태

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3313853A (en) * 1963-10-16 1967-04-11 Upjohn Co 2-(tertiaryaminoalkoxyphenyl)-3, 4-dihydronaphthalenes and 2-(tertiaryaminoalkoxyphenyl) -3, 4- dihydro -1(2h)-naphthalenones
US3293263A (en) * 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
IL65378A (en) * 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
GB8705174D0 (en) * 1987-03-05 1987-04-08 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US6451817B1 (en) * 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods

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