DE69616396T2 - Benzothiophen-Verbindungen, Zwischenprodukte, Zusammensetzungen und Verfahren - Google Patents

Benzothiophen-Verbindungen, Zwischenprodukte, Zusammensetzungen und Verfahren

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Description

  • Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der pharmazeutischen und organischen Chemie und liefert neue Benzothiophenverbindungen, die sich zur Behandlung verschiedener medizinischer Indikationen, die mit Postmenopausensyndrom, Uterusfibroseerkrankung, Endometriose und der Proliferation glatter Aortenmuskelzellen verbunden sind, eignen. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung der pharmazeutisch wirksamen Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung eignen und pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Der Ausdruck "Postmenopausensyndrom" wird verwendet, um verschiedene pathologische Zustände zu beschreiben, die häufig Frauen befallen, die in die als Menopause bekannte physiologische Metamorphose eingetreten sind oder diese vollendet haben. Obwohl unter diesem Ausdruck verschiedene pathologische Befunde fallen, sind drei Haupteffekte des Postmenopausensyndroms die Quelle des größten medizinischen Langzeitanliegens: Die Osteoporose, die kardiovaskulären Effekte, wie Hyperlipidämie und östrogenabhängiger Krebs, wie Brust- und Uteruskrebs.
  • Die Osteoporose beschreibt eine Gruppe von Erkrankungen, die aus verschiedenen Krankheitsursachen entspringen, die jedoch durch einen Nettoverlust an Knochenmasse pro Volumeneinheit gekennzeichnet sind. Die Folge dieses Verlusts an Knochenmasse und eine resultierende Knochenfraktur ist das Versagen des Skeletts, einen geeigneten Strukturträger für den Körper bereitzustellen. Einer der üblichsten Typen von Osteoporose ist der mit der Menopause in Verbindung stehende Typ. Die meisten Frauen verlieren etwa 20 bis etwa 60% der Knochenmasse im Trabekelraum des Knochens innerhalb von 3 bis 6 Jahren nach Aufhören der Menstruation. Dieser rasche Verlust ist im allgemeinen mit einer Erhöhung der Knochenresorption und Knochenbildung verbunden. Der Resorptionszyklus ist jedoch dominanter, was im Ergebnis zu einem Nettoverlust an Knochenmasse führt. Osteoporose ist eine verbreitete und ernste Erkrankung bei Frauen nach der Menopause.
  • Es gibt alleine in den Vereinigten Staaten von Amerika geschätzte 25 Millionen Frauen, die an dieser Erkrankung leiden. Die Folgen der Osteoporose sind für den Einzelnen gefährlich und verursachen infolge der Chronizität und des Erfordernisses einer umfangreichen und lang andauernden Unterstützung (Krankenhausaufenthalt und häusliche Krankenpflege) aufgrund der Krankheitsfolgen einen großen ökonomischen Schaden. Dies gilt insbesondere für ältere Patienten. Darüber hinaus geht mit Hüftbrüchen bei älteren Frauen eine Mortalitätsrate von 20-30% einher, obwohl die Osteoporose im allgemeinen nicht als lebensbedrohliche Erkrankung angesehen wird. Ein großer Prozentsatz dieser Mortalitätsrate kann direkt mit der Postmenopausenosteoporose assoziiert werden.
  • Das anfälligste Gewebe im Knochen für die Effekte der Postmenopausenosteoporose ist der Trabekelknochen. Dieses Gewebe wird häufig als spongiöser oder schwammiger Knochen (substancia spongiosa) bezeichnet und konzentriert sich insbesondere nahe der Enden des Knochens (nahe der Gelenke) und in den Wirbeln der Wirbelsäule. Das Trabekelgewebe ist durch kleine osteoide Strukturen, die miteinander verbunden sind, sowie das festere und dichtere kortikale Gewebe gekennzeichnet, das die äußere Oberfläche und den zentralen Schaft des Knochens bildet. Dieses verbundene Netzwerk der Trabekel verleiht der äußeren kortikalen Struktur seitliche Unterstützung und ist für die biomechanische Festigkeit der Gesamtstruktur kritisch. Bei der Postmenopausenosteoporose ist es hauptsächlich die Nettoresorption und der Verlust der Trabekel, der zum Versagen und zum Bruch des Knochens führt. Angesichts des Verlusts der Trabekel bei Frauen nach der Menopause ist es nicht überraschend, dass die häufigsten Frakturen die sind, die mit Knochen in Verbindung stehen, die in hohem Maße von der Trabekelstützung abhängen, beispielsweise die Wirbel, der Halsteil der das Gewicht tragenden Knochen, wie der Oberschenkelknochen und der Unterarm. In der Tat sind Hüftbrüche, Halsfrakturen und Wirbelquetschfrakturen die Kennzeichen der Menopausenosteoporose.
  • Gegenwärtig ist das einzige allgemein akzeptierte Verfahren zur Behandlung einer Postmenopausenosteoporose eine Östrogenersatztherapie. Obwohl die Therapie im allgemeinen erfolgreich ist, ist die Patientencompliance gegenüber der Therapie in den meisten Fällen gering, da eine Östrogenbehandlung häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen führt.
  • Über die gesamte Vormenopausenzeit hinweg treten bei den meisten Frauen kardiovaskuläre Erkrankungen weniger häufig auf als bei gleichaltrigen Männern. Nach der Menopause jedoch nimmt die Rate der kardiovaskulären Erkrankungen bei Frauen langsam zu, um sich an die bei Männern beobachtete Rate anzugleichen. Dieser Verlust eines Schutzes ist mit dem Verlust von Östrogen verbunden und insbesondere mit dem Verlust der Fähigkeit des Östrogens, die Spiegel der Serumlipide zu steuern. Die Art der Fähigkeit des Östrogens, die Serumlipide zu steuern, wird nicht richtig verstanden, es gibt jedoch heutzutage Anzeichen, dass das Östrogen die LDL-Rezeptoren in der Leber, um überschüssiges Cholesterin zu entfernen, nach oben regulieren kann. Darüber hinaus scheint Östrogen einen bestimmten Effekt auf die Biosynthese von Cholesterin und andere günstige Effekte auf die Herzkreislaufgesundheit zu haben.
  • Es wurde in der Literatur berichtet, dass Frauen nach der Menopause mit einer Östrogenersatztherapie eine Rückkehr der Serumlipidspiegel auf Konzentrationen, die denen des Zustandes vor der Menopause entsprechen, zeigen. So scheint Östrogen eine vernünftige Behandlung für diesen Zustand zu sein. Die Nebenwirkungen der Östrogenersatztherapie sind jedoch für viele Frauen nicht akzeptabel, so dass die Verwendung dieser Therapie eingeschränkt ist. Eine ideale Therapie für diesen Zustand wäre ein Mittel, das den Serumlipidspiegel steuern könnte, so wie dies Östrogen tut, das jedoch die Nebenwirkungen und die Risiken, die mit der Östrogentherapie verbunden sind, vermeiden würde.
  • Der dritte hauptsächliche mit dem Postmenopausensyndrom verbundene Krankheitszustand ist der östrogenabhängige Brustkrebs und in geringerem Ausmaß die östrogenabhängigen Krebse anderer Organe, insbesondere des Uterus. Obwohl derartige Neoplasmen nicht nur auf Frauen nach der Menopause beschränkt sind, treten sie häufiger bei der älteren Population nach der Menopause auf. Die derzeitige Chemotherapie dieser Krebse baute sehr stark auf die Verwendung von Antiöstrogenverbindungen, beispielsweise Tamoxifen. Obwohl derartige gemischte Agonisten-Antagonisten günstige Wirkungen bei der Behandlung dieser Krebse zeigen, und die Östrogennebenwirkungen bei akuten lebensbedrohenden Situationen tolerabel sind, sind sie nicht ideal. Beispielsweise können diese Mittel stimulierende Effekte auf bestimmte Krebszellpopulationen im Uterus aufgrund ihrer östrogenen (Agonisten)-Eigenschaften aufweisen, so dass sie in einigen Fällen kontraproduktiv sein können. Eine bessere Therapie zur Behandlung dieser Krebse wäre ein Mittel, bei dem es sich um eine Antiöstrogenverbindung mit vernachlässigbaren oder keinen Östrogenagonisteneigenschaften auf Reproduktionsgewebe handelt.
  • In Reaktion auf den klaren Bedarf an neuen pharmakologischen Mitteln mit der Fähigkeit zur Linderung der Symptome unter anderem des Menopausensyndroms liefert die vorliegende Erfindung neue Benzothiophenverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon und Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen bei der Behandlung des Postmenopausensyndroms und anderer mit Östrogen in Verbindung stehender pathologischer Zustände, wie der im folgenden erwähnten.
  • Die Uterusfibrose (Uterusfibroseerkrankung) ist ein altes und immer vorhandenes klinisches Problem, das unter verschiedenen Namen geführt wird, einschließlich Uterusfibroseerkrankung, Uterushypertrophie, Uteruslieomyom, Myometriumhypertrophie, fibrosis uteri und fibrotische Metritis. Im wesentlichen ist die Uterusfibrose ein Zustand, in dem ein ungeeignete Abscheidung von Fibrosegewebe an der Uteruswand stattfindet.
  • Dieser Zustand ist eine Ursache der Dysmenorrhoe und Unfruchtbarkeit der Frauen. Die genaue Ursache dieses Zustandes ist kaum verstanden, Hinweise lassen jedoch vermuten, dass es eine ungeeignete Reaktion Fibroidgewebe auf Östrogen ist. Ein derartiger Zustand wurde bei Kaninchen durch tägliche Verabreichung von Östrogen über drei Monate hinweg hervorgerufen. Bei Meerschweinchen wurde dieser Zustand durch tägliche Verabreichung von Östrogen über vier Monate hinweg hervorgerufen. Des weiteren verursacht Östrogen bei Ratten eine ähnliche Hypertrophie.
  • Die üblichste Behandlung von Uterusfibrose umfasst eine Operation, die sowohl teuer als auch manchmal die Quelle von Komplikationen, beispielsweise die Bildung von abdominalen Adhäsionen und Infektionen ist. Bei einigen Patienten ist eine anfängliche Operation lediglich eine temporäre Behandlung und die Fibromen wachsen abermals. In solchen Fällen wird eine Hysterektomie durchgeführt, die die Fibrome, jedoch auch das Fortpflanzungsleben des Patienten beendet. Ferner können Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons verabreicht werden, ihre Verwendung wird jedoch durch die Tatsache eingeschränkt, dass sie zu Osteoporose führen können. Somit besteht der Bedarf nach neuen Verfahren zur Behandlung von Uterusfibrose, wobei die erfindungsgemäßen Verfahren diesen Bedarf erfüllen.
  • Endometriosis ist ein Zustand starker Dysmenorrhoe, die durch starke Schmerzen, Blutungen in die Endometriummassen oder in die Bauchfellhöhle begleitet wird und häufig zu Unfruchtbarkeit führt. Die Ursache der Symptome dieses Zustands scheint ein ektopisches Endometriumwachstum zu sein, das in ungeeigneter Weise auf eine normale hormonelle Steuerung antwortet und in ungeeigneten Geweben lokalisiert ist. Aufgrund der ungeeigneten Orte für das Endometriumwachstum scheint das Gewebe lokale entzündungsähnliche Reaktionen zu initiieren, die eine Makrophageninfiltration und eine Kaskade von Vorgängen verursachen, die zum Einsetzen der schmerzhaften Reaktion führen. Die genaue Ethologie dieser Erkrankung wird nicht gut verstanden, wobei ihre Behandlung durch hormonelle Therapie mannigfaltig, schlecht definiert und durch zahlreiche unerwünschte und häufig gefährliche Nebenwirkungen gekennzeichnet ist.
  • Eine der Behandlungen für diese Erkrankung ist die Verwendung von Östrogen in niedrigen Dosen, um das Endometriumwachstum durch einen negativen Rückkopplungseffekt auf die zentrale Gonadotropinfreisetzung und die nachfolgende Eierstockproduktion von Östrogen zu unterdrücken. Es ist jedoch manchmal notwendig, kontinuierlich Östrogen zu verwenden, um die Symptome zu steuern. Diese Verwendung von Östrogen kann häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen und sogar zum Risiko eines Endometriumkrebses führen.
  • Eine weitere Behandlung besteht aus einer kontinuierlichen Verabreichung von Progestinen, wodurch Amenorrhoe induziert wird, wobei durch die Unterdrückung der Östrogenproduktion in den Eierstöcken eine Rückbildung des Endometriumwachstums hervorgerufen werden kann. Die Verwendung einer chronischen Progestintherapie wird häufig durch die unerwünschten ZNS-Nebeneffekte von Progestinen begleitet, wodurch es häufig zu Unfruchtbarkeit aufgrund der Unterdrückung der Eierstockfunktion kommt.
  • Eine dritte Behandlung besteht auf der Verabreichung von schwachen Androgenen, die in wirksamer Weise die Endometriose steuern. Sie induzieren jedoch starke maskulinisierende Effekte. Verschiedene dieser Behandlungen für die Endometriose haben ferner mit sich gebracht, dass ein schwacher Grad an Knochenverlust bei einer fortgesetzten Therapie eintritt. Folglich sind neue Verfahren zur Behandlung von Endometriose wünschenswert.
  • Die FR-A-2447914 offenbart bestimmte Benothiophenderivate mit der Fähigkeit zur Normalisierung von Blutlipidspiegeln.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel I:
  • worin
  • R¹ für -H, -OH, -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkvl), -OCOC&sub6;H&sub5;, -OCO(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) oder -OSO&sub2;(C&sub2;-C&sub6;-Alkyl) steht;
  • R² für -H, -OH, -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -OCOC&sub6;H&sub5;, -OCO(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -OSO&sub2;(C&sub2;-C&sub6;-Alkyl) oder Halogen steht;
  • R³ für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4- Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht;
  • n für 2 oder 3 steht und
  • Z für -O- oder -S- steht,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner die folgenden Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eignen, wobei einige von ihnen auch pharmazeutisch aktiv sind:
  • worin
  • R1a für -H oder -OR&sup7; steht, worin R&sup7; für eine Hydroxyschutzgruppe steht;
  • R2a für -H, Halogen oder -OR&sup8; steht, worin R&sup8; für eine Hydroxyschutzgruppe steht;
  • R³ für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4- Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht;
  • R&sup6; für -H oder eine Hydroxyschutzgruppe steht, die selektiv entfernt werden kann;
  • R¹¹ nicht vorhanden ist oder =O bedeutet;
  • n für 2 oder 3 steht und
  • Z für -O- oder -S- steht;
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel:
  • worin
  • R1a für -H oder -OR7a steht worin R7a für -H oder eine Hydroxyschutzgruppe steht;
  • R2a für -H, Halogen oder -OR8a steht, worin R8a für -H oder eine Hydroxyschutzgruppe steht:
  • R³ für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidino, Dimethyl-1-pyrrolidino, 4- Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht;
  • n für 2 oder 3 steht und
  • Z für -O- oder -S- steht;
  • oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon durch
  • a) Oxidieren des Schwefelatoms einer Verbindung der Formel IV
  • worin
  • R1a und R2a die oben angegebene Bedeutung besitzen und
  • R&sup9; für eine Abgangsgruppe steht;
  • b) Umsetzen des Produkts der Stufe a), d.h. einer Verbindung der Formel XIV
  • mit einer nucleophilen Gruppe der folgenden Formel
  • worin R¹² für -OH oder -SH steht;
  • c) Reduzieren des Produkts von Stufe b), d.h. einer Verbindung der Formel XVI
  • unter Erhalt einer Verbindung der folgenden Formel:
  • d) gegebenenfalls Entfernen der Hydroxyschutzgruppen R1a und/oder R2a, falls sie vorhanden sind, aus dem Produkt der Stufe c) und
  • e) gegebenenfalls Ausbilden eines Salzes des Produkts der Stufe c) oder d).
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls Östrogen oder Progestin enthalten, sowie die Verwendung derartiger Verbindungen alleine oder in Kombination mit Östrogen oder Progestin zur Linderung der Symptome des Postmenopausensyndroms, insbesondere Osteoporose, mit dem Kardiovaskulärsystem in Verbindung stehenden pathologischen Zuständen und östrogenabhängigem Krebs. In der hier verwendeten Form umfasst der Ausdruck "Östrogen" Steroidverbindungen mit Östrogenaktivität, wie beispielsweise 17b-Östradiol, Östron, konjugiertes Östrogen (Premarin®), Pferdeöstrogen-17b-ethinylestradiol u.dgl.. In der hier verwendeten Form umfasst der Ausdruck "Progestin" Verbindungen mit Progestalphasenaktivität, wie beispielsweise Progesteron, Norethylnodrel, Nongestrel, Megestrolacetat, Norethindron und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner zur Hemmung einer Uterusfibroiderkrankung und Endometriose bei Frauen und einer Aortenglattmuskelzellproliferation, insbesondere Restinose bei Menschen.
  • Gegenstand eines Aspekts der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel I
  • worin
  • R¹ für -H, -OH, -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -OCOC&sub6;H&sub5;, -OCO(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) oder -OSO&sub2;(C&sub2;-C&sub6;-Alkyl) steht;
  • R² für -H, -OH, -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -OCOC&sub6;H&sub5;, -OCO(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -OSO&sub2;(C&sub2;-C&sub6;-Alkyl) oder Halogen steht;
  • R³ für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4- Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht;
  • n für 2 oder 3 steht und
  • Z für -O- oder -S- steht,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Die in der Beschreibung der hier beschriebenen Verbindungen verwendeten allgemeinen Ausdrücke tragen ihre übliche Bedeutung. Beispielsweise bezeichnet "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" geradkettige oder verzweigte aliphatische Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich Einheiten, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen. In ähnlicher Weise steht der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy" für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die über ein Sauerstoffmolekül gebunden ist und Einheiten, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und dergleichen umfasst.
  • Das Ausgangsmaterial für eine Route zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung, d.h. die Verbindungen der Formel III, werden im wesentlichen gemäß Beschreibung durch C.D. Jones in den US-A-4 418 068 und 4 133 814 hergestellt. Die Verbindungen der Formel III besitzen die folgende Struktur:
  • worin R&sup7; und R2a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Hydroxyschutzgruppen R&sup7; und R&sup8; sind Einheiten, die man im allgemeinen nicht in letztendlichen, therapeutisch aktiven Verbindungen der Formel I findet, die jedoch absichtlich während eines Teils des Syntheseverfahrens eingeführt werden, um eine Gruppe zu schützen, die ansonsten im Verlauf von chemischen Manipulationen reagieren könnte, und die anschließend in einer späteren Stufe der Synthese entfernt wird. Da derartige Schutzgruppen tragende Verbindungen hauptsächlich als chemische Zwischenprodukte von Bedeutung sind (obwohl einige Derivate auch biologische Aktivität zeigen), ist ihre genaue Struktur nicht kritisch. Zahlreiche Reaktionen zur Bildung, Entfernung und möglicherweise Rückbildung derartiger Schutzgruppen sind in einer Reihe von Standardwerken beschrieben, einschließlich beispielsweise Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London und New York, 1973); T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981) und The Peptides, Band I, Schrooder und Lubke, Academic Press (London und New York, 1965).
  • Repräsentative Hydroxyschutzgruppen umfassen beispielsweise -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, -CO-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -SO&sub2;-(C&sub4;-C&sub6;-Alkyl) und -CO-Ar, worin Ar für Benzyl oder gegebenenfalls für substituiertes Phenyl steht. Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bezeichnet eine Phenylgruppe mit ein oder mehr Substituenten, die aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Halogen und Tri(chlor- oder -fluor)methyl ausgewählt sind. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet Brom, Chlor, Fluor und Iod.
  • Für Verbindungen der Formel III sind bevorzugte Substituenten R&sup7; und R&sup8; (R2a) Methyl. Isopropyl, Benzyl und Methoxymethyl. Verbindungen, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils für Methyl stehen, werden nach dem in dem oben genannten Jones-Patent beschriebenen Vorgehen hergestellt. Eine weitere bevorzugte Hydroxyschutzgruppe ist Methoxymethyl. Eine Verbindung der Formel IV wird jedoch, wie im folgenden dargestellt, zuerst hergestellt, wobei sie die bevorzugte(n) Methyl- oder (eine) andere Hydroxyschutzgruppe(n) trägt. Diese Schutzgruppen werden anschließend entfernt, wobei phenolische Einheiten gebildet werden, die anschließend wieder mit Methoxymethylschutzgruppen geschützt werden.
  • Verbindungen der Formel III werden ferner hergestellt, worin die Hydroxyschutzgruppen R&sup7; selektiv entfernt werden. wobei die Hydroxyschutzgruppe R&sup8;(R2a) als Teil des Endprodukts zurückbleibt. Dasselbe gilt, wobei die Hydroxyschutzgruppe R&sup8;(R2a) selektiv entfernt wird, wobei die Hydroxyschutzgruppe R&sup7; an ihrer Stelle verbleibt. Beispielsweise steht R&sup7; für Isopropyl oder Benzyl und R&sup8;(R2a) für Methyl. Die Isopropyl- oder Benzyleinheit wird selektiv nach Standardverfahren entfernt und die Methylschutzgruppe R&sup8; verbleibt als Teil des Endprodukts zurück.
  • Die ersten Stufen des vorliegenden Verfahrens zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel I umfassen ein selektives Anordnen einer Abgangsgruppe an der 3-Position einer Verbindung der Formel III, ein Kuppeln des Reaktionsprodukts der ersten Stufe mit einem 4-(geschütztes Hydroxy)phenol und ein Entfernen der Hydroxyschutzgruppe des Phenols. Das vorliegende Verfahren ist in dem folgenden Schema I dargestellt. Schema I
  • worin R&sup7; und R2a die oben angegebene Bedeutung besitzen
  • worin R&sup9; für die Abgangsgruppe steht
  • worin R&sup6; für eine Hydroxyschutzgruppe steht, die selektiv entfernt werden kann
  • In der ersten Stufe von Schema I wird eine geeignete Abgangsgruppe selektiv in 3- Position des Ausgangsmaterials von III nach Standardverfahren angebracht. Geeignete Abgangsgruppen R&sup9; umfassen die Sulfonate, wie Methansulfonat, 4-Brombenzolsulfonat, Toluolsulfonat, Ethansulfonat, Isopropansulfonat, 4-Methoxybenzolsulfonat, 4-Nitrobenzolsulfonat, 2-Chlorbenzolsulfonat, Triflat u.dgl., Halogene, wie Brom, Chlor und Iod, und andere verwandte Abgangsgruppen. Um jedoch eine geeignete Anordnung der Abgangsgruppe zu gewährleisten, sind die angegebenen Halogene bevorzugt, wobei Brom besonders bevorzugt ist.
  • Die vorliegende Reaktion wird nach Standardverfahren durchgeführt. Wenn beispielsweise die bevorzugten Halogenierungsmittel verwendet werden, wird ein Äquivalent eines derartigen Halogenierungsmittels, vorzugsweise Brom, mit einem Äquivalent des Substrats der Formel III in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise Chloroform oder Essigsäure, umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 40ºC bis etwa 80ºC durchgeführt.
  • Das Reaktionsprodukt der obigen Verfahrensstufe, eine Verbindung der Formel IV, wird anschließend mit 4-(geschütztes Hydroxy)phenol unter Bildung von Phenol in der Formel IIa umgesetzt worin R&sup6; für eine selektiv entfernbare Hydroxyschutzgruppe steht. Im allgemeinen kann die 4-Hydroxyschutzgruppe des Phenols eine beliebige bekannte Schutzgruppe sein, die selektiv ohne Entfernen, in diesem Fall der Einheit R&sup7; und, falls vorhanden, der Einheit R&sup8; einer Verbindung der Formel IIa entfernt werden kann. Bevorzugte Schutzgruppen R&sup6; umfassen Methoxymethyl, wenn R&sup7; und/oder R&sup8; nicht für Methoxymethyl stehen, und Benzyl. Von diesen ist Benzyl besonders bevorzugt. Die 4-(geschütztes Hydroxy)phenol-Reaktionsteilnehmer sind im Handel erhältlich oder können nach Standardverfahren hergestellt werden.
  • Diese Kopplungsreaktion ist auf dem einschlägigen Fachgebiet als Ullman-Reaktion allgemein bekannt und wird nach Standardverfahren durchgeführt (vgl. beispielsweise Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4.Ausgabe, 3-16 (J. March, Herausgeber, John Wiley & Sons, Inc. 1992); C.D. Jones, J. Chem. Soc, Perk. Trans. I, 4 : 407 1992)).
  • Im allgemeinen werden äquivalente Mengen der beiden Arylsubstrate in Gegenwart von bis zu einer äquimolaren Menge eines Kupfer(I)-oxidkatalysators und eines geeigneten Lösungsmittels unter einer Inertatmosphäre auf Rückflusstemperatur erwärmt. Vorzugsweise wird ein Äquivalent einer Verbindung der Formel IV, worin R&sup9; für Brom steht, mit einer äquivalenten Menge 4-Benzyloxyphenol in Gegenwart eines Äquivalents Kupfer(I)-oxid umgesetzt.
  • Geeignete Lösungsmittel dieser Reaktion sind solche Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die während der Reaktion inert bleiben. Typischerweise sind organische Basen, insbesondere eine gehinderte Base, wie beispielsweise 2,4,6-Collidin, bevorzugte Lösungsmittel.
  • Die bei dieser Stufe verwendete Temperatur sollte ausreichen, um ein vollständiges Ablaufen dieser Kupplungsreaktion zu erreichen, so dass sie die erforderliche Zeitdauer beeinflussen. Wenn das Reaktionsgemisch unter Inertatmosphäre, wie beispielsweise Stickstoff, auf Rückflusstemperatur erwärmt wird, beträgt die Zeit bis zur Beendigung der Reaktion üblicherweise etwa 20 bis etwa 60 h.
  • Nach dem Kuppeln, das die Verbindung der Formel IIa bildet, werden durch selektives Entfernen der Hydroxyschutzgruppe R&sup6; aus der Verbindung der Formel IIa nach allgemein bekannten Reduktionsverfahren Verbindungen der Formel IIb hergestellt. Es ist zwingend, dass das ausgewählte Verfahren die Hydroxyschutzgruppe R&sup7; und, falls vorhanden, die Hydroxyschutzgruppe R&sup8; nicht beeinträchtigt.
  • Wenn R&sup6; die bevorzugte Benzyleinheit ist und R&sup7; und, falls vorhanden, R&sup8; für Methyl stehen, wird die vorliegende Verfahrensstufe nach Standardhydrogenolyseprozessen durchgeführt. Typischerweise wird das Substrat der Formel IIa in ein geeignetes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch eingetragen, worauf ein Protonendonor, um die Reaktion zu beschleunigen, und ein geeigneter Hydrierungskatalysator zugegeben werden.
  • Geeignete Katalysatoren umfassen Edelmetalle und Oxide, wie Palladium, Platin und Rhodiumoxid auf einem Träger, wie Kohle oder Calciumcarbonat. Von diesen ist Palladium-auf-Kohle, insbesondere 10% Palladium-auf-Kohle bevorzugt.
  • Lösungsmittel für diese Reaktion sind solche Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die während der Reaktion inert bleiben. Typischerweise werden Ethylacetat und aliphatische C&sub1;-C&sub4;- Alkohole, insbesondere Ethanol, bevorzugt.
  • Für die vorliegende Reaktion dient Salzsäure als geeigneter und bevorzugter Protonendonor.
  • Wenn die vorliegende Reaktion bei Umgebungstemperatur und einem Druck im Bereich von etwa 2,1 · 10&sup5; Pa (30 psi) bis etwa 3,4 · 10&sup5; Pa (50 psi) durchgeführt wird, läuft die vorliegende Reaktion ziemlich rasch ab. Das Fortschreiten dieser Reaktion kann durch chromatographische Standardtechniken, wie Dünnschichtchromatographie, überwacht werden.
  • Die Verbindungen der Formel IIa und IIb sind neu, fallen unter die hier als Verbindungen der Formel II beschriebene Gattung und eignen sich zur Herstellung der pharmazeutisch aktiven Verbindungen der Formel I.
  • Nach Herstellung einer Verbindung der Formel IIb wird sie mit einer Verbindung der Formel V
  • R³-(CH&sub2;)n-Q
  • V
  • worin R³ und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Q für eine Brom- oder vorzugsweise eine Chloreinheit steht, umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VI erhalten wird. Die Verbindung der Formel VI wird anschließend unter Bildung einer Verbindung der Formel Ia entschützt. Diese Stufen des vorliegenden Verfahrens sind in dem folgenden Schema II dargestellt. Schema II
  • worin R³, R&sup7;, R2a und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2b für -H, -OH oder Halogen steht.
  • In der ersten Stufe des in Schema II dargestellten Verfahrens wird die Alkylierung nach Standardverfahren durchgeführt. Verbindungen der Formel V sind im Handel erhältlich oder werden nach dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet gut bekannten Maßnahmen hergestellt. Vorzugsweise wird das Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel V, insbesondere 2-Chlorethylpiperidinhydrochlorid verwendet.
  • Im allgemeinen werden mindestens etwa 1 Äquivalent des Substrats der Formel IIb mit 2 Äquivalenten einer Verbindung der Formel V in Gegenwart von mindestens etwa 4 Äquivalenten eines Alkalimetallcarbonats, vorzugsweise von Cäsiumcarbonat, und eines geeigneten Lösungsmittels umgesetzt.
  • Lösungsmittel für diese Reaktion sind solche Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die während der Reaktion inert bleiben. N,N-Dimethylformamid, insbesondere die wasserfreie Form hiervon, ist bevorzugt.
  • Die in dieser Stufe verwendete Temperatur sollte ausreichen, um das vollständige Ablaufen dieser Alkylierungsreaktion zu erreichen. Typischerweise ist Umgebungstemperatur ausreichend und bevorzugt.
  • Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise unter einer Inertatmosphäre, insbesondere Stickstoff, durchgeführt.
  • Unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen läuft diese Reaktion vollständig etwa 16 bis etwa 20 h ab. Selbstverständlich kann das Fortschreiten der Reaktion mittels chromatographischer Standardtechniken überwacht werden.
  • Als eine Alternative zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI wird eine Verbindung der Formel IIb mit einem Überschuss eines Alkylierungsmittels mit der folgenden Formel
  • Q-(CH&sub2;)n-Q'
  • worin Q und Q' für gleiche oder unterschiedliche Abgangsgruppen stehen, in einer Alkalilösung umgesetzt. Geeignete Abgangsgruppen sind die oben genannten bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IV verwendeten Abgangsgruppen.
  • Eine bevorzugte Alkalilösung für diese Alkylierungsreaktion enthält Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylethylketon (MEK) oder DMF. In dieser Lösung existiert die 4-Hydroxygruppe der Benzoyleinheit einer Verbindung der Formel IIb als ein Phenoxidion, das eine der Abgangsgruppen des Alkylierungsmittels verdrängt.
  • Diese Reaktion läuft am besten ab, wenn die die Reaktanten und Reagenzien enthaltende Alkalilösung auf Rückflusstemperatur gebracht wird und bis zur Beendigung ablaufen gelassen wird. Bei Verwendung von MEK als das bevorzugte Lösungsmittel betragen die Reaktionszeiten etwa 6 bis etwa 20 h.
  • Das Reaktionsprodukt dieser Stufe wird anschließend mit 1-Piperidin, 1-Pyrrolidin, Methyl-1-pyrrolidin, Dimethyl-1-pyrrolidin, 4-Morpholin, Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin oder 1-Hexamethylenimin nach Standardtechniken umgesetzt, um Verbindungen der Formel VI zu erhalten. Vorzugsweise wird das Hydrochloridsalz von Piperidin mit der alkylierten Verbindung der Formel IIb in einem inerten Lösungsmittel, wie wasserfreiem DMF, umgesetzt und das Gemisch auf eine Temperatur im Bereich von etwa 60ºC bis etwa 110ºC erwärmt. Wenn das Gemisch auf eine bevorzugte Temperatur von etwa 90ºC erwärmt wird, läuft die Reaktion in lediglich etwa 30 min bis etwa 1 h ab. Veränderungen der Reaktionsbedingungen beeinflussen jedoch die Zeitdauer, die diese Reaktion für das vollständige Ablaufen erfordert. Selbstverständlich kann das Fortschreiten dieser Reaktionsstufe mittels chromatographischer Standardtechniken überwacht werden.
  • Verbindungen der Formel VI, worin R&sup7; und falls vorhanden R&sup8; jeweils für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, vorzugsweise Methyl, stehen und worin R2a für -H oder Halogen steht, sind neu und bei den hier beschriebenen Verfahren pharmazeutisch aktiv. Folglich fallen derartige Verbindungen unter die hier gegebenen Definition der Verbindungen der Formel I.
  • Bestimmte bevorzugte Verbindungen der Formel I werden durch Spalten der Hydroxyschutzgruppe R&sup7; und, falls vorhanden, der Hydroxyschutzgruppe R&sup8; der Verbindungen der Formel VI nach allgemein bekannten Verfahren erhalten. Zahlreiche Reaktionen zur Bildung und Entfernung derartiger Schutzgruppen sind bei einer Reihe von Standardwerken beschrieben, einschließlich beispielsweise Protective Groups in Organic Chemicals, Plenum Press (London und New York, 1973); T. W. Green, Protective Groups in Organic Svnthesis, Wiley (New York, 1981) und The Peptides, Band I, Schrooder und Lubke, Academic Press (London und New York, 1965). Verfahren zur Entfernung bevorzugter Hydroxyschutzgruppen R&sup7; und/oder R&sup8;, insbesondere Methyl und Methoxymethyl, sind essentiell, wie in den folgenden Beispielen beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel Ia sind neu, bei den hier beschriebenen Verfahren pharmazeutisch aktiv und fallen unter die Formel I gemäß der Definition hierin.
  • Verbindungen der Formel I, worin R¹ für -H steht, werden mittels eines im folgenden Schema III angegebenen Synthesewegs hergestellt. Unter Verwendung dieses Wegs wird in 3-Position an einem im Handel erhältlichen Thianaphthen (Formel VII) eine Abgangsgruppe (R&sup9;) eingeführt, um eine Verbindung der Formel VIII herzustellen, die anschließend mit einem 4-(geschütztes Hydroxy)phenol unter Bildung von Verbindungen der Formel IX gekuppelt wird. Schema III
  • worin R&sup6; für eine Hydroxyschutzgruppe steht, die selektiv entfernt werden kann und R&sup9; für eine Abgangsgruppe steht.
  • Die Verbindung der Formel VII ist im Handel erhältlich. Die Herstellung von Verbindungen der Formel VIII und IX, einschließlich der Definition des Substituenten R&sup6; und R&sup9; sowie bevorzugte Reaktanten und Bedingungen, entsprechen, sofern nicht anders angegeben, den oben beschriebenen und sind im oben beschriebenen Schema I angegeben.
  • Verbindungen der Formel IN werden anschließend mittels der Suzuki-Kupplung (vgl. beispielsweise A. Suzuki, Pure and Appl. Chem., 6(2): 213-222 (1994)) aryliert. Unter Verwendung einer Suzuki-Kupplungsoption wird eine Verbindung der Formel IX selektiv an der 2-Position halogeniert und anschließend mit einer Arylboronsäureverbindung der Formel XIa (Weg A des folgenden Schemas IV) gekuppelt.
  • Vorzugsweise jedoch wird eine Arylboronsäure der Formel Xb aus einer Verbindung der Formel IX gebildet und anschließend mit einem Halogenaren der Formel XIb unter Bildung neuer Zwischenprodukte der Formel IIc umgesetzt (Weg B des folgenden Schemas 1 V). Derartige neue Zwischenprodukte eignen sich bei der Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung (Verbindungen der Formel Ib) mittels Alkylierung und Entschützung. Schema IV
  • worin R2a, R2b, R³, R&sup6; und n die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • X für Iod, Brom oder Fluor steht, wobei die angegebene Reihenfolge die Präferenz angibt, und
  • X' für Iod, Brom oder Fluor (die angegebene Reihenfolge gibt die Präferenz an) oder Triflat steht.
  • Die erste Stufe beim Weg A in Schema IV ist die Iodierung oder Bromierung der 2- Position einer Verbindung der Formel IX nach Standardverfahren. Im allgemeinen wird eine Verbindung der Formel IX mit einem geringen Überschuss n-Butyllithium in Hexan in einem geeigneten Lösungsmittel und unter Inertatmosphäre, wie beispielsweise Stickstoff, umgesetzt, worauf ein geringer Überschuss des gewünschten Halogenierungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel eingetropft wird. Vorzugsweise ist das Halogenierungsmittel bei dieser Stufe Iod, die Verwendung von Brom, N-Bromsuccinimid ist jedoch auch gestattet.
  • Geeignete Lösungsmittel umfassen ein inertes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF). Von diesen wird Tetrahydrofuran, insbesondere wasserfreies THF, bevorzugt.
  • Die vorliegende selektive Halogenierungsreaktion der 2-Position wird optional bei einer Temperatur von etwa -75ºC bis etwa 85ºC durchgeführt.
  • Das Produkt der obigen Reaktion, ein Halogenaren der Formel Xa, wird anschließend mit einer Arylboronsäure der Formel XIa nach einem Standard-Suzuki-Kupplungsvorgehen gekuppelt, wobei Verbindungen der Formel IIc erhalten werden. Verbindungen der Formel XIa, worin R2a für -H, Halogen oder -OR&sup8;(R&sup8; ist eine wie oben definierte Hydroxyschutzgruppe) steht, sind von im Handel erhältlichen Verbindungen nach dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet gut bekannten Vorgehen (vgl. beispielsweise J. March und A. Suzuki, aaO) abgeleitet.
  • Bei der vorliegenden Kupplungsreaktion wird ein geringer Überschuss einer Verbindung der Formel XIa mit jeweils einem Äquivalent einer Verbindung der Formel Xa in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, umgesetzt.
  • Obwohl verschiedene Palladiumkatalysatoren eine Suzuki-Kupplungsreaktion fördern, ist der ausgewählte Katalysator üblicherweise reaktionsspezifisch. Somit ist die Verwendung von Tetrakistriphenylphosphinpalladium bei der vorliegenden Reaktion in hohem Maße bevorzugt.
  • In ähnlicher Weise können verschiedene Basen bei der vorliegenden Kupplungsreaktion verwendet werden. Es ist jedoch bevorzugt, ein Alkalimetallcarbonat, insbesondere 2 N Natriumcarbonatlösung zu verwenden.
  • Die bei dieser Stufe verwendete Temperatur sollte ausreichen, um ein vollständiges Ablaufenlassen der Kupplungsreaktion zu erreichen. Typischerweise ist ein Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Rückflusstemperatur während einer Dauer von etwa 2 bis etwa 4 h geeignet und bevorzugt.
  • Beim Weg B von Schema IV wird eine in 2-Stellung befindliche Arylboronsäure der Formel Xb nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt. Im allgemeinen wird eine Verbindung der Formel IX mit einem geringen Überschuss an n-Butyllithium in Hexan, in einem geeigneten Lösungsmittel und unter einer Inertatmosphäre wie Stickstoff versetzt, worauf ein geeignetes Trialkylborat eingetropft wird.
  • Geeignete Lösungsmittel umfassen ein inertes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF). THF, insbesondere wasserfreies THF, ist bevorzugt.
  • Das bevorzugte, bei der vorliegenden Reaktion verwendete Trialkylborat ist Triisopropylborat.
  • Das Produkt dieser Reaktion, eine Verbindung der Formel Xb, wird anschließend mit einem Arylhalogenid oder Aryltriflat der Formel XIb mittels eines Standard-Suzuki-Kupplungsvorgehens umgesetzt, wobei Verbindungen der Formel IIc erhalten werden. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen für die vorliegende Reaktion sind die bei der Reaktion der Verbindungen der Formeln XIa und Xa in Schema IV beschriebenen Bedingungen, die auch Verbindungen der Formel IIc liefern.
  • Die Umwandlung von Verbindungen der Formel IIc in Verbindungen der Formel Ia erfolgt gemäß obigen Ausführungen für die Umwandlung der Verbindungen der Formel IIa in Verbindungen der Formel Ia.
  • Verbindungen der Formel IIc und IId sind neu und eignen sich zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Verbindungen der Formel XII und Ib sind ebenfalls neu, eignen sich für die hier beschriebenen Verfahren und fallen unter die hier gegebene Definition der Formel I.
  • Verbindungen der Formel I, worin entweder R¹ oder R² für -H steht und der andere Substituent R¹ oder R² für -OH steht, werden auch aus Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beide Reste R¹ und 112 für -OH stehen. Die Dihydroxyverbindung der Formel I wird in ein Gemisch aus 6- und 4'-Monotriflaten umgewandelt und die Triflateinheit zu Wasserstoff reduziert (vgl. J.M. Saa et al., J. Org. Chem., 55: 991 (1990)). Das erhaltene Gemisch von Monohydroxyderivaten entweder als freie Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz, vorzugsweise als das Hydrochloridsalz, kann anschließend nach Standardkristallisationstechniken getrennt werden.
  • Im allgemeinen wird eine Dihydroxyverbindung der Formel I mit etwa 4 bis etwa 6 Åquivalenten einer Aminbase, wie Triethylamin, in einem nichtreaktiven Lösungsmittel versetzt, worauf 1 Äquivalent Trifluromethansulfonsäureanhydrid zugegeben wird. Ein statistisches Gemisch aus Mono- und Ditriflaten wird hergestellt und nach chromatographischen Standardtechniken getrennt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Stufe ist wasserfreies Dichlormethan.
  • Bei Durchführung in einem Temperaturbereich von etwa 0ºC bis etwa 25ºC ist die vorliegende Reaktion in einem Zeitraum von etwa 1 bis etwa 5 h vollständig abgelaufen.
  • Das isolierte Gemisch aus Monotriflatverbindungen wird anschließend in einem nichtreaktiven Lösungsmittel in Gegenwart von etwa 3 bis etwa 6 Äquivalenten einer Aminbase, vorzugsweise Triethylamin, und eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle (bevorzugt) hydriert. Bevorzugte Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Ethylacetat und Ethanol oder alternativ ein Gemisch hiervon. Wenn diese Stufe der vorliegenden Reaktion bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von ehva 2,8 · 10&sup5; Pa (40 psi) gasförmigem Wasserstoff durchgeführt wird, beträgt die Reaktionszeit etwa 2 bis etwa 5 h.
  • Das erhaltene Gemisch der Monohydroxyderivate der Formel I weist unterschiedliche Löslichkeit in Ethylacetat auf, wobei die 6-Hydroxy-4'-wasserstoffderivate teilweise durch selektive Kristallisation von den 6-Wasserstoff-4'-hydroxyderivaten getrennt werden können. Eine weitere Trennung, die reine Monohydroxyverbindungen der Formel I liefert, kann durch Umwandeln der angereicherten Gemische in die Hydrochloridsalze und anschließende Kristallisation aus Ethylacetat/Ethanol erreicht werden.
  • Ein direkteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin entweder R¹ oder R² für -H steht und der andere Substituent R¹ oder R² für -OH steht, sowie ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin entweder R¹ oder R² für -H steht und der andere Substituent R¹ oder R² für -O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) steht, verwendet eine Verbindung der folgenden Formel
  • worin
  • R³ und n die oben angegebene Bedeutung besitzen;
  • R1C für -OH oder -O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) steht; und
  • R2c für -OH oder -O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) steht;
  • vorausgesetzt, dass wenn R1c für -OH steht, R2c -O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) bedeutet und wenn R1c für -O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) steht, R2c für -OH steht.
  • Bei diesem Verfahren wird die Hydroxyeinheit einer derartigen Verbindung durch Behandeln mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in ein Triflatderivat umgewandelt. Die Triflateinheit wird anschließend unter Standardbedingungen, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, reduziert. Die Hydroxyschutzeinheit wird anschließend mittels Standardverfahren, wie den hier beschriebenen, entfernt, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen entweder R¹ oder R² für -H steht und der andere Substituent R¹ oder R² für -OH steht.
  • Ein weiteres alternatives und bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist in Schema V dargestellt. Bei dem vorliegenden Verfahren wird das Schwefelatom einer Verbindung der Formel IV (s. unten) unter Bildung eines Sulfoxids (Formel XIV) oxidiert, worauf diese Verbindung anschließend mit einer nucleophilen Gruppe umgesetzt wird, um das Sauerstoff oder Schwefelatomverbindungsglied der Verbindungen der Formel I und II einzuführen. Die Sulfoxideinheit der Verbindungen der Formel XVI wird anschließend reduziert, wobei bestimmte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Schema V
  • worin jede Variable die oben angegebene Bedeutung besitzt.
  • In der ersten Stufe dieses Verfahrens wird eine Verbindung der Formel 1 V selektiv zu dem Sulfoxid oxidiert. Eine Reihe von bekannten Verfahren ist für diese Verfahrensstufe verfügbar (vgl. beispielsweise M. Madesclaire, Tetrahedron, 42 (20), 5459-5495 (1986); B.M. Trost et al., Tetrahedron Letters, 22 (14), 1287-1290 (1981); J. Drabowicz et al., Synthetic Communications, 11 (12), 1025-1030 (1981); J.B. Kramer et al., 34th National Organic Symposium, Willliamsburg, VA, 11.-15. Juni 1995). Jedoch liefern zahlreiche Oxidationsmittel lediglich eine schlechte Umwandlung in das gewünschte Produkt sowie eine merkliche Überoxidation zu dem Sulfon. Das vorliegende neue Verfahren wandelt jedoch eine Verbindung der Formel IV in hoher Ausbeute bei geringer oder keiner Bildung von Sulfonen in ein Sulfoxid der Formel XIV um. Dieses Verfahren umfasst die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit etwa 1 bis etwa 1,5 Äquivalenten Wasserstoffperoxid in einem Gemisch von etwa 20 bis etwa 50% Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 10ºC bis etwa 50ºC durchgeführt und erfordert üblicherweise 1 bis etwa 2 h, um vollständig abzulaufen.
  • Anschließend wird die Abgangsgruppe (R&sup9;) in 3-Position durch das gewünschte nucleophile Derivat der Formel XV verdrängt. Derartige nucleophile Derivate werden nach Standardverfahren hergestellt.
  • Bei dieser Stufe des Verfahrens wird das saure Proton der nucleophilen Gruppe durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise in einem geringen Überschuss von Natriumhydrid oder Kaliumtert.-butoxid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise DMF oder Tetrahydrofuran, entfernt. Weitere Basen, die verwendet werden können, umfassen Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat. Darüber hinaus können andere Lösungsmittel, wie Dioxan oder Dimethylsulfoxid, verwendet werden. Die Deprotonierung wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und etwa 30ºC durchgeführt und erfordert üblicherweise etwa 30 min. um vollständig abzulaufen. Eine Verbindung der Formel XIV wird anschließend zu der Lösung des Nucleophils zugegeben. Die Verdrängungsreaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0ºC und etwa 50ºC durchgeführt und läuft üblicherweise in etwa 1 bis etwa 2 h ab. Das Produkt wird bei Standardverfahren isoliert.
  • Wenn eine Benzyleinheit als eine Hydroxyschutzgruppe verwendet wird, liefert eine Hydrogenolyse der Sulfoxideinheit auch die Entfernung der Benzylschutzgruppe, so dass das Erfordernis eines selektiven Entfernens einer derartigen Gruppe in einer späteren Stufe des Verfahrens beseitigt wird.
  • In der nächsten Stufe des vorliegenden Verfahrens werden die neuen Sulfoxide der Formel XVI a, b, c und d (kollektiv Formel XVI) zu einer Benzothiophenverbindung der Formeln IIg, Ic, IIe bzw. Id reduziert. Vor dem vorliegenden Reduktionsverfahren können die Verbindungen der Formeln IIg und IIe gemäß der Beschreibung hier und im folgenden zuerst alkyliert werden. Eine Reduktion der Sulfoxidverbindungen kann unter Verwendung eines vieler auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannter Verfahren, einschließlich beispielsweise einer Hydridreduktion (Lithiumaluminiumhydrid) einer katalytischen Hydrierung, einer Transferhydrogenolyse und Trimethylsilyliodid (TMS-I), erreicht werden. Bei dieser Reduktion hängt die Auswahl des Reagenses von der Verträglichkeit mit anderen Funktionalitäten im Molekül ab. Bei den erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen sind Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH&sub4;) und eine Transferhydrogenolyse (Palladiumschwarz/Ammoniumformiat) die bevorzugten Reagenzien. Für eine LiAlH&sub4;-Reduktion eignen sich Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF). Von diesen ist THF, insbesondere wasserfreies THF, bevorzugt. Für die Transferhydrogenolyse sind Alkohollösungsmittel, insbesondere Ethanol, bevorzugt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 60ºC durchgeführt und erfordert etwa 0,5 bis etwa 2 h, um vollständig abzulaufen.
  • Falls gewünscht, kann die Hydroxyschutzgruppe oder können die Hydroxyschutzgruppen der Produkte des in Schema V dargestellten Verfahrens entfernt werden und ein Salz des Produkts einer jeglichen Stufe des Verfahrens gebildet werden. Folglich liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel
  • worin
  • R1a für -H oder -OR7a steht, worin R7a für -H oder eine Hydroxyschutzgruppe steht;
  • R2a für -H, Halogen oder -OR8a steht, worin R8a für -H oder eine Hydroxyschutzgruppe steht;
  • R³ für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidino, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidino, 4- Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht;
  • n für 2 oder 3 steht; und
  • Z für -O- oder -S- steht;
  • oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, durch
  • a) Oxidieren des Schwefelatoms einer Verbindung der Formel IV
  • worin
  • R1a und R2a die oben angegebene Bedeutung besitzen und
  • R&sup9; für eine Abgangsgruppe steht;
  • b) Umsetzen des Produkts der Stufe a), d.h. einer Verbindung der Formel XIV
  • mit einer nucleophilen Gruppe der folgenden Formel
  • worin R¹² für -OH oder -SH steht;
  • c) Reduzieren des Produkts von Stufe b), d.h. eine Verbindung der Formel XVI
  • unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel
  • d) gegebenenfalls Entfernen der Hydroxyschutzgruppen R1a und/oder R2a (falls vorhanden) aus dem Produkt der Stufe c) und
  • e) gegebenenfalls Ausbilden eines Salzes des Produkts der Stufe c) oder der Stufe d).
  • Dieses neue Verfahren liefert auch neue Verbindungen der Formeln XIV und XVI a, b, c und d, wobei jede dieser Verbindungen ein bei der Herstellung der pharmazeutisch aktiven Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung geeignetes Zwischenprodukt ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin Z für S steht, werden auch unter Verwendung des im folgenden Schema VI beschriebenen Verfahrens, worin eine Verbindung der Formel IV a metalliert wird, hergestellt. Das erhaltene Produkt, eine Verbindung der Formel XVII, wird mit einem 4-(geschütztes Hydroxy)phenyldisulfid der Formel XVIII umgesetzt und die Phenolschutzgruppe einer Verbindung der Formel IIe entfernt, wobei Verbindungen der Formel IIf hergestellt werden. Man wird feststellen, dass unter Verwendung dieses Verfahrens R² aufgrund von chemischen Beschränkungen nicht Halogen sein kann. Schema VI
  • worin
  • R1a für -H oder -OR&sup7; steht und R&sup7; eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet;
  • R2a für -H oder -OR&sup8; steht und R&sup8; eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet;
  • R&sup6; eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, die selektiv entfernt werden kann;
  • R&sup9; für eine Abgangsgruppe steht und
  • M ein Metallion
  • bedeutet.
  • In den ersten beiden Stufen von Schema VI wird eine Verbindung der Formel IVa nach allgemein bekannten Verfahren metalliert. Am üblichsten und vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel IVa mit einem geringen Überschuss n-Butyllithium in Hexan in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt, worauf eine Lösung einer Disulfidverbindung der Formel XVIII in einem geeigneten Lösungsmittel eingetropft wird.
  • Beide Reaktionsstufen werden unter Inertatmosphäre, wie beispielsweise Stickstoff, durchgeführt, während geeignete Lösungsmittel für beide Stufen ein oder mehrere inerte Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Dioxan und THF umfassen. Von diesen ist THF, insbesondere die wasserfreie Form hiervon, bevorzugt. Darüber hinaus werden die vorliegenden Reaktionsstufen bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 85ºC durchgeführt.
  • Bei der ersten Stufe der vorliegenden Reaktion wird eine metallierte Verbindung der Formel XVII erhalten. Das 4-(geschütztes Hydroxy)phenyldisulfid (Verbindung der Formel XVIII), das mit einer derartigen Verbindung der Formel XVII unter Bildung einer Verbindung der Formel IIe umgesetzt wird, wird durch Schützen der Hydroxygruppe eines im Handel erhältlichen 4-Hydroxyphenylsulfids mit einer geeigneten Schutzgruppe nach auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt. Eine bevorzugte Schutzgruppe R&sup6; ist Methoxymethyl, wobei gilt, dass R&sup7; und R&sup8;, falls eine oder beide Gruppen vorhanden ist oder sind, für eine Hydroxyschutzgruppe stehen, die von Methoxymethyl verschieden ist. Es ist zwingend, dass die Hydroxyschutzgruppe R&sup6; eine Einheit ist, die sich von den durch die Hydroxyschutzgruppen R&sup7; und R&sup8; gebildeten, falls vorhanden, unterscheidet, so dass die Gruppe R&sup6; nach Standardverfahren selektiv entfernt werden kann, wobei Verbindungen der Formel IIf erhalten werden.
  • Um die Entschützung durch Entfernung der Schutzgruppe R&sup6; zu erreichen, wird eine Verbindung der Formel IIe in einem protischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in einem sauren Medium, das mindestens ein Äquivalent Säure, vorzugsweise Methansulfonsäure, enthält, umgesetzt und das Ganze auf etwa 25ºC bis etwa 110ºC erwärmt. Typischerweise beträgt die Reaktionszeit etwa 6 bis etwa 24 h, das Fortschreiten der Reaktion kann jedoch mittels chromatographischer Standardtechniken überwacht werden.
  • Geeignete Lösungsmittel für die vorliegende Reaktion umfassen beispielsweise Wasser und Methanol
  • Verbindungen der Formeln IIe und IIf sind neu, eignen sich zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen der Formel I und fallen unter die obige Definition der Formel II.
  • Verbindungen der Formel Id
  • worin
  • R1b für -H oder -OH steht;
  • R2b für -H oder -OH steht; und
  • R³ und n die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • werden unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren in Verbindung mit den in den Schemata II und IV angegebenen Verfahrensstufen hergestellt. Derartige Verbindungen der Formel Id sind auch neu, eignen sich für die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung und fallen unter die obige Definition der Formel I.
  • Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R² für unterschiedliche Hydroxyschutzgruppen stehen oder entweder R¹ oder R² eine Hydroxyschutzgruppe ist und der andere Rest für Hydroxy steht, werden selektiv unter Verwendung eines modifizierten 2-Arylbenzothiophenausgangsmaterials der obigen Formel III hergestellt, vorausgesetzt, dass die Hydroxyschutzgruppen mit der Bezeichnung R&sup7; und R&sup8; ausreichend verschieden sind, so dass eine Schutzgruppe entfernt wird, während die andere Gruppe verbleibt. Derartige 2-Arylbenzothiophene werden nach auf dem einschlägigen Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt.
  • Besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R² für unterschiedliche Schutzgruppen stehen, ist die oben in Schema IV beschriebene Suzuki-Kupplung. Eine 6-(geschütztes Hydroxy)benzothiophen-2-boronsäure wird jedoch mit einer obigen Verbindung der Formel XIb umgesetzt, worin R2a für -OR&sup8; steht und R&sup7; nicht R&sup8; entspricht. Diese Reaktion erlaubt die Herstellung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, worin R&sup7; und R&sup8; für unterschiedliche Hydroxyschutzgruppen stehen, so dass eine Schutzgruppe selektiv entfernt werden kann und die andere als Einheit des Endprodukts verbleibt. Vorzugsweise wird die Schutzgruppe R&sup7;, insbesondere Benzyl oder Isopropyl, unter Bildung einer Hydroxyeinheit entfernt, während die Schutzgruppe R&sup8;, insbesondere Methyl, verbleibt.
  • Die Suzuki-Kupplung wird ferner unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren, jedoch durch Ersetzen einer Verbindung der Formel XIb durch eine Verbindung der Formel XIX
  • worin
  • R8a für -C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonat, vorzugsweise Methansulfonat oder C&sub4;-C&sub6;-Arylsulfonat steht und
  • R¹&sup0; eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Brom oder Triflat bedeutet, erreicht.
  • Bei diesem Verfahren wird eine 6-(geschütztes Hydroxy)benzothiophen-2-boronsäure gemäß den obigen Beschreibungen mit einer Verbindung der Formel XIX umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel XX erhalten wird, die mit Bortribromid in Methylenchlorid umgesetzt wird, wobei eine Monohydroxyverbindung erhalten wird, die nachfolgend nach Standardverfahren beispielsweise in eine Benzyleinheit umgewandelt wird (Formel XXI). Der 4-Sulfonatester wird anschließend selektiv durch basische Hydrolyse oder vorzugsweise zur Behandlung mit LiAlH&sub4; in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise THF, entfernt. Diese Reaktion liefert eine Verbindung der Formel XXII, die letztendlich beispielsweise in der 4'-Position nach Standardverfahren methyliert wird (Formel IIIa). Selbstverständlich erkennt der Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet, dass verschiedene Verfahren verwendet werden können, um Verbindungen der Formel IIIa herzustellen, worin die Hydroxyschutzgruppen andere sind als sie in dem folgenden Schema VII dargestellt sind, die jedoch selektiv unter Bildung von Monohydroxyverbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung entfernt werden können. Schema VII
  • Verbindungen der Formel IIIa werden anschließend verschiedenen hier beschriebenen Verfahren unterzogen, um Verbindungen der Formel I und II gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I werden durch Ersetzen der Hydroxyeinheiten in 6- und/oder 4'-Position (falls vorhanden) durch eine Einheit der Formel -O-CO-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) oder -O-SO&sub2;-(C&sub2;-C&sub6;-Alkyl) nach allgemein bekannten Verfahren (vgl. beispielsweise US-A-4 358 593) hergestellt.
  • Wenn beispielsweise eine -O-CO(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-Gruppe gewünscht wird, wird ein Mono- oder Dihydroxyverbindung der Formel I mit einem Mittel, wie Acylchlorid, -bromid, -cyanid oder -azid, oder mit einem geeigneten Anhydrid oder gemischten Anhydrid umgesetzt. Die Reaktionen werden bequemerweise in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Lutidin, Chinolin oder Isochinolin oder in einem tertiären Aminlösungsmittel, wie Triethylamin, Tributylamin, Methylpiperidin u.dgl. durchgeführt. Die Reaktion kann auch in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Dimethoxyethan, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon u.dgl. durchgeführt werden, dem mindestens ein Äquivalent eines Säurefängers (ausgenommen dem unten beschriebenen) folgt, beispielsweise ein tertiäres Amin, zugegeben wurde. Gewünschtenfalls können Acylierungskatalysatoren, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin verwendet werden (vgl. beispielsweise Haslam et al., Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980)).
  • Die vorliegenden Reaktionen werden bei moderaten Temperaturen im Bereich von -25ºC bis etwa 100ºC häufig unter Inertatmosphäre, wie beispielsweise gasförmigem Stickstoff, durchgeführt. Umgebungstemperatur kann jedoch üblicherweise zum Ablauf dieser Reaktion geeignet sein.
  • Eine Acylierung der Hydroxygruppe in 6-Position und/oder 4'-Position kann ferner durch säurekatalysierte Reaktion an der geeigneten Carbonsäure in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Säurekatalysatoren, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure u.dgl. werden verwendet.
  • Die oben genannten Gruppen R¹ und/oder R² von Verbindungen der Formel I können ferner durch Ausbilden eines aktiven Esters der geeigneten Säure, beispielsweise der durch bekannte Reagenzien, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Acylimidazole, Nitrophenole, Pentachlorphenol, N- Hydroxysuccinimid und 1-Hydroxybenzotriazol gebildeten Estern bereitgestellt werden (vgl. beispielsweise Bull. Chem. Soc. Japan. 38: 1979 (1965) und Chem. Ber., 788 und 2024 (1970)).
  • Jede der obigen Techniken die -O-CO-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-Einheiten liefern, wird in den oben beschriebenen Lösungsmitteln durchgeführt. Diese Techniken, die kein Säureprodukt im Verlauf der Reaktion liefern, erfordern selbstverständlich auch nicht die Verwendung eines Säurefängers in dem Reaktionsgemisch.
  • Wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, worin die Hydroxygruppe in 6- und/oder 4'-Position einer Verbindung der Formel I in eine Gruppe der Formel -O-SO&sub2;-(C&sub2;-C&sub6;-Alkyl) umgewandelt wird, wird die Mono- oder Dihydroxyverbindung mit beispielsweise einem Sulfonsäureanhydrid oder einem Derivat der geeigneten Sulfonsäure, wie Sulfonylchlorid, -bromid oder sulfonylammoniumsalz gemäß der Lehre von King und Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97: 2566-2567 (1975) umgesetzt. Die Dihydroxyverbindung kann ferner mit dem geeigneten Sulfonsäureanhydrid oder gemischten Sulfonsäureanhydriden umgesetzt werden. Derartige Reaktionen werden unter Bedingungen, wie sie oben bei der Diskussion bei der Reaktion mit Säurehalogeniden u.dgl. erklärt wurden, durchgeführt.
  • Obwohl die freie Baseform von Verbindungen der Formel I bei den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, ist es bevorzugt, eine pharmazeutisch akzeptable Salzform herzustellen und zu verwenden. Somit bilden die in den Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen hauptsächlich pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze mit einer breiten Vielzahl von organischen und anorganischen Säuren und umfassen die physiologisch akzeptablen Salze, die häufig in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden. Derartige Salze sind auch Teil der vorliegenden Erfindung. Typische zur Bildung derartiger Salze verwendete anorganische Säuren umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, abgeleitet sind, können auch verwendet werden. Derartige pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen somit Acetate, Phenylacetate, Trifluoracetate, Acrylate, Ascorbate, Benzoate, Chlorbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Methylbenzoate, o-Acetoxybenzoate, Naphthalin-2-benzoate, Bromide, Isobutyrate, Phenylbutyrate, β-Hydroxybutyrate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,4-dioate, Caprate, Caprylate, Chloride, Cinnamate, Citrate, Formiate, Fumarate, Glykollate, Heptanoate, Hippurate, Lactate, Malate, Maleate, Hydroxymaleate, Malonate, Mandelate, Mesylate, Nicotinate, Isonicotinate, Nitrate, Oxalate, Phthalate, Terephthalate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Propiolate, Propionate, Phenylpropionate, Salicylate, Sebacate, Succinate, Suberate, Sulfate, Bisulfate, Pyrosulfate, Sulfite, Bisulfite, Sulfonate, Benzolsulfonate, p-Bromphenylsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Ethansulfonate, 2-Hydroxyethansulfonate, Methansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate, p- Toluolsultonate, Xylolsulfonate, Tartrate und dergleichen. Bevorzugte Salze sind die Hydrochlorid- und Oxalatsalze.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze werden typischerweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren Menge oder einer Überschussmenge Säure gebildet. Die Reaktanten werden im allgemeinen in einem wechselseitigen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Ethylacetat vereinigt. Das Salz fällt normalerweise aus der Lösung innerhalb von etwa 1 h bis 10 Tagen aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösungsmittel kann nach herkömmlichen Maßnahmen abgestrippt werden.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze besitzen im allgemeinen bessere Löslichkeitseigenschaften als die Verbindung, aus der sie abgeleitet sind, und sind somit einer Formulierung in Form von Flüssigkeiten oder Emulsionen zugänglicher.
  • Repräsentative bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die folgenden:
    • Gruppe I:
  • [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [6-Isopropoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [6-Methoxy-2-(4-isopropoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [2-(4-Methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [6-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [6-isopropoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [6-Methoxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [6-Methoxy-2-(4-isopropoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(I-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-benzyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-isopropoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methoxymethylenoxy)thiophenoxy]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxy)thiophenoxy]-benzo[b]thiophen
    • Gruppe II:
  • (3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]-benzo[b]thiophen
  • 3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]-benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • [3-[4-[2-(1-Pyrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]-benzo[b]thiophen
  • [3-[4-[2-(1-Hexamethylenimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [3-[4-[2-(1-N,N-Diethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • 3-[4-(2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • (3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(phenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • (3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-fluorphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-benryloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen
  • [6-Isopropoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-2-(4-isopropoxyphenyl)-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(I-piperidinyl)ethoxy]-phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(I-pyrolodinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(I-hexamethylenimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-N,N-diethylamino)ethoxy]phenoxy] -2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(morpholino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[3-(piperidino)propoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[3-(1-N,N-diethylamino)propoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenoxalat
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-pyrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-N,N-diethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo [b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(morpholino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[3-(1-N,N-diethylamino)propoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(I-N,N-diisopropylamino)-ethoxy]phenoxy]-2-(4- hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-(3-(piperidino)propoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(I-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-hexamethylimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-morpholino)etfioxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Isopropoxyoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-pvrrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-hexamethylimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-hexamethylimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-benzyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-benzyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-benzyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-benzyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-benzyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1 -piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-isopropoxyphenyl)]benzo [b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-isopropoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-isopropoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-isopropoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-(2-(1-morpholino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-isopropoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]phenoxy]-2(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy)phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo [b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Benzoyloxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-benzoyloxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Ethylsulfonyloxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-phenoxy]2-(4-ethylsulfonyloxyphenyl)]benzo [b]thiophen-hydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-phenoxy]-2-(4-ethylsulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Ethylsulfonyloxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-phenoxy]-2-(4-trifluormethansulfonyloxyphenyl)]benzo[b]- thiophen
  • 3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-benzoyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • 3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-pivaloyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • 3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-butylsulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4- methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]- thiophen
  • [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyi)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]- thiophen
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]- thiophen
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]-thiophenoxy]-2-(4- methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]thiophenoxy]- 2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-benzyloxyphenyl)]benzo[b]tiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-benzyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4- benzyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4- benzyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-benzyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-isopropoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-isopropoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4- isopropoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4- isopropoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-isopropoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl]ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-(4-[2-(1-morpholino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo]b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen- hydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4- hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4- hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-(4-[2-(1-morpholino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b)thiophenhydrochlorid
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • (6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-(2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • (6-Hydroxy-3-[4-(2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4- hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-morpholino)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • 6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-phenyl]-benzo[b]thiophen-hydrochlorid Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter veranschaulichen. Es ist beabsichtigt dass die Erfindung vom Umfang her durch keines der folgenden Beispiele eingeschränkt wird.
  • Die NMR-Daten für die folgenden Beispiele wurden mit einem 300 MHz-NMR-Gerät von GE aufgenommen, wobei wasserfreies DMSO-d&sub6; als Lösungsmittel, sofern nicht anders angegeben, verwendet wurde. Herstellung 1 Herstellung von [3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]- thiophen [3-(4-Benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von 3-Brom-benzo[b]thiophen (69,62 g, 0,325 mol) in 55 ml wasserfreiem Collidin unter N&sub2; wurde mit 4-Benzyloxyphenol (97,6 g, 0,488 mol) und Kupfer(I)-oxid (23,3 g, 0,163 mol) versetzt. Das Gemisch wurde 24 h lang auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und das Rohgemisch durch einen Celite®- Bausch (Aldrich, Milwaukee, WI) filtriert, um anorganische Salze zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 1 N Salzsäurelösung (3 · 150 nil) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum zu einer Flüssigkeit eingeengt. Thianaphthen wurde durch Destillation (1,3 · 10³ Pa (10 mm Hg), 115-120ºC) entfernt. Der Rest des Materials wurde chromatographiert (Siliciumdioxid, Hexane : Ethylacetat = 85 : 15), wobei 12,2 g Benzo[b]thiophen und 12,95 g (35% bezogen auf das gewonnene Ausgangsmaterial) [3-(4-Benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen in Form eines schmutzig weißen Feststoffs erhalten wurden. Fp: 84-86ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,91-7,83 (m, 2H), 7,47-7,34 (m, 7H), 7,04 (q, JAB = 9,0 Hz, 4H), 6,47 (s, 1H), 5,07 (s, 2H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;O&sub2;S: C: 75,88, H: 4,85.
  • Gefunden: C: 75, 75, H: 5,00. Herstellung 2 [2-Iod-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [3-(4-Benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen (6,00 g, 18,1 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) unter N&sub2; bei -78ºC wurde mit n-Butyllithium (12,4 ml, 19,9 mmol, 1,6 M in Hexan) tropfenweise mittels einer Spritze versetzt. Die Lösung färbte sich von farblos nach tief orange. Nach 20-minütigem Rühren bei -78ºC wurde die Lithiospezies mit I&sub2; (5,03 g, 19,9 mmol) versetzt, wobei die Zugabe tropfenweise über eine Kanüle in Form einer Lösung in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran erfolgte. Nach Beendigung der Zugabe färbte sich das Reaktionsgemisch hellgelb, worauf das Ganze auf Raumtemperatur langsam erwärmen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 0,1 N Natriumsulfitlösung (200 ml) gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (2 · 150 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Letzteres kristallisierte beim Stehenlassen aus. Ein Umkristallisieren aus Hexan/Ethylether lieferte 7,10 g (86%)
  • [2-Iod-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen in Form eines weißen kristallinen Pulvers. Fp: 87-92ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47-7,20 (m, 8H), 6,89 (s, 4H), 5,01 (s, 2H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub5;O&sub2;SI: C: 55,03, H: 3,30.
  • Gefunden: C: 55,29, H: 3,31. Herstellung 3 [2-(4-tert.-Butyloxyphenyl)-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung aus [2-Iod-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen (4.50 g, 9,82 mmol) in Toluol (20 ml) wurde mit 4-(tert.-Butoxy)phenylboronsäure (2,28 g, 11,75 mmol) und anschließend mit Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0,76 g, 0,66 mmol) versetzt. Diese Lösung wurde mit 14,5 ml 2N Natriumcarbonatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h lang auf Rückflusstemperatur erwärmt. Beim Abkühlenlassen wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 0,1 N Natriumhydroxidlösung (2 · 100 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Natriumsulfat). Ein Einengen lieferte einen halbfesten Stoff, der in Chloroform gelöst und durch einen Siliciumdioxidbausch geführt wurde. Ein Aufkonzentrieren lieferte ein Öl, das in Hexan verrieben wurde. Man erhielt 4,00 g (91%) [2-(4-tert.-Butyloxyphenyl)-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen in Form eines weißen Pulvers. Fp: 105-108ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,24 (m. 8H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,89 (q, JAB = 9,3 Hz, 4H), 4,99 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
  • FD-Massenspektrum: 480.
  • Analyse berechnet ihr C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub8;O&sub3;S: C: 77,47, H: 5,87
  • Gefunden: C: 77,35, H: 5,99.
    • Herstellung 4
  • [2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen wurde in ähnlicher Weise unter Verwendung von 4-Methoxyphenylboronsäure hergestellt.
  • Ausbeute = 73%, Fp = 115-118ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,80-7,90 (m, 3H), 7,33-7,53 (m, 8H), 6,93-7,06 (m, 6H), 5,00 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 438.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub2;O&sub3;S: C: 76,69, H: 5,06.
  • Gefunden: C: 76,52, H: 5,09. Herstellung 5 [2-(4-tert.-Butyloxyphenyl)-3-(4-hydroxy)phenoxy]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [2-(4-tert.-Butyloxyphenyl)-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen (1,50 g, 3,37 mmol) in 30 ml absolutem Ethanol, der 1% konzentrierte Salzsäure enthielt, wurde mit 0,50 g 10% Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Gemisch wurde bei 40 psi 1 h lang hydriert. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf die Vollständigkeit der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie überprüft. Das Gemisch wurde durch einen Celitepfropfen filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in der minimalen Menge Ethylacetat gelöst und durch eine kurze Siliciumdioxidsäule geführt, um Celite zu entfernen (Ethylacetat als Eluiermittel). Ein Einengen lieferte einen weißen Feststoff, der mit Hexan/Ethylether verrieben wurde. Eine Filtration lieferte 868 mg (73%) [2-(4-tert.-Butyloxyphenyl)-3-(4-hydroxy)phenoxy]benzo[b]thiophen. Fp: 210-213ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,13 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35- 7,26 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,70 (q, JAB = 8,9 Hz, 4H), 1,28 (s, 9H).
  • FD-Massenspektrum: 390.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;O&sub3;S: C: 73,82, H: 5,68;
  • Gefunden: C: 73,98, H: 5,84. Herstellung 6 In ähnlicher Weise wurde [2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxy)phenoxy]benzo[b]thiophen hergestellt.
  • Ausbeute = 80%. Fp = 120-125ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,80-7,90 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,30-7,48 (m 2H), 6,90-7,03 (m, 4H), 6,76-6,86 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 348.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;O&sub3;S: C: 72,39, H: 4,63.
  • Gefunden: C: 72,68, H: 4,82. Beispiel 1 [3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [2-(4-tert.-Butyloxyphenyl)-3-(4-hydroxy)phenoxy]benzo[b]thiophen (1,25 g, 3,20 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Umgebungstemperatur wurde mit Cäsiumcarbonat (5,70 g, 17,6 mmol) versetzt. Nach 20-minütigem Rühren wurde 2- Chlorethylpiperidinhydrochlorid (1,95 g, 10,56 mmol) in kleinen Portionen zugegeben. Das erhaltene heterogene Gemisch wurde 24 h lang kräftig verrührt. Der Inhalt der Reaktion wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde anschließend mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen. Das Trocknen der organischen Schicht (Natriumsulfat) und Einengen im Vakuum lieferte ein Öl. Eine Chromatographie (5-10% Methanol/Chloroform) lieferte 1,47 g (91%) [3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-tert.-butyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen, das direkt ohne Charakterisierung in die nächste Stufe überführt wurde.
  • [3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-tert.-butyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen (1,37 g, 2,73 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (10 ml) bei Umgebungstemperatur gelöst. Nach 15- minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 · 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, wobei ein weißer Feststoff ausfiel, der sich in der Lösung gebildet hatte. Das Produkt wurde aus Ethylacetat/Ethylether umkristallisiert. Man erhielt 1,03 g (85%) [3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen in Form farbloser Kristalle. Fp: 169-172ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,81 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36- 7,26 (m, 3H), 6,86 (s, 4H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 4H), 1,68- 1,40 (m, 6H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO&sub3;S·0,55 CF&sub3;CO&sub2;H: C: 66,40, H: 5,46, N: 2,76.
  • Gefunden: C: 65,99, H: 5,49, N: 2,61.
    • Beispiel 2
  • [3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen wurde durch Behandeln mit Ethylether Salzsäure in Ethylacetat in 90%iger Ausbeute in sein Hydrochloridsalz umgewandelt.
  • Daten für Beispiel 2: Fp = 233-240ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,43 (m, 1H), 9,89 (s, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 6,84-7,03 (m, 6H), 4,27-4,30 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 4H), 2,96-3,10 (m, 2H), 1,70- 1,95 (m, 5H), 1,40-1,53 (m, 1H).
  • FD-Massenspektrum: 446.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO&sub3;S·1,0HCl: C: 67,28, H: 5,86, N: 2,91.
  • Gefunden: C: 67,07, H: 5,66, N: 2,96.
    • Beispiel 3
  • In analoger Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt: [3-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Fp: 150-155ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,79 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36- 7,26 (m, 3H), 6,84 (s, 4H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,00 (breites t, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 1,73 (m, 4H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S·0,33 CF&sub3;CO&sub2;H: C: 68,25, H: 5,44, N: 2,99.
  • Gefunden: C: 68.29, H: 5,46, N: 3,19. Beispiel 4 [3-[4-[2-(1-Hexamethylenimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Fp: 189-191ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H), 6,81 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,89 (breites t, 2H), 2,75 (breites t, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,48 (m, 8H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub3;S·1,50 H&sub2;O: C: 69,11, H: 6,79, N: 2,88.
  • Gefunden: C: 69,25, H: 6,79, N: 2,58. Beispiel 5 [3-[4-[2-(1-N,N-Diethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Fp: 70ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; ): δ 9,91 (breites s, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35-7,24 (m, 3H), 6,82 (s, 4H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,88 (breites t, 2H), 2,76 (breites t, 2H), 2,51 (m, 4H), 0,91 (m, 6H).
  • FD-Massenspektrum: 434.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;NO&sub3;S·0,50 H&sub2;O: C: 70,56, H: 6.38, N: 3,16. Gefunden: C: 70,45, H: 6,26, N: 3,20. Beispiel 6 [3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • Fp: 228-230ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86-6,90 (m, 4H), 4,28-4,21 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,37-3,45 (m, 4H), 2,92-2,96 (m, 2H), 2,46-2,48 (m, 5H), 1,74 (m, 1H).
  • FD-Massenspektrum: 459.
  • Analyse berechnt für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub3;S·1,0 HCl: C: 67,80, H: 6,10, N: 2,82.
  • Gefunden: C 68,06, H: 6,38, N: 2,60.
  • Alternative Synthese von [2-(4-tert.-Butyloxyphenyl)-3-(4-benzyloxy)phenoxy]- benzo[b]thiophen Herstellung 7 [3-(4-Benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-boronsäure
  • Eine -78ºC kalte Lösung von [3-(4-Benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen (5,00 g, 15,1 mmol) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter N&sub2; wurde mit n-Butyllithium (9,90 ml, 15,8 mmol, 1,6 M in Hexan) tropfenweise mittels einer Spritze versetzt. Nach 15-minütigem Verrühren wurde B(OiPr)&sub3; (3,83 ml, 16,6 mmol) mittels einer Spritze zugegeben und das erhaltene Gemisch auf 0ºC erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend durch Verteilen zwischen Ethylacetat und 1,0 N Salzsäurelösung (jeweils 100 ml) gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit Wasser (1 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt einen Feststoff, der mit Ethylether/Hexan verrieben wurde. Eine Filtration lieferte 3,96 g (70%) [3-(4-Benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-boronsäure in Form eines weißen Feststoffs. Fp: 115-121ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42-7,23 (m, 7H), 6,90 (q, JAB = 9,0 Hz, 4H), 5,01 (s, 2H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;O&sub4;SB: C: 67,04, H: 4,55.
  • Gefunden: C: 67,17, H: 4,78.
  • [3-(4-Benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-boronsäure wurde mit 4-(tert.-Butoxy)- brombenzol gemäß den oben beschriebenen Bedingungen für [2-Iod-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]- thiophen und 4-(tert.-Butoxy)phenylboronsäure umgesetzt, wobei [2-(4-tert.-Butyloxyphenyl)-3-(4- benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen in 81%iger Ausbeute erhalten wurde.
  • Unter Verwendung dieses Verfahrens hergestellte Beispiele sind die folgenden: Beispiel 7 [3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(phenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Fp: 223-226ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44-7,30 (m, 7H), 6,90 (s, 4H), 4,27 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 4H), 2,97-2,88 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 5H), 1,34 (m, 1H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO&sub3;S·1,0 HCl: C: 69,59, H: 6,06, N: 3,00.
  • Gefunden: C: 69,88, H: 6,11, N: 3,19. Beispiel 8 [3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-fluorphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Fp: 219-226ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,20 (breites s, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 4H), 4,42-7,25 (m, SH), 6,90 (s, 4H), 4,27 (m, 2H), 3,44-3,31 (m, 4H), 2,96-2,89 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, SH), 1,34 (m, 1H):
  • FD-Massenspektrum:447.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;NO&sub3;SF·1,0 HCl: C: 67,00, H: 5,62, N: 2,89.
  • Gefunden: C: 67,26, H: 5,67, N: 3,03. Herstellung 8 Synthese von [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]- benzo[b]thiophen [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)]-benzo[b]thiophen (27,0 g, 100 mmol) in 1,101 Chloroform wurde bei 60ºC mit Brom (15,98 g, 100 mmol) tropfenweise in Form einer Lösung mit 200 ml Chloroform versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 34,2 g (100%) [6- Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp: 83-85ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,70-7,62 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
  • FD-Massenspektrum: 349, 350.
  • Analyse berechnet flir C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;O&sub3;SBr: C: 55,03, H: 3,75.
  • Gefunden: C: 54,79, H: 3,76. Beispiel 9 [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-benzyloxy)-phenoxy]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen (34,00 g, 97,4 mmol) in 60 ml Collidin unter N&sub2; wurde mit 4-Benzyloxyphenol (38,96 g, 194,8 mmol) und Kupfer(I)-oxid (14,5 g, 97,4 mmol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 48 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Aceton (200 ml) gelöst und die anorganischen Feststoffe durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid (500 ml) gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit 3 N Salzsäurelösung (3 · 300 ml) und anschließend mit 1 N Natriumhydroxidlösung (3 · 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat aufgenommen, worauf sich ein weißer Feststoff bildete, der durch Filtration gesammelt wurde (gewonnen wurde [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen (4,62 g, 17,11 mmol)). Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und anschließend durch einen kurzen Bausch Silicagel (Methylenchlorid als Eluiermittel) geführt, um Grundlinienmaterial zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeeng und der Rückstand aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt anfänglich 7,19 g [6- Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen in Form eines schmutzig weißen kristallinen Feststoffs. Die Mutterlauge wurde eingeengt und auf Silicagel chromatographiert (Hexan/Ethylacetat = 80/20). Man erhielt weitere 1,81 g Produkt. Gesamtausbeute an [6-Methoxy-2-(4- methoxyphenyl)-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen betrug 9,00 g (24% bezogen auf das gewonnene Ausgangsmaterial). Der basische Extrakt wurde mit 5 N Salzsäurelösung auf einen ph-Wert von 4 angesäuert und der erhaltene iederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet. Man erhielt 13,3 g gewonnenes 4-Benzyloxyphenol. Fp: 100-103ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz. 2H), 7,39-7,24 (m, 7H), 6,90-6,85 (m, 7H), 4,98 (s. 2H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 468.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub4;O&sub4;S: C: 74,34, H: 5,16.
  • Gefunden: C: 74,64, H: 5,29. Herstellung 9 [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-hydrox)phenoxy]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-benzyloxy)phenoxy]- benzo[b]thiophen (1,50 g, 3,20 mmol) in 50 ml Ethylaceat und 10 ml 1%iger konzentrierter Salzsäure in Ethanol wurde mit 10% Palladium-auf-Kohle (300 mg) versetzt. Das Gemisch wurde bei 2,8 · 10&sup5; Pa (40 psi) 20 min lang hydriert. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie auf die Vollständigkeit der Reaktion hin überprüft. Das Gemisch wurde durch Celite geführt, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch einen Bausch Silicagel (Chloroform als Eluiermittel) geführt. Ein Einengen lieferte 1,10 g (91%) [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxy)phenoxy]benzo[b]thiophen in Form eines weißen Feststoffs. Fp: 123-126ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,10 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H.
  • FD-Massenspektrum: 378.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;O&sub4;S: C: 69,82, H: 4,79.
  • Gefunden: C: 70,06, H: 4,98. Beispiel 10 [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung aus [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy]phenoxy]benzo[b]thiophen (1,12 g, 2,97 mmol) in 7 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid unter N&sub2; wurde mit Cäsiumcarbonat (3,86 g, 11,88 mmol) versetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde 2-Chlorethylpiperidinhydrochlorid (1,10 g, 1,48 mmol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 18 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Chloroform und Wasser (jeweils 100 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Chloroform (3 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen. Ein Trocknen der organischen Schicht (Natriumsulfat) und Einengen lieferte ein Öl, das auf Silicagel (2% Methanol/Chloroform) chromatographiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden zu einem Öl eingeengt, das in 10 ml Ethyleacetat gelöst und anschließend mit Oxalsäure (311 mg, 3,4 mmol) behandelt wurde. Nach 10-minütigem Rühren bildete sich ein weißer Niederschlag. Letzterer wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Man erhielt insgesamt 1,17 g (70%) [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4- methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen in Form eines Oxalatsalzes. Fp: 197-200ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 4H), 4,19 (breites t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,32 (breites t, 2H), 2H), 3,12-3,06 (m, 4H, 1,69-1,47 (m, 4H), 1,44-1,38 (m, 2H).
  • FD-Masenspektrum: 489.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;NO&sub4;S·0,88 HO&sub2;CCO&sub2;H: C: 64,95, H: 5,80, N: 2,46.
  • Gefunden: C: 64,92, H: 5,77, N: 2,54.
    • Beispiel 11
  • Behandlung der freien Base mit Ethylether·Salzsäure lieferte [6-Methoxy-3-[4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Fp: 216-220ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,20 (breites s, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (q, JAB = 9,0 Hz, 4H), 4,31 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 297 (m, 2H), 177 (m, 5H), 1,37 (m, 1H).
  • FD-Massenspektrum: 489.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;NO&sub4;S·1,0 HCl: C: 66,21, H: 6,13, N: 2,66.
  • Gefunden: C: 66,46, H: 6,16, N: 2,74.
  • In analoger Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt: Beispiel 12 [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]- thiophen
  • Fp: 95-98ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 4H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,66 (m, 4H).
  • FD-Massenspektrum: 477.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub4;S: C: 70,71, H: 6,15, N: 2,99.
  • Gefunden: C: 70,59, H: 6,15, N: 3,01. Beispiel 13 [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Fp: 189-192ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,55 (breites s, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, H), 6,86 (s, 4H), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,53 (m, 8H).
  • Analyse berechne für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;NO&sub4;S·1,0 HCl: C: 66,71, H: 6,35, N: 2,59.
  • Gefunden: C: 66,43, H: 6,46, N: 2,84. Beispiel 14 [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-N,N-diethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Fp: 196-198ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,48 (breites s, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1GH), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (q, J = 9,0 Hz, 4H), 4,25 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,00 (m, 3H), 1,88 (m, 3H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub4;S·1,5 HCl: C: 63,18, H: 6,15, N: 2,63.
  • Gefunden: C: 63,46, H: 5,79, N: 2,85. Beispiel 15 [6-Methoxy-3-[4-[2-(morpholino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • Fp: 208-211ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,6 (breites s, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,91 (q, JAB = 9,0 Hz, 4H), 4,29 (m, 2H), 4,08-3,91 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,42 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub5;S·1,0 HCl: C: 63,09, H: 5,73, N: 2,65.
  • Gefunden: C: 63,39, H: 5,80, N: 2,40. Beispiel 16 [6-Methoxy-3-[4-[3-(piperidino)propoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • Fp: 195-200ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,90 (breites s, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz. 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz. 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 4H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,77 (m, 5H), 1,39 (m, 1H).
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;NO&sub4;S·1,15 HCl: C: 66,01, H: 6,40, N: 2,73.
  • Gefunden: C: 66,01, H: 6,40, N: 2,73. Beispiel 17 [6-Methoxy-3-[4-[3-(1-N,N-diethylamino)propoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Fp: 164-166ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,77 (breites s, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 4H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,15 (m, 6H), 2,06 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;NO&sub4;S·1,0 HCl: C: 65,96, H: 6,49, N: 2,65.
  • Gefunden: C: 66,25, H: 6,64, N: 2,84. Beispiel 18 [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid (10,00 g, 19,05 mmol) wurde in 500 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und auf 8ºC abgekühlt. Diese Lösung wurde mit Bortribromid (7,20 ml, 76,20 mmol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2,5 h lang bei 8ºC verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eingießen in eine gerührte Lösung von gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 l), die auf 0ºC abgekühlt worden war, gequericht. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die verbliebenen Feststoffe in Methanol/Ethylacetat gelöst. Die wässrige Schicht wurde anschließend mit 5% Methanol/Ethylacetat (3 · 500 ml) extrahiert. Die gesamten organischen Extrakte (Ethylacetat und Methylenchlorid) wurden vereinigt und getrocknet (Natriumsulfat). Ein Einengen im Vakuum lieferte einen lohfarbenen Feststoff, der chromatographiert wurde (Siliciumdioxid, 1-7% Methanol/Chloroform). Man erhielt 7,13 g (81%) [6- Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen in Form eines weißen Feststoffs. Fp: 93ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,73 (breites s, 1H), 9,68 (breites s, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H, (verdeckt)), 6,81 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,43 (m, 4H), 1,32 (m, 2H).
  • FD-Massenspektrum: 462.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO&sub4;S: C: 70,20, H: 5,90, N: 3,03.
  • Gefunden: C: 69,96, H: 5,90, N: 3,14.
    • Beispiel 19
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren in sein Oxalatsalz in 80%iger Ausbeute umgewandelt. Daten für [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenoxalat
  • Fp: 246-249ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H (verdeckt)), 6,84 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,08 (breites t, 2H), 3,01 (breites t, 2H), 2,79 (m, 4H), 1,56 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
  • FD-Massenspektrum: 462.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO&sub4;S·0,75 HO&sub2;CCO&sub2;H, C: 64,63, H: 5,42, N: 2,64.
  • Gefunden: C: 64,61, H: 5,55, N: 2,62.
    • Beispiel 20
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen wurde durch Behandeln der freien Base in Ethylacetat mit Ethylether·Salzsäure in sein Hydrochloridsalz in 91%iger Ausbeute umgewandelt. Daten für [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4- hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid.
  • Fp: 158-165ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,79 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,0 H&sub2;, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (q, J = 9,3 Hz, 4H), 6,76 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1), 6,74 (6, J = 8,6 Hz, 2H), 4,26 (breites t, 2H), 3,37)m, 4H), 2,91 (m, 2H), 1,72 (m, 5 HZ), 1,25 (m, 1H).
  • FD-Massenspektrum: 461
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO&sub4;S·1,0 HCl: C: 65,11, H: 5,67, N: 2,81.
  • Gefunden: C: 64,84, H: 5,64, N: 2,91.
  • In analoger Weise wurden folgende Beispiel hergestellt: Beispiel 21 [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-pyrolidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Fp: 99-113ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 4H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub4;S·0,5 H&sub2;O: C: 68,40, H: 5,74, N: 3,07.
  • Gefunden: C: 68,52, H: 6,00, N: 3,34. Beispiel 22 [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-hexamethylenimino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]- benzo[b]thiophen
  • Fp: 125-130ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,53 (m, 8H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub4;S: C: 70,71, H: 6,15, N: 2,94.
  • Gefunden: C: 70,67, H: 6,31, N: 2,93. Beispiel 23 [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-N,N-diethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]- benzo[b]thiopheri
  • Fp: 137-141ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 9.75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,85 (s, 4H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,66 (m, 6H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub4;S: C: 69,46, H: 6,05, N: 3,12.
  • Gefunden: C: 69,76, H: 5,85, N: 3,40. Beispiel 24 [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-morpholinol)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Fp: 157-162ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,60 (breites s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92 (q, J = 9,0 Hz, 4H), 6,81 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,18 (m, 2H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub5;S·HCl: C: 62,46, H: 5,24, N: 2,80. Gefunden: C: 69, 69, H: 5,43, N: 2,92. Beispiel 25 [6-Hydroxy-3-[4-[3-(1-N,N-diethylamino)propoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Fp: 185-191ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,94 (breites s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 4H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3, 14 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,20 (t, J = 6,0 Hz, 6H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;NO&sub4;S·1,30 HCl: C: 63,46, H: 5,98, N: 2,74.
  • Gefunden: C: 63,23, H: 6,03, N: 3,14. Beispiel 26 [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-N,N-Diisopropylamino)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Fp: 128-131ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,81 (breites s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 4H), 6,79 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 1,31 (m, 12H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub4;S·1,33 HCl: C: 63,92, H: 6,19, N: 2,66.
  • Gefunden: C: 63,82, H: 6,53, N: 2,61. BEISPIEL 27 [6-Hydroxy-3-[4-[3-(piperidino)propoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • Fp: 258-262ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,85 (breites s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7, 10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 4H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3, 15 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,73 (m, SH), 1,39 (m, 1H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub4;S·0,75 HCl: C: 66,87, H: 5,96, N: 2,78.
  • Gefunden: C: 67,04, H: 5,90, N: 2,68.
  • Alternativ wurde wie in obigem Schema III dargestellt, Beispiel 19 unter Verwendung der Methoxymethyl (MOM)-Schutzgruppen anstelle der Methoxyschutzgruppe hergestellt. Die Verfahren sind direkt zu den gerade beschriebenen analog, mit der Ausnahme, dass die MOM-Gruppen in der letzten Stufe durch saure Hydrolyse entfernt werden. Herstellung 10 [6-Methoxy-2-(4-methoxymethyloxyphenyl)-3-(4-benzyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen
  • Fp: 94-96ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,32 (m 5H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (q, J = 9,2 Hz, 4H), 5,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,01 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 528. Herstellung 11 [6-Methoxy-2-(4-methoxymethyloxyphenyl)-3-(4-hydroxy)phenoxy]benzo[b]thiophen
  • Fp: 90-91ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,15 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,72 (q, JAB = 9,1 Hz, 4H), 5,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 438.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;O&sub6;S: C: 65,74, H: 5,06.
  • Gefunden: C: 65,50, H: 4,99. Beispiel 28 [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • Eine Lösung von [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen (10,0 g, 28,6 mmol) in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde mit 50 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 5- minütigem Rühren wurde Wasserstoffperoxid (4,0 ml, 28,6 mmol, 30%ige wässrige Lösung) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 h lang verrührt. Die dunkle Lösung wurde mit festem Natriumbisulfit (1,25 g) und anschließend mit 15 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 15 min lang kräftig verrührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (jeweils 200 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde anschließend getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt einen Feststoff, der mit Ethylether/Ethylacetat verrieben wurde. Ein Filtrieren lieferte 8,20 g (80%) [6-Methoxy-2-(4- methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid) in Form eines gelben Feststoffs, der aus Ethylacetat umkristallisiert werden konnte. Fp: 170-173ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;O&sub3;SBr: C: 52,62, H: 3,59.
  • Gefunden: C: 52,40, H: 3,55.
    • Beispiel 29
  • In analoger Weise hergestellt wurde [2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(Soxid)
  • Fp: 120-125ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78-7,59 (m, SH), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 335.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;O&sub2;SBr: C: 53,75, H: 3,31.
  • Gefunden: C: 53,71, H: 3,46. Herstellung 12 Herstellung von 4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenol
  • Eine Lösung von 4-Benzyloxyphenol (50,50 g, 0,25 mol) in 350 ml wasserfreiem DMF wurde mit 2-Chlorethylpiperidin (46,30 g, 0,25 mol) versetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurden Kaliumcarbonat (52,0 g, 0,375 mol) und Cäsiumcarbonat (85,0 g, 0,25 mol) zugegeben. Das erhaltene heterogene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 48 h kräftig verrührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (500 ml) eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde anschließend mehrmals mit 1 N Natriumhydroxidlösung extrahiert und schließlich mit Kochsalzlö- sung gewaschen. Die organische Schicht wurde anschließend getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Eine Chromatographie (SiO&sub2;, Hexani/Ethylacetat = 1/l) lieferte 60,0 g (77%) 4-[2- (1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxybenzylether in Form eines farblosen Öls.
  • ¹H-NMR (DMS-d&sub6;): δ 7,40-7,27 (m, SH), 6,84 (q, JAB = 11,5 Hz, 4H), 4,98 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,35-2,37 (m, 4H), 1,48-1,32 (m, 6H).
  • FD-Massenspektrum: 311.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub2;: C: 77,14, H: 8,09, N: 4,50.
  • Gefunden: C: 77,34, H: 8,18, N: 4,64.
  • 4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxybenzylether (21,40 g, 68,81 mmol) wurde in 200 ml EtOH/EtOAc (1/l), worin 1% konzentrierte HCl enthalten war, gelöst. Die Lösung wurde in ein Parr- Gefäß überführt, worauf 5% Palladium-auf-Kohle (3,4 g) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 2 h lang bei 2,8 · 10&sup5; Pa (40 psi) hydriert. Das Gemisch wurde anschließend durch einen Pfropfen aus Celite geführt, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Letzterer wurde in Ethylether aufgeschlämmt und filtriert. Man erhielt 12,10 g (83%) 4-[2-(1- Piperidinyl)ethoxy]phenol. Fp: 148-150ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,40 (s, 1H), 6,70 (q, JAB = 11,5 Hz, 4H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 28), 2,42-2,38 (m, 4H), 1,52-1,32 (m, 6H).
  • FD-Massenspektrum: 221.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;NO&sub2;: C: 70,56, H: 8,09, N: 4,50.
  • Gefunden: C: 70,75, H: 8,59, N: 6,54. Beispiel 30 [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • Eine Lösung von 4-(2-(1-Piperidinyl)-ethoxy)phenol (0,32 g, 1,43 mmol) in 5 ml wasserfreiem DMF bei Umgebungstemperatur wurde mit Natriumhydrid (0,57 g, 1,43 mmol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach 15-minütigem Verrühren wurde [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]- benzo[b]thiophen-(S-oxid) (0,50 g, 1,37 mmol) in kleinen Portionen zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktion durch dünnschichtchromatographische Analyse als vollständig abgelaufen angesehen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und 10% Ethanol/Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet (Natriumsulfat). Ein Einengen im Vakuum lieferte ein Öl, das mit Ethylacetat/Hexan verrieben wurde. Man erhielt 0,62 g (89%) [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4- methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-(S-oxid) in Form eines hellgelben Feststoffs. Fp: 97-100ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06-6,92 (m, 6H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39-2,32 (m, 4H), 1,47-1,32 (m, 6H).
  • Analyse berechent für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;NO&sub5;S: C: 68,89, H: 6, 18, N: 2,77.
  • Gefunden: C: 68,95, H: 6,04, N: 2,57.
    • Beispiel 31
  • In analoger Weise wurde [3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-(S-oxid) hergestellt.
  • Öl.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,03 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,09-6,82 (m, 7H, 3,94 (breites t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,56 (breites t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,36-2,33 (m, 4H), 1,45-1,31 (m, 6H).
  • FD-Massenspektrum: 475.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub4;S: C: 70,71, H: 6,15, N: 2,94.
  • Gefunden: C: 70,44, H: 6,43. N: 3,20. Beispiel 32 [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Eine Lösung von [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4- methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-(S-oxid) (Beispiel 30) (3,00 g, 5,94 mmol) in 200 ml waserfreiem THF wurde unter Stickstoffgas bei 0ºC mit Lithiumaluminiumhydrid (0,34 g, 8,91 mmol) in kleinen Portionen versetzt. Nach 30-minütigem Verrühren wurde das Reaktionsgemisch durch sorgfältige Zugabe von 5,0 ml 2,0 N Natriumhydroxid gequencht. Das Gemisch wurde 30 min kräftig verrührt, worauf weitere 2,0 N Natrimhydroxidlösung zugegeben wurde, um die Salze zu lösen. Das Gemisch wurde anschließend zwischen Wasser und 10%iger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mehrmals mit 10% Ethanol/Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 50 ml Ethylacetat/Ethylether (1/l) gelöst und mit überschüssigem Ethylether·Hydrochlorid versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet. Man erhielt 2,98 g (96%) [6-Methoxy-3-[4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs.
  • Beispiel 6 wurde ferner aus Beispiel 31 nach demselben Vorgehen hergestellt. Herstellung 13 6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-boronsäure
  • Eine Lösung von 6-Methoxybenzo[b]thiophen (18,13 g, 0,111 mol) in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wurde bei -60ºC mit n-Butyllithium (76,2 ml, 0,122 mol, 1,6 M Lösung in Hexan) tropfenweise mittels einer Spritze versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurde Triisopropylborat (28,2 ml, 0,122 mol) über eine Spritze eingeleitet. Das erhaltene Gemisch wurde stufenweise auf 0ºC erwärmen gelassen und anschließend zwischen 1 N Salzsäurelösung und Ethylacetat (jeweils 300 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Ein Einengen im Vakuum lieferte einen weißen Feststoff. Dieser wurde mit Ethylether/Hexan verrieben. Eine Filtration lieferte 16,4 g (71%) 6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-boronsäure in Form eines weißen Feststoffs. Fp: 200ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 208. Herstellung 14 [6-Methoxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von 6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-boronsäure (3,00 g, 14,4 mmol) in 100 ml Toluol wurde mit 4-(Methansulfonyloxy)phenylbromid (3,98 g, 15,8 mmol) und anschließend mit 16 ml einer 2,0N Natriumcarbonatlösung versetzt. Nach 10-minütigem Verrühren wurde Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0,60 g, 0,52 mmol) zugegeben, worauf das erhaltene Gemisch 5 h lang auf Rückflusstemperatur erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, wobei das Produkt aus der organischen Phase ausfiel. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Schicht im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Ein Verreiben mit Ethylether lieferte einen Feststoff, der filtriert und im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 3,70 g (77%) [6- Methoxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen in Form eines lohfarbenen Feststoffs. Fp: 197-201ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,82-7,77 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,39 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 334.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;O&sub4;S&sub2;: C: 57,46, 11 : 4,21.
  • Gefunden: C: 57,76, H: 4,21.
    • Herstellung 15
  • In analoger Weise zu Herstellung 14 wurde [6-Methoxy-2-(4-benzyloxyphenyl)]- benzo[b]thiophen hergestellt.
  • Ausbeute = 73%. Fp: 217-221ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,63-7,60 (m, 3H), 7,59-7,26 (m, 7H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 346.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;O&sub2;S: C: 76,27, H, 5,24.
  • Gefunden: C: 76,00, H: 5,25. Herstellung 16 [6-Hydroxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [6-Methoxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen (9,50 g, 28,40 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (200 ml) wurde bei Raumtemperatur unter gasförmigem Stickstoff mit Bortribromid (14,20 g, 5,36 ml, 56,8 mmol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h lang bei Umgebungstemperatur verrührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch langsames Eingießen in überschüssiges Eiswasser gequencht. Nach 30-minütigem kräftigen Verrühren wurde der weiße Niederschlag durch Filtration gesammelt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 8,92 g (98%) [6-Hydroxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen in Form eines weißen Feststoffs. Fp: 239-243ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,70 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz&sub2;, 2H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 320.
  • Analyse berechnet frr C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;O&sub4;S&sub2;: C: 56,23, H: 3,77.
  • Gefunden: C: 56,49, H: 3,68. Herstellung 17 [6-Benzyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [6-Hydroxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen (3,20 g, 10,0 mmol) in 75 ml wasserfreiem DMF wurde mit Cs&sub2;CO&sub3; (5,75 g, 17,7 mmol) und anschließend mit Benzylchlorid (1,72 ml, 11,0 mmol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde kräftig 24 h lang verrührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der feste Rückstand in 200 ml Wasser suspendiert. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurde das Rohprodukt in Hexan/Ethylether (1/l) suspendiert. Der Feststoff wurde gesammelt. Man erhielt 3,72 g (91%) [6-Benzyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp: 198-202ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,81-7,78 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47-7,30 (m, 7H), 5,15 (s, 2H), 3,39 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 410. Herstellung 18 [6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [6-Benzyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen (12,50 g, 30,50 mmol) in 300 ml wasserfreiem THF wurde unter gasförmigem Stickstoff bei Umgebungstemperatur mit Lithiumaluminiumhydrid (2,32 g, 61,0 mmol) in kleinen Portionen versetzt. Das Gemisch wurde anschlaießend bei Umgebungstemperatur 3 h lang verrührt und anschließend durch sorgfältiges Eingießen des Gemisches in einen Überschuss kalte 1,0N Salzsäurelösung gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend mehrmals mit Wasser gewaschen und danach getrocknet (Natriumsulfat). Ein Einengen im Vakuum lieferte einen Feststoff. Eine Chromatographie (Siliciumdioxid, Chloroform) lieferte 8,75 g (87%) [6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)]- benzo[b]thiophen in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp: 212-216ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,70 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51- 7,30 (m, 8H), 7,00 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H).
  • FD-Massenspektrum: 331.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;O&sub2;S: C: 75,88, H: 4,85.
  • Gefunden: C: 75,64, H: 4,85. Beispiel 19 [6-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl))benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [6-Benzyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen (8,50 g, 26,40 mmol) in 200 ml wasserfreiem DMF wurde unter Stickstoffgas bei Umgebungstemperatur mit Natriumhydrid (1,66 g, 41,5 mmol) in kleinen Portionen versetzt. Nachdem das Entweichen von Gas aufgehört hatte, wurde Iodmethan (3,25 ml, 52,18 mmol) eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 h lang verrührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde anschließend getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 9,00 g (98%) [6-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp: 180-185ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,67-7,58 (m, 5H), 7,46-7,29 (m, 5H), 7,02 dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 346.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;O&sub2;S: C: 76,27, H: 5,24.
  • Gefunden: C: 76,54, H: 5,43. Herstellung 20 [6-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen
  • [6-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen (10,0 g, 28,9 mmol) wurde in 200 ml Chloroform zusammen mit 10,0 g festem Natriumbicarbonat bei Umgebungstemperatur eingebracht. Diese Suspension wurde mit Bromin (1,50 ml, 29,1 mmol) tropfenweise im Verlauf von 30 min in Form einer Lösung in 100 ml Chloroform versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde Waser (200 ml) zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt. Ein Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol lieferte 10,50 g (85%) [6-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-bromo]benzo[b]thiophen in Form eines weißen Feststoffs. Fp: 146-150ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,47-7,30 (m, 5H), 7,19 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 346.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;O&sub2;SBr: C: 62,13, H: 4,03.
  • Gefunden: C: 61,87, H: 4,00.
    • Herstellung 21
  • In analoger Weise wurde [6-Methoxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen hergestellt.
  • Ausbeute = 91%. Fp: 125-127ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,64-7,61 (m, 4H), 7,46-7,31 (m, 5H), 7,15-7,09 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 346
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;O&sub2;SBr: C: 62,13, H: 4,03.
  • Gefunden: C: 62,33, H: 3,93.
  • In analoger Weise zu Beispiel 28 wurden die Beispiele 33 bis 34 hergestellt. Beispiel 33 [6-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • Isoliert als gelber Feststoff durch Umkristallisieren aus Ethylacetat. Fp: 202-205ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,32 (m, 6H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 441.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub1;O&sub3;SBr: C: 59,87, H: 3,88.
  • Gefunden: C: 59, 59, H: 3,78. Beispiel 34 [6-Methoxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • Isoliert als gelber Feststoff durch Chromatographie (SiO&sub2;, CHCl&sub3;). Fp: 119-123ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46-7,31 (m, 5H), 7,26 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 441.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;O&sub3;SBr: C: 59,87, H: 3,88.
  • Gefunden: C: 60,13, H: 4,10.
  • In analoger Weise zu Beispiel 30 wurden die Beispiele 35 bis 36 hergestellt. Beispiel 35 [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • Gelbes Öl.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44-7,30 (m, 5H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,94 (breites t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,56 (breites t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 4H), 1,45-1,32 (m, 6H).
  • FD-Massenspektrum: 592.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;NO&sub5;S: C: 72,26, H: 6,06, N: 2,41.
  • Gefunden: C: 72,19, H: 5,99, N: 2,11. Beispiel 36 [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-benzyloxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-(S-oxid)
  • Gelber Feststoff. Fp: 89-93ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42-7,28 (m, 5H), 7,08-6,92 (m, 6H), 6,86 (4 J = 8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,94 (breites t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,56 (breites t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 4H), 1,45-1,31 (m, 6H).
  • FD-Massenspektrum: 592.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;NO&sub3;S·0,25 EtOAc: C: 71,62, H: 6,18, N: 2,32.
  • Gefunden: C: 71,32, H: 5,96, N: 2,71.
  • In analoger Weise zu Beispiel 11 wurden die Beispiele 37 bis 38 hergestellt. Beispiel 37 [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen
  • Isoliert in 95%iger Gesamtausbeute ausgehend von [6-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)- 3-brom]benzo[b]thiophen-(S-oxid). Gereinigt durch Chromatographie (SiO&sub2;, 1-5% Methanol/Chloroform), wobei ein schmutzig weißer Feststoff erhalten wurde. Fp: 105-108ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,15 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00-6,94 (m, 3H), 6,82 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 3,92 (breites t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,55 (breites t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 4H), 1,44-1,31 (m, 4H).
  • FD-Massenspektrum: 565.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub3;NO&sub4;S: C: 74,31, H: 6,24, N: 2,48.
  • Gefunden: C: 74,35, H: 6,07, N: 2,76. Beispiel 38 [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-benzyloxyphenyl)]- benzo[b]thiophen
  • Ausbeute: 91%. Fp: 106-110ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 3,92 (breites t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,55 (breites t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37-2,33 (m, 4H), 1,44-1,31 (m, 4H).
  • FD-Massenspektrum: 565.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub3;NO&sub4;S: C: 74,31, H: 6,24, N: 2,48.
  • Gefunden: C: 74,26, H: 6,17, N: 2,73. Beispiel 39 [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4- methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen (8,50 g, 15,0 mmol) in 300 ml Ethanol/Ethylacetat (5/l) wurde mit Palladiumschwarz (1,50 g), Ammoniumformiat (3,50 g, 55,6 m mol) und 30 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt und mittels Dünnschichtchromatographie überwacht. Nach etwa 3 h wurde die Reaktion als vollständig abgelaufen angesehen und die Lösung auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Celitepfropfen filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Das Konzentrat wurde zwischen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 5% Ethanol/Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (Siliciumdioxid, 1-5% Methanol/Chloroform). Man erhielt 6,50 g (91%) [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen in Form eines Schaums, der beim Verreiben mit Hexan zu einem Feststoff umgewandelt wurde. Fp: 174- 176ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,77 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (s, 4H), 6,76 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,91 (breites t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,55 (breites t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,38-2,33 (m, 4H), 1,46-1,28 (m, 6H).
  • FD-Massenspektruni: 475.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub4;S: C: 70,71, H: 6,15, N: 2,94.
  • Gefunden: C: 70,46, H: 5,93, N: 2,71.
    • Beispiel 40
  • In analoger Weise zu Beispiel 39 wurde [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]- phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen hergestellt.
  • Ausbeute = 88%. Fp: 147-150ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,72 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 4H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,91 (breites t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,55 (breites t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,38-2,33 (m, 4H), 1,46-1,28 (m, 6H).
  • FD-Massenspektrunr 475.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub4;S: C: 70,71, H: 6,15, N: 2,94.
  • Gefunden: C: 71,00, H: 6,17, N: 2,94.
  • Alternativ können die Beispiele 39 und 40 nach demselben Tansferhydrogenolyseverfahren direkt in 90%iger Ausbeute aus [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4- benzyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen-(S-oxid) bzw. [6-Benzyloxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]- phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-(S-oxid) hergestellt werden.
    • Beispiel 41
  • [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen (Beispiel 39) wurde durch Behandeln mit Ethylether/Hydrochlorid in Ethylacetat und anschließendes Auskristallisieren aus Ethanol/Ethylacetat in sein Hydrochloridsalz in 85%iger Ausbeute umgewandelt.
  • Fp: 156-160ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,28 (breites s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (q, JAB = 9,3 Hz, 4H), 4,27 (breites t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,44-3,31 (m, 4H), 2,98-2,88 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 5H), 1,36-1,29 (m, 1H).
  • FD-Massenspektrum: 475.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub4;S·1,0 HCl: C: 65,68, H: 5,90, N: 2,73.
  • Gefunden: C: 65,98, H: 6,11, N: 2,64.
    • Beispiel 42
  • In analoger Weise zu Beispiel 41 wurde [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]- phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid hergestellt.
  • Fp: 215-217ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,28 (breites s, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91-6,80 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,27 (breites t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,43-3,34 (m, 4H), 2,97-2,91 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, SH), 1,36-1,29 (m, 1H).
  • FD-Massenspektrum: 475.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub4;S·1,0 HCl: C: 65,68, H: 5,90, N: 2,73.
  • Gefunden: C: 65,87, H: 5,79, N: 2,99. Beispiel 43 [6-Benzoyloxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-benzoyloxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 20 (0,50 g, 1,08 mmol) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei 0ºC mit Triethylamin (1,00 ml) versetzt. Dieses Gemisch wurde mit Benzoylchlorid (0,28 ml, 2,35 mmol) versetzt. Nach 2-stündigem Verrühren bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch durch Verteilen zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (jeweils 100 ml) gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst und mit Ethylether·Salzsäure behandelt. Ein weißer Niederschlag bildete sich, der durch Filtration gesammelt wurde. Ein Trocknen lieferte 390 mg (50%) [6-Benzoyloxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4- benzoyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp: 200-204ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,95 (breites s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,12 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 4H), 4,32 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,39 (m, 1H).
  • Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub3;&sub5;NO&sub6;S·1,5 HCl: C: 67,97, H: 5,08, N: 1,93.
  • Gefunden: C; 68,05, H: 5,24, N: 2,01.
  • Nach demselben Verfahren wurde hergestellt: Beispiel 44 [6-Ethylsulfonyloxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-ethylsulfonyloxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Ausbeute = 72%. Fp: 110-115ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,15 (breites s, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (m, 4H), 4,31 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 1,76 (m, 5H), 1,40 (m, 7H).
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;NO&sub8;S&sub3;·1,5 HCl: C: 54,57, H: 5,32, N: 2,05.
  • Gefunden: C: 54,36, H: 5,37, N: 2,05.
  • Nach einem ähnlichen Verfahren unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurde hergestellt: Beispiel 45 [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-trifluormethansulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophen
  • Ausbeute = 81%. Öl.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 4H), 3,92 (breites t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,56 (breites t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,36-2,30 (m, 4H), 1,44-1,31 (m, 6H).
  • FD-Massenspektrum: 607.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;NO&sub6;F&sub3;S&sub2;: C: 57,32, H: 4,64, N: 2,30.
  • Gefunden: C: 57,16, H: 4,52. N: 2,01.
  • Hergestellt aus Beispiel 1 nach einem ähnlichen Verfahren wurden: Beispiel 46 3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-benzoyloxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • Ausbeute = 85%. Fp: 190-198ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,48 (breites s, 1H), 8,00-8,10 (m, 2H), 7,80-8,00 (m, 3H), 7,60- 7,53 (m, 4H), 7,40-7,56 (m, 6H), 6,93 (s, 2H), 4,37-4,43 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 2,53-2,63 (m, 6H), 1,75-1,95 (m, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H):
  • FD-Massenspektrum: 550.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub1;NO&sub4;S·1,0 HCl: C: 74,29, H: 5,68, N: 2,55.
  • Gefunden: C: 74,52, H: 5,80, N: 2,59. Beispiel 47 3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-pivaloyloxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • Ausbeute = 90%. Fp: 193-197ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,10 (breites s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40-7,53 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,00 (s, 5H), 4,33-4,40 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 4H), 3,00-3,10 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).
  • FD-Massenspektrum: 529.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;NO&sub4;S·1,0 HCl: C: 67,89, H: 6,41, N: 2,47.
  • Gefunden: C: 68,94, H: 6,61, N: 1,72. Beispiel 48 3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-butylsulfonyloxyphenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • Ausbeute = 85% weißer Feststoff Fp: 98-104ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,20 (breites s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40-7,55 (m, 5H), 7,00 (s, 4H), 4,30-4,40 (m, 2H), 3,46-3,66 (m, 6H), 3,00-3,10 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 6H), 1,40-1,60 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 565.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;NO&sub5;S&sub2;·1,0 HCl: C: 61,83, H: 6,03, N: 2,33.
  • Gefunden: C: 61,55, H: 6,15, N: 2,25. Herstellung 21 [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]- benzo[b]thiophen
  • Herstellung von 4-(Methoxymethyloxy)phenyldisulfid.
  • Eine Lösung von 4-Hydroxyphenyldisulfid (650 mg, 2,60 mmol) in 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde bei 10ºC mit Natriumhydrid (230 mg, 5,75 mmol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach 15-minütigem Verrühren wurde über eine Spritze Chlormethylmethylether (0,44 ml, 5,75 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 0,5 h lang verrührt. Das Gemisch wurde zwischen Kochsalzlösung und Ethylacetat (jeweils 20 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (2 · 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem gelben Öl (993 mg, 100%) eingeengt. Eine analytische Probe von 4-(Methoxymethyloxy)phenyldisulfid wurde durch Chromatographie (Siliciumdioxid, 4% Ethylacetat/Hexan) hergestellt.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,40 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 7,00 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 5,15 (s, 4H), 3,32 (s, 6H).
  • FD-Massenspektrum: 338.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;O&sub4;S&sub2;: C: 56,78, H: 5,36.
  • Gefunden: C: 57,08, H: 5,44. Beispiel 49 [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methoxymethylenoxy)thiophenoxy]- benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-brom]benzo[b]thiophen (1,82 g, 5,2 mmol) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter N&sub2; bei -60ºC mit n-Butyllithium (3,15 ml, 5,0 mmol, 1,6 M Lösung in Hexan) tropfenweise mittels einer Spritze versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 min lang auf -20ºC erwärmt und anschließend wieder auf -60ºC abgekühlt. Diese Lithiospezies wurde mit 4-(Methoxymethyloxy)phenyldisulfid (800 mg, 2,36 mmol) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, worauf das erhaltene Gemisch stufenweise auf 0ºC erwärmen gelassen wurde. Nach 20-minütigem Verrühren wurde das Reaktionsgemisch durch Verteilen zwischen Kochsalzlösung und Ethylacetat (jeweils 50 ml) gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Eine Chromatographie (Siliciumdioxid, 5% Ethylacetat/Hexan) lieferte 287 mg (27%) [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methoxymethylenoxy)thiophenoxy]- benzo[b]thiophen in Form eines farblosen Öls.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03-6,85 (m, 7H), 5,06 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
  • FD-Massenspektrum: 438.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;O&sub4;S&sub2;: C: 65,73, H: 5,06.
  • Gefunden: C: 65,93, H: 5,10. Beispiel 50 [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxy)thiophenoxy]benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methoxymethylenoxy)- thiophenoxy]benzo[b]thiophen (233 mg, 0,53 mmol) in 10 ml eines Gemisches aus Methanol/Wasser/Tetrahydrofuran (1/l/2) wurde mit Methansulfonsäure (0,2 ml, 2,66 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 5 h lang auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2x) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung mehrmals gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 206 mg (99%) [6- Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxy)thiophenoxy]benzo[b]thiophen in Form eines farblosen Öls.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,43 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz. 2H).
  • FD-Massenspektrum: 395.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;O&sub3;S&sub2;: C: 66,98, H: 4,60.
  • Gefunden: C: 67,26, H: 4,78. Beispiel 51 [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxy)thiophenoxy]- benzo[b]thiophen (242 mg, 0,61 mmol) in 8,0 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde mit Cäsiumcarbonat (820 mg, 2,5 mmol) und anschließend mit 2-Chlorethylpiperidinhydrochlorid (194 mg, 1,05 mmol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 48 h lang bei Umgebungstemperatur verrührt und anschließend zwischen Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Eine Chromatographie (Siliciumdioxid, 0-2% Methanol/Chloroform) lieferte 244 mg (92%) [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4- methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen in Form eines bernsteinfarbenen Öls.
    • Beispiel 52
  • Eine Probe von [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4- methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen wurde nach einem Standardverfahren in 72%iger Ausbeute in sein Hydrochloridsalz umgewandelt.
  • Fp: 198-201ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 7,63 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (q, J = 9,0 Hz, 4H), 4,24 (bt, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,49-3,39 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 1,82-1,62 (m, 5H), 1,38 (m, 1H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;NO&sub3;S&sub2;·1,0 HCl: C: 64,28, H: 5,95, N: 2,58.
  • Gefunden: C: 64,09, H: 6,08, N: 2,78. Beispiel 53 [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]- benzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4- methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid (160 mg, 0,29 mmol) in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde bei 0ºC unter N2 mit Bortribromid (0,15 ml) versetzt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde 1 h lang bei 0ºC verrührt und anschließend augenblicklich in eine gerührte Lösung von Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (jeweils 50 ml) eingegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (3 · 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt. Eine Chromatographie (Siliciumdioxid, 0-5% Methanol/Chloroform) lieferte 91 mg (60%) [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp: 123-127ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,79 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8, 9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d. J = 8,8 Hz, 2H), 6,82-6,76 (m, 5H), 3,91 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,41-1,28 (m, 6H).
  • FD-Massenspektrum: 478.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO&sub3;S&sub2;: C: 67,90, H: 5,70, N: 2,93.
  • Gefunden: C: 68,14, H: 5,84, N: 2,65. Beispiel 54 [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Fp: 180-190ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,86 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86-6,81 (m, 5H), 4,27 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 4H), 2,96-2,84 (m, 2H), 1,77-1,60 (m, 5H), 1,35-1,28 (m, 1H).
  • FD-Massenspektrum: 477.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO&sub3;S&sub2;·2.2 HCl: C: 58,13, H: 5,28, N: 2,51.
  • Gefunden: C: 58,11, H: 5,10. N: 2,61.
  • Hergestellt nach demselben Verfahren wurden: Beispiel 55 [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-pyrolodinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Fp: 215-218ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,61-7,58 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04-6,95 (m, SH), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,22 (bt, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 4H).
  • FD-Massenspektrum: 491.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub9;NO&sub3;S&sub2;·1,0 HCl: C: 63,67, H: 5,73, N: 2,65.
  • Gefunden: C: 63,47, H: 5,78, N: 2,65. Beispiel 56 [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-pyrolodinyl)ethoxy]thiophenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid
  • Fp: 137-140ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,86 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87-6,81 (m, 5H), 4,21 (bt, 2H), 3,53-3,41 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 4H).
  • FD-Massenspektrum: 464.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;NO&sub3;S&sub2;·1,0 HCl: C: 62,45, H: 5,24, N: 2,80.
  • Gefunden: C: 62,36, H: 5,37, N: 2,61.
    • Beispiel 57
  • Aus dem Produkt von Beispiel 45 wurde durch Hydrogenolyse des Triflats gemäß nachfolgender Beschreibung in Beispiel 58 [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(phenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid hergestellt.
  • Fp: 187-195ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 4H), 4,23 (bt, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 5H), 1,31 (m, 1H).
  • FD-Massenspektrum: 460.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub3;S·1,0 HCl: C: 67,80, H: 6,10, N: 2,84.
  • Gefunden: C: 67,62, H: 5,89, N: 2,67. Beispiel 58 [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(phenyl)]benzo[b]thiophenhydrochlorid
  • Eine gesättigte Lösung von [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4- hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorid (5,00 g, 10,0 mmol) in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde bei 0ºC unter N&sub2; mit Triethylamin (8,38 ml, 60,0 mmol) und anschließend mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,69 ml, 10,0 mmol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde stufenweise auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1,5 h lang verrührt. Die Reaktion wurde anschließend durch Eingießen in 200 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gequencht. Die wässrige Phase wurde anschließend mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Eine Chromatographie (0-3% Methanol/Chloroform) lieferte 2,82 g (39%) 6-Trifluormethansulfonat-3-[4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-trifluormethansulfonatphenyl)]benzo[b]thiophen, 1,82 g (31%) eines 1 : 1-Gemischs aus 6-Trifluormethansulfonat-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-phenyl)]- benzo[b]thiophen und 3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-trifluormethansulfonatphenyl)]- benzo[b]thiophen und 1,48 g (36%) rückgewonnenes Ausgangsmaterial in Form der freien Base.
  • Eine Lösung eines 1 : 1-Gemisches der Monotriflatderivate aus der letzten Reaktion (0,50 g, 0,84 mmol) in 60 ml Ethanol/Ethylacetat (5/l) wurde mit Triethylamin (2,0 ml) und 5% Palladiumauf-Kohle (0,50 g) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 2,8 · 10&sup5; Pa (40 psi) 2 h lang hydriert. Das Gemisch wurde anschließend durch Celite® filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt. Das erhaltene Gemisch der Monohydroxyderivate wurde in Ethylacetat gelöst, aus dem 3-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophen ausfiel. Das Filtrat bestand aus einem 4 : 1-Gemisch der Monohydroxyderivate, worin 6-Hydroxy-3-[4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(phenyl)]benzo[b]thiophen die Hauptkomponente war. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Feststoff in der minimalen Menge Ethylacetat gelöst und mit Ethylether·Salzsäure behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 69 mg (18%) eines bezüglich Isomeren reinen 6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2- (phenyl)]benzo[b]thiophen-hydrochlorids. Fp: 217-219ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,87 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,39-7,26 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 4H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,22 (bt, 2H), 3,39-3,37 (m, 4H), 2,97-2,90 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 5H), 1,39 (m, 1H).
  • FD-Massenspektrum: 446.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO&sub3;S·1,0 HCl: C: 67,28, H: 5,86, N: 2,91. Gefunden: C: 67,00, H: 5,59, N: 2,87.
  • Alternativ wird das Beispiel 58 durch Demethylieren des Produkts von Beispiel 57 gemäß der Beschreibung in Beispiel 18 hergestellt.
    • Beispiel 59
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-(S-oxid) wurde gemäß Beschreibung bei [6-Methoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]- phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen-(S-oxid) (Beispiel 30) hergestellt.
  • Gelbes Öl.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09-6,99 (m, 5H), 6,96-6,87 (m, 3H), 4,76 (Septett, J = 6,0 Hz, 1H), 3,99 (bt, J = 6,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,61 (bt, J = 6,0 Hz, 2H), 2,44-2,37 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 4H), 1,40-1,32 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
  • FD-Massenspektrum: 533.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;NO&sub5;S·0,67 H&sub2;O: C: 68,23, H: 6,71, N: 2,57.
  • Gefunden: C; 67,90, H: 6,31, N: 2,53.
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid wurde gemäß Beschreibung bei [6-Methoxy-3-[4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen (Beispiel 32) hergestellt.
  • Fp: 168-170ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,37 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92-6,85 (m, 5H), 4,64 (Septett, J = 6,0 Hz, 1H), 4,28 (bt, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 4H), 2,95-2,89 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 5H), 1,36-1,28 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
  • FD-Massenspektrum: 517.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;NO&sub4;SHCl: C: 67,19, H: 6,55, N: 2,53. Gefunden: C: 67,15, H: 6,29, N: 2,62.
  • [6-Isopropoxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-methoxyphenyl)]- benzo[b]thiophen-hydrochlorid wurde durch Behandlung mit 2,0 Äquivalenten BCl&sub3; bei 0-10ºC in wasserfreiem Dichlormethan (der Methylether wird unter diesen Bedingungen nicht gespalten) in [6- Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)]benzo[b]thiophen umgewandelt.
    • Testvorgehen Allgemeines Herstellungsverfahren
  • In den die Verfahren veranschaulichenden Beispielen wurde ein Postmenopausenmodell verwendet, in dem Effekte unterschiedlicher Behandlungen auf zirkulierende Lipide bestimmt wurden.
  • 75 Tage alte weibliche Spraque-Dawley-Ratten (das Körpergewicht lag in einem Bereich von 200-225 g) wurden von Charles River Laboratories (Portage, MI) bezogen. Den Tieren waren entweder beidseitig die Eierstöcke entfernt worden (OVX) oder waren einem chirurgischen Schein- Verfahren bei Charles River Laboratories unterzogen worden und danach 1 Woche später verschifft worden. Nach Ankunft wurden sie in Gruppen von 3 oder 4 Tieren pro Käfig in Metallhängekäfigen untergebracht und erhielten ad libitum Zugang zu Futter (Calciumgehalt eta 0,5%) und Wasser während einer Woche. Raumtemperatur wurde bei 22,2 ± 1,7ºC bei einer minimalen relativen Luftfeuchtigkeit von 40 % gehalten. Die Lichtperiode im Raum betrug 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit.
  • Dosierplan. Gewebesammlung: Nach einer 1-wöchigen Akklimatisierungsperiode (folglich zwei Wochen nach OVX) wurde mit einer täglichen Verabreichung der Testverbindung begonnen. Es wurde 17α-Ethinylestradiol oder die Testverbindung oral - sofern nicht anders angegeben - in Form einer Suspension in 1% Carboxymethylcellulose oder in Lösung in 20% Cyclodextrin verabreicht. Die Tiere erhielten 4 Tage lang täglich die Dosen. Gemäß dem Dosierplan wurden die Tiere gewogen und mit einem Ketamin: Xylazin (2 : 1, v/v)-Gemisch anästhesiert und eine Blutprobe mittels Herzpunktion gewonnen. Die Tiere wurden anschließend durch Ersticken mit CO&sub2; getötet, worauf der Uterus durch einen Mittellinienschnitt entfernt und das Nassuterusgewicht bestimmt wurde.
  • Cholesterinanalyse : Blutproben wurden bei Raumtemperatur 2 Stunden gerinnen gelassen und das Serum nach 10-minütiger Zentrifugation bei 3000/min erhalten. Serumcholesterin wurde mittels des Boehringer Mannheim Diagnostics-Hochleistungsfähigkeitscholesterintests betimmt. Kurz gesagt wurde das Cholesterin zu Cholest-4-en-3-on und Wasserstoffperoxid oxidiert. Das Wasserstoffperoxid wurde anschließend mit Phenol und 4-Aminophenazon in Gegenwart von Peroxidase unter Bildung eines p-Chinoniminfarbstoffs, der spekrophotometrisch bei 500 nm gelesen wurde, umgesetzt. Die Cholesterinkonzentration wurde anschließend gegen eine Standardkurve berechnet. Der gesamte Test war unter Verwendung einer Biomek-Automatik-Workstation automatisiert.
  • Uterus-Eosinophil-Proxidase (EPO)-Test: Die Uteri wurden bei 4ºC bis zum Zeitpunkt der enzymatischen Analyse gehalten. Die Uteri wurden anschließend in 50 Volumina 50 mM Tris-Puffer (pH-Wert: 8,0), der 0,005% Triton X-100 enthielt, homogenisiert. Nach Zugabe von 0,01% Wasserstoffperoxid und 10 mmol 0,Phenylendiamin (Endkonzentrationen) in Tris-Puffer wurde die Erhöhung der Extinktion 1 min lang bei 450 nm überwacht. Die Gegenwart von Eosinophilen im Uterus ist ein Anzeichen einer Östrogenaktivität der Verbindung. Die maximale Geschwindigkeit eines 15 Sekundenintervalls wurde über den anfänglichen linearen Teil der Reaktionskurve hinweg bestimmt.
  • Quelle der Verbindung: 17α-Ethinylestradiol wurde von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, bezogen.
  • Einfluss der Verbindungen der Formel I auf Serumcholesterin und Bestimmung der Agonisten/Nichtagonisten-Aktivität
  • Die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Daten zeigen Vergleichsergebnisse bei Ratten, denen die Eierstöcke entfernt worden waren, Ratten die mit 17α-Ethinylestradiol (EE&sub2;, eine oral verfügbare Form von Östrogen) behandelt worden waren und Ratten, die mit bestimmten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt worden waren. Obwohl EE&sub2; eine Abnahme des Serumcholesterins bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 0,1 mg/kg/Tag verursachte, übte es auch eine stimulatorische Wirkung auf den Uterus aus, so dass das EE&sub2;-Uterusgewicht wesentlich größer war als das Uterusgewicht von Testtieren, denen die Eierstöcke entfernt worden waren. Diese Uterusreaktion auf Östrogen ist auf dem einschlägigen Fachgebiet wohlbekannt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen reduzierten im allgemeinen nicht nur Serumcholesterin im Vergleich mit Kontrolltieren, denen die Eierstöcke entfernt worden waren, sondern das Uterusgewicht wurde bei der Großzahl der getesteten Verbindungen der Formel I auch nur minimal erhöht bis etwas verringert. Verglichen mit auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Östrogenverbindungen ist der Vorteil einer Serumcholesterinreduktion ohne widrige Beeinträchtigung des Uterusgewichts ziemlich selten und wünschenswert.
  • Wie in den folgenden Daten ausgedrückt ist, wurde die Östrogenizität auch durch Bewerten der widrigen Reaktion einer Eosinophileninfiltration in den Uterus bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bedingten keinerlei Erhöhung der Zahl der in der stromalen Schicht von Ratten, denen die Eierstöcke entfernt worden waren, beobachteten Eosinophilen während Östradiol eine merkliche erwartete Erhöhung der Eosinophileninfiltration bedingte.
  • Die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Daten zeigen die Reaktion von 5 bis 6 Ratten pro Behandlung. Tabelle 1 Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
  • Neben den demonstrierten Vorteilen der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere beim Vergleich mit Estradiol zeigen die obigen Daten deutlich, dass die Verbindungen der Formel I keine Östrogenmimetika sind. Des weiteren wurden bei keiner Behandlung schädliche toxikologische Effekte (Überleben) beobachtet.
    • Osteoporose-Testvorgehen
  • Gemäß dem folgenden allgemeinen Präparationsvorgehen wurden die Ratten täglich 35 Tage (6 Ratten pro Behandlungsgruppe) behandelt und durch Ersticken mit Kohlendioxid am 36. Tag getötet. Die 35 Tage Zeitdauer war ausreichend, um eine maximale Reduktion der Knochendichte (gemäß der hier angegebenen Beschreibung gemessen) zu gewährleisten. Nach dem Töten wurden die Uteri entfernt, von fremdem Gewebe freigeschnitten und der Flüssigkeitsinhalt vor Bestimmung des Nassgewichts ausgetrieben, um den mit der vollständigen Eierstockentfernung verbundenen Östrogenmangel zu bestätigen. Das Uterusgewicht war in der Regel in Reaktion auf die Eierstockentfernung um etwa 75% verringert. Die Uteri wurden anschließend in 10%ige neutrale gepufferte Formalinlösung gegeben, um eine nachfolgende histologische Analyse zu erlauben.
  • Die rechten Oberschenkelknochen wurden exzitiert, durch erzeugte Röntgenstrahlen digitalisiert und an der Distalmetaphyse durch ein Bildanalyseprogramm (NIH-Bild) analysiert. Der proximale Aspekt der Schienbeine dieser Tiere wurde ebenfalls durch quantitative Computertomographie erfasst.
  • Gemäß dem obigen Vorgehen wurden Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung und Ethinylestradiol (EE&sub2;) in 20% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oral verabreicht, um die Tiere zu testen. Die in den folgenden Tabellen 2 und 3 angegebenen Daten bezüglich der distalen Oberschenkelmetaphyse sind die Ergbnisse von Behandlungen mit der Verbindung der Formel I im Vergleich zu den intakten Testtieren und Testtieren, denen die Eierstöcke entfernt worden waren. Die Ergebnisse sind als Mittelwert + Standardabweichung des Mittelwerts angegeben. Tabelle 2
  • *P < = 0,05 zwei End-Student-T-Test mit Rohdaten
  • Insgesamt verursachte eine Entfernung der Eierstöcke bei den Testtieren eine signifikante Reduktion der Oberschenkeldichte im Vergleich zu intakten, mit Träger behandelten Vergleichstieren. Oral verabreichtes Ethinylestradiol (EE&sub2;) verhinderte diesen Verlust, das Risiko einer Uterusstimulation bei dieser Behandlung ist jedoch immer präsent.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhinderten auch einen Knochenverlust in einer allgemeinen dosisabhängigen Weise. Folglich eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Postmenopausensyndrom, insbesondere Osteoporose.
    • MCF-7-Proliferationstest
  • MCF-7-Brustadenokarzinomzellen (ATCC HTB 22) wurden in MEM (Minimalessentialmedium, Phenolrot-frei, Sigma, 5t. Louis, MO), das mit 10% fötalem Rinderserum (FBS) (v/v), L- Glutamin (2 mmol), Natriumpyruvat (1 mmol), HEPES [(N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2- ethansulfonsäure], 10 mmol] nicht-essentiellen Aminosäuren und Rinderinsulin (1 ug/ml) ergänzt war (Erhaltungsmedium), gehalten. 10 Tage vor dem Test wurden die MCF-7-Zellen in Erhaltungsmedium überführt, das mit 10% Dextran-beschichteter Kohle gestripptem fötalem Rinderserum (DCC-FBS) anstelle von 10% FBS ergänzt war (Testmedium), um die internen Steroidvorräte zu verringern bzw. abzureichern. Die MCF-7-Zellen wurden aus den Erhaltungskolben unter Verwendung von Zelldissoziationsmedium (Ca++/Mg++-freies HBSS (Phenolrot-frei), das mit 10 mmol HEPES und 2 mmol EDTA ergänzt war) entfernt. Die Zellen wurden zweimal mit Testmedium gewaschen und auf 80 000 Zellen/ml eingestellt. Etwa 100 ml (8000 Zellen) wurden in Flachbodenmikrokulturausnehmungen (Costar 3596) gegeben und bei 37ºC in einem mit 5% CO&sub2; befeuchteten Inkubator 48 h inkubiert, um für eine Zellhaftung und Äquilibrierung nach der Übertragung zu sorgen. Serielle Verdünnungen der Arzneimittel oder von DMSO als Verdünnungsmittelkontrolle in Testmedium wurden hergestellt und 50 ml in Dreifachmikrokulturen überführt, worauf 50 ml Testmedium zugegeben wurden, um ein Endvolumen von 200 ml zu erreichen. Nach weiteren 48 h bei 37ºC und einem mit 5% CO&sub2; befeuchteten Inkubator wurden die Mikrokulturen mit tritiiertem Ihymidin (1 uCi/Ausnehmung) 4 h gepulst. Die Kulturen wurden durch Einfrieren währen 24 h bei -70ºC und anschließendes Auftauen und Ernten der Mikrokulturen unter Verwendung einer halbautomatischen Zellerntevorrichtung von Skatron beendet. Die Proben wurden durch Flüssigszintillation unter Verwendung eines Wallac-BetaPlace-&beta;-Zählers gezählt. Die Ergebnisse in der folgenden Tabelle 4 zeigen die IC&sub5;&sub0;-Werte für bestimmte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
    • Tabelle 4 Verbindung IC&sub5;&sub0; (nM)
  • Beispiel 3 4,0
  • Beispiel 10 2,00
  • Beispiel 19 0,028
  • Beispiel 21 0,05
  • Beispiel 23 0,08
  • Beispiel 53 0,28
    • DMBA-Induzierte Mammatumorhemmung
  • Östrogenabhängige Mammatumoren werden bei weiblichen Spraque-Dawley-Ratten, die von Harlan Industries, Indianapolis, Indiana, bezogen wurden, ausgebildet. In einem Alter von etwa 55 Tagen erhielten die Ratten eine einzelne orale Gabe von 20 mg 7,12-Dimethylbenz[a]anthracen (DMBA). Etwa 6 Wochen nach der DMBA-Verabreichung werden die Brustdrüsen in wöchentlichen Intervallen bezüglich des Auftretens von Tumoren abgetastet. Ab Erscheinen eines oder mehrerer Tumore werden der längste und kürzeste Durchmesser eines jeden Tumors mit einer metrischen Mikrometerschraube gemessen, die Messungen aufgezeichnet und das Tier für Experimente ausgewählt. Es wird der Versuch unternommen, die verschiedenen Tumorgrößen bei den behandelten Gruppen und Vergleichsgruppen so gleichmäßig zu verteilen, dass die Tumoren mittlerer Größe gleichmäßig zwischen den Testgruppen verteilt sind. Die Kontrollgruppen und die Testgruppen bei jedem Experiment enthalten 5 bis 9 Tiere.
  • Die Verbindungen der Formel I werden entweder durch intraperitoneale Injektion in 2% Akazienöl oder oral verabreicht. Oral verabreichte Verbindungen werden entweder in 0,2 ml Maisöl gelöst oder suspendiert. Jede Behandlung einschließlich der Kontrollbehandlungen mit Akazienäl und Maisöl erfolgt einmal täglich bei jedem Testtier. Nach der anfänglichen Tumormessung und der Auswahl der Testtiere werden die Tumore jede Woche nach dem oben beschriebenen Verfahren gemessen. Die Behandlung und die Messungen der Tiere setzen sich 3-5 Wochen fort. Zu diesem Zeitpunkt werden die Endgrößen der Tumoren bestimmt. Bei jeder Verbindung und Kontrollbehandlung wird die Veränderung der mittleren Tumorgröße bestimmt.
    • Uterusfibrosetestvorgehen Test 1
  • Zwischen 3 und 20 Frauen mit Uterusfibrose erhalten eine erfindungsgemäße Verbindung. Die Menge der verabreichten Verbindung beträgt 0,1-1000 mg/Tag und die Verabreichungsdauer beträgt 3 Monate.
  • Die Frauen werden während der Verabreichungszeitdauer und bis zu 3 Monaten nach Beendigung der Verabreichung bezüglich Wirkungen auf die Uterusfibrose beobachtet.
    • Test 2
  • Das Testvorgehen entspricht dem beim Test 1 mit der Ausnahme, dass die Verabreichungsdauer 6 Monate beträgt.
    • Test 3
  • Das Vorgehen entspricht dem in Test 1 mit der Ausnahme, dass die Verabreichungsdauer 1 Jahr beträgt.
    • Test 4 A. Induktion von Fibromen bei Meerschweinchen.
  • Es wird eine längere Östrogenstimulation verwendet, um bei sexuell reifen weiblichen Meerschweinchen Leiomyoma zu induzieren. Die Tiere erhalten 3- bis 5-mal pro Woche durch Injektion während 2 bis 4 Monaten oder bis Tumore entstehen, Estradiol. Die Behandlungen in Form einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Trägers erfolgen täglich während 3 bis 16 Wochen. Anschließend werden die Tiere getötet und die Uteri geerntet und bezüglich Tumorrückbildung analysiert.
    • B. Implantation von humanen Uterusfibroidgewebe in nackte Mäuse.
  • Gewebe aus humanen Leiomyoma werden in die Bauchfellhöhle und/oder in das Uterusmyometrium von sexuell reifen, kastrierten weiblichen nackten Mäusen implantiert. Exogenes Östrogen wird zugeführt, um das Wachstum des explantierten Gewebes zu induzieren. In einigen Fällen werden die geernteten Tumorzellen in vitro vor der Implantation kultiviert. Eine Behandlung in Form einer erfindungsgemäßen Verbindung oder von Träger erfolgt durch Magenspülung auf täglicher Basis während 3- 16 Wochen, worauf die Implantate entfernt und bezüglich Wachstum oder Rückbildung gemessen werden. Zum Zeitpunkt der Tötung werden die Uteri entfernt, um den Status des Organs zu bestimmen.
    • Test 5
  • A. Gewebe aus humanen Uterusfibromen wird geerntet und in vitro als primäre nichttransformierte Kulturen gehalten. Operative Proben werden durch ein steriles Netz oder Sieb gestoßen oder alternativ von umgebendem Gewebe freigezupft; um eine Einzelzellsuspension herzustellen. Die Zellen werden in Medien gehalten, die 10% Serum und Antibiotikum enthalten. Die Wachstumsraten in Gegenwart und Abwesenheit von Östrogen werden bestimmt. Die Zellen werden bezüglich ihrer Fähigkeit, Komplementkomponente C3 zu produzieren, und ihrer Reaktion auf Wachstumsfaktoren und Wachstumshormon getestet. In-vitro-Kulturen werden bezüglich ihrer Proliferationsreaktion nach Behandlung mit Progestinen, GnRH, einer erfindungsgemäßen Verbindung und Träger untersucht. Die Spiegel der Steroidhormonrezeptoren werden wöchentlich untersucht, um zu bestimmen, ob wichtige Zelleigenschaften in vitro aufrechterhalten werden. Gewebe von 5-25 Patienten wurde verwendet.
  • Die Aktivität in mindestens einem der obigen Tests zeigt, dass sich die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell für eine Behandlung von Uterusfibrose eignen.
    • Endometriosetestvoreghen
  • In den Tests 1 und 2 können die Effekte einer 14-tägigen und 21-tägigen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Wachstum von explantiertem Endometriumgewebe untersucht werden.
    • Test 1
  • 12 bis 13 erwachsene weibliche Ratten des CD-Stamms werden als Testtiere verwendet. Sie werden in drei Gruppen gleicher Zahl unterteilt. Der Östruszyklus aller Tiere wird überwacht. Am Proöstrustag wird bei jeder weiblichen Ratte eine Operation durchgeführt. Bei den weiblichen Tieren jeder Gruppe wurde der linke Gebärmutterzipfel entfernt, in kleine Quadrate geschnitten und die Quadrate an verschiedenen Stellen nahe dem Mesenteriumblutstrom lose vernäht. Darüber hinaus wurden bei den weiblichen Tieren in Gruppe 2 die Eierstöcke entfernt.
  • Am Tag nach der Operation erhielten die Tiere in den Gruppen 1 und 2 eine intraperitoneale Injektion von Wasser während 14 Tagen, während dem die Tiere in der Gruppe 3 intraperitoneale Injektionen von 1,0 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht während derselben Dauer erhielten. Nach 14 Tagen Behandlung wurde jedes weibliche Tier getötet und die Endeometriumexplantate, Nebennieren, der restliche Uterus und die Eierstöcke, falls verfügbar, entfernt und bezüglich histologischer Untersuchung präpariert. Die Eierstöcke und Nebennieren wurden gewogen.
    • Test 2
  • 12 bis 13 erwachsene weibliche Ratten vom CD-Stamm werden als Testtiere verwendet. Sie werden in zwei gleiche Gruppen geteilt. Der Östruszyklus aller Tiere wird beobachtet. Am Proöstrustag wird eine Operation bei jedem weiblichen Tier durchgeführt. Den weiblichen Tieren in jeder Gruppe wird der linke Gebärmutterzipfel entfernt, in schmale Quadrate geschnitten und die Quadrate lose an verschiedenen Stellen nahe dem Mesenteriumblutstrom vernäht.
  • Etwa 50 Tage nach der Operation erhalten die der Gruppe 1 zugeordneten Tiere intraperitoneale Injektionen von Wasser während 21 Tagen, während Tiere in der Gruppe 2 intraperitoneale Injektionen von 1,0 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht während derselben Dauer erhalten. Nach der 21-tägigen Behandlung wird jedes weibliche Tier getötet und die Endometriumexplantate und Nebennieren entfernt und gewogen. Die Explantate werden als Wachstumshinweis gemessen. Die Östruszyklen werden überwacht.
    • Test 3 A. Operative Induktion der Endometriose
  • Autographien von Endometriumgewebe werden verwendet, um eine Endometriose bei Ratten und/oder Kaninchen zu induzieren. Fortpflanzungsreife weibliche Tiere werden beidseitig die Eierstöcke entfernt, worauf exogen Östrogen zugeführt wird, um somit für einen speziellen und konstanten Hormonspiegel zu sorgen. Autologes Endometriumgewebe wird in das Bauchfell von 5 bis 150 Tieren implantiert, worauf Östrogen zugeführt wird, um das Wachstum des explantierten Gewebes zu induzieren. Eine Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Verbindung wird durch Magenspülung auf täglicher Basis während 3 bis 16 Wochen durchgeführt, worauf die Implantate entfernt und bezüglich Wachstum oder Rückbildung gemessen werden. Zum Zeitpunkt des Tötens wird der intakte Gebärmutterzipfel geerntet, um den Endometriumstatus zu bestimmen.
    • B. Implantation von humanem Endometriumgewebe bei nackten Mäusen.
  • Gewebe aus humanen Endometriumläsionen wird in das Bauchfell von sexuell reifen, kastrierten, weiblichen nackten Mäusen implantiert. Exogenes Östrogen wird zugeführt, um ein Wachstum des exlantierten Gewebes zu induzieren. In einigen Fällen werden die geernteten Endometriumzellen in vitro vor der Implantation kultiviert. Eine Behandlung besteht aus einer erfindungsgemäßen Verbindung, die durch Magenspülung auf täglicher Basis während 3 bis 16 Wochen zugeführt wird. Die Implantate werden danach entfernt und bezüglich Wachstum oder Rückbildung gemessen. Zum Zeitpunkt des Tötens werden die Uteri geerntet, um den Status des intakten Endometriums zu bestimmen.
    • Test 4
  • A. Gewebe aus humanen Endometriumläsionen wird geerntet und in vitro als primäre, nichttransformierte Kulturen behalten. Operative Proben werden durch ein steriles Netz oder Sieb gedrückt oder alternativ von dem umgebenden Gewebe weggezupft, um eine Einzelzellsuspension herzustellen. Die Zellen werden in Medien gehalten, die 10% Serum und Antibiotikum enthalten. Die Wachstumsraten in Gegenwart und Abwesenheit von Östrogen werden bestimmt. Die Zellen werden bezüglich ihrer Fähigkeit, Komplementkomponente C3 zu produzieren, und bezüglich ihrer Reaktion auf Wachstumsfaktoren und Wachstumshormon getestet. In-vitro-Kulturen werden bezüglich ihrer Proliferationsreaktion nach Behandlung mit Progestinen, GnRH, einer erfindungsgemäßen Verbindung und Träger untersucht. Die Spiegel der Steroidhormonrezeptoren werden wöchentlich untersucht, um zu bestimmen, ob wichtige Zellcharakteristika in vitro aufrechterhalten werden. Das Gewebe von 5-25 Patienten wird verwendet.
  • Die Aktivität in jedem der obigen Tests zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen sich bei der Behandlung von Endometriose eignen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Linderung eines Postmenopausensyndroms bei Frauen, wobei das Verfahren das oben genannte Verfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel I und des weiteren ein Verabreichen einer wirksamen Menge an Östrogen oder Progestin an eine Frau umfasst. Diese Behandlungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Osteoporose und zur Senkung von Serumcholesterin, da der Patient die Vorteile eines jeden pharmazeutischen Mittels erfährt, während die erfindungsgemäßen Verbindungen unerwünschte Nebenwirkungen von Östrogen und Progestin hemmen. Die Aktivität dieser Kombinationsbehandlungen bei jedem der Postmenopausentests (s. unten) zeigt, dass die Kombinationsbehandlungen sich zur Linderung der Symptome von Postmenopausensymptomen bei Frauen eignen.
  • Verschiedene Formen von Östrogen und Progestin sind im Handel erhältlich. Mittel auf Östrogenbasis umfassen beispielsweise Ethinylöstrogen (0,01-0,03 mg/Tag), Mestranol (0,05-0,15 mg/Tag) und konjugierte Östrogenhormone, wie beispielsweise Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0,3-2,5 mg/Tag). Mittel auf Progestinbasis umfassen beispielsweise Medroxyprogesteron, wie Provera® (Upjohn; 2,5-10 mg/Tag), Norethylnodrel (1,0-10,0 mg/Tag) und Nonethindron (0,5-2,0 mg/Tag). Eine bevorzugte Verbindung auf Östrogenbasis ist Premarin. Bevorzugte Mittel auf Progestinbasis sind Norethylnodrel und Norethindron.
  • Das Verfahren der Verabreichung eines jeden Mittels auf Östrogen- und Progestinbasis steht im Einklang mit dem auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Verfahren. Für die meisten Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel I kontinuierlich 1- bis 3- mal täglich verabreicht. Eine zyklische Therapie kann sich jedoch insbesondere bei der Behandlung von Endometriose eignen oder kann akut während schmerzhaften Attacken der Erkrankung verwendet werden. Im Falle einer Restenose kann die Therapie auf kurze (1-6 Monate) Intervalle nach medizinischen Vorgängen, beispielsweise einer Angioplastie, beschränkt sein.
  • In der hier verwendeten Form bezeichnet der Ausdruck "wirksame Menge" die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die in der Lage ist, die Symptome der verschiedenen, hier beschriebenen pathologischen Zustände zu lindern. Die spezielle Dosis einer erfindungsgemäß verabreichten Verbindung wird selbstverständlich durch die speziellen Umstände, die den Fall umgeben, bestimmt, einschließlich beispielsweise der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Zustand des Patienten und dem zu behandelnden pathologischen Zustand. Eine typische tägliche Dosis enthält ein nicht-toxisches Dosierniveau von etwa 5 mg bis etwa 600 mg/Tag einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte tägliche Dosen liegen im allgemeinen in einem Bereich von etwa 15 mg bis etwa 80 mg/Tag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, einschließlich einem oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären und intranasalen Weg. Diese Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert, wobei die Auswahl der Formulierung durch den beigezogenen Arzt entschieden wird. Somit ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon gegebenenfalls eine wirksame Menge Östrogen oder Progestin und ein(en) pharmazeutisch akzeptables (akzeptablen) Träger, Verdünnungsmittel oder Streckmittel umfasst.
  • Die gesamten wirksamen Bestandteile in derartigen Formulierungen machen 0,1-99,9 Gew.-% der Formulierung aus. Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabel" wird ein Träger, Verdünnungsmittel, Streckmittel und Salz verstanden, das (der) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist und für den Empfänger der Formulierung nicht schädlich ist.
  • Pharmazeutische Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung können nach auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Verfahren unter Verwendung gut bekannter und bereitwillig verfügbarer Bestandteile hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I mit oder ohne Östrogen- oder Progestinverbindung mit üblichen Streckmitteln, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulvern und dergleichen ausgeformt werden. Beispiele für Streckmittel, Verdünnungsmittel und Träger, die sich für derartige Formulierungen eignen, umfassen die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zucker, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Feuchthaltemittel, wie Glycerin, den Zerfall fördernde Mittel, wie Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumverbindungen, grenzflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorbierende Träger, wie Kaolin und Bentonit, und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat sowie feste Polyethylglykole.
  • Die Verbindungen können ferner als Elixiere oder Lösungen für eine bequeme orale Verabreichung oder als Lösungen, die sich für eine parenterale Verabreichung, beispielsweise auf dem intramuskulären, subkutanen oder intravenösen Weg eignen, formuliert werden. Darüber hinaus eignen sich die Verbindungen gut für eine Formulierung als Depotformen oder dergleichen. Die Formulierungen können so ausgebildet sein, dass sie den Wirkstoff lediglich oder vorzugsweise an einem speziellen physiologischen Ort möglicherweise für einen Zeitraum hinweg freisetzen. Die Überzüge, Umhüllungen und Schutzmatrices können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt sein.
  • Verbindungen der Formel I alleine oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen in einer bequemen Formulierung verabreicht. Die folgenden Formulierungsbeispiele sollen lediglich veranschaulichen und den Umfang der vorliegenden Erfindung in keinster Weise einschränken.
    • Formulierungen
  • In den folgenden Formulierungen bezeichnet der Ausdruck "wirksamer Bestandteil" eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Solvat hiervon.
    • Formulierung 1: Gelatinekapseln Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung Menge der folgenden Bestandteile hergestellt (mg/Kapsel)
  • Wirksamer Bestandteil 0,1-1000
  • Stärke (NF) 0-650
  • Fließfähiges Stärkepulver 0-650
  • Siliciumflüssigkeit (350 Centistokes) 0-15
  • Die Formulierung kann in Übereinstimmung mit den vernünftigen angegebenen Schwankungen verändert werden.
  • Eine Tablettenformulierung wird unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
    • Formulierung 2: Tabletten Bestandteil Menge (mg/Tablette)
  • Wirksamer Bestandteil 2,5-1000
  • Mikrokristalline Cellulose 200-650
  • Quarzstaub 10-650
  • Stearinsäure 5-15
  • Die Komponenten werden vermischt und verpresst, um Tabletten herzustellen. Alternativ werden Tabletten, die jeweils ca. 2,5-1000 mg Wirkstoff bzw. wirksamen Bestandteil enthalten, wie folgt hergestellt.
    • Formulierung 3: Tabletten Bestandteil Menge (mg/Tablette)
  • Wirksamer Bestandteil 25-1000
  • Stärke 45
  • Mikrokristalline Cellulose 35
  • Polyvinylpyrrolidon (in Form einer 10%igen Lösung in Wasser) 4
  • Natriumcarboxymethylcellulose 4,5
  • Magnesiumstearat 0,5
  • Talkum 1
  • Der wirksame Bestandteil, die Stärke und die Cellulose werden durch ein 0,3-mm-Sieb (Nr. 45 mesh U.S.) geführt und gründlich vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit dem erhaltenen Pulver vermischt, das anschließend durch ein 1,5-mm-Sieb (Nr. 14 mesh U.S.) geführt wird. Das so hergestellte Granulat wird bei 50-60ºC getrocknet und durch ein 1-mm-Sieb (Nr. 18 mesh U.S.) geführt. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und der Talkum, die zuvor durch ein 0,2- mm-Sieb (Nr. 60 mesh U.S.) geführt worden waren, werden anschließend zu dem Granulat zugegeben, worauf nach dem Vermischen das Ganze auf einer Tablettiermaschine unter Herstellung von Tabletten verpresst wird.
  • Suspensionen mit jeweils 0,1-1000 mg Medikament pro 5 tut Dosis werden wie folgt hergestellt:
    • Formulierung 4: Suspensionen Bestandteil Menge (mg/5 ml)
  • Wirksamer Bestandteil 0,1-1000 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
  • Sirup 1,25 mg
  • Benzolsäurelösung 0,10 ml
  • Geschmacksstoff ausreichend
  • Farbstoff ausreichend
  • gereinigtes Wasser auf 5 ml
  • Das Medikament wird durch ein 0,3-mm-Sieb (Nr. 45 mesh U.S.) geführt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer geschmeidigen Paste gemischt. Die Benzolsäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erreichen.
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird wie folgt hergestellt.
    • Formulierung 5: Aerosol Bestandteil Menge (Gew.-%)
  • Wirksamer Bestandteil 0,25
  • Ethanol 25,75
  • Treibmittel 22 (Chlordifluormethan) 70,00
  • Der wirksame Bestandteil wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch zu einem Teil des Treibmittels 22 zugegeben, das Ganze auf 30ºC gekühlt und danach in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen nichtrostenden Stahlbehälter eingefüllt und mit dem restlichen Treibmittel verdünnt. Die Ventileinheiten werden danach an dem Behälter befestigt.
  • Suppositorien werden wie folgt hergestellt:
    • Formulierung 6: Suppositorien Bestandteil Menge (mg/Suppositorium)
  • Wirksamer Bestandteil 250
  • Gesättigte Fettsäureglyceride 2000
  • Der wirksame Bestandteil wird durch ein 0,2-mm-Sieb (Nr. 60 mesh U.S.) geführt und in den zuvor unter Verwendung der minimalen notwendigen Wärmemenge auf geschmolzenen gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert. Das Gemisch wird anschließend in eine Suppositorienform mit einer Nominalkapazität von 2 g gegossen und das Ganze abkühlen gelassen.
  • Eine intravenöse Formulierung wird wie folgt hergestellt:
    • Formulierung 7: Intravenöse Lösung Bestandteil Menge
  • Wirksamer Bestandteil 50 mg
  • Isotonische Kochsalzlösung 1000 ml
  • Die Lösung der obigen Bestandteile wird in einer Rate von etwa 1 ml pro Minute intravenös an einen Patienten verabreicht.
    • Formulierung 8: Kombinationskapsel I Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
  • Wirksamer Bestandteil 50
  • Premarin 1
  • Avicel pH 101 50
  • Stärke 1500 117,50
  • Siliconöl 2
  • Tween 80 0,50
  • Cab-O-Sil 0,25
    • Formulierung 9: Kombinationskapsel II Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
  • Wirksamer Bestandteil 50
  • Norethylnodrel 5
  • Avicel pH 101 82,50
  • Stärke 1500 90
  • Siliconöl 2
  • Tween 80 0,50
    • Formulierunn 10: Kombinationstablette Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
  • Wirksamer Bestandteil 50
  • Premarin 1
  • Maisstärke NF 50
  • Providon, K29-32 6
  • Avicel pH 101 41,50
  • Avicel pH 102 136,50
  • Corspovidon XL10 2,50
  • Magnesiumstearat 0,50
  • Cab-O-Sil 0,50

Claims (23)

1. Verbindung der folgenden Formel I
worin
R¹ für -H, -OH, -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -OCOC&sub6;H&sub5;, -OCO(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) oder -OSO&sub2;(C&sub2;-C&sub6;-Alkyl) steht;
R² für -H, -OH, -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -OCOC&sub6;H&sub5;, -OCO(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -OSO&sub2;(C&sub2;-C&sub6;-Alkyl) oder Halogen steht;
R³ für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-I-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4- Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht;
n 2 oder 3 bedeutet und
Z für -O- oder -S- steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ für 1-Piperidinyl steht und n 2 bedeutet oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z für -O- steht oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ für -OH steht und R² -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R² für -OCH&sub3; steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin das Salz hiervon das Hydrochloridsalz ist.
7. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ und R² jeweils für -OH stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin das Salz hiervon das Hydrochloridsalz ist.
9. Pharmazeutische Formulierung, die als wirksamen Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und gegebenenfalls Östrogen oder Progestin in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Streckmitteln oder Verdünnungsmitteln hierfür umfasst.
10. Verbindung der folgenden Formel:
worin
R1a für -H oder -OR&sup7; steht, worin R&sup7; für eine Hydroxyschutzgruppe steht;
R2a für -H, Halogen oder -OR&sup8; steht, worin R&sup8; eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet;
R&sup6; für -H oder eine Hydroxyschutzgruppe steht, die selektiv entfernt werden kann;
R¹¹ nicht vorhanden ist oder =O bedeutet und
Z für -O- oder -S- steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R1a und R2a jeweils -OCH&sub3; bedeuten, R&sup6; für -H steht, R¹¹ nicht vorhanden ist und Z für O- steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
12. Verbindung nach Anspruch 10, worin R1a und R2a jeweils -OCH&sub3; bedeuten, R&sup6; für -H steht, R¹¹=O bedeutet und Z für -O- steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
13. Verbindung der folgenden Formel:
worin
R1a für -H oder -OR&sup7; steht, worin R&sup7; für eine Hydroxyschutzgruppe steht;
R2a für -H, Halogen oder -OR&sup8; steht, worin R&sup8; eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet;
R³ für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4- Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht;
n 2 oder 3 bedeutet und
Z für -O- oder -S- steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R1a und R2a jeweils -OCH&sub3; bedeuten, R³ für 1- Piperidinyl steht, n 2 bedeutet und Z für -O- steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel:
worin
R1a für -H oder -OR7a steht, worin R7a für -H oder eine Hydroxyschutzgruppe steht;
R2a für -H, Halogen oder -OR8a steht, worin R8a -H oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet;
R³ für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidino, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidino, 4- Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht;
n 2 oder 3 bedeutet und Z für -O- oder -S- steht,
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, durch
a) Oxidieren des Schwefelatoms einer Verbindung der Formel IV
worin
R1a und R2a die oben angegebene Bedeutung besitzen und
R&sup9; für eine Abgangsgruppe steht;
b) Umsetzen des Produkts der Stufe a), d.h. einer Verbindung der Formel XIV
mit einer nucleophilen Gruppe der folgenden Formel
worin R¹² für -OH oder -SH steht;
c) Reduzieren des Produkts von Stufe b), d.h. einer Verbindung der Formel XVI
unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel:
d) gegebenenfalls Entfernen der Hydroxyschutzgruppen R1a und/oder R2a (falls vorhanden) aus dem Produkt der Stufe c) und
e) gegebenenfalls Ausbilden eines Salzes des Produkts von Stufe c) oder Stufe d).
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 durch
(A) Reduzieren einer Verbindung der Formel XVI
worin
R1a für -H oder -OR7a steht, worin R7a für -H oder eine Hydroxyschutzgruppe steht;
R2a für -H, Halogen oder -OR8a steht, worin R8a -H oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet;
R³ für I-Piperidinyl, 1-Pyrrolidino, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidino, 4- Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht;
n 2 oder 3 bedeutet und
Z für -O- oder -S- steht,
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon;
(B) Umsetzen einer Verbindung der Formel IIb
worin
R&sup7; für eine Hydroxyschutzgruppe steht und
R2a und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen;
mit einer Verbindung der Formel V
R³-(CH&sub2;)n-Q
V
worin
Q für eine Abgangsgruppe steht und
R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt;
(C) Umsetzen einer Verbindung der Formel IIb
worin
R2a, R&sup7; und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkylierungsmittel der folgenden Formel
Q-(CH&sub2;)n-Q'
worin Q und Q' für eine gleiche oder verschiedene Abgangsgruppe stehen, wobei das Produkt hiervon anschließend mit 1-Piperidin, 1-Pyrrolidin, Methyl-1-pyrrolidin, Dimethyl-1-pyrrolidin, 4- Morpholin, Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimin umgesetzt wird oder
(D) für eine Verbindung der Formel I, worin R¹ oder R² für -H steht und der andere Substituent R¹ oder R² für -OH steht,
i) Ausbilden eines Triflats der Hydroxyeinheit einer Verbindung der folgenden Formel
worin
R1c für -OH oder -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) steht und
R2c für -OH oder -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) steht, wobei gilt, dass wenn R1c für -OH steht, R2c für - O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) steht und wenn R1c für -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) steht R2c für -OH steht;
R³ für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4- Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht;
n 2 oder 3 bedeutet und
Z für -O- oder -S- steht,
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon und
ii) Reduzieren der erhaltenen Triflateinheit,
b) gegebenenfalls Entfernen der restlichen Hydroxyschutzgruppe oder der restlichen Hydroxyschutzgruppen und
c) gegebenenfalls Ausbilden eines Salzes des Produkts der Stufe a) oder der Stufe b).
17. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Mittel zur Linderung der Symptome von Postmenopausensyndrom.
18. Verbindung nach Anspruch 17, wobei der Postmenopausenzustand Osteoporose, eine verwandte kardiovaskuläre Erkrankung, Hyperlipidämie oder hormonabhängiger Krebs ist.
19. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Mittel zur Hemmung von Uterusfibroiderkrankung, Endometriose, Aortenglattmuskelzellproliferation oder Restenose.
20. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in dec Therapie.
21. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung der Symptome von Postmenopausensyndrom.
22. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Linderung der Symptome von Postmenopausensyndrom, wobei der Postmenopausensyndromustand Osteoporose, eine verwandte kardiovaskuläre Erkrankung, Hyperlipidämie oder hormonabhängiger Krebs ist.
23. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Mittel zur Hemmung von Uterusfibroiderkrankung, Endometriose, Aortenglattmuskelzellproliferation oder Restenose.
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