MX2007001713A - Compuestos farmaceuticos no cardiotoxicos. - Google Patents

Compuestos farmaceuticos no cardiotoxicos.

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MX2007001713A
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Abstract

La presente invencion se refiere a novedosos compuestos no cardiotoxicos y a composiciones farmaceuticas utiles en el tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo el tratamiento de depresion, alergias, psicosis, cancer y trastornos gastro-intestinales. En particular, la presente invencion describe composiciones farmaceuticas que mitigan las arritmias amenazantes de la vida, tales como torsades de pointes. Torsades de pointes es un problema cardiaco particular asociado con muchos agentes terapeuticos, y se ha implicado como una posible causa de muerte repentina, en particular en los individuos con una historia de alteraciones del ritmo cardiaco, infarto de miocardio, anormalidades de repolarizacion congenitas, y factores de riesgo cardiaco tales como hiperlipidemia y envejecimiento. Esta arritmia es una variante de la taquicardia ventricular paroxistica asociada con un intervalo QTc prolongado o con ondas U prominentes en el ECG. Torsades de pointes es potencialmente letal debido a que puede progresar hasta fibrilacion ventricular, arritmias amenazantes de la vida, o muerte repentina precipitada.

Description

COMPUESTOS FARMACÉUTICOS NO CARDIOTOX1COS Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a novedosos compuestos no cardiotóxicos, y a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo el tratamiento de depresión, alergias, psicosis, infección, cáncer, y trastornos gastrointestinales. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles en la prevención y/o reducción de una conductancia cardíaca severa y alteraciones del ritmo cardíaco, y las arritmias cardíacas tales como torsades de pointes, que conducen a muerte cardíaca repentina. Se estima que la incidencia anual de muerte cardíaca repentina es mayor de 400,000 personas en los Estados Unidos solamente, y cuenta por aproximadamente el 50 por ciento de todas las muertes de enfermedad cardiovascular (Chugh y colaboradores, Journal American College of Cardiology 44: 1266-1275 (2004); U . S. Centers for Disease Control; Chugh y colaboradores, Circulation 102:649-654 (2000)). Aunque la presentación de muerte cardíaca repentina en la población general es alta, la incidencia (como un porcentaje del total) en los pacientes mayores de 64 años de edad y en los pacientes con enfermedad cardiovascular, es considerablemente más alta (Huikuri y colaboradores, New England Journal of Medicine 345(2): 1473-1482 (2001 ); Morbidity and Mortality: 2004 Chart Book on Cardiovascular, Lung and Blood Diseases, National Institutes of Health (mayo de 2004); y Myerburg y colaboradores, Annals of Interna! Medicine 1 19: 1 187-1 197 (1993)). De acuerdo con la Organización M undial de la Salud, los fármacos no cardiovasculares más comúnmente asociados con torsades de pointes entre 1983 y 1999, son agentes gastrointestinales, anti-infecciosos, antidepresivos, anti-histamínicos, y anti-psicóticos. Más aún, los fármacos anti-psicóticos, anti-depresivos, y cardiovasculares cuentan por más del 40 por ciento de las fatalidades para todos los agentes farmacéuticos (The 2002 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System (AAPCC-TESS)). Se ha reportado que la incidencia de muerte cardíaca repentina está claramente asociada con cantidades crecientes de fármacos anti-depresivos y anti-psicóticos en dosis terapéuticamente relevantes (Ray, A. R. y colaboradores, Clinical Pharmacology and Therapeutics 75(3):234-241 (2004); Ray, A. R. y colaboradores, Archives General Psychiatry 58: 1 162-1 167 (2001 )). Aunque las dosis terapéuticas bajas de estos tipos de fármacos (<100 miligramos al día) no están asociadas con la muerte cardíaca repentina, las dosis terapéuticas moderadas y altas de estos fármacos (> 100 miligramos al día) claramente están asociadas con la muerte cardíaca repentina. No solamente la incidencia de muerte repentina en los pacientes con enfermedad cardiovascular y tratados con estos fármacos es considerablemente más alta que en los pacientes sin enfermedad cardiovascular, sino que la incidencia de la muerte repentina en estos pacientes está claramente correlacionada con la severidad de la enfermedad cardiovascular (Ray, A. R. y colaboradores, Archives General Psychiatry 58: 1 162-1 167 (2001 )). Los anti-psicóticos antagonizan primordialmente la neurotransmisión del receptor D2 dopaminérgico central, aunque también tienen efectos antagonistas en los receptores muscarínicos, serotonérgicos, a-i-adrenérgicos, y Hi-histaminérgicos. Debido a que los anti-psicóticos también se utilizan como sedantes, como antieméticos, para controlar el hipo, para tratar dolores de cabeza por migraña, y como antídotos para la psicosis inducida por fármacos, los efectos adversos de los anti-psicóticos no están confinados a los agentes psiquiátricos. Los anti-psicóticos son capaces de causar una hipotensión ortostática y severa, así como una prolongación del intervalo QTc y QRS, que puede dar como resultado arritmias. Los anti-psicóticos cuentan por aproximadamente el 18 por ciento de la toxicidad moderada (pronunciada), sobre el 20 por ciento de la toxicidad amenazante de la vida y el 17 por ciento de las fatalidades de todos los productos farmacéuticos. Los anti-depresivos tricíclicos provocan la abrumadora mayoría de envenenamiento por anti-depresivo en los Estados Unidos, que da como resultado patología y mortalidad; la toxicidad más severa se presenta en el sistema cardiovascular. Los anti-depresivos cuentan por aproximadamente el 15 por ciento de la toxicidad moderada (pronunciada), y el 18 por ciento de la toxicidad amenazante de la vida de las fatalidades de todos los productos farmacéuticos.
Los anti-depresivos afectan la prolongación del intervalo QTc, provocando cardiotoxicidad, que resulta de la depresión directa del miocardio, alteraciones de la conducción cardíaca, efectos sobre el tono vasomotor periférico, y cambios en el sistema nervioso autónom o. Las interacciones de los anti-depresivos tricíclicos con los canales de sodio rápidos en el tejido cardíaco, dan como resultado una conducción cardíaca más lenta (por ejemplo, QRS prolongado en el electrocardiograma), contractilidad cardíaca deteriorada, y posibles disritmias ventriculares, e inhibición de la repolarización en los miocitos de His-Purkinje (por ejemplo, QTc prolongada en el electrocardiograma). Torsades de pointes es un problema cardíaco particular asociado con muchos agentes terapéuticos, y se ha implicado como una posible causa de la muerte repentina, en particular en los individuos con una historia de alteraciones del ritmo cardíaco, infarto de miocardio, anormalidades de repolarización congénitas, y factores de riesgo cardíaco, tales como hiperlipidemia y la edad. Esta arritmia es una variante de la taquicardia ventricular paroxismal asociada con un intervalo QTC prolongado, o con ondas U prominentes en el electrocardiograma. Aunque torsades de pointes podría remitir espontáneamente, es potencialmente letal, debido a que puede progresar hasta fibrilación ventricular, arritmias amenazantes de la vida, o puede precipitar la muerte repentina. La prolongación del intervalo QTc inducida por fármacos puede ser clínicamente importante, inclusive cuando el incremento promedio no sea m uy g rande. Por ejem plo , el fárm aco terodilina se retiró después de causar u na prolongación del intervalo QTc, torsades de pointes, y muerte repentina. En voluntarios sanos, las concentraciones terapéuticas en plasma de la terodilina están asociadas con aumentos en el QTc promedio de solamente 23 milisegundos, q ue son similares a los aumentos asociados con la quinidina y la prenilamina. No obstante, se presentaron muchos aumentos más grandes en una minoría de pacientes que desarrollaron arritmias. Éstos incluyeron aquéllos predispuestos por problemas existentes, tales como enfermedad cardíaca y anormalidades de repolarización congénitas. Por consiguiente, la prolongación del intervalo QTc benigna en un sujeto puede ¡ndicar que otro paciente más susceptible podría desarrollar una prolongación del intervalo QTc extrema y arritmias con el mismo fármaco en la misma dosis. Adicionalmente, los pequeños aumentos en el intervalo QTc podrían aumentar el riesgo de fibrilación ventricular/torsades de pointes sobre una población grande. El número de casos excesivos de muerte repentina en los grandes números de pacientes con una prolongación del intervalo QTc menor, podría realmente exceder a aquéllos en los pequeños números de pacientes con extrema prolongación del intervalo QTc. No obstante, en la actualidad se cree que el potencial de un fármaco para provocar la prolongación del intervalo QTc es el umbral más bajo para determinar la cardiotoxicidad de un fármaco terapéutico. Hasta la fecha, el entendimiento de la prolongación del intervalo QTc se ha enfocado en la repolarización defectuosa del corazón a través del bloqueo de los canales de K+, ya sea sola o bien en combinación con la modulación del canal de Na+. Las teorías prevalecientes también sugieren que el potencial arritmogénico de los fármacos se basa en niveles elevados en plasma del fármaco progenitor, que no se metabolizan. A pesar de los intentos por correlacionar el bloqueo de los canales de K+ cardíacos humanos, tales como el canal de Herg, con torsades de pointes y la muerte cardíaca repentina, existe muy poca evidencia para apoyar esta correlación. De hecho, un número de fármacos severamente cardiotóxicos que se han retirado del mercado o a los que se ha negado la aprobación por parte de la FDA, tienen efectos insignificantes sobre el canal de Herg. Aunque han existido datos durante décadas que demuestran cambios de conductancia adversos y arritmias en los pacientes que tienen concentraciones en plasma más altas que las normales de los metabolitos del fármaco, los efectos cardiotóxicos de estos metabolitos han recibido relativamente poca atención. Estos cambios de conductancia cardíaca adversos observados reflejan cambios significativos en la despolarización cardíaca (prolongación del intervalo QRS y dispersión) y bloqueo auricular (prolongación del intervalo PR), que estuvieron correlacionados con niveles elevados en plasma de los metabolitos del fármacos hidroxilados en los estudios clínicos (Kutcher S. P. y colaboradores, British Journal of Psychiatry 148:676-679 (1986); Stern S. L. y colaboradores, Journal of Clinical Pharmacology 1 1 :93-98 (1991 ); Vozeh S. y colaboradores, American Journal of Cardiology 59:681 -684 (1987); Vozeh S. y colaboradores, Clinical Pharmacology and Therapeutics 37:575-581 (1985); Drayer D. E. y colaboradores, Clinical Pharmacology and Therapeutics 24:31 -39 (1978)); en los estudios de corazón perfundido aislado (Uematsu T. y colaboradores, Archives of International Pharmacodynamics 297:29-38 (1989); Uematsu T. y colaboradores, Journal of Pharmacological Methods 18:179-185 (1987); y en los estudios con animales (Pollock B. G. Ph. D. Dissertation University of Pittsburgh 1987; Pollack B. G. y Perel J. M. Psychopharmacology 109:57-62 (1992); Jandhyala H. S. y colaboradores, European Journal of Pharmacology 42:403-410 (1977)). También se ha reportado que los metabolitos de fármacos hidroxilados son responsables de severos efectos cardiotóxicos in vitro (Chem. Res. Toxicology (17:623-632 (2004)). Un número considerable de agentes terapéuticos cardiovasculares y no cardiovasculares se apoyan en los motivos estructurales de amina secundaria y terciaria en su estructura química, y son responsables de su actividad farmacológica. Muchos fármacos cardiovasculares, incluyendo los anti-arrítmicos, los antagonistas del canal de calcio, los adrenérgicos, y los bloqueadores-ß, contienen aminas secundarias y terciarias esenciales en su estructura química. Todas las clases terapéuticas de fármacos no cardiovasculares, incluyendo los anti-depresivos, los anti-histamínicos, y los anti-psicóticos, se apoyan en la funcionalidad de amina secundaria y terciaria para su actividad primaria. Otros, tales como los fármacos gastrointestinales y anti-infecciosos, no necesariamente se apoyan en el grupo amina secundaria y terciaria para su actividad primaria; pero incluyen este motivo estructural como parte de su estructura química. La cardiotoxicidad asociada con el uso terapéutico de fármacos que contienen amina secundaria y terciaria se refleja en una variedad de alteraciones cardíacas, incluyendo cam bios notorios en el electrocardiograma, taquicardia ventricular polimórfica, y inotropismo negativo, caídas en la presión sanguínea, hipotensión ortostática, y contractilidad cardíaca deprimida, que da como resultado paro cardíaco agudo. Se han reportado arritmias cardíacas serias (tanto fatales como no fatales), incluyendo taquicardia, fibrilación ventrícular, torsades de pointes, y prolongación del intervalo QTc en los pacientes que toman grupos individuales que contienen amina secundaria y terciaria, que son oxidados por el citocromo P450 2D6, o combinaciones de fármacos que contienen amina secundaria y terciaria que inhiben el citocromo P450 3A4. Los fármacos que se sabe que inhiben el metabolismo de los fármacos que contienen amina secundaria y terciaria por parte del citocromo P450 3A4 incluyen, entre otros, quetoconazol, itraconazol, micoconazol, troleandomicina, eritromicina, fluconazol, y claritromicina. En general se cree que la inhibición del metabolismo de un fármaco por parte del citocromo P450 3A4 aumenta la concentración en plasma del fármaco que contiene amina progenitor hasta niveles tóxicos; sin embargo, este punto de vista no ha sido apoyado por el examen riguroso y la discriminación entre los niveles en plasma de los fármacos progenitores y sus metabolitos. Una explicación alternativa es que la inhibición del citocromo P450 3A4 por parte de los inhibidores administrados de una manera concomitante, "cambia" el metabolismo del compuesto progenitor desde uno que involucre tanto al citocromo P450 3A4 como al citocromo P450 2D6, hasta el metabolismo del fármaco progenitor primordialmente por parte del citocromo P4502D6. La cisaprida (Propulsid®), mostrada en seguida, se utilizó comúnmente para tratar agruras nocturnas, así como una variedad de otros trastornos gastrointestinales: Recientemente se removió la cisaprida (Propulsid®) del mercado por parte de la FDA, debido a la prolongación del intervalo QTc y a las arritmias ventriculares amenazantes de la vida, tales como torsades de pointes, que producían muerte cardíaca repentina. Se cree que estos efectos cardiotóxicos se deben a las demoras en la conducción cardíaca, tales como el bloqueo específico y potente de los canales de K+ cardíacos humanos, en particular los canales de HERG. El bloqueo específico de alta afinidad del canal de K+ cardíaco humano H ERG por parte de la cisaprida (IC50 de 0.045 µM) es similar a aquél observado para el agente antiarrítmico clase lll dofetilida (IC50 de 0.010 µM), y de las anti-histaminas no sedantes astemizol (IC50 de 0.001 µM) y terfenadina (IC 0 de 0.213 µM). Además, se cree que este bloqueo de los canales de K+ cardíacos humanos es subyacente a los efectos pro-arrítmicos del fármaco, observados bajo ciertos establecimientos clínicos. En los miocitos ventriculares del conejillo de indias, la cisaprida provocó un bloqueo dependiente de la concentración (IC50 de 46.9 µM) de los canales de Ca2+ tipo L, sugiriendo que el efecto inhibidor de la cisaprida sobre los canales de calcio también podría contribuir a su cardiotoxicidad bajo condiciones patofisiológicas. La cisaprida es metabolizada tanto por el citocromo P450 3A4 como por el citocromo P450 2D6; sin embargo, se cree que la ruta metabólica primaria es a través del citocromo P450 3A4. Cuando se utilizan dosificaciones de cisaprida más altas que las normales, o con la ingestión concomitante de antifúngicos de imidazol o antibióticos de macrólido, se cree que la cisaprida es metabolizada hasta los metabolitos cardiotóxicos a través de la hidroxilación aromática, primordialmente por parte del citocromo P450 2D6. El astemizol (Hismanal®) y la terfenadina (Seldane®) son antagonistas de histamina H-, , que han sido removidos del mercado por la FDA, debido a la prolongación del intervalo QTc y a las arritmias ventriculares, tales como torsades de pointes, que producían muerte cardíaca repentina.
El astemizol (Hismanal®), mostrado más adelante, se utilizaba comúnmente para tratar los síntomas asociados con rinitis alérgica de temporada, y urticaria ¡diopática crónica.
La terfenadina (Seldane®), mostrada en seguida, se utilizó comúnmente para los síntomas asociados con la rinitis alérgica de temporada, tales como estornudos, rinorrea, prurito, y lagrimación.
El astemizol (Hismanal®) y la terfenadina (Seldane®) son metabolizados tanto por el citocromo P450 3A4 como por el citocromo P450 2D6, y se cree que cuando menos el astemizol es metabolizado hasta los metabolitos cardiotóxicos a través de la hidroxilación aromática. Se cree que la terfenadina es metabolizada hasta los metabolitos cardiotóxicos primordialmente a través de la oxidación alifática. La terfenadina y el astemizol suprimen la corriente de HERG con una IC50 de 0.213 µM y de 0.001 µM, respectivamente. El uso clínico de astemizol y terfenadina se ha asociado con la hipotensión, prolongación del intervalo QTc, desarrollo de post-despolarización temprana, torsades de pointes, paro cardíaco, y muerte repentina. Se cree que se presenta torsades de pointes cuando se utilizan dosificaciones de astemizol más altas que las normales, o con la ingestión concomitante de anti-fúngicos de imidazol o antibióticos de macrólido. La administración concomitante de astemizol con quetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, o quinina, estaba contraindicada. Se cree que estos efectos cardiovasculares que dan como resultado defectos en la conductancia electrocardiográfica, están asociados con la elevación del astemizol o de sus metabolitos en plasma. El norastemizol es de 13 a 16 veces más potente como un antagonista de H 1 que el astemizol, y de 20 a 40 veces más potente en la inhibición de la broncoconstricción inducida por histamina. El sertindol, mostrado en seguida, era un agente anti-psicótico atípico comúnmente utilizado para el tratamiento de esquizofrenia fuera de los Estados Unidos: En 1996, el sertindol (Serlect®) fue rechazo por la Food and Drug Administration, debido a que prolongaba el intervalo QTc, y estaba asociado con un número significativo de muertes inexplicables en los estudios clínicos. El sertindol ha sido aprobado en 19 países europeos, pero más evidencia de arritmias asociadas condujo a su retiro en Europa. En los estudios que involucraron a más de 2,000 pacientes hasta junio de 1996, 27 pacientes murieron mientras recibían sertindol, incluyendo 13 muertes repentinas. Aunque no hubo prueba alguna de que el fármaco realmente provocara estas muertes, se sabía que el sertindol inducía prolongación del intervalo QT en algunos pacientes. Otros anti-psicóticos se han asociado con la prolongación del intervalo QT, y la muerte repentina se ha asociado con la esquizofrenia. Las aminas secundarias y terciarias y otros sustratos de fármaco para las isozimas de P450 2D6 son compuestos lipofílicos que poseen un componente plano, y son fuertes bases orgánicas que se protonan al pH fisiológico. Se cree que se requiere un átomo de nitrógeno cargado en estas aminas para orientar el fármaco correctamente dentro del sitio activo de P450 2D6, en donde se presenta la oxidación metabólica. En este sitio, se cree que la molécula de amina secundaria o terciaria adopta una conformación en donde se orienta el átomo de nitrógeno positivamente cargado (N+) hacia la localización aniónica (COO") sobre la proteína P450 2D6, mientras que el anillo aromático queda alineado con una región hidrofóbica relativamente plana de la proteína. Se cree que, cuando se adopta esta conformación, el átomo de nitrógeno y la oxidación metabólica están en estrecha proximidad, y se presenta el metabolismo del fármaco. Aunque el citocromo P450 3A4 se localiza tanto en el hígado como en el intestino, el P4502D6 se localiza en el hígado y no en el intestino. La oxidación metabólica de los fármacos y otras sustancias xenobióticas es un primer paso en una biotransformación en la que se apoya el cuerpo para distribuir los metabolitos de fármacos activos a los tejidos, y también para eliminarlos del cuerpo. En algunos casos, esta oxidación metabólica involucra la formación de un metabolito farmacológicamente activo, y en otros casos, involucra la formación de metabolitos hidroxilados a través de la oxidación de un anillo aromático. Aunque es esencial la oxidación metabólica hasta los metabolitos farmacológicamente activos, el metabolismo de los fármacos que contienen amina secundaria y terciaria hasta hidroxi-metaboütos por parte del citocromo P450 2D6 y el citocromo P450 3A4 tiene ciertas implicaciones de cardiotoxicidad para los pacientes, en particular en dosis orales altas. Hemos encontrado que los hidroxi-metabolitos son primordialmente responsables de la cardiotoxicidad, y no los fármacos que contienen amina secundaria y terciaria progenitores. Los estudios publicados en seres humanos (Dencker H. y colaboradores, Clinical Pharmacology and Therapeutics 19:584-586 (1976)), también han demostrado que la concentración de los fármacos de amina terciaria es más alta que después de salir del hígado e inm ediatamente antes de llegar al corazón (de 8 a 1 0 veces la concentración en la circu lación sistém ica). E n consecuencia, un paciente está en m ás alto riesgo durante el m etabolism o de la prim era pasada de los fármacos de am ina secundaria y terciaria, cuando la concentración de los hidroxi-metabolitos cardiotóxicos es más alta.
Absorción Intestinal y Metabolismo de Imipramina en Sujetos Humanos Adaptado de Dencker y colaboradores, 1976 imipramina a ai plasma a Horas Los estudios publicados en seres humanos (Gram L. F. y Christiansen J . , Clinical Pharmacology and Therapeutics 17:555-563 (1975)), han demostrado además que la concentración de hidroxi-metabolitos de la imipramina en plasma alcanzan niveles significativamente más altos que los compuestos progenitores de sus metabolitos activos.
Concentración en Plasma para Imipramina y sus Metabolitos en Sujetos Humanos Adaptado de Gram y colaboradores, 1975 Proporción de hidroxi- metabolitos a la imipramina a la Cmax = 11 0 4 8 12 16 20 24 28 Horas De la misma manera, los estudios publicados (Segura M. y colaboradores, Rapid Communications in Mass Spectrometry 17: 1455-1461 (2003)) reportan que la concentración de los hidroxi-metabolitos de la paroxetina en el plasma humano alcanza niveles significativamente más altos que los compuestos progenitores o sus metabolitos activos. Concentraciones en Plasma para Paroxetina y su Metabolito, Adaptado de Segura y Colaboradores, 2003 Horas Adaptado de Segura y colaboradores, 2003 En consecuencia, un paciente está en el mayor riesgo durante el metabolismo de la primera pasada de los fármacos de amina secundaria y terciaria, cuando la concentración de los hidroxi-metabolitos cardiotóxicos es más alta. Por consiguiente, creemos que es importante prevenir el metabolismo de los fármacos que contienen amina secundaria y terciaria hasta hidroxi-metabolitos por parte del citocromo P450 2D6 y el citocromo P450 3A4, para reducir su cardiotoxicidad . Se condujeron estudios de in hibición sobre una serie de análogos de imipramina, y se probaron los análogos para determinar la actividad de CYP2D6, la enzima que es responsable de la formación de los metabolitos hidroxilados cardiotóxicos (Halliday R. C. y colaboradores, European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics 22:291 -294 (1 997)). Los análogos de imipramina que se probaron se diseñaron para tener el átomo de nitrógeno positivamente cargado removido del sitio activo de CYP2D6. Los tres planteamientos fueron el ajuste de la longitud de la cadena de alquilo, la rigidez del enlace de alquilo (o rotación de enlace restringida), y la remoción de la carga positiva sobre el átomo de nitrógeno terciario utilizando el pro-fármaco de N-óxido de imipramina. Halliday y colaboradores reportaron que la remoción del átomo de nitrógeno positivamente cargado de la ¡mipramina desde el sitio activo de CYP2D6, ya sea alargando la longitud de la cadena de alquilo, o bien alterando la pKa de la imipramina con la utilización de N-óxido de imipramina, abolió el metabolismo de la imipramina por parte de CYP2D6 hasta su hidroxi-metabolito. Hay una cantidad considerable de datos pre-clínicos y clínicos disponible que demuestra que el N-óxido de imipramina no está sujeto al metabolismo de la primera pasada o a la hidroxilación aromática hasta los hidroxi-metabolitos cardiotóxicos por parte del citocromo P4502D6 ó del citocromo P4503A4. Este pro-fármaco se convierte rápidamente en la circulación sistémica hasta imipramina, la cual entonces se metaboliza bajo concentraciones sistémicas en plasma mucho más bajas, hasta la forma activa (desipramina), y metabolitos hidroxilados que no tienen probabilidades de producir una cardiotoxicidad severa. En los estudios pre-clínicos y clínicos publicados, se ha demostrado que el N-óxido de imipramina no produce la cardiotoxicidad del fármaco de amina terciaria imipramina. No obstante, las dificultades en la formulación y las complejidades del metabolismo del N-óxido de imipramina en plasma, limitan su uso.
De conformidad con la presente ¡nvención, se cree que el grupo químico de piperidina con su amina terciaria en cisaprida, astemizol, sertindol, trazadona, nefazadona, buspirona, y terfenadina, contribuye a las alteraciones de conducción cardíaca y a la orientación de los fármacos dentro de los sitios de enlace de la enzima del citocromo responsable del metabolismo de estos fármacos mediante hidroxilación aromática o de cicloalquilo.
Cisaprida Astemizol Sertindol Terfenadina Además, se cree que el grupo químico de piperazina química relacionado, con su amina terciaria, contribuye a las alteraciones de la conducción cardíaca y a la orientación de los fármacos dentro de los sitios de enlace de las enzimas de citocromo responsables del metabolismo de estos fármacos mediante hidroxilación aromática o de cicloalquilo. Los agentes farmacológicos que contienen un grupo piperazina, que se sabe que provocan alteraciones de la conducción cardíaca, incluyen buclizina, buspirona, ciclizina, doxazosina, flufenazina, gepirona, hidroxizina, itraconazol, quetoconazol, loxapina, meclizina, olanzapina, perfenazina, quetiapina, trazadona, nefazadona, y ziprasidona. A manera de ejemplo, en seguida se muestran las estructuras químicas de una serie de compuestos farmacológicos que contienen una fracción de piperazina, y que tienen actividad anti-histamínica: Buclizina Ciclizina Hidroxizina Meclizina Nefazodona Trazadona Los antibióticos de fluoroquinolona son agentes farmacológicos que contienen un grupo piperazina que se sabe que provoca serias alteraciones de la conducción cardíaca y torsades de pointes. Los antibióticos de fluoroquinolona aprobados para comerciarse, y que tienen una amina secundaria sobre el anillo de piperazina, incluyen norfloxacina, lomefloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, grepafloxacina, y moxifloxacina. Varios de estos agentes de fluoroquinolona ya se han removido dei mercado, debido a las alteraciones de la conducción cardíaca amenazantes de la vida y al torsades de pointes. A manera de ejemplo, en seguida se muestran las estructuras químicas de una serie de compuestos de fluoroquinolona que contienen una amina secundaria sobre la fracción de piperazina: Ciprofloxacina Gatifloxacina Esparfloxacina Grepafloxaci na 3 Lomefloxacina 10 H,C 15 Norfloxacina Temafloxacina 25 Los antibióticos de fluoroquinolona aprobados para comerciarse, y q ue tienen una am ina secundaria sobre el anillo de piperidina incluyen m oxifloxacin a , com o se m uestra en seguida : Moxifloxacina Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos no cardiotóxicos farmacológicamente activos que tengan el metabolismo del citocromo P450 modulado. Es un objeto adicional de la invención proporcionar compuestos farmacológicamente activos no cardiotóxicos, que tengan un metabolismo reducido por parte del citocromo P450 2D6. Es un objeto adicional de la invención proporcionar profármacos no cardiotóxicos de compuestos farmacológicamente activos que tengan el metabolismo del citocromo P450 modulado. Es un objeto adicional de la ¡nvención proporcionar compuestos farmacológicamente activos no cardiotóxicos que tengan el metabolismo red ucido por parte del citocromo P450 2D6 y el citocromo P450 3A4. Un objeto adicional de la invención es proporcionar profármacos no cardiotóxicos que modifiquen las propiedades fisicoquímicas de los fármacos que contienen amina terciaria, de tal manera que estos fármacos exhiban un enlace reducido con las enzimas metabolizantes de CYP 2D6 durante la absorción de la primera pasada.
Un objeto adicional de la invención es proporcionar profármacos no cardiotóxicos que se puedan hidrolizar en el plasma después de la absorción, y que se puedan convertir directamente hasta la forma terapéuticamente activa de los compuestos progenitores. Un objeto adicional de la invención es proporcionar profármacos no cardiotóxicos que reduzcan la pKa del grupo amina terciaria hasta un nivel tal que la mayor parte de la amina terciaria no quede cargada al pH fisiológico (pH de 7.4). Por ejemplo, la imipramina tiene una pKa de 9.5, y está complementa ionizada a medida que se transporta a través del tracto gastrointestinal. Después de la ingestión oral, la imipramina es rápida y completamente absorbida desde el intestino delgado, con la concentración pico en plasma dentro de 2 a 5 horas. La imipramina está sujeta a un extenso metabolismo en la primera pasada en el hígado, y se elimina mediante destilación hasta el metabolito activo, desipramina, y hasta un menor grado mediante hidroxilación aromática hasta 2-hidroxi-ipramina. La desipramina, a su vez, es metabolizada por la hidroxilación aromática hasta 2-hidroxi-desipramina. La disponibilidad sistémica de la imipramina en sujetos sanos está en el intervalo del 27 por ciento al 80 por ciento, y el metabolismo correspondiente de la primera pasada está en el intervalo del 20 por ciento al 73 por ciento. El N-óxido de imipramína, un pro-fármaco del átomo de nitrógeno de imipramina que tiene una pKa de aproximadamente 4.7, tiene una disponibilidad sistémica de aproximadamente el 100 por ciento después de su administración oral, sugiriendo que no hay efecto en la primera pasada. Tanto los estudios pre-clínicos como clínicos han dem ostrado que la cardiotoxicidad del N-óxido de imipramina se reduce de una manera significativa sobre aquélla de la imipramina. Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se dan a conocer compuestos lábiles a enzimas que tienen la Fórmula: en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y cicloalquilo que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono, Y es (CH2)n, en donde n es de 0 a 2, Z es alquilo, alcoxilo, ariloxilo, o alquil-ariloxilo, en donde m es de 0 a 2 aproximadamente 4, y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquil-arilo ¡nsustituido o sustituido, heteroarilo insustituido o sustituido, alquil-ariloxilo insustituido o sustituido, indol insustituido o sustituido, fenotiazina sustituida o insustituida, dibenzoxazepina sustituida o insustituida, dibenzatiazepina sustituida o insustituida, oxoftalazina sustituida o insustituida, quinolina sustituida o insustituida, dihidroquinolina sustituida o insustituida , dibenzodiazepina sustituida o insustituida, benzociclo-hepta-píridina sustituida o ins ustituida, carbazol insustituido o sustituido, tetrahidro-carbazoles sustituidos o insustituidos , dibenzo-ciclo-heptenos insustituidos o sustituidos , benzo-imidazoles ¡nsustituidos o sustituidos , piperazinas sustituidas o insustituidas , benzamidas sustituidas o insustituidas , benzhidrol insustituido o sustituido , y diaza-benzo-azu leno insustituido o sustituido , oxo-bencim idazol insustituido o sustituido, 3,4-pirrolo-dihidro-quinolina, carbam oil-2 ,3 ,4 , 9-tetrah¡dro-carbazol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los m ism os . Estos compuestos lábiles a las enzimas, que tienen valores kPa más bajos que sus aminas secundarias y terciarias correspondientes, tienen una cardiotoxicidad sig nificativamente reducida que las aminas secundarias y terciarias a partir de las cuales se derivan. Los compuestos de la presente ¡nvención son útiles como agentes terapéuticos gastrointestinales, anti-infecciosos, anti-depresivos, anti-histamínicos, anti-psicóticos, anti-neoplásicos, y cardiovasculares. Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con la presente invención, se dan a conocer profármacos lábiles a enzimas, que tienen un potencial de ionización modificado (pKa) de los átomos de nitrógeno, de tal manera que son significativamente menos básicos que en los átomos de nitrógeno altamente básicos de los fármacos progenitores. De conformidad con la presente invención , describimos modificaciones químicas de las aminas altamente básicas, que incluyen la formación de fosforamidatos, que son estables hacia la hidrólisis en el intestino y en el plasma. Los fosforamidatos son compuestos de organofósforo no tóxicos que contienen enlaces de fósforo-nitrógeno. Una ventaja inesperada de estos compuestos de organofósforo sobre los N-óxidos, es que son lábiles a las enzimas, y se hidrolizan selectivamente después de pasar a través del intestino, hasta la fracción de fármaco farmacológicamente activa. A diferencia de otras tecnologías de pro-fármacos que emplean esteres, fosfonatos, y enlaces peptídicos, que son hidrolizados por las esterasas, las fosfatasas, y las peptidasas en el intestino, en los enterocitos, en las células hepáticas, y en el plasma, los compuestos de organofósforo de la presente invención son estables en el intestino y en los enterocitos y el plasma. De acuerdo con un número limitado de estudios publicados, hemos demostrado que los hidroxi-metabolitos de varios fármacos que contienen amina secundaria y terciaria, son primordialmente responsables de la cardiotoxicidad, y no el compuesto progenitor. En los estudios de corazón de conejo perfundido aislados de Langendorff, hemos demostrado que los hidroxi-metabolitos aumentan de una manera significativa y dependiente de la dosis en la conductancia cardíaca, notoriamente en la prolongación del intervalo PR, en la prolongación del intervalo QRS, y en la prolongación del intervalo QT, en dosis clínicamente relevantes. Ninguno de estos cambios fue acompañado por cambios de conductancia observados asociados con el bloqueo del canal de KJ En los estudios de enlace del receptor, no se observaron diferencias en la afinidad de los hidroxi-metabolitos y en los fármacos progenitores hacia los receptores del canal de calcio tipo-L operados por el voltaje, o los receptores de Herg del canal de KJ De conformidad con la presente invención, describimos profármacos lábiles a las enzimas de la fracción de amina secundaria y terciaria, que enmascaran las enzimas primordialmente responsables de la producción de estos hidroxi-metabolitos en el hígado. Describimos los pro-fármacos lábiles a las enzimas, de fármacos que contienen amina secundaria y terciaria, que no son sustratos del citocromo P450 CYP2D6. Describimos pro-fármacos lábiles a las enzimas, de fármacos que contienen amina secundaria y terciaria, que tienen una capacidad mínima para la hidroxilación aromática o para el metabolismo de la primera pasada, hasta los hidroxi-metabolitos cardiotóxicos. Se espera que estos pro-fármacos lábiles a las enzimas sean rápidamente convertidos en la circulación sistémica hasta la forma farmacológicamente activa de ios fármacos que contienen amina secundaria y terciaria, los cuales entonces se metabolizan bajo concentraciones sistémicas en plasma mucho más bajas, que no tienen probabilidades de producir una cardiotoxicidad severa. Estos pro-fármacos lábiles a las enzimas modulan las propiedades fisicoquímicas de los fármacos que contienen amina secundaría y terciaria, de tal manera que estos fármacos no se enlazan con las enzimas que metabolizan el citocromo P450 2D6 durante la absorción de la primera pasada al pH fisiológico. Los átomos de nitrógeno de estos pro-fármacos lábiles a las enzimas, son significativamente menos básicos (pKa <5.4) que los de los átomos de nitrógeno altamente básicos de los fármacos progenitores (pKa de aproximadamente 9.5). Debido a que estos pro-fármacos son lábiles a las enzimas, se pueden hidrolizar en el cuerpo después de la absorción directamente hasta los compuestos terapéuticamente activos no cardiotóxicos. Se anticipa que las áreas terapéuticas específicas cubiertas por esta tecnología incluyen, entre otras, todos los tipos de anti-depresivos, anti-histamínicos, anti-psicóticos, gastrointestinales, y varias clases de fármacos anti-infecciosos. En una modalidad preferida de la presente invención, la modificación química de las aminas altamente básicas de los fármacos cardiotóxicos conocidos ¡ncluye la formación de fosforamidatos, cuya hidrólisis está primordialmente restringida al hígado, y son estables en el intestino y en el plasma. Los fosforamidatos son compuestos de organofósforo que contienen enlaces de fósforo-nitrógeno. Una lista parcial de compuestos terapéuticos que tienen un átomo de nitrógeno altamente básico, que tienen casos reportados de prolongación del intervalo QT, torsades de pointes, o ambos, y sus valores pKa correspondientes, incluyen los siguientes: dextrometorfano (9.20), metadona (8.25), propoxifeno (8.91), tramadol (9.41), amoxapina (7.60), citalopram (9.50), clomipramina (9.50), desipramina (10.40), doxepina (8.00), duloxetina (10.00), escitalopram (9.60), femoxetina (9.00), fluoxetina (8.70), maprotilina (10.20), mianserina (8.26), irtazapina (8J0), nefazodona (7.90), nortriptilina (10.10), paroxetina (9.90), selegilina (7.53), sertralina (9.50), venlafaxina (9.40), zimeldina (8.00), astemizol (9.90), azelastina (9.06), clorfeniramina (9.20), clorfenoxamina (8.21), clemastina (10.23), desloratadina (9.40), difenhidramina (9.00), doxilamina (9.30), fexofenadina (9.53), prometazina (9.10), terfenadina (9.60), ciprofloxacina (7.68), halofantrina (9.60), levofloxacina (7.09), moxifloxacina (10.01), ofloxacina (7.09), rimantadina (11.70), tamoxifeno (8.85), clorpromazina (9.30), clozapina (8.20), loxapina (7.64), norsertindol (10.61), olanzapina (6.37), risperidona (8.24), sertindol (9.06), tioridazina (9.50), trifluoperazina (7.98), ziprasidona (8.24), anfetamina (9.90), atomoxetina (10.12), carbamazepina (7.00), ciclobenzaprina (9.21), fenfluramina (9.92), metanfetamina (10.28), metilfenidato (8.90), oxibutinina (6.96), fenitoína (8.31), sibutramina (9.36), tolterodina (9.87), cimetidina (6.80), cisaprida (7.04), ciclizina (8.35), meclizina (7.32), norcisaprida (8.46), ranitidina (8.20), almotriptano (9.58), eletriptano (10.13), frovatriptano (10.63), naratriptano (9.74), rizatriptano (9.49), rumatriptano (9.50), y zolmitriptano (9.52). De conformidad con una modalidad preferida de la invención, las formulaciones farmacéuticas comprenden pro-fármacos basados en fosforamidato que tienen una pKa de menos de aproximadamente 5.4. De acuerdo con una modalidad más preferida de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas comprenden pro- fármacos basados en fosforamidato que tienen valores pKa en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5. En todavía una modalidad más preferida de la presente invención, los profármacos basados en fosforamidato tienen una pKa menor a 4. Será apreciado por los expertos en la materia que esta reducción en la pKa representa una diferencia considerable en la proporción de aminas positivamente cargadas presentes al pH fisiológico, comparándose con los fármacos progenitores de amina altamente básicos. Los compuestos farmacéuticos de acuerdo con la presente ¡nvención tienen una similitud considerable, debido a los requerimientos farmacológicos similares para la actividad terapéutica. De conformidad con lo anterior, las estructuras químicas de los pro-fármacos lábiles a las enzimas se pueden caracterizar por unos cuantos tipos de estructurales generales. El primer tipo incluye los que contienen grupos alifáticos cíclicos, tales como piperidina y piperazina, que contienen un átomo de nitrógeno secundario o terciario, tal como se encuentra en la amoxapina, y otro tipo incluye los que tienen un grupo alquil-amina, tal como se encuentra en imipramina. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula: en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono, arjlo, aralquilo, y cicloalquilo que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono, Y es (CH2)n, en donde n es de 0 a 2, Z es alquilo, alcoxilo, ariloxilo, o alquil-ariloxilo, en donde m es de 0 a 2 aproximadamente 4, y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquil-arilo insustituido o sustituido, heteroarilo insustituido o sustituido, alquil-ariloxilo insustituido o sustituido, indol insustituido o sustituido, fenotiazina sustituida o insustituida, dibenzoxazepina sustituida o insustituida, dibenzatiazepina sustituida o insustituida, oxoftalazina sustituida o insustituida, quinolina sustituida o insustituida, dihidroquinolina sustituida o insustituida, dibenzodiazepina sustituida o insustituida, benzociclo-hepta-piridina sustituida o insustituida, carbazol insustituido o sustituido, tetrahidro-carbazoles sustituidos o insustituidos, dibenzo-ciclo-heptenos insustituidos o sustituidos, benzo-imidazoles insustituidos o sustituidos, piperazinas sustituidas o insustituidas, benzamidas sustituidas o insustituidas, benzhidrol insustituido o sustituido, y diaza-benzo-azuleno insustituido o sustituido, oxo-bencimidazol insustituido o sustituido, 3,4-pirrolo-dihidro-quinolina, carbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-carbazol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, n es 2. En una modalidad más preferida de la presente invención, n es 2, y m es de O a 3. De acuerdo con otra m odalidad de la presente invención , los compuestos tienen la Fórmula: en donde R 1 y R2 son independientemente hidrógeno , alquilo que tiene de 1 a aproxim adam ente 7 átomos de carbono, arilo, aralquilo , y cicloalquilo que tiene de aproximadam ente 3 a aproxim adam ente 6 átom os de carbono, X es oxígeno, nitrógeno, o carbono, y m es de 0 a aproximadamente 3. Otro tipo de compuesto de acuerdo con la presente invención tiene la Fórmula: o en donde R3 es u n grupo que tiene la Fórmula: en donde V es carbono o nitrógeno, R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo, R7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, alquil-sulfonil-cicloalquilo, alq uil-sulfonil-arilo, alquil-sulfonil-amino-alquilo, o alquil-sulfonil-alquilo, y R8 es hidrógeno, carbonilo, o un enlace directo. Los compuestos preferidos de acuerdo con esta modalidad de la presente invención incluyen aquéllos en donde R3 tiene la Fórmula: De acuerdo con la presente invención, R7 se selecciona de preferencia a partir del grupo que consiste en: En todavía otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula: en donde R3 es un grupo que tiene la Fórmula: en donde R9 y R11 son hidrógeno, alquilo, arilo, alquil-arilo, cicloalquilo, o forman juntos un grupo cicloalquilo ó ciclo-hetero-alquilo, y R10 es hidrógeno, alquilo o un grupo de ácido carboxílico, y R12 y R13 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, o amino. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula: En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula: en donde V es carbono o nitrógeno, W es carbono, nitrógeno u oxígeno, U es carbono o nitrógeno, B es un enlace individual o doble, y R14 y R15 son independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo. en donde V es carbono o nitrógeno, W es carbono, nitrógeno u oxígeno, U es carbono o nitrógeno, B es un enlace individual o doble, y R15 y R16 son independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo. En todavía otra modalidad de la presente invención , los compuestos tienen la Fórmula: en donde R6 es hidrógeno, alquilo, alquil-arilo, o aralquilo, y R7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, alquil-sulfonil-cicloalquilo, alquil-sulfonil-arilo, a Iqu i I-s ulf onil-ami no-alquilo, o alquil-sulfonil-alquilo. Otro tipo incluye aquéllos que contienen cadenas alifáticas lineales cortas, dependiendo de un átomo de nitrógeno, tales como las que se encuentran con la imipramina.
De conformidad con este aspecto de la presente invención, R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 7, incluyendo, pero no limitándose a metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, y pentilo, incluyendo el arilo, pero no limitándose a, fenilo y piridinilo, aralquilo tal como bencilo, y cicloalquilo que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitándose a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo; A es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, carbonilo, o cicloalquilo; X es 0 ó 1; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y cicloalquilo que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono; R20 es hidrógeno, fenilo, o alquilo inferior; y R21 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido o insustituido, hetersarilo sustituido o insustituido, alquil-arilo insustituido o sustituido, heteroarilo insustituido o sustituido, alquil-ariloxilo insustituido o sustituido, indol insustituido o sustituido, fenotiazina sustituida o insustituida, dibenzoxazepina sustituida o insustituida, dibenzatiazepina sustituida o insustituida, oxoftalazina sustituida o insustituida, quinolina sustituida o insustituida, dihidroquinolina sustituida o insustituida, dibenzodiazepina sustituida o insustituida, benzociclo-hepta-piridina sustituida o ¡nsustituida, carbazol insustituido o sustituido, tetrahidro-carbazoles sustituidos o insustituidos, dibenzo-ciclo-heptenos insustituidos o sustituidos, benzo-imidazoles insustituidos o sustituidos, piperazinas sustituidas o insustituidas, benzamidas sustituidas o insustituidas, benzhidrol insustituido o sustituido, y diaza-benzo-azuleno insustituido o sustituido, oxo-bencimidazol insustituido o sustituido, 3,4-pirrolo-dihidro-quinolina, carbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-carbazol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula: en donde A es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, o cicloalquilo; R20 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior, y R21 es un grupo que tiene la Fórmula: en donde V es carbono o nitrógeno, W es carbono, nitrógeno u oxígeno, U es carbono o nitrógeno, R23 y R24 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxilo, y B es un enlace individual o doble.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invenció n , los com puestos tienen la Fórm u la: en donde A es alquilo ¡nferior, heteroalquilo inferior, o cicloalquilo; R20 es hidrógeno , fenilo o alquilo ¡nferior, y R21 es un gru po que tiene la Fó rm ula : en donde V es carbono o nitrógeno, W es carbono , nitrógeno u oxígeno, U es carbono o nitrógeno, R23 y R24 son ¡ndependientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxilo, y B es un enlace individual o doble. De conformidad con otra modalidad de la presente invención , los compuestos tienen la Fórmula: en donde A es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, o cicloalquilo; R20 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior, y R21 es un grupo que tiene la Fórmula: en donde V es carbono o nitrógeno , U es carbono o nitrógeno , R23 y R24 son independientem ente hidrógeno, halógeno , alquilo o alcoxilo , y B es un enlace individual o doble. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula: en donde A es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, o cicloalquilo; R20 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior, y R21 es un grupo que tiene la Fórmula: en donde V es carbono o nitrógeno, R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, y R7 es hidrógeno, halógeno, aralquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, alquil-sulfonil-cicloalquilo, alquil-sulfonil-arilo, alquil-sulfonil-amino-alquilo, o alquil-sulfonil-alquilo. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula: en donde A es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, o cicloalquilo; R20 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior; R26 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquil-arilo, alquenil-arilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, alquil-ariloxilo, alcanoílo, aril-alcanoílo, o un grupo que tiene la Fórmula: R27 )=\ R28 R29 en donde R27, R8, y R29 son independientemente alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, aralquilo insustituido o sustituido, alquil-arilo insustituido o sustituido, cicloalquilo ¡nsustituido o sustituido, o hetero-cicloalquilo insustituido o sustituido, y R25 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquil-arilo, arilo, cicloalquilo, o heteroarílo. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula: en donde R31 , R32 , R33 , R34 son ¡ndependientemente hidrógeno, halógeno , alquilo , alcoxilo, o un gru po que tiene la Fórm ula (C H2)nCOO H, en donde n = 1 a aproximadamente 5. A menos que sean identificadas o reivindicadas específicamente de otra manera para las modalidades preferidas, se utilizan las siguientes definiciones generales de acuerdo con la presente invención . "Alq uilo" se refiere a un grupo alquilo acíclico de cadena ramificada o recta que comprende de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, un grupo haloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo puenteado, un grupo cicloalquilo, o un anillo heterocíclico. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo acíclico de cadena ramificada o recta que comprende de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. De acuerdo con la presente invención , los grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, neopentilo, isoamilo, hexilo, y similares. "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo puenteado, un grupo cicloalquilo, o un anillo heterocíclico, al cual se le adjuntan uno o más halógenos, como se definen en la presente. Los grupos haloalquilo de ejemplo incluyen trifluoro-metilo, cloro-metilo, 2-bromo-butilo, 1 -bromo-2-cloro-pentilo, y similares. "Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de 2 a 1 0 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede comprender uno 0 más dobles enlaces de carbono-carbono. De conformidad con la presente invención, los grupos alquenilo incluyen propilenilo, buten- 1 -ilo , isobutenilo, penten-1-ilo, 2,2-metil-buten-1-ilo, 3-metil-buten-1-¡lo, hexan-1-ilo, hepten-1-ilo, octen-1-ilo, y similares. "Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de 2 a 10 átomos de carbono acíclico insaturado, el cual puede comprender uno o más triples enlaces de carbono-carbono. De conformidad con la presente invención, los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentil-1-ílo, pentil-2-ilo, 3-metil-butin-1-ilo, hexil-1-ilo, hexil-2-ilo, hexil-3-ilo, 3,3-dimetil-butin-1-ilo, y similares. "Cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado, el cual comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden estar insustituidos o sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo, alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, alquil-aril-amino, arilo, amidilo, éster, hidroxilo, halógeno, carboxilo, ácido alquil-carboxílico, éster alquil-carboxílico, carboxamido, alquil-carboxamido, oxo, y nitro. De conformidad con la presente ¡nvención, los grupos cicloalquiio incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, cicioheptilo, y similares. "Anillo o grupo heterocíclico" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, insaturado, cíclico o aromático o policíclico, que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono, en donde de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono son reemplazados por uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, y/o azufre. Azufre puede estar en el estado de oxidación tio, sulfinilo, o sulfonilo. El anillo o grupo heterocíclico se puede fusionar con un grupo hidrocarburo aromático. Los grupos heterocíclicos pueden estar insustituidos o sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes ¡ndependientemente seleccionados a partir de alquilo, alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, alquil-aril-amino, hidroxilo, oxo, tiol, halógeno, carboxilo, éster carboxílico, ácido alquil-carboxílico, éster alquil-carboxílico, arilo, ácido aril-carboxílico, éster aril-carboxílico, amidilo, éster, carboxamido, alquil-carboxamido, aril-carboxamido, ácido sulfónico, éster sulfónico, sulfonamido, y nitro. De conformidad con la presente invención, los grupos heterocíclicos incluyen pirrolilo, 3-pirrolidinil-4,5,6-tr¡h¡dro-2H-piranilo, piridinilo, 1 ,4-dihidro-piridinilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tiofenilo, furanilo, tetrahidro-furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinüo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, ,3-dioxolanilo, 2,6-dioxabiciclo-[3,3,0]-octanilo, 2-¡midazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,3,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo, y similares. "Compuestos heterocíclicos" se refieren a los compuestos mono- y poli-cíclicos que comprenden cuando menos un anillo de arilo o heterocíclico. "Arilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, carbocíclico, o heterocíclico que comprende 1 ó 2 anillos aromáticos. De conformidad con la presente invención, los grupos arilo incluyen fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, tetrahidro-naftilo, furanilo, indanilo, ¡ndenilo, indolilo, y similares. Los grupos arilo (incluyendo los grupos arilo bicíclicos) pueden estar insustituidos o sustituidos por 1, 2, ó 3 sustituyentes ¡ndependientemente seleccionados a partir de alquilo, alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, alquil-aril-amino, hidroxilo, carboxilo, éster carboxílico, ácido alquilcarboxílico, éster alquil-carboxílico, arilo, ácido aril-carboxílico, éster aril-carboxílico, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, amidilo, éster, carboxamido, alquil-carboxamido, carbomilo, ácido sulfónico, éster sulfónico, sulfonamido, y nitro. De conformidad con la presente invención, los grupos arilo sustituido incluyen tetrafluoro-fenilo, pentafluoro-fenilo, sulfonamida, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, y similares. "Alquil-arilo" se refiere a un grupo alquilo al cual se le adjunta un grupo arilo. De acuerdo con la presente invención, los grupos alquil-arilo incluyen bencilo, fenil-etilo, hidroxi-bencilo, fluorobencilo, fluoro-bencilo, fluoro-fenil-etilo, y similares. "Aril-alquilo" se refiere a un radical de arilo unido a un radical de alquilo, de acuerdo con la presente invención. "Cicloalquil-alquilo" se refiere a un radical de cicloalquilo unido a un radical de alquilo de acuerdo con la presente invención. "Alcoxilo" se refiere a RO-, en donde R es un grupo alquilo de acuerdo con la presente invención. De conformidad con la presente ¡nvención, los grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, butoxilo terciario, ciclopentiloxilo, y similares. "Aril-alcoxilo o alcoxi-arilo" se refieren a un grupo alcoxilo, como se define en la presente, al cual se adjunta un grupo arilo de acuerdo con la presente invención. De conformidad con la presente invención, los grupos aril-alcoxilo incluyen benciloxilo, fenil-etoxilo, cloro-fenil-etoxilo, y similares. "Alcoxi-arilo" se refiere a un grupo alcoxilo, de acuerdo con la presente ¡nvención, unido a un grupo alquilo. De conformidad con la presente ¡nvención, los grupos alcoxi-arilo incluyen metoxi-metilo, metoxi-etilo, isopropoxi-metilo, y similares. De conformidad con la presente invención, R1 es hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitándose a, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, y pentilo; un arilo, incluyendo, pero no limitándose a, fenilo, aralquilo tal como bencilo, o cicloalquilo que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitándose a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, R2 es hidrógeno, alquilo ¡nferior, incluyendo, pero no limitándose a, metoxilo y etoxilo. De acuerdo con una modalidad más preferida de la presente invención , R2 es hidrógeno u OC H . De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención , R1 y R2 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, o fenilo. De acuerdo con una modalidad más preferida de la presente invención, R1 es metilo, etilo, o fenilo, y R2 es hidrógeno. De conformidad con una modalidad más preferida de la presente invención , R1 y R2 son ambos etilo. Los compuestos ilustrativos de acuerdo con una modalidad más preferida de la presente invención incluyen los siguientes: Dietil-éster del ácido metil-{2-[6-(pirrolidin-1 -sulfonil-metil)-1 H-indol-3-il]-etil}-fosforamídico; Dietil-éster del ácido [4-(2-cloro-dibenzo-(b,f)-[1 ,4]-oxazepin-1 1 -il]-fosfónico; Dietil-éster el ácido (1 -metil-2-fenil-etil)-fosforamídico; Dietil-éster del ácido metil-(3-fenil-3-o-toliloxi-propiI)-fosforamídico; Dietil-éster del ácido {4-[4-(3-cIoro-benciI)-1 -oxo-1 H-ftalazin-2-il]-azepan-1 -il}-fosfónico; Dietil-éster del ácido (dibenzo-[b,f]-azepin-5-carbonil)-fosforamídico; Dietil-éster del ácido [3-(4-cloro-fenil)-3-pir¡din-2-¡l-propil]-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido {2-[1 -(4-cloro-fenil)-1 -fen¡l-etoxi]-et¡l}-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido [3-(2-cloro-fenotiaz¡n-1 0-¡l)-propil]-metil- fosforamídico; Ácido 1 -ciclopropi l-7-[4-(dietoxi-fosforil)-piperazín-1-il]-6-flu o ro-4-oxo-l ,4-dihidro-qu¡nolin-3-carboxílico; Dietil-éster del ácido {3-[5-ciano-1-(4-fluoro-fenil)-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-1-il]-propil}-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido [4-(8-cloro-5H-dibenzo-[b,e]-[1 ,4]-diazepin-11-il)-piperazin-1-¡l]-fosfónico; Dietil-éster del ácido (3-dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-il¡den-propil)-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido [3-(10,H-dihidro-dibenzo-[b,f]-azepin-5-il)-prop¡I]-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido [4-(8-cloro-5,6-dihidro-benzo-[5,6]-c¡clohepta-[1 ,2-b]-piridin-11-iliden)-piperidin-1-il]-fosfónico; Dietil-éster del ácido (6-etil-8-metoxi-11 -propil-1 , 2,5,6-tetrah id ro-4H-2,6-m eta no-benzo-[d]-azocin-3-il)-f osf ónico; Ácido {2-[(2,6-dicloro-fen¡l)-(d¡etoxi-fosforil)-am¡no]-fen¡l}-acético; Dietil-éster del ácido [3-(6H-dibenzo-[b,e]-oxepin-11-il¡den)-propilj-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido metil-[2-(1-feniI-1-piridin-2-il-etoxi)-etil]-fosforamídico; Dietil-éster del ácido metil-[2-(naftalen-1-iloxi)-2-tiofen-2-il-etil]-fosforamídico; Dietil-éster del ácido {2-[5-(2-bencen-sulfonil-etil)-1 H-indol-3-ilmetil]-pirrolid¡n-1-il}-fosfónico; Dietil-éster del ácido (2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido {3-[5-ciano-1-(4-fluoro-fen¡l)-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-11 (S)-il]-propil}-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido [3-(4-metoxi-fenoxi-metil)-4-fenil-piperidin-1-íl]-fosfónico; Dietil-éster del ácido etil-[1-met¡l-2-(3-trifluoro-metil-fenil)-etil]-fosforamídico; Dietil-éster del ácido etil-[2-fenil-2-(4-trifluoro-metil-fenoxi)-etilj-fosforamídico; Dietil-éster del ácido (6-carbamoil-2,3,4,9-tetrah¡dro-1H-carbazol-3-il)-metil-fosforamíd¡co; Dietil-éster del ácido 6H-benzofuro-[3a,3,2-ef]-[2]-benzazepin-6-ol,4a,5,9J0,HJ2-hexahidro-3-metox¡-11-metil-,(4aS,6-R;8aS)-fosforamídico; Ácido 1-ciclopropil-7-[4-(dietoxi-fosforil)-3-metil-p¡perazin-1-¡l]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d¡h¡dro-quinolin-3-carboxílico; Ácido 1 -cid o propi l-7-[4-(d¡etox¡-f osf ori l)-3-m eti I-pipe razin-1-¡ I]-6-fluoro-5-metil-4-oxo-1 ,4-dih id ro-quinol¡n-3-carboxílico; Dietil-éster del ácido butíl-[3-(6,8-dicloro-3-trifluoro-metil-fenantren-9-il)-3-hidroxi-propil]-fosforamídico; Ácido 9-[4-(dietox¡-fosforil)-piperazin-1-il]-8-fluoro-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3a-aza-fenalen-5-carboxílico; Ácido 7-[4-(dietoxi-fosforil)-3-metil-piperazin-1-il]-1 -etil-6, 8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxíIico; Dietil-éster del ácido [4-(8-cloro-dibenzo-[b,f]-[1 ,4]-oxazepin-11-¡l)-piperaz¡n-1-il]-fosfónico; Dietil-éster del ácido [9J0-etano-antracen-9(10H)-propil-am¡na)-metil-fosfora ídico; Dietil-éster del ácido (2-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-1-metil-etil)-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido [4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-fosfónico; Dietil-éster del ácido metil-(1-metil-4-oxo-3,3-difen¡l-hexil)-fosforamídico; Dietil-éster del ácido metil-(1-metil-2-fenil-etil)-fosforamídico; Metil-éster del ácido [1-(dietoxi-fosforil)-piper¡din-2-iI]-fenil-acético; Dietil-éster del ácido [2~(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-fosforamídico; Dietil-éster del ácido (3,4,9J3b-tetrah¡dro-1 H-2,4a-diaza-tribenzo-[a,c,e]-ciclohepten-2-il)-fosfónico; Dietil-éster del ácido (3,4,9J3b-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-tribenzo[a,c,e]-ciclohepten-2-il)-fosfónico; Ácido 1-ciclopropil-7-[1-(dietoxi-fosforil)-octahidro-pirrolo-[3,4-b]-piridin-6-¡l]-6-fluoro-8-metox¡-4-oxo-1,4-dihidro-qu¡nolin-3-carboxílico; Dietil-éster del ácido [4-(6-metil-sulfamoil-metil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-fosfónico; Dietil-éster del ácido {4-[1-(4-fluoro-benc¡I)-1H-benzo-¡midazol-2-¡l-amino]-p¡peridin-1-il}-fosfónico; Dietil-éster del ácido (4-p¡rimidin-2-il-piperazin-1-¡l)-fosfónico; Dietil-éster del ácido [4-(4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil-amino)-3-metoxi-piperidin-1-il]-fosfónico; Dietil-éster del ácido (4-benzhidril-piperazin-1-il)-fosfónico; Ácido 7-[4-(dietoxi-fosforil)-piperazin-1-il]-1-etil-6-fluoro-4-oxo- 1 , 4-d ihidro-quin olin-3-ca rbox ílico; Dietil-éster del ácido [4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzo-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-fosfón¡co; Dietil-éster del ácido [3-(10,H-dihidro-dibenzo-[a,dJ-ciclohepten-5-iliden)-propil]-metil-fosforamíd¡co; Dietil-éster del ácido {4-[5-cloro-1-(4-fluoro-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-fosfónico; Dietil-éster del ácido [4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo-[f]-azulen-10-il)-piperazin-1-il]-fosfóníco; 3-[(dietoxi-fosforil)-etil-amino]-prop-1-inil-éster del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético; Dietil-éster del ácido [3-(benzo-[1 ,3]-dioxol-5-iloxi-metil)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-fosfónico; Dietil-éster del ácido (amino-carbamidoil-imino-metil)-fenetil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido (2,5-dioxo-4,4-difenil-imidazoIidin-1-il)-fosfónico; Dietil-éster del ácido {2-hidroxi-3-[2-(3-fenil-propionil)-fenoxi]-propil}-propil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido {2-[(2-etoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolin-4- il}-fosfónico; Dietil-éster del ácido (1-adamantan-1-il-eti!)-fosforamídico; Dimetil-éster del ácido metíl-[2-(5-[1 ,2,4]-triazol-1-il-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-fosforamídico; Dietil-éster del ácido (1-metil-2-fenil-etil)-prop-2-inil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido [4-(3,4-dicloro-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido {1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3-metil-butil}-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido {1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3-metil-but¡I}-fosforamídico; 5-amino-1-ciclopropil-7-[4-(dietoxi-fosforil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-6,8-difluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico; Dietil-éster del ácido metil-[2-(5-metil-sulfamoil-metil-1H-indol 3-il)-etil]-fosforamídico; Dietil-éster del ácido {2-[4-(1 ,2-difenil-but-1-enil)-fenoxi]-etil}-m e ti l-f osf o ram id ico; Ácido 1-(3,4-difluoro-fenil)-7-[4-(dietoxi-fosforil)-3-metil-piperazin-1-il]-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dih id ro-quinolin-3-carboxíl ico; Dietil-éster del ácido {2-[2-(2-metil-sulfanil-fenotiazin-10-il)-etil]-piperidin-1-il}-fosfónico; Dietil-éster del ácido [2-hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-ciclohexil-metilj-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido [3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-propil- hexilj-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido [3-(4-bromo-fenil)-3-piridin-3-il-alil]-metil-fosforamídico; Dietil-éster del ácido metil-{2-[5-(2-oxo-oxazolidin-4-il-metil)-1 H-indol-3-il]-etil}-fosforamídico. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos, pero en general se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración pretendida y a la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, los compuestos de la presente ¡nvención se pueden administrar oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, multi-particulados, elíxires, soluciones o suspensiones, los cuales pueden contener agentes saborizantes o colorantes, ya sea para aplicaciones de liberación inmediata, demorada, modificada, sostenida, por impulsos, o controlada. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de la presente ¡nvención pueden estar en una forma recubierta o no recubierta, como se desee. Estas composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo tabletas, pueden contener excipientes, tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, glicina, y almidón (de preferencia almidón de maíz, de papa, o de tapioca), desintegrantes, tales como glicolato de almidón de sodio, y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación, tales como polivinil-pirrolidona, hidroxi-propil-metil- celulosa (HPMC), hidroxi-propil-celulosa (HPC), sacarosa, gelatina, y acacia. Adicionalmente, se pueden incluir agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, o ácido esteárico. Almotriptano (Axert®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado E1229 E1230 E1231 E1232 E1233 Amoxapina (Ascendin®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado E1121 E1122 E1123 E1124 E1125 Anfetamina (Adderall®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado E1224 E1225 E1226 E102Í E1022 E1023 E1024 E1025 Azelastina (Azelastin®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1236 E1237 E1238 Carbamazepina (Tegetrol®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado E1181 E1182 E1183 Clorfeniramina (Chlor-Trimeton®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1351 Clorfenoxamina (Phenoxene®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1354 E1355 E13S6 E1357 E1358 Clorpromazina (Thorazine®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado El 156 E1157 E1158 Ciprofloxacina (Cipro®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Citalopram (Celexa®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Clozapina (Clozaril®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Ciclobenzaprina (Flexeril®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1361 E1362 E1363 Desipramina (Norpramin®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Desloratadina (Clarinex®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Dextrometorfano (Dextrophan®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1245 E1244 E1246 E1247 E1248 Diclofenaco (Voltaren®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado E1249 E1250 Doxepina (Adapin®, Sinequan®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Doxilam ina (Mereprin®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Duloxetina (Cymbalta®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado E1109 E1110 Eletriptano (Relbox®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Efedrina (Broncholate®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Escitalopram (Lexapro®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Femoxetina (Malexil®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Fenfluramina (Pondimin®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1314 Fluoxetina (Prozac®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Frovatriptano (Frova®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Galantamina (Reminyl®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Gatifloxacina (Tequine®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Grapafloxacina (Raxar®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Halofantrina (Halfan®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Levofloxacina (Levaquin®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Lomefloxacina (Maxaquin®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Loxapina (Loxitane®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1264 E1265 E1267 E12B8 E1266 Maprotilina (Ludiomil®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado M DMA (Ecstasy®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1269 E1270 E1271 E1272 E1273 Metac lorof en i l-pi perazina Estructura Química Metabolito Hidroxilado E1195 E11S6 E1193 E1199 E1197 Metadona (Dolophine®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Metanfetamina (Desoxyn®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado E1217 E1218 219 E1220 E1221 Metilfenidato (Ritalin®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Metoxifenamina (Orthoxinine®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado E1304 E1305 E1306 E1307 E1308 Mianserina (Tolvon®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Mirtazapina (Remeron®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Moxifloxacina (Avalox®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Naratriptano (Amerge®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Norastemizol Estructura Química Norbuspirona Estructura Química Metabolito Hidroxilado E1200 E1201 E1202 E1203 E1204 Norcisaprida Estructura Química Metabolito Hidroxilado Norciclizina Estructura Química Metabolito Hidroxilado Norfloxacina (Noroxin®) Estructura química Metabolito Hidroxilado Norpimozida Estructura Química Metabolito Hidroxilado E1279 E1280 E1281 E1282 E1283 Nortriptilina (Aventyl®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Norsertindol Estructura Química Metabolito Hidroxilado Olanzapina (Zyprexa®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Oxibutinina (Ditropan®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Paroxetina (Paxil®) Estructura Química Estructura del Metabolito Fenformina (Dibotin®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Fenitoína (Dilantin®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Propafenona (Rhythmol®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Reboxetina (Vestra®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Rimantadina (Flumadi ne®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1403 E1404 E1405 E1406 E1407 Rizatriptano (Maxalt®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1174 E1175 Selegilina (Eldepryl®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1444 E1445 E1446 E1447 E1448 Sertralina (Zoloft®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Sibutramina (Meridia®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Esparfloxacina (Zagam®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Sumatriptano (Imitrex®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Tamoxifeno (Nolvadex®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Temafloxacina (Omniflox®) Estructura Química Metabolito Hidroxilado Tioridazina (Mellaril®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1161 Tramadol (Ultram®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1331 E1332 E1333 Venlafaxina (Effexor®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado Zimeldina (Zelmid®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Metabolito Hidroxilado E1449 Zolmitriptano (Zomig®) Estructura Química Estructura del Metabolito Activo Ejemplos de la Invención Ejemplo 1 Síntesis de dietil-éster del ácido [3-(10,11-dihidro-dibenzo-[b,f]- azepin-5-iI)-propil]-metil-fosforamídico Compuesto Número E1413 Se agregó por goteo clorhidrato de desipramina (1 equivalente, 0.5 gramos) a una solución agitada de carbonato de potasio (2 equivalentes, 0.456 gramos) en N,N-dimetil-formam¡da seca a 0°C. Se agregó por goteo a esta mezcla cloro-fosfato de dietilo (1.2 equivalentes, 0.33 mililitros) que se había disuelto en N,N-dimetil-formamida seca, y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se separó la capa orgánica, se lavó can una solución de salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material seco se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar un líquido amarillo pálido (rendimiento: 0.33 gramos), y se analizó mediante HPLC (pureza del 93.1 por ciento). Los espectros de FTIR, MS, y 1H RMN fueron consistentes con los asignados con la fórmula empírica de Ejemplo 2 Síntesis de metil-éster del ácido [3-(10,11-dihidro-dibenzo-[b,f]- azepin -5-i I) -propi I] -meti I -carbámico Compuesto Número E1414 Se agregó por goteo clorhidrato de desipramina (1 equivalente, 0.3 gramos) a una solución agitada de carbonato de potasio (2 equivalentes, 0.27 gramos) en N,N-dimetil-formamida seca a 0°C. Se agregó por goteo a esta mezcla metil-cloroformo (1.2 equivalentes, OJ mililitros) que se había disuelto en N,N-dimetil-formamida seca, y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se separó la capa orgánica, se lavó con una solución de salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material seco se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar un líquido amarillo pálido (rendimiento: 0.18 gramos), y se analizó mediante HPLC (pureza del 97.7 por ciento). Los espectros de FTIR, MS, y 1H RMN fueron consistentes con los asignados con la fórmula empírica de C20H2 N2O2. Ejemplo 3 Síntesis de propil-éster del ácido [3-(10,11-dih¡dro-d¡benzo-[b,f]- azepin~5-il)-propil]-meti I -carbámico Compuesto Número E1415 Se agregó por goteo clorhidrato de desipramina (1 equivalente, 0.2 gramos) a una solución agitada de carbonato de potasio (5 equivalentes, 0.45 gramos) de N,N-dimetil-formamida seca a 0°C. Se agregó por goteo a esta mezcla propil-cloroformo (1.5 equivalentes, OJ mililitros), que se había disuelto en N,N-dimetil-formamida seca, y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se separó la capa orgánica, se lavó con una solución de salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material seco se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar un líquido amarillo (rendimiento: 0.12 gramos), y mediante HPLC (pureza del 95.7 por ciento). Los espectros de FTIR, MS, y 1H RMN fueron consistentes con la estructura asignada con la fórmula empírica de C22H28N2O2. Ejemplo 4 Síntesis de isobutil-éster del ácido [3-(10,11-dihidro-dibenzo- [b, f] -azep i n -5-i I )-propi I -metil-carbámico Compuesto Número E1416 Se agregó por goteo clorhidrato de desipramina (1 equivalente^ 0.3 gramos) a una solución agitada de carbonato de potasio (5 equivalentes, 0.68 gramos) en N,N-dimetil-formamida seca a 0°C. Se agregó por goteo a esta mezcla isobutil-cloroformo (1.5 equivalentes, 0.18 mililitros), que se había disuelto en N,N-dimetil-formamida seca, y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se separó la capa orgánica, se lavó con una solución de salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material seco se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar un líquido amarillo pálido (rendimiento: 0.18 gramos), y se analizó mediante HPLC (pureza del 96.4 por ciento). Los espectros de FTIR, MS, y 1H RMN fueron consistentes con la estructura asignada con la fórmula empírica de C22H28N2O2. Ejemplo 5 Síntesis de octil-éster del ácido [3-(10,11-dihidro-dibenzo-[b,fJ- azepin-5-iI)-propil-metiI-carbámico Compuesto Número E1417 Se agregó por goteo clorhidrato de desipramina (1 equivalente, 0.3 gramos) a una solución agitada de carbonato de potasio (2.5 equivalentes, 0.34 gramos) en N,N-dimetil-formamida seca a 0°C. Se agregó por goteo a esta mezcla octil-cloroformo (1.5 equivalentes, 0.429 gramos), que se había disuelto en N,N-dimetil-formamida seca, y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se separó la capa orgánica, se lavó con una solución de salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material seco se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar un líquido amarillo pálido (rendimiento: 0.12 gramos), y se analizó mediante HPLC (pureza del 95.3 por ciento). Los espectros de FTIR, MS, y H RMN fueron consistentes con la estructura asignada con la fórmula empírica de C27H38N2O2. Ejemplo 6 Prueba de Estabilidad de Pro-fármacos en Plasma Humano Se obtuvo plasma humano reservado en Bioreclamation (East Meadow, Nueva York), mediante recolección en EDTA de sodio como el anticoagulante, y se almacenó a aproximadamente -20°C antes de usarse. Antes de usarse, se descongeló el plasma, y se centrifugó a aproximadamente 3,000 revoluciones por minuto durante 5 minutos para remover cualquier precipitado. El pH del plasma se ajustó a un pH de 7.4 mediante la adición cuidadosa de regulador de NaH2PO . La estabilidad del plasma se evaluó mediante incubación de 10 µM de cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 con plasma humano, por duplicado, a aproximadamente 37°C con agitación. Cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 también se incubó a 1 0 µM en suero regulado con fosfato como u n control para la estabilidad al calor del compuesto. Se removieron alícuotas a las 0, 0.5, 1 y 2 horas, y se almacenaron a -20°C hasta el análisis. Para el análisis, las muestras de plasma se extrajeron en una parte de acetonitrilo, y se aisló el sobrenadante. El análisis de cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 en extractos de plasma se condujo mediante un método de LC-MS a cada intervalo de tiempo, y se hizo la cuantificación mediante la comparación de la respuesta debida a la muestra, con aquélla de una cu rva estándar de 3 puntos. También se monitoreó la apariencia del fármaco progenitor y los hidroxi-metabolltos a cada intervalo de tiempo. El porcentaje de degradación en seguida de la incubación en cada pu nto del tiempo se calculó mediante una comparación de la concentración del progenitor con aquélla a los 0 minutos. Los resultados de la prueba de estabilidad en plasma h umano se muestran en la siguiente tabla: Tabla 1 - Prueba de Estabilidad de Pro-fármacos en Plasma H umano Ejemplo 7 Prueba de Estabilidad de Pro-fármacos en Plasma de Rata (actividad de esterasa elevada) Se obtuvo plasma de rata Sprague-Dawley mediante recolección en EDTA de sodio como el anticoagulante, y se almacenó a aproximadamente -20°C antes de usarse. Antes de usarse, se descongeló el plasma y se centrifugó a aproximadamente 3,000 revoluciones por minuto durante 5 minutos para remover cualquier precipitado. El pH del plasma se ajustó a un pH de 7.4 mediante la adición cuidadosa del regulador de NaH2PO . La estabilidad del plasma se evaluó mediante incubación de 10 µM de cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 con plasma de rata, por duplicado, a aproximadamente 37°C con agitación. Cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 también se incubó a 10 µM en suero regulado con fosfato como un control, para la estabilidad al calor del compuesto. Se removieron alícuotas a las 0, 0.5, 1 , y 2 horas, y se almacenaron a -20°C hasta el análisis. Para el análisis, se extrajeron muestras de plasma en una parte de acetonitrilo, y se aisló el sobrenadante. El análisis de cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 en extractos de plasma se condujo mediante un método de LC-MS a cada intervalo de tiempo, y se hizo la cuantificación mediante una comparación de la respuesta debida a la muestra, con aquélla de una curva estándar de tres puntos. También se monitoreó la apariencia del fármaco progenitor y los hidroxi-metabolitos a cada intervalo de tiempo. Se calculó el porcentaje de degradación en seguida de la incubación en cada punto del tiempo mediante una comparación de la concentración del progenitor con aquélla a los 0 minutos. Los resultados de la prueba de estabilidad en el plasma de rata se muestran en la siguiente tabla: Tabla 2 - Prueba de Estabilidad de Pro-fármacos en Plasma de Rata Ejemplo 8 Prueba de Estabilidad de Pro-fármacos en el Estómago y en el Intestino Se evaluó la estabilidad de cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5, tanto en fluidos gástricos simulados como en fluidos intestinales solos, y en fluidos intestinales salpicados con fosfatasa alcalina pa ra aproximar la actividad enzim ática de la pared intestinal . Se evaluó la estabilidad de cada com puesto preparad o en los Ejem plos 1 a 5 por du plicado, mediante la incu bación de 1 0 µM de cada compuesto a aproximadamente 37°C, y agitando con cada uno de los siguientes: fluidos gástricos simulados (pH del suero de aproximadamente 1 , más pepsina) ; fluidos intestinales simulados (fosfato a un pH de 6 con pepsina); y fluidos intestinales simulados mejorados con fosfatasa alcalina (fosfato a un pH de 6 con pepsina + fosfatasa alcalina). Se removieron alícuotas a las 0, 0.5, 1 , y 2 horas, se extrajeron con un volumen de solvente orgánico, y se almacenaron a -20°C hasta el análisis. El análisis de cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 en extractos de fluido gástrico y de fluido intestinal se condujo mediante un método de LC-MS a cada intervalo de tiempo, y se hizo la cuantificación mediante una comparación de la respuesta debida a la muestra, con aquélla de una curva estándar de tres puntos. También se monitoreó la apariencia del fármaco progenitor y los hidroxi-metabolitos en cada intervalo de tiempo. Se calculó el porcentaje de degradación en seguida de la incubación en cada punto del tiempo mediante una comparación de la concentración del progenitor con aquélla a los 0 minutos.
Los resultados de la prueba de estabilidad en fluidos gástricos simulados se muestran en la siguiente tabla: Los resultados de la prueba de estabilidad en fluidos intestinales simulados se muestran en la siguiente tabla: No se observó ninguna pérdida adicional de RIC-02 en los fluidos intestinales simulados mejorados con fosfatasa alcalina hasta una incubación de 120 minutos. Ejemplo 9 Prueba de Estabilidad Metabólica de Pro-fármacos - Incubaciones Microsomales Se evaluó la estabilidad metabólica de cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5, en preparaciones microsomales obtenidas en BD Gentest (Woburn, MA). Se evaluó la estabilidad metabólica de cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 por duplicado, mediante la incubación de 10 µM del compuesto con 0.5 miligramos/mililitro de proteína microsomal, NADPH 1 mM en regulador de fosfato OJ M, pH de 7.4, en la presencia y en ausencia de un inhibidor de CYP3A4 (quetoconazol). La mezcla de reacción se incubó previamente, en ausencia de los microsomas, a aproximadamente 37°C durante 5 minutos, seguido por el inicio de la incubación mediante la adición de la proteína microsomal, y se mantuvo a aproximadamente 37°C durante 0, 30, y 60 minutos adicionales. Después del tiempo de incubación apropiado, las mezclas se apagaron mediante la adición de un volumen de acetonitrilo, y se aisló el sobrenadante mediante centrifugación. Se llevaron a cabo incubaciones de control positivo (7-etoxi-cumarina) de la misma manera que los compuestos de los Ejemplos 1 a 5, y se apagaron después de 0 y 30 minutos. En adición, se llevaron a cabo incubaciones de control negativo durante 60 minutos en ausencia de NADPH para evaluar la estabilidad química.
Se condujo el análisis de los sobrenadantes de cada intervalo de tiempo para cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 mediante análisis de LC-MS. Se hizo la cuantificación de la desaparición en el fármaco progenitor, mediante una comparación de la respuesta de muestra con aquélla de una curva estándar adecuada construida en regulador de fosfato OJM, pH de 7.4. La curva estándar estuvo en el intervalo entre el <1 por ciento y el >J00 por ciento de la concentración de dosificación. Se calculó el porcentaje de cambio en seguida de los 60 minutos de incubación mediante una comparación de la concentración del progenitor con aquélla a los 0 minutos. El porcentaje de degradación se calculó de la misma manera, a partir de las incubaciones de control negativo. También se monitoreó la apariencia del fármaco progenitor y los hidroxi-metabolitos a cada intervalo de tiempo. Los resultados de la prueba metabólica en microsomas sin inhibidor se muestran en la siguiente tabla: Los resultados de la prueba metabólica en microsomas con el inhibidor de quetoconazol se m uestran en la sig uiente tabla: Ejemplo 1 0 Estabilidad Metabólica de los Pro-fármacos - I ncubaciones con CYP3A4 y 2D6 Se evaluó la estabilidad metabólica de cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5, en la presencia de CYP2D6 y CYP3A4 obtenidos en BD Gentest (Woburn , MA). Se evaluó la estabilidad metabólica de cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 por duplicado , mediante la incubación de 1 0 µM del compuesto con CYP2D6 y 3A4 humanos recombinantes, empleando condiciones similares a las del Ejemplo 12. Se removieron muestras para el análisis a los 0, 30, y 60 minutos, y se extrajeron con un volumen de solvente orgánico. Se incluyeron controles apropiados. Se condujo la cuantificación de la desaparición del pro-fármaco mediante LC-MS. También se monitoreó la aparición de metabolitos. Los resultados de la prueba metabólica en la presencia de la isozima CYP3A4 se muestran en la sig uiente tabla: Los resultados de la prueba metabólica en la presencia de la isozima CYP2D6 se muestran en la siguiente tabla: Ejemplo 11 Prueba de Estabilidad Metabólica - Incubaciones con Hepatocitos Se evaluó la estabilidad metabólica de cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5, en hepatocitos humanos obtenidos en In Vitro Technologies (Baltimore, M D) .
Se evaluó la estabilidad metabólica de cada com puesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 por duplicado, mediante la incubación de 1 0 µM del compuesto con hepatocitos humanos después de descongelar las suspensiones crioconservadas. Los hepatocitos se mantuvieron en un medio E de Williams Modificado (HM M, Clonetics, MD) complementado con dexametasona OJ µM, insulina OJ µM, y gentamicina al 0.05 por ciento, inmediatamente después de la descongelación. Cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 se probó mediante incubación por duplicado con las suspensiones de hepatocitos (1 .0 x 106 células viables/mililitro de medio HHM), y se incubó durante 0, 1 , 2, y 4 horas a 37°C con CO2 al 5 por ciento. Las incubaciones se terminaron mediante la adición de dos volúmenes de metanol helado, se removió la suciedad celular mediante centrifugación, y se almacenó el sobrenadante a aproximadamente -70°C antes del análisis. Se llevaron a cabo las incubaciones de control negativo y positivo por duplicado bajo las mismas condiciones que se describen para los pro-fármacos. Incubaciones de control negativo: Se llevó a cabo una incubación de cada compuesto preparado en los Ejemplos 1 a 5 en un medio P de Williams Modificado (medio HHM), en ausencia de hepatocitos, junto con las incubaciones de hepatocitos. Incubaciones de control positivo: Se llevaron a cabo incubaciones con un control positivo (7-etoxi-cumarlna; 100 µM) con hepatocitos de cada especie durante 1 hora, junto con las incubaciones de pro- fármaco. Se llevó a cabo el análisis del cambio metabólico mediante HPLC. Se hizo la cuantificación del compuesto progenitor mediante una comparación de la respuesta de la muestra con aquélla de una curva estándar adecuada. La curva estándar estuvo en el intervalo entre el <1 por ciento y el OO por ciento de la concentración de dosificación. El porcentaje de cambio en seguida de 1, 2, y 4 horas de incubación, se calculó mediante una comparación de la concentración del progenitor con aquélla a los 0 minutos. La presente invención se ha descrito con detalle específico y con referencia particular a sus modalidades preferidas; sin embargo, será obvio para los que tengan experiencia en la materia, que se pueden hacer modificaciones y cambios a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la ¡nvención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la Fórmula: en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y cicloalquMo que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono, Y es (CH2)n, en donde n es de 0 a 2, Z es alquilo, alcoxilo, ariloxllo, o alquil-ariloxilo, en donde m es de 0 a 2 aproximadamente 4, y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquil-arilo insustituido o sustituido, heteroarilo insustituido o sustituido, alquil-ariloxilo insustituido o sustituido, indol insustituido o sustituido, fenotiazina sustituida o insustituida, dibenzoxazepina sustituida o insustituida, dibenzatiazepina sustituida o insustituida, oxoftalazina sustituida o insustituida, quinolina sustituida o insustituida, dihidroquinoiina sustituida o insustituida, dibenzodiazepina sustituida o insustituida, benzociclo-hepta-piridina sustituida o insustituida, carbazol insustituido o sustituido, tetrahidro-carbazoles sustituidos o insustituidos, dibenzo-ciclo-heptenos insustituidos o sustituidos, benzo-imidazoles insustituidos o sustituidos, piperazinas sustituidas o insustituidas, benzamidas sustituidas o insustituidas, benzhidrol insustituido o sustituido, y diaza-benzo-azuleno insustituido o sustituido, oxo-bencimidazol insustituido o sustituido, 3,4-pirrolo-dihidro-quinolina, carbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-carbazol, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula: en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y cicloalquilo que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono, X es oxígeno, nitrógeno, o carbono, y m es de 0 a aproximadamente 3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula: en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, halo-alquilo, alquilo, alcoxilo, ciclo-alquilo, o heterocíclico. 4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la Fórmula: El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la Fórmula: El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula: El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula: l compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula: en donde R3 es una fenotiazina sustituida o insustituida. 9. El compuesto de la reivindicación 8, que tiene la Fórmula: 10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula: en donde R3 es un grupo que tiene la Fórmula: en donde V es carbono o nitrógeno, R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo, R7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, alquil-sulfonil-cicloalquilo, alquil-sulfonil-arilo, alquil-sulfonil-amino-alquilo, o alquil-sulfonil-alquilo, y R8 es hidrógeno, carbonilo, o un enlace directo. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 12. El compuesto de las reivindicaciones 10 u 11 , que tiene la Fórmula: 1 3. El compuesto de la reivindicación 12, que tiene la Fórmula: 14. El compuesto de la reivindicación 1 , que tiene la Fórmula: en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y cicloalquilo que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono, X es oxígeno, nitrógeno, o carbono, y m es de 0 a aproximadamente 3. 15. El compuesto de la reivindicación 14, que tiene la Fórmula: en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y cicloalquilo que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. 16. El compuesto de la reivindicación 15, que tiene la Fórmula: 17. El compuesto de la reivindicación 16, que tiene la Fórmula: en donde R3 es un grupo que tiene la Fórmula: en donde R9 y R11 son hidrógeno, alquilo, arilo, alquil-arilo, cicloalquilo, o forman juntos un grupo cicloalquilo o ciclo-heteroalquilo, y R10 es hidrógeno, alquilo, o un grupo de ácido carboxílico, y R12 y R13 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, o amino. 18. El compuesto de la reivindicación 17, que tiene la Fórmula: 19. El compuesto de la reivindicación 18, que tiene la Fórmula: 20. El compuesto de la reivindicación 19, que tiene la Fórmula: 21 El compuesto de la reivindicación 19, que tiene la Fórmula: 22. El compuesto de la reivindicación 19, que tiene la Fórmula: 23. El compuesto de la reivindicación 19, que tiene Fórmula: 24. El compuesto de la reivindicación 18, que tiene la Fórmula: 25. El compuesto de la reivindicación 18, que tiene la Fórmula: 26. El compuesto de la reivindicación 18, que tiene la Fórmula: 27. El compuesto de la reivindicación 18, que tiene la Fórmula: 28. El compuesto de la reivindicación 16, que tiene la Fórmula: en donde V es carbono o nitrógeno, W es carbono, nitrógeno u oxígeno, U es carbono o nitrógeno, B es un enlace individual o doble, y R14 y R15 son independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo. 29. El compuesto de la reivindicación 28, que tiene la Fórmula: 30. El compuesto de la reivindicación 16, que tiene la Fórmula: en donde V es carbono o nitrógeno, W es carbono, nitrógeno u oxígeno, U es carbono o nitrógeno, B es un enlace individual o doble, y R15 y R16 son independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo. 31. El compuesto de la reivindicación 30, que tiene la Fórmula: 32. El compuesto de la reivindicación 30, que tiene la Fórmula: 33. El compuesto de la reivindicación 30, que tiene la Fórmula: 34. El compuesto de la reivindicación 16, que tiene la Fórmula: en donde U es carbono o nitrógeno. 35. El compuesto de la reivindicación 34, que tiene la Fórmula: 36. El compuesto de la reivindicación 34, que tiene la Fórmula: 37. El compuesto de la reivindicación 16, que tiene la Fórmula: en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, o un grupo heterocíclico. 38. El compuesto de la reivindicación 16, que tiene la Fórmula: 39. El compuesto de la reivindicación 16, que tiene la Fórmula: 40. El compuesto de la reivindicación 16, que tiene la Fórmula: 41. El compuesto de la reivindicación 15, que tiene la Fórmula: 42. El compuesto de la reivindicación 41, que tiene la Fórmula: en donde R6 es hidrógeno, alquilo, alquil-arilo, o aralquiio, y R7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, alq uil-sulfonil-ciclo alquilo, alquil-sulfonil-arilo, alq uil-s ulf o nil-a mino-alquilo, o alquil-sulfonil-alquilo. 43. El compuesto de la reivindicación 42, que tiene la Fórmula: 44. El compuesto de la reivindicación 41, que tiene la Fórmula: en donde V es carbono o nitrógeno, R6 es hidrógeno, alquilo, alquil-arilo, o aralquilo, y R7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, alquil-ciclo-alquilo, alquil-sulfonil-cicloalquilo, alquil-sulfonil-arilo, alquil-sulfonil-amino-alquilo, o alquil-sulfonil-alquilo. 45. El compuesto de la reivindicación 44, que tiene la Fórmula: 46. El compuesto de la reivindicación 45, que tiene la Fórmula: 47. El compuesto de la reivindicación 14, que tiene la Fórmula: en donde R17, R18, y R19 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, o amino. 48. El compuesto de la reivindicación 47, que tiene la Fórmula: 49. El compuesto de la reivindicación 10 u 11, que tiene la Fórmula: 50. El compuesto de la reivindicación 10, que tiene la Fórmula: 51. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula: 52. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula: 53. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula: 54. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula: 55. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula: 56. Un compuesto que tiene la Fórmula: en donde A es alquilo inferior, hetero-alquilo inferior, carbonilo, o cicloalquilo; X es 0 ó 1; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y cicloalquilo que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono; R20 es hidrógeno, fenilo, o alquilo inferior; y R21 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquil-arilo insustituido o sustituido, heteroarilo insustituido o sustituido, alquil-ariloxilo insustituido o sustituido, indol insustituido o sustituido, fenotiazina sustituida o insustituida, dibenzoxazepina sustituida o insustituida, dibenzatiazepina sustituida o insustituida, oxoftalazina sustituida o insustituida, quinolina sustituida o insustituida, dihidroquinolina sustituida o insustituida, dibenzodiazepina sustituida o insustituida, benzociclo-hepta-piridina sustituida o insustituida, carbazol insustituido o sustituido, tetrahidro-carbazoles sustituidos o insustituidos, dibenzo-ciclo-heptenos insustituidos o sustituidos, benzo-imidazoles insustituidos o sustituidos, piperazinas sustituidas o insustituidas, benzamidas sustituidas o insustituidas, benzhidrol insustituido o sustituido, y diaza-benzo-azuleno insustituido o sustituido, oxo-bencimidazol insustituido o sustituido, 3,4-pirrolo-dihidro-quinolina, carbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-carbazol, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 57. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: en donde A es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, o cicloalquilo; R20 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior, y R21 es un grupo que tiene la Fórmula: en donde V es carbono o nitrógeno, W es carbono, nitrógeno u oxígeno, U es carbono o nitrógeno, R23 y R24 son ¡ndependientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxilo, y B es un enlace individual o doble. 58. El compuesto de la reivindicación 57, que tiene la Fórmula: 59. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: en donde A es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, o cicloalquilo; R20 es h idrógeno, fenilo o alquilo ¡nferior, y R21 es un gru po que tiene la Fórm ula : en donde V es carbono o nitrógeno, W es carbono, nitrógeno u oxígeno, U es carbono o nitrógeno, R23 y R24 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxilo, y B es un enlace individual o doble. 60. El compuesto de la reivindicación 57, que tiene la Fórmula: 61 . El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: en donde A es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, o cicloalquilo; R20 es hidrógeno, fenilo o alquilo ¡nferior, y R21 es un grupo que tiene la Fórmula: en donde V es carbono o nitrógeno, U es carbono o nitrógeno, R23 y R24 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxilo, y B es un enlace individual o doble. 62. El compuesto de la reivindicación 61, que tiene la Fórmula: 63. El compuesto de la reivindicación 61, que tiene la Fórmula: 64. El compuesto de la reivindicación 61, que tiene la Fórmula: 65. El com puesto de la reivindicación 56 , q ue tiene la Fórm ula: en donde A es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, o cicloalquilo; R20 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior, y R21 es un grupo que tiene la Fórmula: en donde V es carbono o nitrógeno, R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralq uilo, y R7 es hidrógeno, halógeno, aralquilo, cicloalquilo, alqull-cicloalquilo, alquil-sulfonil-clcloalquilo , alq uil-sulfonil-arilo, alquil-sulfonil-amino-alquilo , o alquil-sulfonil-alquilo. 66. El compuesto de la reivindicación 65, que tiene la Fórmula: 67. El compuesto de la reivindicación 66, que tiene la Fórmula: 68. El compuesto de la reivindicación 66, que tiene la Fórmula: 69. El compuesto de la reivindicación 66, que tiene la Fórmula: 70. El compuesto de la reivindicación 66, que tiene la Fórmula: 71. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: 72. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: en donde A es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, o cicloalquilo; R20 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior; R26 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquil-arilo, alquenil-arilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, alquil-ariloxilo, alcanoílo, aril-alcanoílo, o un grupo que tiene la Fórmula: en donde R27, R8, y R29 son independientemente alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, aralquilo insustituido o sustituido, alquil-arilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o hetero-cicloalquilo insustituido o sustituido, y R25 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquil-arilo, arilo, cicloalquilo, o heteroarilo. 73. El compuesto de la reivindicación 72, que tiene la Fórmula: 74. compuesto de la reivindicación 72, que tiene la Fórmula: 75. El compuesto de la reivindicación 72, que tiene la Fórmula: 76. El compuesto de la reivindicación 72, que tiene la Fórmula: 77. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: en donde A es alquilo ¡nferior, hetero-alquilo ¡nferior, o cicloalquilo; R20 es hidrógeno, fenilo, o alquilo inferior; R25 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquil-arilo, arilo, cicloalquilo, o heteroarilo; R26 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquil-arilo, alquenil-arilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, alcanoílo, aril-alcanoílo. 78. El compuesto de la reivindicación 77, que tiene la Fórmula: 79. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: en donde A es alquilo inferior, hetero-alquilo inferior, o cicloalquilo; R20 es hidrógeno, fenilo, o alquilo inferior; R25 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquil-arilo, arilo, cicloalquilo, o heteroarilo; R26 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquil-arilo, alquenil-arilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, alcanoílo, aril-alcanoílo; R20 es hidrógeno, fenilo, o alquilo ¡nferior; R30 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o alquil-arilo; y A-i es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, alcanoílo, o cicloalquilo. 80. El compuesto de la reivindicación 79, que tiene la Fórmula: 81 El compuesto de la reivindicación 79, que tiene la Fórmula: 82. El compuesto de la reivindicación 79, que tiene la Fórmula: 83. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: en donde A es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, hidroxialquilo, alquenilo, o cicloalquilo; R20 es hidrógeno, alquinilo, fenilo, o alquilo inferior, y R21 es un arílo o cicloalquilo sustituido o insustituido. 84. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 85. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 86. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: en donde R26 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquil-arilo, alquenil-arilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, alcanoílo, aril-alcanoílo. 87. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 88. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 89. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 90. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 91. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 92. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 93. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 94. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 95. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 96. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 97. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 98. El compuesto de la reivindicación 83, que tiene la Fórmula: 99. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: 100. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: 101. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: 102. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: en donde R31, R32, R33, R34 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, o un grupo que tiene la Fórmula (CH2)nCOOH, en donde n = 1 a aproximadamente 5. 103. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: 104. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: en donde R25 es hidrógeno, alquilo, alquil-arilo, arilo, cicloalquilo, o heteroarilo. 105. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: en donde R35 y R36 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, ciano, o ciano-alquilo. 106. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: 107. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: 108. El compuesto de la reivindicación 56, que tiene la Fórmula: 109. Un compuesto de fármaco modificado que tiene la Fórmula: en donde K es un grupo químico unido al átomo de nitrógeno de un fármaco progenitor, mediante un enlace covalente (no un enlace covalente coordinado), siendo este enlace covalente estable en los fluidos intestinales, hacia las enzimas de fosfatasa alcalina, y hacia las enzimas de esterasa, y lábil en la presencia de hepatocitos y de las fracciones subcelulares de los mismos; X es oxígeno, nitrógeno, o carbono; y n es de 0 a aproximadamente 3; Z es alquilo, alcoxilo, ariloxilo, o alquil-ariloxilo, o en donde m es de 0 a aproximadamente 4, y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquil- arilo insustituido o sustituido, heteroarilo insustituido o sustituido, alquil-ariloxilo insustituido o sustituido, indol insustituido o sustituido, fenotiazina sustituida o insustituida, dibenzoxazepina sustituida o insustituida, dibenzatiazepina sustituida o insustituida, oxoftalazina sustituida o insustituida, quinolina sustituida o insustituida, dihidroquinolina sustituida o insustituida, dibenzodiazepina sustituida o insustituida, benzociclo-hepta-piridina sustituida o insustituida, carbazol insustituido o sustituido, tetrahidro-carbazoles sustituidos o insustituidos, dibenzo-ciclo-heptenos insustituidos o sustituidos, benzo-imidazoles insustituidos o sustituidos, piperazinas sustituidas o insustituidas, benzamidas sustituidas o insustituidas, benzhidrol ¡nsustituido o sustituido, y diaza-benzo-azuleno ¡nsustituido o sustituido, oxo-bencimidazol insustituido o sustituido, 3,4-pirrolo-dihidro-quinolina, carbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-carbazol, en donde el átomo de nitrógeno de este compuesto modificado que se une covalentemente a K tiene una pKa menor que 5.4, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 110. Una composición farmacéutica, la cual comprende al compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 10, 14, 16, ó 17, en combinación con un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. 111. Una composición farmacéutica, la cual comprende al compuesto de las reivindicaciones 56, 57, 59, 61, 65, 72, 102, ó 109, en combinación con un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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