KR100825243B1 - 카르바페넴계 항균제의 제조방법 - Google Patents

카르바페넴계 항균제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

Figure 112006079811310-pct00036
[식 중, R1은 C1-C3 알킬기를 나타내고, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소원자 등을 나타냄] 으로 표시되는, 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제 (4) 또는 그 염의 제조방법, 그 유용한 합성중간체인 화합물 (1) 또는 그 염 및 그 제조방법.

Description

카르바페넴계 항균제의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING CARBAPENEM-TYPE ANTIBACTERIAL AGENTS}
본 발명은 우수한 항균활성을 갖는 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제의 제조방법, 그 유용한 합성중간체인 5-알킬-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 및 그 염 및 그 제조방법에 관한 것이다.
종래 우수한 항균활성을 갖는 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제가 여러가지 알려져 있다. 예를 들어 일본 공개특허공보 평11-71277호에는 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제 및 그 제조방법이 기재되어 있다. 그러나 상기 공보에 기재되어 있는 제조방법은, 제조목적 화합물인 카르바페넴계 항균제 중의 3개의 부분구조를 단계적으로 결합시키고 있는 것에 대해, 본 발명에 기재된 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제의 제조방법은, 소위 원포트 합성에 의해 3개의 부분구조를 일단계에서 연속적으로 결합시키고 있는 점에서 다르다.
또 Heterocycles, 41권, 147면 (1995년) 에는, 질소원자상에 치환기를 갖지 않는 피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제 (메로페넴) 및 그 제조방법이 기 재되어 있다. 상기 문헌에 기재되어 있는 제조방법과 본 발명에 기재된 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제를 제조하는 방법의 출발원료는, 모두 2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 유도체인 점에서 공통된다. 그러나 상기 문헌에 기재되어 있는 제조방법의 출발원료는, 그 구조중 질소원자상의 카르보닐계의 보호기인 p-니트로벤질옥시카르보닐기의 존재로 인해, 질소원자의 친핵성이 감소하여 부반응을 억제하는 반면, 본 발명의 제조방법의 출발원료는, 그 구조 중 질소원자가 친핵성을 갖고 있고, 그 화학적 성질이 다른 것이기 때문에, 부반응이나 그에 따른 수율의 저하가 우려되었다. 또한 상기 문헌에 기재되어 있는 합성예는 매우 작은 스케일의 것 (출발원료로부터 69%의 수율로 생성물 315㎎을 제조한 예)이므로, 상기 문헌에 기재되어 있는 카르바페넴계 항균제의 제법이 본 발명에 기재된 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제의 대량 합성에 응용할 수 있는지의 여부는 밝혀지지 않았다.
또 2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 유도체의 제조방법도 여러가지 알려져 있다. 예를 들어 2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온의 질소원자가 아세틸기로 보호된 화합물 및 그 제법이 J.Org.Chem.,46권, 4182면(1981년) 및 Chem.Pharm.Bull.,20권, 543면(1972년)에 기재되어 있다. 그러나 상기 문헌에 기재되어 있는 방법은, 분자내 환화공정에서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 같은 후처리에 매우 곤란한 축합제를 사용하고 있기 때문에, 대량 합성에 적합한 것은 아니다.
카르바페넴계 항균제는, 우수한 항균활성을 갖는 한편, 일반적으로 그 화학 구조가 복잡하다. 따라서 본 발명에 기재된 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제에 대해서도, 보다 저가이고 용이하면서 안전성이 높아 대량 합성에도 적합한 합성경로의 구축이 요구되었다.
또 본 발명의 5-알킬-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온은 상기 목적을 달성할 수 있는 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제의 합성경로에서 매우 중요한 중간체 화합물이지만, 이 화합물에 대해서도 저가이고 용이하고 안전하면서 대량으로 제조할 수 있는 방법이 요구되었다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명자들은 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제의 합성경로에 대해 다양하게 검토한 결과, 5-알킬-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 및 그 염을 합성중간체로 사용하는 본 발명의 합성경로가, 상기 과제를 해결하는 데에 우수한 합성경로인 것을 발견하였다.
또 본 발명자들은 5-알킬-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 및 그 염의 제조방법에 대해서도 여러가지 검토한 결과, 시스-2-카르복실-4-메르캅토-1-알킬피롤리딘 또는 그 염을 산무수물 존재하에 분자내 탈수축합시키는 방법이, 상기 과제를 해결하는 데에 우수한 합성경로인 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
화학식 1 의 화합물 또는 그 염, 화학식 2 의 화합물 또는 그 염 및 화학식 3 의 화합물 또는 그 염을 반응시켜 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염을 제조하는 방법이다 :
Figure 112003017776117-pct00001
[식 중, R1은 C1-C3 알킬기를 나타냄],
Figure 112003017776117-pct00002
[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소원자 또는 유기잔기를 나타내고, 또는 R2 및 R3 은 이들이 결합하는 질소원소와 일체가 되어 환을 형성할 수도 있음],
Figure 112003017776117-pct00003
[식 중, L은 이탈기를 나타내고, 수산기 및 카르복실기는 각각 독립적으로 보호기로 보호될 수도 있음],
Figure 112003017776117-pct00004
[식 중, R1, R2 및 R3 은 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타내고, 수산기 및 카르복실기는 각각 독립적으로 보호기로 보호될 수도 있음].
여기에서 R1 에서의 「알킬기」는 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화탄화수소기이고, R1 에서의 C1-C3 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기이고, 바람직하게는 C1-C2 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R2 및 R3 에서의 「유기잔기」는 식-N(R2)(R3) 으로 표시되는 기 중의 질소원자가 친핵성을 갖고, 또한 식-N(R2)(R3) 으로 표시되는 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제 (4) 또는 그 염이 우수한 항균작용을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 수소원자 ; 치환되었거나 또는 비치환의, 저급알킬기, 저급알케닐기 또는 저급알키닐기 ; 치환되었거나 또는 비치환의, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 시클로알킬알케닐기 또는 시클로알킬알키닐기 ; 치환되었거나 또는 비치환의, 아랄킬기, 아랄케닐기 또는 아랄키닐기 ; 및 치환되었거나 또는 비치환의, 헤테로아랄킬기, 헤테로아랄케닐기, 헤테로아랄키닐기, 헤테로시클릴기, 헤테로시클릴알킬기, 헤테로시클릴알케닐기 또는 헤테로시클릴알키닐기일 수 있다. R2 및 R3에서의 「치환되었거나 또는 비치환의, 저급알킬기, 저급알케닐기 또는 저급알키닐기」 는 1∼6개의 탄소원자를 갖고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-프로페닐, 2-부테닐, 에티닐, 2-부티닐, 2-히드록시에틸, 2-클로로에틸, 2-메톡시에틸, 3-펜테닐 및 4-헥시닐기를 들 수 있다. R2 및 R3에서의 「치환되었거나 또는 비치환의, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 시클로알킬알케닐기 또는 시클로알킬알키닐기」는, 시클로알킬환 중에 3∼6개의 탄소원자를 갖고, 또한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분에 1∼6개의 탄소원자를 갖고, 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-시클로부틸에틸, 6-시클로헥실헥실, 2-(4-메톡시시클로헥실)에틸, 5-(3-브로모시클로펜틸)펜틸, 5-시클로펜틸-4-펜테닐 및 6-시클로헥실-3-헥시닐기를 들 수 있다. R2 및 R3 에서의 「치환되었거나 또는 비치환의, 아랄킬기, 알케닐기 또는 아랄키닐기」는, 아릴 부분이 치환되었거나 또는 비치환의 페닐기이고, 또한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분에 1∼3개의 탄소원자를 갖고, 예를 들어 벤질, p-니트로벤질, p-클로로벤질, 2-페닐에틸, 신나밀 및 3-시클로펜틸-2-프로피닐기를 들 수 있다. R2 및 R3 에서의 「치환되었거나 또는 비치환의, 헤테로아랄킬기, 헤테로아랄케닐기, 헤테로아랄키닐기, 헤테로시클릴기, 헤테로시클릴알킬기, 헤테로시클릴알케닐기 또는 헤테로시클릴알키닐기」는, 복소환 부분에 산소, 질소 및 황원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 그 복소환 부분에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분에 1∼6개의 탄소원자를 갖고, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-피리딜 저급알킬, 2-, 4- 또는 5-피리딜 저급알킬, 3-(2-피리딜)-2-프로페닐, 4-(3-피리딜)-2-부티닐, N-메틸-2-,3- 또는 4-피페리디노, N-프로필-2- 또는 3-모르폴리노 저급알킬, N-메틸-2- 또는 3-티오모르폴리노 저급알킬, 6-(N-메틸-2-피페리디노)-3-헥세닐 또는 6-(N-메틸-2-피페리디노)-3-헥시닐기를 들 수 있다.
R2 및 R3 에서의 「R2 및 R3 이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 형성하는 환」 은, 식-N(R2)(R3) 으로 표시되는 기 중의 질소원자가 친핵성을 갖고, 또한 식-N(R2)(R3) 으로 표시되는 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제 (4) 또는 그 염이 우수한 항균작용을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 식
Figure 112003017776117-pct00005
[식 중, n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
p 는 0, 1 또는 2를 나타내고,
Ra 는 수소원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고,
B 는 페닐렌, 페닐렌알킬 (이 알킬 부분은 C1-C3 알킬임), 시클로헥실렌, 시클로헥실렌알킬 (이 알킬 부분은 C1-C3 알킬임) 또는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C1-C5 알킬렌기 {이 치환기는 아미노, 수산기, 시클로헥실알킬 (이 알킬 부분은 C1-C3 알킬임), C1-C4 알킬, 페닐 또는 벤질기임} 을 나타내고,
Rb 는 수소원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고,
Rc 는 식-C(=NH)Rd로 표시되는 기 {식 중, Rd는 수소원자, C1-C 4 알킬기 또는 식-NReRf로 표시되는 기 (식 중, Re 및 Rf 는 서로 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타냄) 을 나타냄} 을 나타내고,
바람직하게는
n 이 0 또는 1 이고,
p 가 0 또는 1 이고,
Ra 가 수소원자, 메틸 또는 에틸기이고,
B 가 1,4-페닐렌, 1,4-시클로헥실렌메틸, 메틸렌, 메틸메틸렌(-CH(CH3)-), 에틸렌, 트리메틸렌 또는 2-히드록시프로필렌기이고,
Rb 가 수소원자, 메틸 또는 에틸기이고,
Rc 가 포름이미도일, 아세트이미도일 또는 아미디노기이고,
보다 바람직하게는
n 이 0 또는 1 이고,
p 가 0 이고,
Ra 가 수소원자 또는 메틸기이고,
B 가 메틸렌, 메틸메틸렌(-CH(CH3)-), 에틸렌, 트리메틸렌 또는 2-히드록시프로필렌기이고,
Rb 가 수소원자 또는 메틸기이고,
Rc 가 아미디노기이고,
가장 바람직하게는
n 이 0 또는 1 이고,
p 가 0 이고,
Ra 가 수소원자이고,
B 가 메틸렌, 메틸메틸렌(-CH(CH3)-) 또는 에틸렌기이고,
Rb 가 수소원자이고,
Rc 가 아미디노기임]
과 같은, R2 및 R3이 질소원자와 함께 치환기를 가질 수도 있는 복소포화환을 형성하는 것으로, 바람직하게는 R2 및 R3이 질소원자와 함께 치환기를 가질 수도 있는 피롤리디노기를 형성하는 것이다.
L에 있어서의 「이탈기」는, 예를 들어 일본 공개특허공보 평11-71277호에 기재되는 바와 같이, 통상의 친핵잔기로서 탈리되는 기이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐원자 ; 트리클로로메틸옥시와 같은 트리할로게노메틸옥시기 ; 메탄술포닐옥시 및 에탄술포닐옥시와 같은 저급알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로게노 저급알칸술포닐옥시기 ; 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 및 p-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기; 또는 디페닐포스포릴옥시와 같은 디아릴포스포릴옥시기일 수 있고; 바람직하게는 디아릴포스포릴옥시기이고, 보다 바람직하게는 디페닐포스포릴옥시기 (O-P(=O) (OPh)2) 이다.
화합물 (1) 은 제3급 아민부분을 갖고 있고, 산성화합물과의 염을 형성할 수 있다. 상기 산성화합물은 예를 들어 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 및 탄산과 같은 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산 및 프탈산과 같은 유기카르복실산류 ; 또는 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기술폰산류일 수 있고; 바람직하게는 무기산류이고, 보다 바람직하게는 염산 또는 황산이다.
화합물 (2) 는 아민화합물이므로 산성화합물과의 염을 형성할 수 있다. 상기 산성화합물은, 예를 들어 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산 및 프탈산과 같은 유기카르복실산류 ; 또는 메탄술폰산, 트리플루오 로메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기술폰산일 수 있고; 바람직하게는 무기산류이다.
화합물 (3) 은 카르복실기를 갖고 있고, 염기성 물질과의 염을 형성할 수 있다. 이와 같은 염은, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 및 리튬염과 같은 알칼리금속염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염 ; 또는 암모늄염과 같은 무기염일 수 있고; 바람직하게는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 또는 마그네슘염이다.
카르바페넴계 항균제 (4) 가 산성화합물과 염을 형성할 수 있는 경우, 그와 같은 산성화합물은, 예를 들어 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 및 탄산과 같은 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산 및 프탈산과 같은 유기카르복실산류 ; 또는 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기술폰산류일 수 있고; 바람직하게는 무기산류이고, 보다 바람직하게는 염산, 황산 또는 탄산이다.
또 카르바페넴계 항균제 (4) 는 카르복실기를 갖고 있고, 염기성 물질과의 염을 형성할 수 있다. 그와 같은 염은, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 및 리튬염과 같은 알칼리금속염 ; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염 ; 또는 암모늄염일 수 있고; 바람직하게는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 또는 마그네슘염이다.
또한 화합물 (3) 의 수산기 및 카르복실기 중 어느 하나 또는 양방이 보호기로 보호되어 있는 경우에는, 화합물 (1) 또는 그 염에 화합물 (2) 또는 그 염 및 화합물 (3) 또는 그의 염을 순차적으로 반응시킨 후에 상기 보호기를 제거함으로써, 화합물 (4) 또는 그 염을 얻을 수 있다.
또 본 발명은
화학식 1 의 화합물 또는 그의 염 및
[화학식 1]
Figure 112003017776117-pct00006
[식 중, R1은 C1-C3 알킬기를 나타냄]
화학식 5 의 화합물 또는 그의 염과 산무수물을 반응시켜 화학식 1 의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다 :
[화학식 1]
Figure 112003017776117-pct00007
[식 중, R1은 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타냄]
[화학식 5]
Figure 112003017776117-pct00008
[식 중, R1은 C1-C3 알킬기를 나타냄].
화합물 (5) 가 염을 형성하는 경우, 그와 같은 염은, 제3급 아민부와 산성화합물의 염, 카르복실기와 염기성 화합물의 염, 또는 카르복실기의 금속염 중 어느 것이어도 된다.
화합물 (5) 가 산성화합물과의 염을 형성하는 경우, 산성화합물은, 예를 들어 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산 및 프탈산과 같은 유기카르복실산류 ; 또는 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기술폰산류일 수 있고; 바람직하게는 무기산류이고, 보다 바람직하게는 염산 또는 황산이다.
화합물 (5) 가 염기성 화합물과의 염을 형성하는 경우, 염기성 화합물은, 예를 들어 암모니아 ; 또는 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1-메틸피롤리딘, 1-메틸피페리딘, 4-메틸모르폴리노, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 에틸렌디아민, 피페라진, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(Dabco) 와 같은 유기아민류일 수 있고; 바람직하게는 유기아민류이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린이다.
화합물 (5) 가 카르복실기로 금속염을 형성하는 경우, 그와 같은 금속은, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨 및 세슘과 같은 알칼리금속 ; 및 마그네슘, 칼슘 및 바륨과 같은 알칼리토금속일 수 있고, 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘이다.
화합물 (5) 가 염을 형성하는 경우, 그와 같은 염은, 바람직하게는 제3급 아민부와 산성화합물의 염이고, 보다 바람직하게는 화합물 (5) 의 염산염 또는 화합물 (5) 의 황산염이다.
본 발명의 화합물 (1) 은, 분자내에 2개의 부제탄소를 갖고 있고, (2S, 4S) 배치 또는 (2R, 4R) 배치인 입체이성체가 존재하나, 본 발명은 그 각각의 이성질체 및 이들 임의 비율의 혼합물 어느 것이나 포함된다. 화합물 (1) 에서 바람직하게는 (2S, 4S) 배치이다.
[화학식 1]
Figure 112003017776117-pct00009
또, 본 발명의 화합물 (5) 도 분자내에 2 개의 부제탄소를 갖고 있고, 4개의 입체이성체가 존재하나, 바람직하게는 (2S, 4S) 배치 또는 (2R, 4R) 배치의 광학이성체이고, 보다 바람직하게는 (2S, 4S) 배치이다.
[화학식 5]
Figure 112003017776117-pct00010
본 발명의 화합물은 대기중에 방치되어 있거나 재결정함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되거나 수화물이 되는 경우가 있다. 본 발명의 화합물 (1) 내지 (5) 및 이들의 염은 각각 그와 같은 수화물을 함유하는 것으로 한다.
또한 본 발명의 화합물은 다른 종류의 용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우가 있다. 본 발명의 화합물 (1) 내지 (5) 및 이들의 염은 각각 그와 같은 용매화물을 함유하는 것으로 한다.
본 발명의 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제의 제조방법은 다음에 나타낸 바와 같이 달성된다.
[A 방법]
Figure 112003017776117-pct00011
상기 식 중, R1, R2, R3 및 L은 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
A 방법은, 화합물 (1) 또는 그 염과, 불활성용매중, 염기존재하에 동일한 반응용기에서 화합물 (2) 또는 그 염 및 화합물 (3) 또는 그 염을 반응시킴으로써 달성되고, 바람직하게는 화합물 (2) 또는 그 염 및 화합물 (3) 또는 그 염을 순차적으로 반응시킴으로써 달성된다.
또한 필요한 경우에는, 화합물 (2) 의 R2 및 R3 중의 관능기 및 화합물 (3) 의 수산기 및 카르복실기는 보호기에 의해 보호될 수도 있다.
화합물 (3) 의 수산기의 보호기는, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 아이코사노일 및 헤나이코사노일과 같은 알킬카르보닐기; 숙시노일, 글루타로일 및 아디포일과 같은 카르복시화 알킬카르보닐기; 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸과 같은 할로게노 저급알킬카르보닐기; 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시 저급알킬카르보닐기; 및 (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 지방족 아실기;
벤조일, α-나프토일 및 β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기; 2-브로모벤조 일 및 4-클로로벤조일과 같은 할로게노아릴카르보닐기; 2,4,6-트리메틸벤조일 및 4-톨루오일과 같은 저급알킬화 아릴카르보닐기; 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기; 2-카르복시벤조일, 3-카르복시벤조일 및 4-카르복시벤조일과 같은 카르복시화 아릴카르보닐기; 4-니트로벤조일 및 2-니트로벤조일과 같은 니트레이트화 아릴카르보닐기; 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기 및 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등의 방향족 아실기 ;
테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일 및 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기 ;
테트라히드로푸란-2-일 및 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기 ;
트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸-디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리(저급알킬)실릴기; 및 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴 및 페닐디이소프로필실릴과 같은 1 또는 2개의 아릴기로 치환된 트리 (저급알킬)실릴기 등의 실릴기 ;
메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시메틸기; 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시메틸기; 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 및 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노 저급 알콕시메틸기 등의 알콕시메틸기;
1-에톡시에틸 및 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급 알콕시화 에틸기; 및 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화 에틸기 등의 치환에틸기;
벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸 및 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 저급알킬기; 및 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질 및 피페로닐과 같은 저급알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노기로 치환된, 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 저급알킬기 등의 아랄킬기 ;
메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐기; 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 및 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리(저급알킬)실릴기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기;
비닐옥시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐과 같은 알케닐옥시카르보닐기; 또는
벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은, 1 또는 2개의 저급 알콕시 또는 니트로기로 아릴환이 치환될 수도 있는 아랄킬옥시카르보닐기이고, 바람직하게는 지방족 아실기이다.
화합물 (3) 의 카르복실기의 보호기는, 예를 들어 벤질, p-니트로벤질 및 트리메틸벤질과 같은 치환기를 가질 수도 있는 벤질기 ; 또는
알릴기, 2-클로로알릴 및 2-메틸알릴과 같은 2 위치에 치환기를 가질 수도 있는 알릴기일 수 있고;
바람직하게는 치환기를 가질 수도 있는 벤질기이고, 보다 바람직하게는 p-니트로벤질기이다.
본 방법에서 사용되는 염기는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 4-에틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1-메틸이미다졸 및 1,2-디메틸이미다졸과 같은 유기염기류 ; 또는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산수소나트륨과 같은 무기염기류일 수 있고; 바람직하게는 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산수소나트륨이다.
본 방법에서 사용할 수 있는 용매는, 반응을 저해하지 않고 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올과 같은 알코올류 ; 아세트산메틸 및 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 물 ; 또는 상기 기술한 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류, 함수 아미드류 및 함수 술폭시드류이고; 보다 바람직하게는 아미드류, 술폭시드류 및 함수 술폭시드류이고; 보다 더욱 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 함수 디메틸술폭시드이 다.
상기 방법의 반응온도는 주로 반응용매에 따라 다르지만, 통상 -50℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 10℃ 내지 50℃이다.
상기 방법의 반응시간은 반응용매 및 반응온도에 따라 다르지만, 통상 1시간 내지 60시간이고, 바람직하게는 4시간 내지 30시간이다.
화합물 (2) 의 R2 및 R3 중의 관능기 및 화합물 (3) 의 수산기 및/또는 카르복실기가 보호기에 의해 보호되고 있는 경우에는, 반응종료후 당업자 자명의 방법에 의해 상기 보호기를 제거함으로써 카르바페넴계 항균제인 화합물 (4) 를 얻을 수 있다. 예를 들어 화합물 (3) 의 수산기의 보호기가 실릴기인 경우, 플루오르화테트라부틸암모늄, 플루오르화수소산, 플루오르화수소산-피리딘 및 플루오르화칼륨과 같은 불소 음이온을 생성하는 화합물로 처리하거나; 또는 아세트산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 또는 염산과 같은 무기산으로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다.
화합물 (3) 의 수산기의 보호기가 아랄킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 경우, 용매중, 환원제로 처리함으로써 (바람직하게는 촉매하에 상온에서 촉매환원을 수행하여) 또는 산화제로 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.
화합물 (3) 의 수산기의 보호기가 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 알콕시카르보닐기인 경우, 용매중, 염기로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다.
화합물 (3) 의 수산기의 보호기가 알콕시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 테 트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로티오푸라닐기 또는 치환된 에틸기인 경우, 용매중, 산으로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다.
화합물 (3) 의 수산기의 보호기가 알케닐옥시카르보닐기인 경우, 수산기의 보호기가 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 알콕시카르보닐기인 경우의 탈보호 조건과 동일하게 하여, 염기로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다. 화합물 (3) 의 수산기의 보호기가 치환기를 가질 수도 있는 벤질기인 경우, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 이들 혼합용매중, 팔라듐탄소나 백금촉매하에 수소로 처리시킴으로써 보호기를 제거할 수 있다. 또 화합물 (3) 의 카르복실기의 보호기가 2 위치에 치환기를 가질 수도 있는 알릴기인 경우, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 이들 혼합용매중, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 촉매존재하에 트리부틸주석 하이드라이드 등의 트리알킬주석하이드라이드류 또는 2-에틸헥산산나트륨 등의 유기카르복실산 알칼리금속염류로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다.
반응종료후, 본 방법의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합액으로부터 수득할 수 있다. 예를 들어 반응혼합액에 생성물이 용해되지 않는 용매를 첨가하여 생성물을 석출시키거나, 또는 반응용매를 감압증류제거한 후, 다시 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제함으로써 얻어진다.
본 발명에 관련되는 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제의 제조방법의 합성중간체 화합물 (1) 및 그 염은, 다음에 나타낸 바와 같이 화합물 (5) 또는 그 염과 산무수물류를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[B 방법]
Figure 112003017776117-pct00012
상기 식 중, R1은 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
B 방법은, 화합물 (5) 또는 그 염과 산무수물을 반응시킴으로써 분자내 환화반응을 실행함으로써 화합물 (1) 및 그 염을 제조하는 방법이다.
본 반응은 용매의 존재하 또는 비존재하에 실행할 수 있다.
본 방법에서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발원료인 화합물 (5) 를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸 및 아세트산t-부틸과 같은 에스테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올과 같은 알코올류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 헥산, 헵탄, 석유에테르류와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 염화메틸렌 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산류 ; 또는 상기 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 유기산류이고, 보다 바람 직하게는 아세트산이다.
본 방법에서 사용되는 산무수물은, 예를 들어 인산류의 무수물 ; 무수아세트산, 무수프로피온산, 무수트리플루오로아세트산 및 무수프탈산과 같은 유기카르복실산류의 무수물 ; 및 무수메탄술폰산, 무수트리플루오로메탄술폰산, 무수벤젠술폰산, 무수p-톨루엔술폰산과 같은 유기술폰산류의 무수물일 수 있고; 바람직하게는 유기카르복실산류의 무수물이고, 보다 바람직하게는 무수아세트산이다.
사용하는 산무수물의 양은, 화합물 (5) 또는 그 염에 대해, 통상 1.0 내지 100.0몰 당량이고, 바람직하게는 1.0 내지 10.0몰 당량이다.
본 방법의 반응온도는 주로 사용하는 시약에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 120℃이고, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃이다.
본 방법의 반응시간은, 주로 반응온도 및 용매에 따라 다르지만, 통상 0.5시간 내지 20시간이고, 바람직하게는 1.5시간 내지 5.0시간이다.
반응종료후, 상기 방법의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 수득할 수 있다. 예를 들어 반응혼합물을 중화한 후, 물과 혼합되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세한 후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면 상법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물 (5) 및 그 염은, 다음에 나타낸 C 방법에 의해 제조할 수 있다.
[C 방법]
Figure 112003017776117-pct00013
상기 식 중, R1은 상기 기술한 것과 동일한 의미를 나타내고, R4는 C1-C 6 알킬기를 나타내고, R5 및 R6은 C1-C6 알킬기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-C10 아릴기를 나타낸다.
여기에서 R4, R5 및 R6 에서의 「알킬기」는 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화탄화수소기이고, R4, R5 및 R6 에서의 C1-C6 알킬기는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, s-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸(이소헥실), 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸(s-헥실), 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2- 디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 또는 2-에틸부틸일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬기이고, 보다 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
또 R5 및 R6 에서의 「아릴기」는 방향족 탄화수소기이고, R5 및 R6 에서의 C6-C10 아릴기는, 예를 들어 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸일 수 있고, 바람직하게는 페닐이다.
상기 아릴기가 치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 3개이고, 보다 바람직하게는 1개이고, 치환기는 메틸, 에틸 및 프로필과 같은 알킬기 ; 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐기와 같은 지방족 아실기 ; 아세톡시 및 프로피오닐옥시기와 같은 지방족 아실옥시기 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기 ; 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸기과 같은 할로겐화 알킬기 ; 메톡시, 에톡시 및 프로폭시기와 같은 알콕시기 ; 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자와 같은 할로겐원자 ; 메틸술포닐 및 에틸술포닐기와 같은 알킬술포닐기 ; 니트로기 ; 및 시아노기일 수 있고; 바람직하게는 알킬기, 할로겐화 알킬기, 할로겐원자, 니트로기 또는 시아노기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 불소원자, 염소원자, 니트로기 또는 시아노기이다.
상기 식 중, 화합물 (6) 내지 (10) 은, 아민 부분에서 산성화합물과 염을 형성할 수도 있다. 상기 산성화합물은 예를 들어 플루오르화수소산, 염산, 브롬 화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산 및 프탈산과 같은 유기카르복실산류 ; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기술폰산류일 수 있고; 바람직하게는 무기산류이고, 보다 바람직하게는 염산 및 황산이다.
제C1 공정은, 화합물 (6) 의 에스테르화반응이고, 이는 당업자 자명의 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다. 예를 들어 산존재하, 대응하는 알코올중에서 화합물 (6) 의 에스테르화반응을 실행함으로써 화합물 (7) 을 제조할 수 있다.
본 공정에서 사용하는 산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소 및 브롬화수소 등의 무기산류, 또는 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기산류일 수 있고, 바람직하게는 무기산류이다.
본 공정에서 사용할 수 있는 알코올은, 상기 서술한 C1-C6 알킬기가 수산기로 치환된 화합물로, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올, 이소부틸알코올, s-부틸알코올, t-부틸알코올, 펜탄올, s-펜틸알코올, 이소펜틸알코올, 2-메틸부탄올, 네오펜틸알코올, 1-에틸프로판올, 헥산올, 4-메틸펜탄올, 3-메틸펜탄올, 2-메틸펜탄올, 1-메틸펜탄올, 3,3-디메틸부탄올, 2,2-디메틸부탄올, 1,1-디메틸부탄올, 1,2-디메틸부탄올, 1,3-디메틸부탄올, 2,3-디메틸부탄올 및 2-에틸부탄올일 수 있고, 바람직하게는 메탄올이다.
본 공정의 반응온도는 주로 사용하는 용매에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃ 이다.
본 공정의 반응시간은 주로 반응온도 및 용매에 따라 다르지만, 통상 1시간 내지 40시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 7시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 수득할 수 있다. 예를 들어 반응혼합액의 용매를 증류제거함으로써 수득할 수 있다. 필요한 경우에는 상법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있으나, 정제하지 않고 그대로 다음 반응공정에서 사용할 수도 있다.
제C2 공정은, 화합물 (7) 의 알킬화반응으로, 당업자 자명의 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다. 예를 들어 대응하는 C1-C3 알데히드 또는 그 유도체 (예를 들어 포름아미드) 또는 그 수용액과 환원제의 조합; 또는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합용매중, 대응하는 C1-C3 알킬할라이드와 염기의 조합에 의해, 화합물 (7) 의 알킬화반응을 실행함으로써 화합물 (8) 을 제조할 수 있다.
본 공정에서 사용되는 환원제는, 예를 들어 포름산 또는 팔라듐 존재하의 수소일 수 있고; 바람직하게는 팔라듐 존재하의 수소일 수 있다.
본 공정에서 사용되는 염기는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등의 알칼리금속 탄산염 ; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 피리딘, 루티딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 등의 유기아 민류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속 탄산염이고, 보다 바람직하게는 탄산나트륨이다.
본 공정의 반응온도는 주로 사용하는 시약에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 120℃이고, 바람직하게는 10℃ 내지 80℃이다.
본 공정의 반응시간은, 주로 반응온도 및 용매에 따라 다르지만, 통상 0.5시간 내지 15시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 5시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 수득할 수 있다. 예를 들어 반응혼합액의 용매를 증류제거하거나, 또는 반응혼합물에 목적화합물이 용해되지 않는 용매 (예를 들어, 프로판올, 이소프로필에테르 등) 를 첨가하여 목적화합물을 석출시키고, 여과 분리함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면 상법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있으나, 정제하지 않고 그대로 다음의 반응공정에서 사용할 수도 있다.
또한 제 C1 공정 및 제 C2 공정은 어느 것을 먼저 실행해도 상관없다. 즉, 상기 반응경로대로가 아니고, 제C2공정 (질소원자의 알킬화반응) 을 먼저 하고, 이어서 제C1공정 (에스테르화반응) 을 행할 수도 있다.
제C3공정은, 화합물 (8) 에서의 수산기의 술포닐화반응이고, 당업자 자명의 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다. 예를 들어 불활성용매중, 염기존재하, 술포닐화제를 사용하여 화합물 (8) 의 술포닐화반응을 실시함으로써 화합물 (9) 를 제조할 수 있다.
본 공정에서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 헥산 및 헵탄과 같은 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세트산메틸 및 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 또는 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류일 수 있고; 바람직하게는 에스테르류이다.
본 공정에서 사용되는 염기는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 무기염기류 ; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 1-메틸이미다졸, 피리딘, 루티딘 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기류일 수 있고; 바람직하게는 유기염기류이다.
본 공정에서 사용되는 술포닐화제는, 예를 들어 메탄술포닐클로라이드, 클로로메틸술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, p-클로로벤젠술포닐클로라이드 및 p-니트로벤젠술포닐클로라이드와 같은 할로겐화 술포닐류 ; 또는 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 같은 술폰산 무수물류일 수 있고; 바람직하게는 할로겐화 술포닐류이다.
사용하는 술포닐화제의 양은, 화합물 (8) 에 대해 통상 1 내지 10몰 당량이고, 바람직하게는 1 내지 2몰 당량이다.
본 공정의 반응온도는 주로 사용하는 시약에 따라 다르지만, 통상 -50℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃ 이다.
본 공정의 반응시간은 반응온도나 용매에 따라 다르지만, 통상 0.1시간 내지 10시간이고, 바람직하게는 0.1시간 내지 4시간이다.
반응종료후, 상기 공정의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 수득할 수 있다. 예를 들어 반응혼합액에 물과 혼합되지 않는 유기용매를 첨가하여, 수세후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면 상법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
제 C4 공정은, 화합물 (9) 에서의 술포닐옥시기를 티오카르복실산카르복실레이트 음이온에 의해 치환하는 반응으로, 당업자 자명의 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다. 예를 들어 불활성용매중, 티오카르복실산의 금속염 또는 티오카르복실산과 염기의 조합을 이용하여, 화합물 (9) 의 치환반응을 실행함으로써 화합물 (10) 을 제조할 수 있다.
본 공정에서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세트산메틸 및 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 알코올류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술 폭시드류 ; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 물 ; 또는 상기 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고; 바람직하게는 알코올류, 아미드류, 물 및 이들 조합이다.
본 공정에서 사용되는 티오카르복실산의 금속염은, 예를 들어 티오아세트산나트륨, 티오아세트산칼륨, 티오아세트산세슘, 티오벤조산나트륨, 티오벤조산칼륨 또는 티오벤조산세슘일 수 있고, 바람직하게는 티오아세트산칼륨이다.
본 공정은 티오카르복실산과 염기의 조합을 사용해도 반응을 실시할 수 있다. 본 공정에서 사용되는 티오카르복실산은, 예를 들어 티오아세트산 또는 티오벤조산일 수 있고, 바람직하게는 티오아세트산이다. 조합하여 사용되는 염기는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 무기염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드 및 칼륨t-부톡시드와 같은 알콕시드류 ; 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 금속수소화물류 ; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 1-메틸이미다졸, 피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 의 유기염기류일 수 있고; 바람직하게는 무기염기류이다.
사용하는 티오카르복실산의 금속염 또는 티오카르복실산의 양은, 화합물 (9) 에 대해 통상 1 내지 5몰 당량이고, 바람직하게는 1 내지 2몰 당량이다.
본 공정의 반응온도는 주로 사용하는 시약에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃이다.
본 공정의 반응시간은, 주로 반응온도나 용매에 따라 다르지만, 통상 1시간 내지 20시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 10시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 수득할 수 있다. 예를 들어 반응혼합액에 물과 혼합되지 않는 유기용매를 첨가하여, 수세후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면 상법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
제 C5 공정은, 화합물 (10) 의 가수분해반응으로, 당업자 자명의 방법을 참고로 하여 실시된다. 예를 들어 산성 또는 염기성의 어느 조건에서도 화합물 (10) 의 가수분해반응을 실시함으로써 화합물 (5) 를 제조할 수 있다.
산성 조건하에서 가수분해가 실행되는 경우, 본 공정에서 사용되는 산은, 예를 들어 염산, 황산 등의 무기산일 수 있고, 바람직하게는 염산 또는 황산이다.
염기성 조건하에서 가수분해가 실행되는 경우, 본 공정에서 사용되는 염기는, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화바륨일 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
본 공정의 반응온도는 주로 사용하는 시약에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 110℃이다.
본 공정의 반응시간은, 주로 반응온도 및 용매에 따라 다르지만, 통상 0.1 내지 20시간이고, 바람직하게는 0.1시간 내지 10시간이다.
반응종료후 본 공정의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 수득할 수 있다. 예를 들어 반응혼합액의 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면 상법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 참고예를 들어 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
(실시예 1)
Figure 112003017776117-pct00014
상기 식 중, PNB는 카르복실기의 보호기인 p-니트로벤질기를 나타내고, PNZ는 구아니디노기의 보호기인 p-니트로벤질옥시카르보닐기를 나타낸다. 이하 PNB 및 PNZ에 대해서는 동일한 의미이다.
(1R,5S,6S)-6[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르(A 방법)
(2S,4S)-5-메틸-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (250㎎) 과 (S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘ㆍ이황산염 (979㎎) 의 메탄올/염화메틸렌 (1:2) 현탁액 (7.5㎖) 에 디이소프로필에틸아민 (1.49㎖) 을 첨가하여 50℃에서 7시간 가열교반하였다. 반응액의 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 빙냉하에서 디메틸포름아미드 (7㎖), (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(디페닐포스피노)옥시]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (934㎎) 및 디이소프로필에틸아민 (0.6㎖) 을 순차적으로 첨가하여, 동일 온도에서 하룻밤 방치하였다. 반응액을 1% 중조수 (70㎖) 중에 부어, 석출된 고형물을 여과 채취하여, 표기화합물 (1.4g, 순도 79%, 수율:83%) 을 얻었다.
적외선흡수스펙트럼 (KBr) (max cm-1 : 3384, 3113, 3080, 2970, 2875, 2789, 1770, 1643, 1609, 1522, 1450, 1379, 1346, 1322, 1287, 1209, 1181, 1136, 1109.
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.08-2.22 (m, 6H), 1.75-2.26 (m, 6H), 2.44-2.76 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.18-3.65 (m, 6H), 3.68-3.90 (m, 3H), 3.93-4.06 (m, 1H), 4.13-4.35 (m, 2H), 5.05-5.15 (m, 2H), 5.30 (d, J=14.1Hz, 1H), 5.45 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.8 and 2.7Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.18-8.33 (m, 4H).
(실시예 2)
Figure 112003017776117-pct00015
(1R,5S,6S)-6[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4- 니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (A 방법)
(2S,4S)-5-메틸-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온ㆍ염산염 (89.8g) 과 (S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘ㆍ이황산염 (265.0g, 순도 95.8%) 의 디메틸술폭시드 (2.65ℓ) 용액에 탄산수소나트륨 (209.2g) 을 첨가하여 45∼50℃에서 3시간 가열교반하였다. 반응액에 실온하에서 (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(디페닐포스피노)옥시]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르(269.2g) 및 탄산수소나트륨 (42.0g) 을 순차적으로 첨가하여 하룻밤 방치하였다. 반응액을 수중 (7.95ℓ) 에 부어 20∼35℃에서 1시간 가열교반한 후, 석출된 고형물을 여과 채취하여, 표기화합물 (400.3g, 순도 85.6%, 수율:85%) 을 얻었다. 스펙트럼 데이터는 실시예 1의 화합물과 일치하였다.
(실시예 3)
Figure 112003017776117-pct00016
(2S,4S)-5-메틸-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (B 방법)
(2S,4S)-4-아세틸티오-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산메틸에스테르 (200㎎) 에 2㏖/ℓ염산수용액 (2㎖) 를 첨가하여, 70℃에서 12시간 가열교반함으로써 메르캅토기의 보호기인 아세틸기와 카르복실산의 보호기인 메틸기를 제거하였다. 반응 액의 물을 감압하에서 증류제거한 후, 얻어진 잔사에 무수아세트산 (1㎖) 을 첨가하여, 60℃에서 1시간 가열교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 (20㎖) 및 포화중조수 (20㎖) 를 첨가하여 추출하였다. 수층을 분리한 후, 유기층의 용매를 감압하에서 증류제거하여, 표기화합물 (73.4㎎, 수율:52%) 을 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.10 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.55 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.74 (dd, J=10.0 및 2.9Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H).
질량 스펙트럼 m/z: 144(M+1)+.
(실시예 4)
Figure 112003017776117-pct00017
(2S,4S)-5-메틸-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (B 방법)
(2S,4S)-4-아세틸티오-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산메틸에스테르 (204㎎) 에 2㏖/ℓ염산수 (2㎖) 를 첨가하여, 80℃에서 7시간 가열교반함으로써 메르캅토기의 보호기인 아세틸기와 카르복실산의 보호기인 메틸기를 제거하였다. 반응액의 물을 감압하에서 증류제거한 후, 얻어진 잔사에 아세트산 (1㎖) 및 무수아세트산 (0.6㎖) 을 첨가하여, 60℃에서 1시간 가열교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 (20㎖) 및 포화중조수 (20㎖) 를 첨가하여 추출하였다. 수층을 분리한 후, 유 기층의 용매를 감압하에서 증류제거하여, 표기화합물 (77.8㎎, 수율:54%) 을 얻었다. 스펙트럼 데이터는 실시예 3의 화합물과 일치하였다.
(실시예 5)
Figure 112003017776117-pct00018
(2S,4S)-5-메틸-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온ㆍ염산염 (B 방법)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산ㆍ염산염 (6g) 및 아세트산 (24㎖) 의 혼합액에 무수아세트산 (8.6㎖) 을 15℃ 이하에서 적하한 후, 55∼60℃에서 2시간 가열교반하였다. 반응액의 아세트산을 감압하에서 증류제거한 후, 아세트산에틸 (72㎖) 및 물 (36㎖) 을 첨가하여, 수산화나트륨수용액으로 수층을 pH=8∼9로 조정한 후 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 다시 수층을 아세트산에틸 (36㎖) 로 추출하고, 아세트산에틸층을 합하여, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 얻어진 잔사의 아세트산에틸 (35㎖) 용액에 4㏖/ℓHCl/아세트산에틸 (7.6㎖) 용액을 25℃ 이하에서 적하하고, 동일 온도에서 1시간 가열교반하였다. 석출된 고형물을 여과 채취하여 표기화합물 (4.4g, 수율:80%) 을 얻었다.
융점 191-192℃
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.54 (d, J=12.5Hz, 1H), 2.90 (d, J=12.5Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.14 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.40 (d, J=11.2Hz, 1H).
원소분석:
계산치: C, 40.11%; H, 5.61%; N, 7.80%; S, 17.85%; Cl, 19.73%
실측치: C, 39.93%; H, 5.52%; N, 7.75%; S, 17.93%; Cl, 19.76%.
(실시예 6)
Figure 112003017776117-pct00019
(2S,4S)-5-메틸-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온ㆍ염산염(제C3∼C5공정 및 B 방법)
(2S,4R)-4-히드록시-1-메틸피롤리딘카르복실산 메틸에스테르ㆍ염산염 (5g, 순도 92%) 의 아세트산에틸 (50㎖) 현탁액에 트리에틸아민 (8.2㎖) 을 첨가하여 3시간 환류한 후, 빙냉하에서 메탄술포닐클로라이드 (2㎖) 의 아세트산에틸 (10㎖) 용액을 적하하고, 동일 온도에서 1시간동안 가열교반하였다. 반응액에 포화식염수 (25㎖) 를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 다시 수층을 아세트산에틸 (50㎖) 로 추출하고, 아세트산에틸층을 합하여 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔사에 디메틸포름아미드 (50㎖) 및 티오아세트산칼륨 (4.0g) 을 순차적으로 첨가하여 70∼75℃에서 2시간동안 가열교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 톨루엔 (50㎖) 및 포화식염수 (25㎖) 를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 다시 수층을 톨루엔 (50㎖) 으로 추출하고, 톨루엔층을 합하여, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔사에 물 (15㎖) 및 진한 염산 (4.2 ㎖) 을 순차적으로 첨가하여, 80∼85℃에서 6시간 가열교반하였다. 반응종료후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 감압하에서 증류제거하였다. 다시 얻어진 잔사에 아세트산 (15㎖) 및 무수아세트산 (6.65㎖) 을 순차적으로 첨가하고, 55∼60℃에서 2시간 가열교반하였다. 반응액의 아세트산을 감압하에서 증류제거한 후, 잔사에 아세트산에틸 (50㎖) 및 포화식염수 (25㎖) 를 첨가하고, 수산화나트륨수용액으로 수층의 pH를 8∼9로 조정한후 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 수층을 다시 아세트산에틸 (50㎖) 로 추출하고, 아세트산에틸층을 합하여, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 얻어진 잔사의 아세트산에틸 (25㎖) 용액에 4㏖/ℓ HCl/아세트산에틸 (4.7㎖) 용액을 25℃ 이하에서 적하하여, 동일 온도에서 1시간 가열교반하였다. 석출된 고형물을 여과 채취하여, 표기화합물 (3.1g, 순도 94%, 통산 수율 : 69%) 을 얻었다. 스펙트럼 데이터는 실시예 5의 화합물과 일치하였다.
(참고예 1)
Figure 112003017776117-pct00020
(2S,4R)-4-히드록시-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산 메틸에스테르ㆍ염산염(제C1 및 C2공정)
염화수소가스 (127g) 를 불어넣은 메탄올 (1ℓ) 용액에 (2S,4R)-트랜스-4-히드록시프롤린 (100g) 을 첨가한 후, 2시간 환류가열교반하였다. 반응종료후, 28% 나트륨메톡시드/메탄올 용액을 사용하여, 반응액의 pH를 3∼4로 조정하고, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 얻어진 잔사에 메탄올 (200㎖), 37% 포름아미드 수용액 (93g) 및 7.5% Pd/C (1.1g) 를 첨가하고, 수소가압조건하에서, 실온에서 5시간 가열교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후, 여과물의 용매를 감압하에서 증류제거하여 얻은 잔사에 프로판올 (200㎖) 과 이소프로필에테르 (1ℓ) 를 첨가하여, 20∼25℃에서 2시간 가열교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여, 표기화합물 (156g, 순도 92%, 수율 : 96%) 을 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 2.26-2.34 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.21 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.87-3.92 (m, 1H), 4.53-4.64 (m, 2H).
(참고예 2)
Figure 112003017776117-pct00021
(2S,4R)-4-히드록시-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산 (제C2공정)
(2S,4R)-트랜스-4-히드록시프롤린 (5g), 37% 포름아미드 수용액 (4.6g) 및 7.5% Pd/C (53% 수함량 : 3.2g) 의 물 (15㎖) 현탁액을 수소가압조건하에서 실온, 10시간 가열교반하였다. Pd/C를 여과로 제거한 후, 여과물의 물을 감압하에서 증류제거하였다. 얻어진 고형분 잔사를 에탄올 (25㎖) 로 현탁 가열교반한 후, 석출된 결정을 여과 채취하여, 표기화합물 (5.1g, 수율 : 92%) 을 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 2.12-2.21 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.09 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.85 (dd, J=12.4 및 4.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=10.8 및 7.6Hz, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H).
(참고예 3)
Figure 112003017776117-pct00022
(2S,4R)-4-히드록시-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산 메틸에스테르ㆍ염산염 (제C1 및 C2공정)
(2S,4R)-4-히드록시-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산 (3g) 의 메탄올 (15㎖) 현탁액에 진한 염산 (3㎖) 을 첨가하여 4시간 환류하였다. 반응액의 용매를 감압하에서 증류제거하여, 표기화합물 (4.0g, 수율 : 100%) 을 얻었다. 스펙트럼 데이터는 참고예 1 의 화합물과 일치하였다.
(참고예 4)
Figure 112003017776117-pct00023
(2S,4R)-4-메틸술포닐옥시-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산 메틸에스테르 (제C3공정)
참고예 1 또는 3에서 얻어진 (2S,4R)-4-히드록시-1-메틸-2-피롤리딘카르복실 산 메틸에스테르ㆍ염산염 (1g) 의 테트라히드로푸란 (10㎖) 현탁액에 트리에틸아민 (1.53㎖) 을 첨가하여, 40℃에서 3시간 가열교반한 후, 빙냉하에서 메틸클로라이드를 첨가하고 다시 2시간 가열교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 (20㎖) 및 5% 중조수 (10㎖) 를 첨가하여 추출하였다. 수층을 분리한 후, 유기층의 용매를 감압하에서 증류제거하여, 표기화합물 (1.0g, 수율 : 83%) 을 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.41 (d, J=7.8Hz, 1H), 2.43 (dd, J=7.8 및 1.7Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.74 (dd, J=11.2 및 3.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.42 (dd, J=7.8 및 7.8Hz, 1H), 3.59 (dd, J=11.2 및 6.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.20-5.5.26 (m, 1H).
(참고예 5)
Figure 112003017776117-pct00024
(2S, 4S)-4-아세틸티오-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산메틸에스테르(제C4공정)
참고예 4에서 얻어진 (2S,4R)-4-메틸술포닐옥시-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산 메틸에스테르(609mg)의 에탄올/물 (9:1) 혼합액 (6㎖) 에 티오아세트산칼륨 (677㎎) 을 첨가한 후, 80℃에서 3시간 가열교반하고, 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응액에 아세트산에틸 (20㎖) 및 10% 식염수 (10㎖) 를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 분리하여 물 (10㎖) 로 세정한 후, 용매를 감압하에서 증류제 거하고, 표기화합물 (543㎎, 수율 : 97%) 을 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.96-2.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93-4.00 (m, 1H).
(참고예 6)
Figure 112003017776117-pct00025
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산ㆍ염산염 (제C5공정)
(2S,4S)-4-아세틸티오-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산메틸에스테르(10.7g), 진한 염산 (14.9g) 및 물 (16㎖) 의 혼합액을 75∼85℃에서 5시간 가열교반하였다. 반응종료후, 반응액의 물을 감압하에서 증류제거하고, 잔사에 아세트산 (10㎖), 아세트산에틸 (20㎖) 을 첨가하고, 0∼5℃에서 1시간 가열교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여, 표기화합물 (9.2g, 수율 : 95%) 을 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.11-2.20 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H).
(참고예 7)
Figure 112003017776117-pct00026
(S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘ㆍ2황산염
진한 황산 (234g) 및 메탄올 (2.45ℓ)의 용액에 (S)-1-(t-부틸옥시카르보닐)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘ㆍ1/2 황산염 (350g, 순도 86%) 을 첨가하여 40∼45℃에서 2.5시간 가열교반하였다. 반응액을 20∼30℃까지 냉각시켜, 동일 온도에서 0.5시간 가열교반한 후, 디이소프로필에테르 (3.5ℓ)를 첨가하여, 다시 동일 온도에서 1시간 가열교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여, 표기화합물 (328g, 순도 95.8%, 수율:95.4%) 을 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, D2O) δ(ppm): 1.85-1.96 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 3.13-3.44 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 4.31-4.39 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.48 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.6Hz, 2H).
본 발명의 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제의 제조방법은 저가이고 용이하며 안전성이 높아 대량합성에도 적합한 것으로, 5-알킬-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온은 상기 제조방법에서 매우 중요한 중간체 화합물로 유용하다.
또 본 발명의 5-알킬-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온의 제조방법도, 5-알킬-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온을 저가이고 용이하며 안전하고 또 한 대량으로 제조할 수 있는 효과를 갖는다.

Claims (19)

  1. 화학식 1 의 화합물 또는 그 염, 화학식 2 의 화합물 또는 그 염 및 화학식 3 의 화합물 또는 그 염을 반응시킴으로써, 화학식 4 의 화합물 또는 그 염을 수득하는 것을 특징으로 하는 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염의 제조 방법 :
    [화학식 1]
    Figure 112003017776117-pct00027
    [식 중, R1은 C1-C3 알킬기를 나타냄],
    [화학식 2]
    Figure 112003017776117-pct00028
    [식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소원자 또는 유기잔기를 나타내고, 또는 R2 및 R3 은 이들이 결합하는 질소원소와 일체가 되어 환을 형성할 수도 있음]
    [화학식 3]
    Figure 112003017776117-pct00029
    [식 중, L은 이탈기를 나타내고, 수산기 및 카르복실기는 각각 독립적으로 보호기로 보호될 수도 있음]
    [화학식 4]
    Figure 112003017776117-pct00030
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타내고, 수산기 및 카르복실기는 각각 독립적으로 보호기로 보호될 수도 있음].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 의 화합물 또는 그 염과, 불활성용매중, 염기존재하에 동일한 반응용기에서 화학식 2 의 화합물 또는 그 염 및 화학식 3 의 화합물 또는 그 염을 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 2 의 화합물 또는 그 염 및 화학식 3 의 화합물 또는 그 염을 순차적으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염의 제조 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 메틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염의 제조 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 및 R3 이 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 환을 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염의 제조 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 및 R3 이, 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 하기식으로 표시되는 환을 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염의 제조 방법:
    Figure 112007076408668-pct00031
    [식 중, n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    p 는 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    Ra 는 수소원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고,
    B 는 페닐렌, 페닐렌알킬 (이 알킬 부분은 C1-C3 알킬임), 시클로헥실렌, 시클로헥실렌알킬 (이 알킬 부분은 C1-C3 알킬임) 또는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C1-C5 알킬렌기 {이 치환기는 아미노, 수산기, 시클로헥실알킬 (이 알킬 부분은 C1-C3 알킬임), C1-C4 알킬, 페닐 또는 벤질기임} 을 나타내고,
    Rb는 수소원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고,
    Rc는 식-C(=NH)Rd로 표시되는 기 {식 중, Rd는 수소원자, C1-C4 알킬기 또는 식-NReRf로 표시되는 기 (식 중, Re 및 Rf 는 서로 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타냄) 을 나타냄} 을 나타냄].
  7. 제 6 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1이고,
    p 가 0 또는 1이고,
    Ra 가 수소원자, 메틸 또는 에틸기이고,
    B 가 1,4-페닐렌, 1,4-시클로헥실렌메틸, 메틸렌, 메틸메틸렌(-CH(CH3)-), 에틸렌, 트리메틸렌 또는 2-히드록시프로필렌기이고,
    Rb가 수소원자, 메틸 또는 에틸기이고,
    Rc가 포름이미도일, 아세트이미도일 또는 아미디노기인 것을 특징으로하는 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염의 제조 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1이고,
    p 가 0 이고,
    Ra 가 수소원자 또는 메틸기이고,
    B 가 메틸렌, 메틸메틸렌(-CH(CH3)-), 에틸렌, 트리메틸렌 또는 2-히드록시프로필렌기이고,
    Rb가 수소원자 또는 메틸기이고,
    Rc가 아미디노기인 것을 특징으로 하는 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염의 제조 방법.
  9. 제 6 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1이고,
    p 가 0 이고,
    Ra 가 수소원자이고,
    B 가 메틸렌, 메틸메틸렌(-CH(CH3)-) 또는 에틸렌기이고,
    Rb 가 수소원자이고,
    Rc 가 아미디노기인 것을 특징으로 하는 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염의 제조 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L 이 디아릴포스포릴옥시기인 것을 특징으로 하는 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염의 제조 방법.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L 이 디페닐포스포릴옥시기인 것을 특징으로 하는 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염의 제조 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 1 의 화합물이, (2S, 4S) 배치인 것을 특징으로 하는 화학식 4 의 카르바페넴계 항균제 또는 그 염의 제조 방법.
  13. 하기 화학식 1 의 화합물 또는 그의 염 :
    [화학식 1]
    Figure 112003017776117-pct00032
    [식 중, R1 은 C1-C3 알킬기를 나타냄].
  14. 제 13 항에 있어서, R1 이 메틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물 또는 그 염.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 화학식 1 의 화합물 이 (2S, 4S) 배치인 것을 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물 또는 그 염.
  16. 하기 화학식 5 의 화합물 또는 그 염과 산무수물을 반응시켜 화학식 1 의 화합물 또는 그 염을 수득하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물 또는 그 염의 제조 방법 :
    [화학식 5]
    Figure 112003017776117-pct00033
    [식 중, R1 은 C1-C3 알킬기를 나타냄],
    [화학식 1]
    Figure 112003017776117-pct00034
    [식 중, R1 은 상기와 동일한 의미를 나타냄].
  17. 제 16 항에 있어서, R1 이 메틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 화학식 5 의 화합물이 (2S, 4S) 배치 또는 (2R, 4R) 배치인 것을 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  19. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 화학식 5 의 화합물이 (2S, 4S) 배치인 것을 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
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