JP5354775B2 - チューブリン結合活性を有するコンブレタスタチンアナログ - Google Patents
チューブリン結合活性を有するコンブレタスタチンアナログ Download PDFInfo
- Publication number
- JP5354775B2 JP5354775B2 JP2008517095A JP2008517095A JP5354775B2 JP 5354775 B2 JP5354775 B2 JP 5354775B2 JP 2008517095 A JP2008517095 A JP 2008517095A JP 2008517095 A JP2008517095 A JP 2008517095A JP 5354775 B2 JP5354775 B2 JP 5354775B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trimethoxy
- methoxy
- dihydro
- phenyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 COc(c(C=C(CC1)c(cc2O)c(CC=*)cc2O)c1cc1O)c1O Chemical compound COc(c(C=C(CC1)c(cc2O)c(CC=*)cc2O)c1cc1O)c1O 0.000 description 6
- IEQQWRJUHLGNCF-UHFFFAOYSA-N CC1C=C(CCCCC2)C2=CC1 Chemical compound CC1C=C(CCCCC2)C2=CC1 IEQQWRJUHLGNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHVUEEBKDNITMM-UHFFFAOYSA-N CCc(cc1CCCC2)ccc1C2=[U] Chemical compound CCc(cc1CCCC2)ccc1C2=[U] ZHVUEEBKDNITMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJZFMUUSQJXTOV-UHFFFAOYSA-N CCc1ccc(CC(CCC2)=O)c2c1 Chemical compound CCc1ccc(CC(CCC2)=O)c2c1 WJZFMUUSQJXTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPHLTQSHTXMOF-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C=CCCC2)c2c(C#C)c1[O]=[IH] Chemical compound Cc1cc(C=CCCC2)c2c(C#C)c1[O]=[IH] FFPHLTQSHTXMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本出願は、2005年6月14日に出願された表題「Combretastatin Analogs with Tubulin Binding Activity」の米国仮出願第60/690,689号に対する優先権を主張する。上で参照された出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。
細胞骨格タンパク質であるチューブリンは、充実性腫瘍を治療するために特に最も魅力的な治療薬標的である。特に高い効果が得られるクラスの化学療法薬は、チューブリンとの直接結合相互作用を通してその抗腫瘍作用を媒介する。この臨床的に前途有望なクラスの治療薬は、チューブリン結合剤もしくは抗チューブリン剤と呼ばれており、有糸分裂細胞分裂を促進するために必要とされる微小管構造へのαβ−チューブリンヘテロダイマーの集合を効果的に阻害することによって強力な腫瘍細胞毒性を示す(Li & Sham,Expert Opin.Ther.Patents.,2002)。
本発明は、チューブリン集合および腫瘍細胞増殖を阻害できるチューブリン結合剤として機能するコンブレタスタチンアナログの発見に関する。これらのコンブレスタチンアナログは、ヒドロキシル成分およびアリールアルコキシ基などの構造的特徴を備えて適切に修飾された非チューブリン結合分子テンプレートの賢明な組み合わせの結果として生じる。さらに、本発明は、血管増殖性疾患および腫瘍疾患の1つまたは複数の症状を治療、予防もしくは緩和する場合に有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、腫瘍領域の少なくとも一部分への血流を減少させることに、およびチューブリン重合を阻害するためにもさらに有用である。
破線は、一重もしくは二重結合を示す;
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は各々、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アミン、ホスフェート、ホスホルアミデート、およびアミノ酸アシル基からなる群から選択される;
Xは、一重結合、CH2、O、S、N(H)、およびC(O)からなる群から選択される;およびnは0、1、2もしくは3である)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は各々、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アミン、ホスフェート、ホスホルアミデート、およびアミノ酸アシル基からなる群から選択される;
Xは、一重結合、CH2、O、S、N(H)、およびC(O)からなる群から選択される;およびnは0、1、2もしくは3である)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
R1、R3、R4およびR5は各々、独立してH、低級アルコキシ、ヒドロキシル、およびホスフェートからなる群から選択される;
Xは、一重結合およびC(O)からなる群から選択される;および
nは1、2、3もしくは4である)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
R1、R3、R4、およびR5は各々、独立して、H、低級アルコキシ、ヒドロキシル、およびホスフェートからなる群から選択される;
Xは、一重結合およびC(O)からなる群から選択される;およびnは1、2、3もしくは4である)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
破線は、一重もしくは二重結合を示す;
Xは、一重結合、CH2、O、S、N(H)、およびC(O)からなる群から選択される;
およびR1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は各々、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アミン、ホスフェート、ホスホルアミデート、およびアミノ酸アシル基からなる群から選択される)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
破線は、独立して一重もしくは二重結合を示す;
Xは、一重結合、CH2、O、S、N(H)、およびC(O)からなる群から選択される;
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は各々、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アミン、ホスフェート、ホスホルアミデート、およびアミノ酸アシル基からなる群から選択される;
およびフェニル環「Z」はいずれかの炭素「a」もしくは「b」へ結合している)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
R1、R3、R4およびR5は各々、独立してH、低級アルコキシ、ヒドロキシル、およびホスフェートからなる群から選択される)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
R1、R3、R4およびR5は各々、独立してH、低級アルコキシ、ヒドロキシル、およびホスフェートからなる群から選択される)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
R1、R3、R5、およびR6は各々、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アミン、ホスフェート、ホスホルアミデート、およびアミノ酸アシル基からなる群から選択される;
およびフェニル環「Z」はいずれかの炭素「a」もしくは「b」へ結合している)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
破線は、一重もしくは二重結合を示す;
Xは、一重結合、CH2、O、S、N(H)、およびC(O)からなる群から選択される;
X1、X2、X3、X4およびX5は各々、X1、X2、X3、X4およびX5のうちの少なくとも1つがCでもC(H)でもないことを前提に、独立してC、C(H)、N、N(H)、OおよびSからなる群から選択される;R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は各々、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アミン、ホスフェート、ホスホルアミデート、およびアミノ酸アシル基からなる群から選択される;およびフェニル環「Z」はいずれかの炭素「a」もしくは「b」に結合している)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。式IXのまた別の実施形態では、Xは一重結合であり、R1、R2、およびR3は各々、独立して、H、OCH3、ホスフェートおよびOHからなる群から選択される。式IXのまた別の実施形態では、Xは一重結合であり、R4、R5、およびR6は各々、独立して、H、OCH3、ホスフェートおよびOHからなる群から選択される。
新規な細胞分裂抑制薬の発見は、エストロゲン受容体(ER)と相互作用し、チューブリン結合のために必須と思われる構造的機能(すなわち、ヒドロキシル、アリールアルコキシ基、所定のハロゲン置換基など)を用いて修飾される分子テンプレート(スカフォールド)の慎重な組み合わせの結果として生じた。詳細には、メトキシアリール官能基は、所定のアナログでのコルヒチン結合部位での相互作用の増加にとって重要であると思われる(Shirai et al.,Biomedical Chem.Lett.1994)。本発明者らの初期の設計および合成の努力は、Eli Lilly and Co.(Jones et al.,J.Med Chem.1984;Grese et al.,J.Med Chem.,1997;Palkowitz et al.,J.Med Chem.,1997)によって開発された選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)であるラロキシフェンを連想させる構造的モチーフ、ならびにコルヒチンおよびコンブレスタチンチューブリン結合剤を含有するベンゾ[b]チオフェンリガンドに集中していた。
本明細書で使用するように、かぎ括弧内の用語は、複数形または単数形のいずれであっても、指示した意味を有する:
アミノ酸アシルアミノ基における「アミノ酸アシルアミノ基」は、アミノ酸に由来するアシル基である。アミノ酸は、a−アミノ酸、p−アミノ酸およびy−アミノ酸を列挙することができる。好ましいアミノ酸の例には、グリシン、アラニン、ロイシン、セリン、リシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、バリン、イソロイシン、オルニチン、グルタミン、アスパラギン、チロシン、フェニルアラニン、システイン、メチオニン、アルギニン、P−アラニン、トリプトファン、プロリン、ヒスチジンなどが含まれる。好ましいアミノ酸はセリンであり、好ましいアミノ酸アシル基はセリンアミドである。
本発明の化合物は、6員環で置換された二環式縮合環系を特徴とするコンブレスタチンアナログである。そのような化合物は、本明細書では「環置換二環式縮合環系」もしくは「コンブレスタチンアナログ」と呼ぶ。例示するために、環置換二環式縮合環系の例を以下に示す:
R1、R3、R4、およびR5は各々、独立して、H、低級アルコキシ、ホスフェート、およびヒドロキシルからなる群から選択される;
Xは、一重結合およびC(O)からなる群から選択される;および
nは1、2、3もしくは4である)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
R1、R3、R4、およびR5は各々、独立して、H、低級アルコキシ、ホスフェート、およびヒドロキシルからなる群から選択される;
Xは、一重結合およびC(O)からなる群から選択される;および
nは1、2、3もしくは4である)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
R1、R3、R4、およびR5は各々、独立して、H、低級アルコキシ、ホスフェート、およびヒドロキシルからなる群から選択される)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
R1、R3、R4、およびR5は各々、独立して、H、低級アルコキシ、ホスフェート、およびヒドロキシルからなる群から選択される)のコンブレスタチンアナログまたは医薬上許容されるそれらの塩を提供する。
本発明のコンブレスタチンアナログは、様々なヒト癌細胞系に対して顕著な細胞毒性を示す。薬剤がチューブリン集合および微小管形成を阻害する能力は、多数の抗癌剤の重要な特性である。細胞骨格および紡錘体装置を含む微小管の崩壊は、細胞が細胞分裂の完了に成功する能力を劇的に妨害することができる。
1)例えば膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺癌を含む)、下咽頭、食道、胆嚢、尿路、卵巣、子宮頸、子宮、膵臓、胃、内分泌腺(甲状腺、副腎、および下垂体を含む)、前立腺、精巣および皮膚の癌などの、扁平上皮癌を含む癌;
2)白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病およびBurkettリンパ腫を含む、リンパ球系の造血系腫瘍;
3)急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および急性前骨髄球性白血病を含む、骨髄細胞系の造血系腫瘍;
4)線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉細胞起源の腫瘍;
5)星状細胞種、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫を含む、中枢および末梢神経系および髄膜の腫瘍;および
6)黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma、甲状腺濾胞状癌、未分化甲状腺癌およびカポジ肉腫を含むその他の腫瘍。
1.アルキル化剤:ヌクレオチドにアルキル基を付与する化合物。アルキル化DNAは、自己 複製することができず、細胞増殖が停止する。代表的なアルキル化剤には、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、ブスルファン、dacarbaine、メトトレキセート、5−FU、cytosine arabinosoide、もしくは6−チオグアニンが含まれる。
他の実施形態では、本発明の化合物ならびにそれらのアナログは、血管標的薬剤(VTA)として使用することができるので、内皮、動脈、血管、もしくは新生血管構造に腫瘍は結び付いていないが、それでも望ましくない、または病理的な血管形成によって形成されている非悪性血管増殖性疾患の治療のためにもまた有用である。そのような疾患状態には、制限なく以下が含まれる:
1)湿性もしくは加齢性黄斑変性、近視性黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、糖尿病性黄斑水腫、ブドウ膜炎、新生血管緑内障、皮膚潮紅、水晶体後方線維増殖症、色素線状症、眼ヒストプラスマ症、および角膜新生血管形成などの眼疾患;
2)子宮内膜症、乾癬、慢性関節リウマチ、Osier−Webber症候群、創傷肉芽形成などの炎症性疾患;および
3)アテローム硬化症、アテローム、再狭窄、血管腫、再狭窄などの心血管疾患。
典型的な1日量は、約0.1mg/kg〜約1,000mg/kgの本発明の活性化合物を含有するであろう。好ましくは、1日量は,約10mg/kg〜約100mg/kg、および最も好ましくは約10mgであろう。
化学薬品は、Aldrich Chemical Company社、Fisher Scientific社およびACROS Chemicals社から市販で入手し、購入したまま直接的に使用した。アセトン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルなどの溶媒は購入したままで使用し、他の溶媒は標準方法によって精製した。テトラヒドロフラン(THF)は金属カリウムおよびベンゾフェノンの上方に通して乾燥させ、使用前に新たに蒸留した;塩化メチレン(CH2Cl2)は、水素化カルシウムを用いて乾燥させ、使用前に蒸留した。トリエチルアミンは水素化カルシウムの上方に通して蒸留し、密封ボトル内に保存した。
(3−メトキシ−9−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンの合成(2;図1を参照))
(6−メトキシ−1−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン(27):)
還流凝縮器およびマグネティック・スターバーを装備した、乾燥した500mLの3つ首丸底フラスコに水素化ナトリウム(3.0g、172.89mmol)を装填した。反応用フラスコを窒素下に置き、35mLの無水DMSOを加えた。反応混合液を70〜75℃へ加熱し、水素発生が終了するまでその温度で攪拌した。この反応混合液を室温へ冷却し、さらに25mLのDMSOを加えた。ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム(46.57g、115.26mmol)を1時間かけて少量ずつ加えた。容易な攪拌を促進するために、さらに25mLのDMSOを加えた。添加の完了後、反応混合液を20分間攪拌した。10mLの無水DMSO中に溶解させた6−メトキシテトラロン(10.156g、57.63mmol)を反応混合液に加えた。次に、この反応混合液を60〜65℃へ加熱し、その温度で8時間にわたり攪拌した。この反応混合液を150mLのクラッシュアイスおよび150mLのヘキサンを含有する500mLのエルレンマイヤーフラスコ中に注ぎ込んだ。生じた混合液を15分間にわたり強力に攪拌し、次にヘキサンで抽出した。結合有機相をDMSO:水(1:1)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、3:97のEtOAc:ヘキサン)による精製で白色固体として9.42g(94%)の27が得られた。Rf:0.71、(30:70、EtOAc:ヘキサン)。
2−メトキシ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(28)は、Miller et al.の方法(Miller et al.J.Org.Chem.1978,43(8),1569)にしたがって、および以下に記載するように調製した。
アマルガム化亜鉛は、100mLの丸底フラスコ内で4gのZn粉末および400mgの塩化水銀、4mLの水および0.25mLの濃HClを10分間にわたり振とうすることによって調製した。上清液をデカンテーションし、28(215mg、1.13mmol)を加え、次に15mLの濃HClを加えた。反応混合液を次に3時間にわたり還流させた。反応混合液を冷却し、エーテルで抽出し(20mL×3)、結合エーテル抽出物を中性になるまで水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。化合物は中性アルミナ上でフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物29は適正なヘキサン中で入手した(140mg、74%)。Rf値:0.535、(10:90、EtOAc:ヘキサン)。
29(3.42g、19.4mmol)を500mLの丸底フラスコ内に取り、これに40mLの氷酢酸、次に5mLの水および20mLの酢酸中に溶解させたCrO3(5.82g、58.21mmol)を滴下した。添加が完了した後、反応混合液を室温で24時間攪拌した。反応混合液に100mLの水を加え、次にエーテルを用いて抽出した(100×3)。次に結合エーテル抽出液は、水相がアルカリ性になるまで5% NaOH水溶液で洗浄した。有機相は中性になるまで水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ(中性アルミナ)による精製によって無色油として910mg(25%)の生成物が得られた。生成物は10:90(EtOAc:ヘキサン)中で入手した。
200mLの無水エーテルを窒素下で500mLの丸底フラスコ中の3,4,5−トリメトキシブロモベンゼン(1.23g、4.97mmol)に加えた。反応混合液の温度を−78℃にした。n−ブチルリチウム(4.5mL、11.25mmol)を滴下した。反応混合液を次に温度が徐々に−30℃へ上昇するまで攪拌した。25mLの無水エーテル中に溶解させた30(0.86g、4.5mmol)を滴下し、反応混合液は温度が室温に加温するまで攪拌した。25mLの水を加え、生成物はエーテルを用いて抽出し(3×50)、結合有機相は無水硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、20:80のEtOAc:ヘキサン)による精製で淡黄色油として800mg(49%)の32が得られた。Rf:0.16、(30:70、EtOAc:ヘキサン)。
250mLの丸底フラスコ中に入れた20mLの酢酸および100mLの水中の32(800mg、2.23mmol)の混合液を12時間還流させた。反応混合液を冷却し、ジクロロメタンを用いて抽出し(3×25mL)、結合有機相を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(10:90、EtOAc:ヘキサン)によって精製すると、白色結晶として690mg(91%)の2が得られた。Rf:0.43、(30:70、EtOAc:ヘキサン)。
(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾスベラン(benzosuberan)(31):)
3,4,5−トリメトキシブロモベンゼン(0.91g、3.68mmol)を500mLの丸底フラスコ中に装填し、窒素下に置いた。70mLの無水エーテルを加え、温度を−78℃にした。n−ブチルリチウム(2.94mL、7.36mmol)を滴下した。反応混合液を次に温度が徐々に−30℃へ上昇するまで攪拌した。20mLの無水エーテル中に溶解させた28(0.7g、3.68mmol)を滴下し、反応混合液は温度が室温に加温するまで攪拌した。25mLの水を反応混合液に加え、エーテルを用いて抽出し(3×30mL)、結合有機相は無水Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、20:80のEtOAc:ヘキサン)による精製で淡黄色油として500mg(29%)の31が得られた。
250mLの丸底フラスコ中に入れた12mLの酢酸および60mLの水中の31(500mg、1.4mmol)の混合液を12時間還流させた。反応混合液を冷却し、ジクロロメタンを用いて抽出し(3×20mL)、結合有機相を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(10:90、EtOAc:ヘキサン)によって精製すると、白色結晶として60mg(13%)の1が得られた。
(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オール(33):)
2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オール(33)は、Ghatak et al.の方法(Ghatak,et al.,Tet.Lett.(2003),44:4145)にしたがって、および以下に記載するように調製した。
5−イソプロポキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン(34)は、Bringmann et al.の方法(Bringmann et al.,J.Org.Chem.(2002),67(16),5595)にしたがって、および以下に記載するように調製した。
34(120mg、0.55mmol)を100mLの丸底フラスコ内に計量して入れ、5mLの水:ジオキサン(5:95)液を加え、反応液を窒素下に配置した。5mLのジオキサン中に溶解させた2,4−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン(0.25g、1.09mmol)の溶液を反応混合液に滴下した。反応混合液を12時間にわたり攪拌した。分離した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、10mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、生じた反応混合液はエーテルを用いて抽出し(3×20mL)、結合有機相を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、インバキュオで蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、30:70のEtOAc:ヘキサン)による精製で90mg(71%)の35が得られた。Rf値:0.458、(40:60、EtOAc:ヘキサン)。
還流凝縮器およびマグネティック・スターバーを装備した、乾燥した250mLの3つ首丸底フラスコに窒素下で水素化ナトリウム(1.09g、47.4mmol)を装填した。20mLの無水ジメチルスルホキシドを加え、この反応混合液を30分間にわたり水素発生が終了するまで70〜75℃へ加熱した。反応混合液はこの時点で緑色に変色するので、その後に反応混合液を室温へ冷却し、さらに15mLのDMSOを加えた。ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム(12.76g、31.57mmol)を30時間かけて少量ずつ加えた。さらに15mLのDMSOを加え、反応混合液を室温で20分間攪拌した。5mLの無水DMSO中に溶解させた35(3.73g、15.8mmol)を反応混合液に加え、温度を60〜65℃へ上昇させ、その温度で8時間攪拌した。この反応混合液を75mLのクラッシュアイスおよび75mLのヘキサンを含有する250mLのエルレンマイヤーフラスコ中に注ぎ込んだ。生じた混合液を15分間にわたり強力に攪拌し、次にヘキサンで抽出した。結合有機相をDMSO:水(1:1)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、5:95、EtOAc:ヘキサン)による精製で320mg(10%)の36が得られた。Rf−0.632、(ヘキサン中の30%酢酸エチル)。
1−イソプロポキシ−2−メトキシ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(37)は、McMurry et al.の方法(McMurry et al.,J.Org.Chem.(1973),38(16),2821)にしたがって、および以下に記載するように調製した。
3,4,5−トリメトキシブロモベンゼン(1.49g、6.05mmol)を200mLの無水エーテルを窒素下で溶解させ、反応混合液を−78℃へ冷却した。n−ブチルリチウム(3.2mL、8.06mmol)を滴下した。反応混合液を次に温度が徐々に−30℃へ上昇するまで攪拌した。25mLの無水エーテル中に溶解させた37(1g、4.03mmol)を滴下し、反応混合液は温度が室温に加温するまで攪拌した。30mLの水を加え、有機相を分離した。水相はエーテルを用いて抽出し(2×50)、結合有機相は無水硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、30:70のEtOAc:ヘキサン)による精製で1.1g(66%)の40が得られた。Rf:0.15、(70:30、Hex:EA)。
250mLの丸底フラスコ中に入れた30mLの酢酸および100mLの水中のSM(40)(1.1g、2.64mmol)の混合液を12時間還流させた。反応混合液を冷却し、ジクロロメタンを用いて抽出し(3×25mL)、結合有機相を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(10:90、酢酸エチル:ヘキサン)によって精製すると、白色結晶として1g(95%)の4−イソプロポキシ−3−メトキシ−8−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンが得られた。Rf:56、(60:40、Hex:EA)。
41(220mg、0.55mmol)を15mLの無水ジクロロメタン中に室温の窒素下で溶解させた。塩化アルミニウム(147mg、1.1mmol)を加え、反応混合液を10分間攪拌した。10mLの水を加え、生成物はジクロロメタ中で抽出し(2×20mL)、結合有機相は無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、減圧下で蒸発させて、カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物3、81mg(収率41%)はヘキサン中の10%酢酸エチル中で得られた。Rf:0.54、(60:40、Hex:EA)。
本発明の化合物は、カルボニル基がコアスベレン(suberene)(もしくはジヒドロナフタレン)環とペンダントアリール環との間に導入されているベンゾイル置換基をさらに含んでいてよい。さらに、ベンゾイル置換基のカルボニル基は、チューブリンと同一もしくは類似の生物学的有効性を維持している新規な化合物を生成するために酸素と置換することができる。これらの化合物は、求核基としてトリメトキシフェノール性アニオンを利用する付加脱離反応によって調製できる。チオエーテル(−S−)、第2級アルコール(−CH(OH)−、およびメチレン(−CH2−)を含む、アリール−アリール環間の他の連結原子を想定できる。これらの化合物は、置換アリールとクロメン環との間の1原子架橋を形成すると企図されている。例えば、第2級アルコールは、対応するケトン(−C=O)−を水素化ホウ素ナトリウムにより還元することによって作製することができ、メチレンはトリフルオロ酢酸を用いる還元によって作製できる。または、単一共有結合は1原子リンカーに置換できる。
(2,3−ジヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−(1,2,3−トリメトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)−メタノン(23)は、当技術分野において知られている方法(Atmaram et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999),9,2119;Koo,JACS.(1953),75(18),1891;Pettit et al.,J.Med.Chem.(2000),43,2731;Uffe et al.,Tet Lett.(2005),46,4261)を用いて、および以下に記載するように調製した。
75gのポリリン酸(Acros)を250mLの丸底フラスコ内に装填し、次に1,2,3−トリメトキシベンゼン(5.0g、29.73mmol)およびモノ−メチルグルタル酸(6.516g、44.60mmol)を添加した。反応混合液を2.5時間にわたり45℃で機械的に攪拌した。次に反応混合液は約250mLの氷を含有する1,000mLのビーカー内に注ぎ入れ、全生成物が沈殿するまでしっかりと攪拌した。黄褐色の生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。この段階では、精製は必要としなかった。6.78g(77%)の生成物が入手され、これはNMRによると純粋であった。
6.78gの水酸化ナトリウムを100mLの丸底フラスコ内の25mLのメタノール中に溶解させた。反応混合液を室温に冷却させ、60(6.78g、22.90mmol)および次に5mLの水を加え、この反応混合液を30分間にわたり還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合液は希塩酸を用いて中和させ、反応混合液をエーテルにより抽出し(100×3)、結合有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(20:80、EA:Hex)によって精製すると7.05g(定量的収率)の61が得られた。
5−オキソ−5−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ペンタン酸(7.05g、24.97mmol)を不活性雰囲気下で100mLの無水エタノール中に溶解させ、2.0gのPd−Cを加えた。真空によって窒素ガスを除去し、フラスコ内に水素ガスを通過させた。反応混合液を1時間にわたり攪拌した。反応の完了はTLCによって確認した。反応混合液をセライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させると、NMRによって純粋であった6.48g(97.74%)の62(無色油)が得られた。
60(6.48g、24.19mmol)を250mLの丸底フラスコ内に量り入れ、次に75gのポリリン酸を加えた。反応混合液を2.5時間にわたり45℃で機械的に攪拌した。反応混合液を250mLの氷中に注ぎ入れ、全ポリリン酸が溶解するまで攪拌した。生じた溶液はジクロロメタンを用いて抽出し(100×3)、結合有機相は無水Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(92:8、ヘキサン:酢酸エチル)による精製で3.0g(50%)の63が得られた。生成物はNMRによって純粋であった。
(1,2,3−トリメトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾヘプテン)−5−p−トルエンスルホニルヒドラゾン(64)は、Pinney et al.の方法(Pinney et al.,Steroids.(1992),57(5),222)にしたがって、および以下に記載するように調製した。
36mLの新しく蒸留したTMEDAを250mLの丸底フラスコ内に窒素下で装填した。n−BuLi(5.89mL、14.72mmol)を加え、反応混合液を−50℃へ冷却させた。64(1.54g、3.68mmol)を加え、反応混合液を室温へ加温するために攪拌したが、これは約7時間を要した。2,3−ジベンジルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.13g、14.72mmol)を加え、反応混合液を1時間攪拌した。25mLの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。結合有機相を水性CuSO4、次に食塩液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物のカラムクロマトグラフィ(16:84のEA:ヘキサン)による精製で淡黄色油として1.02g(収率48%)の生成物(94)が得られた。Rf:0.56、(60:40、Hex:EA)。
94(0.94g、1.62mmol)を20mLの無水ジクロロメタン中に溶解させ、これを無水ジクロロメタン中のDess−Martinペルヨージナン(2.7g、6.5mmol)の溶液に窒素下で加えた。この反応混合液を1時間半攪拌し、次に水(30mL)、さらに1.3MのNaOH溶液(50mL)および50mLのジクロロメタンを加えた。有機相を1.3MのNaOH溶液(50mL)、次に100mLの水を用いて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物のカラムクロマトグラフィ(10:90のEtOAc:ヘキサン)による精製で生成物として淡黄色油(0.69g、収率73%)が得られた。Rf:0.43、(60:40、Hex:EA)。
(2,3−ジヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−(1,2,3−トリメトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)−メタノン(23)は、Felix et al.の方法(Felix,et al.,J.Org.Chem.(1978),43(21),4194)にしたがって、および以下に記載するように調製した。
((3−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−(1,2,3−トリメトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)−メタノール(96):)
20mLの新しく蒸留したTMEDAを250mLの丸底フラスコ内に窒素下で装填した。n−BuLi(4.8mL、9.60mmol)を加え、反応混合液を−50℃へ冷却させた。68(1.0g、2.40mmol)を加え、反応混合液を室温へ加温するために攪拌したが、これは約7時間を要した。3−イソプロポキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(1.9g、9.60mmol)を加え、反応混合液を1時間攪拌した。25mLの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。結合有機相を水性CuSO4、次に食塩液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物のカラムクロマトグラフィ(16:84、EA:Hex)による精製で淡黄色油として0.3g(収率29%)の96が得られた。Rf:0.30、(60:40、Hex:EA)。
20mLの無水ジクロロメタン中に溶解させた96(0.30g、0.70mmol)を無水ジクロロメタン中のDess−Martinペリオジナン(1.48g、3.50mmol)の溶液に窒素下で加えた。この反応混合液を室温で1時間半攪拌し、次に水(30mL)、さらに1.3MのNaOH溶液(50mL)および50mLのジクロロメタンを加えた。有機相を1.3MのNaOH溶液(50mL)、次に100mLの水を用いて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物のカラムクロマトグラフィ(10:90のEtOAc:ヘキサン)による精製で生成物97として淡黄色油(0.170g、収率57%)が得られた。Rf:0.62、(40:60、Hex:EA)。
97(0.07g、0.16mmol)を10mLの無水CH2Cl2中に0℃の窒素下で溶解させた。無水AlCl3(44mg、0.33mmol)を加え、反応混合液を0℃で2分間攪拌した。飽和NH4Cl(5mL)を加え、有機相を分離した。水相はCH2Cl2(10mL)を用いて抽出し、結合有機相はNa2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物のカラムクロマトグラフィ(30:70、EtOAc:ヘキサン)による精製で生成物24(35mg、収率56%)として黄褐色油が得られた。Rf:0.23、(60:40、Hex:EA)。
(4−オキソ−4−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステル(55):)
75gのポリリン酸(Acros)、1,2,3−トリメトキシベンゼン(5.0g、29.73mmol)、およびモノ−メチルスクシネート(5.9g、44.59mmol)の混合液を45℃で2.5時間にわたり機械的に攪拌した。次に反応混合液は約250mLの氷を含有する1,000mLのビーカー内に注ぎ入れ、全生成物が沈殿するまでしっかりと攪拌した。黄褐色の生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。6.1g(72%)の55が入手され、これはNMRによると純粋であった。
5.95gの水酸化ナトリウムを500mLの丸底フラスコ内の200mLのメタノール中に溶解させた。反応混合液を室温に冷却させ、55(6.78g、22.90mmol)、次に20mLの水および100mLのメタノールを加え、この反応混合液を30分間にわたり還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合液は希塩酸を用いて中和させ、反応混合液をエーテルにより抽出し(100×3)、結合有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(20:80、EtOAc:ヘキサン)によって精製すると5.43g(94%)の黄褐色の56が得られた。
56(5.43g、20.24mmol)を250mLの丸底フラスコ内に装填し、100mLの無水エタノール、次に1.0gのPd−Cを加え、反応フラスコ内の全空気が排気されるまで反応フラスコを真空下に置いた。次に、水素ガスは水素ガスを充填したバルーンを用いてフラスコ内に通過させた。反応混合液を1時間にわたり攪拌した。反応の完了はTLCによって確認した。反応混合液をセライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させると、5.42g(定量的)の57(無色油)が得られた。Rf:0.45、(70:30、Hex:EA)。
59(4.44g、17.46mmol)を250mLの丸底フラスコ内に量り入れ、次に80gのポリリン酸を加えた。反応混合液を4時間にわたり70℃で機械的に攪拌した。反応混合液を250mLの氷中に注ぎ入れると生成物は黄褐色の固体として沈殿したので、これを濾過し、真空下で乾燥させると2.96g(72%)の生成物が得られた。Rf:0.36、(70:30、Hex:EA)。
(5,6,7−トリメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン)−1−p−トルエンスルホニルヒドラゾン(59)は、Pinney et al.の方法(Pinney et al.,Steroids.(1992),57(5),222)にしたがって、および以下に記載するように調製した。
25mLの新しく蒸留したTMEDAを100mLの丸底フラスコ内に窒素下で装填した。n−BuLi(4.65mL、9.89mmol)を加え、反応混合液を−50℃へ冷却させた。59(1.0g、2.47mmol)を加え、反応混合液を室温へ加温するために攪拌したが、これは約7時間を要した。3−イソプロポキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(1.92g、9.89mmol)を加え、反応混合液を1時間攪拌した。25mLの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。結合有機相を水性CuSO4、次に食塩液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物のカラムクロマトグラフィ(16:84、EA:Hex)による精製で淡黄色油として0.70g(収率69%)の生成物が得られた。Rf:0.31、(40:60、EtOAc:ヘキサン)。
SM(92)(0.94g、1.62mmol)を20mLの無水ジクロロメタン中に溶解させ、これを無水ジクロロメタン中のDess−Martinペリオジナン(2.7g、6.5mmol)の溶液に窒素下で加えた。この反応混合液を1時間半攪拌し、次に水(30mL)、さらに1.3MのNaOH溶液(50mL)および50mLのジクロロメタンを加えた。有機相を1.3MのNaOH溶液(50mL)、次に100mLの水を用いて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物のカラムクロマトグラフィ(10:90のEtOAc:ヘキサン)による精製で生成物として淡黄色油(0.69g、収率73%)が得られた。Rf:0.43、(40:60、EtOAc:ヘキサン)。
(6−オキソ−6−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ヘキサン酸メチルエステル(65):)
150gのポリリン酸(Acros)を機械的スターラーを装備した250mLの丸底フラスコ内で1,2,3−トリメトキシベンゼン(10.0g、59.47mmol)、およびモノ−アジピン酸メチル(13.04mL g、89.20mmol)の混合液に加えた。反応混合液を2.5時間にわたり45℃で攪拌した。次に反応混合液は約500mLの氷を含有する1,000mLのビーカー内に注ぎ入れ、しっかりと攪拌した。黄褐色の生成物が沈殿したのでこれを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。17.18g(93%)の65が入手され、これはNMRによると純粋であった。Rf:0.42、(40:60、EtOAc:ヘキサン)。
17gの水酸化ナトリウムを1,000mLの丸底フラスコ内の200mLのメタノール中に溶解させた。反応混合液を室温に冷却させ、66(6.78g、22.90mmol)、次に60mLの水および300mLの無水メタノールを加え、この反応混合液を30分間にわたり還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合液は希塩酸を用いて中和させ、反応混合液をエーテルにより抽出し(200×3)、結合有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(30:70、EtOAc:Hex)によって精製すると12.86g(78%)の淡黄色の57が得られた。Rf:0.15、(40:60、EtOAc:ヘキサン)。
57(12.86g、43.40mmol)を250mLの丸底フラスコ内に装填し、300mLの無水エタノール、次に4.0gの10重量%のPd−Cを加え、反応フラスコ内の全空気が排気されるまで反応フラスコを真空下に置いた。次に、水素ガスは水素ガスを充填したバルーンを用いてフラスコ内に通過させた。反応混合液を12時間にわたり攪拌した。反応の完了はTLCによって確認した。反応混合液をセライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させると、11.7g(96%)の67(無色油)が得られた。Rf:0.49、(50:50、Hex:EA)。
61(2.0g、7.06mmol)および40gのポリリン酸の混合液は45℃で4時間にわたり機械的に攪拌した。この反応混合液を100mLの氷中に注ぎ入れ、生じた水溶液はDCM(2×100mL)を用いて抽出した。結合有機相を水、次に食塩液で洗浄し、無水Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(7:93、EtOAc:ヘキサン)によって精製すると1.32g(71%)の無色の65が得られた。Rf:0.38、(75:25、ヘキサン:EtOAc)。
68(1.32g、4.99mmol)は30mLの無水エタノール中に溶解させ、次にp−トルエンスルホニルヒドラジド(0.93g、4.99mmol)を窒素下で加えた。反応混合液は固体が溶解するまで室温で5分間攪拌し、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.043g、0.25mmol)を加え、反応混合液を12時間攪拌し続けた。生成物が白色固体として沈殿したので、これを濾過し、氷温エタノールで洗浄し、乾燥させた(1.27g、収率59%)。
(3−ヒドロキシ−4−メトキシブロモベンゼン)
500mLの丸底フラスコ内に2,4−ジブロモアニソール(5.0g、18.8mmol)、次に200mLの無水テトラヒドロフランを窒素下で装填した。反応混合液を次に−78℃へ冷却し、n−ブチルリチウム(16.11mL、22.56mmol)を滴下した。反応混合液を30分間にわたり−78℃で攪拌した。反応混合液を次に0℃へ冷却し、トリメチルボレート(2.57mL、22.56mmol)を滴下した。反応混合液を30分間にわたり室温で攪拌した。5mLの氷酢酸を加え、次に滴下法で10mLの35重量%の過酸化水素を加えた。反応液を室温で12時間攪拌し続けた。反応は1N HClを用いて停止させ、酢酸エチルを用いて抽出し(100×3)、結合有機相は無水Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィによる精製によって1g(26%)の3−ヒドロキシ−4−メトキシブロモベンゼン(白色結晶)が得られた。(96:4、ヘキサン:酢酸エチル)。
チューブリン重合に対するIC50値は、以前に記載された方法(Bai et al.,Cancer Research,1996)にしたがって決定し、以下の表3に要約した。精製チューブリンは、以前に記載されたようにウシ脳細胞から得られた(Hamel and Lin,Biochemistry,1984)。様々な量の阻害剤は、精製チューブリンと一緒に37℃で15分間にわたりプレインキュベートした。インキュベーション期間後、反応液を冷却し、チューブリン重合を誘導するためにGTPを加えた。次に重合を350nmでGilford分光光度計で監視した。最終反応混合液(0.25mL)は1.5mg/mLのチューブリン、0.6mg/mLの微小管関連タンパク質(MAP)、0.5mMのGTP、0.5mMのMgCl2、4%のDMSOおよび0.1Mの4−モルホリンエタンスルホン酸塩バッファー(MES、pH6.4)を含有していた。IC50は、阻害剤の不在下で発生する阻害量に関してチューブリン重合を50%阻害するために必要な阻害剤の量である。
新しく調製した化合物は、以前に記載された国立癌研究所の方法に類似するアッセイ系を用いてヒト腫瘍に由来する様々な細胞系に対する細胞毒性活性について評価した(Monks et al.,J.Natl.Cancer Inst.,1991)。手短には、特定細胞タイプおよび予測される標的細胞密度(細胞増殖特性に基づいて1ウエル当たり5,000〜40,000cells)にしたがって希釈した細胞懸濁液は、96ウエルマイクロタイタープレートへピペットによって加えた(100μL)。接種菌は、安定化のために37℃で24〜28時間にわたりプレインキュベートした。阻害剤化合物を用いたインキュベーションは、5%のCO2の雰囲気および100%湿度で48時間にわたり持続させた。細胞増殖の決定は、細胞のインサイチュー固定、その後の細胞高分子の塩基性アミノ酸に結合するタンパク質結合色素であるスルホローダミンB(SRB)を用いた染色によって実施した。可溶化染色は分光光度計によって測定した。
本発明の化合物の抗血管作用を、蛍光ビーズアッセイを用いて担癌マウスにおいて評価した。MHEC−5T血管内皮腫の腫瘍モデルは、Fox Chase CB−17重症複合型免疫不全症(「SCID」)マウスの右側腹部内に0.5×106培養形質変換細胞マウス真菌血管内皮細胞系(「MHEC5−T」)細胞の皮下注射によって確立した。移植した腫瘍が500mm3のサイズ(壊死の発生を伴わないサイズ)に達したときに、マウスに0.1〜50mg/kgの範囲の用量で食塩液コントロールまたは化合物の単回腹腔内(i.p.)注射を実施した。処置の24時間後、マウスには尾静脈内に0.25mLの希釈したFluoSphereビーズ(生理的生理的食塩液中に1:6)に静脈内注射し、3分後に致死させ、腫瘍を低温切開のために切除した。厚さ8μmの腫瘍低温切開片は定量的蛍光顕微鏡を用いて直接的に試験した。血管は注射したビーズから青色蛍光によって指示された。定量のために、各群で処置した3種の腫瘍由来の3切片についての画像解析を試験し、血管閉塞をコントロールに対する腫瘍組織面積(mm2)当たりの血管面積(mm2)のパーセンテージとして表示した(「%VAPM」)。
ヒト腫瘍細胞をポリフッ化ビニリデン(PVDF)中で増殖させ、各細胞系をマウス腹腔内(IP)および皮下(SC)膜区画内へ注射した。マウスには2種の試験用量の化合物を腹腔内注射した。コントロール動物には希釈剤を注射した。ホルマザン色素(MTT)変換アッセイを使用して、本リガンドの抗ガン作用を評価するために生育可能な細胞塊を決定した。化合物処置したサンプルの平均光学密度をコントロール動物の平均光学密度で割ることによってT/C(%)を計算した。
本明細書で開示かつ要求した組成物および方法のすべては、本開示に照らすと過度の実験を行わずに作製かつ実行することができる。本発明の組成物および方法を好ましい実施形態に関して記載してきたが、当業者には、本発明の概念、精神および範囲から逸脱せずに本明細書に記載した組成物および/または方法ならびに方法の工程または工程順序に変更を加えられることは明白であろう。より詳細には、同一もしくは類似の結果を達成しながら化学的かつ生理学的に関連している所定の物質を本明細書に記載した物質と置換できることも明白であろう。そのような当業者には明白な類似の置換物および修飾は、添付の特許請求項によって規定される本発明の精神、範囲および範囲内に含まれると見なされる。
Claims (19)
- 式IV:
破線は、一重結合を示す;
Xは、一重結合である;
R1、R2、R3、およびR7は各々、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、およびNH2 からなる群から選択され、ここで、R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも1つ以上が、低級アルコキシである;
R4、R5、およびR6は各々、独立して、H、OCH3 、およびOHからなる群から選択され、ここで、R 4 、R 5 、およびR 6 のうちの少なくとも1つ以上が、Hではない;および
フェニル環「Z」は炭素「b」へ結合している、
化合物または医薬上許容されるそれらの塩。 - (1)3−メトキシ−8−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン;
(2)3−メトキシ−9−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン;
(3)2−メトキシ−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−1−オール;
(4)2−メトキシ−5−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−1−オール;
(5)2−メトキシ−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−1−オール;
(9)3−メトキシ−6−(1,2,3−トリメトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)−ベンゼン−1,2−ジオール;
(11)3−メトキシ−6−(1,2,3−トリメトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)−ベンゼン−1,2−ジオール;
(12)2−メトキシ−5−(1,2,3−トリメトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)−フェノール;
(31)2−メトキシ−5−(1,2,3−トリメトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−フェノール;
(32)3−メトキシ−6−(1,2,3−トリメトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンゼン−1,2−ジオール;
(15)(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノン;
(16)(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノン;
(23)(2,3−ジヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−(1,2,3−トリメトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)−メタノン;
(24)(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−(1,2,3−トリメトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)−メタノン、
からなる群から選択される、化合物。 - 動物における血管増殖性疾患を治療するための組成物であって、有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記血管増殖性疾患は、悪性増殖性血管構造の存在を特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 前記悪性増殖性血管構造が、腫瘍もしくは他の腫瘍疾患に関連している、請求項9に記載の組成物。
- 前記血管増殖性疾患は、非悪性増殖性血管構造の存在を特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 前記非悪性増殖性血管構造が、湿性もしくは加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、糖尿病性分子的水腫、ブドウ膜炎、および角膜血管新生から選択される眼疾患に関連する、請求項11に記載の組成物。
- 前記非悪性増殖性血管構造が、乾癬、慢性関節リウマチ、アテローム、再狭窄、カポジ肉腫、血管腫、および血管増殖を特徴とする炎症性疾患などの非眼性疾患状態に関連する、請求項11に記載の組成物。
- 腫瘍領域の少なくとも一部分への血流を選択的に減少させるための組成物であって、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 動物における腫瘍疾患を治療するための組成物であって、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記化合物は、有糸分裂の阻害に起因する腫瘍細胞毒性を誘発する直接的結果を有する、請求項15に記載の組成物。
- チューブリン重合を阻害するための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、該化合物が、チューブリン含有系と接触することによって特徴付けられる、組成物。
- 前記系は腫瘍細胞である、請求項17に記載の組成物。
- 医薬上適切な担体中に請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69068905P | 2005-06-14 | 2005-06-14 | |
US60/690,689 | 2005-06-14 | ||
PCT/US2006/023251 WO2006138427A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-06-14 | Combretastatin analogs with tubulin binding activity |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008546706A JP2008546706A (ja) | 2008-12-25 |
JP2008546706A5 JP2008546706A5 (ja) | 2009-11-26 |
JP5354775B2 true JP5354775B2 (ja) | 2013-11-27 |
Family
ID=37076178
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008517095A Expired - Fee Related JP5354775B2 (ja) | 2005-06-14 | 2006-06-14 | チューブリン結合活性を有するコンブレタスタチンアナログ |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7429681B2 (ja) |
EP (1) | EP1896391B1 (ja) |
JP (1) | JP5354775B2 (ja) |
CA (1) | CA2611712C (ja) |
ES (1) | ES2551086T3 (ja) |
WO (1) | WO2006138427A2 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2048126A1 (de) * | 2007-10-11 | 2009-04-15 | Bayer Schering Pharma AG | Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene |
PT2219451E (pt) | 2007-11-21 | 2015-02-09 | Oxigene Inc | Processo para o tratamento de neoplasmas hematopoiéticos |
WO2010132498A1 (en) * | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Oxigene, Inc. | Vascular disrupting agents for treatment of polypoidal choroidal vasculopathy |
AU2010286334B2 (en) | 2009-08-27 | 2016-02-04 | Bionomics Limited | Combination therapy for treating proliferative diseases |
WO2013026942A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And The Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin | Tubulin binding agents |
AU2013204313C1 (en) | 2012-06-01 | 2016-04-07 | Bionomics Limited | Combination Therapy |
CN104817519B (zh) * | 2015-05-11 | 2016-11-16 | 中国药科大学 | 一类ca-4的衍生物、其制法及其医药用途 |
WO2017031157A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Mateon Therapeutics, Inc. | Use of vdas to enhance immunomodulating therapies against tumors |
WO2017066668A1 (en) * | 2015-10-15 | 2017-04-20 | Baylor University | Drug-linker conjugate pharmaceutical compositions |
EA034994B1 (ru) * | 2016-02-15 | 2020-04-15 | Санофи | 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов |
US20180002355A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Baylor University | Benzocyclooctene-based and indene-based anticancer agents |
RU2742278C2 (ru) | 2016-11-17 | 2021-02-04 | Санофи | Новые соединения замещенного n-(3-фторпропил)пирролидина, способы их получения и их терапевтическое применение |
EP3434272A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-30 | Sanofi | Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid |
EP3836910A1 (en) * | 2018-08-17 | 2021-06-23 | Baylor University | Benzosuberene analogues and related compounds with activity as anticancer agents |
HUE059527T2 (hu) | 2018-09-07 | 2022-11-28 | Sanofi Sa | Eljárás metil-6-(2,4-diklórfenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluorpropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9 -dihidro-7H-benzo[7]annulén-2-karboxilát és sójának elõállítására |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2447099A (en) * | 1944-08-23 | 1948-08-17 | Hoffmann La Roche | 2-phenylindene derivatives and process for the manufacture of same |
US2493730A (en) * | 1946-10-23 | 1950-01-03 | Hoffmann La Roche | 2-(p-oxyphenyl)-3-isopropyl-6-oxyindanes |
US3859358A (en) * | 1967-12-20 | 1975-01-07 | Standard Oil Co Ohio | Process for the oxidation of olefins to unsaturated aldehydes |
US3813430A (en) * | 1970-10-26 | 1974-05-28 | Sterling Drug Inc | 1-aryl-2-alkyl or-alkenyl-3,4-dihydronaphthalenes |
US3859356A (en) | 1972-07-24 | 1975-01-07 | Sandoz Ag | Benzylidene substituted bicyclic and tricyclic compounds |
FR2320734A1 (fr) | 1975-08-14 | 1977-03-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'aminomethyl benzocycloheptene et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces produits |
EP0298466A3 (en) * | 1987-07-10 | 1990-10-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted alkene carboxylic acid amides and derivatives |
US4927838A (en) * | 1987-07-10 | 1990-05-22 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridine compounds which are useful in treating a disease state characterized by an excess of platelet activating factors |
EP0625209B1 (fr) * | 1991-11-29 | 1996-07-17 | Oxis International S.A. | Procede de dosage de l'activite sod utilisant un compose autoxydable, necessaire pour sa mise en oeuvre, composes autoxydables et leur preparation |
JPH06256244A (ja) * | 1993-03-01 | 1994-09-13 | Sankyo Co Ltd | インデンストロール誘導体 |
US5561122A (en) | 1994-12-22 | 1996-10-01 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Combretastatin A-4 prodrug |
US5811421A (en) | 1995-07-31 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods |
US5886025A (en) | 1997-03-06 | 1999-03-23 | Baylor University | Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization |
US6162930A (en) | 1998-03-06 | 2000-12-19 | Baylor University | Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization |
WO2000048606A1 (en) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Oxigene, Inc. | Compositions and methods for use in targeting vascular destruction |
US7001926B2 (en) * | 2000-03-10 | 2006-02-21 | Oxigene, Inc. | Tubulin binding agents and corresponding prodrug constructs |
WO2001019794A2 (en) | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Baylor University | Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents |
JP2004505888A (ja) * | 2000-03-10 | 2004-02-26 | ベイラー・ユニバーシテイ | チューブリン結合リガンドおよび対応するプロドラッグ構造 |
US7091240B2 (en) * | 2000-03-10 | 2006-08-15 | Oxigene, Inc. | Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs |
US6670344B2 (en) | 2000-09-14 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts |
AUPR283801A0 (en) * | 2001-02-01 | 2001-03-01 | Australian National University, The | Chemical compounds and methods |
JP2004530684A (ja) * | 2001-05-10 | 2004-10-07 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | エストロゲン受容体モジュレーター |
US7011926B2 (en) * | 2001-10-11 | 2006-03-14 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Gap forming pattern fracturing method for forming optical proximity corrected masking layer |
US6919324B2 (en) * | 2001-10-26 | 2005-07-19 | Oxigene, Inc. | Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents |
JP4500689B2 (ja) * | 2002-12-26 | 2010-07-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 選択的エストロゲン受容体モジュレーター |
CN1984660B (zh) * | 2003-07-03 | 2010-12-15 | 美瑞德生物工程公司 | 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉 |
-
2006
- 2006-06-14 WO PCT/US2006/023251 patent/WO2006138427A2/en active Application Filing
- 2006-06-14 US US11/454,074 patent/US7429681B2/en active Active
- 2006-06-14 CA CA2611712A patent/CA2611712C/en active Active
- 2006-06-14 EP EP06773214.9A patent/EP1896391B1/en not_active Not-in-force
- 2006-06-14 JP JP2008517095A patent/JP5354775B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-14 ES ES06773214.9T patent/ES2551086T3/es active Active
-
2008
- 2008-08-22 US US12/197,094 patent/US8394859B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1896391A2 (en) | 2008-03-12 |
EP1896391B1 (en) | 2015-08-12 |
US20090075943A1 (en) | 2009-03-19 |
WO2006138427A3 (en) | 2007-06-28 |
CA2611712C (en) | 2014-05-13 |
US7429681B2 (en) | 2008-09-30 |
WO2006138427A2 (en) | 2006-12-28 |
US8394859B2 (en) | 2013-03-12 |
US20060293394A1 (en) | 2006-12-28 |
ES2551086T3 (es) | 2015-11-16 |
CA2611712A1 (en) | 2006-12-28 |
JP2008546706A (ja) | 2008-12-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5354775B2 (ja) | チューブリン結合活性を有するコンブレタスタチンアナログ | |
EP1751128B1 (en) | Chromene-derivatives with anti-tubulin and vascular targeting activity | |
US20070082872A1 (en) | Indole-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity | |
USRE45907E1 (en) | Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents | |
JP3421350B2 (ja) | ペンタフルオロベンゼンスルホンアミドおよび類縁体 | |
US5736576A (en) | Method of treating malignant tumors with thyroxine analogues having no significant hormonal activity | |
US20060142252A1 (en) | Tubulin binding agents and corresponding prodrug constructs | |
JP2004505888A (ja) | チューブリン結合リガンドおよび対応するプロドラッグ構造 | |
US7091240B2 (en) | Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs | |
Kaffy et al. | Synthesis and biological evaluation of vinylogous combretastatin A-4 derivatives | |
JPH09504307A (ja) | アントラサイクリノン誘導体およびそれらのアミロイド症での使用 | |
EP3129368B1 (fr) | Composés cytotoxiques inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline | |
ES2349746T3 (es) | Compuestos derivados del cromeno con actividad de diana anti-tibulina y vascular. | |
WO2004099139A1 (en) | Indole-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity | |
JP5529280B2 (ja) | 癌治療用のジ(フェニルプロパノイド)・グリセロール誘導体 | |
WO2013017548A1 (en) | 1,4-diaryl-2-azetidinones with anti-tumoral activity | |
JPH07267941A (ja) | 3−アリール−グリシド酸エステル誘導体およびその製造方法 | |
JP2007530428A (ja) | フルオロコンブレタスタチンおよびその誘導体 | |
JP2017503026A (ja) | 水溶性4−アザポドフィルロトキシン類似体 | |
JP2022551727A (ja) | 白血病の治療または予防 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090604 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090604 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100527 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120229 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120322 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120615 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120622 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120719 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120726 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120820 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120827 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120919 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20120919 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130422 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130722 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130823 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130826 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5354775 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |