JP2002504156A - カルバペネム側鎖中間体の合成プロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１）の化合物を合成するためのプロセスを記載する。式（２）の化合物をジフェニルホスフィン酸塩化物と反応して、カルボン酸基を活性化し、次いで、メタンスルホニルクロリドと反応し、式（４）の化合物を製造する。次いで、化合物（４）を第ＩＩ属金属硫化物源と水中で反応させて、式（１）の化合物を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】 カルバペネム側鎖中間体の合成プロセス 発明の背景 本発明は、カルバペネム側鎖の合成に関し、特に、チオエーテル結合を介して カルバペネム核に結合しているピロリジン基を含有するその側鎖または部分に関 する。典型的には、このピロリジンは、側鎖の一部であり、任意の様々な置換基 によって２つの位置で置換されている。 従来、このような中間体化合物は、下記に示す式の４−ヒドロキシプロリン誘 導体から調製されている： そのような合成スキームでは、典型的には、保護基を幅広く使用しなければなら ない。 同様に、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを下記の式のチオラクト ンに変換する方法が明らかにされている： しかし、このチオラクトンは、カルバペネム系抗生物質を合成するために適切な 保護が行われていない。 欧州特許公開ＥＰ５５１９９３Ａ１（１９９３年７月２１日公開）は、活性な エステル化剤および塩基を利用し、その後、硫化水素または硫化水素のアルカリ 金属塩および塩基による処理を行う合成法に関する。 本発明は、このような他のプロセスを上回る改善であり、工業的な量を合成す るときにプロセスを著しく改善する硫化物源を利用することによる改善である。発明の要旨 下記の式１： の化合物（ただし、Ｐは保護基である）を合成するためのプロセスを記載する。 このプロセスは下記を含む： （ａ）下記の式２： の化合物（ただし、Ｐは前記のように定義される）を、ジフェニルホスフィン酸 塩化物と反応させて、下記の式３： の化合物を製造すること； （ｂ）化合物３をメタンスルホニルクロリドと反応させて、下記の式４：の化合物を製造すること；および （ｃ）化合物４をアルカリ金属硫化物または非アルカリ金属硫化物と水中で反応 させて、式１の化合物を製造すること。 より詳細には、本明細書中に記載されているプロセスは、下記の式５の化合物 （ただし、Ｐは保護基である）を製造するためのプロセスに関する： Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択さ れ、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはＣ_{1 〜4}アル キル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｈ、 ＣＯ₂Ｃ_{1 〜4} アルキル、ＮＨ₂、ＮＨＣ_{1 〜4}アルキル、Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂、ＳＯ₃Ｈ、Ｃ Ｎ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｃ_{1 〜4}アルキル、アリー ルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個〜３個の基で置換される 。このプロセスは下記を含む： （ａ）下記の式２：の化合物（ただし、Ｐは前記のように定義される）をジフェニルホスフィン酸塩 化物と反応させて、下記の式３： の化合物を製造すること； （ｂ）化合物３をメタンスルホニルクロリドと反応させて、下記の式４： の化合物を製造すること； （ｃ）化合物４をアルカリ金属硫化物または非アルカリ金属硫化物と水中で反応 させて、下記の式１：の化合物を製造すること；および （ｄ）化合物１をＮＨＲ¹Ｒ²（ただし、Ｒ¹およびＲ²は前記のように定義される ）と反応させて、式５の化合物を製造すること。発明の詳細な説明 本発明を、別途明示しない限り、下記の定義を使用して説明する。 アルキルおよび置換基のアルキル部には、１個〜４個の炭素原子を有する適切 な直鎖状または分枝状の１価の炭化水素鎖が含まれる。 アリールは、交互（共鳴）二重結合を伴う炭素原子を含有する６員〜１０員の 単環系および二環系をいう。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルで ある。 ヘテロアリールは、１個〜４個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を含有する芳 香族の５員〜１０員の単環系および二環系をいう。好ましい窒素含有の単環ヘテ ロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾ リル、チアゾリル、オキサゾリル、および１，２，４−トリアゾリルが含まれる 。唯一のヘテロ原子として酸素を含有する好ましいヘテロアリール基には、フラ ニルが含まれる。唯一のヘテロ原子としてイオウを含有する好ましいヘテロアリ ール基には、チエニルが含まれる。 好ましい二環ヘテロアリール基には、ベンズチアゾリル、ベ ンズイミダゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル、インドリルおよびイソイ ンドリルが含まれる。 置換基を有する場合、アリール基およびヘテロアリール基は、Ｃ_{1 〜4}アルキル 、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂ Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＨ₂、ＮＨＣ_{1 〜4}アルキル、Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂、ＮＨＣ （Ｏ）Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＳＯ₃Ｈ、ＣＮ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｃ_{1 〜4}アルキル、ア リールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個〜３個の基で置換す ることができる。 必要な場合、アリールまたはヘテロアリールに任意に存在する置換基は、保護 された形態であり得る。 適切な保護基の例には、下記の基が含まれるが、これらに限定されない：ｔ− ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシ リル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボ ニル（ｔ−ＢＯＣ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルベンズヒ ドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリ ル、２−クロロア リル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチ ルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エ チル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル 、４−ピリジルメチル、ｔ−ブチル、アリルオキシカルボニル、ジＣ_{1 〜10}アル キルホスホリル、ジアリールホスホリル、およびジ−ａｒ−Ｃ_{1 〜10}アルキルホ スホリル。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリルおよびトリエチルシリル である。好ましいカルボキシル保護基は、ｐ−ニトロベンジルおよびアリルであ る。ホスホリルに基づく好ましい保護基には、ジイソプロピルホスホリルが含ま れる。 多くの他の適切なヒドロキシル保護基およびカルボニル保護基はこの分野で知 られている。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９１）を参照のこと。 Ｐは、プロリンの窒素原子での保護基を示す。従って、本発明の１つの局面に おいて、Ｐは、下記の基からなる群から選択される基を表す：ｔ−ブチルメトキ シフェニルシリル、ｔ−ブ トキシジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキ シカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、２，２，２−トリ クロロエチルオキシカルボニルベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニト ロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２， ２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ −ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ −メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル 、ｔ−ブチル、アリルオキシカルボニル、ジＣ_{1 〜10}アルキルホスホリル、ジア リールホスホリル、およびジ−ａｒ−Ｃ_{1 〜10}アルキルホスホリル。 より詳細には、Ｐは、ｔ−ＢＯＣ、ジイソプロピルホスホリル、およびｐ−ニ トロベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される保護基を表す。 最も詳しくは、Ｐはジイソプロピルホスホリルを表す。 出発物質として本明細書中で使用される化合物２は、Ｎ保護されたｔｒａｎｓ −４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである。２ −カルボキシル基は、過剰な塩基の存在下において溶媒中で化合物ＩＩと反応す る化合物ジフェニルホスフィン酸塩化物を使用して活性化される。本明細書中に おいて有用な溶媒には、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、フルオロ ベンゼン、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物が含まれる。この反応に 関して有用な塩基には、トリアルキルアミンが含まれる。好ましいトリアルキル アミンには、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）およびトリエチルアミ ンが含まれる。 典型的に、ジフェニルホスフィン酸塩化物の量は、出発物質に対してほぼ等モ ル量で使用することができる。化合物２とジフェニルホスフィン酸塩化物との反 応は、典型的には、約０℃よりも低く、約−４０℃までの低温で行われる。好ま しくは、反応温度は、約−１０℃で維持される。 化合物３は、２位にジフェニルホスフィニルオキシカルボニル基を有し、メタ ンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）と反応して、化合物４を製造する。この反応 は、溶媒中で、小過剰モル量のピリジン、コリジン、ルチジンなどの存在下、小 過剰モル量のＭｓＣｌを使用して行われる。このメシル化反応は、約１時間〜４ 時間の間、低温で、例えば、約０℃〜約−４０℃もの 低温で行うことができる。好ましくは、反応温度は、約−１０℃で維持される。 その後、化合物４をアルカリ金属硫化物または非アルカリ金属硫化物および水 と一緒にして、チオラクトン１を形成する。本質的に、この反応は、約−１０℃ 〜ほぼ室温で行うことができる。好ましくは、硫化物および水を素早く加え、反 応は、周囲温度で数時間行われる。 本明細書中で使用されている「アルカリ金属硫化物」は、ナトリウムおよびカ リウムの硫化物などの第Ｉ属金属の硫化物を示す。好ましくは、アルカリ金属硫 化物はＮａ₂Ｓである。 本明細書中で使用されている「非アルカリ金属硫化物」および「アルカリ土類 金属硫化物」は互いに交換可能に使用され、これには、マグネシウム、カルシウ ム、およびバリウムからなる群から選択される第ＩＩ属アルカリ土類金属の硫化 物が含まれる。カルシウムおよびバリウムが好ましい。 好ましい非アルカリ金属硫化物（特に、ＣａＳ）により、反応の副生成物は水 での溶解度が低く、従って沈澱として除去することができるという点で予想外の 利点が得られる。 本明細書中に記載されているプロセスの好ましい局面におい て、アミンＨＮＲ¹Ｒ²は、ｍ−アミノ安息香酸である。 本プロセスの別の好ましい局面において、式５の化合物を酸と反応させて、下 記の式６の化合物が製造される： より詳細には、下記の式２’：の化合物をジフェニルホスフィン酸塩化物と反応させて、下記の式３’： の化合物を製造し； 化合物３’をメシルクロリドと反応させて、下記の式４’： の化合物を製造し； 化合物４’を、Ｎａ₂Ｓ、Ｋ₂Ｓ、ＣａＳ、およびＢａＳからなる群から選択され る硫化物と反応させて、下記の式１’： の化合物を製造し； 化合物１’をｍ−アミノ安息香酸と反応させて、下記の生成物５’：に変換し； 化合物５’を酸と反応させて、下記の式６’： の化合物あるいはその塩または溶媒和物を製造する。 本発明の好ましい局面において、チオラクトンの化合物１を、有機酸の存在下 でアミンＨＮＲ¹Ｒ²と反応させて、化合物５が得られる。適切な有機酸の例には 、ギ酸、酢酸、およびプロピオン酸が含まれる。最も好ましくは、この反応は、 酢酸の存在下で行われる。 化合物４’を化合物１’に変換した後、化合物１’をアンモニアあるいは一級 アミンまたは二級アミンと一緒にして、式５’の化合物にし、次いでこの化合物 を脱保護して、化合物６’またはその塩を得る。６’の単離において、Ｃ_{1 〜5}の アルコール、Ｃ_{1 〜3}のアルカン酸、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチルなど の溶媒を、結晶化を改善するために、そうでなければ 単離を容易にするために添加することができる。さらに、トリアルキルホスフィ ンまたはトリアリールホスフィン（例えば、トリｎ−ブチルホスフィン）をこの 段階で加えることは、化合物６’に対応するジスルフィドの生成を減少させるこ と、および／または他の不純物の排除を改善することにおいて有用であり得る。 大部分の一級および二級のアミンＨＮＲ¹Ｒ²（ただし、Ｒ¹および／またはＲ² は、Ｈまたはアリールまたはヘテロアリールを表す）は、少し加熱すると、化合 物１と反応する。一般に、この反応は、ほぼ室温〜１００℃で、数分〜数時間に わたって進行する。 化合物５’を化合物６’に変換するために使用される酸は、広い制限域の中で 変化させることができる。例えば、濃ＨＣｌを使用することができ、そして濃Ｈ Ｃｌは好ましい。 本明細書中に記載されている本発明は、本質的には、１つの反応容器で行うこ とができ、従って、化合物２から化合物６’の経済的な製造を可能にする。 本発明を、下記の非限定的な実施例を用いてさらに例示する。実施例１ （１Ｓ，４Ｓ）−５−ジイソプロピルホスホリル−２−チア−５−アザビシクロ ［２．２．１］ヘプタン−３−オン 下記の出発物質を利用した： メシレート混合無水物を、国際特許公開ＷＯ９７／０６１５４（１９９７年２ 月２０日公開：これは参考として本明細書中に援用される）に従って作製し、− １５℃で冷却しながら１５分間攪拌した。 硫化カルシウム（１．４９ｇ）を固体として加え、水（３０ｍＬ）で洗浄する と、３相の反応混合物が得られた。混合物を素早く攪拌し、冷却浴を除き、混合 物を室温にした。 固体は迅速に溶解し、白色固体の沈澱が生じた。 混合物を４５分間攪拌し、次いで、目の粗いフィルターによってろ過した。フ ィルター上の固体をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を分離した。 有機層（約２００ｍＬ）を、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）および８％ＮａＨＣＯ₃ （５０ｍＬ）で洗浄した。重炭酸塩の水層を逆抽出し、抽出液を合わせて、食 塩水で洗浄し、層の重量を測定した。表題の化合物（４．０４ｇ）の存在をＨＰ ＬＣによって確認した。 実施例２ Ａ．ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ジフェニルホスフィニルオ キシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの合成 化合物２−２（３５．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０ｍＬ、 ３４４ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１．０Ｌ）の溶液を、２０分かけて、ジフ ェニルホスフィン酸塩化物（３７．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ ｍＬ）の溶液と−２０℃で一緒にした。反応混合物を−２０℃で９０分間攪拌し て、化合物２−３を得た。これは単離して特徴づけを行うことができ、あるいは 単離することなく次の工程で使用することができる。Ｂ．ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ジフェニルホスフィニルオ キシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−Ｌ−プロリンの合成 単離および特徴づけを行うことなく、パートＡの反応混合物を−２０℃で９０ 分間攪拌した後、ピリジン（１３．０ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、 メタンスルホニルクロリド（１９．８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ ｍＬ）の溶液を１５分かけて加えた。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、さ らに３０分かけて−５℃にして、化合物２−４を得た。メタンスルホニル置換化 合物は、単離して特徴づけを行うことができ、あるいは単離および特徴づけを行 うことなく次の工程で使用することができる。Ｃ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ ヘプタン−３−オンの合成 パートＢの反応混合物を−５℃に加温した後、ＣａＳ（４５．０ｇ、１８７ｍ ｍｏｌ）を含むＨ₂Ｏ（６０ｍＬ）のスラリーを一回で加えた。混合物を室温に 加温して、６時間攪拌した。得られた懸濁物をろ過し、ろ液をトルエンと水との 間で分配した。有機層をＨＣｌ（２．０Ｍ）、ＮａＨＣＯ₃（１．０Ｍ）、およ び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して減圧下で濃縮した。 実施例３ 単離することなく得られた実施例２のチオラクトン２−１を、下記の第１欄に 示すアミンと一緒にして、下記の第２欄に示すｃｉｓ体のＮ保護された４−チオ ール置換プロリン誘導体を製造することができる。 （１）４．０当量のＮＨ₄Ｃｌを含むＥｔ₃Ｎ；溶媒：ＣＨ₃ＯＨ；反応時間： 室温で３０分； （２）１．２５当量のアニリン；溶媒 トルエン；反応時間：１００℃で２時 間； （３）１．２５当量の３−アミノ安息香酸；溶媒 トルエン；反応時間：１０ ０℃で２時間； （４）１．２５当量の５−アミノ−２−カルボキシチオフェン；溶媒 トルエ ン；１００℃で２時間； （５）Ｐはジイソプロピルホスホリルを表す。（ｉＰｒ＝イソプロピル）。 実施例４ 実施例２のパートＡに示す手順を使用し、第１欄の化合物をジフェニルホスフ ィン酸塩化物と反応して、第２欄の化合物を製造する。 実施例５ 実施例１のパートＢに示す手順を使用し、第１欄の化合物をメタンスルホニル クロリドと反応して、第２欄の化合物を製造する。 実施例６ 実施例２のパートＣに示す手順を使用し、第１欄の化合物を、ＣａＳと水中で 反応して、第２欄の化合物を製造する。 実施例７ 実施例３に示す手順を使用し、第１欄の化合物を、第２欄のアミンと反応して 、第３欄の化合物を製造する。 １：トリ−ｎ−ブチルホスフィンを添加することができる。 いくつかの好ましい実施形態を本明細書中で詳細に記載したが、本発明の範囲 には含まれる多数の代替実施形態が含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ウイリアムズ，ジヨン・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ドーリング，ウルフ・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ジヨブソン，ロナルド・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 デイビス，アントニー，ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 コツトレル，イアン・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 キヤメロン，マーク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 アツシユウツド，マイクル・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の式１： （ただし、Ｐは保護基である） の化合物を合成するためのプロセスであって、 （ａ）下記の式２： （ただし、Ｐは前記のように定義される） の化合物をジフェニルホスフィン酸塩化物と反応させて、下記の式３： の化合物を製造すること； （ｂ）化合物３をメタンスルホニルクロリドと反応させて、下記の式４：の化合物を製造すること；および （ｃ）化合物４をアルカリ金属硫化物または非アルカリ金属硫化物と水中で反応 させて、化合物１を製造することを含むプロセス。 ２．下記の式５： （ただし、Ｐは保護基であり； Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され 、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはＣ_{1 〜4}アルキ ル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ Ｏ₂Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＨ₂、ＮＨＣ_{1 〜4}アルキル、Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂、Ｓ Ｏ₃Ｈ、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｃ_{1 〜4}アルキル 、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個〜３個の基で置 換される） の化合物を製造するためのプロセスであって、 （ａ）下記の式２：（ただし、Ｐは前記のように定義される） の化合物をジフェニルホスフィン酸塩化物と反応させて、下記の式３： の化合物を製造すること； （ｂ）化合物３をメタンスルホニルクロリドと反応させて、下記の式４： の化合物を製造すること； （ｃ）化合物４を、アルカリ金属硫化物または非アルカリ金属硫化物と水中で反 応させて、下記の式１：の化合物を製造すること；および （ｄ）化合物１をＮＨＲ¹Ｒ²（ただし、Ｒ¹およびＲ²は、前記のように定義され る）と反応させて、式５の化合物を得ることを含むプロセス。 ３．Ｐは、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル 、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル 、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチ ルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカル ボニルベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチ ルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチ ル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリ ル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、ア セトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリ ジルメチル、ｔ−ブチル、アリルオキシカルボニル、ジＣ_{1 〜10}アルキルホスホ リル、ジアリールホスホリル、およびジ−ａｒ−Ｃ_{1 〜10}アルキルホスホリルか らなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。 ４．Ｐは、ｔ−ＢＯＣ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、およびジイソプ ロピルホスホリルから選択される、請求項３に記載のプロセス。 ５．Ｐはジイソプロピルホスホリルである、請求項４に記載のプロセス。 ６．有機酸の存在下で式５の化合物を製造するために、化合物１とＮＨＲ¹Ｒ²と を反応させる、請求項２に記載のプロセス。 ７．前記有機酸は、ギ酸、酢酸、およびプロピオン酸から選択される、請求項６ に記載のプロセス。 ８．化合物１とＮＨＲ¹Ｒ²とを有機溶媒中で反応させる、請求項６に記載のプロ セス。 ９．前記有機溶媒は塩化メチレンである、請求項８に記載のプロセス。 １０．化合物２を塩基の存在下でジフェニルホスフィン酸塩化物と反応させる、 請求項１に記載のプロセス。 １１．前記塩基はトリアルキルアミンである、請求項３に記載のプロセス。 １２．前記トリアルキルアミンは、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチ ルアミンからなる群から選択される、請求項１１に記載のプロセス。 １３．塩基の存在下で式４の化合物を製造するために、化合物３をメタンスルホ ニルクロリドと反応させる、請求項１に記載のプロセス。 １４．前記塩基は、ピリジン、コリジン、およびルチジンからなる群から選択さ れる、請求項１３に記載のプロセス。 １５．式１の化合物を製造するために、化合物４を非アルカリ金属硫化物と反応 させる、請求項１に記載のプロセス。 １６．約−１０℃〜ほぼ室温の温度で式１の化合物を製造するために、前記非ア ルカリ金属硫化物を水中で化合物４と反応させる、請求項１５に記載のプロセス 。 １７．Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル、ジイソプロピルホスホリル、またはｐ− ニトロベンジルオキシカルボニルを表す、請求項１に記載のプロセス。 １８．化合物２を塩基の存在下でジフェニルホスフィン酸塩化 物と反応させる、請求項２に記載のプロセス。 １９．前記塩基はトリアルキルアミンである、請求項１８に記載のプロセス。 ２０．前記トリアルキルアミンは、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリチル アミンからなる群から選択される、請求項１９に記載のプロセス。 ２１．塩基の存在下で式４の化合物を製造するために、化合物３をメタンスルホ ニルクロリドと反応させる、請求項２に記載のプロセス。 ２２．前記塩基は、ピリジン、コリジン、およびルチジンからなる群から選択さ れる、請求項１９に記載のプロセス。 ２３．約−１０℃〜ほぼ室温の温度で式１の化合物を製造するために、前記非ア ルカリ金属硫化物を水中で化合物４と反応させる、請求項１に記載のプロセス。 ２４．Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル、ジイソプロピルホスホリル、またはｐ− ニトロベンジルオキシカルボニルを表す、請求項２に記載のプロセス。 ２５．ＮＨＲ¹Ｒ²は、 からなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。 ２６．前記非アルカリ金属硫化物は、カルシウム、バリウム、およびマグネシウ ムの硫化物からなる群から選択される、請求項１５に記載のプロセス。 ２７．前記非アルカリ金属硫化物は硫化カルシウムからなる、請求項２６に記載 のプロセス。 ２８．前記非アルカリ金属硫化物は硫化バリウムからなる、請求項２６に記載の プロセス。 ２９．式１の化合物を製造するために、Ｐはジイソプロピルホスホリルを表し、 化合物４をＣａＳと水中で反応させる、請求項１に記載のプロセス。 ３０．Ｐはジイソプロピルホスホリルを表し、式１の化合物を製造するために、 化合物４をＮａ₂Ｓと水中で反応させる、請求項１に記載のプロセス。 ３１．前記アミンＮＨＲ¹Ｒ²はｍ−アミノ安息香酸である、請求項２に記載のプ ロセス。 ３２．下記の式６： の化合物を製造するために、式５の化合物を酸と反応させることをさらに含む、 請求項２に記載のプロセス。 ３３．トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンが、任意に添加さ れる、請求項３２に記載のプロセス。 ３４．前記トリアルキルホスフィンはトリ−ｎ−ブチルホスフィンである、請求 項３３に記載のプロセス。 ３５．Ｃ_{1 〜5}アルコール、Ｃ_{1 〜3}アルカン酸、トルエン、アセトニトリル、酢酸 エチルなどからなる群から選択される溶媒が、任意に添加される、請求項３２に 記載のプロセス。 ３６．下記の式２’： の化合物をジフェニルホスフィン酸塩化物と反応させて、下記の式３’： の化合物を製造し； 化合物３’をメシルクロリドと反応させて、下記の式４’：の化合物を製造し； 化合物４’を、Ｎａ₂Ｓ、Ｋ₂Ｓ、ＣａＳ、およびＢａＳからなる群から選択さ れる硫化物と反応させて、下記の式１’： の化合物を製造し； 化合物１’をｍ−アミノ安息香酸と反応させて、下記の式５’： の化合物を製造し；そして 化合物５’を酸と反応させて、下記の式６’：の化合物またはその塩または溶媒和物を製造する、請求項２に記載のプロセス。 ３７．トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンが、任意に添加さ れる、請求項３２に記載のプロセス。 ３８．前記トリアルキルホスフィンはトリ−ｎ−ブチルホスフィンである、請求 項３３に記載のプロセス。 ３９．Ｃ_{1 〜5}アルコール、Ｃ_{1 〜3}アルカン酸、トルエン、アセトニトリル、酢酸 エチルなどからなる群から選択される溶媒が、任意に添加される、請求項３２に 記載のプロセス。