JP7239310B2 - １－フェニル－２－フェニルエタン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、エストロゲン受容体βに対して選択性の高い化合物に関する。
エストロゲンは、卵胞ホルモンとも呼ばれ、黄体ホルモンであるプロゲステロンと協同的に女性ホルモンとして生殖関係の機能調節を行う。エストロゲンには斯かる機能の他に、皮膚の線維芽細胞に作用し、コラーゲンとヒアルロン酸の生合成を促進する作用、男性ホルモンと拮抗作用を示し、男性ホルモンが活性化する皮脂腺の機能亢進を抑制する作用、紫外線ストレスを軽減する作用、があることが報告されている。したがって、エストロゲンの分泌能が低下すると、皮膚の張りの低下やシワの増加等の皮膚老化の進行促進や、皮脂の過剰分泌に基づくニキビの発生や紫外線ストレスや皮膚のバリア機能の低下に基づく肌荒れ等の皮膚疾患の発生頻度が増大する。
例えば、女性が閉経を迎え、血液中のエストロゲン濃度が著しく減少すると、皮膚全体の機能に変化が生じる。特に、真皮においてはコラーゲン線維が著しく減少し、その結果しわやたるみといった皮膚老化現象が目立つようになる（非特許文献１、２）。また、血液中のエストロゲン濃度の減少は、種々の更年期障害を引き起こす。その中でも代表的な症状の一つに、突然顔や体が熱くなり、心拍数の上昇や、大量の発汗を起こす、ホットフラッシュがある（非特許文献３）。
例えば、女性が閉経を迎え、血液中のエストロゲン濃度が著しく減少すると、皮膚全体の機能に変化が生じる。特に、真皮においてはコラーゲン線維が著しく減少し、その結果しわやたるみといった皮膚老化現象が目立つようになる（非特許文献１、２）。また、血液中のエストロゲン濃度の減少は、種々の更年期障害を引き起こす。その中でも代表的な症状の一つに、突然顔や体が熱くなり、心拍数の上昇や、大量の発汗を起こす、ホットフラッシュがある（非特許文献３）。
一方、閉経後の女性に対して女性ホルモン補充療法（ＨＲＴ）を行うとしわ、血行が改善すること、エストロゲンを塗布するとしわ、弾力性、水分量が改善することが報告されている（非特許文献４、５）。また、エストロゲンを塗布すると皮脂腺からの皮脂の分泌が抑制されることが報告されている（非特許文献６）。また、大豆等に含まれる植物エストロゲンの一種であるイソフラボンの摂取によりホットフラッシュの症状が顕著に改善することが報告されている（非特許文献７）。
エストロゲンは２種類のエストロゲン受容体（ＥＲα、ＥＲβ）に結合し、これらが協調して働くことでその作用を発揮することが知られている。エストロゲンは初めに、ＥＲα、ＥＲβのｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ（ＬＢＤ）に結合して立体構造を変化させ、それに続いて二量体（ＥＲα／α、ＥＲβ／β、ＥＲα／βの三種類の組み合わせ）を形成する（非特許文献８、９）。二量体を形成したＥＲは核内へ移行し、ゲノム上に存在するエストロゲン応答配列に結合し、そこで様々な共役因子をリクルートした後に、標的遺伝子の転写活性を制御する（非特許文献１０、１１）。
ＥＲαとＥＲβの標的遺伝子は、大部分が同一であることが報告されている（非特許文献１２）。ところが最近になって、いくつかの相違する標的遺伝子の組み合わせに起因して、ＥＲαとＥＲβがそれぞれ異なる生理機能を有していることが示唆されている（非特許文献１２）。例えば、ＥＲαは、乳癌細胞の増殖を活性化する一方で、ＥＲβは、その増殖を抑制するといった正反対の役割を果たしていることが報告されている（非特許文献１３）。また、ＥＲβは、皮膚の光老化を防御する機能を有することが報告されている（非特許文献１４）。
このようなことから、ＥＲβは安全にエストロゲンの作用を発揮できる理想的な分子であり、ＥＲβを選択的に活性化できれば、エストロゲン減少に起因する皮膚老化症状やホットフラッシュ等の更年期障害の予防・改善等に有用であると考えられる。
ＥＲαとＥＲβの標的遺伝子は、大部分が同一であることが報告されている（非特許文献１２）。ところが最近になって、いくつかの相違する標的遺伝子の組み合わせに起因して、ＥＲαとＥＲβがそれぞれ異なる生理機能を有していることが示唆されている（非特許文献１２）。例えば、ＥＲαは、乳癌細胞の増殖を活性化する一方で、ＥＲβは、その増殖を抑制するといった正反対の役割を果たしていることが報告されている（非特許文献１３）。また、ＥＲβは、皮膚の光老化を防御する機能を有することが報告されている（非特許文献１４）。
このようなことから、ＥＲβは安全にエストロゲンの作用を発揮できる理想的な分子であり、ＥＲβを選択的に活性化できれば、エストロゲン減少に起因する皮膚老化症状やホットフラッシュ等の更年期障害の予防・改善等に有用であると考えられる。
１－フェニル－２－フェニルエタン誘導体は、炭素鎖及びファニル環上に様々な置換基を有する化合物が合成され、エストロゲン受容体の活性化、紫外線により誘発される酸化ストレス保護作用等の薬理作用を有することが報告されている（例えば、特許文献１、特許文献２、非特許文献１５）。しかしながら、エストロゲン受容体βを選択的に活性化する化合物は見出されていない。
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本発明は、エストロゲン受容体βに対して選択性の高い化合物、当該化合物のエストロゲン受容体β活性化剤としての利用を提供することに関する。
本発明者は、エストロゲン受容体のうちＥＲβの活性を選択的に高める物質について研究したところ、特定の１－フェニル－２－フェニルエタン誘導体に、ＥＲαを活性化せずに、ＥＲβの活性を特異的に高める作用があることを見出した。
すなわち、本発明は、次の（１）～（６）に係るものである。
（１）下記式（１）で示される化合物又はその塩。
（２）下記式（１’）で表される化合物又はその塩を有効成分とするエストロゲン受容体β活性化剤。
（３）下記式（１’）で示される化合物又はその塩を有効成分とする皮膚老化予防又は改善剤。
（４）下記式（１’）で示される化合物又はその塩を有効成分とする皮脂分泌抑制剤。
（５）下記式（１’）で示される化合物又はその塩を有効成分とするニキビ予防又は改善剤。
（６）下記式（１’）で示される化合物又はその塩を有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。
（１）下記式（１）で示される化合物又はその塩。
（２）下記式（１’）で表される化合物又はその塩を有効成分とするエストロゲン受容体β活性化剤。
（３）下記式（１’）で示される化合物又はその塩を有効成分とする皮膚老化予防又は改善剤。
（４）下記式（１’）で示される化合物又はその塩を有効成分とする皮脂分泌抑制剤。
（５）下記式（１’）で示される化合物又はその塩を有効成分とするニキビ予防又は改善剤。
（６）下記式（１’）で示される化合物又はその塩を有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。
〔式中、Ｘは水素原子又は基Ｒ１（ここで、Ｒ１は塩素原子、臭素原子又はニトロ基を示す）を示し、Ｙは水素原子又は基Ｒ２（ここで、Ｒ２は炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニルキ基、フッ素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、又は炭素数１～３のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す）を示し、Ｗ及びＺはそれぞれ水素原子又はフッ素原子を示す。但し、Ｘ及びＹはいずれか一方が水素原子で他方が基Ｒ１又は基Ｒ２であり、Ｙがフッ素原子又はメチル基である場合、Ｘ及びＺは同時に水素原子ではない。〕
〔式中、Ｘは水素原子又は基Ｒ１（ここで、Ｒ１は塩素原子、臭素原子又はニトロ基を示す）を示し、Ｙは水素原子又は基Ｒ２（ここで、Ｒ２は炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニルキ基、フッ素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、又は炭素数１～３のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す）を示し、Ｗ及びＺはそれぞれ水素原子又はフッ素原子を示す。但し、Ｘ及びＹはいずれか一方が水素原子で他方が基Ｒ１又は基Ｒ２である。〕
本発明のエストロゲン受容体β活性化剤等は、エストロゲン受容体βを選択的に活性化し、また、乳癌発症・悪化の危険性がなく安全であることから、皮膚の老化症状の予防又は改善、皮脂腺からの皮脂分泌の抑制、ニキビの予防又は改善、ホットフラッシュ等の更年期障害の予防又は改善等を発揮し得る医薬品、医薬部外品或いはこれらへ配合するための素材又は製剤として有用である。
本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処理行為を含まない概念である。
本明細書において、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
本明細書において、「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、対象となる基の水素原子が他の基に置換されていてもよいことを意味し、当該置換基の数は、１若しくはそれ以上であり得、置換基を２以上有する場合、当該置換基は同一又は異なっていてもよい。
以下に、式（１）において使用した記号について説明する。
Ｘは、水素原子又は基Ｒ１を示すが、水素原子であるのが好ましい。
Ｘは、水素原子又は基Ｒ１を示すが、水素原子であるのが好ましい。
Ｙで示される基Ｒ２の「炭素数１～６のアルキル基」としては、直鎖又は分岐鎖の何れでもよく、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の炭素数１～４のアルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基であり、さらに好ましくはエチル基、イソプロピル基であり、よりさらに好ましくはエチル基である。
Ｙで示される基Ｒ２の「炭素数２～６のアルケニル基」としては、直鎖又は分岐鎖の何れでもよく、炭素数２～４のアルケニル基が好ましい。例えば、エテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１-メチルエテニル基、２－メチル－１－プロペニル基、１－メチル－１－プロペニル基、１－メチル－２－プロペニル基、３－ブテニル基等が挙げられ、好ましくはエテニル基、１－プロペニル基、１-メチルエテニル基等が挙げられ、より好ましくは１-メチルエテニル基である。
Ｙで示される基Ｒ２の「炭素数１～３のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基」における炭素数１～３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基であり、より好ましくはメチル基である。
炭素数１～３のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基としては、好ましくは、アミノ基の他、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等の上記アルキル基で１又は２置換されたアミノ基が挙げられ、より好ましくはジメチルアミノ基である。
炭素数１～３のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基としては、好ましくは、アミノ基の他、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等の上記アルキル基で１又は２置換されたアミノ基が挙げられ、より好ましくはジメチルアミノ基である。
Ｙで示される基Ｒ２としては、ニトロ基、シアノ基、炭素数１～３のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、フッ素原子であるのが好ましく、ニトロ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、フッ素原子であるのがより好ましく、ニトロ基、エチル基、イソプロピル基、１-メチルエテニル基、フッ素原子であるのがさらに好ましい。
Ｘ及びＹは、いずれか一方が水素原子で他方が基Ｒ１又は基Ｒ２である。すなわち、ＸとＹが共に水素原子、Ｘが基Ｒ１でＹが基Ｒ２であることはない。
ＥＲβ選択性の点から、式（１）で表される化合物は、Ｘが水素原子で、Ｙが基Ｒ２であり、Ｗ及びＺは共に水素原子であるのが好ましい（下記式（１ａ））。この場合、基Ｒ２としては、ニトロ基、シアノ基、炭素数１～３のアルキル基で置換されたアミノ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基であるのが好ましく、ニトロ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基であるのがより好ましく、ニトロ基、エチル基、イソプロピル基、１-メチルエテニル基であるのがさらに好ましい。
また、ＥＲβ選択性の点から、式（１）で表される化合物は、Ｙで示される基Ｒ２がフッ素原子である場合は、Ｗ及びＺのいずれか一方がフッ素原子で他方が水素原子（下記式（１ｂ））であるのが好ましく、Ｗが水素原子でＺがフッ素原子であるのがより好ましい。
〔式中、Ｒ２は前記と同じものを示す。〕
上記式（１）で表される化合物は、Ｙがフッ素原子又はメチル基で、Ｘ及びＺが共に水素原子である化合物を除き、新規化合物である。
本発明の式（１）で表される化合物（以下、「本発明の化合物」と称する）の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ－（低級）アルキル－モルホリン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン等）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。
本発明の化合物体又はその塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物又はその塩は、そのすべての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
また、本発明の化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。
本発明の化合物又はその塩は、基本的には下記の合成例１～４の方法により製造することができ、置換基の種類等によって適宜改変し、それにあった任意の方法によって製造することができる。
＜合成例１＞
式（１）中、Ｙが水素原子、フッ素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基である化合物は、以下の反応工程により製造できる。
＜合成例１＞
式（１）中、Ｙが水素原子、フッ素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基である化合物は、以下の反応工程により製造できる。
〔式中、Ｙａは水素原子又は基Ｒ２ａ（ここで、Ｒ２ａはフッ素原子、臭素原子、ＯＺ１基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示す。）を示し、Ｙｂは水素原子又は基Ｒ２ｂ（ここで、Ｒ２ｂはフッ素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示す。）を示し、Ｚ１及びＺ２はヒドロキシ保護基を示し、Ｘ及びＺは前記と同じものを示す。〕
ここで、Ｚ１及びＺ２で示されるヒドロキシ保護基としては、例えばアルキル基（メチル基、エチル基、ｔ－ブチル等）、アラルキル基（トリフェニルメチル基、ベンジル基）、トリアルキルシリル基（ｔ－ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基等）、アルキルジアリールシリル基（ｔ－ブチルジフェニルシリル等）等が挙げられる。
化合物１と化合物２に対して、溶媒中Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ反応により、化合物３を得る。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ-ブチルメチルエーテル、ジグリムなどのエーテル類やジメルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略す）、Ｎ－メチルピロリドンなどが使用できる。また、塩基としてはリチウムジイソプロピルアミドやｔ－ブトキシカリウム（以下、ｔ－ＢｕＯＫと記載）、ｎ－ブチルリチウム などを用いることができる。反応温度としては、特に制限はないが、特に－７８℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ-ブチルメチルエーテル、ジグリムなどのエーテル類やジメルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略す）、Ｎ－メチルピロリドンなどが使用できる。また、塩基としてはリチウムジイソプロピルアミドやｔ－ブトキシカリウム（以下、ｔ－ＢｕＯＫと記載）、ｎ－ブチルリチウム などを用いることができる。反応温度としては、特に制限はないが、特に－７８℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
化合物３に対して、溶媒中オレフィンの還元反応により、化合物４を得る。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、エタノールやメタノールなどのアルコール類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す）、水あるいはこれら２種以上を混合して使用することができる。用いる触媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、パラジウム炭素などが使用できる。還元剤としては、特に限定されてないが、例えば水素ガスやp-トルエンスルホニルヒドラジドなどを使用できる。また、必要に応じて、酢酸ナトリウムなどを加えることもできる。反応温度としては、特に制限はないが、特に０℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、エタノールやメタノールなどのアルコール類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す）、水あるいはこれら２種以上を混合して使用することができる。用いる触媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、パラジウム炭素などが使用できる。還元剤としては、特に限定されてないが、例えば水素ガスやp-トルエンスルホニルヒドラジドなどを使用できる。また、必要に応じて、酢酸ナトリウムなどを加えることもできる。反応温度としては、特に制限はないが、特に０℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
化合物４に対して、溶媒中脱保護反応により、化合物５を得る。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタンやジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類やメタノールやエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジグリムなどのエーテル類、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどが使用できる。脱保護反応に用いる試薬としては特に制限がないが、例えば三フッ化ホウ素・ジメチルスルフィドなどのルイス酸やトリフルオロ酢酸などのプロトン酸、水酸化ナトリウムなどの塩基、水素ガス、フッ化水素やフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物イオン源剤などが使用できる。また、必要に応じて、パラジウム炭素などの触媒を加えてもよい。反応温度としては、特に制限はないが、特に０℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタンやジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類やメタノールやエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジグリムなどのエーテル類、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどが使用できる。脱保護反応に用いる試薬としては特に制限がないが、例えば三フッ化ホウ素・ジメチルスルフィドなどのルイス酸やトリフルオロ酢酸などのプロトン酸、水酸化ナトリウムなどの塩基、水素ガス、フッ化水素やフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物イオン源剤などが使用できる。また、必要に応じて、パラジウム炭素などの触媒を加えてもよい。反応温度としては、特に制限はないが、特に０℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
＜合成例２＞
式（１）中、Ｙが炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基である化合物は、以下の反応工程により製造できる。
式（１）中、Ｙが炭素数１～６のアルキル基又は炭素数２～６のアルケニル基である化合物は、以下の反応工程により製造できる。
〔式中、Ｙｃ１は炭素数１～６のアルキル基、Ｙｃ２は炭素数２～６のアルケニル基、Ｙｃ３は炭素数２～６のアルキル基、Ｚ１、Ｚ２はヒドロキシ保護基を示す。〕
ここで、Ｚ１及びＺ２で示されるヒドロキシ保護基としては、例えばアルキル基（メチル基、エチル基、ｔ－ブチル等）、アラルキル基（トリフェニルメチル基、ベンジル基）、トリアルキルシリル基（ｔ－ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基等）、アルキルジアリールシリル基（ｔ－ブチルジフェニルシリル等）等が挙げられる。
また化合物１は合成例１で示した経路にて合成可能である。
また化合物１は合成例１で示した経路にて合成可能である。
化合物４ｅに対して、溶媒中鈴木カップリング反応により、化合物６ａ又は６ｂを得る。
本反応は通常溶液中で行われる。試薬としては、対応するホウ素試薬を用い、溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ-ブチルメチルエーテル、ジグリムなどのエーテル類やトルエンなどの芳香族炭化水素類、水、あるいはこれら２種以上を混合して使用することができる。また、塩基としてはトリエチルアミンやｔ－ＢｕＯＫ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。触媒としては、二塩化１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムやテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム系触媒を使用することができる。反応温度としては、特に制限はないが、特に－７８℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
本反応は通常溶液中で行われる。試薬としては、対応するホウ素試薬を用い、溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ-ブチルメチルエーテル、ジグリムなどのエーテル類やトルエンなどの芳香族炭化水素類、水、あるいはこれら２種以上を混合して使用することができる。また、塩基としてはトリエチルアミンやｔ－ＢｕＯＫ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。触媒としては、二塩化１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムやテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム系触媒を使用することができる。反応温度としては、特に制限はないが、特に－７８℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
化合物６ａ又は６ｂを、合成例１で示したものと同様の脱保護反応を実施することで、化合物７ａ又は７ｂを得る。
化合物６ｂを、合成例１で示したものと同様の還元反応を実施することで、化合物８を得る。
化合物８を、合成例１で示したものと同様の脱保護反応を実施することで、化合物９を得る。
その他、Ｙが炭素数１～３のアルキル基で置換されたアミノ基である化合物は下記合成例３に示す方法、Ｙ及びＷがフッ素原子である化合物は下記合成例４に示す方法により製造することができる。具体的には対応する製造例４及び５に記載の方法及びこれに準じる方法により製造できる。
＜合成例３＞（製造例４参照）
〔式中、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていてもよい炭素数１～３のアルキル基を示す。〕
＜合成例４＞（製造例５参照）
本発明の化合物又はその塩は、医薬品や医薬部外品として許容し得る規格に適合し本発明の効果を発揮するものであれば粗精製物であってもよく、さらに得られた粗精製物を公知の分離精製方法を適宜組み合わせてこれらの純度を高めてもよい。精製手段としては、有機溶剤沈殿、遠心分離、限界濾過膜、高速液体クロマトグラフやカラムクロマトグラフ等が挙げられる。
後記実施例で示すとおり、本発明の化合物は、ＥＲβの分子構造内にあるligand binding domain（ＬＢＤ）を利用したｉｎ ｖｉｔｒｏ評価系において優れたエストロゲン受容体β活性化作用を示した。当該評価系は、ＥＲαとＥＲβのligand binding domain（ＬＢＤ）の配列の違い（J Endocrinol 163:379-383(1999)）を利用した系であって、リガンドのＬＢＤへの結合、ＥＲの活性化を判別することによりＥＲβの選択的な活性化評価を可能にしたものである。
よって、本発明におけるエストロゲン受容体β活性化とは、ＥＲβへの親和性がＥＲαへの親和性に対して高いこと、すなわちＥＲβ選択的な活性化を意味する。具体的にはＥＲαとＥＲβに対する結合比であるＥＲβ／ＥＲαが、好ましくは１以上、より好ましくは２以上、より好ましくは３以上、より好ましくは５以上、より好ましくは１０以上である。そして好ましくは３００以下、より好ましくは２００以下である。また好ましくは１～３００、より好ましくは２～３００、より好ましくは３～３００、より好ましくは５～３００、より好ましくは１０～２００の範囲である。
よって、本発明におけるエストロゲン受容体β活性化とは、ＥＲβへの親和性がＥＲαへの親和性に対して高いこと、すなわちＥＲβ選択的な活性化を意味する。具体的にはＥＲαとＥＲβに対する結合比であるＥＲβ／ＥＲαが、好ましくは１以上、より好ましくは２以上、より好ましくは３以上、より好ましくは５以上、より好ましくは１０以上である。そして好ましくは３００以下、より好ましくは２００以下である。また好ましくは１～３００、より好ましくは２～３００、より好ましくは３～３００、より好ましくは５～３００、より好ましくは１０～２００の範囲である。
また、本発明の化合物は、エストロゲン応答配列（Estrogen Response Element：ＥＲＥ、ＡＧＧＴＣＡｎｎｎＴＧＡＣＣＴ）を利用したエストロゲン受容体（ＥＲｓ）を介する転写活性化能評価系において、ＥＲβについて標的遺伝子の転写を活性化させる作用を示した。
したがって、本発明の化合物又はその塩は、エストロゲン減少に起因する皮膚老化症状（皮膚のシワ、タルミ（弛緩）、皮膚の弾力性やハリの低下）の予防又は改善やホットフラッシュ等の更年期障害の予防又は改善、皮脂分泌の抑制、特に、ＥＲβを活性化することが有用と考えられる各種疾病や症状の予防、改善又は治療に有効である。
ここで、皮膚のシワやタルミの改善には、シワやタルミの発生抑制又はシワの外観を薄くする、シワやタルミを減少させる又は消失させる、シワやタルミを目立たなくする等の効果が包含される。
ホットフラッシュとは、女性ホルモンの減少に伴い自立神経が乱れ、体温調節機能が低下することに起因する症状であり、体表面温度の局所的な上昇、及びそれに伴うほてり、のぼせ、紅潮、及び多汗といった症状を意味する。
ここで、皮膚のシワやタルミの改善には、シワやタルミの発生抑制又はシワの外観を薄くする、シワやタルミを減少させる又は消失させる、シワやタルミを目立たなくする等の効果が包含される。
ホットフラッシュとは、女性ホルモンの減少に伴い自立神経が乱れ、体温調節機能が低下することに起因する症状であり、体表面温度の局所的な上昇、及びそれに伴うほてり、のぼせ、紅潮、及び多汗といった症状を意味する。
従って、本発明の化合物又はその塩は、エストロゲン受容体β活性剤、皮膚外用剤、皮膚老化予防又は改善剤、皮脂分泌抑制剤、ニキビの予防又は改善剤、ホットフラッシュの予防又は改善剤（以下、エストロゲン受容体β活性剤等）となり得、また、エストロゲン受容体β活性剤等を製造するために使用することができる。
また、本発明の化合物又はその塩は、ヒトに対して、ＥＲβの選択的な活性化、皮膚の老化症状の予防、改善又は治療、皮脂の分泌抑制、ニキビの予防又は改善、或いはホットフラッシュ等の更年期障害の予防又は改善のために使用することができる。ここで、ヒトに対する使用は、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
当該エストロゲン受容体β活性剤等は、ＥＲβの選択的活性化、皮膚の老化症状の予防、改善又は治療、皮脂の分泌抑制、ニキビの予防又は改善、ホットフラッシュの予防又は改善効果を発揮する、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品であってもよく、又は当該医薬品等に配合して使用される素材又は製剤であってもよい。
上記医薬品の剤形は、例えば注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、各種外用剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等の何れでもよく、また投与形態も、経口投与（内用）、非経口投与（外用、注射）の何れであってもよい。
このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、本発明の化合物又はその塩を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、本発明の化合物又はその塩を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
これらの投与形態のうち、好ましい形態は経口又は外用投与であり、製剤中の本発明の化合物又はその塩の含有量は、一般的に０．００００１質量％以上、好ましくは０．０００１質量％以上、そして１０質量％以下、好ましくは５質量％以下が挙げられる。また、０．００００１～１０質量％、好ましくは０．０００１～５質量％である。
上記医薬部外品は、皮膚外用剤、洗浄剤等の形態とするのが好ましく、使用方法に応じて、ローション、乳液、ゲル、クリーム、軟膏剤、粉末、顆粒等の種々の剤型で提供することができる。このような種々の剤型の医薬部外品は、本発明の化合物又はその塩と、皮膚外用剤に配合され得る、油性成分、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬剤（例えば、抗炎症剤、殺菌剤、酸化防止剤、ビタミン類）、香料、樹脂、防菌防黴剤、植物抽出物、アルコール類等を適宜組み合わせることにより調製することができる。
当該医薬部外品中の、本発明の化合物又はその塩の含有量は、通常０．０００１質量％以上、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上、そして２０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下が挙げられる。また、０．０００１～２０質量％、好ましくは０．００１～１０質量％、より好ましくは０．０１～５質量％である。
上記製剤、特に医薬品又は医薬部外品の適用量は、対象者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与又は摂取の場合成人１人当たり、本発明の化合物又はその塩として、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ以上、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ以上であり、そして１００ｍｇ／ｋｇ以下、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以下である。また、好ましくは０．０１ｍｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ～１０ｍｇ／ｋｇである。
本発明のエストロゲン受容体β活性剤等の適用対象は、エストロゲンが減少することにより現れる諸症状、例えば皮膚のシワ、タルミ（弛緩）、皮膚の弾力性やハリの低下等の皮膚老化症状、ホットフラッシュ等の更年期障害、皮脂の過剰分泌やニキビ等の予防又は改善を求めるヒトが挙げられる。
本発明のエストロゲン受容体β活性剤等の適用対象は、エストロゲンが減少することにより現れる諸症状、例えば皮膚のシワ、タルミ（弛緩）、皮膚の弾力性やハリの低下等の皮膚老化症状、ホットフラッシュ等の更年期障害、皮脂の過剰分泌やニキビ等の予防又は改善を求めるヒトが挙げられる。
上述した実施形態に関し、本発明においては以下の態様が開示される。
＜１＞下記式（１）で示される化合物又はその塩。
＜２＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩を有効成分とする皮膚老化予防又は改善剤。
＜３＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩を有効成分とする皮脂分泌抑制剤。
＜４＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩を有効成分とするニキビ予防又は改善剤。
＜５＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩を有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。
＜６＞Ｘが水素原子で、Ｙが基Ｒ２（ここで、Ｒ２は、ニトロ基、シアノ基、炭素数１～３のアルキル基で置換されたアミノ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、又はフッ素原子を示す。）であり、Ｗ及びＺが共に水素原子である、＜１＞の化合物又はその塩、又は＜２＞～＜５＞のいずれかの剤。
＜７＞Ｙで示される基Ｒ２がフッ素原子であり、Ｗ及びＺのいずれか一方がフッ素原子である、＜１＞の化合物又はその塩、又は＜２＞～＜５＞のいずれかの剤。
＜１＞下記式（１）で示される化合物又はその塩。
＜２＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩を有効成分とする皮膚老化予防又は改善剤。
＜３＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩を有効成分とする皮脂分泌抑制剤。
＜４＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩を有効成分とするニキビ予防又は改善剤。
＜５＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩を有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。
＜６＞Ｘが水素原子で、Ｙが基Ｒ２（ここで、Ｒ２は、ニトロ基、シアノ基、炭素数１～３のアルキル基で置換されたアミノ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、又はフッ素原子を示す。）であり、Ｗ及びＺが共に水素原子である、＜１＞の化合物又はその塩、又は＜２＞～＜５＞のいずれかの剤。
＜７＞Ｙで示される基Ｒ２がフッ素原子であり、Ｗ及びＺのいずれか一方がフッ素原子である、＜１＞の化合物又はその塩、又は＜２＞～＜５＞のいずれかの剤。
＜８＞皮膚老化予防又は改善剤を製造するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の使用。
＜９＞皮脂分泌抑制剤を製造するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の使用。
＜１０＞ニキビ予防又は改善剤を製造するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の使用。
＜１１＞ホットフラッシュ予防又は改善剤を製造するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の使用。
＜９＞皮脂分泌抑制剤を製造するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の使用。
＜１０＞ニキビ予防又は改善剤を製造するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の使用。
＜１１＞ホットフラッシュ予防又は改善剤を製造するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の使用。
＜１２＞皮膚老化予防又は改善に使用するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩。
＜１３＞皮脂分泌抑制に使用するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩。
＜１４＞ニキビ予防又は改善に使用するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩。
＜１５＞ホットフラッシュ予防又は改善に使用するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩。
＜１３＞皮脂分泌抑制に使用するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩。
＜１４＞ニキビ予防又は改善に使用するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩。
＜１５＞ホットフラッシュ予防又は改善に使用するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩。
＜１６＞皮膚老化を予防又は改善するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
＜１７＞皮脂分泌を抑制するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
＜１８＞ニキビを予防又は改善するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
＜１９＞ホットフラッシュを予防又は改善するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
＜１７＞皮脂分泌を抑制するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
＜１８＞ニキビを予防又は改善するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
＜１９＞ホットフラッシュを予防又は改善するための、下記式（１’）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
＜２０＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩をそれらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する皮膚老化予防又は改善方法。
＜２１＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩をそれらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する皮脂分泌抑制方法。
＜２２＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩をそれらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するニキビ予防又は改善方法。
＜２３＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩をそれらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するホットフラッシュ予防又は改善方法。
＜２１＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩をそれらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する皮脂分泌抑制方法。
＜２２＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩をそれらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するニキビ予防又は改善方法。
＜２３＞下記式（１’）で表される化合物又はその塩をそれらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するホットフラッシュ予防又は改善方法。
〔式中、Ｘは水素原子又は基Ｒ１（ここで、Ｒ１は塩素原子、臭素原子又はニトロ基を示す）を示し、Ｙは水素原子又は基Ｒ２（ここで、Ｒ２は炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニルキ基、フッ素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、又は炭素数１～３のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す）を示し、Ｗ及びＺはそれぞれ水素原子又はフッ素原子を示す。但し、Ｘ及びＹはいずれか一方が水素原子で他方が基Ｒ１又は基Ｒ２であり、Ｙがフッ素原子又はメチル基である場合、Ｘ及びＺは同時に水素原子ではない。〕
〔式中、Ｘは水素原子又は基Ｒ１（ここで、Ｒ１は塩素原子、臭素原子又はニトロ基を示す）を示し、Ｙは水素原子又は基Ｒ２（ここで、Ｒ２は炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニルキ基、フッ素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、又は炭素数１～３のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す）を示し、Ｗ及びＺはそれぞれ水素原子又はフッ素原子を示す。但し、Ｘ及びＹはいずれか一方が水素原子で他方が基Ｒ１又は基Ｒ２である。〕
製造例１
２－クロロ－４－（４－ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物５ａ）、２－ブロモ－４－（４－ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物５ｂ）、４－（４－ヒドロキシフェネチル）－２－ニトロフェノール（化合物５ｃ）、４－（４－ヒドロキシフェネチル）－３－メチルフェノール（化合物５ｄ）、３－ブロモ－４－（４－ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物５ｅ）、４－（４－ヒドロキシフェネチル）ベンゼン－１，３－ジオール（化合物５ｆ）、４－（４－ヒドロキシフェネチル）－３－ニトロフェノール（化合物５ｇ）、５－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ベンゾニトリル（化合物５ｈ）、３，５－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物５ｉ）、３－アミノ－４－（４－ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物５ｊ）の合成
２－クロロ－４－（４－ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物５ａ）、２－ブロモ－４－（４－ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物５ｂ）、４－（４－ヒドロキシフェネチル）－２－ニトロフェノール（化合物５ｃ）、４－（４－ヒドロキシフェネチル）－３－メチルフェノール（化合物５ｄ）、３－ブロモ－４－（４－ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物５ｅ）、４－（４－ヒドロキシフェネチル）ベンゼン－１，３－ジオール（化合物５ｆ）、４－（４－ヒドロキシフェネチル）－３－ニトロフェノール（化合物５ｇ）、５－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェネチル）ベンゾニトリル（化合物５ｈ）、３，５－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物５ｉ）、３－アミノ－４－（４－ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物５ｊ）の合成
(工程Ａ)
１当量のｔ－ＢｕＯＫにアルゴン雰囲気下、室温にて、ＤＭＦ（(４-メトキシベンジル)ホスホン酸ジエチル（化合物１）に対して０．１Ｍとなるように調製）、１．５当量の化合物１を加え、２０分間撹拌した。続いて、１当量の化合物２ａ－ｉを加えた後、室温にて、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で中和、反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン／酢酸エチル）で精製して濃縮後、化合物３ａ－ｉを得た。
１当量のｔ－ＢｕＯＫにアルゴン雰囲気下、室温にて、ＤＭＦ（(４-メトキシベンジル)ホスホン酸ジエチル（化合物１）に対して０．１Ｍとなるように調製）、１．５当量の化合物１を加え、２０分間撹拌した。続いて、１当量の化合物２ａ－ｉを加えた後、室温にて、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で中和、反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン／酢酸エチル）で精製して濃縮後、化合物３ａ－ｉを得た。
化合物３ａ：Ｘａ＝Ｃｌ，Ｙａ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ
白色固体(１．３２ｇ、収率：８２％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.2, 154.0, 131.4, 129.9, 127.6, 127.5, 127.4, 125.8, 124.7, 122.6, 114.1, 112.0, 56.2, 55.3.
白色固体(１．３２ｇ、収率：８２％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.2, 154.0, 131.4, 129.9, 127.6, 127.5, 127.4, 125.8, 124.7, 122.6, 114.1, 112.0, 56.2, 55.3.
化合物３ｂ：Ｘａ＝Ｂｒ，Ｙａ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ
黄白色固体(１．０５ｇ、収率：７１％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.2, 154.9, 131.9, 130.6, 129.9, 127.6, 127.4, 126.6, 124.6, 114.1, 111.9, 111.8, 56.3, 55.3.
黄白色固体(１．０５ｇ、収率：７１％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.2, 154.9, 131.9, 130.6, 129.9, 127.6, 127.4, 126.6, 124.6, 114.1, 111.9, 111.8, 56.3, 55.3.
化合物３ｃ：Ｘａ＝ＮＯ２，Ｙａ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ
３０５ｍｇ、収率：１９％
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.5, 151.8, 139.7, 131.7, 130.6, 129.3, 129.0, 127.8, 123.5, 122.9, 114.2, 113.6, 56.6, 55.3.
３０５ｍｇ、収率：１９％
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.5, 151.8, 139.7, 131.7, 130.6, 129.3, 129.0, 127.8, 123.5, 122.9, 114.2, 113.6, 56.6, 55.3.
化合物３ｄ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝Ｍｅ，Ｚ＝Ｈ
白色固体(１．７５ｇ、収率：９３％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 6.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.0, 158.8, 137.1, 130.8, 129.4, 127.6, 127.5, 126.3, 124.0, 115.6, 114.1, 111.7, 55.3, 55.2, 20.2.
白色固体(１．７５ｇ、収率：９３％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 6.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.0, 158.8, 137.1, 130.8, 129.4, 127.6, 127.5, 126.3, 124.0, 115.6, 114.1, 111.7, 55.3, 55.2, 20.2.
化合物３ｅ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝Ｂｒ，Ｚ＝Ｈ
白色固体(８６９ｍｇ、収率：７３％)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
白色固体(８６９ｍｇ、収率：７３％)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
化合物３ｆ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝ＯＭｅ，Ｚ＝Ｈ
黄色油状物(５８１ｍｇ、収率：９６％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
黄色油状物(５８１ｍｇ、収率：９６％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
化合物３ｇ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝ＮＯ２，Ｚ＝Ｈ
橙色固体(１２０ｍｇ、収率：８％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.8, 158.7, 148.2, 131.8, 129.6, 128.9, 128.2, 125.9, 121.0, 120.4, 114.2, 108.7, 55.9, 55.4.
橙色固体(１２０ｍｇ、収率：８％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.8, 158.7, 148.2, 131.8, 129.6, 128.9, 128.2, 125.9, 121.0, 120.4, 114.2, 108.7, 55.9, 55.4.
化合物３ｈ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝ＣＮ，Ｚ＝Ｈ
茶褐色固体 (５４７ｍｇ, 収率：４２％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 3H), 6.91 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.9, 158.3, 133.9, 130.8, 129.3, 128.2, 126.4, 121.6, 120.4, 118.0, 116.4, 114.3, 111.5, 55.7, 55.4.
茶褐色固体 (５４７ｍｇ, 収率：４２％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 3H), 6.91 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.9, 158.3, 133.9, 130.8, 129.3, 128.2, 126.4, 121.6, 120.4, 118.0, 116.4, 114.3, 111.5, 55.7, 55.4.
化合物３ｉ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝Ｆ，Ｚ＝Ｆ
白色固体 (３７０ｍｇ, 収率：４６％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.93- 6.88 (m, 3H), 6.51 - 6.46 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.5 (d, J = 249.8 Hz), 161.4 (d, J = 249.5 Hz), 159.4, 159.0 (dd, J = 14.3, 14.3 Hz), 132.1 (dd, J = 16.5, 16.5 Hz), 130.7, 127.6, 127.4, 114.1, 114.0, 113.1, 107.9 (dd, J = 16.2, 16.2 Hz), 98.22 (d, J = 24.2 Hz), 98.18 (d, J = 24.2 Hz), 55.8, 55.3.
白色固体 (３７０ｍｇ, 収率：４６％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.93- 6.88 (m, 3H), 6.51 - 6.46 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.5 (d, J = 249.8 Hz), 161.4 (d, J = 249.5 Hz), 159.4, 159.0 (dd, J = 14.3, 14.3 Hz), 132.1 (dd, J = 16.5, 16.5 Hz), 130.7, 127.6, 127.4, 114.1, 114.0, 113.1, 107.9 (dd, J = 16.2, 16.2 Hz), 98.22 (d, J = 24.2 Hz), 98.18 (d, J = 24.2 Hz), 55.8, 55.3.
(工程Ｂ)
化合物３ａ-ｂ、ｄ－ｆ，ｈ－ｉ、ｇにアルゴン雰囲気下、室温にて、エタノール（化合物に対して０．１Ｍとなるように調製）、 ０．０２当量の１０％パラジウム炭素 (５５％水湿潤品、東京化成)を順次加えた後、水素雰囲気下、室温にて９０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣと略す）にて反応終了を確認後、アルゴン雰囲気へと置換し反応を停止させた。反応系をセライト濾過した後、濾液を濃縮し、粗精製物を得た。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、濃縮後、それぞれ化合物４ａ－ｂ，ｄ－ｆ，ｈ－ｊを得た。
化合物３ａ-ｂ、ｄ－ｆ，ｈ－ｉ、ｇにアルゴン雰囲気下、室温にて、エタノール（化合物に対して０．１Ｍとなるように調製）、 ０．０２当量の１０％パラジウム炭素 (５５％水湿潤品、東京化成)を順次加えた後、水素雰囲気下、室温にて９０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣと略す）にて反応終了を確認後、アルゴン雰囲気へと置換し反応を停止させた。反応系をセライト濾過した後、濾液を濃縮し、粗精製物を得た。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、濃縮後、それぞれ化合物４ａ－ｂ，ｄ－ｆ，ｈ－ｊを得た。
化合物４ａ：Ｘａ＝Ｃｌ，Ｙａ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ
白色固体 (３２６ｍｇ, 収率：５４％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 4H).
白色固体 (３２６ｍｇ, 収率：５４％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 4H).
化合物４ｂ：Ｘａ＝Ｂｒ，Ｙａ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ
黄白色固体(４４９ｍｇ、収率：７４％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.83 - 2.79 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 157.9, 154.0, 135.5, 133.4, 133.2, 129.4, 128.4, 113.7, 111.7, 111.3, 56.2, 55.3, 37.0, 36.9.
黄白色固体(４４９ｍｇ、収率：７４％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.83 - 2.79 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 157.9, 154.0, 135.5, 133.4, 133.2, 129.4, 128.4, 113.7, 111.7, 111.3, 56.2, 55.3, 37.0, 36.9.
化合物４ｄ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝Ｍｅ，Ｚ＝Ｈ
白色固体(９６０ｍｇ、収率：９５％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.26 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 157.8, 157.7, 137.2, 134.2, 132.3, 129.8, 129.3, 115.8, 113.7, 111.0, 55.3, 55.2, 36.2, 34.9, 19.5.
白色固体(９６０ｍｇ、収率：９５％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.26 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 157.8, 157.7, 137.2, 134.2, 132.3, 129.8, 129.3, 115.8, 113.7, 111.0, 55.3, 55.2, 36.2, 34.9, 19.5.
化合物４ｅ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝Ｂｒ，Ｚ＝Ｈ
Ｘａ＝Ｙａ＝Ｚ＝Ｈと１：１の混合物として得られた。
白色固体（４７６ｍｇ、収率：７９％）
Ｘａ＝Ｙａ＝Ｚ＝Ｈと１：１の混合物として得られた。
白色固体（４７６ｍｇ、収率：７９％）
化合物４ｆ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝ＯＭｅ，Ｚ＝Ｈ
黄色油状物(５８１ｍｇ, 収率：９６％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.83 - 2.76 (m, 4H).
黄色油状物(５８１ｍｇ, 収率：９６％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.83 - 2.76 (m, 4H).
化合物４ｈ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝ＣＮ，Ｚ＝Ｈ
白色固体 (１７５ｍｇ, 収率：８７％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.12 - 7.07 (m, 4H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
白色固体 (１７５ｍｇ, 収率：８７％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.12 - 7.07 (m, 4H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
化合物４ｉ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝Ｆ，Ｚ＝Ｆ
白色固体 (１２８ｍｇ, 収率：７３％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 6.43 - 6.38 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.9 (d, J = 244.8 Hz), 161.8 (d, J = 244.3 Hz), 158.9 (dd, J = 14.2, 14.2 Hz), 157.8, 133.5, 129.4, 113.6, 109.1 (dd, J = 21.5, 21.5 Hz), 97.6 (d, J = 6.6 Hz), 97.4 (d, J = 7.2 Hz), 55.7, 55.2, 37.3, 35.1.
白色固体 (１２８ｍｇ, 収率：７３％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 6.43 - 6.38 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.9 (d, J = 244.8 Hz), 161.8 (d, J = 244.3 Hz), 158.9 (dd, J = 14.2, 14.2 Hz), 157.8, 133.5, 129.4, 113.6, 109.1 (dd, J = 21.5, 21.5 Hz), 97.6 (d, J = 6.6 Hz), 97.4 (d, J = 7.2 Hz), 55.7, 55.2, 37.3, 35.1.
化合物４ｊ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝ＮＨ２，Ｚ＝Ｈ
白色固体 (６４．８ｍｇ, 収率：７７％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.31 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (brs, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 158.9, 157.8, 144.8, 133.9, 130.2, 129.3, 118.9, 113.7, 104.1, 101.5, 55.2, 55.1, 34.7, 32.9.
白色固体 (６４．８ｍｇ, 収率：７７％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.31 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (brs, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 158.9, 157.8, 144.8, 133.9, 130.2, 129.3, 118.9, 113.7, 104.1, 101.5, 55.2, 55.1, 34.7, 32.9.
(工程Ｃ)
化合物３ｃ（または３ｇ）にアルゴン雰囲気下、室温にて５当量の酢酸ナトリウム、エタノール（化合物に対して０．１Ｍとなるように調製）、４当量のｐ－トシルヒドラジンを順次加え、還流下一昼夜撹拌した後、４当量のｐ－トシルヒドラジンを加えた。６時間後、更に６．２当量のｐ－トシルヒドラジンを加え、２時間半撹拌した。放冷後、水を加え反応を停止させ、酢酸エチルを少量加えた後、濃縮した。反応系を酢酸エチルにて3回抽出した後、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し、粗精製物を得た。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、濃縮後、化合物 ４ｃ（または４ｇ）を得た。
化合物３ｃ（または３ｇ）にアルゴン雰囲気下、室温にて５当量の酢酸ナトリウム、エタノール（化合物に対して０．１Ｍとなるように調製）、４当量のｐ－トシルヒドラジンを順次加え、還流下一昼夜撹拌した後、４当量のｐ－トシルヒドラジンを加えた。６時間後、更に６．２当量のｐ－トシルヒドラジンを加え、２時間半撹拌した。放冷後、水を加え反応を停止させ、酢酸エチルを少量加えた後、濃縮した。反応系を酢酸エチルにて3回抽出した後、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し、粗精製物を得た。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、濃縮後、化合物 ４ｃ（または４ｇ）を得た。
化合物４ｃ：Ｘａ＝ＮＯ２，Ｙａ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ
２０．３ｍｇ、収率：３４％
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 158.0, 151.3, 139.4, 134.4, 134.1, 132.8, 129.4, 125.4, 113.9, 113.4, 56.5, 55.3, 36.7, 36.6.
２０．３ｍｇ、収率：３４％
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 158.0, 151.3, 139.4, 134.4, 134.1, 132.8, 129.4, 125.4, 113.9, 113.4, 56.5, 55.3, 36.7, 36.6.
化合物４ｇ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝ＮＯ２，Ｚ＝Ｈ
黄色固体(３８．５ｍｇ、収率：７８％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 158.2, 158.0, 149.5, 133.2, 133.1, 129.5, 128.7, 119.8, 113.8, 109.1, 55.8, 55.3, 36.2, 35.1.
黄色固体(３８．５ｍｇ、収率：７８％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 158.2, 158.0, 149.5, 133.2, 133.1, 129.5, 128.7, 119.8, 113.8, 109.1, 55.8, 55.3, 36.2, 35.1.
（工程Ｄ）
化合物４ａ－ｊに対して、室温、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（化合物に対して０．２Ｍとなるように調製）と２０当量のジメチルスルフィド－トリフルオロボランを加え、終夜撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。次に酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）または高速液体クロマトグラフィー（Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ２、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）で精製して、化合物５ａ－ｊを得た。
化合物４ａ－ｊに対して、室温、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（化合物に対して０．２Ｍとなるように調製）と２０当量のジメチルスルフィド－トリフルオロボランを加え、終夜撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。次に酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）または高速液体クロマトグラフィー（Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ２、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）で精製して、化合物５ａ－ｊを得た。
化合物５ａ：Ｘａ＝Ｃｌ，Ｙａ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ
白色固体 (１０９ｍｇ, 収率：９４％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 153.7, 149.4, 135.0, 133.6, 129.6, 128.7, 128.5, 119.4, 115.9, 115.1, 37.04, 37.00.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 247.0531 [M-H]-; found : 247.0541
白色固体 (１０９ｍｇ, 収率：９４％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 153.7, 149.4, 135.0, 133.6, 129.6, 128.7, 128.5, 119.4, 115.9, 115.1, 37.04, 37.00.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 247.0531 [M-H]-; found : 247.0541
化合物５ｂ：Ｘａ＝Ｂｒ，Ｙａ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ
白色固体 (７０．６ｍｇ, 収率：４３％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 153.7, 150.3, 135.5, 133.5, 131.6, 129.6, 129.3, 115.8, 115.1, 109.9, 37.04, 36.96.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 291.0021 [M-H]-; found : 291.0026
白色固体 (７０．６ｍｇ, 収率：４３％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 153.7, 150.3, 135.5, 133.5, 131.6, 129.6, 129.3, 115.8, 115.1, 109.9, 37.04, 36.96.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 291.0021 [M-H]-; found : 291.0026
化合物５ｃ：Ｘａ＝ＮＯ２，Ｙａ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ
黄色固体 (８．３ｍｇ, 収率：４５％)。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.5 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J =8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.76 - 6.73 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 153.9, 153.5, 138.3, 134.0, 132.8, 129.6, 124.1, 119.7, 115.3, 115.2, 36.8, 36.6.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 258.0767 [M-H]- ; found : 258.0779
黄色固体 (８．３ｍｇ, 収率：４５％)。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.5 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J =8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.76 - 6.73 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 153.9, 153.5, 138.3, 134.0, 132.8, 129.6, 124.1, 119.7, 115.3, 115.2, 36.8, 36.6.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 258.0767 [M-H]- ; found : 258.0779
化合物５ｄ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝Ｍｅ，Ｚ＝Ｈ
白色固体（３５０ｍｇ、収率：９８％）
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 2.80-2.74 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 153.7, 153.6, 137.5, 134.3, 132.3, 130.0, 129.6, 116.9, 115.1, 112.6, 36.1, 34.8, 19.4.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 227.1078 [M-H]-; found ; 227.1081
白色固体（３５０ｍｇ、収率：９８％）
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 2.80-2.74 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 153.7, 153.6, 137.5, 134.3, 132.3, 130.0, 129.6, 116.9, 115.1, 112.6, 36.1, 34.8, 19.4.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 227.1078 [M-H]-; found ; 227.1081
化合物５ｅ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝Ｂｒ，Ｚ＝Ｈ
白色固体（３．３ｍｇ、収率：７％）
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.79 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H).
HRMS (ESI, negative mode) calc : 291.0021 [M-H]-; found : 291.0027
白色固体（３．３ｍｇ、収率：７％）
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.79 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H).
HRMS (ESI, negative mode) calc : 291.0021 [M-H]-; found : 291.0027
化合物５ｆ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝ＯＨ，Ｚ＝Ｈ
白色固体(１４５ｍｇ, 収率：ｑｕａｎｔ．)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (brs, 2H), 8.92 (brs, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 156.2, 155.7, 155.2, 132.4, 130.0, 129.0, 118.4, 114.9, 105.8, 102.4, 35.1, 31.6.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 229.0865 [M-H]-; found : 229.0868
白色固体(１４５ｍｇ, 収率：ｑｕａｎｔ．)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (brs, 2H), 8.92 (brs, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 4H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 156.2, 155.7, 155.2, 132.4, 130.0, 129.0, 118.4, 114.9, 105.8, 102.4, 35.1, 31.6.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 229.0865 [M-H]-; found : 229.0868
化合物５ｇ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝ＮＯ２，Ｚ＝Ｈ
白色固体 (９．５ｍｇ, 収率：７１％)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (brs, 1H), 9.21 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.67 - 6.63 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 156.3, 155.5, 149.3, 133.1, 131.1, 129.2, 125.9, 120.8, 115.1, 110.4, 35.8, 34.0.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 258.0767 [M-H]- ; found : 258.0769
白色固体 (９．５ｍｇ, 収率：７１％)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (brs, 1H), 9.21 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.67 - 6.63 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 156.3, 155.5, 149.3, 133.1, 131.1, 129.2, 125.9, 120.8, 115.1, 110.4, 35.8, 34.0.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 258.0767 [M-H]- ; found : 258.0769
化合物５ｈ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝ＣＮ，Ｚ＝Ｈ
白色固体 (６３．２ｍｇ, 収率：ｑｕａｎｔ．)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (brs, 1H), 9.18 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 6.67 - 6.62 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H).
HRMS (ESI, negative mode) calc : 238.0868 [M-H]-; found : 238.0872
白色固体 (６３．２ｍｇ, 収率：ｑｕａｎｔ．)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (brs, 1H), 9.18 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 6.67 - 6.62 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H).
HRMS (ESI, negative mode) calc : 238.0868 [M-H]-; found : 238.0872
化合物５ｉ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝Ｆ，Ｚ＝Ｆ
白色固体 (１５．２ｍｇ, 収率：７１％)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (brs, 1H), 9.17 (s, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.64 - 6.60 (m, 2H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 161.3 (d, J = 242.6 Hz), 161.2 (d, J = 242.4 Hz), 157.3 (dd, J = 14.7, 14.7 Hz), 155.5, 131.0, 129.1, 115.0, 106.4 (dd, J = 21.5, 21.5 Hz), 98.9 (d, J = 5.8 Hz), 98.8 (d, J = 6.6 Hz), 34.7, 23.9.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 249.0727 [M-H]-; found : 249.0738
白色固体 (１５．２ｍｇ, 収率：７１％)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (brs, 1H), 9.17 (s, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.64 - 6.60 (m, 2H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 161.3 (d, J = 242.6 Hz), 161.2 (d, J = 242.4 Hz), 157.3 (dd, J = 14.7, 14.7 Hz), 155.5, 131.0, 129.1, 115.0, 106.4 (dd, J = 21.5, 21.5 Hz), 98.9 (d, J = 5.8 Hz), 98.8 (d, J = 6.6 Hz), 34.7, 23.9.
HRMS (ESI, negative mode) calc : 249.0727 [M-H]-; found : 249.0738
化合物５ｊ：Ｘａ＝Ｈ，Ｙａ＝ＮＨ２，Ｚ＝Ｈ
白色固体 (５．６ｍｇ, 収率：３９％)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 9.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.63 (m, 3H), 6.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (brs, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 1H).
HRMS (ESI, positive mode) : calc : 230.1181 [M+H]+; found : 230.1176
白色固体 (５．６ｍｇ, 収率：３９％)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 9.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.63 (m, 3H), 6.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (brs, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 1H).
HRMS (ESI, positive mode) : calc : 230.1181 [M+H]+; found : 230.1176
製造例２
３－エチル－（4-ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物７ａ）、４－（４－ヒドロキシフェネチル）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノール（化合物７ｂ）の合成
３－エチル－（4-ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物７ａ）、４－（４－ヒドロキシフェネチル）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノール（化合物７ｂ）の合成
（工程Ａ）
０．０６当量の二塩化１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム、テトラヒドロフラン (化合物に対して０．１６Ｍとなるように調製)、５当量の３Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。続いて１当量の化合物４ｅをアルゴン雰囲気下、室温にて加えた後、２．２当量の１Ｎ トリエチルボラン (テトラヒドロフラン溶液)またはイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルを加え、７０℃に昇温した。２昼夜加熱還流後、水で反応系を希釈し酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥させ、濾過後、濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、濃縮後、化合物７ａ－ｂを得た。
０．０６当量の二塩化１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム、テトラヒドロフラン (化合物に対して０．１６Ｍとなるように調製)、５当量の３Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。続いて１当量の化合物４ｅをアルゴン雰囲気下、室温にて加えた後、２．２当量の１Ｎ トリエチルボラン (テトラヒドロフラン溶液)またはイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルを加え、７０℃に昇温した。２昼夜加熱還流後、水で反応系を希釈し酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥させ、濾過後、濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、濃縮後、化合物７ａ－ｂを得た。
化合物６ａ：Ｙａ＝Ｅｔ
Ｙａ＝Ｈと１：１の混合物（化合物６ｃ）として得られた。
白色固体（３９．０ｍｇ、収率：７７％）
化合物６ｂ：Ｙａ＝プロパ－１－エン－２－イル
化合物６ｃとの１：１の混合物として得られた。
白色固体（１０７ｍｇ、収率：ｑｕａｎｔ．）
Ｙａ＝Ｈと１：１の混合物（化合物６ｃ）として得られた。
白色固体（３９．０ｍｇ、収率：７７％）
化合物６ｂ：Ｙａ＝プロパ－１－エン－２－イル
化合物６ｃとの１：１の混合物として得られた。
白色固体（１０７ｍｇ、収率：ｑｕａｎｔ．）
（工程Ｂ）
製造例１の工程Ｄと同様にして、化合物７ａ－ｂを得た。
製造例１の工程Ｄと同様にして、化合物７ａ－ｂを得た。
化合物７ａ：Ｙａ＝Ｅｔ
白色固体 (３．１ｍｇ, 収率：３５％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 -6.73 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 4H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 154.0, 153.9, 143.6, 134.3, 131.7, 130.4, 129.6, 115.3, 115.2, 112.7, 37.0, 34.4, 25.6, 15.3.
HRMS (ESI, negative mode) : calc : 241.1229 [M-H]- ；found : 241.1238
白色固体 (３．１ｍｇ, 収率：３５％)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 -6.73 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 4H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 154.0, 153.9, 143.6, 134.3, 131.7, 130.4, 129.6, 115.3, 115.2, 112.7, 37.0, 34.4, 25.6, 15.3.
HRMS (ESI, negative mode) : calc : 241.1229 [M-H]- ；found : 241.1238
化合物７ｂ：Ｙａ＝プロパ－１－エン－２－イル
白色固体 (３．４ｍｇ, 収率：２９％)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (brs, 1H), 9.14 (brs, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.66 - 6.62 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 - 5.14 (m, 1H), 4.76 - 4.74 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 4H), 1.94 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 155.4, 155.0, 145.3, 144.0, 132.0, 130.1, 129.1, 128.2, 115.0, 114.4, 114.3, 113.9, 37.0, 34.3, 25.0.
HRMS (ESI, negative mode) : calc : 253.1229 [M-H]- ; found : 253.1232
白色固体 (３．４ｍｇ, 収率：２９％)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (brs, 1H), 9.14 (brs, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.66 - 6.62 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 - 5.14 (m, 1H), 4.76 - 4.74 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 4H), 1.94 (s, 3H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 155.4, 155.0, 145.3, 144.0, 132.0, 130.1, 129.1, 128.2, 115.0, 114.4, 114.3, 113.9, 37.0, 34.3, 25.0.
HRMS (ESI, negative mode) : calc : 253.1229 [M-H]- ; found : 253.1232
製造例３
４－（４－ヒドロキシフェネチル）－３－イソプロピルフェノール（化合物９）の合成
４－（４－ヒドロキシフェネチル）－３－イソプロピルフェノール（化合物９）の合成
（工程Ａ）
製造例２で合成した化合物６ｂ（化合物６ｃと１：１の混合物、５３．２ｍｇ）にアルゴン雰囲気下、室温にて、エタノール（１．９ｍＬ）、１０％パラジウム炭素 (５５％水湿潤品、９．０ｍｇ、東京化成)を順次加えた後、水素雰囲気下、室温にて９０分間撹拌した。アルゴン雰囲気へと置換し反応を停止させた。反応系をセライト濾過した後、濾液を濃縮し、粗精製物を得た。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、濃縮後、白色固体（３７．９ｍｇ、収率：７１％、化合物６ｃと１：１の混合物）を得た。
製造例２で合成した化合物６ｂ（化合物６ｃと１：１の混合物、５３．２ｍｇ）にアルゴン雰囲気下、室温にて、エタノール（１．９ｍＬ）、１０％パラジウム炭素 (５５％水湿潤品、９．０ｍｇ、東京化成)を順次加えた後、水素雰囲気下、室温にて９０分間撹拌した。アルゴン雰囲気へと置換し反応を停止させた。反応系をセライト濾過した後、濾液を濃縮し、粗精製物を得た。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、濃縮後、白色固体（３７．９ｍｇ、収率：７１％、化合物６ｃと１：１の混合物）を得た。
（工程Ｂ）
製造例１の工程Ｄと同様にして、工程Ａで得た混合物（１９．０ｍｇ）を原料として、白色固体（３．５ｍｇ, 収率：４０％）を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.64 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.04 (hep, J = 6.9 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 155.7, 155.4, 147.2, 131.9, 130.2, 129.2, 128.6, 115.0, 112.6, 111.8, 37.2, 34.0, 28.2, 24.0.
HRMS (ESI, negative mode) : calc：255.1385 [M-H]- ; found : 255.1394
製造例１の工程Ｄと同様にして、工程Ａで得た混合物（１９．０ｍｇ）を原料として、白色固体（３．５ｍｇ, 収率：４０％）を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.64 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.04 (hep, J = 6.9 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 155.7, 155.4, 147.2, 131.9, 130.2, 129.2, 128.6, 115.0, 112.6, 111.8, 37.2, 34.0, 28.2, 24.0.
HRMS (ESI, negative mode) : calc：255.1385 [M-H]- ; found : 255.1394
製造例４
３－（ジメチルアミノ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物１１）の合成
３－（ジメチルアミノ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）フェノール（化合物１１）の合成
（工程Ａ）
製造例１で合成した化合物４ｊ (３２．４ｍｇ)にアルゴン雰囲気下、室温にて、ＤＭＦ(０．６３ｍＬ)、３当量のヨウ化メチル(２３．５μＬ)、２当量の炭酸カリウム (３４．８ｍｇ)を順次加えた後、一昼夜撹拌した。その後、６当量のヨウ化メチル(４７．０μＬ)、４当量の炭酸カリウム(６９．６ｍｇ)を加え、更に４時間撹拌後、３当量のヨウ化メチル(２３．５μＬ)、２当量の炭酸カリウム(３４．８ｍｇ)を加えた。２時間撹拌後、水で反応系を希釈し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加え乾燥させた後、濾過、濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、濃縮後、黄色油状物 (１９．１ｍｇ, 収率：５３％)を得た。
製造例１で合成した化合物４ｊ (３２．４ｍｇ)にアルゴン雰囲気下、室温にて、ＤＭＦ(０．６３ｍＬ)、３当量のヨウ化メチル(２３．５μＬ)、２当量の炭酸カリウム (３４．８ｍｇ)を順次加えた後、一昼夜撹拌した。その後、６当量のヨウ化メチル(４７．０μＬ)、４当量の炭酸カリウム(６９．６ｍｇ)を加え、更に４時間撹拌後、３当量のヨウ化メチル(２３．５μＬ)、２当量の炭酸カリウム(３４．８ｍｇ)を加えた。２時間撹拌後、水で反応系を希釈し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加え乾燥させた後、濾過、濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、濃縮後、黄色油状物 (１９．１ｍｇ, 収率：５３％)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.89 - 2.86 (m, 4H), 2.67 (s, 6H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 158.4, 157.7, 153.9, 134.7, 130.1, 129.3, 128.7, 113.6, 107.4, 106.2, 55.3, 55.2, 45.0, 36.0, 32.5.
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 158.4, 157.7, 153.9, 134.7, 130.1, 129.3, 128.7, 113.6, 107.4, 106.2, 55.3, 55.2, 45.0, 36.0, 32.5.
（工程Ｂ）
製造例１の工程Ｄと同様にして、化合物１１（４．０ｍｇ, 収率：４７％）を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 4H), 2.55 (s, 6H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 156.0, 155.3, 153.4, 132.4, 129.9, 129.1, 126.0, 115.0, 109.9, 106.4, 44.8, 35.5, 32.1.
HRMS (ESI, positive mode) : calc : 258.1494 [M+H]+; found : 258.1495
製造例１の工程Ｄと同様にして、化合物１１（４．０ｍｇ, 収率：４７％）を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 4H), 2.55 (s, 6H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 156.0, 155.3, 153.4, 132.4, 129.9, 129.1, 126.0, 115.0, 109.9, 106.4, 44.8, 35.5, 32.1.
HRMS (ESI, positive mode) : calc : 258.1494 [M+H]+; found : 258.1495
製造例５
４，４’－（エタン－１，２－ジイル）ビス（３－フルオロフェノール）（化合物１６）の合成
４，４’－（エタン－１，２－ジイル）ビス（３－フルオロフェノール）（化合物１６）の合成
（工程Ａ）
１当量の４－ブロモ－３－フルオロアニソール（化合物１２）(６４０ｍｇ)と０．５５当量のアセチレン－１，２－ジイルビス（ボロン酸ピナコールエステル（化合物１３）(４７７ｍｇ)を用いて、製造例２の工程Ａと同様の手法により、黄色油状物(７５．１ｍｇ, 収率：１８％)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.43 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 2H), 6.69 - 6.65 (m, 4H), 3.82 (s, 6H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 163.4 (d, J = 250.9 Hz), 161.0 (d, J = 10.7 Hz), 133.9 (d, J = 3.3 Hz), 110.2 (d, J = 3.3 Hz), 103.9 (d, J = 16.5 Hz), 101.7 (d, J = 24.2 Hz), 86.2 (d, J = 3.0 Hz), 55.7.
１当量の４－ブロモ－３－フルオロアニソール（化合物１２）(６４０ｍｇ)と０．５５当量のアセチレン－１，２－ジイルビス（ボロン酸ピナコールエステル（化合物１３）(４７７ｍｇ)を用いて、製造例２の工程Ａと同様の手法により、黄色油状物(７５．１ｍｇ, 収率：１８％)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.43 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 2H), 6.69 - 6.65 (m, 4H), 3.82 (s, 6H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 163.4 (d, J = 250.9 Hz), 161.0 (d, J = 10.7 Hz), 133.9 (d, J = 3.3 Hz), 110.2 (d, J = 3.3 Hz), 103.9 (d, J = 16.5 Hz), 101.7 (d, J = 24.2 Hz), 86.2 (d, J = 3.0 Hz), 55.7.
（工程Ｂ）
化合物１４（４５．０ｍｇ）に対して、製造例１の工程Ｂと同様の手法により、白色固体 (２９．１ｍｇ, 収率：６４％)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.99 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 6.61 - 6.56 (m, 4H), 3.77 (s, 6H), 2.82 (s, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.5 (d, J = 245.1 Hz), 159.1 (d, J = 10.5 Hz), 130.9 (d, J = 6.6 Hz), 120.2 (d, J = 16.5 Hz), 109.4 (d, J = 3.0 Hz), 101.4 (d, J = 25.3 Hz), 55.5, 29.3.
化合物１４（４５．０ｍｇ）に対して、製造例１の工程Ｂと同様の手法により、白色固体 (２９．１ｍｇ, 収率：６４％)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.99 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 6.61 - 6.56 (m, 4H), 3.77 (s, 6H), 2.82 (s, 4H).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.5 (d, J = 245.1 Hz), 159.1 (d, J = 10.5 Hz), 130.9 (d, J = 6.6 Hz), 120.2 (d, J = 16.5 Hz), 109.4 (d, J = 3.0 Hz), 101.4 (d, J = 25.3 Hz), 55.5, 29.3.
（工程Ｃ）
化合物１５(１４．５ｍｇ)に対して、製造例１の工程Ｄと同様の手法により、白色固体 (１１．１ｍｇ, 収率：８６％)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 2H), 6.50 - 6.45 (m, 4H), 2.68 (s, 4H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 160.9 (d, J = 242.1 Hz), 157.1 (d, J = 11.0 Hz), 131.1 (d, J = 7.7 Hz), 117.6 (d, J = 7.7 Hz), 111.2 (d, J = 16.5 Hz), 102.3 (d, J = 24.2 Hz), 28.8.
化合物１５(１４．５ｍｇ)に対して、製造例１の工程Ｄと同様の手法により、白色固体 (１１．１ｍｇ, 収率：８６％)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 2H), 6.50 - 6.45 (m, 4H), 2.68 (s, 4H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 160.9 (d, J = 242.1 Hz), 157.1 (d, J = 11.0 Hz), 131.1 (d, J = 7.7 Hz), 117.6 (d, J = 7.7 Hz), 111.2 (d, J = 16.5 Hz), 102.3 (d, J = 24.2 Hz), 28.8.
実施例１ 化合物のＥＲα、及びＥＲβへの結合能の評価
１）細胞培養
ヒト腎臓由来の細胞株であるＨＥＫ２９３は、１０％（ｖ／ｖ）Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ （ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ中で培養した（３７℃、５％ ＣＯ2）。
１）細胞培養
ヒト腎臓由来の細胞株であるＨＥＫ２９３は、１０％（ｖ／ｖ）Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ （ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ中で培養した（３７℃、５％ ＣＯ2）。
２）ＥＲｓ結合活性の測定
本測定は、特許第５９９００５８号の記載の方法に従い実施した。具体的にはＨＥＫ２９３細胞を９６－ｗｈｅｌｌ ｐｌａｔｅに４．０×１０4 ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞密度で播種した。その１２時間後に培養液（５％（ｖ／ｖ）のチャコール処理血清を含むＤＭＥＭ）を交換し、ＥＲαのＬＢＤを発現するｐＢＩＮＤ―ＥＲαもしくはＥＲβのＬＢＤを発現するｐＢＩＮＤ―ＥＲβ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）をｐＧＬ４．３５［ｌｕｃ２Ｐ／９ＸＧＡＬ４ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］（Ｐｒｏｍｅｇａ社）と共に、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、製品添付のプロトコールに従い細胞に導入した。導入２４時間後に、被験品を含む培養液に交換し、さらに２４時間培養を行った。ホタルルシフェラーゼ（ＥＲのリガンド結合活性の指標）及びウミシイタケルシフェラーゼ（ｐｌａｓｍｉｄの導入効率の指標）の活性測定には、Ｄｕａｌ-ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用い、添付のプロトコールに従って実施した。ホタルルシフェラーゼの発光強度をウミシイタケルシフェラーゼの発光強度で除したものを、Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ（ＲＬＵ）として算出した。
本測定は、特許第５９９００５８号の記載の方法に従い実施した。具体的にはＨＥＫ２９３細胞を９６－ｗｈｅｌｌ ｐｌａｔｅに４．０×１０4 ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞密度で播種した。その１２時間後に培養液（５％（ｖ／ｖ）のチャコール処理血清を含むＤＭＥＭ）を交換し、ＥＲαのＬＢＤを発現するｐＢＩＮＤ―ＥＲαもしくはＥＲβのＬＢＤを発現するｐＢＩＮＤ―ＥＲβ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）をｐＧＬ４．３５［ｌｕｃ２Ｐ／９ＸＧＡＬ４ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］（Ｐｒｏｍｅｇａ社）と共に、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、製品添付のプロトコールに従い細胞に導入した。導入２４時間後に、被験品を含む培養液に交換し、さらに２４時間培養を行った。ホタルルシフェラーゼ（ＥＲのリガンド結合活性の指標）及びウミシイタケルシフェラーゼ（ｐｌａｓｍｉｄの導入効率の指標）の活性測定には、Ｄｕａｌ-ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用い、添付のプロトコールに従って実施した。ホタルルシフェラーゼの発光強度をウミシイタケルシフェラーゼの発光強度で除したものを、Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ（ＲＬＵ）として算出した。
３）結果
陽性対照としてＥｓｔｒａｄｉｏｌ（Ｅ２）を用い、化合物５ｄ、５ｇ－ｉ，７ａ－ｂ，９，１１，１６についてＥＲα及びＥＲβへの結合能について評価を実施した。いずれの化合物もいずれかの濃度において陰性コントロールよりもＲＬＵ値が高かったことからＥＲβへの結合能が存在することが確認された(表１)。また、表１から、同濃度でのＥＲα、ＥＲβのＲＬＵ値を比較することで、Ｅ２以外の化合物はいずれもＥＲβ選択性があることが示された。
陽性対照としてＥｓｔｒａｄｉｏｌ（Ｅ２）を用い、化合物５ｄ、５ｇ－ｉ，７ａ－ｂ，９，１１，１６についてＥＲα及びＥＲβへの結合能について評価を実施した。いずれの化合物もいずれかの濃度において陰性コントロールよりもＲＬＵ値が高かったことからＥＲβへの結合能が存在することが確認された(表１)。また、表１から、同濃度でのＥＲα、ＥＲβのＲＬＵ値を比較することで、Ｅ２以外の化合物はいずれもＥＲβ選択性があることが示された。
Claims (10)
- 〔請求項１〕
下記式（１）：
で示される化合物又はその塩。 - 下記式（１’）：
で表される化合物又はその塩を有効成分とする皮膚のシワ、タルミ及び皮膚の弾力性又はハリの低下から選ばれる皮膚老化予防又は改善剤。 - 下記式（１’）：
で表される化合物又はその塩を有効成分とする皮脂分泌抑制剤。 - 下記式（１’）：
で表される化合物又はその塩を有効成分とするニキビ予防又は改善剤。 - 下記式（１’）：
で表される化合物又はその塩を有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。 - 下記式（１’）：
で表される化合物又はその塩を有効成分とするエストロゲン受容体β活性化剤。 - Ｘが水素原子で、Ｙが基Ｒ２（ここで、Ｒ２は、ニトロ基、エチル基、イソプロピル基、炭素数２～６のアルケニル基、又はフッ素原子を示す。）であり、Ｗ及びＺが共に水素原子である、請求項１の化合物又はその塩。
- Ｘが水素原子で、Ｙが基Ｒ ２ （ここで、Ｒ ２ は、ニトロ基、エチル基、イソプロピル基、炭素数２～６のアルケニル基、又はフッ素原子を示す。）であり、Ｗ及びＺが共に水素原子である、請求項２～６のいずれか１項記載の剤。
- Ｙで示される基Ｒ２がフッ素原子であり、Ｗ及びＺのいずれか一方がフッ素原子である、請求項１の化合物又はその塩。
- Ｙで示される基Ｒ ２ がフッ素原子であり、Ｗ及びＺのいずれか一方がフッ素原子である、請求項２～６のいずれか１項記載の剤。
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-
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