JP2004505888A - チューブリン結合リガンドおよび対応するプロドラッグ構造 - Google Patents

チューブリン結合リガンドおよび対応するプロドラッグ構造 Download PDF

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Abstract

異なるセットのチューブリン結合リガンドは、以下のことが知見されている。このリガンドは、チューブリンの分子認識に適切なアリール−アリール、偽π旋回距離を維持し得るセミリガンド分子骨格によってある程度特徴付けられる構造である。フェノール性形態またはアミノ形態において、これらのリガンドは、さらに機能的にされて、腫瘍細胞脈管構造の選択的な標的および腫瘍細胞脈管構造の破壊を示し得るフェノール性エステル、リン酸塩、ならびにホスホルアミドを調製し得る。

Description

【０００１】
（関連出願の引用）
２０００年３月１０日に出願された米国特許仮出願番号第６０／１８８，２９５号から優先権を主張し、そして、本明細書において参考として援用される。Ｐｉｎｎｅｙ等により２０００年１２月１９日に刊行された米国特許第６，１６２，９３０号に注意を促し、これは、その全体において本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（背景）
チューブリンは、現在、固形腫瘍の処置のための新規薬物設計において、最も魅力的な治療的標的の１つである。ごく少数の例を挙げると、ビンクリスチンおよびタキソールの先駆けとなった成功ならびにコンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４（ＣＳＡ−４）プロドラッグおよびドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）１０の見込みは、癌処置のためにこれらの抗有糸分裂剤の臨床有用性を確証している。
【０００３】
固形腫瘍癌の処置および維持のための積極的な化学療法のストラテジーは、チューブリンとの直接結合相互作用を介してそれらの効果を媒介する建設的に新規かつ生物学的により強力な抗腫瘍剤、抗有糸分裂剤の開発に頼って続いている。強力な細胞傷害性および抗腫瘍活性を示す種々の臨床的見込みのある化合物は、チューブリンの重合の効果的な阻害を介してそれらの一次作用機序に影響することが公知である１。このクラスの化合物は、偏在性タンパク質チューブリンと最初の相互作用（結合）を起し、これは次いで細胞維持および分裂のために必須の構成成分である微小管に重合するチューブリンの能力を阻止する２。細胞周期の中期の間、核膜は崩壊し、細胞骨格タンパク質チューブリンは、中心体（また、微小管形成中心とも呼ばれる）を形成し得、そしてチューブリンの重合および脱重合を介して、分裂する染色体を引き離す。現在、最も認識され、そして臨床上有用な、このクラスの抗有糸分裂剤、抗腫瘍剤のメンバーは、ビンブラスチンおよびビンクリスチン３ならびにタキソール４である。さらに、天然の生成物であるリゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）５、コンブレタスタチンＡ−４およびコンブレタスタチンＡ−２６、クラシン（ｃｕｒａｃｉｎ）Ａ１、ポドフィロトキシン７、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）ＡおよびエポチロンＢ８、ドラスタチン１０９、ならびにウェルウィスタチン（ｗｅｌｗｉｓｔａｔｉｎ）１０（ごく少数の例を挙げる）そして特定の合成アナログ（フェンスタチン（ｐｈｅｎｓｔａｔｉｎ）１１、２−スチリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ｏｎｅｓ）（ＳＱＯ）１２ならびにシス−スチルベンおよびトランス−スチルベンの高酸素化誘導体ｌ３ならびにジヒドロスチルベンを含む）は、全てチューブリンとの結合相互作用を介してそれらの細胞傷害活性を媒介することが周知である。この結合部位相互作用の実際の性質は、依然として多くの部分が未知のままであり、そしてこの一連の化合物の間で明確に変化する。光親和性標識部位および他の結合部位の解明技術は、チューブリン上のいくつかの重要な結合部位（コルヒチン部位、ビンカアルカロイド部位、およびタキソールが結合する重合した微小管上の部位）を同定している１ａ，１４。
【０００４】
本研究の重要な局面は、チューブリンのαサブユニットおよびβサブユニットの両方のドメインと結合する「低分子」の分子レベルでの詳細な理解を必要とする。α，βチューブリンのヘテロ二量体の３次構造は、電子結晶学として公知の技術を使用した３．７Åの解像度でＤｏｗｎｉｎｇおよびその共同研究者等によって１９９８年に報告された１５。この素晴らしい業績は、この構造の解明に関する数１０年の研究を完了させ、そして光親和性標識化および化学親和性標識化のような技術を介して低分子結合部位（例えば、コルヒチン部位）の同定を容易にしたはずである。
【０００５】
（発明の簡単な説明）
本発明者等は、新規抗有糸分裂剤の発見が、適切な置換形態（すなわち、フェノール性部分など）において、チューブリンが結合するために必須と考えられる構造特性を有するよう適切に改変された（アリールオキシ基、特定のハロゲン置換など）エストロゲンレセプター（ＥＲ）と相互作用する分子テンプレート（骨格）の賢明な組合せから生じ得ることを示唆する作業仮説を展開している。このメトキシアリール官能基は、特定のアナログにおけるコルヒチン結合部位で相互作用を増加させるために特に重要なようである１６。ＥＲ分子テンプレートに関するこの仮説の系統的論述において、本発明者等の最初の設計および合成の試みは、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）（Ｅｌｉ　Ｌｉｌｌｙおよびその共同研究者等によって開発された選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ））をモデルにしたベンゾ［ｂ］チオフェンリガンドに集中とした１７。本発明者等の最初の研究は、非常に活性なベンゾ［ｂ］チオフェンベースの抗チューブリン剤の調製という結果となった１８〜２１。本発明者等の仮説のさらなる支持において、近年の研究は、構造的に改変されたエストラジオールの同族種（例えば、２−メトキシエストラジオール）ような特定のエストロゲンレセプター（ＥＲ）結合化合物は、チューブリンと相互作用し、そしてチューブリンの重合を阻害することを示した２２。もちろん、エストラジオールは、おそらくヒトにおける最も重要なエストロゲンであり、そしてメトキシアリールモチーフのこの化合物への付加が、チューブリンと相互作用的にすることは魅力的かつ有益である。また、２−メトキシエストラジオールが、エストラジオールの天然の哺乳動物の代謝物であり、妊娠中に特に重要な細胞増殖調節の役割を果たし得ることは注目すべきことである。用語「フェノール性部分（ｐｈｅｎｏｌｉｃ　ｍｏｉｅｔｙ）」とは、本明細書において、この用語がアリール環上のＲ基をいう場合、ヒドロキシ基を意味する。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
設計は、伝統的なエストロゲンレセプター（ＥＲ）結合化合物の分子骨格が、コルヒチンおよびコンブレタスチンＡ−４を連想させる構造モチーフを用いて改変して、ベンゾ［ｂ］チオフェンおよびベンゾ［ｂ］フランクラスの新規抗有糸分裂剤によって確証されたチューブリン重合のインヒビターを生成し得ることを前提とする１８〜２１。各一連（図１および図１０）のリード化合物は、種々のヒト癌細胞株に対する著しい生物学的活性を示す。例えば、３，４，５−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（リガンド１、図１）は、強力な細胞傷害性およびチューブリン重合の阻害を示す。ＮＣＩ　６０細胞株パネル２３において、この化合物は、平均パネルＧＩ５０＝２．６３×１０−７Ｍを生成する。さらに、本発明者等は、近年、βチューブリン上のコルヒチン部位で結合することが現在公知の全ての化合物のうち、最も強力な（天然および合成の両方を含む）ものの１つであるインドールリガンドを調製した（ＧＩ５０＝５．１×１０−９Ｍ（ヒト癌細胞に対する細胞傷害性）、およびＩＣ５０＝０．５〜１．０μＭ（チューブリン重合の阻害））２４。
【０００７】
さらなる有意性は、コルヒチン部位に結合する新規の薬物に認められた。なぜなら、コンブレタスタチンＡ−４もまた抗新脈管形成活性を示すことが近年示されたためである２５。癌の化学療法の新興領域は、健常な細胞をインタクトなまま残すが、腫瘍細胞の脈管構造を選択的に標的とする抗新脈管形成薬物の開発に集中する。コンブレタスタチンＡ−４プロドラッグは、この抗新脈管形成効力を示す公知の世界的化合物の比較的小さな収集物の中からの主要な新規候補の１つである。Ｇｅｏｒｇｅ　Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ教授（Ａｒｉｚｏｎａ　Ｓｔａｔｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）によってヤナギ（ｃｏｍｂｒｅｔｕｍ　ｃａｆｆｒｕｍ）から１９７０年代に南アフリカで発見されたこの化合物は、近年、ＯＸｉＧＥＮＥ，Ｉｎｃ．によって依頼され、そしてライセンスを供与されたフェーズＩの臨床試験が行われている。
【０００８】
コンブレタスタチンＡ−４（ＣＳＡ−４）は、βチューブリン上のコルヒチン部位に結合するチューブリン重合の強力なインヒビターである。興味深いことに、ＣＳＡ−４自体は、腫瘍の脈管構造の破壊を示さないが、一方、ＣＳＡ−４プロドラッグは、腫瘍の脈管構造の破壊に対して非常に活性である２６。このプロドラッグのリン酸エステルの部分は、増大した血管新生の部位で選択的に（おそらく、内皮のアルカリホスファターゼの作用を介して）脱リン酸化を起こして、強力なＣＳＡ−４自体がチューブリンの重合の阻害を介して腫瘍細胞を破壊することを示す。脱リン酸化事象は、腫瘍細胞が多くの血管新生の部位を示すので、腫瘍細胞で選択的に生じる。増大した血管新生についてのこの必要性は、健常細胞については必要でない。従って、このデュアルモード反応性プロフィールは、健常細胞を超えて選択的に腫瘍細胞を標的化するために明らかに重要である。これは、Ｒｏｎａｌｄ　Ｐｅｒｏ教授（ＯＸｉＧＥＮＥ，Ｉｎｃ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｕｎｄ）によって唱えられている提唱であり、これについて、種々の有力な証拠が得られている。
【０００９】
本明細書中で記載されるいくつかの新規プロドラッグリガンドのいくつか（これは、構造的にコンブレタスタチンＡ−４に関連する（図１Ｂを参照のこと））が、両方の抗新脈管形成活性、ならびに腫瘍細胞の脈管構造の選択的な標的化および腫瘍細胞の脈管構造の破壊を含むさらなる生物学的メカニズムを介して機能し得るという可能性が明らかに存在する。腫瘍細胞を発達する血流を選択的に中断させる能力は、癌に対するこれまでの悪戦苦闘の中で明らかに潜在的な突破口である。
【００１０】
（ベンゾ［ｂ］チオフェンベースのプロドラッグの合成）
バイオアベイラビリティは、インビトロでの良好な活性を示す多くの化合物について、抗癌剤としてこれらの化合物を開発するための主な問題である。薬物の有効性は、多くの要因に依存し、そしてこの重要な要因の１つは、薬物の水溶性である。なぜなら、ヒトの身体は、９０％の水を含有するからである。多数の抗癌剤の投与様式は、しばしば、静脈内注射としてである。安全かつ有効な薬学的処方物は、任意の薬物の成功に必須である。ＣＳＡ−４は、抗癌剤としての独特の生物学的活性を示すが、癌処置剤としてのその開発が克服しなければならない大きなハードルとなる乏しい水溶性を示した。ＣＳＡ−４の水溶性プロドラッグ処方物の合成における多数の報告が存在する。これらの全てのうち、Ｐｅｔｔｉｔおよびその共同研究者等によって調製されるリン酸二ナトリウム塩２６は、最も魅力的であることが示され、そしてこのアナログは、Ｏｘｉｇｅｎｅ　Ｉｎｃ．によって依頼されたフェーズＩの臨床試験が現在行われている。
【００１１】
本発明者等のベンゾ［ｂ］チオフェンシリーズにおけるリード化合物１（図１）によって示される卓越したインビトロでの細胞傷害性は、本発明者等にこのリード化合物についてプロドラッグを設計するよう駆り立てた。２−ブロモ−（２’−ヒドロキシ−４’−メトキシ）−アセトフェノンは、市販されていないので、本発明者等は、４−メトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（イソバニリン）からこの化合物を合成した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）を用いるイソバニリンの保護で、化合物４を生じた（図２）。メチルリチウム（ＭｅＬｉ）を用いる４のメチル化で、アルコール５を生じた。このアルコールのＰＣＣ酸化に続いて１００℃にて酢酸中の液体臭素を用いた臭素化で、ヒドロキシ脱保護ブロモアセトフェノン７を生じた。このヒドロキシ基を、ＴＢＳＣｌを用いて再保護し、化合物８を得た。３−メトキシベンゼンチオールを用いた８の処理で、スルフィド９を生じ、ＰＰＡを用いた環化において、良い収率でパラ環化チオフェン１０を生じた。ＰＰＡ工程はまた、シリル保護アルコールの脱保護を引き起こすので、ヒドロキシ基は、ＴＢＳＣｌを用いた処理によってその対応するシリルエーテルとして再保護されて化合物１１を生じた（図２）。３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドを用いた１１のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔアシル化は、ヒドロキシ保護ベンゾ［ｂ］チオフェンアナログならびにいくつかの脱保護生成物を生じた。３−メトキシベンゼンチオールを用いた反応は、同様に少量のヒドロキシ脱保護スルフィドの単離を生じた。アシル化生成物は、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフロリドを用いた脱保護におけるの際に、ヒドロキシチオフェンリガンド２の形成を生じた。このフェノールのジベンジルホスファイトを用いたリン酸化は、ジベンジルホスフェート１２を生じた。クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）およびヨウ化ナトリウムを用いたベンジル基の脱保護に続くメタノール中でのナトリウムメトキシドを用いた処理で、リードベンゾ［ｂ］チオフェンリガンド１の二ナトリウムホスフェートプロドラッグ３（図２）を生じた。
【００１２】
非常に類似の方法論に従って、当業者は、他の金属塩、アルキル基、または窒素ベースのホスホルアミデートおよびこれらの対応する金属塩を含有する多種多様なプロドラッグ構築物を容易に調製し得る。
【００１３】
本発明者等は、近年、ベンゾ［ｂ］チオフェンプロドラッグ（３）の合成における重要な改善を開発した（図２Ｂを参照のこと）。これは、重要なブロミド中間体（８）の形成のための新規方法論を含む。この方法は、シリルエノールエーテルへのケトン部分の転換に続く臭素を用いた処置が高収率かつ高純度のブロミド８を生じることを包含する。この方法論は、図２に例示される方法論を超える驚異的な改善である。なぜなら、これはクロマトグラフィーなしにブロミド８の容易なスケールアップを可能にするからである。ブロミド８は、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドール、およびベンゾフラン分子骨格を含む血管標的化薬剤の合成における重要な中間体であり、従って、ブロミド８の形成のための新規方法論は特に注目すべきである。
【００１４】
（ジヒドロナフタレンベースのプロドラッグの合成）
本発明者等は、ベンゾイル置換されたジヒドロナフタレンベースの抗有糸分裂剤１３（図３）を以前に調製した。この抗有糸分裂剤１３は、強力な細胞傷害性およびチューブリン重合の卓越した阻害を示す１９。アリール置換されたジヒドロナフタレンリガンド１４Ｂを調製する中での本発明者等の興味は、チューブリン結合を増強するための最適なアリール−アリール距離（質量中心−質量中心）を示唆する本発明者等の分子認識研究に基づいた。
【００１５】
ジヒドロナフタレン誘導体１４Ｂ（これは、ＥＲ結合リガンドナフォキシデン（ｎａｆｏｘｉｄｅｎｅ）（図４）を模倣する）を、図５に記載されるように調製した。３，４，５−トリメトキシ−１−ブロモベンゼンを、臭化銅および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた対応するトリメトキシアニリンの処理によるＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応を介して得た。ブロモベンゼンを、ｎ−ＢｕＬｉを用いたリチウム−ハロゲン交換に続く６−メトキシ−１−テトラロンを用いた反応に供して脱水ジヒドロナフタレン誘導体１４Ｂ（図６）を生じた。
【００１６】
アミノ誘導体１５およびホスホルアミデートプロドラッグ１６は、本研究の明白な拡大である（図６）。ホスホルアミデートの選択は、コンブレタスタチンベースのホスホルアミデートの本発明者等の先の研究から生じた２４。これらのホスホルアミデートは、これらのリン酸塩の対応物として腫瘍脈管構造に対する同じ型の選択性を示すようである２７。
【００１７】
図６において例示されるものと同様の合成様式において、種々の他のジヒドロナフタレン誘導体を容易に合成し得る（図７）。図６において描写される合成経路を回想することを通して、これらの機能付与されたＣ−５誘導体に加え、ジヒドロナフタレン環系のＣ−７位におけるリン酸２ナトリウム塩、リン酸エステル、およびホスホラミダイトを調製することの容易さを証明すべきである。
【００１８】
特定のジヒドロナフタレンリガンドによって実証される強い生物学的活性にある程度起因して、発明者らはまた、基本的に類似の合成経路によって、種々のインデン誘導体を調製した（図７）。当業者にとって、図６、７、および８に見本として示される合成ストラテジーを適用して、それぞれ対応するリン酸塩およびホスホラミダイトに容易に変換し得るフェノールアナログおよびアミノアナログの調製を容易にすることは、明白である拡大である（図８Ｂおよび８Ｃ）。
【００１９】
Ｐｉｎｎｅｙおよび共同研究者らは、ベンゾイルジヒドロナフタレン誘導体１３を以前に記載した１９。本明細書に記載の他のプロドラッグ構築物に基づいて、リガンド１３に基づいたリン酸エステル、塩、およびホスホラミダイトの調製は、当業者にとって明白であるはずである（図９）。図９において示される、ジヒドロナフタレンのＣ−５位におけるリン酸塩およびホスホラミダイトの置換パターンを、Ｃ−７位において代替的に含み得るということは、注記すべき重要なことである。
【００２０】
（ベンゾフランに基づくプロドラッグの合成）
Ｐｉｎｎｅｙおよび共同研究者らは、種々のベンゾフラン誘導体を以前に記載した１９。本明細書に記載の他のプロドラッグ構築物に基づいて、ベンゾフラン環骨格に基づいたリン酸エステル、塩、およびホスホラミダイトの調製は、当業者にとって明白であるはずである（図８Ｂ、８Ｃおよび１０を参照）。図９において示される、ジヒドロナフタレンのＣ−３位における対になったアリール上でのリン酸塩およびホスホラミダイトの置換パターンを、Ｃ−７位において代替的に含み得るということは、注記すべき重要なことである。図１０において示される、０ベンゾフラン（０ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）のＣ−３’位における対になったアリール環上でのリン酸塩およびホスホラミダイトの置換パターンを、他のアリール位（最も明白にはＣ−５およびＣ−７）において代替的に含み得るということは、注記すべき重要なことである。
【００２１】
（エネジインに基づくプロドラッグの合成）
発明者らは最近、１つのアリール環がコンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４のトリメトキシアリール環を模倣する、エネジインに基づく化合物３０（図１１）を調製した。ここで３重結合部分は、コンブレタスタチンＡ−４の第２のアリール環のπ結合に富んだミミックとして機能する。この化合物は、強い細胞毒性およびチューブリン重合化の優れた阻害を実証するので、リン酸エステルの誘導体、リン酸２ナトリウム塩、およびホスホラミダイトの本明細書に記載の合成プロトコールに従う調製は、自然な拡張である。この研究のさらなる拡張は、エネジイン架橋（ジアリールエネジイン構築物）のいずれの端においてもカルボニル基を含まないエネジインプロドラッグ構築物アナログ、および適切に置換されたアリール環に架橋をつなげるエネジイン架橋の両端においてカルボニル基を含む化合物の調製である。
【００２２】
Ａｎｄｒｅｗ　Ｍｙｅｒｓおよびいくつかのほかのグループに属する共同研究者らは、ダイネマイシンおよびカリチェアマイシンの全合成に利用されるｃｉｓ−エネジインの合成を報告した２８。発明者らは、同様の合成経路を利用して修飾ｃｉｓ−エネジインの調製し、チューブリン結合リガンドとしてＣＡ−４の構造特性を援用した。ジクロロ−ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）触媒、ＣｕＩ、およびｎ−プロピルアミンの存在下で、ＴＢＳ−アセチレンをシス−１，２−ジクロロエチレンに結合することによってｃｉｓ−エネジインを調製して、エネイン３１を生じた（図１２）。触媒として機能するｔｅｔｒａｋｉｓ−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）ならびにＣｕＩ、およびｎ−プロピルアミン（酸をクエンチする塩基）の存在下、エネイン３１のＴＭＳ−アセチレンとの第２の結合反応は、優先的に脱保護され得るＴＢＳおよびＴＭＳ基で両端を保護されるエネジイン３２を生じた。メタノール中でＫ２ＣＯ３を用いたＴＭＳ基の脱保護によって、化合物３３を提供し、これは３，４，５，−トリメトキシベンズアルデヒドと反応した後に、ＴＨＦ中でｎ−ＢｕＬｉを用いたリチウム化によってアルコール３４の形成を生じた。その後のアルコール３４のＰＣＣ酸化ＴＢＡＦを用いたＴＢＳ基の脱保護は、トリメトキシベンゾイル置換されたエネジイン３０を生じる（図１２）。
【００２３】
（ベンゾ［ｂ］チオフェンアリロキシエーテルプロドラッグの合成）
発明者らは、カルボニル基を酸素原子に置換したベンゾ［ｂ］チオフェンアリロキシエーテルに基づく化合物３６を以前に記載した（図１３）（１９）。この化合物は、強い細胞毒性およびチューブリン重合化の優れた阻害を実証するので、リン酸エステルの誘導体、リン酸２ナトリウム塩、およびホスホラミダイトの本明細書に記載の合成プロトコールに従う調製は、自然な拡張である。
【００２４】
（ヒドロキシ−ジヒドロナフタレンアナログの合成）
発明者らは最近、関連するアミノ酸アナログ１５に示される有望な生物活性に基づくヒドロキシ−ジヒドロナフタレンアナログを調製した（図３）。この合成は、図１４において扱われる。このフェノール誘導体（および関連するフェノールアナログ）のリン酸塩およびエステルを、本明細書に記載の種々の方法を用いて、容易に調製可能し得ることは当業者によって、明白であるはずである。さらに、Ｃ−５位において類似した様式において機能する、類似のジヒドロナフタレンを容易に調製し得る。
【００２５】
さらに、発明者らは、Ｃ−５およびＣ−７リン酸２ナトリウム塩、ならびに関連する１−トリメトキシフェニルジヒドロナフタレン系のリン酸塩誘導体を容易に産生する合成経路を開発した（図１５および１６）。
【００２６】
ジヒドロナフタレンリガンドの優れた生物学的活性にいくらか基づいて、ベンゾ［ｂ］チオピレンアナログを用いた研究の理論的拡張は、カルボニル基を有さないこれらのリガンドの調製を含む（図１７を参照）。カギとなる合成工程としてＳｕｚｕｋｉ　Ｃｏｕｐｌｉｎｇ反応を利用した、この型の２，３−ジアリールベンゾ［ｂ］チオフェンプロドラッグの代表的な合成を、図１８に例示する。非常に類似した合成方法を当業者が用いて、核となる２，３−ジアリールベンゾ［ｂ］チオフェン環系の周りのフェノール性部分の位置および数ならびにリン酸塩部分および／またはアミン基およびホスホロアミダイト基が変化した関連する化合物を調製し得る。オーストラリアのＦｌｙｎｎおよび共同研究者らは最近、これらの化合物の１つに対するフェノール前駆体を調製したが、このプロドラッグ構築物の作成については言及していない７１。さらに、Ｆｌｙｎｎは最近、図１に例示されるプロドラッグの１つに対するフェノール前駆体を公表した（上と同じ参考文献）が、Ｆｌｙｎｎは、この論文において、Ｐｉｎｎｅｙおよび共同研究者もまた同じ化合物を報告していることを慎重に（かつ正確に）言及している。この特許の優先日は、明らかにこの分野におけるＦｌｙｎｎの研究の公表より前である。さらに、Ｆｌｙｎｎの研究は、腫瘍微小血管の血管標的において特に重要であると見られるプロドラッグモチーフを援用しないことは、再度記載すべきである。
【００２７】
（二リン酸プロドラッグ）
ＣＡ−４Ｐ（図１Ｂ）は、インビボにおける強力な血管標的および破壊因子であるが、ＣＡ−１Ｐ（二リン酸）７２はインビボにおいて、ＣＡ−４Ｐと同等の活性、またはＣＡ−４Ｐより活性でさえあることを証明し得るようであることが知られている。ＣＡ−４Ｐは、次々にチューブリン相互作用して、血管破壊を生じるＣＡ−４に酵素学的に変換される（インビボ）ので、一旦二リン酸として機能する場合、本明細書において記載される新たなチューブリン結合リガンドが、増強された血管標的および破壊因子であることを証明し得ることが予想されることが合理的である。この状態の化合物の例示的なサンプルを図１９に例示する。これらの化合物の合成は、本明細書に描かれる種々の合成スキームにおいて記載される方法に類似し、そして当業者にとって、容易に明らかである。
【００２８】
（ベンゾ［ｂ］チオフェンプロドラッグ３を用いたインビボの結果）
ＭＨＥＣ接種（１×１０６／マウス）（図２０）の１週間後にメスのｓｃｉｄマウスに、ＣＡ−４Ｐおよびベンゾ［ｂ］チオフェンホスフェートプロドラッグ（すなわち、ＣＡ−４ＰのＭＤＴ）を４００ｍｇ／ｋｇの単回用量で腹腔内投与した。Ｒｏｎａｌｄ　Ｗ．Ｐｅｒｏ教授およびＫｌａｕｓ　Ｅｄｖａｒｓｅｎ教授（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎとの共同研究によって研究を実施した。
【００２９】
図２０に記載のように、ベンゾ［ｂ］チオフェンプロドラッグ３は、ｓｃｉｄマウスにおいて、腫瘍の増殖制御に関して顕著な活性を示し、最近ヒトの臨床試験において実施されたコンブレスタチンＡ−４Ｐ（ＣＡ−４Ｐ）によって示される活性と比較され得る。この特定の実験が、４００ｍｇ／ｋｇの単回用量のデータのみを示すことは、重要である。本明細書に記載される他のプロドラッグ構築物は、ベンゾ［ｂ］チオフェンプロドラッグ３に比較して、同様またはそれ以上のインビボ活性を示し得る。
【００３０】
（実施例）
以下の実施例は、好ましいバージョンおよびこれの作製方法を含む本発明の実施形態をさらに例示する；しかし、これらの実施例は、本発明の限定として解釈されるべきでない。
【００３１】
（実施例１）
（ベンゾ［ｂ］チオフェンプロドラッグ構築物の合成）
（２−（３’−ヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１０））
スルフィド９（０．４１７ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（３０ｇ）を３口底フラスコ中において合わせ、３０〜３５℃の窒素下で撹拌（機械的に）した。１時間後、氷水に続いてＣＨ２Ｃｌ２での通常の操作で反応をクエンチした。有機層をよく洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、続いてカラムクロマトグラフィー（８０：２０　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として、水酸基が脱保護された結晶産物１０を生じた（０．２５２ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、８８％）。
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３６０ＭＨｚ）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８７Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．０９Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．１６（ｓ、１Ｈ、Ｐｈ−ＣＨ＝Ｃ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２．４０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．７０（ｓ、１Ｈ、−ＯＨ）、３．９６、（ｓ、３Ｈ，−ＯＣＨ ３）、３．８９（ｓ、３Ｈ，−ＯＣＨ ３）。
【００３３】
（３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル−２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−４’−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン）
２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−４’−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１１（０．１０５ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、窒素下、０℃で３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライド（０．１０２ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加した後、ＡｌＣｌ３（０．１１２ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にし、１．５時間撹拌した。次いで反応を水でクエンチし続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、有機層を鹹水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後に、カラムクロマトグラフィー（溶媒極性を９０％、８０％、５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物から漸増的に増加させた）によって精製し、黄色の油のＴＢＳ−保護産物を得た（１２７ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、８６％）。少量の脱保護された産物が同様に確認された。
【００３４】
（３−（３’，４’，５’トリメトキシベンゾイル−２−（３’−ヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（２））
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で３−（３’，４’，５’トリメトキシベンゾイル−２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−４’−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（０．１２７ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の０℃で窒素下でよく撹拌された溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．３５０ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温にし、そして１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチして続いて通常の作業を行った（ＥｔＯＡｃ、鹹水、およびＭｇＳＯ４上で乾燥）。溶媒除去後に、カラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体の所望のヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン（０．０４９ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
【００３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３６０ＭＨｚ）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝９．０１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．２９Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、９．０１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．９９Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８６（ｓ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．９９Ｈｚ、８．２１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．２２、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．５７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．９３（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ ３）、３．８３（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ ３）、３．７９（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ ３）、３．７７（ｓ、６Ｈ、−ＯＣＨ ３）。
【００３６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）δ１９０．４、１５９．５、１５２．４、１４６．４、１４５．２、１４２．８、１４１．３、１４１．２、１３５．２、１３３．２、１２７．８、１２６．２、１２２．５、１１６．２、１１５．８、１１０．３、１０６．９、１０４．２、６０．７、５６．０、５５．９、５５．７。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋のＣ２６Ｈ２４Ｏ７Ｓについての計算値　４８０．１２４３、実際の値４５２．１２３０．
Ｃ２６Ｈ２４０７Ｓの計算値：Ｃ、６４．９９；Ｈ、５．０３；Ｓ、６．６７．実際の値：Ｃ、６４．８５；Ｈ、５．１５；Ｓ、６．５８．
（３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル−２−（３’−ベンゾイルホスフェート−４’−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１２））
アセトニトリル（１ｍＬ）中で３−（３’，４’，５’トリメトキシベンゾイル−２−（３’−ヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（０．０３７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の２５℃で窒素下でよく撹拌された溶液をＣＣｌ４（１ｍＬ）に添加した。１０分間撹拌した後、エチルジイソプロピルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１０ｇ）を添加した。５分後にジベンゾイルホスファイト（０．０３０ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をゆっくり室温まで温め、そしてさらに２時間撹拌し、ここでＫＨ２ＰＯ４を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出して産物を単離した。有機層を水および鹹水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒蒸発後に、カラムクロマトグラフィー（溶媒極性をヘキサン：ＥｔＯＡｃ７０％から６０％で漸増的に増加させた）によって精製し、黄白色〜白色の濃厚な液体として所望のホスフェートを得た（０．０３１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、５５％）。
【００３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３６０ＭＨｚ）δ７．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．０１Ｈｚ、０．３４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．２４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２９（ｍ、１０Ｈ、ＡｒＨ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．０６Ｈｚ、１Ｈ、２．０５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２．１１Ｈｚ、２．１０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．００（ｄｄ、９．０１Ｈｚ、２．３８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８７（ｓ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、０．８５Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、４Ｈ、−ＣＨ２）、３．９３（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、３．７９（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、３．７５（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、３．７３（ｓ、６Ｈ、−ＯＣＨ３）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１４５ＭＨｚ）δ（−５．３４）。
ＬＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋のＣ４０Ｈ３７ＯＳＰについての値は、７４０．５３４であった。
【００３８】
（３−（３’，４’，５’トリメトキジベンゾイル−２−（３’−ナトリウムホスフェート−４’−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（３））
無水アセトン中（６ｍＬ）でジベンジルエステル１２（０．１００ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液にヨウ化ナトリウム（０．０４２３ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加した。クロロトリメチルシラン（０．０３ｇ、０．０２４ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）をこの溶液にゆっくり添加した。３０分後に、全ての可視の塩が溶解するまで水をゆっくり添加した。チオ硫酸ナトリウムを（１０％）溶液を添加して淡黄色を除いた。有機層を分離して、そして水層を酢酸エチルで抽出した（４×５０ｍＬ）。合わせた有機層を真空中で濃縮して、無水メタノール位（５ｍＬ）に溶解された淡黄色の気泡を生じた。この溶液の一部にナトリウムメトキシド（０．０１５２ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。９時間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去して、得られた固体を水／アセトンから再結晶させて、淡黄色粉末として２ナトリウム塩を得た（０．０４０ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、４７％）。
【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１１．１、１Ｈ）。
【００４０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、７５ＭＨｚ）δ５６．３、５６．５、５６．７、６０．８、１０５．７、１０７．４、１１２．６、１１６．７、１２２．４、１２４．４、１２６．６、１２７．３、１３３．５、１３３．７、１３４．９、１４１．５、１４２．５、１４２．８、１４４．４、１４４．５、１５０．５、１５０．６、１５２．９、１６０．０、１９０．７．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ−１．９４。
【００４１】
（実施例２）
（大規模な調製）
（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド）　１Ｌの丸底フラスコにイソバニラン（８０ｇ、５２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｇ）および大きな磁石撹拌子を加え、そしてフラスコを不活性雰囲気下に置いた。無水ジクロロメタン（〜４５０ｍＬ）を添加し、続いてトリメチルアミン（８１ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）を添加し、ここで固体が全体的に溶解した。混合物を０℃まで冷やし、そしてｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ（８９ｇ、５９０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物は、ほとんど直ちに固体を沈降し始めた。混合物を１．５時間０℃で撹拌させ、ここでＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、ほとんど完全にイソバニランが存在しないことを示した。混合物を、一晩中撹拌させ、次いで、沈殿物をセライトを通して濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）の後、飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。これを重さを量った１Ｌフラスコ内に濾過し、回転エバポレータでの蒸留、その後の真空吸引機において蒸留することによって適切な恒量まで濃縮し、赤〜茶色の液体を生じる（１４９．４ｇ；理論的には１４０ｇ）。この物質は、さらなる特定を伴わずに次の反応に用いられた。
【００４２】
（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メトキシフェニル）エタノール）
前述の反応由来の粗製物全体（約５２６ｍｍｏｌ）を無水エーテル（２００ｍＬ）の入った、非常に大きな磁石撹拌子を備えた２Ｌの丸底フラスコに溶液として移した。さらに無水エーテルを５００ｍＬ添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いで、メチルリチウム（１．４Ｍ溶液　５００ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）をカニューレによって約４０分にわたって添加し、そして混合物を一晩中撹拌した。深紅の混合物を０℃まで再冷却して、まず非常に慎重に水（２００ｍＬ）で処置した。混合物は、不均一な黄色になった。分液漏斗において、水層を分離し、そして一旦、飽和ＮａＣｌ溶液で有機層を洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過および回転エバポレータでの蒸留、その後の真空吸引機においての蒸留による濃縮の後、深紅の液体が得られ（１３６．８ｇ）、そしてＴＬＣによって出発物質が残っていないことを見出した。この物質は、さらなる特定を伴わずに次の反応に用いられた。
【００４３】
（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メトキシアセトフェノン）
前述の反応由来の粗製アルコール全体を無水ジクロロメタン（約１．５Ｌ）の入った、３Ｌの丸底フラスコに溶液として移した。セライト（６２ｇ、オーブンで乾燥）、Ｋ２ＣＯ３（１６ｇ）および非常に大きな磁石撹拌子を添加した。次いでＰＣＣ（１１５ｇ）を２時間にわたって添加し、この間に不均一な黄色の混合物は暗褐色になった。添加の最後において、ＴＬＣ（２５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）においてはじめのアルコールがまだ大量に存在しており、この混合物を一晩中撹拌した。このとき、ＴＬＣにおいて、はじめのアルコールは存在せず（またはほとんど存在しない）、混合物をシリカゲル（３ｃｍパッド）を通して濾過し、ジクロロメタンでよくリンスした。泥茶色溶液を、回転エバポレータでの蒸留、その後の真空吸引機においての蒸留によって濃縮して、不透明な茶色の液体を生じた。これをＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（約０．５Ｔｏｒｒ、１４０℃）によって３０ｍＬに精製して、しばらくの静置によって結晶化する茶色の液体１０４．４ｇを生じた。これを、熱いヘキサン（１０４ｍＬ）に溶解し、そして熱してセライトを通して濾過して透明な黄色の溶液を生じた。これを播種して、一晩冷蔵庫に置いた（〜５℃）。結晶産物を冷やして濾過し、少量の冷ヘキサンで迅速に洗浄し、そして真空ポンプで乾燥して、８４．８ｇの薄い黄色の純粋な（１Ｈおよび１３Ｃ　ＮＭＲによる）固体を得た（３０３ｍｍｏｌ、イソバニランからの収率５８％）。濃縮した濾液を熱ヘキサン（２０ｍＬ）に溶解し、播種して一晩置くことで結晶（６．３ｇ）の第２の産物を得た。
【００４４】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１５（ｓ、６Ｈ）；０．９８（ｓ、９Ｈ）；２．５２（ｓ、３Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４）；７．４５（ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．２）。
【００４５】
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−４．８、１８．４、２５．６、２６．３、５５．４、１１０．７、１２０．２、１２３．５、１３０．５、１４４．７、１５５．３、１９６．８。
【００４６】
本発明の重要な部分は、ハロゲン元素を用いたトリメチルシリルエノールエーテル［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メトキシフェニル）−１−トリメチルシロキシエチレン］の処置によって３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−４−メトキシアセトフェノンをα−ハロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−メトキシアセトフェノンに変換する新たな効率的な方法である。臭素は、最終化合物をα−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−メトキシアセトフェノンに変換するハロゲンとして好ましい。ヨウ素アナログまたは塩素アナログが所望される場合、塩素およびヨウ素が、臭素の代りに利用され得ることが理解される。
【００４７】
（実施例３）
（ジヒドロナフタレンホスホルアミデートプロドラックの合成）
（６−メトキシ−５−ニトロ−１−テトラロンおよび６−メトキシ−７−ニトロ−１−テトラロン）
アセトン（３０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−テトラロンの氷温（ｉｃｅ−ｃｏｌｄ）攪拌溶液（１７．６ｇ，０．１０ｍｏｌ）に対して、硫酸（１８ｍＬ，９６．０％）および硝酸（１５ｍＬ，６８．０〜７０．０％）の混合物を滴下した。この添加が完了した後、この反応物を、０℃で６時間攪拌し、そしてＴＬＣを使用して反応の進行をモニタリングした。この反応混合物を氷水中に注いで、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３＊２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水（各２００ｍＬ）によって洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過後、この有機層を真空中で濃縮して黄色油を得た。６−メトキシ−５−ニトロ−１−テトラロン（７．７４ｇ，０．０３５ｍｏｌ）および６−メトキシ−７−ニトロ−１−テトラロン（６．６３ｇ，０．０３０ｍｏｌ）をカラムクロマトグラフィーによる精製後に得た。
【００４８】
６−メトキシ−５−ニトロ−１−テトラロン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４９】
６−メトキシ−７−ニトロ−１−テトラロン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。
【００５０】
（５−アミノ−６−メトキシ−１−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン　１５）
乾燥エーテル（１６０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（１５．０ｍＬ，ヘキサン溶液中１．６Ｍ，２４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、エーテル（４０ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシフェニルブロマイド（２．９７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）溶液を乾燥窒素下、−７８℃で添加した。この溶液を１時間攪拌して３，４，５−トリメトキシフェニルリチウムを生成した。６−メトキシ−５−ニトロ−１−テトラロン（２．６５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加して、この攪拌を２時間継続した（−２０℃−室温）。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配して、この有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、この有機層を真空中で濃縮してｌ−ヒドロキシ−６−メトキシ−５−ニトロ−１−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）テトラリン　１７を粗黄色油として得た（ＧＣ−ＭＳは、この収率が約５５％であることを示した）。精製することなく、この化合物を酢酸（１０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との還流混合物に添加し、そして鉄（０．５ｇ）を添加した。１時間加熱還流した後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３＊１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。この有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）と水（各１００ｍＬ）とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過後に、この有機層を真空中で濃縮して黄色油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製で、５−アミノ−６−メトキシ−ｌ−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン　１５（２．０３ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．９３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ｌ３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ２２．０，２３．３，５６．０，５６．５，６１．３，１０６．４，１０７．５，１１７．２，１２１．６，１２４．５，１２８．６，１３２．８，１３７．４，１３７．６，１４０．４，１４７．５，１５３．２。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４に対する計算値３４１．１６２７，実測値３４１．１６３５。Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４に対する分析計算値：Ｃ，７０．３６；Ｈ，６．７９；Ｎ：４．１０．実測値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，６．７４；Ｎ，４．０８。
【００５１】
（６−メトキシ−１−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−５−ジエチルホスホルアミデート−３，４−ジヒドロナフタレン　１６）
乾燥エチルエーテル（２０ｍＬ）中のＣｌＰ（ＯＣ２Ｈ５）２（０．１５７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）攪拌溶液に対して、乾燥エチルエーテル（３０ｍＬ）中の５−アミノ−６−メトキシ−ｌ−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン（０．３４１ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に−７８℃で添加した。この添加が完結するとすぐに、乾燥エチルエーテル（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この溶液を、−７８℃で２時間攪拌し、その後室温で１０時間攪拌した。この溶液を濾過して、真空中で濃縮し黄色油を得た。この黄色油を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解して、次いで−４０℃まで冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＭＣＰＢＡ（０．２８ｇ）溶液を添加した。室温での１時間の攪拌後、この有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液と水（各１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過後、この有機層を真空中で濃縮し黄色油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により６−メトキシ−ｌ−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−５−ジエチルホスホルアミデート−３，４−ジヒドロナフタレン　１６（０．２８６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１６．２，１６．３，２４．８，３２．４，５５．６，５６．２，６１．０，６２．９，６３．０，１０７．０，１０７．６，１２３．７，１２４．７，１２９．１，１３１．４，１３３．４，１３４．８，１５２．８，１５３．１．３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６．５１。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ２４Ｈ３２ＮＰＯ４に対する計算値４７７．１９１６，実測値４７７．１９２８。
【００５２】
（実施例４）
（ジヒドロナフタレンおよびインデンアナログの合成）
化合物１８，１４Ａ，１９，２２，２３，２４，２５の合成（一般的手順）：乾燥エーテル（４０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（３．７ｍＬ，ヘキサン溶液中１．６Ｍ，６．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、エーテル（２０ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシフェニルブロマイド溶液（０．７４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を乾燥窒素下、−７８℃で添加した。この溶液を１時間攪拌して、３，４，５−トリメトキシフェニルリチウムを生成した。このケトン試薬（３．０ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加してそしてこの攪拌を２時間継続した（−２０℃−室温）。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、この有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過後、この有機層を真空中で濃縮し黄色油を得た。この化合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
【００５３】
化合物２０，１４Ｂ，２１，２６，２７，２８，２９の合成（一般的手順）：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の酢酸（１０ｍＬ）溶液に対して，化合物１８，１４Ａ，１９，２２，２３，２４，２５（１ｍｍｏｌ）をそれぞれに添加した。この溶液を１時間加熱還流して、次いで室温まで冷却した。ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ，飽和溶液）を添加して、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過後、この有機層を真空中で濃縮し黄色油を得た。この化合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
本化合物の収率：１８，６１％；１４Ａ，５８％；１９，４１％；２０，９２％；１４Ｂ，９０％；２１，９０％；２２，５６％；２３，５４％；２４，５０％；２５，４５％；２６，９１％；２７，９０％；２８，９０％　２９，８４％。
【００５４】
（化合物に対するデータ）
１８．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１４．１，１９．８，２８．９，４１．３，５５．３，５６．１，６０．８，７５．７，１０３．８，１１３．０，１１４．３，１２９．７，１２９．９，１３６．５，１４２．６，１４４．４，１５２．５，１５７．９。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ２０Ｈ２４Ｏ５に対する計算値３４４．１６２４，実測値３４４．１６２２。
【００５５】
１４Ａ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ　＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１９．７，３０．２，４１．４，５５．２，５６．１，６０．８，７５．２，１０３．７，１１２．８，１１２．９，１３０．２，１３４．１，１３６．４，１３９．１，１４４．９，１５２．５，１５８．７。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ２０Ｈ２４０５に対する計算値３４４．１６２４，実測値３４４．１６２６。
【００５６】
１９．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ　＝７．９Ｈｚ，ｌＨ）。ｌ３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１９．２，２３．６，４１．０，５５．７，５６．４，６１．１，７５．８，１０４．１，１０８．８，１２０．９，１２６．９，１２７．１，１３６．７，１４３．０，１４５．０，１５２．８，１５７．０。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ２０Ｈ２４Ｏ５に対する計算値３４４．１６２４，実測値３４４．１６２２。
【００５７】
２０．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３．（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ２４．１，２７．６，５５．７，５６．４，６１．３，１０６．０，１１２．０，１１２．３，１２８．４，１２８．５，１２９．２，１３６．３，１３６．７，１３７．３，１４０．１，１５３．３，１５８．４。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ２０Ｈ２２０４に対する計算値３２６．１５１８，実測値３２６．１５０７。Ｃ２０Ｈ２２Ｏ４に対する分析計算値：Ｃ，７３．６０；Ｈ，６．７９．実測値：Ｃ，７３．７７；Ｈ，６．９３。
【００５８】
１４Ｂ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ２３．８，２９．２，５５．７，５６．５，６１．４，１０６．１，１１１．２，１１４．２，１２５．２，１２７．１，１２８．５，１３７．１，１３７．４，１３９．０，１３９．９，１５３．４，１５９．０。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ２０Ｈ２２Ｏ４に対する計算値３２６．１５１８，実測値３２６．１５１５。
【００５９】
２１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．３９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１９．８，２２．８，５５．６，５６．１，６０．９，１０５．７，１０９．７，１１８．５，１２４．５，１２６．２，１２７．７，１３６．０，１３６．８，１３６．９，１３９．７，１５２．８，１５６．０。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ２０Ｈ２２Ｏ４に対する計算値３２６．１５１８，実測値３２６．１５１８。Ｃ２０Ｈ２２Ｏ４に対する分析計算値：Ｃ，７３．６０；Ｈ，６．７９。実測値：Ｃ，７３．７７；Ｈ，６．８４。
【００６０】
２２．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．１９（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ２９．０，４５．４，５５．５，５６．１，６０．８，８５．７，１０２．９，１０８．４，１１５．４，１２５．７，１３５．９，１３６．６，１４１．９，１４８．９，１５２．８，１５９．２。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ１９Ｈ２２Ｏ５に対する計算値３３０．１４６７，実測値３３０．１４６６。
【００６１】
２３．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨＺ）δ２．１２（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ３０．０，４５．７，５６．０，５６．４，６１．２，８５．６，１０３．４，１１０．２，１１３．７，１２５．２，１３７．０，１４０．４，１４２．８，１４５．５，１５３．２，１６０．７。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ１９Ｈ２２Ｏ５に対する計算値　３３０．１４６７，実測値３３０．１４７０。
【００６２】
２４．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．１８（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ２６．６，４４．５，５５．３，５６．１，６０．８，８６．１，１０３．０，１０９．８，１１６．０，１２８．７，１３１．９，１３６．６，１４２．１，１４９．４，１５２．８，１５６．０。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ１９Ｈ２２Ｏ５に対する計算値３３０．１４６７，実測値３３０．１４６６。
【００６３】
２５．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．１１（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９２（Ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ３０．１，４５．９，５６．４，５６．５，６１．２，８６．５，１０３．３，１０６．８，１０７．８，１３６．５，１３７．０，１３９．５，１４２．８，１４９．０，１５０．２，１５３．２。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６に対する計算値３６０．１５７３，実測値３６０．１５６４。
【００６４】
２６．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，９Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ３７．４，５５．５，５６．１，６０．９，１０４．６，１０６．１，１１０．８，１２４．５，１３１．７，１３２．１，１３６．７，１３７．５，１４５．０，１４５．２，１５３．３，１５８．８。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４に対する計算値３１２．１３６２，実測値３１２．１３６１。Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４に対する分析計算値：Ｃ，７３．０６；Ｈ，６．４５．実測値：Ｃ，７３．２１；Ｈ，６．４４。
【００６５】
２７．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．４８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，９Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ３８．０，５５．６，５６．１，６０．９，１０４．６，１１０．６，１１１．８，１２．５，１２８．４，１３２．０，１３６．９，１３７．５，１４４．７，１４６．６，１５３．３，１５８．０。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４に対する計算値３１２．１３６２，実測値３１２．１３５７．Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４に対する分析計算値：Ｃ，７３．０６；Ｈ，６．４５。実測値：Ｃ，７２．９８；Ｈ，６．５２。
【００６６】
２８．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，９Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ３５．０，５４．９，５５．７，６０．５，１０４．３，１０７．０，１１３．０，１２７．５，１３０．４，１３１．２，１３１．４，１３７．０，１４４．６，１４５．２，１５２．８，１５５．１。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４に対する計算値３１２．１３６２，実測値３１２．１３６１．Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４に対する分析計算値：Ｃ，７３．０６；Ｈ，６．４５．実測値：Ｃ，７３．１２；Ｈ，６．５５。
【００６７】
２９．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，９Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ３８．０，５６．１，５６．２，６１．０，１０３．８，１０４．５，１０８．２，１２９．２，１３２．０，１３６．５，１３７．２，１３７．５，１４４．９，１４７．４，１４８．０，１５３．４。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋，Ｃ２０Ｈ２２Ｏ５に対する計算値３４２．１４６７，実測値３４２．１４６４。
【００６８】
（実施例５）
（エンジイン（Ｅｎｅｄｉｙｎｅ）リガンドの合成）
（１−［（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−カルビノール］−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル）−（Ｚ）−３−エン−１，５−ヘキサジイン　３４）
十分に攪拌し、冷却した（−７８℃のドライアイス／アセトン）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−３−ヘキセン−１，５−ジイニル］ジエチルシラン（０．５４６ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液，１．１５ｍＬ，２．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。−１０℃で４０分間攪拌した後、温度を−７８℃まで戻し、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシ−ベンズアルデヒド（１．５２０ｇ，６．５９０ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間（−７８℃〜室温）後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてこの生成物をＥｔＯＡＣを用いた抽出によって単離し、その後鹹水を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（８０：２０　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、黄色の固体として所望の生成物（０．６９７ｇ，１．８０ｍｍｏｌ，６３％）を得た。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ６．７９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．９１（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，ｂｒ，−ＯＨ），０．９３（ｓ，９Ｈ，−ＣＨ ３），０．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ，−ＣＨ ３）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋Ｃ２２Ｈ３０Ｏ４Ｓｉに対する計算値３８６．１９１３，実測値３８６．１９１３。Ｃ２２Ｈ３０Ｏ４Ｓｉに対する分析計算値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，７．８２。実測値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，７．９２。
【００７０】
（１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−（Ｚ）−３−エン−１，５−ヘキサジイン　３５）
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１−［（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−カルビノール］−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−（Ｚ）−３−エン−１，５−ヘキサジイン（０．６９７ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の十分に攪拌した溶液に対して、ＰＣＣ（０．７１２ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で３時間攪拌して、次いで、水でクエンチし標準ワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）（ＥｔＯＡｃ、鹹水およびＮａ２ＳＯ４上での乾燥）に供した。溶媒除去後のカラムクロマトグラフィーよる精製（９０：１０　ヘキサン：ＥｔＯＡｃで開始し、溶媒の極性を８０：２０　ヘキサン：ＥｔＯＡｃまで増加した）によって、所望の精製物（０．３７０ｇ，０．９６２ｍｍｏｌ，５３％）を黄色のオイルとして得た。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４４（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．１３（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．０８Ｈｚ，１０．９８Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−），３．９５（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３），３．９４（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３），０．９０（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３）３），０．１１（ｓ，６Ｈ，−Ｓｉ（ＣＨ３）２）。
【００７２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ１７６．３，１５３．０，１４３．５，１３２．０，１２４．８，１１７．６，１０７．０，１０５．３，１０１．７，９２．７，８９．３，６０．９，５６．２，２５．９，１６．４，−５．０。
【００７３】
（１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−（Ｚ）−３−エン−１，５−ヘキサジイン　３０）
０℃で窒素下のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−（Ｚ）−３−エン−１，５−ヘキサジイン（０．０７０ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）の十分攪拌した溶液に対して、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，０．３００ｍｌ，０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間の攪拌後、この反応物を水でクエンチして、そして標準ワークアッププロトコル（ＣＨ２Ｃｌ２、鹹水，そして硫酸ナトリウム上での乾燥）に供した。減圧下で溶媒を除去し、この生成物をカラムクロマトグラフィー（９０：１０　ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、黄色がかった白色固体としてエンジイン　３０（０．０２７ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，５６％）を得た。この黄色がかった白色固体は、数分間置くと茶色がかった色に変色した。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．１９（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１１．０５Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−），３．９５（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９４（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３），３．５７（ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ）。ｌ３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）１７６．４，１５３．０，１４３．７，１３１．８，１２４．０，１１９．２，１０７．１，９２．７，８８．２，８７．７，８０．３，６０．９，５６．３。
【００７５】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋　Ｃｌ６Ｈｌ４０４に対する計算値２７０．０８９２，実測値２７０．０８８９。
【００７６】
Ｃｌ６Ｈｌ４０４に対する分析計算値：Ｃ，７１．１０；Ｈ，５．２２．実測値：Ｃ，７１．２０；Ｈ，５．２８。
【００７７】
（実施例６）
（フェノールジヒドロナフタレンリガンドの合成）
（７−アミノ−６−メトキシ−１−テトラロン）
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中の酢酸（２０ｍＬ）溶液に対して、７−ニトロ−６−メトキシ−１−テトラロン（２．２１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１時間加熱還流して、次いで室温まで冷却した。ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ，飽和溶液）を添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、この有機層を真空中で濃縮して赤色油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製後、７−アミノ−６−メトキシ−１−テトラロン（１．７４ｇ，９．１ｍｍｏｌ，９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）２．０７（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）。
【００７８】
（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−テトラロン）
７−アミノ−６−メトキシ−１−テトラロン（０．９６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、硫酸（９６％，２．１ｍＬ）とＨ２Ｏ（３．９ｍＬ）との混合物中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却して、そして氷（５．０ｇ）を加えて固体を結晶化した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．４８ｇ，７ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で滴下した。この溶液をさらに１０分間攪拌した後、尿素の結晶をいくつか添加して過剰な亜硝酸ナトリウムのいずれも分解した。重硫酸ベンゼンジアゾニウムの冷却した溶液に対して、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の硝酸銅（ＩＩ）三水和物（１９．０ｇ，７８．６ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。激しく攪拌しながら、酸化銅（Ｉ）（０．７２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この溶液をさらに１０分間攪拌し、そしてＴＬＣを使用してこの反応をモニタリングした。この混合物をエチルエーテルと水との間で分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、この有機層を真空中で濃縮し、黄色油を得た。７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−テトラロン（０．２２ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，２３％）を、カラムクロマトグラフィーよる精製後に得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）２．０９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）２３．６，２９．５，３８．６，５６．０，１０９．６，１１２．２，１２６．５，１３８．４，１４４．４，１５１．０，１９７．２。
【００７９】
（７−［（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ］−６−メトキシ−１−テトラロン）
ＣＨ２Ｃｌ２中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−テトラロン（８０．０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の十分に攪拌した溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（４７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後乾燥窒素下０℃でＤＭＡＰ（５．１ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（６９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間（室温）後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過後にこの有機層を真空中で濃縮し黄色油を得た。７−［（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ］−６−メトキシ−１−テトラロン（１２２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，９５％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に得た。ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）０．１５（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）。
【００８０】
（７−［（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−テトラリン）
乾燥エーテル（２０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（０．５ｍＬ，ヘキサン溶液中１．６Ｍ，０．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、エーテル（１０ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシフェニルブロマイド（９８．８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥窒素下−７８℃で添加した。この溶液を１時間攪拌して３，４，５−トリメトキシフェニルリチウムを生成した。７−［（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ］−６−メトキシ−１−テトラロン（１２２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加して、そして２時間攪拌を継続した（−２０℃〜室温）。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分割して、そしてこの有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後にこの有機層を真空中で濃縮し黄色油を得た。７−［（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−テトラリン（１３７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，７３％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）０．０４（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．８０（ｂ，１Ｈ），２．１１（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）−４．３，１８．８，２０．２，２６．１，２９．９，４１．５，５５．８，５６．５，６１．２，７５．６，１０４．２，１１１．９，１２１．２，１３１．４，１３４．２，１３６．８，１４３．８，１４５．３，１５０．９，１５２．９。
【００８１】
（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン）
Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の酢酸（１０ｍＬ）溶液に対して、７［（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−テトラリン（１３７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ，飽和溶液）を添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過後、この有機層を真空中で濃縮し黄色油を得た。７−ヒドロキシ−６−メトキシ−ｌ−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン（８４．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，８６％）をカラムクロマトグラフィーによる精製後に得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）２．３７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
（実施例７）
（チューブリン重合アッセイの阻害）
チューブリン重合に対するＩＣ５０値をＢａｉらにより記載された手順に従って決定した。２９精製チューブリンを、ＨａｍｅｌおよびＬｉｎによる記載のようにウシ脳細胞から得る。３０種々の量のインヒビターを１５分間、３７℃で精製チューブリンを用いてプレインキュベーションした。このインキュベーション期間後に、この反応物を冷却して、ＧＴＰを添加してチューブリン重合を導入した。次いで、重合をＧｉｌｆｏｒｄ分光光度計（３５０ｎｍ）でモニタリングした。この最終反応混合物（０．２５ｍｌ）は１．５ｍｇ／ｍｌのチューブリン、０．６ｍｇ／ｍｌの微小管結合タンパク質（ＭＡＰ）、０．５ｍＭのＧＴＰ、０．５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、４％ＤＭＳＯおよび０．１Ｍの４−モルホリンエタンスルホネート緩衝液（ＭＥＳ，ｐＨ６．４）を含んだ。ＩＣ５０はインヒビターの非存在下の阻害量に関してチューブリン重合の５０％を阻害するのに必要なインヒビターの量である。
【００８３】
【表１】
Figure 2004505888
（実施例８）
（Ｐ３８８白血病細胞を用いた細胞傷害性アッセイ）
新たに調製された化合物の１つを、以下に記載のＮａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの手順２３およびＭｏｎｋｓらの記載３２に類似のアッセイシステムを使用して、Ｐ３８８白血病細胞に対する細胞傷害性活性について評価した。この５−アミノ−ジヒドロナフタレン誘導体１５のＥＤ５０値（細胞増殖の５０％を阻害するのに必要な有効投薬量として定義される）を、０．０３４μｇ／ｍＬであるとして見出し、その一方ホスホルアミデート１６のＥＤ５０を２０．４μｇ／ｍＬであると決定した。
【００８４】
（実施例９）
（他の癌細胞株に対する増殖抑制活性）
本出願に記載される化合物のいくつかを、膵臓、乳房、ＣＮＳ，肺−ＮＳＣ、結腸、および前立腺系統を含むいくつかのヒト癌細胞系統に対する増殖抑制活性に関して評価した。使用したアッセイはＭｏｎｋｓらが記載３２している。簡潔には、これらの細胞の懸濁物（特定の細胞型および推定標的細胞密度（細胞増殖特性に基づいた１ウェル当たりの５，０００〜４０，０００細胞）に従って希釈された）をピペット（１００μｌ）によって９６ウェルマイクロタイタープレートへ加えた。播種を安定化のために３７℃で２４〜２８時間のプレインキュベーション時間で行った。このインヒビター化合物とのインキュベーションを、５％ＣＯ２雰囲気および１００％湿度下で４８時間継続した。細胞増殖の決定を細胞のインサイチュ固定、その後の細胞高分子の塩基性アミノ酸に結合するタンパク質結合色素、スルホロダミンＢ（ＳＲＢ）を用いた染色により行った。可溶化染色を分光光度法で測定した。これらのアッセイの結果を表２〜６で示す。３３ＧＩ５０は腫瘍細胞の増殖を５０％まで阻害するのに必要とされる投薬量として定義される。
【００８５】
【表２】
Figure 2004505888
【００８６】
【表３】
Figure 2004505888
【００８７】
【表４】
Figure 2004505888
【００８８】
【表５】
Figure 2004505888
【００８９】
【表６】
Figure 2004505888
【００９０】
【表７】
Figure 2004505888
【００９１】
【表８】
Figure 2004505888
【００９２】
【表９】
Figure 2004505888
【００９３】
【表１０】
Figure 2004505888
本明細書中に開示され、そして特許請求される全ての組成物および方法は、本開示を考慮して、過度に実験することなく生成および実行され得る。本発明の組成物および方法が、好ましい実施形態の観点から記載される一方で、当業者は、改変が、組成物および／または方法に、ならびに本明細書中に記載された方法の工程または工程の順序において、本発明の概念、精神および範囲を逸脱することなく応用され得ることは明らかである。より詳細には、化学的および生理学的の両方に関連する特定の薬剤は、本明細書中に記載される薬剤で置換され得るが、同じまたは同様の結果が達成されることが明らかである。例えば、リン酸塩およびホスホルアミデートについて記載される種々の金属塩に加えて、任意の適切な金属または非金属陽イオンおよび、実際に、任意の適切に関連する塩構築物は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく使用され得る。治療的および／または予防的な抗癌目的のために、本発明のプロドラッグが、約５ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与され、プロドラッグの血管内注射が好ましい一方で、他の形態の、非経口的な局所投与または腸内投与が、特定の条件下で有効である。
【００９４】
本発明はまた、チューブリン重合におけるその有効性、およびその引き続く血管関連の効果に関連する様式で記載される、新規の化合物の使用を含む。確かに、チューブリン重合を阻害するための方法は、本発明の一部である。これは、本発明において記載される有効量の化合物とチューブリン含有系を接触させる工程を包含する。このチューブリン含有系は、腫瘍細胞中に存在し得、それによって、本発明の有効量の化合物を投与することによって新生物疾患を抑制する。このように、患者は処置され得る。癌の処置の場合、多くの新生物（例えば、白血病、肺癌、結腸癌、甲状腺癌、ＣＮＳ黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌および乳癌）は、本発明に記載される有効量の化合物の投与によって効果的であり得ると考えられる。薬学的調製物は、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと混合することによって調製され得る。これは、錠剤または静脈内形態中に存在し得る。１つの重要な局面において、血管新生が起こる眼の黄斑変性および関連する疾患は、本発明において記載される有効量の化合物を投与する工程を包含する方法に関する。乾癬はまた、本発明の有効量の化合物の投与によって処置され得る。同様に、所望しない血管新生によって引き起こされるかまたは増強される任意の疾患もしくは状態は、本発明の有効量の化合物の投与によって処置され得る。
【００９５】
関連する化合物コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４リン酸（ＣＡ−４Ｐ）に起因する、腫瘍選択的血管標的化能力、および破壊能力に加えて、この化合物および本発明の化合物はまた、血管新生の問題が非常に有意である他の疾患の処置において潜在的な用途を有する。これらの疾患の代表的な例としては以下が挙げられる：眼の新生血管形成（角膜および網膜）に関連する疾患、乾癬および関節炎。（Ｏｘｉｇｅｎｅ，Ｉｎｃ．Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ、ＭＡからの個人的な連絡が、この記載を支持する結果を示唆する）。
【００９６】
当業者に対して明らかである全てのこのような同様の置換および改変は、添付される特許請求の範囲によって規定されるように、本発明の精神、範囲および概念の中であると見なされる。
【００９７】
（参考文献）
以下の引用は、本明細書中の参考文献によって適切な部分、引用の理由において援用される。
【００９８】
【表１１】
Figure 2004505888
Figure 2004505888
Figure 2004505888
Figure 2004505888
Figure 2004505888
Figure 2004505888
Figure 2004505888
Figure 2004505888
Figure 2004505888

【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ベンゾ［ｂ］チオフェンリガンドおよびプロドラッグの構築物を示す。
【図１Ｂ】
図１Ｂは、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）−４Ａ（ＣＡ−４）およびコンブレスタチン−４Ａプロドラッグ（ＣＡ−４Ｐ）の化合物の構造を示す。
【図２】
図２は、ベンゾ［ｂ］チオフェンプロドラッグ構築物の合成を示す。
【図２Ｂ】
図２Ｂは、重要なブロミド中間体の形成のための新規方法論を示す。
【図３】
図３は、ジヒドロナフタレンリガンドおよびプロドラッグの構築物を示す。
【図４】
図４は、ナフォキシデンの化合物構造を示す。
【図５】
図５は、ジヒドロナフタレン抗チューブリンリガンドの合成を示す。
【図６】
図６は、ジヒドロナフタレンホスホルアミデートプロドラッグの合成を示す。
【図７】
図７は、ジヒドロナフタレンの調製のための一般的な合成経路を示す。
【図８】
図８は、インデンアナログの調製を示す。
【図８Ｂ】
図８Ｂは、ＢＦＰ−二ナトリウム塩の合成を示す。
【図８Ｃ】
図８Ｃは、続くＢＦＰ−二ナトリウム塩の合成を示す。
【図９】
図９は、ベンゾイル−ジヒドロナフタレンのプロドラッグ構築物を示す。
【図１０】
図１０は、ベンゾフランのプロドラッグ構築物を示す。
【図１１】
図１１は、エネジインコンブレタスタチン（ｅｎｅｄｉｙｎｅ　ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）模倣物のプロドラッグ構築物を示す。
【図１２】
図１２は、エネジインリガンド３０の調製を示す。
【図１３】
図１３は、ベンゾ［ｂ］チオフェンアリールエーテル誘導体のプロドラック構築物を示す。
【図１４】
図１４は、７−ヒドロキシ−ジヒドロナフタレンリガンドの調製を示す。
【図１５】
図１５は、ジヒドロナフタレンベースのプロドラッグを示す。
【図１６】
図１６は、Ｃ−５−ＤＨＮ−Ｐの調製を示す。
【図１７】
図１７は、ジアリールベンゾ［ｂ］チオフェンプロドラッグ構築物を示す。
【図１８】
図１８は、２，３−ジアリールベンゾ［ｂ］チオフェンプロドラッグの調製を示す。
【図１９】
図１９は、代表的な二リン酸塩の血管標的化薬剤である。
【図２０】
図２０は、ベンゾ［ｂ］チオフェンプロドラッグ３についてのインビボでの生物学的データを示すグラフである。

Claims (78)

  1. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  2. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  3. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  4. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  5. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ５は、少なくとも１つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも１つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ１またはＮＲ６Ｒ７）を含み、ここでＲ６およびＲ７は、同じかまたは異なるアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基であるが、該Ｒ１からＲ５の残りは、水素原子である、化合物。
  6. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ５は、少なくとも１つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分を含み、ここでＭは、アルカリ金属陽イオン；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であり、ここでＲは、アルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基（該２つのＲ基は、同じかまたは異なる）であるが、該Ｒ１からＲ５の残りは、水素原子である、化合物。
  7. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ５は、少なくとも１つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分を含み、ここでＭは、アルカリ金属陽イオン；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であり、ここでＲは、アルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基（該２つのＲ基は、同じかまたは異なる）であるが、該Ｒ１からＲ５の残りは、水素原子であり、そしてＲ７は、Ｈまたはアルキルもしくは分枝アルキルである、化合物。
  8. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  9. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  10. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  11. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  12. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ５は、少なくとも１つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも１つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ１またはＮＲ６Ｒ７）を含み、ここでＲ６およびＲ７は、同じかまたは異なるアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基であるが、該Ｒ１からＲ５の残りは、水素原子である、化合物。
  13. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ５は、少なくとも１つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分を含み、ここでＭは、アルカリ金属陽イオン；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であり、ここでＲは、アルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基（該２つのＲ基は、同じかまたは異なる）であるが、該Ｒ１からＲ５の残りは、水素原子である、化合物。
  14. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ５は、少なくとも１つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分を含み、ここでＭは、アルカリ金属陽イオン；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であり、ここでＲは、アルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基（該２つのＲ基は、同じかまたは異なる）であるが、該Ｒ１からＲ５の残りは、水素原子であり、そしてＲ７は、Ｈまたはアルキルもしくは分枝アルキルである、化合物。
  15. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ６は、少なくとも２つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも２つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲまたはＮＲ７Ｒ８）を含み、ここでＲ７およびＲ８は、同じかもしくは異なるアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基であるか、またはＲ１からＲ６は、１つのフェノール性部分および１つのアミノ部分を含むが、該Ｒ１からＲ６の残りのうち１つは、アルコキシ基で置換され、そして残りは、水素原子である、化合物。
  16. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ６は、少なくとも２つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）または２つのホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分を含み、ここでＭは、アルカリ金属陽イオン；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であり、ここでＲは、アルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基（該２つのＲ基は、同じかまたは異なる）であるか、またはＲ１からＲ６は、１つのリン酸エステルおよび１つのホスホルアミデートを含むが、該Ｒ１からＲ６の残りのうち１つは、アルコキシ基で置換され、そして残りは、水素原子である、化合物。
  17. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ５は、少なくとも１つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも１つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲまたはＮＲ６Ｒ７）を含み、ここでＲ６およびＲ７は、同じかまたは異なるアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基であるが、該Ｒ１からＲ５の残りは、水素原子である、化合物。
  18. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ５は、少なくとも１つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分を含み、ここでＭは、アルカリ金属陽イオン；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であり、ここでＲは、アルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基（該２つのＲ基は、同じかまたは異なる）であるが、該Ｒ１からＲ５の残りは、水素原子である、化合物。
  19. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ５は、少なくとも１つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分を含み、ここでＭは、アルカリ金属陽イオン；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であり、ここでＲは、アルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基（該２つのＲ基は、同じかまたは異なる）であるが、該Ｒ１からＲ５の残りは、水素原子であり、そしてＲ７は、Ｈまたはアルキルもしくは分枝アルキルである、化合物。
  20. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ５は、少なくとも１つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも１つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲまたはＮＲ６Ｒ７）を含み、ここでＲ６およびＲ７は、同じかまたは異なるアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基であるが、該Ｒ１からＲ５の残りは、水素原子である、化合物。
  21. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ５は、少なくとも１つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分を含み、ここでＭは、アルカリ金属陽イオン；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であり、ここでＲは、アルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基（該２つのＲ基は、同じかまたは異なる）であるが、該Ｒ１からＲ５の残りは、水素原子である、化合物。
  22. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、ここで、
    Ｒ１からＲ５は、少なくとも１つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分を含み、ここでＭは、アルカリ金属陽イオン；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であり、ここでＲは、アルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基（該２つのＲ基は、同じかまたは異なる）であるが、該Ｒ１からＲ５の残りは、水素原子であり、そしてＲ７は、Ｈまたはアルキルもしくは分枝アルキルである、化合物。
  23. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、少なくとも２つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも２つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＲ７Ｒ８）（ここでＲ７およびＲ８は同一もしくは異なるアルキル、分枝アルキル、ベンジル、またはアリール置換基である）を含むか、あるいはＲ１〜Ｒ６は、１つのフェノール性部分および１つのアミノ部分を含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ６の１つはメトキシ基（−ＯＣＨ３）であり、そして残りは水素原子である、化合物。
  24. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、少なくとも２つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）もしくは２つのホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分（ここでＭは、アルキル金属陽イオンである）；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）（ここでＲはアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基（２つのＲ基は、同一であるかもしくは異なる）を含むか、あるいはＲ１〜Ｒ６は、１つのリン酸エステルおよび１つのホスホルアミデートを含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ６の１つはメトキシ基（−ＯＣＨ３）であり、そして残りは水素原子である、化合物。
  25. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  26. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  27. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  28. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  29. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  30. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  31. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  32. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｙは、ＮＨ、Ｓ、またはＯのいずれかであり、そしてＲは、アルキル、分枝アルキル、ベンジルもしくはアリール置換基（２つのＲは、同じであるかまたは異なる）、または金属陽イオンである、化合物。
  33. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｙは、ＮＨ、Ｓ、またはＯのいずれかであり、そしてＲは、アルキル、分枝アルキル、ベンジルもしくはアリール置換基（２つのＲは、同じであるかまたは異なる）、または金属陽イオンである、化合物。
  34. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、少なくとも２つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも２つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＲ６Ｒ７）（ここでＲ６およびＲ７は同一もしくは異なるアルキル、分枝アルキル、ベンジル、またはアリール置換基である）を含むか、あるいはＲ１〜Ｒ４は、１つのフェノール性部分および１つのアミノ部分を含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ４の１つはメトキシ基（−ＯＣＨ３）であり、そして１つは水素原子である、化合物。
  35. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、少なくとも２つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）もしくは２つのホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分（ここでＭは、アルキル金属陽イオンである）；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）（ここでＲは、任意の適切なアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基（２つのＲ基は、同一であるかもしくは異なる）であるように選択される）を含むか、あるいはＲ１〜Ｒ４は、１つのリン酸エステルおよび１つのホスホルアミデートを含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ４の１つはメトキシ基（−ＯＣＨ３）であり、そして１つは水素原子である、化合物。
  36. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｒ１が−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、Ｒ２はＨであり、そしてＲ２が−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、Ｒ１はＨである、化合物。
  37. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｙは、ＮＨ、Ｓ、またはＯのいずれかであり、そしてＲは、アルキル、分枝アルキル、ベンジルもしくはアリール置換基（２つのＲは、同じであってよいし異なってもよい）、または金属陽イオンである、化合物。
  38. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｙは、ＮＨ、Ｓ、またはＯのいずれかであり、そしてＲは、アルキル、分枝アルキル、ベンジルもしくはアリール置換基（２つのＲは、同じであるかまたは異なる）、または金属陽イオンである、化合物。
  39. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、少なくとも２つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも２つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＲ６Ｒ７）（ここでＲ６およびＲ７は同一もしくは異なるアルキル、分枝アルキル、ベンジル、またはアリール置換基である）を含み、ここでＲ１〜Ｒ４が、１つのフェノール性部分および１つのアミノ部分を含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ４の１つはメトキシ基（−ＯＣＨ３）であり、そして１つは水素原子である、化合物。
  40. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、少なくとも２つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）もしくは２つのホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分（ここでＭは、アルキル金属陽イオンである）；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）（ここでＲはアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基（２つのＲ基は、同一であるかもしくは異なる））を含み、ここでＲ１〜Ｒ４が１つのリン酸エステルおよび１つのホスホルアミデートを含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ４の１つはメトキシ基（−ＯＣＨ３）であり、そして１つは水素原子である、化合物。
  41. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｒ１〜Ｒ５は、少なくとも１つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも１つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＲ６Ｒ７）（ここでＲ６およびＲ７は同一もしくは異なるアルキル、分枝アルキル、ベンジル、またはアリール置換基である）を含み、一方、Ｒ１〜Ｒ５の残りは水素原子である、化合物。
  42. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｒ１〜Ｒ５は、少なくとも１つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）もしくはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分（ここでＭは、アルキル金属陽イオンである）；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）（ここでＲはアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基（２つのＲ基は、同一であるかもしくは異なる））を含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ５は水素原子である、化合物。
  43. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、少なくとも２つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも２つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＲ７Ｒ８）（ここでＲ７およびＲ８は同一もしくは異なるアルキル、分枝アルキル、ベンジル、またはアリール置換基である）を含み、ここでＲ１〜Ｒ６が、１つのフェノール性部分および１つのアミノ部分を含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ６の１つはメトキシ基（−ＯＣＨ３）で置換され、そして残りは水素原子である、化合物。
  44. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１〜Ｒ６が、少なくとも２つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）または少なくとも２つのホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分、または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）を含み、ここで、Ｍがアルカリ金属陽イオンであり、ここでＲがアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基である（２つのＲ基は同じかまたは異なる）か、あるいは、Ｒ１〜Ｒ６が、１つのリン酸エステルおよび１つのホスホルアミデートを含み、一方残りのＲ１〜Ｒ６のうち１つはメトキシ基（−ＯＣＨ３）で置換され、そして残りは水素原子である、化合物。
  45. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物。
  46. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１は、フェノール性部分（−ＯＨ）またはアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＲ６Ｒ７）であり、ここでＲ６およびＲ７が、同じかまたは異なるアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基であり、一方、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、分枝アルキル、アリール、（アルコキシアリール、もしくはフェノール性アリール部分）、ベンジル、アルコキシベンジル、フェノール性ベンジルまたはビニルである、化合物。
  47. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１は、リン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分、ここで、Ｍがアルカリ金属陽イオンである；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）、ここでＲがアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基である（２つのＲ基は同じかまたは異なる）部分を含み、一方、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、分枝アルキル、アリール、（アルコキシアリール、もしくはフェノール性アリール部分）、ベンジル、アルコキシベンジル、フェノール性ベンジルまたはビニルである、化合物。
  48. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１は、フェノール性部分（−ＯＨ）またはアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＲ６Ｒ７）、ここでＲ６およびＲ７が、同じかまたは異なるアルキル置換基、または分枝アルキル置換基であるアミノ基を含み、一方、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、分枝アルキル、アリール（アルコキシおよびフェノール性部分を含み得る）、ベンジル（アリール環上にアルコキシおよびフェノール性部分を含み得る）、またはビニルである、化合物。
  49. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１は、リン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分であって、ここで、Ｍがアルカリ金属陽イオンであるか；またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であって、ここでＲがアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基である（２つのＲ基は同じかまたは異なる）部分を含み、一方、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、分枝アルキル、アリール、（アルコキシアリール、もしくはフェノール性アリール部分）、ベンジル、アルコキシベンジル、フェノール性ベンジルまたはビニルである、化合物。
  50. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１〜Ｒ５が、少なくとも１つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも１つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ、もしくはＮＲ６Ｒ７）を含み、ここでＲ６およびＲ７が、同じかまたは異なるアルキル置換基、もしくは分枝アルキル置換基であり、一方、残りのＲ１〜Ｒ５が、少なくとも１つのアルコキシ基（分枝または直鎖）を含み、そして残りのＲ基が水素原子であり、そしてｎが１、２、または３である、化合物。
  51. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１〜Ｒ５が、少なくとも１つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分であって、ここでＭがアルカリ金属陽イオンであるか；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であって、ここでＲがアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基である（２つのＲ基は同じかまたは異なる）部分を含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ５の少なくとも１つが少なくとも１つの分枝アルコキシ基または直鎖アルコキシ基であり、そして残りのＲ基が水素原子で置換され、そしてｎが１、２、または３である、化合物。
  52. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１〜Ｒ５が、少なくとも１つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも１つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ、もしくはＮＲ６Ｒ７）を含み、ここでＲ６およびＲ７が、同じかまたは異なるアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基であり、一方、残りのＲ１〜Ｒ５が、少なくとも１つの分枝アルコキシ基または直鎖アルコキシ基を含み、そして残りのＲ基が水素原子で置換され、そしてｎが１、２、または３である、化合物。
  53. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１〜Ｒ５が、少なくとも１つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分であって、ここでＭがアルカリ金属陽イオンであるか；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であって、ここでＲがアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基である（２つのＲ基は同じかまたは異なる）部分を含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ５の残りが少なくとも１つの分枝アルコキシ基または直鎖アルコキシ基であり、そして残りのＲ基が水素原子で置換され、そしてｎが１、２、または３である、化合物。
  54. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１〜Ｒ５が、少なくとも２つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも２つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ、もしくはＮＲ６Ｒ７）を含み、ここでＲ６およびＲ７が、同じかまたは異なるアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基であり、もしくは、Ｒ１〜Ｒ５が、１つのフェノール性部分および１つのアミノ部分を含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ５のうち１つが、メトキシ基（−ＯＣＨ３）であり、そして残りが水素原子であり、そしてｎが１、２、または３である、化合物。
  55. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１〜Ｒ５が、少なくとも２つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）または少なくとも２つのホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分であって、ここでＭがアルカリ金属陽イオンであるか；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であって、ここでＲがアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基である（２つのＲ基は同じかまたは異なる）部分を含み、あるいはＲ１〜Ｒ５が、１つのリン酸エステルおよび１つのホスホルアミデートを含み、残りのＲ１〜Ｒ５の１つがメトキシ基（−ＯＣＨ３）で置換され、そして残りが水素原子であり、そしてｎが１、２、または３である、化合物。
  56. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１〜Ｒ５が、少なくとも１つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも１つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ、もしくはＮＲ６Ｒ７）を含み、ここでＲ６およびＲ７が、同じかまたは異なるアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基であり、一方、残りのＲ１〜Ｒ５が水素原子である、化合物。
  57. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１〜Ｒ５が、少なくとも１つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）またはホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分であって、ここでＭがアルカリ金属陽イオンであるか；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であって、ここでＲがアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基である（２つのＲ基は同じかまたは異なる）部分を含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ５が水素原子である、化合物。
  58. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１〜Ｒ６が、少なくとも２つのフェノール性部分（−ＯＨ）または少なくとも２つのアミノ基（ＮＨ２、ＮＨＲ、もしくはＮＲ７Ｒ８）を含み、ここでＲ７およびＲ８が、同じかもしくは異なるアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基またはアリール置換基であり、あるいは、Ｒ１〜Ｒ６が、１つのフェノール性部分および１つのアミノ部分を含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ６のうち１つが、メトキシ基（−ＯＣＨ３）で置換され、そして残りが水素原子である、化合物。
  59. 以下：
    Figure 2004505888
    の構造の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１〜Ｒ６が、少なくとも２つのリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）または少なくとも２つのホスホルアミデート（−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２）部分であって、ここでＭがアルカリ金属陽イオンであるか；または（−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２）であって、ここでＲがアルキル置換基、分枝アルキル置換基、ベンジル置換基もしくはアリール置換基である（２つのＲ基は同じかまたは異なる）部分を含み、あるいはＲ１〜Ｒ６が１つのリン酸エステルおよび１つのホスホルアミデートを含み、一方、残りのＲ１〜Ｒ６のうちの１つがメトキシ基（−ＯＣＨ３）であり、そして残りが水素原子である、化合物。
  60. 有効量の請求項１〜５９に記載の化合物とチューブリン含有系を接触させることによってチューブリン重合化を阻害する方法。
  61. 前記系が腫瘍細胞である、請求項６０に記載の方法。
  62. 請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物を宿主に投与することによって、腫瘍性疾患に罹患した該宿主を処置する方法。
  63. 前記接触される系が患者内に位置する、請求項６０、６１、および６２に記載の方法。
  64. 請求項６０に記載の、癌を処置するための方法であって、該癌が、白血病、肺癌、結腸癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳癌を含む群より選択され得る、方法。
  65. 活性成分として請求項１〜５９のいずれか１項の記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリアとともに含む薬学的使用のための調製物。
  66. 有効量の請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物を用いて、腫瘍脈管構造を選択的に標的し、そして破壊する方法。
  67. 黄斑変性および血管新生によって引き起こされるかまたは高められる目の関連疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  68. 有効量の請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物を投与することによって乾癬を処置する方法。
  69. 有効量の請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物を投与することによって、関節炎を処置する方法。
  70. 血管新生によって引き起こされるかまたは高められる疾患もしくは状態を処置する方法であって、該方法が、有効量の請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  71. 有効量の請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物を投与することによって、眼球、角膜および網膜の血管新生を処置する方法。
  72. ハロゲン元素での対応するトリメチルシリルエノールエーテルの処理による対応するα−ハロ−４−メトキシアセトフェノンへの３−酸素化−４−メトキシアセトフェノンの変換方法。
  73. 前記ハロがブロモ、そして前記ハロゲンが臭素である、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記ハロがクロロまたはヨード、そして前記ハロゲンが塩素またはヨウ素である、請求項７２に記載の方法。
  75. 臭素元素での対応するトリメチルシリルエノールエーテルの処理による対応するα−ブロモ−４−メトキシアセトフェノンへの３−酸素化−４−メトキシアセトフェノンの変換方法。
  76. 臭素元素での対応するトリメチルシリルエノールエーテルの処理による対応するα−ブロモ−モノ−酸素化−モノ−アルコキシル化−アセトフェノンへのモノ−酸素化−モノ−アルコキシル化−アセトフェノンの変換方法。
  77. 臭素元素での対応するトリメチルシリルエノールエーテルの処理による対応するα−ブロモ−ジ−酸素化−モノ−アルコキシル化−アセトフェノンへのジ−酸素化−モノ−アルコキシル化−アセトフェノンの変換方法。
  78. 臭素元素での対応するトリメチルシリルエノールエーテルの処理による対応するα−ブロモ−アセトフェノンへのアセトフェノンの変換方法。
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