JP5302328B2 - 造血性新生物を治療するための方法 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
造血性新生物を治療する方法であって、該方法は、血液の悪性疾患を有する対象に、コンブレタスタチン化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与することを含み、ここで、該コンブレタスタチン化合物は、カテコール部分またはキノン部分を含み、かつインビボで反応性酸素種(ROS)を形成することができる、方法。
(項目2)
前記カテコール部分またはキノン部分が、オルト−カテコール部分またはオルト−キノン部分である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記コンブレタスタチン化合物が、式I:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
R 1 は、それぞれ独立に、C 1〜6 アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換C 1〜6 アルキルから選択され;
R 2 は、それぞれ独立に、C 1〜6 アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換C 1〜6 アルキルから選択され;
pは、1、2、3または4であり;
qは、0、1または2であり;
R 3 およびR 4 は、それぞれ独立に、ヒドロキシルまたは
から選択され、式中、
Yは、それぞれ独立に、OR 5 もしくはNHR 5 またはO − であり、R 5 は、それぞれ独立に、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
Zは、OまたはSである、
項目1に記載の方法。
(項目4)
前記化合物が、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩であり、R 3 およびR 4 は、それぞれホスファート:
であり、
該塩の陽イオンは、1つの二価の陽イオンまたは2つの一価の陽イオンのいずれかであり得る、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記二価の陽イオンが、二価の金属陽イオンである、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記一価の陽イオンが、アルカリ金属、脂肪族アミンまたはアンモニウムである、項目4に記載の方法。
(項目7)
前記一価の陽イオンが、ナトリウム、TRIS、ヒスチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、エチレンジアミン、2−(4−イミダゾリル)−エチルアミン、コリンおよびヒドラバミンからなる群から選択される、項目4に記載の方法。
(項目8)
前記コンブレタスタチン化合物が、式II:
の化合物であって、式中、
R 1 は、それぞれ独立に、C 1〜6 アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換C 1〜6 アルキルから選択され;
R 2 は、C 1〜6 アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換C 1〜6 アルキルから選択され;
R 3 およびR 4 は、それぞれ独立に、ヒドロキシルまたは
から選択され、式中、
Yは、それぞれ独立に、OR 5 もしくはNHR 5 またはO − であり、R 5 は、それぞれ独立に、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
Zは、OまたはSである、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記化合物が、コンブレタスタチンA−1ジホスフェート(CA1dP):
またはその薬学的に受容可能な塩である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記造血性新生物が、骨髄性新生物である、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記造血性新生物が、急性骨髄性白血病(AML)である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記造血性新生物が、リンパ性新生物である、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記造血性新生物が、治療不応性器官浸潤性白血病である、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記薬学的に受容可能な塩が、コンブレタスタチンA−1ジホスフェートのカリウム塩である、項目1に記載の方法。
(項目15)
血液の悪性疾患を有する対象に、化学療法剤を併用投与することをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記化学療法剤が、Ara−C、エトポシド、チオグアニンまたはシクロホスファミドである、項目15に記載の方法。
本明細書において使用される場合、本発明によるコンブレタスタチンA−4ホスフェート(CA4P)またはその治療的に許容される塩の「治療有効量」とは、癌の増殖を阻害もしくは遅延させるか、または悪性細胞を死滅させ、癌の軽減および緩和をもたらす、すなわち、体内の悪性細胞の増殖率および/または数を低減するCA4Pの量を意味することを意図する。他の望ましい抗腫瘍効果には、限定されることなく、新生物の増殖率の調節、悪性細胞における壊死または低酸素状態の増大、CEPおよび他の血管由来の前駆細胞の保持力低減、造血性新生物の臨床的障害または臨床的症状の改善または最小化、そのような治療の不存在下で他に予想されるものを超えた対象の延命、ならびに投与前のいずれの新生物も形成されていない動物における新生物の増殖の防止、すなわち、予防的な投与が含まれる。
Yは、それぞれ独立に、ORもしくはNHR、S−、NH−またはO−であり、Rは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、一価または二価の金属陽イオン、アンモニウム陽イオンから選択され;
Zは、OまたはSである。]
を有する。
白血病細胞の血管細胞への接着は、化学療法剤に対する耐性を付与する可能性がある。したがって、白血病細胞の細胞骨格の安定性を破壊し、血管細胞の相互作用に干渉すれば、白血病細胞の死を促進するはずである。実際に、以下により詳細に開示されているように、低用量および非毒性用量のカテコール化合物コンブレタスタチンA−1ジホスフェート(CA1dP)は、インビトロで白血病細胞の増殖を阻害し、核分裂停止および細胞死を誘発する。加えて、CA1dPは、細胞内の反応性酸素種(ROS)を急速に増加させ、抗酸化剤処理は、細胞死からの部分的な保護をもたらす。したがって、CA1dPなどの、カテコール部分またはキノン部分を含むコンブレタスタチン化合物は、治療不応性器官浸潤性白血病を治療するための有効な手段を提供する。
R1は、それぞれ独立に、C1〜6アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換C1〜6アルキルから選択され;
R2は、それぞれ独立に、C1〜6アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換C1〜6アルキルから選択され;
pは、1、2、3または4であり;
qは、0、1または2であり;
R3およびR4は、それぞれ独立に、ヒドロキシルまたは
塩の陽イオンは、1つの二価の陽イオンまたは2つの一価の陽イオンのいずれかであり得る。好ましくは、二価の陽イオンは、二価の金属陽イオンである。いくつかの実施では、一価の陽イオンは、アルカリ金属、脂肪族アミンまたはアンモニウムである。他の実施では、一価の陽イオンは、ナトリウム、TRIS、ヒスチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、エチレンジアミン、2−(4−イミダゾリル)−エチルアミン、コリンおよびヒドラバミン(hydrabamine)からなる群から選択される。
[式中、
R1は、それぞれ独立に、C1〜6アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換C1〜6アルキルから選択され;
R2は、C1〜6アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換C1〜6アルキルから選択され;
R3およびR4は、それぞれ独立に、ヒドロキシルまたは
Yは、それぞれ独立に、OR5もしくはNHR5またはO−であり、R5は、それぞれ独立に、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
Zは、OまたはSである。]
から選択される。]
によって表される。
皮下インビボ白血病モデル
HL60(0.1ml中1×107細胞)を、4〜6週齢の胸腺欠損nu/nuマウス(Southern Research Institute)の背部に皮下注射した。触知可能な腫瘍が明瞭に認められた場合(平均腫瘍体積100mm3;すなわち、接種後およそ12日)、マウスを各群10匹の6実験群にランダム化した。以下のレジメンに従って、治療を開始した。
用量反応活性
HL60(0.1ml中1×107細胞)を、4〜6週齢の胸腺欠損nu/nuマウス(Southern Research Institute)の背部に皮下注射した。触知可能な腫瘍が明瞭に認められた場合(平均腫瘍体積100mm3;すなわち、接種後およそ12日)、マウスを各群10匹の10実験群にランダム化した。以下のレジメンに従って、治療を開始した。
Claims (10)
- 前記化合物が、薬学的に受容可能な塩であり、該塩の陽イオンは、1つの二価の陽イオンまたは2つの一価の陽イオンのいずれかであり得る、請求項1に記載の組成物。
- 前記二価の陽イオンが、二価の金属陽イオンである、請求項2に記載の組成物。
- 前記一価の陽イオンが、アルカリ金属、脂肪族アミンまたはアンモニウムである、請求項2に記載の組成物。
- 前記一価の陽イオンが、ナトリウム、TRIS、ヒスチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、エチレンジアミン、2−(4−イミダゾリル)−エチルアミン、コリンおよびヒドラバミンからなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記骨髄性新生物が、急性骨髄性白血病(AML)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記骨髄性新生物が、治療不応性器官浸潤性白血病である、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な塩が、コンブレタスタチンA−1ジホスフェートのカリウム塩である、請求項1に記載の組成物。
- 化学療法剤と併用投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、Ara−C、エトポシド、チオグアニンまたはシクロホスファミドである、請求項9に記載の組成物。
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