JP2022551727A - 白血病の治療または予防 - Google Patents

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Abstract

本発明は、２－アミノ－［１，１’］－ビフェニルまたは対応するカルバゾール足場に基づく、白血病の治療または予防に使用するための化合物、特に、以下の式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、およびそのような治療に使用するためのその薬学的に許容される塩を提供し、（Ｉ）（Ｉ）式中、Ｙは、Ｃ＝０および－ＣＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、－ＯＨまたは－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－１－６アルキル）である）から選択され、Ｚは、Ｃ＝０および－ＣＲ１０（式中、Ｒ１０は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）または－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）である）から選択され、Ｒ１は、－ＮＯ２または－ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、両方ともＨであるか、またはＲ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）である）の基である）であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６～Ｒ８の各々は独立して、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）、およびハロゲンから選択され、Ｒ３およびＲ５は独立して、Ｈ、－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）、およびハロゲンから選択されるか、またはＲ１およびＲ８は一緒に、ＮＲ１３基（式中、Ｒ１３は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）である）、または式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｇ１－６アルキル）である）の基を形成し、 は、環内の２つの隣接する炭素原子間の任意選択の結合を表すが、ただし、ＹおよびＺが両方ともＣ＝Ｏであり、かつＲ１およびＲ８が一緒にＮＲ１３基を形成する場合、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方は、Ｈまたは－ＣＨ３以外である。このような化合物は、慢性骨髄性白血病（ＧＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、またはｔ－ＡＬＬ（Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）の治療または予防に特定の使用を見出す。JPEG2022551727000023.jpg28170

Description

本発明は、白血病の治療に関する。特に、本発明は、そのような治療における、２－アミノ－［１，１’］－ビフェニルまたは対応するカルバゾール足場に基づく化合物、およびそれらの誘導体の使用に関する。
白血病は、通常骨髄で始まり、多数の異常な血球をもたらす血液がんのグループである。白血病には主に４つのタイプがある：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ならびにいくつかのあまり一般的ではないタイプがある。白血病の現在の治療には、化学療法、放射線療法、標的療法、および骨髄移植の組み合わせが含まれ得る。２０１５年には、白血病は２３０万人にみられ、３５万人以上の死者がでた。これは小児の最も一般的なタイプのがんであり、小児の白血病症例のほとんどはＡＬＬタイプである。成人では、ＡＭＬおよびＣＬＬが最も一般的な型である。白血病、特にＡＭＬの治療のための他の治療法が継続的に必要とされている。
カルバゾマイシンＡ～Ｈ（スキーム１）として知られている様々なカルバゾールアルカロイドが発見され、単離され、それらの構造が解明されている。これらは、抗菌性、抗真菌性、および抗がん性を含む様々な生物活性を有する（例えば、Ｓａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８０，３３，６８３－３８９；Ｋａｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８８，４１，６０２－６０８、およびＮｉｓｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，１２１，５６１－５７７を参照されたい）。
Figure 2022551727000002
一連のカルバゾールアルカロイドも単離され、それらの細胞毒性特性について調査された。これには、新しい抗白血病化合物の探索のモデルとして使用されるＨＬ６０細胞株での試験が含まれている（Ｉｔｏｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２０００、６３（７），８９３－８９７；Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００６，１３，３５９－３６５、およびＩｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１２ ６６ ３５７－３６１を参照されたい）。試験した化合物の中には、ムラヤホリンＡおよびムラヤキノンＡがある。
Figure 2022551727000003
カルバゾマイシン（Ａ～Ｈ）は、カルバゾール足場の不可欠な部分を構成する２つの芳香環のうちの１つが非置換または一置換であり、もう一方の芳香環がすべての可能な位置で置換されるという独特の置換パターンを持っている。カルバゾマイシンの分子構造、それらの生物活性の範囲、およびそれらの独特の置換カルバゾール足場は、これらを合成化学者にとって魅力的な分子モチーフにし、多くの全合成の開発をもたらした。本発明者らによって開発されたそのような戦略の１つは、２つの異なるＰｄ触媒反応に基づいている。鈴木クロスカップリングを行って、還元および保護された２－ニトロ－１，１’－ビフェニル中間体を取得する。次に、これを付随する分子内Ｃ－Ｈ活性化に続いて、密集したカルバゾール中間体を生成するＣ－Ｎ結合形成にかける。カルバゾールアルカロイドであるカルバゾマイシンＧへのこの１２ステップの全合成は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１８，１９８４－１９９２に記載されている。
本発明者らは、今やこの１２ステップの全合成で生成された中間体の２－アミノ－［１，１’］－ビフェニルおよびカルバゾール化合物が細胞毒性効果を有することを見出している。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のモデルであるヒト細胞株ＨＬ６０およびＭＯＬＭ－１３を含むインビトロ試験を使用して調査すると、これらは細胞毒性があり、場合によっては、ＩＣ５０値が１０－４Ｍ未満であることがわかった。同じ２つの細胞株で試験した場合、最終的な天然の産物であるカルバゾマイシンＧは細胞毒性を示さないことがわかったため、この調査結果は驚くべきものである。
したがって、本発明者らは、カルバゾマイシンＧの合成において生成されるこれらの中間化合物が、白血病、特にＡＭＬの治療および／または予防に使用できることを提案する。
一態様において、本発明は、白血病の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2022551727000004
 式中、
Ｙは、Ｃ＝Ｏおよび－ＣＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、－ＯＨまたは－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）である）から選択され、
Ｚは、Ｃ＝Ｏおよび－ＣＲ１０（式中、Ｒ１０は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）または－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）である）から選択され、
Ｒ１は、－ＮＯ２または－ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、両方ともＨであるか、またはＲ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）である）の基である）であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６～Ｒ８の各々は独立して、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）、およびハロゲンから選択され、
Ｒ３およびＲ５は独立して、Ｈ、－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）、およびハロゲンから選択されるか、またはＲ１およびＲ８は一緒に、ＮＲ１３基（式中、Ｒ１３は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、または式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）である）の基を形成し、
Figure 2022551727000005
 は、環内の２つの隣接する炭素原子間の任意選択の結合を表すが、
ただし、ＹおよびＺが両方ともＣ＝Ｏであり、かつＲ１およびＲ８が一緒にＮＲ１３基を形成する場合、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方は、Ｈまたは－ＣＨ３以外である。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための、または薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む、薬学的組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、白血病の治療または予防に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、白血病を治療または予防する方法に関し、前述の方法は、白血病を治療または予防することを必要とする対象（例えば、ヒト患者）に、薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
白血病細胞株ＨＬ６０およびＭＯＬＭ－１３における化合物の試験結果を示している。細胞株ＨＬ６０およびＭＯＬＭ－１３を様々な化合物で２４時間処理した。細胞生存アッセイＷＳＴ－１を使用して、細胞毒性効果を決定し、用量反応曲線およびＩＣ５０値を生成した。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和炭化水素基を指し、直鎖状および分枝状アルキル基の両方を網羅することが意図される。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルブチル、２－メチルペンチル、２－エチルブチル、３－メチルペンチル、および４－メチルペンチルが含まれる。アルキル基は、好ましくは１～６個の炭素原子、より好ましくは１～４個の炭素原子、例えば、１～３個の炭素原子を含有する。特に明記しない限り、任意のアルキル基を、１つ以上の位置で好適な置換基で置換することができる。２つ以上の置換基が存在する場合、これらは同じであっても異なっていてもよい。好適な置換基には、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、およびハロゲン原子が含まれる。
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロゲン原子」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉを指す。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の立体中心を含んでもよく、したがって、異なる立体異性体型で存在し得る。「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子または基の立体配置に関して異なる化合物を指す。立体異性体の例は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体がある。「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。「ジアステレオ異性体」という用語は、互いの鏡像ではない２つ以上の立体中心を有する立体異性体を指す。本発明は、ジアステレオ異性体および鏡像異性体、ならびに鏡像異性体の比が１：１以外であるラセミ混合物および鏡像異性体が豊富な混合物にまで及ぶと考えられる。
本明細書に記載の化合物は、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体に分解され得る。例えば、これらが１つのキラル中心のみを含有する場合、これらは、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物（５０：５０の鏡像異性体混合物）の形態で提供され得るか、または純粋な鏡像異性体として、すなわち、Ｒ形またはＳ形で提供され得る。ラセミ化合物として生じる化合物のいずれかは、キラル相上でのカラム分離などの当該技術分野で既知の方法によって、または光学的に活性な溶媒からの再結晶化によって、それらの鏡像異性体に分離され得る。少なくとも２つの非対称炭素原子を有するこれらの化合物は、それ自体既知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分画結晶化によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらのジアステレオ異性体に分解され得、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合、それらはその後、それらの鏡像異性体に分解され得る。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物のいずれかの任意の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。薬学的に許容される塩は、対イオン等の１つ以上の追加の分子を含み得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機または無機基であり得る。化合物が塩基である場合、遊離塩基を有機酸または無機酸と反応させることにより、好適な薬学的に許容される塩を調製することができる。化合物が酸である場合、遊離酸を有機塩基または無機塩基と反応させることにより、好適な薬学的に許容される塩を調製することができる。好適な塩の非限定的な例が、本明細書に記載される。
「薬学的に許容される」という用語は、化合物または組成物が、製剤の他の成分または治療される患者と化学的および／または毒物学的に適合性があることを意味する。
「薬学的組成物」とは、医療目的で使用するのに適した任意の形態の組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療」は、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、非ヒト哺乳動物）に利益をもたらし得る任意の治療用途を含む。ヒトおよび動物の両方の治療が本発明の範囲内であるが、主に本発明はヒトの治療を目的としている。治療は、治療前の症状と比較して、治療されている状態の１つ以上の症状の、好ましくは正常レベルへの低減、軽減、または除去を指すことを意図している。明示的に述べられていない限り、治療には予防が包含される。本明細書で使用される場合、「予防」とは、絶対的な予防、すなわち、状態の特定の症状の程度または出現に関する正常レベルの維持、またはその症状の発症の程度またはタイミング（例えば、遅延）の低減または軽減を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に有効量」とは、所望の薬理学的および／または治療効果につながる量、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な薬剤の量に関する。個々の対象（例えば、患者）のニーズは変化し得るが、本明細書に記載の有効量の活性剤の最適範囲の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般に、本明細書に記載の化合物のいずれかを用いて疾患、状態または障害を治療するための投与計画は、状態の性質およびその重症度を含む様々な要因に従って当業者によって選択され得る。
「対象」という用語は、投与または治療の標的である任意の個人を指す。対象は、例えば、哺乳動物であり得る。したがって、対象は、ヒトまたは非ヒト動物であり得る。「患者」という用語は、臨床医の治療を受けている対象を指す。好ましくは、対象はヒトである。
一態様において、本発明は、白血病の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2022551727000006
 式中、
Ｙは、Ｃ＝Ｏおよび－ＣＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、－ＯＨまたは－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）である）から選択され、
Ｚは、Ｃ＝Ｏおよび－ＣＲ１０（式中、Ｒ１０は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）または－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）である）から選択され、
Ｒ１は、－ＮＯ２または－ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、両方ともＨであるか、またはＲ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈ、またはアルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）である）の基である）であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６～Ｒ８の各々は独立して、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）、およびハロゲンから選択され、
Ｒ３およびＲ５は独立して、Ｈ、－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）、およびハロゲンから選択されるか、
またはＲ１およびＲ８は一緒に、ＮＲ１３基（式中、Ｒ１３は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、または式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）である）の基を形成し、
Figure 2022551727000007
 は、環内の２つの隣接する炭素原子間の任意選択の結合を表すが、
ただし、ＹおよびＺが両方ともＣ＝Ｏであり、かつＲ１およびＲ８が一緒にＮＲ１３基を形成する場合、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方は、Ｈまたは－ＣＨ３以外である。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｙは－ＣＲ９であり、式中、Ｒ９は、本明細書で定義されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒ９は、－Ｏ－アルキル、好ましくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、より好ましくは－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、例えば、メチルである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｚは、－ＣＲ１０であり、式中、Ｒ１０は、本明細書で定義されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒ１０は、－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＲＡであり、式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、好ましくは、Ｃ１－３アルキル、例えば、メチルである。好ましい実施形態において、Ｚは、－Ｃ－ＯＨである。
特定の実施形態において、本発明で使用するための化合物は、ビフェニル足場または対応するカルバゾールに基づく。そのような化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｙは、－ＣＲ９基であり、Ｚは、－ＣＲ１０基である。したがって、一態様において、本発明で使用するための化合物は、式（Ｉａ）の化合物、それらの立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2022551727000008
 式中、Ｒ１～Ｒ１０は、本明細書で定義されるとおりである。
式（Ｉａ）の一実施形態において、Ｒ９は、－Ｏ－アルキル、好ましくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、例えば、－Ｏ－ＣＨ３である。
式（Ｉａ）の一実施形態において、Ｒ１０は、－ＯＨおよび－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＲＡから選択され、ここで、ＲＡは、Ｈまたはアルキル、好ましくはＣ１～６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル、例えば、メチルである。好ましくは、Ｒ１０はＯＨである。
特定の実施形態において、本発明で使用するための化合物の環のうちの１つはキノンである。そのような化合物は、ＹおよびＺの両方がＣ＝Ｏである式（Ｉ）のものである。したがって、一態様において、本発明で使用するための化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、それらの立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2022551727000009
 式中、Ｒ１～Ｒ８は、Ｒ１およびＲ８が一緒にＮＲ１３基を形成し、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方がＨまたは－ＣＨ３以外であるというただし書きに従って、本明細書で定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明で使用するための化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、－ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、両方ともＨであるか、またはＲ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル、好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル、例えば、メチルである）の基である）である。一実施形態において、Ｒ１は、－ＮＨ２である。このような化合物には、式（Ｉａ’）の化合物が含まれ、
Figure 2022551727000010
 式中、Ｒ２～Ｒ１２の各々は、本明細書で定義されるとおりである。
本明細書に記載の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。
他の実施形態において、本発明で使用するための化合物は、Ｒ１およびＲ８が一緒にＮＲ１３基を形成する化合物である（式中、Ｒ１３は、本明細書で定義されるとおりであり、好ましくは、Ｒ１３は、Ｈであるか、または式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル、好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル、例えば、メチルである）の基である。このような化合物には、式（Ｉａ’’）の化合物が含まれ、
Figure 2022551727000011
 式中、Ｒ２～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３の各々は、本明細書で定義されるとおりである。
本明細書に記載の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１３は、式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル、好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル、例えば、メチルである）の基である。
本明細書に記載の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル、例えば、メチルである。
本明細書に記載の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ３は、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、好ましくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、例えば、－ＯＣＨ３である。
本明細書に記載の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈである。
本明細書に記載の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたは－Ｏ－アルキル、好ましくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、例えば、－Ｏ－ＣＨ３である。
本発明に従って使用するための化合物の例には、以下のおよびそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2022551727000012
本発明で使用するための化合物は、当技術分野で知られているか、または容易に入手可能な出発物質を使用して当業者に知られている方法によって調製することができる。当技術分野で知られていない化合物のいずれも、既知の教科書、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，５ｔｈ Ｅｄ．２００１）またはＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＫＡ／ＰＰ、４ｔｈ Ｅｄ．２００１）に記載の知られている合成方法を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。当技術分野で知られていない任意の化合物は、本発明のさらなる態様を形成する。
以下のスキームは、本明細書に記載の化合物を調製するための一般的な方法を示している。この方法に関する詳細は、Ｅｌｕｍａｌａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１８、１９８４－１９９２に説明されており、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。出発物質として使用される化合物は、文献から知られているか、または市販されている可能性がある。理解されるように、他の合成経路を使用して、異なる出発物質、異なる試薬、および／または異なる反応条件を使用して化合物を調製することができる。
Figure 2022551727000013
 式中、Ｒ２～Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書で定義されるとおりである。
Ｘは、これらに限定されないが、好適な保護基、アセチル（Ａｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルロネイルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、トシル（Ｔｓ）、クロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、パラ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、および（ｏ－またはｐ－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｏｓｙｌ）を表し、
「ｈａｌ」はハロゲン原子、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
このスキームでは、ボロン酸とハロゲン化アリールの出発物質との間で鈴木反応が行われ、二環式生成物が得られる。次に、ニトロ芳香族化合物は、還元されてアミノ基を形成し、これは標準的な保護基（例えば、Ａｃ）で保護することができる。次に、閉環工程を行って、カルバゾール系を得る。次に、保護基を除去することができる。酸化ステップを行って、カルバゾールキノンを形成し、続いて位置選択的メチル化を行いる。あるいは、分子内Ｃ－Ｈ活性化およびＣ－Ｎ結合形成を介して直接環化を行うことができる。
本発明で使用するために本明細書に記載の化合物のいずれも、その塩、特に無機もしくは有機の酸または塩基を有するその薬学的に許容される塩に変換することができる。この目的に使用できる酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびアスコルビン酸が含まれる。この目的のために好適であり得る塩基としては、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化セシウム、アンモニア、ならびにジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、およびジシクロヘキシルアミンなどの有機アミンが挙げられる。塩形成のための手順は、当該技術分野の従来のものである。
本明細書に記載の化合物は、対象または患者における白血病の治療または予防、特に慢性骨髄性白血病（ＣＩＶＩＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）およびｔ－ＡＬＬ（Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）の治療または予防に使用を見出す。例えば、それらは成人急性リンパ性白血病またはフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（「Ｐｈ＋ＡＬＬ」）の治療に使用され得る。本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」は、任意の動物、好ましくは哺乳動物を包含する。哺乳動物対象の例には、ヒト、イヌ、ネコ、げっ歯動物（例えば、マウス、ラット、モルモットなど）、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、対象はヒトである。
一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、白血病細胞の増殖、分化および／または生存を予防および／または遅延させるため、または白血病細胞の転移を予防および／または遅延させるために好適である。本明細書で使用される場合、「増殖」という用語は、有糸分裂中の細胞を指す。「増殖を遅延させる」という用語は、化合物が白血病細胞の増殖を阻害することを示す。好ましい実施形態において、「増殖を遅延させる」とは、ＤＮＡ複製が未処理細胞で観察されたものよりも少なくとも１０％少ない、より好ましくは少なくとも２５％少ない、さらにより好ましくは少なくとも５０％少ない、例えば、７５％、９０％または９５％であることを示す。
一態様において、本発明は、対象（例えば、ヒト患者）における白血病を予防または治療する方法に関する。この方法は、白血病を有するかまたは白血病を発症するリスクのある対象を選択し、白血病を予防または治療するのに有効な条件下で、選択された対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む。一実施形態において、対象は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を発症するか、または発症するリスクを有する。
一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、白血病の前悪性前駆体が存在し得る状態などの前悪性状態の治療に使用することができる。そのような状態には、例えば、ＡＭＬの前悪性前駆体である骨髄異形成症候群が含まれる。
一実施形態において、本発明による治療に適した対象は、白血病を有し、従来のがん治療に対する耐性を発達させた対象である。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて単独で投与され得る。あるいは、これらの化合物は、放射線療法および造血幹細胞移植を含むがこれらに限定されない他の既知のがん治療と組み合わせて、例えば、白血病患者における幹細胞移植療法に続く地固め療法において投与され得る。
治療的または予防的治療で使用するために、本明細書に記載の化合物は、通常は、薬学的製剤として製剤化されるであろう。したがって、さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む、薬学的組成物を提供する。治療的使用のための許容される担体、賦形剤および希釈剤は、当技術分野で周知であり、意図される投与経路および標準的な薬務に関して選択することができる。例としては、結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤、甘味料、着色剤、香味剤、抗酸化剤、臭気剤、緩衝剤、安定剤および／または塩が挙げられる。
本発明で使用するための化合物は、当技術分野で周知の技術に従って、１つ以上の従来の担体および／または賦形剤とともに製剤化され得る。通常は、組成物は、例えば、皮内、皮下、腹腔内、または静脈内注射による経口または非経口投与に適合されるであろう。例えば、これらは、従来の経口投与形態、例えば、錠剤、コーティング錠、カプレット剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤などで、従来の賦形剤、例えば、溶媒、希釈剤、結合剤、甘味料、芳香剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、抗酸化剤などを使用して製剤化し得る。好適な賦形剤は、当業者によって容易に決定することができる。製剤は、溶解および／または混合手順などの従来の技術を使用して調製することができる。
非経口投与が使用される場合、これは、例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射によるものであり得る。この目的のために、水中油型乳剤などの活性剤を含有する滅菌溶液を使用することができる。水が存在する場合は、適切な緩衝系を追加して、保存条件下でのｐＨドリフトを防止することができる。
本明細書に記載の化合物の所望の活性を達成するために必要な投与量は、選択される化合物、その投与方法および頻度、治療が治療的または予防的であるかどうか、ならびに疾患または状態の性質および重症度などの様々な要因に依存する。通常は、医師は、個々の対象に最も適した実際の投与量を決定する。特定の患者の特定の用量レベルおよび投与頻度は、変化することがあり、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、投与方法および投与時間、および特定の状態の重症度などの要因に依存する。化合物および／または薬学的組成物は、１日１回または２回など、１日１回～１０回の投与計画に従って投与することができる。ヒト患者への経口および非経口投与の場合、薬剤の１日投与量レベルは、単回投与または分割投与であり得る。
本明細書に記載の化合物の好適な１日投与量は、当業者によって容易に決定され得るが、０．１ｍｇ～１ｇの化合物、１ｍｇ～５００ｍｇの化合物、１ｍｇ～３００ｍｇの化合物。５ｍｇ～１００ｍｇの化合物、または１０ｍｇ～５０ｍｇの化合物の範囲であると予想される。「１日投与量」とは、２４時間当たりの投与量を意味する。
ここで、本発明を、以下の非限定的な実施例において、および添付の図を参照して、より詳細に説明する。図１は白血病細胞株ＨＬ６０およびＭＯＬＭ－１３における化合物の試験結果を示している。細胞株ＨＬ６０およびＭＯＬＭ－１３を様々な化合物で２４時間処理した。細胞生存アッセイＷＳＴ－１を使用して、細胞毒性効果を決定し、用量反応曲線およびＩＣ５０値を生成した。
実験の詳細
すべての試薬および溶媒は商業的供給元から購入し、受け取ったままの状態で使用した。融点をオープンキャピラリーで決定した。試薬グレードの化学物質を商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。すべての反応混合物およびカラム溶離液をＴＬＣ（ＴＬＣプレートＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）を使用してモニターした。ＴＬＣプレートを、λ＝２５４ｎｍおよびλ＝３６５ｎｍのＵＶ光の下で観察した。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＦＴＩＲ－８３００分光光度計でＫＢｒディスクとして記録し、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＡＣ－２００Ｆ、ＤＭＸ４００ＷＢ、ＤＰＸ４００、ＡＶ５００、およびＢｉｏｓｐｉｎ ８５０ＳＢで記録した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｑ－ＴＯＦ Ｍｉｃｒｏ ＹＡ２６３機器を使用して行った。
一般的な方法
ＧＣ分析は、フューズドシリカカラム（Ｉ２５ｍ、内径０．２０ｍｍ、膜厚０．３３ｍｍ）を備えたキャピラリーガスクロマトグラフを使用して、ヘリウム圧力２００ｋＰａ、スプリットレス／スプリットインジェクターおよび水素炎イオン化検出器を使用して行った。質量スペクトルは、フューズドシリカカラム（Ｉ３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５ｍｍ）およびキャリアガスとしてのヘリウムを備えたガスクロマトグラフを備えたＧＣＭＳ装置で取得した。ＤＡＲＴ質量スペクトルは、ＴＯＦ質量分析計を使用した陽イオン化モードで内部標準としてＰＥＧを使用して取得した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、それぞれ４００、５００、および８５０ＭＨｚと１００、１２５、２１２．５ＭＨｚの周波数で記録した。化学シフトは、外部参照としてテトラメチルシランを使用し、プロトンの残留ＣＤＣｌ３（δ＝７．２６ｐｐｍ）、炭素のＣＤＣｌ３（δ＝７７．０ｐｐｍ）、プロトンのＤＭＳＯ－ｄ６（δ＝２．５０ｐｐｍ）、および炭素のＤＭＳＯ－ｄ６（δ＝３９．５１ｐｐｍ）に対するｐｐｍで報告されている。フラッシュクロマトグラフィーは、示した溶媒系およびシリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用して行った。使用したすべての試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から市販されていた。マイクロ波支援実験は、４０～２５０℃の温度範囲で、２．４５ＧＨｚ、０～４００Ｗ、０～２０バール（２ＭＰａ、２９０ｐｓｉ）の圧力範囲、および０．２～２０ｍＬのリアクターバイアル容量で動作するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波システムを使用して行った。
実施例１－化合物の合成
Figure 2022551727000014
 ２，４－ジメトキシ－３－メチルフェノールの調製（２）
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２，６－ジメトキシトルエン１（３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３５％、３．５ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒アセトニトリルを減圧下で除去した。粗混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。表題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、２０：８０）］によりオレンジ色の液体（２．８５ｇ、８５％）として単離した。
Ｒｆ＝０．４９［（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、２０：８０）］。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６．６７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、６Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）：δ＝１５１．９、１４５．９、１４２．８、１２０．１、１１１．８、１０６．９、６０．９、５６．１、９．３；ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）；１６８（１００、Ｍ＋）、１５３（６１）、１２５（４９）、１０７（２３）、９３（９）、７９（１１）、６５（２１）、５３（１２）；ＩＲ（ｃｍ－１）：３４０６、２９９６、２９４０、２８３４、１４８６、１２５９、１０９８、７３０。
２，４－ジメトキシ－３－メチルフェニルアセテートの調製（３）
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の２，４－ジメトキシ－３－メチルフェノール２（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１．３ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を暗オレンジ色の液体として得た（１．７５ｇ、９４％）。
Ｒｆ＝０．７８［（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、４０：６０）］。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１６９．７、１５６．４、１５０．５、１３７．６、１２１．２、１１９．７、１０５．６、６０．８、５５．７、２０．７、９．２；ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）：２１０（９、Ｍ＋）、１６８（１００）、１５３（５３）、１３９（４）、１２５（１９）、１０７（１２）、７９（６）、６５（８）、５３（７）；ＩＲ（ｃｍ－１）：２９４０、２８３８、１７５９、１４８４、１１９９、１１０６、７２８。
２，４－ジメトキシ－３－メチル－５－ニトロフェニルアセテートの調製（４）
２，４－ジメトキシ－３－メチルフェニルアセテート３（１．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＡＣＯＨ／ＡＣ２Ｏ（１：３比、１２ｍＬ）の溶液に０－５°Ｃで溶解した。ＡＣＯＨ／ＡＣ２Ｏ（１：３比、１２ｍＬ）中のＨＮＯ３（６５％、１．０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０～５℃で激しく撹拌しながら反応混合物に滴下して加えた。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色の液体として得た（１．４９ｇ、７７％）。
Ｒｆ＝０．７０［（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、４０：６０）］。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ）：δ＝７．５４（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ＝１６８．７、１５５．２、１５１．３、１３９．１、１３８．８、１２９、１１８、６２．１、６０．９、２０．６、１０；ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）：２５５（４、Ｍ＋）、２１３（１００）、１６６（２６）、１５２（８）、１３７（８）、１２３（１１）、１０７（１０）、７７（１４）、５３（１４）；ＩＲ（ｃｍ－１）：２９４６、１７７０、１５２２、１３４３、１１８７、９８８、７２９。
２，４－ジメトキシ－３－メチル－５－ニトロフェノールの調製（５）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）の溶液を、０℃で２，４－ジメトキシ－３－メチル－５－ニトロフェニルアセテート４（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。反応混合物を還流下で、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、Ｃｒｉｐｈｏｌ５をオレンジ色の固体（１．２５ｇ、９９％）として得た。
Ｒｆ＝０．３４［（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、２０：８０）］；ｍｐ５３～５５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ＝７．２６（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ＝１５０．２、１４６．３、１４５．１、１４０．０、１２７．５、１０９．４、６２．１、６１．０、１０；ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）：２１３（１００、Ｍ＋）、１６６（５９）、１５２（２１）、１３７（３６）、１２５（４３）、１２２（２８）、９１（２３）、８３（４０）、７７（３２）、５３（４９）；ＩＲ（ｃｍ－１）：３４１８、２９４４、１５１９、１３３８、１２４５、１１０２、９８８、７３３。
２－クロロ－４，６－ジメトキシ－５－メチル－３－ニトロフェノールの調製（６）
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２，４－ジメトキシ－３－メチル－５－ニトロフェノール５（０．３１１ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＨ（１４６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、続いてよく撹拌しながら濃Ｈ２ＳＯ４（約２４滴）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物をＮａＯＨ（４．１Ｍ、５ｍＬ）でクエンチした。酢酸（ｐＨ約４）で中和したＮａＯＨの添加中に濃い赤色の沈殿が観察され、得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、４０：６０）により単離して、表題化合物を淡黄色結晶（０．３４ｇ、９５％）、ｍ．ｐ．１１８．５℃として得た。
Ｒｆ＝０．２９（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、６０：４０）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ＝５．９１（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ）：δ＝１４７．５、１４４．０、１４２．７、１２５．６、１０９．３、６２．９、６１．０、９．９ｐｐｍ。ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）＝２４７（１００、Ｍ＋）、２１７（５）、２１３（１６）、１８６（２５）、１７１（２７）、１３８（２６）、１０８（２０）、８３（２２）、７７（４８）、６７（３２）。
ＨＲＭＳ（Ｅｌ）：Ｃ９Ｈ１０ＣＩＮＯ５の計算値２４７．０２４８；実測値２４７．０２４８。ＩＲ（ｃｍ－１）＝３４０６、３０８３、２９７０、２９２９、２８４６、１５００、１１０８。
３，５－ジメトキシ－４－メチル－６－ニトロビフェニル－２－オールの調製（７）
マイクロ波管内で、２－クロロ４，６－ジメトキシ－５－メチル－３－ニトロフェノール６（０．２１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１５５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＮａａＣＯ３（０．１０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０２１ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで注意深く洗い流して、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物を加えた。管を密封し、１２０°Ｃでマイクロ波空洞に３０分間配置した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［（ＤＣＭ：Ｈｘ、４０：６０）］溶離液で単離して、表題化合物を黄色の固体（０．１２２ｇ、５０％）として得た。Ｒｆ＝０．１（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、４０：６０）；ｍｐ：１０２．７℃。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ＝７．４６～７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３７～７．３５（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ＝１４７．２、１４３．２、１４２．９、１４２．６、１３０．８、１２９．４、１２８．９、１２８．８、１２５．６、１１９．４、６２．８、６１．０、１０；ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）：２８９（１００、Ｍ＋）、２７２（７）、２４６（２０）、２０７（２４）、１９９（１３）、１６９（１３）、１４１（２０）、１２９（４０）、１１５（３３）、１０２（１２）、８３（２３）、７７（２０）。
ＨＲ－ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋：Ｃ１５Ｈ１５ＮＮａＯ５の計算値３１２．０８４８；実測値３１２．０８４６）；：ＩＲ（ｃｍ－１）＝３４１３、２９３７、２９２９、２８４９、１５２８、１１０１、９９１、７４８。
３，３’、５－トリメトキシ－４－メチル－６－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－オールの調製（７ａ）
マイクロ波リアクター管内で、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－５－メチル－３－ニトロフェノール６（０．１６８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、３－メトキシフェニルボロン酸（０．１５５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０７９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０１９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物を加える前に、反応混合物をアルゴンで注意深く洗い流した。管を密閉し、マイクロ波空洞に１２０℃で３０分間沈めた。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［（ＤＣＭ：Ｈｘ、４０：６０）］溶離液で単離して、表題化合物を黄色の油として得た（０．１０９ｇ、５０％）。Ｒｆ＝０．１（ＣＨ２ＣＩ２／ヘキサン、４０：６０）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８－６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ＝１５９．８、１４７．２、１４３．２、１４２．８、１４２．４、１３１．９、１３０、１２５．７、１２１．６、１１９．２、１１４．９、１１４．８、６２．８、６０．９、１０。
ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）：３２０（１７）、３１９（１００、Ｍ＋）、２７６（３３）、２５７（１５）、２４４（２２）、１５９（３２）、１２８（３５）、１１５（４５）、８３（３８）、５５（２２）。
ＨＲ－ＭＳ（ＤＡＲＴ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ１８ＮＯ６の計算値３２０．１１３４；実測値３２０．１１３６）；ＩＲ（ｃｍ－１）＝３４５０、２９４２、２８３７、１５３０、１２３８、１１０３、９９７、７６５。
６－アミノ－３，５－ジメトキシ－４－メチル［１，１’－ビフェニル］－２－オールの調製（８）
３，５－ジメトキシ－４－メチル－６－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－オール７（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、管型リアクターに移した。次に、Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）中のＮＨ４ＣＩ（０．０７３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびインジウム粉末（０．２３８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物を加え、次にマグネチックスターラーバーを管に移した。次に、管を密封し、反応混合物を撹拌し、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。酢酸エチルの別の一部（２０ｍＬ）を使用して、フィルターパッドを洗浄した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、化合物８を紫色の油として得た（０．１７５ｇ、９８％）。Ｒｆ＝０．４４［（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、３０：７０）］。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ＝７．５０～７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４３～７．４０（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ＝１４２．８、１３８．５、１３７．２、１３４．４、１３４．０、１３０．５、１２９．１、１２７．７、１２３．３、１１３．０、６１．１、５９．５、９．５。
ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）：２６０（９）、２５９（５８、Ｍ＋）、２４４（１００）、２２９（９）、２１６（２２）、２０１（３６）、１８４（１１）、１４４（１４）、１２８（１１）、８９（８）、７７（９）。
ＨＲ－ＭＳ（ＤＡＲＴ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ３の計算値２６０．１２８７；実測値２６０．１２８７）；ＩＲ（ｃｍ－１）：３４５８、３３３４、３０５７、２９３３、２８４９、１５８０、１４６０、９９４、７２７。
６－アミノ－３，３’、５－トリメトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－オールの調製（８ａ）
３，３’、５－トリメトキシ－４－メチル－６－ニトロ－（１，１’－ビフェニル）－２－オール（７ａ）（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、管型リアクターに移した。次に、Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．０２７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびインジウム粉末（０．０８６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、９９．９９％１００メッシュ）のスラリーを加え、次にマグネチックスターラーバーを管に移した。次に、管を密封し、反応混合物を撹拌し、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。酢酸エチルの別の一部（２０ｍＬ）を使用して、フィルターパッドを洗浄した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去して、紫色の油中の化合物８ａ（０．０７１ｇ、９８％）を得た。Ｒｆ＝０．３６［（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、３０：７０）］。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９～６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９５～６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９３～６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１６０．１、１４２．８、１３８．５、１３７．１、１３５．３、１３４．４、１３０．２、１２３．４、１２２．７、１１５．８、１１３．６、１１２．８、６１．０、５９．５、５５．３、９．５．
ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）：２９０（１２）、２８９（７４、Ｍ＋）、２７４（１００）、２５９（１２）、２４６（２６）、２３１（２５）、１３７（１４）、１３０（３２）、１１５（１５）、８３（１４）、７７（１０）。
ＨＲ－ＭＳ（ＤＡＲＴ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ４の計算値２９０．１３９２；実測値２９０．１３９５）；ＩＲ（ｃｍ－１）：３４５８、３３４１、３０５７、２９３３、２８４９、１５８０、１３６０、９９４、７２７。
６－アセトアミド－３，５－ジメトキシ－４－メチル－（１，１’－ビフェニル）－２－イルアセテートの調製（９）
丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、６－アミノ－３，５－ジメトキシ－４－メチル－（１，１’－ビフェニル）－２－オール８（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。撹拌した溶液にトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴下で冷却し、無水酢酸（０．０９ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、アセチル化生成物９（０．１４８ｇ、紫色の液体）を９４％の粗収率で得た。
Ｒｆ＝０．７４［（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、５０：５０）］。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）：３４３（１１、Ｍ＋）、３０１（４６）、２７０（２４）、２４４（１００）、２０１（２４）、１４４（５１）、１２８（３９）、１１５（６０）、８９（７２）、８３（９４）、７７（４７）、５５（４３）。
ＨＲ－ＭＳ（ＤＡＲＴ）：（Ｍ＋Ｈ）＋ ：Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ５の計算値３４４．１４９８０；実測値３４４．１４９９９；ＩＲ（ｃｍ－１）：２９２８、２５５２、１６６９、１６０３、１４５１、１４２２、１２９０、１２０５、７０７。
６－アセトアミド－３，３’、５－トリメトキシ－４－メチル－（１，１’－ビフェニル）－２－イルアセテートの調製（９ａ）
丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、６－アミノ－３，３’，５－トリメトキシ－４－メチル－（１，１’－ビフェニル）－２－オール８ａ（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。次に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を撹拌混合物に加えた。溶液を氷浴下で冷却し、無水酢酸（０．０９ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、アセチル化生成物９ａ（０．１３１ｇ、紫色の液体）を９２％の粗収率で得た。アセチル化生成物９ａは、さらに精製することなく次のステップで使用した。
Ｒｆ＝０．６７［（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、５０：５０）］。
ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）：３７３（１６、Ｍ＋）、３３２（１２）、３３１（６８）、３１６（７）、３００（２６）、２７４（１００）、２５６（１１）、２４２（１３）、２３１（１１）、１７４（１２）、１１５（９）、８３（１５）。
９－アセチル－１，３－ジメトキシ－２－メチル－９Ｈ－カルバゾール－４－イルアセテートの調製（１０）
６－アセトアミド－３，５－ジメトキシ－４－メチル－（１，１’－ビフェニル）－２－イルアセテート９（０．０６３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＩＭｅｓ・ＨＣｌ（３．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に溶解して、Ｈ２Ｏ２（３５％、０．０５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、マグネチックスターラーバーを管に移した。管をマイクロ波空洞に１２０℃で５時間浸した。反応混合物をＧＣ（９４％収率）でモニターした。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた層を水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：８０、ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ）を使用して精製して、Ｎ－アセチルカルバゾール化合物１０（０．０４３ｇ、褐色の液体）を７１％の収率で得た。
Ｒｆ＝０．３３［（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、２０：８０）］。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ＝８．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ＝１７２．８、１６８．６、１４７．４、１４４．０、１４０．４、１３４．８、１２８．５、１２７．７、１２４．９、１２３．７、１２３．６、１２１．１、１１９．７、１１５．１、６１．１、６０．０、２６．８、２０．８、１０．２．
ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）：３４１（１１、Ｍ＋）、２９９（１９）、２５７（４６）、２４２（１００）、２２６（１１）、１９６（１２）、１６８（２２）、１５４（２３）、１２７（２２）、１１５（２７）、８９（１２）、７７（１２）、５５（１２）。
ＨＲ－ＭＳ（ＤＡＲＴ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ５の計算値３４２．１３４１；実測値３４２．１３４３）；ＩＲ（ｃｍ－１）：２９３５、１７６６、１７０２、１４４５、１３９８、１３６７、１２６９、１２５４、１１８３、１０８２、１００２、７４９。
９－アセチル－１，３，６－トリメトキシ－２－メチル－９Ｈ－カルバゾール－４－イルアセテート（１０ａ）および９－アセチル－１，３，８－トリメトキシ－２－メチル－９Ｈ－カルバゾール－４－イルアセテートの調製（１０ｂ）（異性体混合物）
６－アセトアミド－３，３’、５－トリメトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イルアセテート９ａ（０．１３０ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＩＭｅｓ・ＨＣｌ（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に溶解して、Ｈ２Ｏ２（３５％、０．０９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、マグネチックスターラーバーを管に移した。管をマイクロ波空洞に１２０℃で５時間浸した。反応混合物をＧＣ（５０％収率）でモニターした。酢酸を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：８０、ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ）を使用して精製し、１０ａおよび１０ｂの異性体混合物を３０％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４～７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９６～６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１７２．５、１６８．６、１５９．６、１５６．３、１４７．４、１４４．２、１３５．１、１３４．７、１３０．５、１２９．５、１２９．１、１２５．１、１２４．６、１２２．６、１２０．４、１１９．７、１１６．２、１１４．４、１１４．３、１０５．５、６１．１、５９．９、５５．８、５５．５、２６．６、２０．８、１０．２．
ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）：３７１（７、Ｍ＋）、３３１（１１）、２８７（２８）、２７２（６２）、２０７（６９）、１１５（３４）、９６（３８）、８３（４２）、７７（７６）。
１，３－ジメトキシ－２－メチル－９Ｈ－カルバゾール－４－オールの調製（１１）
メタノール（１０ｍＬ）中の９－アセチル－１，３－ジメトキシ－２－メチル－９Ｈ－カルバゾール－４－イルアセテート１０（０．０２３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濾別して、化合物１１を褐色の固体として得た（０．０１７ｇ、９４％）。
Ｒｆ＝０．４２￥（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、２０：８０）］。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３９～７．３５（ｔｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４～７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１４０．７、１３９．１、１３７．６、１３５．８、１３０．７、１２５．０、１２３．２、１２２．６、１２１．０、１１９．５、１１０．６、１１０．２、６１．３、６０．８、９．８。
ＨＲ－ＭＳ（ＤＡＲＴ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ３の計算値２５８．１１３０；実測値２５８．１１３３）；ＩＲ（ｃｍ－１）：３３０９、３２４４、２９７３、２９２４、２８９６、１６２４、１３２１、１０８７、１０４６、８７９。
３－メトキシ－２－メチル－１－カルバゾール－１，４（９Ｈ）－ジオンの調製（１２）
氷酢酸（３ｍＬ）中の１，３－ジメトキシ－２－メチル－９Ｈ－カルバゾール－４－オール（１１）（４０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＯ３（９０％、０．０１ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を０～５℃でゆっくりと加えた。次に、反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。反応時間後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を溶液に加え、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：５０、ＤＣＭ：Ｈｘ）を使用して精製して、化合物１２を薄緑色の固体として得た（３６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）。
Ｒｆ＝０．８６［（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、５０：５０）］。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．８５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３５～７．３８（ｔｄ、Ｊ＝１．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．３２（ｔｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１８０．５、１７８．７、１５７．８、１３７．６、１３６．４、１２９．３、１２８．４、１２６．６、１２６．０、１２３．８、１２１．４、１１３．７、６１．２、８．４。
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－）：（Ｍ－Ｈ）＋：Ｃ１４Ｈ１０ＮＯ３の計算値２４０．０６６０６；実測値２４０．０６６３２）；ＩＲ（ｃｍ－１）：３２５７、２９５８、２９２３、２８５３、１６３９、１２５８、１０９４、１０２２、７９４。
カルバゾマイシンＧ（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，２－ジメチル－１，９－ジヒドロ－４Ｈ－カルバゾール－４－オン）の調製（１３）
真空乾燥したシュレンク管に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した化合物１２（０．０２２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で加えた。溶液を－７℃で冷却した（ドライアイスとアセトンの混合物を使用）。メチルリチウムの溶液（ＥｔｚＯ中１．６Ｍ、０．２６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。反応混合物を室温に近づけるために放置した（約３０分）。次に、ＮＨ４Ｃｌ（１０％、１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、反応後の混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：５０、ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ）を使用して精製して、化合物１３を淡黄色の固体として得た（５１％、１２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）。
Ｒｆ＝０．４１［（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ、５０：５０）］。
１Ｈ－ＮＭＲ（８５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲおよびＤＥＰＴ（２１２．５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１７７．６（Ｃ＝Ｏ）、１５４．４（Ｃ）、１４７．７（Ｃ）、１４０．８（Ｃ）、１３６．５（Ｃ）、１２３．９（Ｃ）、１２２．９（ＣＨ）、１２１．４（ＣＨ）、１２０．５（ＣＨ）、１１２．０（ＣＨ）、１０８．４（Ｃ）、６７．４（Ｃ）、５９．２（ＣＨ３）、２７．９（ＣＨ３）、１０．１（ＣＨ３）。
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－）：（Ｍ－Ｈ）＋：Ｃ１５Ｈ１４ＮＯ３の計算値２５６．０９７３７；実測値２５６．０９７９９）；ＩＲ（ｃｍ－１）：３２５５ ｂｒ、２９２４、２８５３、１７１９、１６４３、１６１８、１４６８、１３７５、１２８９、１１３８、１０９２、１０１１、９６１、８０４、７４８。
実施例２－化合物の試験
２つのヒト細胞株ＨＬ６０およびＭＯＬＭ－１３は、高悪性度の血液がん急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を反映している。これらの細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣから入手）は、ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭのＬ－グルタミン、５０ＵｍＬ－１ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）および１０％ウシ胎児血清（Ｂｉｏｗｅｓｔ）中で培養し、加湿雰囲気下５％ＣＯ２下、３７℃の温度で培養した。細胞（２×１０５細胞×ｍＬ－１）を様々な濃度（０．００１μＭ→１００μＭ）の化合物で２４時間処理した。ＷＳＴ－１細胞増殖剤（Ｒｏｃｈｅ）を使用して代謝細胞活性（すなわち細胞生存率）を測定し、発光プレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００ Ｐｒｏ，Ｔｅｃａｎ）で読み取った。選択した細胞サンプルはアポトーシス核断片化を決定するためにＨｏｅｃｈｓｔで核染色した後に分析した。
化合物７～１３の結果を図１に示す。一般に、すべての化合物が２つの細胞株に同じ影響を与えることがわかり、明らかに、これら２つの特定の細胞株の遺伝子型または表現型は、応答に直接的な影響を与えなかった。化合物８、１０、１１、７ａ、および８ａは、ミトコンドリア代謝アッセイ（ＷＳＴ－１）において細胞生存率の急速な低下を示した。理論に束縛されることを望むものではないが、観察された細胞死における協同性は、細胞を破壊する酵素プログラムまたはシグナル伝達カスケードを反映し得る。より限定された用量／反応曲線（７、９、９ａ、１２、および１３）を有する化合物は、細胞の生命維持システムとのより受動的な相互作用によって細胞を死滅し得る。
興味深いことに、２つの細胞株ＨＬ６０およびＭＯＬＭ－１３をビフェニル化合物７で処理すると、生存率のわずかな低下が観察された。化合物７のニトロ基を対応するアミノ誘導体８に化学的に還元すると、特に細胞株ＨＬ６０の生存率が大幅に低下した。これは、アミノ基が観察された細胞毒性活性に有利であり得ることを示唆している。合成の次のステップにおいて、化合物８のアミノ基およびヒドロキシル基をアセチル化（保護）した。得られた６－アセトアミド－［１，１’－ビフェニル］－２－イルアセテート９は、２つの細胞株の両方に対して弱い細胞毒性を示した。したがって、分子足場８のアミノ基は細胞毒性に有利であるようにみえる。カルバゾール足場１０を生成する合成の閉環工程は、細胞毒性に何の影響も示さなかった。しかしながら、カルバゾール誘導体１１を与える脱保護工程においてアセチル保護基が除去された場合、２つの細胞株の両方に対する主要な細胞毒性が見られた。化合物１１は、化合物８である構造の剛性化の結果である。化合物１１のベンゼン環が化合物１２に酸化されたときに環の芳香族性を取り除いた結果と一緒に得られたこの知識は、ペリプラナー形がより有益であり得ることを示唆している。

Claims (21)

  1. 白血病の治療または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2022551727000015
     式中、Ｙは、Ｃ＝Ｏおよび－ＣＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、－ＯＨまたは－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）である）から選択され、
    Ｚは、Ｃ＝Ｏおよび－ＣＲ１０（式中、Ｒ１０は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）、または－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）である）から選択され、
    Ｒ１は、－ＮＯ２または－ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、両方ともＨであるか、またはＲ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）である）の基である）であり、
    Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６～Ｒ８の各々は独立して、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）、およびハロゲンから選択され、
    Ｒ３およびＲ５は独立して、Ｈ、－Ｏ－アルキル（例えば、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル）、およびハロゲンから選択されるか、またはＲ１およびＲ８は一緒に、ＮＲ１３基（式中、Ｒ１３は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、または式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）である）の基を形成し、
    Figure 2022551727000016
     は、環内の２つの隣接する炭素原子間の任意選択の結合を表すが、
    ただし、ＹおよびＺが両方ともＣ＝Ｏであり、かつＲ１およびＲ８が一緒にＮＲ１３基を形成する場合、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方は、Ｈまたは－ＣＨ３以外である、化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（Ｉａ）のものであり、
    Figure 2022551727000017
     式中、Ｒ１～Ｒ１０は、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の使用のための化合物。
  3. Ｒ９が、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、好ましくは－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、例えば、－Ｏ－ＣＨ３である、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
  4. Ｒ１０が、－ＯＨおよび－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくはＣ１－３アルキル、例えば、メチルである）から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  5. 前記化合物が、式（Ｉｂ）のものであり、
    Figure 2022551727000018
     式中、Ｒ１～Ｒ８は、請求項１に定義されるとおりであるが、ただし、Ｒ１およびＲ８が一緒にＮＲ１３基を形成する場合、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方は、Ｈまたは－ＣＨ３以外である、請求項１に記載の使用のための化合物。
  6. 前記化合物が、式（Ｉａ’）のものであり、
    Figure 2022551727000019
     式中、Ｒ２～Ｒ１２の各々は、請求項１、３および４のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１に記載の使用のための化合物。
  7. Ｒ１１およびＲ１２が、両方ともＨである、請求項６に記載の使用のための化合物。
  8. Ｒ１１が、Ｈであり、Ｒ１２が、式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル、好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル、例えば、メチルである）の基である、請求項６に記載の使用のための化合物。
  9. Ｒ８が、Ｈである、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  10. 前記化合物が、式（Ｉａ）のものであり、
    Figure 2022551727000020
     式中、Ｒ２～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３の各々は、請求項１、３および４のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１に記載の使用のための化合物。
  11. Ｒ１３が、Ｈ、または式－Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキル、好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル、例えば、メチルである）の基である、請求項１０に記載の使用のための化合物。
  12. Ｒ２が、アルキル、好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル、例えば、メチルである、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  13. Ｒ３が、－Ｏ－アルキル、好ましくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、例えば、－ＯＣＨ３である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  14. Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、各々Ｈである、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  15. Ｒ５が、Ｈまたは－Ｏ－アルキル、好ましくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、例えば、－Ｏ－ＣＨ３である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  16. 以下の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物。
    Figure 2022551727000021
    Figure 2022551727000022
  17. 白血病、例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）またはｔ－ＡＬＬ（Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）の治療または予防に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 治療に使用するため、または薬剤として使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む、薬学的組成物。
  20. 白血病の治療または予防に使用するための薬剤の製造における、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩の使用。
  21. 白血病の治療または予防の方法であって、その治療または予防を必要とする対象（例えば、ヒト患者）に、薬学的に有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
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